Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Перфильев Илья Борисович

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ эндоскопической

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА

14.01.12 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина

Российской академии медицинских наук (ФГБУ РОН - им.Н.Н.Блохина РАМН)

Директор

академик РАН и РАМН, профессор                        Давыдов Михаил Иванович

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор                        Кувшинов Юрий Павлович

доктор медицинских наук                                Делекторская Вера Владимировна

Официальные оппоненты

Соколов Виктор Викторович        доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ л МНИОИ им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития РФ, руководитель эндоскопическим отделением

Комов Дмитрий Владимирович        доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН, заведующий отделением диагностики опухолей

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится л______________ 2012 г. в л_____ часов на заседании диссертационного совета в ФГБУ РОН - им.Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ РОН - им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.

Автореферат разослан л_________________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор                                                        Юрий Андреевич Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудка являются редкими опухолями, частота их встречаемости составляет приблизительно 0,3 случая на 100 тыс. населения в год. В структуре заболеваемости нейроэндокринные опухоли составляют приблизительно 1-1,8% от всех злокачественных новообразований желудка [Modlin I. 2003, Kulke М. 2010, Hemminki K., et al. 2001]. В эру начала развития эндоскопии и внедрения волоконной оптики в общеклиническую практику частота выявления НЭО желудка составляла 1,9% от всех нейроэндокринных опухолей. В настоящее время данные мировой литературы о соотношении НЭО желудка и остальных нейроэндокринных опухолей разнятся со значительной вариабельностью от 4,5-6% до 30% [Modlin I. 2003, Kulke M. 2010,         Klimstra D. et al 2010, Yao J.аC. et al. 2008].

По имеющимся в США эпидемиологическим данным, заболеваемость нейроэндокринными опухолями возросла за последние 35 лет в 5 раз и составляет в настоящее время 5,25 случая на 100 тыс. населения в год. По прогнозам Национального онкологического института США (NCI) к 2013 году число выявляемых НЭО составит приблизительно 8 случаев на 100атыс. населения в год [Modlin I. 2003]. Неуклонная тенденция к росту заболеваемости НЭО изменила и соотношение данного типа опухоли со всеми злокачественными новообразованиями желудка с 0,3% до 1,7% [Rindi G., et al 2008].

С учетом разнообразия визуальной картины эндоскопическая диагностика НЭО желудка представляет значительные трудности, макроскопические проявления заболевания малоизученны и зачастую симулируют очаговые воспалительные процессы в слизистой оболочке желудка, локальную гиперплазию эпителия или формирующиеся полипы. Это приводит к ошибочной трактовке эндоскопической картины и, как следствие, к поздней диагностике и неблагоприятным клиническим последствиям.

В то же время правильная диагностика НЭО желудка на ранних стадиях развития открывает возможность проведения эндоскопических органосохраняющих операций, позволяющих осуществить радикальное удаление опухоли с благоприятными отдаленными результатами и хорошим качеством жизни [Kloppel G., Couvelard A., Perren A., et al. 2008].

Ведущая роль в диагностике патологических изменений желудка принадлежит эндоскопическому методу исследования. Постоянное техническое совершенствование эндоскопической аппаратуры, появление Zoom- и NBI-методик позволяет проводить исследование с увеличением в 115 раз без потери качества изображения. Кроме того, осмотр в режиме спектральной визуализации сосудистой структуры ткани дает возможность в лучшей степени дифференцировать капилляры и иные структуры в высоком контрасте к окружающим тканям. В последнее время возможность одновременно сочетать эндоскопический осмотр с ультразвуковым методом исследования (появление радиальных и конвексных эхо-эндоскопов, тонких ультразвуковых датчиков) позволяет под визуальным контролем проводить прицельное ультразвуковое сканирование патологически измененной стенки органа и оценивать состояние регионарных лимфатических узлов [Chung A., Kwan V. 2009].

Однако до настоящего времени вопросы эндоскопической семиотики и дифференциальной диагностики нейроэндокринных опухолей желудка остаются малоизученными. Нет единого мнения о правомочности эндоскопического удаления НЭО желудка с точки зрения обеспечения радикальности вмешательства, не отработаны показания и противопоказания к эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка при НЭО, и не оценена ее эффективность [Ichikawa J. 2003, Dakin G.F., et al. 2006, Edward C. et al. 2009].

Таким образом, все вышесказанное подтверждает необходимость проведения исследования, целью которого является определение значимости новых эндоскопических методик в уточненной комплексной диагностике нейроэндокринных опухолей желудка и оценка эффективности эндоскопических резекций слизистой оболочки при НЭО желудка.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования является повышение результативности комплексной эндоскопической диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудка.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить макроскопическую эндоскопическую семиотику и критерии дифференциальной диагностики различных вариантов НЭО желудка.
2. Выявить особенности эндосонографической картины при различных макроскопических вариантах НЭО желудка и установить дифференциально-диагностические критерии.
3. Разработать эндоскопическую макроскопическую классификацию НЭО желудка.
4. Определить диагностическую значимость комплексной эндоскопической диагностики.
5. Оценить эффективность эндоскопической резекции слизистой оболочки при нейроэндокринных опухолях желудка как метода тотальной биопсии и радикального лечения.
6. Разработать оптимальный алгоритм диагностики и мониторинга больных НЭО желудка.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В исследовании впервые на значительном клиническом материале с использованием новых комплексных эндоскопических методик изучена эндоскопическая семиотика и отработаны критерии дифференциальной диагностики НЭО желудка.

Впервые выделены макроскопические варианты НЭО желудка, дана их эндоскопическая и эндосонографическая характеристика, оценка информативности современных методов эндоскопической диагностики в зависимости от характера поражения желудка, морфологической и иммуногистохимической картины, степени злокачественности и ультраструктурных особенностей опухоли. Оценена эффективность эндоскопической резекции слизистой оболочки как лечебно-диагностического метода при НЭО желудка.

Разработан оптимальный алгоритм комплексного эндоскопического обследования и динамического контроля больных НЭО желудка.

Результаты проведенного научного исследования позволяют на ранних стадиях диагностировать НЭО желудка, повысить эффективность их лечения и могут служить практическими рекомендациями для врачей как общей лечебной сети, так и ЛПУ гастроэнтерологического профиля и онкологических учреждений. Разработанный алгоритм диагностического эндоскопического обследования будет способствовать повышению выявления опухолевой патологии желудка и правильной интерпретации визуальных изменений.

Внедрение в практику

Разработанные алгоритмы эндоскопической диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей желудка внедрены в практическую деятельность отделения эндоскопии РОН - им Н.Н.Блохина РАМН.

ичный вклад автора заключается в самостоятельном выполнении комплексных эндоскопических и эндосонографических исследований желудка с проведением биопсии опухоли, а также эндоскопического лечения в объеме резекции слизистой оболочки желудка (ЭРС) у больных с НЭО желудка.

Автором разработаны  эндоскопическая и эндосонографическая классификация макроскопических форм НЭО желудка,  алгоритм эндоскопической диагностики НЭО желудка и алгоритм дифференциальной диагностики НЭО с другой опухолевой и неопухолевой патологией желудка, а также дана оценка  эффективности эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка как метода лечения НЭО.

Автором  произведена  клинико-статистическая обработка полученных результатов исследования.

Основные положения и результаты проведенного исследования доложены на XII Российско-японском симпозиуме Современные достижения эндоскопии пищеварительного тракта (2010аг.), заседании Московского онкологического общества (2011аг.)

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 8 ноября 2011 года на совместной научно-практической конференции сотрудников Российского онкологического научного центра им. Н.аН.аБлохина РАМН, НИИ клинической онкологии, кафедры онкологии 1 Московского государственного медицинского университета им. И.аМ.аСеченова.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 5 научных работ, в том числе 1 в научном журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение комплексных эндоскопических методик позволяет выделить различные макроскопические варианты НЭО желудка и критерии дифференциальной диагностики различных патологических процессов в желудке.
2. Разработанный диагностический алгоритм позволяет улучшить результаты раннего выявления НЭО желудка.
3. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка при соблюдении критериев отбора является эффективным методом радикального лечения НЭО желудка.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 7 схемами, 55 рисунками. Структура работы является традиционной и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав посвященных результатам собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы, содержит 10 источников отечественных и 142 источника зарубежных авторов.

Содержание работы

Работа выполнена на базе отделения эндоскопии ФБГУ Российский онкологический научный центр им.аН.аН.аБлохина РАМН.

Материалом для исследования послужили данные комплексного эндоскопического исследования и лечения 284 пациентов за период 2001Ч2011 годов. В основную группу вошли 85 пациентов с направительным диагнозом нейроэндокринная опухольа/ карциноид желудка. Из них группа с морфологически подтвержденным диагнозом НЭО желудка составила 53 больных, соответственно у 32 пациентов при обследовании диагноз НЭО желудка был исключен, и установлена другая опухолевая и не опухолевая патология. Отдельно выделена группа для разработки дифференциально-диагностических, эндоскопических и эндосонографических критериев, в которую вошли 199 пациентов с различной опухолевой и не опухолевой патологией желудка, схожей по визуальной макроскопической картине с НЭО желудка.

Таблица 1

Распределение больных с диагнозом нейроэндокринная опухоль желудка по полу и возрасту

Пол	Кол-во пациентов	Средний возраст	Min. возраст	Max. возраст
Мужчины	19 (35,85%)	53,6	18	68
Женщины	34 (64,15%)	51.6	25	87
Всего	53а(100%)	52,26	18	87

Как видно из таблицы №1, соотношение частоты НЭО у мужчин и женщин составило 0,55, что не противоречит данным мировой литературы: по данным SEER этот показатель составляет 0,57 [Modlin I.аM., et al. 2008]. Средний возраст больных НЭО желудка у обоих полов соответствовал шестой декаде жизни.

Исследования проводились на видеоэлектронных системах фирмы Olympus - EVIS EXERA II, а также EU-M60. Эндоскопические исследования выполнялись видеогастроcкопами GIF-Q160, GIF-H160Z, GIF-H180. Для эндосонографического обследования были использованы видеоэхоэндоскоп GF-UM 160 с радиальным датчиком и изменяющейся частотой сканирования от 5 до 20 МГц и ультразвуковые зонды UM-2R-3 и UM-3R-3 с частотой сканирования 12,5 и 20 МГц, соответственно. Для выполнения петлевой биопсии или резекции слизистой оболочки использовался двухканальный видеогастроскоп GIF-2T160, электрохирургический блок UES -40.

Комплексное исследование включало последовательное использование различных эндоскопических методов визуализации:

1. осмотр в стандартном режиме с использованием эндовидеосистемы с высокой разрешающей способностью (HD);
2. осмотр с оптическим увеличением в 115 раз;
3. осмотр в узкоспектральном режиме;
4. внутрипросветное ультразвуковое исследование.

Этапы морфологической диагностики НЭО включали цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследование.  Обязательно определялась степень злокачественности (Grade) на основе оценки пролиферативной активности опухолевых клеток (индекс Ki-67) в соответствии с классификацией ВОЗ и рекомендациями ENETs. В исследовании в качестве иммуногистохимических маркеров использовали ассоциированные с секреторными гранулами: хромогранин А (СgА) Ч один из наиболее характерных неспецифических маркеров нейроэндокринной дифференцировки, связанный с плотными эндокринными гранулами (LDCV), и синаптофизин (Syn) Ч маркер мелких везикул с нейротрансмитерами (SLMV). Учет экспрессии в клетках цитоплазматических маркеров проводился полуколичественным методом (отсутствие экспрессии Ч 0; слабая Ч л+; умеренно выраженная Ч л++; интенсивная Ч л+++).

Эндоскопическая семиотика НЭО желудка

По результатам комплексных эндоскопических исследований были определены следующие критерии, характерные для НЭО желудка:

• полиморфизм макроскопической картины НЭО;
• мультицентричность поражения;
• гиперпластическая перестройка слизистой оболочки с расширением границ желудочных полей;
• расширение капиллярной сети, ограниченной зоной образования, с формированием угловатого рисунка сосудов, обусловленного дилатацией посткапиллярных вен.

На основании разработанных критериев все клинические наблюдения НЭО желудка, включенные в настоящее исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от макроскопической картины: 1) плосковозвышающаяся форма; 2) полиповидная форма; 3) инфильтративная форма.

Плосковозвышающаяся форма НЭО желудка выявлена у 12 пациентов. При стандартном видеоэндоскопическом осмотре выявляется плоское либо плосковозвышающееся (не более 5 мм) образование, слизистая оболочка над которым ярко-красного цвета, с расширенными полнокровными сосудами. При инструментальной пальпации эластичность слизистой оболочки сохранена, отсутствует ее фиксация с подлежащими слоями стенки желудка. Нарушения эластичности стенки желудка, изменения характера перистальтической волны в зоне образования не отмечались.

Рис. 1 (а, б). Эндофото. Плосковозвышающаяся форма НЭО желудка

Во всех случаях данная форма НЭО сочеталась с явлениями умеренно выраженной либо выраженной атрофии слизистой оболочки, которые проявлялись в усилении сосудистого рисунка слизистого и подслизистого слоев и истончении слизистого слоя. При осмотре с оптическим увеличением области патологического очага архитектоника слизистой оболочки либо представлена ямочным рисунком соответствующего отдела желудка, где локализуется опухоль, либо соответствует ее гиперпластической перестройке. Последняя определяется удлинением и извитостью ямок слизистой оболочки желудка, увеличением расстояния между ними, а также увеличением ширины и высоты желудочных валиков, при этом сохраняется регулярность ямочного рисунка без формирования участков его деструктуризации (рис. 1а). Изменение архитектоники сосудистого рисунка проявляется в виде появления сети полнокровных извитых сосудов, ограниченной зоной образования, которая более детально визуализируется в режиме NBI. Угловатый рисунок сосудов обусловлен расширением крупных посткапиллярных вен, имеющих звездчатую форму (v.v. stellatae) и локализующихся непосредственно под эпителием слизистой оболочки желудка (рис. 1б).

Полиповидная форма НЭО желудка выявлена у 36 пациентов. Определяется как экзофитное образование полиповидной или бляшковидной формы размером более 5 мм, с разрыхленной гиперемированной поверхностью, плотно-эластичной консистенции. Как и для плосковозвышающейся формы НЭО желудка, патогномоничным признаком является изменение сосудистого рисунка на поверхности образования, проявляющееся полнокровными извитыми сосудами, ограниченными областью патологического очага (рис. 1а). Детально данные изменения визуализируются при осмотре в режиме NBI. В трех случаях изменения сосудистого рисунка при полиповидной форме НЭО были представлены диффузным усилением кровенаполнения внутрислизистых микрососудов с формированием небольших ярких гиперемированных очагов овальной формы от 1 до 4 мм.

Рис. 2 (а, б). Эндофото. Полиповидная форма НЭО желудка

Изменения архитектоники ямочного рисунка на верхушке образования соответствуют эпителиальной злокачественной опухоли, то есть ямочный рисунок в центре участка стерт, по периферии отмечается нарушение регулярности структуры ямочного рисунка. У основания образования ямочный рисунок неизменен и соответствует отделу желудка, в котором локализуется опухоль. Нередко вышеописанные изменения замещены гиперплазией слизистой оболочки, обусловленной гипергастринэмией, с соответствующей гиперпластической перестройкой ямочного рисунка на всей поверхности образования. Достаточно часто при таком типе НЭО желудка на верхушке образования отмечаются зоны повреждения слизистой оболочки Ч вплоть до кратерообразных изъязвлений (рис. 1б).

Инфильтративная форма НЭО желудка выявлена у 5 пациентов. Определяется в виде инфильтративного или инфильтративно-язвенного образования с выраженным подслизистым компонентом опухолевой инфильтрации, определяющимся в виде конвергенции утолщенных плотных складок (рис. 3а). Также отмечается нарушение перистальтической волны в зоне образования. При осмотре с оптическим увеличением в режиме NBI отмечается нарушение архитектоники слизистой оболочки в виде нарушения регулярности ямочного рисунка вплоть до аморфной структуры (полное отсутствие ямочного рисунка см. на рис. 3б). Архитектоника сосудистого рисунка в зоне образования изменена Ч нарушена регулярность строения сосудистого рисунка, отмечается его стертость, прослеживаются прерывистые извитые микрососуды.

Рис. 3 (а, б). Эндофото. Инфильтративная форма НЭО желудка

Диаграмма 1

Как видно из представленной диаграммы, наиболее часто встречающейся формой НЭО желудка является полиповидная, которая составила практически 2/3 всех случаев НЭО Ч 67,9% (36 пациентов). Второе место по частоте выявления занимает плосковозвышающаяся форма НЭО Ч 22,7% (12 пациентов). Самая малочисленная группа по макроскопической картине, обладающая по клиническому течению заболевания наибольшим злокачественным потенциалом, представлена инфильтративной формой НЭО Ч 9,4% (5 пациентов).

Анализ данных эндоскопического исследования желудка показал, что наиболее частой локализацией НЭО является тело желудка Ч в 62,3% от всех случаев НЭО. При этом в 93,9% случаев в теле желудка определялись спорадические очаги НЭО. Практически в трети всех случаев нейроэндокринного поражения желудка определяется мультицентричная форма роста Ч 32,1%, для которой более характерна локализация в проксимальном отделе (субкардия, свод и верхняя треть тела желудка). При этом опухолевое поражение распространялось на два и более отдела желудка в 88,2% случаев. Достоверно реже (p<0,005) единичный опухолевый очаг локализовался в выходном отделе желудка Ч 9,4% от всех случаев НЭО.

Для оценки значимости комплексного эндоскопического исследования в общую группу было включено 85 пациентов с направительным диагнозом НЭО желудка, из которых 53 больным диагноз НЭО желудка подтвержден морфологически. При анализе результатов комплексных эндоскопических исследований было установлено, что:

• количество истинно положительных заключений (ИПЗ) соответствует 45;
• ожноотрицательных заключений (ЛОЗ) Ч 8;
• истинно отрицательных (ИОЗ) Ч 21;
• ожноположительного заключения (ЛПЗ) Ч 11.

На основании полученных результатов установлена диагностическая информативность стандартного эндоскопического исследования в выявлении НЭО желудка (табл. №2).

Таблица № 2

Диагностическая значимость эндоскопического исследования

при нейроэндокринных опухолях желудка

Диагностический критерий	%
Чувствительность	84,9
Специфичность	65,6
Прогностическая ценность положительного результата	80,4
Прогностическая ценность отрицательного результата	52,4
Диагностическая точность метода	77,6

Результат анализа полученных данных свидетельствует о том, что использование эндоскопических методов диагностики позволяет в 80,4% случаев достоверно выявить НЭО желудка, а вероятность исключения данного диагноза при эндоскопическом осмотре составляет 52,4%. Общая диагностическая точность эндоскопического метода исследования при НЭО желудка составляет 77,6%. При сравнении полученных критериев практически двукратное увеличение показателя чувствительности по отношению к специфичности свидетельствует о том, что при стандартном эндоскопическом исследовании чаще встречается гиподиагностика НЭО желудка, чем гипердиагностика, что в свою очередь требует дополнительных методов исследования, таких как эндосонография.

Для изучения и определения эндосонографических критериев диагностики НЭО желудка в исследование были включены 34 пациента. Эндоскопическое ультразвуковое сканирование было проведено при плосковозвышающейся форме НЭО желудка у 9 пациентов (26,5%), полиповидной Ч у 22 пациентов (64,7%), инфильтративной Ч у 3 (8,8%), соответственно.

Определены следующие эндосонографические диагностические критерии:

1. гипоэхогенность образования;
2. гомогенная структура, при больших размерах опухоли нередко определяются гетероэхогенные включения в нее;
3. четкие ровные контуры;
4. окализация основания образования на уровне 2-го слоя стенки желудка;
5. при инвазивной форме преобладает рост опухоли в глубину стенки (вертикальный рост опухоли), эндосонографически определяется распространение от основной опухоли гипоэхогенной инвазии на подлежащие подслизистый и мышечныйслои .

На основании выделенных критериев были определены основные эндосонографические признаки, характерные для каждого макроскопического типа НЭО желудка.

В плосковозвышающейся форме НЭО выделены два типа:

1. 1-й тип Ч возвышающееся образование гипоэхогенной плотности размером до 5 мм, локализующееся на уровне мышечной пластинки слизистой оболочки (рис. 4а);
2. 2-й тип Ч локальное утолщение мышечной пластинки слизистой оболочки изоэхогенной плотности веретенообразной формы размером до 5амм (рис. 4б).

Рис. 4 (а, б). Эндосонографическая картина плосковозвышающейся формы НЭО желудка

Полиповидную форму НЭО желудка эндосонографически разделяют на два типа по преимущественному характеру роста опухоли:

Ч экзофитный Ч гипоэхогенное образование, исходящее из уровня мышечной пластинки слизистой оболочки, выступающее в просвет желудка (эндогастрально), наружный контур мышечной пластинки слизистой оболочки четко дифференцируется; подслизистый и мышечный слои не вовлечены в опухолевый процесс (рис. 5а).

Ч смешанный (экзофитно-инфильтративный) Ч у данного типа НЭО сочетаются как эндогастральный компонент опухоли, так и инфильтративный рост, распространяющийся от основания образования на уровне мышечной пластинки слизистой оболочки на подслизистый слой (рис.а5б).

Рис. 5 (а, б). Эндосонографическая картина полиповидной формы НЭО желудка

Инфильтративная форма

Визуализируется в виде гипоэхогеного образования с гетероэхогенными включениями, характеризуется инфильтративным ростом со значительным распространением опухолевой инфильтрации по подслизистому слою (рис.а6).

Рис. 6. Инфильтративная форма НЭО желудка

Анализ глубины инвазии опухоли по результатам эндосонографических исследований определил:

Ч плосковозвышающаяся форма в 100% распространялась в пределах слизистой оболочки стенки желудка;

Ч опухолевая инвазия полиповидной формы в 18,2% ограничивалась слизистым слоем, инвазия подслизистого слоя отмечена у 72,7%, в 9,1% опухоль распространялась на мышечный слой стенки желудка при размерах образования 2 и более см в диаметре;

Ч при инфильтративной форме в 33,3% опухоль ограничивалась поражением слизистого и подслизистого слоев стенки желудка, а в 66,7% имелась инвазия мышечного слоя и серозы.

Исходя из поставленных задач, была определена диагностическая значимость эндосонографии в диагностике НЭО желудка: были сопоставлены результаты эндосонографического исследования с морфологическим диагнозом. На основании анализа 32 истинно положительных (ИПЗ), 2 ложноотрицательных заключений (ЛОЗ), 11 истинно отрицательных (ИОЗ) и 6 ложноположительных заключений (ЛПЗ) был сделан вывод о диагностической точности эндосонографии в выявлении НЭО желудка (табл.а№3).

Таблица № 3

Ценность эндосонографии в диагностике нейроэндокринных опухолей желудка

Диагностический критерий	%
Чувствительность	94,1
Специфичность	64,7
Прогностическая ценность положительного результата	84,2
Прогностическая ценность отрицательного результата	84,6
Диагностическая точность	84,3

При оценке возможности эндоскопической ультразвуковой диагностики было выявлено, что ее диагностическая точность составляет 84,3%. В 84,2% при использовании ЭУЗИ можно достоверно предполагать наличие НЭО желудка, и в 84,6% эндосонография позволит достоверно исключить патологический процесс в желудке. Таким образом, данный метод диагностики является высокоинформативным, позволяющим определить истинную распространенность опухолевого процесса по стенкам желудка и глубину инвазии опухоли.

Не менее значимыми представляются данные о возможностях морфологической верификации диагноза НЭО. Необходимо подчеркнуть, что после первичного взятия материала методом щипцовой биопсии только у 63 пациентов из 85 (74,1%) удалось определить точный характер опухолевого поражения либо его отсутствие. Также для морфологического подтверждения эндоскопического диагноза выполнялись множественные повторные ступенчатые биопсии и эндоскопическая резекция слизистой с диагностической целью.

Всем пациентам диагноз НЭО желудка подтвержден с помощью гистологического исследования. В 20 случаях был выполнен иммуногистохимический анализ опухоли с использованием антител к хромогранину А, синаптофизину и Ki67 (MIB-1), из которых 16 наблюдений верифицированы как NET G1, 4 случая Ч как NET G2.

Из 20 пациентов, которым было выполнено ИГХ исследование, 7 мужчин, 13 женщин; НЭО G1(NET G1) Ч 16 пациентов (3 мужчины, 13 женщин); НЭО G2 (NET G2) Ч 4 пациента (все мужчины).

Гистологическая структура опухолей не зависела от макроскопической формы новообразования, выявленной при эндоскопическом исследовании. Все опухоли имели выраженную нейроэндокринную морфологию, органоидный тип строения, были представлены мелкими однотипными округлыми клетками, формирующими алвеолярные, солидные, реже трабекулярные, ацинарно-железистые, розеткоподобные структуры.

Таблица №4

Взаимосвязь между макроскопической формой НЭО желудка и степенью злокачественности (Grade, G)

Макроскопические формы НЭО желудка	Общее	G1	G2
Плосковозвышающаяся	6 (2)*	6	-
Полиповидная	10 (2)*	8	2
Инфильтративная	2	-	2
Мультицентричная	4**	4	-

* Ч из общего количества мультицентричной формы роста

** Ч мультицентричная форма включала в себя пациентов из групп с плосковозвышающейся и полиповидной формой НЭО

На основании полученных данных был разработан алгоритм комплексной эндоскопической и эндосонографической диагностики НЭО, который построен на последовательной оценке изменений в стандартном режиме с последующим использованием уточняющих эндоскопических методик (представлен на схеме 1).

Схема 1

Алгоритм комплексной эндоскопической диагностики

НЭО желудка 

Для определения групп, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику, были использованы данные, полученные при разработки эндоскопической семиотики НЭО. Эти данные включали характеристики патологических изменений желудка опухолевой и не опухолевой природы, макроскопическая картина которых наиболее схожа с НЭО и, соответственно, вызывает трудности при эндоскопической диагностике.

Для разработки дифференциально-диагностических критериев была проанализирована группа пациентов из 199 человек, у которых в период 2005Ч2011 годов было проведено комплексное эндоскопическое обследование. Данная группа включила в себя следующие изменения желудка:

1) ранний рак желудка Ч 24 пациента;

2) очаговая гиперплазия слизистой оболочки Ч 38 пациентов;

3) ангиодисплазия Ч 9 пациентов;

4) полипы Ч 46 пациентов;

5) лимфома Ч 29 пациентов;

6) ограниченный инфильтративный рак Ч 23 пациента;

7) неэпителиальные опухоли Ч 30 пациентов.

На основании полученных данных разработан алгоритм дифференциальной диагностики НЭО желудка, представленный на схеме 2.

Схема 2

Алгоритм дифференциальной диагностики

Выявленные дифференциально-диагностические критерии представлены в таблицах № 5, 6, 7.

Таблица 5

Основные дифференциально-диагностические критерии плосковозвышающихся образований желудка

Структурная характеристика	Ранний рак тип II	Гиперплазия	Ангиодисплазия	НЭО
Макроскопический очаг	Плоский, плосковозвышающийся	Плоский, плосковозвышающийся	Плоский	Плоский, плосковозвышающийся
Архитектоника ямочного рисунка	Аморфная, потеря структуры ямочного рисунка	Гиперпластическая перестройка	Ямочный рисунок слизистой оболочки соответствует отделу желудка	Норма либо гиперпластическая перестройка
Архитектоника сосудистого рисунка	Нерегулярная, рисунок стерт с формированием прерывистых петель разного калибра	Регулярная, не нарушена	Сеть микрососудов слизистого слоя с формированием ангиокапиллярных анастомозов	Дилатация субэпителиальных сосудов с формированием угловатого сосудистого рисунка
Эндосонографическая картина	Опухоль гипоэхогеной плотности исходит из слизистого слоя стенки желудка. Инвазивный рост	Опухоль гиперхэогенная, исходит из слизистого стенки желудка. Рост экзофитный, стелящийся. Без признаков инвазии в подлежащие слои	Изменения стенки желудка не определяются	Плосковозвышающееся гипоэхогенное образование, локализующееся на уровне мышечной пластинки слизистой оболочки.

Таблица 6 Основные дифференциально-диагностические критерии полиповидных образований желудка
Структурная характеристика	Ранний рак тип I	Гиперпластический полип	Аденома	Мезенхимальные опунхоли	имфома	НЭО
Макроскопический очаг	Экзофитный Ч полиповидный, бляшнковидный	Полиповидный	Полиповидный	Экзофитное, подслизистое образование,	Полиповидный	Полиповидный
Архитектоника ямочного рисунка	Аморфная, потеря структуры желудочных ямок	Гиперпластическая перестройка	Регулярная, микнрификация ямочного рисунка Ч сетчатая структура	Не изменена	Суженые за счет отека и инфильтрации извитые, удлиненные желудочные ямки с учанстками нерегулярного рисунка	У основания опухоли норма либо гинперпластическая перенстройка, на верхушке образования стертый ямочный рисунок
Архитектоника сосудистого рисунка	Нерегулярная, рисунок стерт с формированием прерывистых петель разного калибра	Регулярная, не нарушена	Регулярная, соотнветствует изменениям ямочного рисунка	Не изменена	Нерегулярная, рисунок стерт с формированием прерывистых петель. Альтерация калибра сосудов	Дилатация субэнпителиальных сосудов, с формированием углонватого сосудистого ринсунка
Эндосоногранфическая картина	Экзофитное обранзование гипоэхогеной плотности исходит из слизистого слоя стенки желудка. Инвазивный рост.	Экзофитное обранзование гиперхэогенное исходит из слизистого стенки желудка. Рост экзофитный, стелянщийся. Не обладает иннвазивным ростом.	Экзофитное гипенрэхогенное образование исходящая из слизинстого слоя. Рост экзонфитный, стелящийся. Не обладает инвазивнным ростом. Нередко в строме опухоли визуанлизируются анэхогеннные кисты различных размеров.	GIST, лейомиомы, лейомиосаркомы и шванномы Ч гипоэхогенное солидное образование, исходящее из 2, 4 слоя стенки женлудка, при крупных размерах нередко винзуализируются гетеронэхогенные участки, представленные кальнцификатами и кровоизнлияниями в строму опунхоли, а также анэхогеннные геморрагические кисты	Гетероэхогенное экзофитное образование, исходящее из подслизистого слоя с множественными гипоэхогенными узелками, диффенренцировка слоев нанрушена.	Экзофитный Ч характер роста при данном типе опухоли эндогастральный, без признаков иннфильтративного роста Смешанный (экзофитно-инфильтрантинвый) Ч у данного типа НЭО сочетаются как эндогастральный компонент опухоли, так и инфильтративный рост, распространяющийся от основания образования на уровне мышечной пластинки слизистой оболочки на подслизинстый слой.

Таблица 7

Основные дифференциально-диагностические критерии инфильтративных образований желудка

	НЭО	Рак	имфома
Макроскопический очаг	Инфильтративная опухоль, особенностью является глубокая инвазия при небольших размерах опухоли, при инвазии мышечного слоя перистальтика в зоне опухоли нарушена (замедлена либо не прослеживается). При глубокой инвазии стенка желудка ригидная. При взятии биопсии отмечается фрагментация, слизистая оболочка фиксирована с подлежащими слоями.	Инфильтративная опухоль, часто распространяющаяся за пределы одного отдела желудка, при инвазии мышечного слоя перистальтика в зоне опухоли нарушена (замедлена либо не прослеживается). При глубокой инвазии стенка желудка ригидная. При взятии биопсии отмечается фрагментация, слизистая оболочка фиксирована с подлежащими слоями.	Инфильтративная опухоль, часто распространяющаяся за пределы одного отдела желудка, при инвазии мышечного слоя перистальтика в зоне опухоли нарушена (замедлена либо не прослеживается). При глубокой инвазии стенка желудка ригидная. При взятии биопсии отмечается фрагментация, слизистая оболочка фиксирована с подлежащими слоями. В зоне опухолевой инфильтрации и перифокально отмечается ярко выраженная гиперемия, отек.
Архитектоника ямочного рисунка	В зоне опухолевой инфильтрации архитектоника нерегулярная, часто структура ямок не прослеживается, формируя поверхность с аморфной архитектоникой.	В зоне опухолевой инфильтрации архитектоника нерегулярная, часто структура ямок не прослеживается, формируя поверхность с аморфной архитектоникой.	В зоне опухолевой инфильтрации архитектоника нерегулярная, часто структура ямок не прослеживается, формируя поверхность с аморфной архитектоникой. Перифокально опухолевой инфильтрации сохраняется регулярность рисунка, при этом отмечается сужение и удлинение желудочных ямок.
Архитектоника сосудистого рисунка	Прослеживается потеря структуры капиллярных сетей, сосудистый рисунок стертый, визуализируются патологически измененные, извитые микрососуды.	Прослеживается потеря структуры капиллярных сетей, сосудистый рисунок стертый, визуализируются патологически измененные, извитые микрососуды.	Отмечается диффузное, равномерное усиление сосудистого рисунка без формирования резко расширенных микрососудистых сетей.
Эндосонография	Гипоэхогенное образование, исходящее из слизистого слоя и распространяющееся на подлежащие слои	Гипоэхогенное образование, исходящее из слизистого слоя и распространяющееся на подлежащие слои	Определяется в виде массивной гипоэхогенной опухолевой инфильтрации, исходящей из слизистого слоя и распространяющейся на подлежащие слои.

Эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка

В данное исследование по оценке эффективности эндоскопического лечения были включены 30 пациентов, которым диагноз НЭО желудка был установлен при первичном обращении и в последующем выполнена эндоскопическая резекция слизистой оболочки в РОН - им. Н.аН.аБлохина РАМН в период с 2004 по 2011 год.

На основании комплексного исследования и с учетом данных мировой литературы была разработана тактика отбора пациентов на эндоскопическую резекцию слизистой оболочки при НЭО желудка.

Критериями отбора являлись:

1. плосковозвышающийся и полиповидный макроскопические типы НЭО;
2. размеры образования не более 1,0 см в диаметре;
3. гистологическая структура, соответствующая высокодифференцированной НЭО желудка Ч G1-G2;
4. глубина инвазии, по данным эндосонографического исследования, ограниченная слизистой оболочкой не глубже ее мышечной пластинки;
5. количество очагов при мультицентричной форме роста НЭО не более 5.

Результаты эндоскопической резекции слизистой оболочки при НЭО желудка

По вышеуказанным критериям было отобрано 30 больных с НЭО желудка, им было произведено 35 эндоскопических вмешательств, из них 5 Ч повторных в связи с метахронным появлением новых очагов НЭО. При этом у 29 из 30 больных (96,7%) эндоскопическая резекция явилась окончательным методом лечения, и только одному пациенту потребовалось хирургическое вмешательство.

Из 30 пациентов плосковозвышающаяся форма НЭО была у 11 человек (36,7%), при этом единичные очаги поражения выявлены у 7 больных, мультицентричная форма роста (от 2 до 5 очагов) Ч у 4 больных. У 19 пациентов (63,3%) диагностирована полиповидная форма роста НЭО. В этой группе единичные опухоли диагностированы у 14 пациентов и мультицентричные (также от 2 до 5 очагов) Ч у 5 больных. Таким образом, единичные очаги НЭО были обнаружены у 21 из 30 больных (70%) и мультицентричные Ч у 9 больных (30%).

Осложнений после эндоскопической резекции слизистой оболочки не было установлено ни в одном случае.

За результатами эндоскопического лечения велось наблюдение в период от 9 месяцев до 6 лет. Ни в одном случае рецидива НЭО в зоне ранее выполненной ЭРС не было выявлено, что подтверждено морфологически множественными ступенчатыми биопсиями области рубца.

Появление новых очагов (метахронный рост) НЭО выявлен у 6 пациентов (20%), при этом сроки ремиссии с момента ЭРС до их выявления составили от 9 месяцев до 6 лет. У трех пациентов этой группы первично был выявлен и удален один очаг НЭО, и у трех Ч несколько очагов.

Единичные метахронные очаги опухоли выявлены у 3 больных через 9 месяцев, 2,5 года и 6 лет после вмешательства. Во всех случаях опухоли локализовались в теле желудка, при этом у двух пациентов макроскопически определялся плосковозвышающийся макроскопический тип и у одного Ч полиповидный тип НЭО. У трех пациентов с мультицентричными метахронными опухолями сроки возникновения рецидива заболевания составили 9 месяцев, 2 года и 2,5 года. При этом в первом наблюдении выявлено 2 очага плосковозвышающейся формы в теле желудка; во втором наблюдался смешанный характер роста в виде двух плосковозвышающихся и одного полиповидного очага в теле и своде желудка; у третьего больного диагностировано 7 очагов НЭО Ч 4 плосковозвышающейся формы роста и 3 полиповидной. Повторная эндоскопическая резекция слизистой оболочки выполнена 5 пациентам.

Одному больному в связи с возникновением семи очагов НЭО без признаков рецидива в зоне ранее выполненной ЭРС проведено хирургическое лечение в объеме гастрэктомии.

Эндоскопическая резекция слизистой оболочки является радикальным и безопасным методом лечения высокодифференцированных НЭО желудка, включая мультицентричную форму роста. В качестве диагностического метода ЭРС позволяет получить достаточное количество материала для оценки злокачественного потенциала НЭО с проведением иммуногистохимических методов исследования, а также дает возможность определения наличия ангиоинвазии и инвазии лимфатических сосудов подслизистого слоя.

Достаточно высокий процент метахронного появления новых очагов НЭО требует проведения регулярных эндоскопических осмотров. Целесообразно проводить мониторинг первый год после ЭРС каждые три месяца, затем 1 раз каждые 6 месяцев пожизненно. Выявление новых очагов НЭО на ранних стадиях, дает возможность проведения повторных органосохраняющих эндоскопических вмешательств, обеспечивающих высокое качество жизни пациентов при минимальном риске метастазирования, делает, по нашему мнению, этот метод лечения вполне оправданным, хотя, естественно, для вынесения окончательного решения требуется продолжить сбор клинического материала и осуществлять наблюдения более длительное время.

Выводы

1. Эндоскопическими диагностическими критериями НЭО желудка являются: полиморфизм эндоскопической картины; мультицентричность поражения; гиперпластическая перестройка слизистой оболочки с расширением границ желудочных полей; расширение капиллярной сети, ограниченной зоной образования с формированием угловатого рисунка сосудов, обусловленного дилатацией посткапиллярных вен.
2. Эндосонографическими критериями диагностики НЭО желудка являются: преимущественное распространение опухоли из глубоких слоев слизистой оболочки по подслизистому слою стенки желудка; при мультицентричном поражении сохранение дифференциации слоев стенки желудка между очагами опухолевого роста, гомогенная гипоэхогенная структура образования.
3. Для НЭО желудка характерны следующие макроскопические формы: плосковозвышающаяся, полиповидная и инфильтративная. Сравнительная частота их составила, по нашим данным 22,7%; 67,9%; 9,4%, соответственно.
4. Диагностическая точность стандартного эндоскопического исследования составила 77,6%, а значительное увеличение показателя чувствительности (84,9%) по отношению к специфичности (65,6%) свидетельствует о том, что имеет место недооценка визуальной диагностики НЭО желудка в учреждениях практического здравоохранения. Высокая чувствительность Ч 94,1% и специфичность Ч 64,7 % эндосонографии в диагностике НЭО желудка обусловливает необходимость ее использования в качестве дополнительного уточняющего метода диагностики.
5. Разработанный нами алгоритм комплексной эндоскопической диагностики НЭО желудка, включающий в себя последовательное использование современных эндоскопических методов исследования, позволяет на ранних стадиях выявлять НЭО желудка.
6. Эндоскопическая резекция слизистой оболочки является эффективной лечебной методикой обеспечивающее радикальное удаление опухолевого очага. В 96,7% случаев она явилась окончательным методом лечения.

Практические рекомендации

В клинической практике при подозрении на НЭО желудка необходимо использовать весь комплекс современных эндоскопических методов, которые включают в себя кроме стандартного эндоскопического осмотра исследование в узкоспектральном режиме, исследование с оптическим увеличением, а также эндосонографическое исследование с последующей биопсией.  При утвердительном или предположительном  гистологическом заключении о НЭО желудка необходимо проводить анализ морфологического материала опухоли с использованием иммуногистохимических методов исследовании для определения степени злокачественности опухоли (Grade). Вышеопределенный диагностический алгоритм позволит выявить на ранних стадиях НЭО желудка и определить дальнейшую лечебную тактику и мониторинг после проведенного лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Перфильев, И.Б. Современные аспекты эндоскопической семиотики нейроэндокринных опухолей желудка / И.Б. Перфильев, В.аВ.аДелекторская, Ю.аП.аКувшинов, О.аА.аМалихова, Б.аК.аПоддубный, Г.аВ.аУнгиадзе, С.аС.аПирогов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Ч 2011. Ч Т.а21, №4 . Ч С.а27-36.
2. Перфильев, И.Б. Эволюция подходов к эндоскопической диагностике карциноидов желудка / И.Б. Перфильев, Г.аВ.аУнгиадзе, Ю.П.аКувшинов, С.аС.аПирогов // Сибирский онкологический журнал. Ч 2010. Ч Приложение 2. Ч C. 37.
3. Перфильев, И.Б. Первый опыт использования многофункциональной видеоэндоскопической системы последнего поколения для диагностики раннего рака желудка / И.Б. Перфильев, Г.В.аУнгиадзе, Ю.П.аКувшинов, С.аС.аПирогов // Сибирский онкологический журнал. Ч 2010. Ч Приложение 2. Ч С. 38.
4. Перфильев, И.Б. Эндоскопическая диагностика и лечение при нейроэндокринных опухолях желудка / И.Б. Перфильев, О.А.аМалихова, В.В.аДелекторская, Ю.П.аКувшинов, Г.В.аУнгиадзе, Б.К.аПоддубный, С.С.аПирогов // Вестник Московского онкологического общества. Ч 2011. Ч №11. Ч С.а2-4.
5. Перфильев, И.Б. Early gastric cancer diagnostics using trimodal endoscope: the first experience / И.Б. Перфильев, Г.В.аУнгиадзе, Ю.П.аКувшинов, С.С.аПирогов // 9th International Gastric Cancer Congress. Сборник тезисов. Ч Barcelona, 2010. Ч С.а470.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине