Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Толстов Анатолий Владимирович

Совершенствование методов диагностики, профилактики и лечения генерализованной инфекции у тяжелообожженных

(экспериментально-клиническое исследование)

14.00.27 Ц хирургия

14.00.15 Ц патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саратов - 2009

Работа выполнена в  Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Алексеев Андрей Анатольевич;

доктор медицинских наук, профессор Колсанов Александр Владимирович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мозеров Сергей Алексеевич;

доктор медицинских наук, профессор Островский Николай Владимирович;

доктор медицинских наук, доцент Лузин Валерий Викторович.

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение лНижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Росмедтехнологий.

Защита диссертации состоится л  2009 г. в  часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.01 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Саратовского  ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан  л   2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Маслякова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее  время, несмотря на успехи, достигнутые в лечении ожоговой болезни, летальность у тяжелообожженных  остается высокой. Основными причинами летальных исходов при обширных глубоких ожогах являются генерализованные инфекционные осложнения, главным из которых продолжает оставаться сепсис. По данным ряда авторов, от 23 до 82%  умерших в поздние периоды ожоговой болезни погибают от сепсиса (Вазина И.Р. и др., 1997;  Крутиков М.Г. и соавт., 1997;  Лебедева М.Н. и соавт., 1997;  Русских П.А. и соавт., 1997; Верещагина Е.С., 1999;  Восканьянц О.К., 1999;  Щеголев А.И.  и соавт., 2006.). Генерализации инфекции при тяжелой ожоговой травме способствует с одной стороны развитие полирезистентных высоковирулентных штаммов, с другой, - нарушение всех звеньев антиинфекционной резистентности организма. Вместе с тем, определить, когда кончается свойственный для ожоговой болезни инфекционный процесс и начинается гораздо более опасное и тяжелое осложнение - сепсис, бывает нелегко (Алексеев А.А.,  2004).

Диагностика сепсиса - весьма сложная задача для клиницистов, так как, помимо индивидуальных особенностей реактивности каждого больного, большое значение имеет и то понятие, которое вкладывает каждый врач в термин сепсис. К настоящему времени утвердилось единое мнение о терминологических и патогенетических аспектах сепсиса, а также сходных с ним синдромов (бактериемия, ССВО), что позволило довольно четко разделить эти пограничные понятия (Аминев В.А., 2005; Крылов К.М., 2006; Шлык И.В., 2008; Bone R.C., 1991).

За последние годы достигнуты определенные успехи в диагностике и лечении инфекционных осложнений у обожженных. Установлено, что наиболее объективными методами исследования микрофлоры являются изучение качественного состава и особенно количественное исследование биоптатов ожоговых ран (Алексеев А.А., 1993; Крутиков М.Г., 2001). Положение о развитии при ожоговой болезни вторичной иммунологической недостаточности получило обоснование в целом ряде соответствующих морфологических исследований (Гординская Н.А., 2000; Щеголев А.И.  и соавт., 2006; Адмакин А.Л., 2008;  Kox W.J. et al., 1997).

У всех больных с ожоговым сепсисом при иммунологических исследованиях обнаруживают признаки выраженной иммуносупрессии, проявляющиеся в снижении функциональных резервов нейтрофильных лейкоцитов (снижение продукции супероксиданиона, угнетение или гиперстимуляция спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции с одновременным снижением индекса хемилюминесценции), прогрессирующее уменьшение количества Т- и Т-активных лимфоцитов, В-лимфоцитов, недостаточность продукции иммуноглобулина G, прогрессивное увеличение уровня макромолекулярных циркулирующих иммунных комплексов с параллельным снижением уровня церуллоплазмина, снижение уровня сывороточного лизоцима (Вазина И.Р. и соавт., 2000; Алексеев А.А., 2001; Козинец Г.П., 2004; Сачек К.В., 2005; Логинов Л.П., 2006).

Однако применение антибактериальных препаратов и гипериммунных сред, обязательно включаемых в комплекс лечебных мероприятий, проводимых тяжелообожженным, лишь дополняют хирургические методы, направленные на скорейшую ликвидацию ожоговых ран - основного источника генерализованной инфекции. Отсюда современные хирурги при обширных ожогах главную задачу видят в том, как эффективнее осуществить принцип раннего освобождения ожоговой раны от некротизированных тканей и возможно раньше закрыть дефект трансплантатом аутокожи (Алексеев А.А., 2004; Крутиков М.Г., 2006; Levy M.M. et al., 2003).

Современные способы лечения обожженных предусматривают применение абактериальных методов с использованием инфракрасного излучения и ламинарного потока стерильного воздуха, регионарных изоляторов, кроватей Клинитрон и Сатурн (Филимонов А.А., 2000; Крылов, К.М., 2006).

Применение всевозможных препаратов и способов консервативного лечения ожогов сводится в конечном итоге к созданию условий для  подавления местной раневой инфекции и скорейшего заживления ожоговых ран. Все действия в этом направлении составляют систему местного медикаментозного лечения ожогов. Основанная на объективном изучении эффективности различных методов и средств консервативного лечения ожоговых ран  она сегодня становится стандартом . Метод лечения ожоговых ран должен определяться общим состоянием больного на момент лечения, площадью и глубиной ожогового поражения, локализацией ожога, стадией течения раневого процесса, планируемой хирургической тактикой лечения, а также опытом работы медицинского персонала и наличием соответствующего оборудования, препаратов и перевязочного материала (Алексеев А.А., 2006).

Таким образом, для успешной профилактики и лечения генерализованной инфекции при ожоговой травме в первую очередь необходимы ранняя клиническая и лабораторная диагностика. Наряду с этим следует предусматривать:

а) активную хирургическую тактику, направленную на своевременное восстановление целостности кожного покрова;

б) антимикробное местное лечение ожоговых ран;

в) адекватную антибактериальную терапию и иммунотерапию;

г)  лечение  обожженных  в условиях абактериальной среды.

Вместе с тем, этиология и патогенез ожогового сепсиса на сегодня  изучены недостаточно. Требуют постоянного совершенствования методы системной антибиотикотерапии и иммунотерапии в комплексной  профилактике и лечении ожоговой генерализованной инфекции. Важнейшей составляющей является разработка  способов местного  лечения тяжелообожженных для профилактики и терапии ожогового сепсиса совместно с активной хирургической тактикой. 

Цель исследования

Улучшение результатов лечения тяжелообожженных на основе применения усовершенствованного метода диагностики и способа комплексной антибактериальной профилактики и терапии генерализованной инфекции.

Задачи исследования:

1. Провести анализ эффективности современных методов диагностики и  способов  лечения генерализованной  инфекции у  пострадавших от ожогов.

2. Усовершенствовать метод диагностики генерализованной  инфекции при ожоговой травме на основе применения наиболее достоверных клинико-лабораторных показателей, цитологических и морфологических исследований.

3.  На  основе разработанного  метода диагностики бактериемии  определить основных возбудителей генерализованной ожоговой инфекции.

4. Разработать комбинированные химиотерапевтические средства для профилактики и лечения местной ожоговой инфекции и изучить их влияние на морфологию ожоговых ран.
5. Провести морфологическую оценку эффективности разработанных комбинированных химиотерапевтических  средств по сравнению с традиционными  методами лечения в эксперименте.
6. Разработать способ комплексной антибактериальной профилактики и терапии  генерализованной инфекции у тяжелообожженных для улучшения результатов хирургического лечения.
7. Оценить клиническую и экономическую эффективность разработанного способа профилактики и терапии ожогового сепсиса.
8. Изучить причины летальности при ожоговом сепсисе на основе клиникоЦморфологических исследований  у больных с применением разработанного способа лечения  генерализованной инфекции и традиционными методами.

Научная новизна

Усовершенствован  алгоритм диагностики и прогнозирования ожогового сепсиса на основе применения наиболее достоверных клинико-лабораторных показателей, цитологических и морфологических исследований.

Впервые разработана и внедрена  усовершенствованная методика  диагностики бактериемии  у  пострадавших от ожогов и изучен спектр казуальных микробов ожоговой генерализованной инфекции.

Впервые на основании клиникоЦморфологической оценки эффективности использования комбинированных химиотерапевтических средств разработаны показания и технология их применения для лечения ожоговых ран  (патент РФ на изобретение № 2115418 от 20 июля 1998г., № 2197968 от 10 февраля 2003г., № 2203039 от 27 апреля 2003г.).

Впервые разработан  новый способ  комплексной антибактериальной профилактики и лечения генерализованной инфекции у тяжелообожженных (патент РФ на изобретение № 2302859 от 20 июля 2007г.) и доказана его клиническая и экономическая эффективность.

  На основе анализа результатов проведенных клиникоЦморфологических исследований изучены пути метастазирования инфекции при ожоговом сепсисе  и  выявлены причины смерти у пострадавших от ожогов.

Практическая значимость исследования

Показана необходимость комплексного клиникоЦлабораторного, цитологического и морфологического динамического обследования тяжелообожженных с целью выявления ранних диагностических и прогностических признаков генерализованной инфекции на основе предложенного диагностического алгоритма для проведения своевременной адекватной профилактики и лечения этого осложнения.

Разработана и внедрена оригинальная методика микробиологической диагностики бактериемии  у тяжелообожженных и выявлена этиологическая структура ожоговой генерализованной инфекции.

На основании изучения результатов лечения тяжелообожженных показано  состояние проблемы профилактики и лечения ожогового сепсиса.

Разработан метод профилактики и лечения местной ожоговой инфекции в различные фазы раневого процесса с применением предложенных комбинированных химиотерапевтических средств и показаны его целесообразность и практическая значимость,  подтвержденная  клиникоЦморфологическими результатами.

На основании комплексного изучения иммунного статуса у обожженных, включая исследования гуморального, клеточного иммунитета и неспецифических факторов защиты, усовершенствованы критерии клинико - иммунологической диагностики и прогнозирования ожоговой генерализованной инфекции. При этом  показана значимость РСТ - теста  для ранней диагностики и прогнозирования сепсиса у тяжелообожженных, а также для оценки адекватности проводимого комплексного лечения.

Обоснована целесообразность и показана эффективность разработанного способа комплексной антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции у пострадавших от ожогов.

На основании клиникоЦморфологических исследований у умерших больных от генерализованной инфекции показан спектр возможных ее осложнений и путей метастазирования при ожоговом сепсисе.

Разработанный способ комплексной антибактериальной терапии ожоговой  инфекции у тяжелообожженных позволяет снизить частоту возникновения  сепсиса, уменьшить летальность и сроки стационарного лечения обожженных.

Внедрение результатов исследования

Полученные в процессе исследования научноЦпрактические результаты внедрены в лечебный процесс  Самарского межрегионального центра термических поражений и пластической хирургии; клиник Самарского военно-медицинского института; дорожной больницы станции Самара; городской больницы № 2 им. Н.А. Семашко; клиник Самарского государственного медицинского университета; Саратовского центра термических поражений.  Результаты исследования используются в педагогической деятельности Самарского военно-медицинского института на кафедре военно-полевой хирургии и Самарского государственного медицинского университета на кафедре оперативной хирургии и клинической анатомии с курсом инновационных технологий, а также при подготовке военных врачей в интернатуре и клинической ординатуре.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 14 итоговых научных конференциях профессорскоЦпреподавательского состава Самарского военноЦмедицинского института (Самара, 1996-2009); на 4-м съезде травматологов и ортопедов России (Нижний Новгород, 1997);  на международном симпозиуме Новые методы лечения ожогов с использованием культивированных клеток кожи (Саратов, 1998); на научно-практической конференции Возможности и перспективы агрессивной, инвазивной терапии и пластической реконструктивной хирургии (Москва, 1999); на 7-й Всероссийской научно-практической конференции по проблеме термических поражений с международным участием (Челябинск, 1999); на 2-й научно-практической конференции Современные технологии диагностики и лечения раненых и больных в поликлинике и стационаре (Москва, 1999); на научно-практической конференции Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования (Саратов, 1999); на международном конгрессе Комбустиология на рубеже веков (Москва, 2000); на научно-практической конференции, посвященной 285Цлетию 1-го Военно-морского клинического госпиталя Достижения и проблемы военно-морской и клинической медицины (Санкт-Петербург, 2000); на международном медицинском форуме Человек и травма (Нижний Новгород, 2001);  на международной конференции, посвященной 70-летию НИИ скорой помощи им. Н.И. Дженелидзе Актуальные проблемы термической травмы (Санкт-Петербург, 2002); на 4-м конгрессе по пластической реконструктивной и эстетической хирургии с международным участием Пластическая хирургия и эстетическая дерматология (Ярославль, 2003); на межрегиональной научно-практической конференции (Екатеринбург, 2003); на Всеармейской международной конференции (Москва, 2004); на международной научно-практической конференции Современные вопросы лечения термических поражений и их последствий (Донецк, 2005); на 1-м  съезде комбустиологов России (Москва, 2005); на международной конференции Хирургическое лечение ожогов и их последствий (Хургада, 2007); на 2-м съезде комбустиологов России  (Москва, 2008); на 3-м съезде Российского общества патологоанатомов Актуальные вопросы патологической анатомии (Самара, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано пять монографий: Ожоги, ожоговая болезнь, оказание помощи в мирное и военное время (Самара, 1997); Клиника  и диагностика ожогов. Оказание помощи и лечение на этапах медицинской эвакуации (Самара, 2000); Репаративные процессы в ранах кожного покрова и методы их нормализации (Новосибирск, 2005);  Диагностика и лечение ожоговой травмы (Самара, 2008);  Холодовая травма. Современные принципы диагностики, профилактики и лечения на этапах медицинской эвакуации (Самара, 2008). Учебное пособие Клинико - анатомическое обоснование диагностики и лечения ожоговой травмы (Самара, 2009). Опубликованы 73 работы в центральных медицинских журналах и сборниках научных работ,  в том числе  8  работ в рецензированных журналах ВАК.  Получены 6 патентов РФ на изобретение № 2115418 от 20 июля 1998г.; № 2197968 от 10 февраля 2003г.; № 2203039 от 27 апреля 2003г.; № 2210369 от 20 августа 2003г.; № 2269944 от 20 февраля 2006г.; № 2302859 от 20 июля 2007г.; разработаны и внедрены 8 рационализаторских предложений.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 267 страницах машинописного текста, включает 32 таблицы, 53 рисунка, 18 диаграмм; состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех  глав материалов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы: 188 отечественных и 119 иностранных авторов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Совершенствование методов диагностики, профилактики и лечения ожоговой генерализованной инфекции на основе новых технических решений является целесообразным и актуальным в связи с высокой летальностью среди тяжелообожженных.

2. Предложенный метод профилактики и лечения местной ожоговой  инфекции в различные фазы раневого процесса с применением разработанных комбинированных химиотерапевтических средств является эффективным, что подтверждено клиникоЦморфологическими результатами.

3. Внедрение разработанного способа комплексной антибактериальной терапии ожоговой  инфекции у тяжелообожженных позволяет существенно снизить частоту возникновения  сепсиса, значительно уменьшить летальность и сроки стационарного лечения, тем самым улучшить результаты оказания специализированной медицинской помощи пострадавшим от обширных глубоких поражений.

4. Анализ результатов проведенных клиникоЦморфологических исследований доказывает, что метастазирование инфекции при ожоговом сепсисе  наиболее часто направлено в паренхиматозные органы и легкие.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Экспериментальный раздел работы выполнен на базе Института экспериментальной медицины и биотехнологий ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава (директор - д.м.н., профессор Л.Т. Волова) в рамках научной тематики ИЭМБ: Регуляция регенераторных процессов в опорных и покровных тканях организма за счет дифференцированного применения аллогенных тканей, культуры клеток, тканевых компонентов, лекарственных и немедикаментозных факторов воздействия.

В начале диссертационной работы выполнены исследования и дано теоретическое обоснование по созданию наиболее рациональных комбинаций официнальных антибактериальных лекарственных препаратов и насыщенного ими раневого покрытия, подтвержденные патентами РФ. Изучена антимикробная активность in vitro разработанных лекарственных средств индивидуального изготовления под условным запатентованным названием (лбутол, бутололь, бутолан) и хинозолсодержащего покрытия Активтекс-Б, насыщенного с помощью низкочастотного ультразвука антибактериальными средствами.

Далее выполнены две серии экспериментов на 135 белых лабораторных крысах, направленные на изучение течения раневого процесса после применения комбинированных антимикробных средств и раневого покрытия.

В первой серии экспериментов (45 белых лабораторных животных) на модели гнойной раны кожи, созданной в межлопаточной области, изучали и оценивали эффективность предложенного комбинированного антимикробного средства, в виде рецептурной прописи хинозола и стрептомицина на полиэтиленоксидной основе (лбутололь). Его действие на течение раневого процесса  сравнивали с препаратом на водорастворимой основе левомеколем. Лабораторные животные были разделены на три группы. В первой группе (15 крыс) животным местно применяли разработанное средство на полиэтиленоксидной основе один раз в сутки. Во второй группе (15 животных) крысам применяли ежедневно мазь левомеколь, в третьей группе животных (контроль) у 15 крыс раны заживали без лечения.

Во второй серии экспериментов у 90 белых лабораторных крыс создавали модель полнослойных плоскостных ран кожи в межлопаточной области. Животные были разделены на пять групп по 15 крыс в каждой; одна группа была контрольной - 15 животных. В первой группе у животных раны заживали под повязкой с покрытием Воскопран. Во второй - под покрытием Активтекс-Б, насыщенным с помощью низкочастотного ультразвука водным раствором хинозола и стрептомицина. В третьей группе раневой дефект закрывали покрытием Активтекс-ХЛ, насыщенным раствором хлоргекседина и лидокаина. В четвертой группе применяли раневое покрытие Биодеспол-ЛМ. В пятой группе рану закрывали коллагенсодержащим раневым покрытием Коласпон (ТУ 9444-001-1634147). В шестой группе раны заживали под струпом (контроль).

абораторных животных выводили из эксперимента путем передозировки эфира на 3, 7, 14, 21, 28-е сутки после операции.

Для оценки результатов экспериментов проводили комплексные  исследования. Динамику изменений площади раневого дефекта определяли методами раневой планиметрии. Производили гистологическое исследование кусочков кожи в области раны вместе с участками прилегающих кожи и мышц. Серийные парафиновые срезы биоптатов кожи окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизон. Эластические волокна выявляли окраской орсеином. Гистологические срезы изучали светооптически и телеметрически с помощью видеокамеры CCD KOCOM KCC-31OPD и светового микроскопа Nicon ALPHAPHOT-2 YS2-H (Japan). Комплексное морфологическое исследование образцов грануляционной ткани экспериментальных животных включало в себя морфометрическое исследование и светомикроскопическую радиоавтографию. При количественном анализе подсчитывали во все сроки лечения число пролиферирующих фибробластов в полях зрения.

Метаболизм коллагена изучали по количественному содержанию свободного и белковосвязанного оксипролина в плазме крови по методике Т.В. Замараевой (1977).

Для количественной оценки процессов воспаления в организме лабораторных животных на различные пластические материалы определяли уровень гистамина в крови по методике С.А. Мещеряковой (1971).

Для диагностики и прогнозирования течения раневого процесса изучали количественное содержание микробных тел в ране. Подсчет микробного числа производили из расчета на 1г или 1мл отделяемого. Состав микрофлоры определяли путем посева раневого отделяемого на питательные среды с последующей микроскопией суточной культуры. Чувствительность микробов определяли на чашках Петри с пластинчатым мясопептонным агаром, засеянных музейными (S. aureus штамм 209Р и 139, E. coli штамм К-12, Ps. аeruginosa штамм 4) и лабораторными тест-штаммами, методом бумажных дисков. 

Цитологическую картину раневого процесса исследовали по данным микроскопии мазков-отпечатков по методу М.П. Покровской и М.С. Макарова (1942). Мазки крови, фиксированные в смеси Никифорова, окрашивали азур-эозином по Романовскому-Гимза, определяли лейкоцитарную формулу с подсчетом относительного содержания лейкоцитов.

Клинический раздел работы выполнен на базах клиник Самарского военно-медицинского института и в Самарском межрегиональном центре термических поражений и пластической хирургии. Больных в группы сравнения распределяли случайным образом (рандомизированное исследование); при этом соответствующие группы сравнения были сопоставимы по сравниваемым параметрам. 

С целью исследования состояния проблемы диагностики и лечения генерализованной инфекции в Самарском регионе нами произведен ретроспективный анализ  1203 историй болезни пострадавших от ожогов, госпитализированных в  Центр термических поражений и пластической хирургии за 1997 год. В результате исследования было выявлено, что тяжелообожженными из них являлись 157 человек, что составило - 13 %. Из них 39 пациентов были женского пола, а 118 - мужского. Возраст от 1 года до 90 лет. Общая площадь ожогов - от 10 до 83% поверхности тела. Площадь глубоких ожогов составила от 1 до 58% поверхности тела. Индекс Франка от 30 до 220 единиц. Умерли 54 человека. Общая летальность составила 4,45 %. Летальность в группе тяжелообоженных составила 34,39 %. Пострадавших, у которых был установлен диагноз - ожоговый сепсис -было 33 пациента, что составило 21,02%. В  78,8 %  ожоги были в результате действия пламени, и  в 18,2 % - в результате ожога кипятком.

Для профилактики и лечения местной  раневой инфекции нами были разработаны комбинированные химиотерапевтические средства  бутол - водный раствор хинозола и стрептомицина, бутололь - мазь хинозола и стрептомицина на полиэтиленоксидной основе и бутолан - мазь хинозола и стрептомицина на ланолиновой основе. Профилактическую и лечебную эффективность предложенных препаратов оценивали по срокам эпителизации ран, развитию нагноений и срокам очищения ран, а также по времени нахождения больных в стационаре.

Предлагаемое средство бутол  для профилактики и лечения местных инфекционных осложнений было применено у 420 пострадавших в сравнении с традиционным лечением.

С профилактической целью раствор бутол применялся у 240 пострадавших с ограниченными ожогами II-IIIAБ-IV степени во всех фазах раневого процесса. Основная группа пострадавших была разделена на четыре  по 60 пациентов в каждой для проведения исследований с целью профилактики: 1) пострадавшие с неинфицированными ожогами II-IIIA степени; 2) пациенты с донорскими ранами; 3) больные с ранами после аутодермопластики; 4) с глубокими ожогами IIIБ-IV степени, с целью подготовки к химической некрэктомии.  Группу сравнения составили 240 пострадавших с идентичными ожогами, но по 30 человек, у которых применялся раствор хлоргекседина и по 30 в группе с применением бетадина.

При сравнении лечебной эффективности бутола  с традиционными средствами (хлоргекседин, бетадин), мы применили его у 180 пострадавших от ожогов. При этом разделили их на три группы по 60 пациентов в каждой (основная группа): 1) больные с инфицированными ожогами II-IIIA степени; 2) пациенты с нагноившимися донорскими ранами; 3) пострадавшие с глубокими ожогами IIIБ-IV степени, после операции некрэктомии. Группу сравнения составили 180 пострадавших с идентичными ожогами, но по 30 человек, у которых применялся раствор хлоргекседина и по 30 в группе с применением бетадина.

Разработанное средство бутололь применялось для профилактики и лечения местной раневой инфекции у 200 ожоговых больных в первой и второй фазах течения раневого процесса, в сравнении с традиционной терапией.

С профилактической  целью бутололь применялся у  80 пострадавших с ограниченными  поверхностными ожогами. Основная группа  была разделена на две по 40 пациентов: 1) пострадавшие с неинфицированными ожогами II-IIIA степени; 2) пациенты с донорскими ранами. Группу сравнения составили 60 больных с идентичными ожогами, но по 30 человек, у них применялась мазь левомеколь.

При сравнении лечебной эффективности бутололя  с традиционными средствами,  мы применили его у 120 пострадавших с ограниченными ожогами. При этом разделили их на три группы по 40 пациентов в каждой (основная группа): 1) пациенты с нагноившимися донорскими ранами; 2) больные с инфицированными ожогами II-IIIA степени; 3) пострадавшие с глубокими ожогами IIIБ-IV степени, после операции некрэктомии. Группу сравнения составили 90 пострадавших с идентичными ожогами, но по 30 человек, у которых применялась мазь левомеколя.

Разработанное средство бутолан  применялось для  лечения местной раневой инфекции у  180 пострадавших с ограниченными  инфицированными ожогами II-IIIAБЦIV степени  во вторую и третью фазы раневого процесса. Основная группа была разделена на три, по 60 пациентов в каждой: 1) пациенты с глубокими  ожогами до 1% п.т.; 2) пострадавшие с глубокими ожогами IIIБ-IV степени, после операции некрэктомии; 3) больные с инфицированными ожогами II-IIIA степени. Группу сравнения составили 90 больных с аналогичными ожогами, но по 30 человек, у которых применялась мазь фурацилина.

Группу наблюдения, в которой применялось раневое покрытие Активтекс-Б, насыщенное раствором бутол (рационализаторское предложение № 621 по СамГМУ от 17.10.2008) составили  57 больных, из которых с ограниченными инфицированными ожогами II-IIIА степени было 11 человек; с ожогами IIIБ степени до 1%  - 10 пациентов; с донорскими ранами - 10; с ранами после аутодермопластики - 7; с локальными неинфицированными ожогами II-IIIА степени - 12 пострадавших и с вялогранулирующими ранами - 7 больных.  В основной группе для профилактики и лечения местных инфекционных осложнений применялись раневые покрытия Активтекс-Б по предложенному нами способу (рационализаторское предложение № 623 по СамГМУ от 17.10.2008)  в концентрациях: 0,059 мг/см2; 0,075 мг/см2; 0,15 мг/см2; 0,205 мг/см2; 0,233 мг/см2; 0,285 мг/см2. Группу сравнения составили 56 больных с аналогичными ранами, у которых применялись покрытия  Активтекс-ХЛ (хлоргекседин и лидокаин) и Активтекс-ФЛ (фурагин и лидокаин).

Разработанный способ комплексного антибактериального лечения генерализованной инфекции у тяжелообожженных (патент РФ № 2302859 от 20.07.2007) мы применили для оценки его эффективности в клинической практике. Всего обследованы и пролечены 230 пациентов, из них 190 тяжелообожженных с генерализованной инфекцией и 40 пострадавших с обширными ожогами с целью профилактики. Мы применили разработанный способ лечения генерализованной инфекции у  тяжелообожженных основной группы, которую составили 75 пациентов в возрасте от 16 до 90 лет. Из них 20 пациентов было женского пола и 55 мужского. Индекс Франка был  от 30 до 205 единиц. Общая площадь ожогов составила от 10 до 83% п.т., площадь глубокого ожога - от 2 до 55% п.т. Этиологическим фактором было пламя у 59 больных, а кипяток - у 16 пациентов. При поступлении у всех пострадавших был диагностирован ожоговый шок: легкий - у 56 больных, тяжелый - у 14, крайне тяжелый - у 5 обожженных. Оценку тяжести течения ожоговой болезни проводили по модифицированной прогностической шкале (МПШ), предложенной В.В. Гузенко  и С.В. Слесаренко  (2006). В результате анализа выявили, что пострадавших, у которых была средняя степень течения ожоговой болезни (14-17 баллов) - 14, тяжелая степень (18-21 баллов) - 15, крайне тяжелая степень (более 21 балла) - 46 больных. Лечение поверхностных ожогов при поступлении проводилось по закрытому способу, а при отсутствии признаков воспаления переходили на открытый и полуоткрытый методы лечения. При глубоких ожогах, в зависимости от состояния больного и площади поражения, применяли раннюю некрэктомию, химическую или позднюю некрэктомию,  одномоментную или поэтапную аутодермопластику.

Группу сравнения составили 115 тяжелообожженных, которую мы разделили на две. Первую группу сравнения составили  75 пациентов, сопоставимые по возрасту, полу и тяжести поражения. В первой группе для профилактики и лечения местной инфекции применялись растворы: хлоргекседин и бетадин (в первой фазе раневого процесса), а также мази: диоксидиновая,  левомеколя и фурацилина (во второй и третьей фазе). Схема парентерального антибактериального лечения была стандартная: цефалоспорины 2-3-го поколения + метронидозол + аминогликозид. Вторую группу сравнения (больные с наиболее эффективным методом лечения) составили идентичные 40 пострадавших, которым в лечении генерализованной инфекции при местной терапии применялись традиционные способы, а при парентеральном - препарат роцефин (цефтриаксон, Швейцария).

Общее лечение в соответствующей основной и группах сравнения было одинаковым и заключалось в применении комплексной этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.

Группу профилактики составили 18 тяжелообожженных (основная группа), поступившие в первые часы после травмы, у которых применялся  предложенный нами способ терапии генерализованной инфекции и 22  пострадавших (группа сравнения)  с традиционными методами лечения.

Предложенные комбинированные химиотерапевтические средства применяли при лечении ожоговых больных согласно ст. 17, ст. 19, п. 3 Федерального Закона РФ О лекарственных средствах от 1998 года и постановления Госстандарта России от 24.05.2002г. Согласно этим документам, разрешается применение лекарственных средств индивидуального приготовления, изготовленных по рецептам врача, и не требуется их государственной регистрации и сертификации. Предложенные антибактериальные экстемпоральные лекарственные средства в виде рецептурных прописей официнальных антисептиков  изготавливали по рецепту врача в аптеке №42 Государственного унитарного производственного фармацевтического предприятия Фармлекс (лицензия на изготовление лекарственных средств Г433147 №3732-VI от 21.11.2000г. и А0000598 №397 от 29.12.2003г., выданная Областной медицинской лицензионно-аккредитационной комиссией при Департаменте здравоохранения администрации Самарской области). Изготовление и применение в клинической практике разработанных лекарственных средств индивидуального изготовления, хинозолсодержащих раневых покрытий  утверждены на Коллегии Департамента здравоохранения администрации Самарской области 17.12.2002г. На применение разработанных экстемпоральных медицинских препаратов и раневых покрытий у пациентов брали добровольное информированное согласие. Использование предложенных рациональных комбинаций антибактериальных средств и раневых покрытий одобрено Этическим комитетом при Самарском государственном медицинском университете  (протокол №2 от 05.07.2002 г.).

При обследовании и лечении больных в группах сравнения оценивали общий и локальный статусы в динамике. Для объективизации процессов заживления (очищения, эпителизации) ожоговых ран проводили бактериологическое, бактериоскопическое и цитологическое исследования.

Сопоставление значимости отличий полученных результатов в исследуемых группах сравнения  производили с использованием  критерия Стьюдента (р<0,05).

Результаты исследований и их обсуждение

В диссертационном исследовании повышение эффективности лечения ожоговых ран и раневой инфекции было достигнуто за счет применения комбинированных средств, содержащих химически и физически совместимые официнальные препараты, способные при сочетании взаимно усиливать активность и расширять спектр антимикробного действия.

В результате многочисленных микробиологических исследований по подбору наиболее рациональных сочетаний антибактериальных препаратов, проведенных на основе определения их максимального синергизма по способу П.И. Бучина с соавт. (1994), была выбрана комбинация хинозола и стрептомицина. Сочетание хинозола и стрептомицина оптимально по причине почти идеальной  химической совместимости этих водорастворимых препаратов, поскольку оба они являются сульфатами. На следующем этапе на основе данного сочетания препаратов были разработаны две мази. В первом случае в качестве основы использовали полиэтиленоксиды, которые обладают выраженной абсорбирующей активностью, многократно превышающей по силе (до 20 раз) и по продолжительности действия (в 10 раз) активность 10%-ного раствора хлорида натрия, хорошей проницаемостью в ткани (Дашевская Б.И. с соавт., 1975; Перцев И.М., 1979). Во второй серии исследований применяли ланолиновую (липофильную) основу, которая, по данным И.А. Муравьева (1971), хорошо всасывается дермой, поскольку по своему составу близка к жироподобным веществам, которыми покрыта кожа человека.

Изучение чувствительности музейных и лабораторных тест-штаммов к разработанным комбинированным химиотерапевтическим средствам с антибактериальным действием проводили по показателям задержки зоны роста микробов. Её оценивали как очень высокую (зоны задержки роста микробов составляли более 25мм).

При исследовании длительности антимикробного действия хинозолсодержащего раневого покрытия Активтекс-Б косвенным методом на лабораторных животных было выявлено, что в течение всего периода лечения сохранялась его  антибактериальная активность (зоны задержки роста микробов на 4-е сутки от начала лечения составляли от 16 до 22мм).

Результаты экспериментальных исследований

В 1-й серии экспериментов было выявлено, что очищение ран от гнойно-некротических тканей у животных основной группы (лбутололь) происходило в 2 раза быстрее по сравнению с группой, где применяли препарат левомеколь и в 3 раза быстрее по сравнению с контрольной группой (без местного медикаментозного лечения). Полная эпителизация ран в основной группе происходила в 1,5 раза быстрее, чем в группе животных, где применяли левомеколь (рис. 1).

Рис. 1. Сроки очищения и полного заживления гнойных ран кожи  у  лабораторных животных.

Бактериологический контроль ран показал высокую антимикробную  активность бутололя в отношении патогенных бактерий в монокультуре и в ассоциациях. У лабораторных животных основной группы уровень бактериальной обсемененности ран снижался в 2 раза быстрее по сравнению со второй и в 3 раза по сравнению с контрольной группами (с 106-108 до 101Ц102 микробных тел в 1г ткани). Изучение показателей цитограммы выявили более раннюю смену (в 2 раза быстрее) некротического типа в наиболее благоприятный регенераторный тип в основной группе по сравнению с применением левомеколя и  с контрольной группой.

Изменения абсолютного количества лейкоцитов и процентного содержания клеток в периферической крови в 1-й серии опытов во всех группах носили одинаковую направленность. Максимальные значения исследуемых показателей в основной группе животных были выявлены на 3-е сутки от начала лечения, после чего шла полная нормализация количественных значений к 21-м суткам. Максимальные изменения в группе животных с левомеколем и в контрольной группе были определены на 3-и и 7-е сутки от начала лечения, после чего изучаемые показатели имели тенденцию к нормализации. Однако в данных группах и на 28-е сутки не всегда количественное содержание клеток крови было в пределах нормы. Изменения уровня изучаемых показателей были менее выражены в основной группе по сравнению с другими экспериментами.

Полученные результаты исследования позволяют сделать вывод, что экссудативная фаза воспаления в ране и общая воспалительная реакция при использовании бутололя протекают менее интенсивно и короче по времени, чем при лечении левомеколем.

Во второй серии экспериментов с использованием раневого покрытия Активтекс-Б выявлено значительное ускорение динамики сокращения размеров ран и полного заживления. Раневое покрытие с пролонгированными антибактериальными свойствами оказывало определенное влияние на каждом этапе процесса эпителизации ран. В первой фазе раневого процесса хинозолсодержащее покрытие играло роль лискусственного струпа, защищая рану от инфицирования, уменьшая экссудацию, а в последующем,- предотвращая высыхание раны. Уже в это время происходило высвобождение связанных с покрытием лекарственных средств, оказывающих антимикробное действие и предотвращающих вторичную контаминацию раны. Стимулирующий эффект  покрытия Активтекс-Б в фазе регенерации проявлялся в более быстром созревании грануляционной ткани, синтезе кислых гликозаминогликанов и коллагена, фибриллогенезе, формировании зрелых коллагеновых волокон. При радиоавтографическом исследовании выявляли высокий уровень синтеза ДНК в базальных клетках регенерирующего эпителия и высокую пролиферативную активность фибробластов дермы (рис. 2). 

Рис. 2. Динамика изменений количества пролиферирующих фибробластов в группе с использованием раневого покрытия Активтекс-Б  и в контрольной группе.

Хинозолсодержащее покрытие Активтекс-Б оказывало влияние и на регенерацию эпителия, так как последняя была заметна уже к 3-м суткам от начала лечения и проходила более интенсивно, чем в контрольной группе и в группах с применением покрытий Биодеспол-ЛМ, Коласпон и Воскопран. Ни в одном из опытов в группах лабораторных животных с применением раневого покрытия Активтекс-Б не было выявлено нагноения экспериментальных ран.

Эксперименты на животных показали, что раневое покрытие Активтекс-Б, насыщенное водным раствором хинозола и стрептомицина, создает оптимальные условия для репаративных процессов, предотвращает вторичную контаминацию инфекции в ране, обеспечивает защиту раны от внешних воздействий, хорошо моделируется на раневой поверхности, фиксируется на ране без применения специальных средств.

Исследование метаболизма коллагена в периферической крови лабораторных животных выявило следующие результаты. На 3-е сутки от начала лечения во всех группах эксперимента преобладали процессы распада молекул коллагена и выхода свободного оксипролина в периферическую кровь. 7-14-е сутки характеризовались активным процессом коллагеногенеза и увеличением уровня белковосвязанного оксипролина. Наиболее активный биосинтез молекул коллагена происходил в группах с применением покрытий  Активтекс-Б и Активтекс-ХЛ. На 21-28-е сутки от момента лечения наблюдали нормализацию количественного содержания свободного и связанного оксипролина во всех группах наблюдения. 

Уровень гистамина в периферической крови лабораторных животных во всех группах был максимальным на 3-и сутки, после чего показатель имел тенденцию к нормализации. Наиболее выраженные изменения на 3-и сутки от начала лечения характеризовали фазу воспаления, что также подтверждалось макроскопическими, гистологическими, цитологическими и бактериологическими результатами исследования. Наименьшие изменения количественного содержания гистамина в периферической крови были выявлены в группах с применением раневого покрытия Активтекс-Б. 

Изменения абсолютного количества лейкоцитов в периферической крови во всех группах 2-й серии опытов носили однотипный характер и заключались в увеличении данного показателя, начиная с 3-х суток, и достигали максимума к 7-м суткам. С 14-х суток исследуемый показатель снижался и на 28-е сутки достигал нормальных значений в группе с Активтекс-Б и Активтекс-ХЛ. За все сроки наблюдения наибольшие изменения абсолютного количества лейкоцитов в периферической крови  лабораторных животных были выявлены в опытах с применением Коласпона, Биодеспола-ЛМ, Воскопрана и в контрольной группе.

Количественные изменения процентного содержания лейкоцитов отличались в разных группах экспериментальных исследований. Во всех группах лабораторных животных динамика изменений процентного содержания палочкоядерных лейкоцитов была сходной и заключалась в максимальном увеличении к 7-м суткам. С 14-х суток исследуемый показатель снижался, приближаясь к норме. В группах с применением покрытия Активтекс-Б, Воскопран и в контрольной группе изменения процентного содержания сегментоядерных лейкоцитов носили сходный характер и заключались в его увеличении, достигая максимума к 7-м суткам, с последующим снижением к 28-м суткам от момента лечения. В группах с применением покрытий Активтекс-ХЛ, Биодеспол-ЛМ и Коласпон, начиная с 3-х суток, данный показатель снижался, достигнув минимальных значений на 7-е сутки, после чего имел тенденцию к нормализации. Изменения количественного содержания лимфоцитов и эозинофилов в периферической крови в группах с применением покрытия Активтекс-Б, Воскопран и в контрольной группе имело тенденцию к понижению и, достигнув минимальных значений к 7-м суткам, изучаемый показатель начинал расти. Другая динамика была отмечена в группах с применением покрытий Активтекс-ХЛ, Биодеспол-ЛМ и Коласпон. Процентное содержание лимфоцитов и эозинофилов в периферической крови в данных группах увеличивалось, начиная с 3-х суток, и достигнув максимальных значений на 7-е сутки, имело тенденцию к нормализации. Подобные изменения можно объяснить ксеногенностью и, вследствие этого, большей антигенностью покрытий Активтекс-ХЛ,  Биодеспол-ЛМ и Коласпон для лабораторных крыс. Изменения процентного содержания моноцитов и базофилов во всех группах имели сходную картину и заключались в снижении исследуемых показателей, достигая минимума на 7-е сутки, с последующим их ростом. Наименьшие количественные изменения процентного содержания клеток периферической крови были выявлены в группе с применением покрытий Активтекс-Б. Это объясняется тем, что это покрытие является аллогенным для лабораторных животных. 

Таким образом, заживление глубоких ран во второй серии экспериментов характеризовалось развитием грануляций в ране, контракцией краев раны, рубцеванием с последующей эпителизацией рубца. Однако репаративные процессы в ране под воздействием предложенного раневого покрытия Активтекс-Б происходили быстрее, что подтверждалось морфологическими, биохимическими, цитологическими и бактериологическими методами исследования.

Результаты клинического раздела работы

Предложенный запатентованный способ местного лечения с использованием комбинированных антибактериальных препаратов в фазе воспаления и хинозолсодержащего раневого покрытия АктивтексЦБ  в фазах регенерации и эпителизации  был применен у 857 больных с ограниченными поверхностными и глубокими ожогами, а также при обследовании 230 пострадавших с обширными поражениями (табл. 1).

Таблица 1

Клинические наблюдения

Метод лечения	Количество больных
Местное: - Бутол - Бутололь - Бутолан - Активтекс- Б	857 420 200 180 57
Комплексное антибактериальное ечение генерализованной инфекции	190
Профилактика  сепсиса	40

Профилактическую эффективность бутола при лечении неинфицированных ожогов II-IIIA степени оценивали по количеству нагноений ран. При этом она оказалась в 2 раза выше по сравнению с хлоргекседином и в 1,4 раза больше бетадина. Срок лечения таких пострадавших при применении бутола сократился на 5 дней по сравнению с традиционным лечением.

Профилактическая действенность бутола  при лечении донорских ран (количество нагноений) оказалась в 1,4 раза эффективнее традиционных средств. Срок эпителизации донорских ран при лечении бутолом сократился на 5 дней.

Профилактическая эффективность бутола  при лечении ран после аутодермопластики (лизис аутодермотрасплантатов) оказалась выше, чем с применением стандартных методов. Срок приживления аутодермотрансплантатов  при лечении бутолом сократился на 5 дней по сравнению с хлоргекседином и на 3 дня по сравнению с бетадином.

Профилактическая эффективность бутола  при подготовке глубоких ожогов к химической некрэктомии (появление перифокальной реакции и увлажнение струпа)  оказалась в 2 раза больше, чем с применением традиционных средств.

При сравнении лечебной эффективности бутола  с традиционными средствами (хлоргекседин, бетадин), мы оценивали сроки купирования воспаления, эпителизации и сроки очищения ран от гнойно-некротических тканей.

При этом полное заживление поверхностных ожогов, осложненных раневой инфекцией, у больных основной группы наступало на 5 дней раньше, чем у пациентов группы сравнения. 

ечебная эффективность бутола при нагноившихся донорских ранах оказалась в 1,6 раза выше бетадина и в 2 раза больше хлоргекседина.

При лечении бутолом пострадавших с глубокими ожогами IIIБ-IV степени после некрэктомии средний срок очищения ран от гнойно-некротических тканей составил 7,11,3 дня, в связи с чем у таких пострадавших удалось выполнить аутодермопластику на 20,31,6 сутки от момента травмы. При лечении бетадином срок очищения ран составил 10,41,8 суток, а аутодермопластика выполнялась на 24,62,2 сутки. При лечении хлоргекседином срок очищения ран составил 12,61,7 дня, а оперативное лечение на 27,32,4 сутки (р<0,05).

При этом лечебная действенность бутола оказалась в 1,5 раза лучше бетадина и в 1,8 раза выше хлоргекседина.

Разработанное средство бутололь применялось для профилактики и лечения местной раневой инфекции в первой и второй фазах течения раневого процесса, в сравнении с традиционной терапией.

Профилактическая эффективность  бутололя  при лечении неинфицированных ожогов II-IIIA степени (количество нагноений) оказалась выше по сравнению с левомеколем, а срок лечения таких пострадавших  сократился на  3 дня.

Профилактическая действенность  бутололя  при лечении донорских ран (количество нагноений) также оказалась эффективнее левомеколя. Срок эпителизации донорских ран при лечении бутололем сократился на 4 дня по сравнению с  лечением левомеколем.

ечебная эффективность бутололя при терапии нагноившихся донорских ран (сроки купирования воспаления) оказалась в 1,8 раза выше левомиколя, а срок лечения сократился на 3 дня.

При применении бутололя во второй группе наблюдения воспалительный процесс купировался на 3-е сутки, а срок лечения больных с инфицированными ожогами II-IIIA степени составил 13,01,0 дня. При этом лечебная эффективность бутололя оказалась в 2 раза выше, а срок лечения сократился на 3 дня.

При лечении бутололем больных с глубокими ожогами IIIБ-IV степени после некрэктомии, средний срок очищения ран от гнойно-некротических тканей сократился на 3 дня. В связи с чем, у таких пострадавших удалось выполнить аутодермопластику на 4 дня раньше, чем в группе сравнения.

Разработанное средство бутолан применялось для  лечения местной раневой инфекции у пострадавших с ограниченными  инфицированными ожогами II-IIIAБЦIV степени  во второй и третьей фазах раневого процесса.

Анализируя результаты лечения у пострадавших с глубокими  ожогами до 1% п.т., необходимо отметить, что все раны были длительно незаживающие и долго готовились к аутодермопластике. При применении  бутолана на 3-5-е сутки от момента лечения, раны очищались от гнойно-некротических тканей, отмечали выраженную краевую и островковую эпителизации и происходило существенное сокращение раневого дефекта, и в дальнейшем такая рана эпителизировалась самостоятельно. Срок лечения таких пациентов составил 27,31,9 дня (р<0,05). При лечении пострадавших в группе сравнения традиционным способом средний срок очищения ран составил 20,12,3 дня, аутодермопластика выполнялась на 32,32,5 сутки от момента травмы, а срок лечения больных составил 46,22,7 дня (р<0,05).

Таким образом, применение  бутолана  при глубоких ограниченных ожогах, требующих оперативного вмешательства при традиционных методах лечения, оказалось эффективнее в 5 раз по срокам очищения ран.

У больных с глубокими инфицированными ожогами в группах сравнения местное лечение ожоговых ран проводили после выполнения этапной некрэктомии на 12-14-е сутки от момента получения травмы. При лечении глубоких ожогов у пациентов основной группы  средство бутолан  применяли на инфицированную раневую поверхность после отторжения ожогового струпа как метод подготовки к аутодермопластике. Очищение ожоговой раны (фаза воспаления) и появление грануляций наступали на 5 - 6-й день от начала лечения.

В группе сравнения у больных с инфицированными глубокими ожогами подготовка раневой поверхности к аутодермопластике традиционным средством составила 12,81,6 дня (р<0,05). 

Таким образом, лечебная действенность бутолана (срок очищения ран) оказалась в 2 раза лучше традиционного средства, а срок подготовки к аутодермопластике  сократился на 6 дней.

При применении бутолана в третьей группе наблюдения воспалительный процесс купировался через 3,40,8  дня, а срок лечения больных с инфицированными ожогами II-IIIA степени составил 13,21,0 дня (р<0,05). В результате лечебная эффективность бутолана оказалась в 2 раза лучше традиционных способов лечения, а срок заживления ожоговых ран сократился на 3 дня.

Раневое покрытие Активтекс-Б, насыщенное раствором бутол в различных концентрациях, применяли на всех фазах течения раневого процесса.

При этом определили, что лечение неинфицированных ожогов II-IIIА степени раневыми покрытиями Активтекс-Б имеет положительный результат при всех концентрациях насыщения и сокращает сроки лечения до 13-14 дней.

Очищение ран от гнойно-некротических тканей при ожогах IIIБ степени после удаления струпа, наиболее эффективно в концентрациях насыщения раствором бутол 0,233 мг/см2 и 0,285 мг/см2 . Положительный результат наблюдается в течение  3-5 дней.

При лечении донорских ран покрытиями Активтекс-Б имеется положительный результат при всех концентрациях насыщения, а сроки лечения сокращаются до 12-13 дней.

Учитывая  эффективность раневых покрытий  Активтекс-Б,  они могут быть с успехом включены в комплексную антибактериальную терапию ожоговой инфекции. 

Таким образом, поведенные клинические исследования доказали высокую профилактическую и лечебную эффективность предлагаемых комбинированных химиотерапевтических средств, которые мы включили в комплексную антибактериальную терапию ожоговой генерализованной инфекции.

Для эффективной профилактики и лечения генерализованной инфекции у пострадавших от ожогов, необходимы ранняя клиническая и лабораторная диагностика.  В основу ее положены диагностические и прогностические критерии,  разработанные ранее (Алексеев А.А., 1993):

1) снижение уровня гемоглобина менее 90 г/л;

2) лимфоцитопения менее 10 %;

3) увеличение СОЭ до 60 мм/час и более.

Наряду с этим имеет значение оценка (качественная и количественная) бактериальной обсемененности ожоговых ран и крови, а также состояние раны (увлажнение струпа, нагноение, длительно не заживающие гранулирующие раны).

Из иммунологических показателей объективными прогностическими критериями ожогового сепсиса являются:

1) снижение уровня продукции супероксида лейкоцитами;

2) повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов;

3) понижение уровня церулоплазмина;

4) понижение уровня Ig G и значительное повышение содержания Ig E;

5) снижение уровня Ig М и увеличение содержания  Ig А;

6) снижение уровня Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов.

Эти критерии мы использовали при ретроспективном анализе архивного материала  (1203 истории болезней за 1997 год) Самарского центра термических поражений и пластической хирургии для постановки диагноза ожогового сепсиса.

Ретроспективный анализ архивного материала позволил нам определить сроки развития генерализованной инфекции. При этом мы выявили, что во всех случаях имеются показатели развития ССВО. Диагностированная нами более двух раз бактериемия до 20 суток, совпадающая с другими клинико-лабораторными критериями, получила название - ранний сепсис, а после 21-х суток - поздний сепсис. При этом ожоговый сепсис (чаще ранний), с быстрым развитием полиорганной недостаточности мы отнесли к молниеносному сепсису (септический шок). В дальнейшем это было подтверждено клинико-морфологическими исследованиями.  Синдром системного воспалительного ответа был нами выявлен с первых суток и во все периоды ожоговой болезни. Это состояние можно расценивать как предсепсис. При этом ССВО мог переходить в ранний сепсис, в поздний сепсис, в септический шок. При раннем сепсисе были отмечены местное нагноение ран при поверхностных ожогах и перифокальная  реакция при глубоких ожогах или нагноение и увлажнение струпа. При позднем сепсисе выявлены длительно незаживающие раны при глубоких ожогах  с гипергрануляциями.

Для диагностики ожоговой генерализованной инфекции нами была усовершенствована экспресс-методика микробиологического исследования гемокультуры у пострадавших от ожогов. Она позволяет в течение 2 часов диагностировать бактериемию, а через 24-48 часов определить видовую принадлежность микроба.

Всем больным основной,  первой и второй групп сравнения (190 человек) проводился анализ на гемокультуру по разработанной нами методике (рис. 3) и по традиционному способу, который использовался в Самарском центре термических поражений и пластической хирургии для диагностики бактериемии.

Рис. 3. Этиологическая структура гемокультуры у обожженных.

Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод, что диагностическая эффективность разработанной нами методики микробиологического анализа на гемокультуру составляет 81%. При  этом наиболее часто выявлялись аэробы в монокультуре - 43%, а меньше всего встречались аэробные ассоциации - 6%.  Примечательно то, что анаэробы в монокультуре нами не выявлены ни в одном клиническом наблюдении. Это показывает их вспомогательную роль в развитии ожоговой генерализованной инфекции и потере ведущей позиции на современном этапе в развитии инфекционного процесса.

Результаты исследования посевов гемокультуры у тяжелообожженных показали, что ведущее значение в этиологической структуре бактериемии среди аэробов занимает стафилококк - 52%, а среди анаэробов - пептострептококк - 12%. Положительный анализ на гемокультуру всегда совпадал с прогностическими клинико-лабораторными показателями.

Результаты анализов на гемокультуру, которые определялись в условиях  лаборатории ЛПУ,  были положительными лишь в 23 случаях, что составило 12,1%, а в 167 исследованиях они были отрицательными, в связи с чем диагностическая эффективность нашей методики оказалась в 6,7 раза выше.

Анализ микробного пейзажа ожоговых ран свидетельствует о том, что чаще всего возбудителем гнойной инфекции являлись St. aureus - 69,3% и Enterococcus  - 22,6%.

Исследования микрофлоры из биоптатов ран  в динамике показали  статистически достоверное повышение средних показателей содержания бактерий в 1мл отделяемого на 4 - 20-е сутки после ожога как в основной, так и в группе сравнения. При этом количество бактериальных тел  всегда было больше 105, а в ряде случаев достигало 109 - 1011 бактерий в 1мл, что отмечалось при влажном ожоговом струпе. При местном применении предлагаемых комбинированных химиотерапевтических средств,  содержание бактерий в 1мл отделяемого при поверхностных ожогах снижалось к 14-м суткам до уровня 102 - 103 . При лечении глубоких ожогов на 21-40-е сутки содержание бактерий оставалось в пределах критического уровня, а затем постепенно снижалось до 102 - 103 , что обеспечивало успешную аутодермопластику и активную эпителизацию оставшихся ран.

Диагностика генерализованной ожоговой инфекции в основной группе проводилась на основании клиникоЦлабораторных данных (диагностический алгоритм, описанный выше), а также микробиологических и иммунологических методов исследования.

Изучение иммунного статуса у тяжелообожженных при наличии генерализованной инфекции показало достоверное снижение клеточного и гуморального иммунитета, а также достоверное повышение ЛИИ, содержания иммуноглобулина А и циркулирующих иммунных комплексов,  что подтверждает диагноз генерализованная инфекция, поставленный на основании представленного прогностического алгоритма. После проведенной комплексной антибактериальной терапии иммунологические показатели и анализы крови (палочкоядерные лейкоциты и лимфоциты) приходили к норме.

При наличии признаков генерализованной инфекции, у исследуемых нами пациентов мы проводили тесты третьего уровня, в частности иммунохроматографический тест для определения РСТ (прокальцитонина) в сыворотке крови больных (табл. 2).

Таблица 2

Содержание прокальцитонина у тяжелообожженных при генерализованной инфекции

Стадия	Уровень РСТ в нг/мл
1. ССВО 2. Ранний сепсис       3. Поздний сепсис         4. Молниеносный сепсис (септический шок)	от 0,5 до 2,0 или < 0,5 от 2,0 до 10,0 от 0,5 до 2,0 более 10,0

Проведенные исследования с большой долей достоверности позволяли установить диагноз ложоговая генерализованная инфекция, а по уровню прокальцитонина установить стадию ее развития. Так, например, при ССВО уровень прокальцитонина от 0,5 до 2,0 нг/мл выявлен у 92% пациентов. При раннем сепсисе содержание прокальцитонина от 2,0 до 10,0 нг/мл определялось у 80% больных. При позднем сепсисе количество прокальцитонина от 0,5 до 2,0 нг/мл выявлено у 90% пациентов. У тяжелообожженных с диагнозом септический шок уровень прокальцитонина более 10,0 нг/мл определялся  в 100%  клинических наблюдений. По содержанию уровня прокальцитонина можно было судить и об эффективности проводимой комплексной терапии генерализованной инфекции.

Приступая к анализу результатов лечения пострадавших с ожоговым сепсисом с применением разработанного нами способа, необходимо отметить, что схема комплексной антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции выглядит следующим образом:

Местно:

  1. В 1-3-и сутки на рану применяют раствор бутол в виде влажновысыхающих повязок.

2.  На 4-5-е сутки на рану через день применяют мазь бутололь при поверхностных ожогах.

3. В последующие сроки - мазь бутолан при поверхностных  ожогах до полной эпителизации. При глубоких ожогах после операции - некрэктомии, для подготовки ран к аутодермопластике.

Парентерально:

1. Цефтриаксон (Индия)  внутривенно по 2г в сутки в течение 10-12 дней (стартовая терапия при установленном диагнозе  сепсис или угрозе его развития).
2. Галавит, внутримышечно в первый день 200 мг, затем ежедневно по 100 мг в течение 10-12 дней.

Анализируя результаты лечения пострадавших с генерализованной инфекцией с применением разработанного способа комплексной антибактериальной терапии, по сравнению с традиционными методами, в первую очередь представляем больных, у которых имелись поверхностные  ожоги.

Таких пострадавших от ожогов было 16 в основной группе и 24 больных в группе сравнения. Площадь поверхностных ожогов диагностировалась от 30 до 63 % поверхности тела. В  основной группе, в связи с применением способа антибактериальной терапии, удалось избежать местных инфекционных осложнений. При этом койко-день составил 29,23,1 дня. В группе сравнения местные инфекционные осложнения выявлены у 29,2% больных (7 человек), а койко-день составил 45,64,1 дня (р<0,05). Таким образом, разработанный нами способ был в 1,5 раза эффективнее традиционного метода при лечении поверхностных ожогов.

Разработанный способ комплексной антибактериальной терапии способствовал улучшению результатов хирургического лечения глубоких ожогов у больных с генерализованной инфекцией (табл. 3). 

Таблица 3

Выполнение некрэктомии у пострадавших с генерализованной инфекцией

Площадь глубокого ожога	Количество больных		Вид некрэктомии
			Ранняя (абс.)		Химическая (абс.)		Поздняя (абс.)
	Основная группа	Группа сравнения	Основная группа	Группа сравнения	Основная группа	Группа сравнения	Основная группа	Группа сравнения
до 5%	14	27	4	2	10	4	-	21
до10%	17	24	2	-	5	5	10	19
до20%	17	21	2	2	4	2	11	17
до40%	8	12	1	1	1	-	6	11
более 40%	3	7	-	-	-	-	3	1
Всего	59	91	9	5	20	11	30	69

Так, предложенный нами способ позволил применить активную хирургическую тактику (ранняя и химическая некрэктомии) у 29 (49,2%) больных из 59 основной группы, тогда как традиционный метод лечения в  группе сравнения способствовал активному хирургическому лечению лишь у 16 (17,6%) пациентов из 91, то есть предложенный нами способ оказался в 2,8 раза эффективнее. При этом 6 тяжелообожженным (более 40% глубоких ожогов) группы сравнения не удалось выполнить хирургическое лечение, так как они умерли в ранние сроки. 

Предложенный способ комплексной антибактериальной терапии способствовал сокращению сроков проведения аутодермопластики (табл. 4).

Таблица 4

Выполнение аутодермопластики у пострадавших с генерализованной инфекцией

Площадь глубокого ожога	Количество больных		АДП 1 (сутки)		АДП  2 (сутки)		АДП 3 (сутки)
	Основная группа	Группа сравнения	Основная группа	Группа сравнения	Основная группа	Группа сравнения	Основная группа	Группа сравнения
до 5%	14	27	10,91,3	25,32,1	-	-	-	-
до10%	17	24	19,82,1	31,44,2	-	-	-	-
до20%	17	21	21,32,2	26,24,1	29,22,1	37,33,1	39.43,3	44,23,3
до40%	8	12	23,42,1	27,23,2	33,33,2	41,13,2	44,13,4	48,02,2
более 40%	3	7	24,52,5	19,0	36,43,5	28,0	47,64,2	-
Всего	59	91	19,92,0	25,23,2	32,92,9	35,62,9	43,73,6	46,12,7

Так, в основной группе больных с площадью глубокого ожога до 5% и 10 % п.т. разработанный способ позволил сократить сроки проведения оперативного лечения в 2 раза. Если оценивать в общем, то первая аутодермопластика в основной группе сократилась на 6 дней, а вторая и третья на 3 дня по сравнению с группой больных с традиционным лечением.

Разработанный способ комплексной антибактериальной терапии способствовал не только снижению летальности среди тяжелообожженных, но сокращению сроков стационарного лечения больных  (табл. 5).

Таблица 5

Результаты лечения глубоких ожогов у больных с генерализованной инфекцией

Площадь глубокого  ожога, %	Количество больных		Койко-день		етальность (основная группа)		етальность  (группа сравнения)
	Основная группа	Группа сравнения	Основная группа	Группа сравнения	Абс.	%	Абс.	%
до  5%	14	27	23,24,1	41,66,8	-	-	2	7,4
до 10%	17	24	27,33,2	44,87,1	-	-	3	12,5
до 20%	17	21	48,55,2	46,96,8	1	5,8	7	33,3
до 40%	8	12	45,46,1	37,86,2	2	25	6	50
более 40%	3	7	31,06,0	19,03,0	2	66,6	7	100
Всего	59	91	35,085,3	38,026,2	5	8,4	25	27.4

В основной группе больных с площадью глубокого ожога до 5% п.т. он позволил сократить койко-день в 1,8 раза, а в группе до 10 % п.т. - в 1,6 раза. В остальных группах сравнения с площадью глубокого ожога от 20% до 40% п.т., увеличение койко-дня в основной группе больных произошло за счет снижения летальности.

Проанализируем результаты профилактики  генерализованной инфекции у тяжелообожженных. Для этой цели мы обследовали 18 тяжелообожженных в основной группе, в которой применили способ комплексной антибактериальной терапии, и 22 пострадавших (группа сравнения) с традиционным методом лечения, поступивших в стационар в первые часы после травмы. При поступлении мы отмечали у всех пострадавших признаки ССВО. Примечательно, что на этой стадии при применении как стандартной антибактериальной терапии, так и предложенной нами, летальных исходов  не было. По-нашему мнению, это связано с тем, что генерализованная инфекция может быть предотвращена при своевременной и адекватной антибактериальной терапии.  Одной из причин купирования ожоговой генерализованной инфекции было то, что у всех  обожженных при поступлении диагностирован легкий ожоговый шок (как в группе сравнения, так и в основной группе). Несмотря на то что по шкале МПШ  течение ожоговой болезни в основной группе средней степени было у шести пациентов, тяжелой степени - у пяти и крайне тяжелой у семи обожженных. Эффективность предложенной нами антибактериальной терапии заключается в том, что нагноений ран в основной  группе не было, а в  группе сравнения они обнаружены у 18 (85,3%)  больных. Осложнения в группе сравнения (пневмония - 4, язвенная болезнь - 1, токсический гепатит - 1) зафиксированы у 6 (26,5%) пациентов, при отсутствии  их в основной группе. При этом  у всех пострадавших, у которых был применен предложенный нами способ лечения, не развился ожоговый сепсис. В группе сравнения у 6 (26,5%) тяжелообоженных диагностирован ранний сепсис, а у 5 (22,7%) - поздний сепсис, т.е. у 50% пострадавших от ожогов.  Наши исследования показали, что если начать профилактику ожоговой генерализованной инфекции на стадии ССВО, то предложенная нами антибактериальная терапия эффективнее не только по предотвращению осложнений,  но она также уменьшает средний койко-день. Он составил в основной группе 32,14,0 дня, а в группе сравнения - 68,66,0 дня (р<0,05), а это в 2,1 раза лучший результат. Важным критерием оценки проводимой терапии являются исходы лечения. На амбулаторное лечение  в группе сравнения выписаны  17 из 22 пациентов. При лечении предложенным способом антибактериальной терапии в основной группе  все больные были выписаны по выздоровлении.

Оценивая эффективность проводимой антибактериальной терапии, мы, в первую очередь, ориентировались на уровень летальности среди обожженных  и  количество развившихся осложнений ожоговой болезни (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительный анализ комплексной антибактериальной терапии  генерализованной инфекции у тяжелообожженных

Антибактериальная терапия	Кол-во больных	Кол-во етальных исходов	% етальности	Сравнение с основной группой
Основная группа	75	5	6,6	_
Первая группа сравнения	75	18	24	3,63
Вторая группа сравнения	40	7	17,5	2,65

 

  Исходя из полученных результатов, мы видим, что разработанный нами способ антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции в 3,6 раза эффективнее, чем стандартные методы лечения, и в 2,6 раза лучше, чем при лечении роцефином.

Осложнения, выявленные у тяжелообожженных в процессе лечения генерализованной инфекции, представлены в таблице 7.

 

  Таблица 7

Осложнения при генерализованной инфекции у обожженных

Осложнения	Основная группа абсолютное	%	Группа сравнения абсолютное	%
Нагноение раны	13	17,3	94	82,6
Пневмония	5	6.6	29	25,3
Острый бронхит	0	0	2	1,3
Эрозивный  гастрит, дуоденит	2	2,6	7	6,6
Эмфизема легких	0	0	2	1.3
Геморрагический цистит	0	0	2	1.3
Токсический гепатит	2	2.6	9	8
Полиорганная недостаточность	5	6.6	25	21,7
Язвенная болезнь	1	1,3	3	2,6
Острый пиелонефрит	1	1,3	2	1,3
Ожоговое истощение	2	2,6	10	9,3

Анализ результатов, приведенных в таблице 7, показал, что предлагаемая нами схема антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции в 4,8 раза эффективнее  при лечении местной инфекции по сравнению с традиционными средствами. При  профилактике и лечении возникших осложнений ожоговой болезни предложенный способ оказался в 3,3 раза эффективнее,  по сравнению со  стандартными методами.

Учитывая столь высокую летальность среди тяжелообожженных, нами  проведены клинико-морфологические исследования у больных, у которых установленный диагноз ложоговый сепсис  стал причиной их смерти.

Проведя анализ аутопсий тяжелообожженных, умерших от ожогового сепсиса, мы выявили, что наиболее часто путями метастазирования инфекции являются паренхиматозные органы. Среди осложнений, вызванных генерализованной инфекцией, ведущее место занимают септическая пневмония - 50,0% и токсический гепатит - 16,6%, а причиной смерти являются - позднее поступление на этап специализированной помощи,  позднее применение адекватной терапии и неэффективное антибактериальное лечение. 

Таким образом, предложенный нами микробиологический метод диагностики и способ комплексной антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции у тяжелообожженных значительно эффективнее по сравнению с традиционными методами диагностики и способами лечения. Они позволяют предотвратить развитие осложнений ожоговой болезни в 3,3 раза,  возникновение нагноений ожоговых ран в 4,8 раза, улучшить результаты хирургического лечения и уменьшить летальность в 3,6 раза. Экономически выгодный способ антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции позволяет провести экономию в среднем на одного больного в размере 13467 рублей 85 копеек и может быть включен в стандарты оказания помощи пострадавшим от ожогов. 

Выводы

1. Совершенствование методов диагностики и способов лечения ожогового сепсиса в настоящее время является актуальной проблемой, так как летальность от генерализованной инфекции, доказанная клинико-морфологическими исследованиями,  составляет от 23 до 82%.

2. Лабораторные показатели крови: гемоглобин (менее 90 г/л), лимфоциты (менее 10%), лейкоциты (более 12х109/л),  общий белок (менее 50г/л), СОЭ (более 40 мм/ч), коэффициент А/Г (менее 1,0), палочкоядерные лейкоциты (более 10%), совпадающие с повышением температуры тела выше 38С и РСТ тест более 0,5 нг/мл, являются достоверными диагностическими критериями начинающейся генерализованной инфекции.

3. Эффективность усовершенствованной  микробиологической диагностики генерализованной инфекции у тяжелообожженных в 6,7 раза выше по сравнению с традиционными способами и позволяет выявить ее у 49,7%  больных с обширными ожогами. 

4. Наиболее частым возбудителем ожоговой генерализованной инфекцией, по результатам  анализов на гемокультуру, среди аэробов в 52% является  Staphylococcus  aureus, а среди анаэробов - Peptostreptococcus - 12%. При этом нагноение ран при ожоговом сепсисе выявлено у 82% пострадавших, а казуальным микробом в  69,3%  случаев  является  Staphylococcus aureus  и  в  22,6%  Enterococcus.

5. Разработанные комбинированные химиотерапевтические средства: бутол, бутололь, бутолан и покрытие Активтекс-Б эффективны на всех фазах течения раневого процесса для профилактики и лечения местной раневой ожоговой инфекции, обеспечивают оптимальные условия для реализации активной хирургической тактики, экономически выгодны и позволяют сократить срок эпителизации ран на 5 дней.

  6. Разработанная и внедренная методология местного лечения обожженных с использованием комбинированных химиотерапевтических средств и раневого покрытия  в зависимости от фазы раневого процесса, его особенностей и глубины поражения, позволяет сократить сроки купирования инфекционно-воспалительных явлений, предотвратить вторичную контаминацию и оптимизировать течение репаративных процессов в ожоговой ране, подтвержденных морфологическими исследованиями в эксперименте. 

7. Разработанный способ комплексной антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции позволяет значительно улучшить результаты хирургического лечения, уменьшить сроки пребывания больных в стационаре и снизить летальность среди тяжелообожженных в 3,6 раза по сравнению с традиционным лечением.

8. Предложенный способ комплексной антибактериальной терапии ожоговой генерализованной инфекции обладает высокой профилактической и лечебной эффективностью, а его применение позволяет сократить количество нагноений ран в 4,8 раза, уменьшить количество осложнений в 3,3 раза, провести экономию в среднем на одного больного в размере 13467 рублей 85 копеек.

9.  Течение ожоговой генерализованной инфекции, по данным  клинико - морфологических исследований, наиболее часто сопровождается метастазированием в  паренхиматозные органы, причем ведущее место занимают септическая пневмония - 50,0% и токсический септический гепатит - 16,6%, а причиной смерти являются: позднее поступление на этап специализированной помощи,  позднее применение адекватной терапии и неэффективное антибактериальное лечение. 

Практические рекомендации

1. Для раннего выявления ожоговой генерализованной инфекции целесообразно пользоваться предложенным прогностическим алгоритмом и иммунохроматографическим тестом для определения РСТ (прокальцитонина) в сыворотке крови больных.

2. Усовершенствованный алгоритм диагностики ожоговой генерализованной инфекции позволяет начать раннюю профилактику и эффективное лечение, опираясь на разработанный способ комплексной антибактериальной терапии.

  3.  Местное лечение пациентов с  ожоговыми ранами и раневой инфекцией  должно осуществляться строго с учетом фазы раневого процесса, его особенностей, глубины и площади поражения. При этом раствор бутол следует применять при поверхностных ожогах на всех фазах раневого процесса, а при глубоких - в первой фазе, для подготовки ран к ранней и химической некрэктомии. Мазь бутололь применять при поверхностных ожогах в первой и второй фазах, при глубоких - во второй и третей. Мазь бутолан применять при глубоких ожогах на второй (после некрэктомии) и третьей фазах раневого процесса.

4. Для успешной профилактики и лечения генерализованной инфекции у тяжелообожженных при местном лечении целесообразно использовать химиотерапевтические средства бутол, бутололь, бутолан, а при парентеральном - цефтриаксон (как стартовая терапия) и иммуномодулятор - галавит. Этот способ может быть включен в стандарты оказания помощи пострадавшим от ожогов. 

5. Комбинированные химиотерапевтические средства бутол, бутололь, бутолан  для местного применения не рекомендуется использовать одновременно со спиртсодержащими и металлсодержащими препаратами, так как хинозол взаимодействует со спиртом и металлами, вследствие чего значительно снижается лечебное действие раствора и мазей.

6. Оптимальным методом местного лечения ожоговых больных стадиях регенерации и эпителизации является использование раневых покрытий, насыщенных антимикробными средствами. Предложенное раневое покрытие  Активтекс-Б помещают на раневую поверхность, полностью ее закрывая.  Это покрытие может быть успешно применено как на этапах амбулаторно-поликлинического звена и в практике семейного врача, так и в специализированных стационарах. 

7. Основой профилактики и лечения ожоговой генерализованной инфекции должна стать активная хирургическая тактика, направленная на своевременное восстановление целостности кожных покровов, а также предложенная адекватная комплексная антибактериальная и иммунотерапия в сочетании с лечением тяжелообожженных в условиях абактериальной среды.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Толстов, А.В. Актуальные вопросы диагностики и  лечения сепсиса у  тяжелообожженных/А.А.Филимонов,П.И.Бучин, А.В.Толстов //Материалы VI  съезда травматологов и ортопедов России. - Н. - Новгород, 1997.- С. 148.

2. Толстов, А.В. Предложения по улучшению профилактики и лечения местной инфекции у обожженных/А.А.Филимонов,П.И.Бучин, А.В.Толстов //Материалы VI  съезда травматологов и ортопедов России. - Н. - Новгород, 1997.- С. 155.

3. Новое в профилактике и лечении местных инфекционных осложнений при ожогах/ В.С. Новокшенов, И.Г. Лещенко, П.И.Бучин,  А.В. Толстов //Ожоги, ожоговая болезнь, оказание медицинской помощи в мирное и военное время: Пособие для врачей. - Самара, 1997.- С. 60-64.

4. Новое в профилактике и лечении местных инфекционных осложнений при ожогах/ А.А.Филимонов, П.И.Бучин, И.Г. Лещенко, А.В. Толстов // Сборник научных работ военно-медицинского факультета при СГМУ, вып. 26.- Самара, 1998.- С. 32-33.

5.  Толстов, А.В. О диагностике и лечении сепсиса у тяжелообожженных/ А.В. Толстов // Сборник научных работ военно-медицинского факультета при СГМУ, вып. 26.-Самара, 1998.- С. 45-46.

6. Первый опыт применения препарата спирулина для местного лечения ожоговых ран/ Ю.А.Дорожко, А.В. Толстов, С.В. Первушкин, В.А.Курин//Новые методы лечения ожогов с использованием культивируемых клеток кожи: Материалы международного симпозиума. - Саратов, 1998. - С. 72-74.

7. Толстов, А.В. Совершенствование  диагностики  сепсиса  у тяжелообожженных /А.В. Толстов, А.А. Филимонов, П.И. Бучин //Новые методы лечения ожогов с использованием культивируемых клеток кожи: материалы международного симпозиума. - Саратов, 1998. - С. 132-133.

8. Толстов, А.В. Метод  усовершенствования  диагностики  сепсиса  у тяжелообожженных / А.В. Толстов, Н.Г. Головня // Актуальные вопросы инфекции  в хирургии: Материалы  научно-практической  конф.  - М.,  1999. - С.158-159.

9.  Новый метод количественного определения факультативно  (аэробных) и облигатно анаэробных гноеродных  бактерий в раневом экссудате/ А.В. Толстов, П.И. Бучин, В.С. Новокшенов, В.Г. Малахов // Актуальные вопросы инфекции  в хирургии: Материалы  научно-практической  конф.  - М.,  1999. - С.157-158.

10. Интенсивная  терапия  в  комплексном  лечении  термоингаляционной травмы при массовом поступлении пострадавших/ Н.Г. Головня, С.В. Рыжков, А.А. Филимонов, А.В. Толстов//Возможности и перспективы  агрессивной, инвазивной  терапии  и пластической реконструктивной  хирургии:  Материалы научно- практ. конф.  -  М., 1999. - С. 94-95.

11. Диагностика  и  лечение  комбинированной термоингаляционной  травмы/ А.А. Алексеев, В.А. Жегалов, А.А. Филимонов, А.В. Толстов //Проблемы  термических поражений: Материалы  VII  Всероссийской  научно-практ.  конф. - Челябинск, 1999. - С. 142-144.

12.Результаты диагностики и лечения комбинированной термоингаляционной травмы/ А.А. Филимонов, Н.Г. Головня, С.В. Рыжков, А.В. Толстов // Сборник науч. работ, посвященный 33-му выпуску военных врачей-первому выпуску СВМИ. - Самара, 1999. - С. 35-36.

13.Толстов, А.В. Комбинированное термомеханическое поражение мирного времени/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, Н.Г. Головня // Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования:Сб.  докладов научно-практической  конференции. - Саратов:Изд-во Научная книга, 1999.- С. 99-101.

14. Особенности диагностики и лечения термоингаляционной травмы / Н.Г. Головня, С.В. Рыжков, А.А. Филимонов, А.В. Толстов//Современные вопросы военной и гражданской медицины, опыт медицинского обеспечения войск, участвовавших в локальных войнах и военных конфликтах: Сб. статей ХХХIII  итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2000.- С. 38-40.

15.Толстов, А.В. Проблемы комбустиологии на современном этапе и возможности их решения/ А.В. Толстов, Н.Г. Головня, А.А. Филимонов //Современные вопросы военной и гражданской медицины, опыт медицинского обеспечения войск, участвовавших в локальных войнах и военных конфликтах: Сб. статей ХХХIII  итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2000.- С. 46-47.

16. Толстов, А.В. Состояние проблемы лечения тяжелообожженных в центре термических поражений г. Самары/ А.В. Толстов, М.М. Ефремов, П.В. Першин//Современные вопросы военной и гражданской медицины, опыт медицинского обеспечения войск, участвовавших в локальных войнах и военных конфликтах: Сб. статей ХХХIII  итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2000. - С. 45.

17.Структура термоингаляционной травмы при катастрофах/ А.А. Филимонов, С.В. Рыжков, Н.Г. Головня, А.В. Толстов// Комбустиология на рубеже веков: Материалы международного конгресса. - М., 2000. - С. 33-34.

18. Анализ летальности у обожженных/ А.А. Филимонов, А.В. Толстов, В.Ю. Королев, С.В. Рыжков //Комбустиология на рубеже веков: Материалы международного конгресса. - М., 2000. - М., 2000. -  С. 34.

19.Толстов, А.В. Состояние проблемы диагностики бактериемии и сепсиса у тяжелообожженных/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, С.В. Рыжков // Комбустиология на рубеже веков: Материалы международного конгресса. - М., 2000. -  С. 61.

20.Опыт оказания медицинской помощи пострадавшим с термоингаляционной травмой/ Н.Г. Головня, С.В. Рыжков,  А.А. Филимонов, А.В. Толстов // Достижения и проблемы военно-морской и клинической медицины:  Материалы научно-практической конференции, посвященной 285-летию 1-го Военно-морского клинического госпиталя. - СПб., 2000. - С. 45-46.

21.Толстов, А.В.  Клиника и  диагностика ожогов. Оказание  помощи и лечение на этапах медицинской эвакуации: Пособие для врачей/ Н.Г. Головня, А.А. Филимонов, А.В. Толстов. - Самара, 2000, 67с.

22.Толстов, А.В. Сравнительная оценка  эффективности антисептиков при местном лечении ожогов/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов// Актуальные проблемы травматологии и ортопедии: Материалы международного медицинского форума Человек и травма: Материалы научной конференции: Часть II Термическая травма. - Н. - Новгород, 2001. - С. 184-185.

23.Толстов, А.В. Новые эффективные биоматериалы для лечения и химиопрофилактики ран при ожоговой травме/ А.В. Колсанов, А.А. Филимонов, А.В. Толстов // Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов/ Под ред. В.Д. Федорова, А.А. Адамяна: Материалы IV международной конференции. - М., 2001.- С. 98-101.

  24.Новые аспекты в химиопрофилактике и лечении нагноений ран при ожоговой травме/. В.Д. Иванова, А.В. Колсанов, А.А. Филимонов, А.В. Толстов// Сб. статей Первого губернского съезда врачей.-Самара, 2001.-С. 206-207.

25.Толстов,А.В.Комбинированные антимикробные средства и коллагенсодержащие раневые покрытия в лечении и профилактике местных инфекционных осложнений при ожоговой травме/ А.В. Колсанов, А.А. Филимонов, А.В. Толстов// Комбустиология.-2002.-№1.- html.

26.Особенности клинического течения комбинированной термоингаляционной травмы в условиях катастроф/ А.А.Филимонов, Н.Г. Головня,  А.В. Толстов, С.В. Рыжков // Военно-медицинский журнал. - 2002. - Т. XXIII.-  №5. - С. 82-83.

  27.Использование химиотерапевтических средств и лиофилизированных коллагенсодержащих покрытий в местном лечении нагноений ожоговых ран/ А.А. Филимонов, Л.Т. Волова, А.В. Колсанов, А.В. Толстов // Актуальные проблемы термической травмы: Материалы международной конференции.  - СПб., 2002.-С. 275-277.

28. Толстов, А.В. Создание комбинированных химиотерапевтических средств антимикробного спектра действия путем взаимного усиления активности антисептиков при их сочетании/ А.В. Толстов, А.В. Колсанов//Инфекция в хирургии - проблема современной медицины: Материалы III Всеармейской конференции с международным участием.- М., 2002.- С.177-178.

29. Толстов, А.В. Современные принципы местного лечения ожоговых ран и раневой инфекции/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов// Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 125-летию Самарской дорожной клинической больницы. - Самара, 2002. - С. 249-252.

  30.Толстов, А.В. Пути создания эффективных комбинированных химиотерапевтических средств антимикробного спектра действия для лечения ран и местной раневой инфекции/ А.В. Толстов, А.В. Колсанов // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 125-летию Самарской дорожной клинической больницы. - Самара, 2002. - С. 341-344.

31.Результаты местного лечения гнойных ран/ В.Д. Иванова, А.А. Миронов, А.В. Колсанов, А.В. Толстов//Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVI итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института.- Самара, 2003.- С. 73-75.

  32.Культура клеток и раневые покрытия в местном лечении ран кожи и мягких тканей в эксперименте/ Л.Т. Волова, Б.И. Яремин,  А.В. Колсанов, А.В. Толстов//Актуальные вопросы современной медицины:  Сборник статей ХХХVI итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института.- Самара, 2003.- С.87-89.

  33.Результаты лечения инфицированных дермальных и глубоких ожогов/ А.А. Филимонов, А.В. Колсанов, А.В. Толстов,  К.А. Филимонов) // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVI итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института.-Самара, 2003.- С. 89-92.

34. Толстов, А.В.  Программа для оценки и прогнозирования течения раневого процесса/ Б.И. Яремин, А.В. Колсанов, А.В. Толстов//Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVI итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2003.- С. 92-94.

35. Толстов, А.В.  Пути повышения эффективности местного лечения ран различного генеза, осложненных раневой инфекцией/ А.В. Колсанов, А.В. Толстов//Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVI итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2003.- С. 135-137.

36.Опыт лечения электротермических ожогов в Самарском центре термических поражений за 11 лет/ А.А. Филимонов, А.В. Толстов, Е.В. Игнатьев, К.А.Филимонов //Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVI итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2003.- С. 137-138.

37.Анализ лечения электротермических ожогов в Самарском центре термических поражений за 11 лет/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, У.С. Беслекоев, К.А.Филимонов//Пластическая  хирургия и эстетическая дерматология: Материалы IV конгресса по пластической, реконструктивной и эстетической хирургии с международным участием. - Ярославль, 2003. - С.84.

38.Комплексное местное лечение больных с ожогами, осложненными раневой инфекцией/ А.В. Колсанов, В.Д. Иванова, А.А. Филимонов, А.В. Толстов, // Пластическая  хирургия и эстетическая дерматология: Материалы IV конгресса по пластической, реконструктивной и эстетической хирургии с международным участием. - Ярославль, 2003. - С. 257-258.

39.Структура  детского ожогового травматизма (по данным Самарского ожогового центра)/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, К.А. Филимонов, А.В. Колсанов // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф., посвященной 10-летию ожогового центра 9-й детской городской клинической больницы.- Екатеринбург, 2003. -  С. 18-20.

40.Анализ результатов лечения электротравмы у детей в Самарском центре термических поражений за 11 лет/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, К.А. Филимонов, А.В. Колсанов// Материалы межрегиональной науч.-практ. конф., посвященной 10-летию ожогового центра 9-й детской городской клинической больницы.- Екатеринбург, 2003. -  С. 21.

41. Толстов, А.В. Требования к качеству раневых покрытий и оценке эффективности способа их применения/ И.Б. Глубокова, А.В. Толстов// Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2004.- С. 53-54.

42. Заживление ран кожного покрова в эксперименте при использовании культуры аллофибробластов/ В.Д. Иванова, А.В. Колсанов, Б.И. Яремин, А.В. Толстов //Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2004.- С. 72-73.

43. Роль местной терапии в лечении гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей/ Е.А. Столяров, А.В. Колсанов,  А.А. Миронов, А.В. Толстов //Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2004.- С. 131-132.

44.Толстов, А.В.  К вопросу о классификации ожоговой генерализованной инфекции/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов //Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2004.- С. 137-138.

45.Интенсивная терапия у тяжелообожженных при выполнении ранней некрэктомии/А. Филимонов, Э.Г. Крюкова, В.Ю. Королев, А.В. Толстов // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2004.- С. 146-147.

46.Толстов, А.В.  Роль энтерального питания в комплексном лечении тяжелообожженных/ А.А. Филимонов, И.Л. Фридман, А.В. Толстов// Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2004.- С. 148-149.

47.Толстов, А.В.  Предложения по классификации ожоговой генерализованной инфекции/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов//Нижегородский медицинский журнал. Комбустиология. - 2004. - С. 110-111.

48.Рационализация диагностики ожоговой генерализованной инфекции/ С.Ф. Усик, А.В. Толстов,  А.А.Филимонов, А.В. Колсанов // Материалы 4-й Всеармейской международной конференции.  - М., 2004.-С. 101Ч102.

49.Толстов, А.В.  Новые подходы к классификации ожоговой генерализованной инфекции/ А.В. Колсанов, А.А. Филимонов, А.В. Толстов //Современные аспекты экспериментальной и клинической хирургии: Материалы Всероссийской конференции с международным участием// Вестник Российского государственного медицинского университета.-2004.-№8 (39).-С. 293-295.

50.Толстов, А.В.  Результаты лечения больных с инфицированными ожогами/ А.В. Колсанов, А.А. Филимонов, А.В. Толстов // Материалы 4-й Всеармейской международной конференции.  - М., 2004.-С. 105.

51.Современные подходы к местному лечению ран кожного покрова/ А.В. Колсанов, В.Д. Иванова, А.А. Филимонов, А.В. Толстов//Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVIII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2005.- С. 78-80.

52.Опыт применения современных раневых покрытий компании Пауль Хартман в лечении ожоговых ран кожного покрова/ А.В. Толстов, А.В. Колсанов,  А.А. Филимонов,  К.А. Филимонов//Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVIII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2005.- С. 81-82.

53.Анализ современных методов  местного лечения локальных ожогов// А.В. Толстов, А.В. Колсанов,  А.А. Филимонов, Е.П. Можнов //Актуальные вопросы современной медицины: Сборник статей ХХХVIII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2005.- С. 152-154.

54.Эффективность мазевых композиций и коллагенбутоловых покрытий при лечении инфицированных ран/ И.Б. Глубокова, Л.Т. Волова, А.В. Колсанов, А.В. Толстов // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2005. - №1. - С. 27-33.

55.Репаративные процессы в ранах кожного покрова и методы их нормализации Вопросы косметологии / И.Б. Глубокова, А.В. Колсанов, А.В. Толстов, О.А. Колсанова. - Новосибирск, 2004. - 500с.

56.Толстов, А.В.  Современные методы профилактики и лечения инфекции ограниченных ожогов/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов // Сб. научных трудов 1 съезда комбустиологов России. -  М., 2005. - С. 103-104.

57. Толстов, А.В.  Возможности прогнозирования, диагностики, классификации и лечения генерализованной инфекции у тяжелообожженных/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов // Сб. научных трудов 1 съезда комбустиологов России . -  М., 2005. - С. 104-106.

58.Толстов, А.В.  К вопросу прогнозирования, диагностики, классификации и лечения генерализованной инфекции у тяжелообожженных/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов //Ургентная и реконструктивно-восстановительная хирургия: Сб. научных трудов, посвященный 130-летию ММУ Городская кл. б-ца №1 им. Н.И. Пирогова, выпуск 2. - Самара, 2005. - С. 325-330.

59.Динамика показателей периферической крови при использовании различных раневых покрытий/ И.Б. Глубокова, Л.Т. Волова, А.В. Колсанов, А.В. Толстов // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. -  2005. - №2. - С. 2-7.

60.Толстов, А.В. Сравнительный анализ местного лечения локальных ожогов/ А.В. Толстов,  У.С. Беслекоев, А.А. Филимонов //Хирургия, травматология, анестезиология и реаниматология в чрезвычайных ситуациях:Материалы науч.-практ. конф. - Владикавказ,  2005. - С. 48-49.

61.Толстов, А.В. Анализ методов местного лечения локальных ожогов/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов //Современные вопросы лечения термических поражений и их последствий: Материалы междунар. конф.. Ц  Донецк, 2005. - С. 109-110.

62.Толстов, А.В. Результаты местного лечения поверхностных ожоговых ран с применением современных перевязочных материалов / А.В. Толстов, А.А. Филимонов, Е.П. Можнов//Актуальные вопросы военной медицины: Сб. статей 39-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2006.- С. 76-77.

63.Толстов, А.В. Новые подходы к диагностике, классификации и лечению генерализованной инфекции у тяжелообожженных/ А.В. Толстов// Вестник Российской военно-медицинской академии, приложение 1(17) (часть 2). - 2007. - С. 545-546.

64.Толстов, А.В. Сравнительный анализ раневых покрытий при лечении термической травмы/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, К.А. Филимонов //Актуальные вопросы военной медицины: Сб. статей 40-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2007.- С. 123-126.

65.Толстов, А.В. Результаты клинической апробации раневых покрытий Активтекс насыщенных раствором Бутол при местном лечении локальных ожогов и гранулирующих ран/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов //Актуальные вопросы военной медицины: Сб. статей 40-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2007.- С. 119-121.

66.Толстов, А.В. Ожоговый сепсис, диагностика, профилактика и лечение/ А.В. Толстов, А.А. Филимонов, А.В. Колсанов //Актуальные вопросы военной медицины: Сб. статей 41-й итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института. - Самара, 2008.- С. 81-84 .

67.Толстов, А.В. Ожоговый сепсис: диагностика, классификация, профилактика и лечение/ А.В. Толстов,  А.В. Колсанов // Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия, вып. 8: Ежегодник Российской ассоциации клинических анатомов. - Оренбург, 2008.- С. 19-22.

68.Толстов, А.В. Диагностика, классификация, профилактика и лечение генерализованной инфекции у тяжелообожженных/ А.В. Толстов// Научно-информационный межвузовский журнал Аспирантский вестник Поволжья.- Самара, 2008. - № 3-4. - С. 124-127.

69.Толстов, А.В. Генерализованная инфекция у тяжелообожженных: диагностика, классификация, профилактика и лечение/ А.В. Толстов // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008 - №3(23). -  С. 78-80.

70.Толстов, А.В. Состояние проблемы диагностики и лечения электротермических ожогов в Самарском регионе/ А.В. Толстов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 4(22). - С. 112- 115.

71.Толстов, А.В. Холодовая травма. Современные принципы диагностики, профилактики и лечения на этапах медицинской эвакуации / А.В. Толстов, У.С. Беслекоев, А.И. Цибик. -  Самара, 2008.- 96с.

72.Диагностика и лечение ожоговой травмы: монография/ С.А. Усик, А.В. Толстов, У.С. Беслекоев  и др.- Самара, 2008.- 106с.

73.Клинико - анатомическое обоснование диагностики и лечения ожоговой травмы:  Учебное пособие/ А.В. Колсанов, А.В. Толстов,  А.А. Филимонов, и др. - Самара: СамГМУ, 2009. - 146с.

Изобретения

1. Пат. 2115418 РФ, МКИ6 А 61 К 31/47, 31/71. Комбинированное химиотерапевтическое средство бутол для лечения местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний/ А.В.Толстов (РФ; Самарский военно-медицинский институт). - № 98100616/14; Заявл.  23.01.98;  Опубл. 20.07. 98.  Бюл. № 20.
2. Пат. 2197968 РФ, МКИ6 А 61 К 31/47, 31/765, 31/7036, А 61 Р 31/04. Комбинированное химиотерапевтическое средство для лечения гнойных ран, местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний/ А.В.Толстов, А.В.Колсанов (РФ; Самарский военно-медицинский институт). - № 2001129924/14; Заявл. 05.11.01; Опубл. 10.02.03. Бюл. № 4.
3. Пат. 2203039  РФ, МКИ6 А 61 К 9/06, 31/47, 31/7036, А 61 Р 29/00. Комбинированное химиотерапевтическое средство для лечения трофических язв, местной раневой инфекции и воспалительных заболеваний/ А.В.Толстов, А.В.Колсанов (РФ; Самарский военно-медицинский институт). - № 2001129925/14; Заявл. 05.11.01; Опубл. 27.04. 03. Бюл. № 12.

4. Пат. 221369  РФ, МКИ6 А 61 К 31/47, 31/7036,  А 61 Р 17/02. Способ профилактики инфекционных осложнений при операции механической дермабразии с применением антисептического средства/ И.Б.Глубокова,  А.В. Толстов,  Н.И.Файззулин (РФ; Самарский ОКВД). - № 2001114571/14; Заявл. 28.05.01; Опубл. 20.08.03.  Бюл.  № 23.

5. Пат.  2269944  РФ, МКИ6  А 61 В 17/00, А61К 31/47, А61К 31/765, А 61 К 31/7036, А61Р 17/02. Способ лечения акне на фоне урогенитальной инфекции и вагинального дисбиоза/ И.Б.Глубокова,  А.В. Толстов, И.В Кыштымова (РФ; Самарский ОКВД). - № 2004105868/14; Заявл. 01.03.04;  Опубл. 20.02.06.  Бюл. № 5.

6. Пат. 2302859  РФ, МКИ6  А 61 К 31/04, А61К 31/47, А61К 31/546, А 61 К 31/7036, А61Р 17/02. Способ комплексного антибактериального лечения генерализованной инфекции у тяжелообожженных/А.В.Колсанов, А.В.Толстов,  А.А. Филимонов (РФ; ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава). - № 2005118247/14; Заявл. 14.06.05; Опубл. 20.07.07.  Бюл. № 20.

Подписано в печать 23.09.2009. Формат 60х84/16. Гарнитура Таймс.

Бумага офсетная. Печать оперативная.

Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине