Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по разным специальностям  

На правах рукописи

Вахламов Владимир Алексеевич

Состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами

  Специальность 14. 01. 04 Ц Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Нижний Новгород Ц 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения

и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Варварина Галина Николаевна

Официальные оппоненты: 

Доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой  эндокринологии и терапии ФОИС  Ц  еонид Григорьевич Стронгин, ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России, (Нижний Новгород)

Доктор медицинских наук, доцент - Постникова Лариса Борисовна, ФГОУ Институт ФСБ России (Нижний Новгород)

 

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский Университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, город Казань

Защита диссертации состоится л    2012г. в  часов на заседании диссертационного совета  Д 208.061.02 Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.3а.

Автореферат разослан л    2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук  Ю.А. Орлова

Общая характеристика работы

Актуальность

В настоящее время исследователи и врачи разных специальностей часто встречаются с сочетанной патологией внутренних органов, что затрудняет диагностику и терапию. Проблемы коморбидных состояний являются мало изученными. Особенно актуальны вопросы наиболее часто встречающихся сочетаний сердечно-сосудистой и бронхо-легочной патологии, а также бронхо-легочных и метаболических нарушений.

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных заболеваний.  Статистические данные говорят о постоянном росте заболеваемости, инвалидности и смертности от этой болезни во всем мире. Другие исследования подтверждают нарастание частоты ожирения, достигающей характера эпидемии. БА и ожирение стали рассматривать во взаимосвязи, поскольку обе формы патологии относятся к болезням модернизации.

Установлено, что бронхиальная астма, артериальная гипертония, ИБС и метаболический синдром имеют общие патогенетические механизмы (системное воспаление, гипоксия и наследственная предрасположенность). Выявлено, что накопление медленного NAT2 фенотипа в популяции больных БА генетически ассоциировано с болезнями легких, ИБС и АГ. Результаты исследования О.М. Урясьева и Ю.А. Панфилова  (2008) свидетельствуют о значительной роли метаболического синдрома (МС) в формировании характера клинического течения БА. Наличие метаболических нарушений, прежде всего ожирения, увеличивает бронхиальную гиперреактивность и значительно ухудшает качество жизни больных БА. Ассоциация между избыточной массой тела и снижением легочной функции установлена давно и продолжает изучаться (Parameswaran K. et al., 2006). Исследования последних лет показали, что метаболический синдром/сахарный диабет 2-го типа, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга (Poulain M. et al., 2006). Хронические обструктивные заболевания легких  рассматриваются многими авторами как независимый маркер некоторых компонентов МС, таких как снижение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия или редукция минеральной плотности костной ткани (Hjalmarsen A. et al., 1996).

Базисная терапия БА глюкокортикостероидами также способствует развитию ожирения, АГ, остеопороза и др. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)  обеспечивают достаточный контроль бронхиальной проходимости и улучшают качество жизни больных БА.

Установлено, что основной эффект ИГКС достигается при назначении сравнительно низких доз, а высокие дозы обеспечивают лишь небольшое увеличение противовоспалительного действия препарата, но способствуют развитию побочных эффектов. Д.Ш. Мачарадзе (2010) пишет: Следует признать, что оптимальная стартовая доза ИГКС при лечении БА не определена. Однако давно известно, что назначение ИГКС вавысоких дозах больным салегкой/средней персистирующей астмой не сопровождается повышением их эффективности, аариск развития системных побочных эффектов существенно возрастает.

При изучении роли ИГКС в лечении больных БА основное внимание уделяется оценке их эффективности, и, в меньшей мере - безопасности. Сведения относительно нежелательных системных эффектов ИГКС носят разноречивый характер. В литературе чаще обсуждается подавление функции коры надпочечников, действие на метаболизм костной ткани, образование кожных геморрагий,  катаракты и глаукомы (GINA, 2006). Среди всех нежелательных эффектов ИГКС в меньшей степени изучены нарушения углеводного обмена. Имеются данные, что ГКС, которые принимают большинство пациентов БА, могут вызывать инсулинорезистентность на пострецепторном уровне, а она становится связующими звеном между метаболическим синдромом и развитием сахарного диабета (А.Б. Нагорный, 2004; О.В. Скороходкина; Л.Е. Салеева, 2011). Однако до настоящего времени не установлены факторы риска нарушений углеводного обмена, их распространенность, патогенетические механизмы, особенности диагностики и клинических проявлений, а также возможности коррекции у больных БА, получающих глюкокортикостероиды. Наименее изучены особенности метаболических нарушений в зависимости от способа базисной терапии БА, и, прежде всего, диабетогенные эффекты ИГКС.

Цель исследования:

Изучить состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии глюкокортикостероидами.

Задачи исследования:

  1. Изучить частоту и характер нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой.
  2. Дать общую характеристику ожирения, нарушений липидного профиля, инсулинорезистетности и гиперинсулинемии  у больных бронхиальной астмой.
  3. Выявить факторы риска метаболических нарушений у больных бронхиальной астмой. Оценить влияние ингаляционных и системных ГКС на состояние углеводного обмена, формирование ожирения, липидный профиль и другие метаболические показатели.
  4. Определить особенности патогенеза нарушений углеводного обмена и других метаболических сдвигов у больных бронхиальной астмой, получающих базисную терапию.
  5. Показать значение определения уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и HbA1c для диагностики нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Бронхиальная астма часто сочетается с изменениями углеводного обмена: нарушением гликемии натощак, нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом, в том числе стероид-индуцированным. Распространенность углеводных нарушений у больных бронхиальной астмой значительно превышает их частоту в популяции.
  2. Наряду с высокой распространенностью СД и преддиабета у больных бронхиальной астмой нередко выявляются и другие проявления метаболического синдрома: висцеральное ожирение,  артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия.
  3. ечение больных БА ингаляционными ГКС сопровождается нежелательными гормонально-метаболическими эффектами, способствующими формированию СД и метаболического синдрома.
  4. В генезе СД и других метаболических сдвигов, возникающих на фоне длительной терапии ИГКС, ведущая патогенетическая роль принадлежит инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. При лечении системными ГКС установлено снижение диабетогенной роли инсулинорезистентности наряду с уменьшением уровня инсулина и С-пептида, что свидетельствует об угнетении инсулярного аппарата поджелудочной железы.
  5. К предрасполагающим факторам, влияющим на состояние углеводного обмена, развитие ожирения и атерогенной дислипидемии  у пациентов с бронхиальной астмой относятся длительность заболевания и продолжительность базисной терапии, в том числе ИГКС, более 2 лет.
  6. Исследование углеводного обмена при БА должно быть комплексным с определением не только уровеня гликемии натощак, но и постпрандиальной гликемии, а также  гликированного гемоглобина.

Научная новизна

  1. Впервые представлена подробная оценка нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии глюкокортикостероидами. Установлена высокая частота ранних нарушений углеводного обмена и сахарного диабета у больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.
  2. Для комплексной оценки различных гормонально-метаболических сдвигов впервые использовано определение индекса метаболических нарушений (ИМН), что позволило выявить общность патогенетических звеньев формирования висцерального ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена у больных БА на фоне базисной терапии ИГКС.
  3. Определена ведущая роль инсулинорезистентности в формировании сахарного диабета и метаболического синдрома у больных БА, получающих ИГКС.
  4. Впервые проведен сравнительный анализ влияния на углеводный обмен и другие метаболические показатели разных ингаляционных препаратов (беклометазона дипропионата, будесонида и флуктиказона), используемых при базисной терапии БА.
  5. Впервые обосновано обязательное включение определения постпрандиальной гликемии и HbA1c в перечень методов выявления СД у больных БА.

Практическая значимость работы

Показана высокая распространенность нарушений углеводного обмена, а также висцерального ожирения, артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии у больных бронхиальной астмой. Установлено негативное влияние длительного высокодозового лечения ингаляционными глюкокортикостероидами на состояние углеводного обмена и другие метаболические процессы. Определены особенности диагностики нарушений углеводного обмена и других метаболических изменений у больных бронхиальной астмой. 

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на научных сессиях молодых ученых Нижегородской  медицинской академии (Нижний Новгород, 2010, 2011), заседании нижегородского регионального отделения Российской ассоциации эндокринологов (Нижний Новгород, 2012), а также на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и проблемной комиссии Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология (Нижний Новгород, 2012).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу пульмонологического отделения ГБУЗ НО ГКБ №10 г. Нижнего Новгорода. 

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных  работ, в том числе 3 статьи и 1 тезисы в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на Е страницах  машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы содержит 191 источник, из них 130 отечественных и 61 иностранный. Работа иллюстрирована  61 таблицей  и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе Нижегородской государственной медицинской академии и пульмонологического отделения ГБУЗ НО ГКБ №10 города Нижний Новгород. Проведенное исследование одобрено Комитетом по этике при Нижегородской областной клинической больнице им. Н.А.Семашко (протокол №47 от 30 сентября 2008 года).

Всего обследовано 174 пациента с неконтролируемой БА средней и тяжелой степени.

В первую группу вошли 58 больных с неконтролируемой БА в возрасте от 38 до 73 лет, которые по причине низкой комплаэнтности не получали систематической базисной терапии ГКС. Для купирования симптомов БА использовались 2-агонисты короткого действия и теофиллины. При тяжелых обострениях пациенты госпитализировались и получали короткие курсы системных ГКС. Частота госпитализаций составляла не более 2 раз в год. В зависимости от длительности БА первая группа была разделена на две подгруппы:

1а группу составили 18 больных с длительностью БА менее 2 лет и частотой госпитализаций не более 1 раза в год;

1б группу составили 40 пациентов с  продолжительностью БА2 лет и частотой госпитализаций не более 2 раз в год.

  Во вторую группу вошли 85 больных с неконтролируемой БА в возрасте от 39 до 72 лет, получавших базисную терапию ингаляционными ИГКС в средних и высоких дозах по критериям GINA 2002, 2006.

Вторая группа подразделялась на 2а и 2б группы в зависимости от длительности постоянного лечения ИГКС:

2а группу составили 15 пациентов с длительностью базисной терапии от полугода до 2  (1[1;1,5]) лет.

2б группу составили 70 пациентов с длительностью базисной терапии от двух до 10  (4[3;6]) лет. 

Кроме того в рамках 2б группы было выделено 3 подгруппы в зависимости от получаемого ИГКС:

  1. Подгруппа препарата Симбикорт была представлена 17 пациентами;
  2. Подгруппа препарата Серетид была представлена 29 больными;
  3. Подгруппа беклометазона дипропионата (БДП), включала 19 пациентов, из которых 17 получали препарат Беклазон Эко Легкое Дыхание, а два больных - кленил.

В третью группу вошли 31 пациент с неконтролируемой БА в возрасте возрасте от  44 до 73 лет, получавшие в качестве базисной терапии таблетированные глюкокортикостероиды - преднизолон (5-20 мг/сут.) или полькорталон (4-16мг/сут.). Продолжительность базисной терапии составила от  трех до 34 (18[13;23]) лет.

Для верификации диагноза бронхиальная астма и установления степени тяжести и уровня контроля данного заболевания  проводилось исследование ФВД, больные были протестированы с помощью вопросника по контролю симптомов астмы ACQ-5. При оценке полученных данных использовались критерии GINA 2002, 2006г.

Как видно из таблицы 1, большинство больных имели длительный стаж БА. При этом во всех трех группах БА была неконтролируемой. Средние значения показателя ОФВ1 в первой группе больных соответствовали бронхообструкции средней степени тяжести, в то время как во второй и третьей группах соответствовали критериям среднетяжелой и тяжелой БА. У большинства больных БА отмечалась АГ.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных БА в зависимости от характера базисной терапии ГКС

Показатель

1 группа

2 группа

3 группа

n

58

85

31

муж/жен.,n

15/43

15/70

7/24

Возраст, лет

53,1410,28

54,099,42

58,428,62

Длительность БА, лет

3,5 [1;10,25]

9[4;15]

25[20;33]

Тест ACQ-5, баллы

3,491,07

3,741,28

3,61,29

ОФВ1, % от должн.

64,0217,50

59,9816,98

52,9712,48

Распространенность АГ

92%

86%

97%

Критериями исключения из исследования были тяжелые эндокринные заболевания (патология щитовидной железы, гипофиза, сахарный диабет 1 типа), анемии, тяжелая декомпенсированная сердечная, печеночная, почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких.

На первом этапе исследования (рис. 1) проводилось общеклиническое обследования, включавшее подробный сбор анамнеза, жалоб, перкуссию, пальпацию, аускультацию, измерение роста, веса, объема талии, выполнялись стандартные лабораторные и инструментальные исследования.

На втором этапе исследования больные разделялись на группы в зависимости от получаемой базисной терапии. Особое внимание обращалось на приверженность пациентов к лечению, состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели, длительность БА, характер и длительность базисной терапии ГКС.

Рис. 1. Дизайн исследования

Наряду с общеклиническими методами обследования у всех больных исследовались:

  1. Показатели, характеризующие ожирение и его степень: определение роста, веса, индекса массы тела (ИМТ), объема талии (ОТ), индекса ОТ/рост (О.Н. Ковалева, 2009);
  2. Показатели углеводного обмена: гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, гликированный гемоглобин (HbA1c), фруктозамин, иммунореактивный инсулин (ИРИ), С-пептид, индексы  HOMA-IR, CARO;
  3. Другие метаболические показатели: липидный профиль (общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА), аполипопротеин А1 (апо-А1), аполипопротеин В (апо-В)); кортизол натощак, мочевая кислота крови (МК). 

Уровень глюкозы определялся референтным методом с помощью прибора SUPER EGL (Германия), а также глюкометром Accu-Chek Aktive фирмы Roche (Германия). Измерение глюкозы в капиллярноей крови проводилось дважды: утром натощак и в 1000(постпрандиальная гликемия). Большинству больных проводились оральный тест толерантности к глюкозе, исследование гликемического профиля.

Для определения уровня HbA1c использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью автоматического анализатора D-10 (BIO-RAD, США), который является золотым стандартом в количественных исследованиях гликированного гемоглобина в крови. Прибор протестирован и сертифицирован в соответствии NGSP (Национальная Программа Стандартизации Гликированного гемоглобина). У ряда больных  уровень HbA1c определялся быстрым ионообменным методом с помощью фотоэлектрокаллориметра КФК 3.

Определение ИРИ и С-пептида проводилось утром натощак с помощью электрохемилюминисцентного анализатора для иммунологических исследований  Elecsys 2010 (ROCHE, SWITZERLAND).

С целью диагностики инсулинорезистентности проводился подсчет индексов HOMA-IR и CARO с помощью следующих формул:

Индекс HOMA-IR = ИРИ крови натощак (мкЕд/мл)глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. В норме показатель составляет менее 2,77;

Индекс CARO = глюкоза натощак (ммоль/л) / ИРИ (мкЕд/мл). В норме результат должен быть более 0,33.

Для изучения показателей липидограммы использовался биохимический анализатор Olympus AU 400 ("Beckman Coulter",США).

Уровень кортизола крови исследовался натощак с помощью иммунохимического модульного анализатора  Architect  I  2000 SR (Abbott Laboratories, США). Мочевая кислота исследовалась на биохимическом анализаторе Olympus AU 400.

В работе впервые использовалось определение индекса метаболических нарушений у больных БА (ИМН), полученного экспертным путем и отражающего суммарную направленность метаболических сдвигов у данной когорты пациентов.

Индекс метаболических нарушений вычисляется по следующей схеме:

  1. ИМТ30кг/м2 - 1 балл, ИМТ35кг/м2 - 2 балла, ИМТ40кг/м2 - 3балла;
  2. ОТ = 81-103 см для женщин и ОТ = 95-122 для мужчин - 1 балл, ОТ104см для женщин (30% от нормальных показателей) и ОТ122 см для мужчин - 3 балла;
  3. ИРИ = 16-24,9 мкЕД/мл - 1 балл, ИРИ>24,9мкЕД/мл (выраженная гиперинсулинемия) - 3 балла;
  4. Индекс HOMA-IR2,77 усл. ед. или индекс CARO<3,3 усл. ед. - 2 балла, изменение обоих индексов - 3 балла;
  5. HbA1c = 5,7-6,4% - 1 балл, HbA1c6,5% или установленный ранее СД - 3 балла;
  6. Выраженная гиперкортизолемия  (кортизол крови натощак>500ммоль/л) - 1 балл, снижение кортизола до 100-51 ммоль/л - 2 балла, кортизол 50 ммоль/л - 3 балла.
  7. ТГ1,7ммоль/л - 1 балл, ОХС5ммоль/л - 1 балл, ХС-ЛПВП для мужчин1ммоль/л, для женщин1,2ммоль/л - 1 балл, ХС-ЛПНП3ммоль/л - 1 балл; наличие любых 3 из 4 показателей липидного профиля - 5 баллов;
  8. Артериальная гипертензия 1 и 2 степени - 1 балл, артериальная гипертензия 3 степени - 2 балла;
  9. Гиперурикемия (МК>357 мкмоль/л) - 1 балл.

Максимальный МИ составляет 25 усл. ед. Предполагается, что данный показатель может использоваться в суммарной оценке выраженности метаболических нарушений у больных БА и оценке кардиоваскулярного риска. Значения 3-25 считали патологическими.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программ MINITAB 14.1, BioStat 2009 Professional 5.8.4., а также STATISTICA 7.0. При правильном распределении признака различия между группами определялись с помощью дисперсионного анализа, критериев однородности дисперсии, Т-критерия для равных дисперсий и критерия Аспин-Уэлча. При ненормальном распределении использовались ранговый дисперсионный анализ Крускала-Уолиса, медианный тест, двухвыборочный критерий Манна-Уитни. При проведении корреляционного анализа ориентировались на критерий линейной корреляции Пирсона, критерий ранговой корреляции Спирмена, Тау Кендалла и Гамма. Для сравнения частот применяли критерии Хи-Квадрат, Мантель-Гензеля и точный критерий Фишера-Ирвина. Критерием достоверности считали уровень значимости р<0,05. При 0,1<р0,05 выносилось суждение о наличии статистической тенденции.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что большинство больных БА имеют те или иные нарушения углеводного обмена. Как видно на рисунке 2, их распространенность нарастает на фоне базисной терапии ГКС. Частота впервые выявленного и диагностированного ранее СД составила 20%, 26% и 40% в 1, 2 и 3 группах соответственно и значительно превышала распространенность диабета в популяции.  Частота НТГ и НГН была также наиболее высокой на фоне систематического лечения ГКС (52 и 50% во второй и третьей группах против 39% в первой группе больных). Нормальные показатели гликемии установлены лишь у 49% пациентов первой группы, а также 22% и 10% больных второй и третьей групп соответственно.

Рисунок 2. Частота нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

При дальнейшем рассмотрении показателей углеводного обмена у больных БА, пациенты с ранее установленным СД в исследование не включались, поскольку проводимая сахароснижающая терапия оказывала влияние на полученные результаты.

Анализ средних показателей гликемии у больных БА показал, что они заметно нарастали на фоне базисной терапии как системными, так и ингаляционными ГКС (таблица 2). При этом уровень гликемии натощак в 1 группе был достоверно ниже, чем во второй. Имела место статистическая тенденция к увеличению постпрандиальной гликемии в группе больных, регулярно получавших ИГКС по сравнению с первой группой. Таким образом, базисная терапия ГКС, в том числе и высокими дозами ИГКС способствовала развитию нарушений углеводного обмена.

Таблица 2. Показатели гликемии у больных БА в зависимости от характера терапии глюкокортикостероидами

Показатель

1гр

2гр

3гр

РKW,MT*

РMW

Гликемия натощак, ммоль/л

5,4 [4,88; 6,46]

6,21 [5,31; 7,56]

5,89 [5,62; 6,79]

PKW=0,098

PMT=0,083

р1-2 =0,038

р2-3 =0,532

р1-3=0,263

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л

6,57 [6,03; 8,23]

7,56 [6,12; 9,63]

7,11 [6,04; 9,34]

PKW=0,391

PMT=0,383

р1-2 =0,049

р2-3 =0,779

р1-3=0,517

*ранговый дисперсионный анализ Крускала-Уолиса и медианный критерий для сравнения трех групп;

**критерий Манна-Уитни.

При сравнении различных ИГКС по их влиянию на углеводные показатели было выявлено, что средние уровни гликемии натощак и постпрандиальной гликемии были выше в группе препарата серетид, хотя достоверных различий по HbA1c при лечении симбикортом, серетидом и БДП установлено не было.

В настоящее время уровень HbA1c6,5% считается наиболее стабильным показателем, характеризующим хроническую гипергликемию и признается критерием диагностики СД (АДА, 2010; ВОЗ, 2011). При анализе показателей HbA1c,  было выявлено, что частота его  диабетического уровня нарастала на фоне базисной терапии ингаляционными и, в особенности, системными ГКС (в третьей группе больных - 36%) (рис. 3). Следует также отметить, что кроме этого большинство больных первых двух групп имели значения  HbA1c, относящиеся к категории риска по развитию СД (5,7-6,4%) (приведены только данные, полученные методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, где значения HbA1c были выше по сравнению с быстрым ионообменным методом, с помощью которого СД был выявлен лишь у одной больной третьей группы).

Таким образом, обязательное включение определения постпрандиальной гликемии и HbA1c в диагностический минимум всем больным БА позволило впервые выявить СД у 13%, 17% и 20% у пациентов первой, второй и третьей групп соответственно при наличии выявленного ранее СД у 7%, 9% и 20%.  Наиболее информативным методом определения HbA1c можно считать высокоэффективную жидкостную хроматографию.

Рисунок 3. Частота повышения HbA1c у больных бронхиальной астмой по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии

При анализе средних показателей HbA1c у больных БА было установлено, что они находились в диапазоне риска развития СД и достоверно нарастали при увеличении продолжительности заболевания и интенсивности базисной терапии ингаляционными и системными ГКС (таблица 3).

Таблица 3. Показатели HbA1c у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

Показатель

1а-гр

n=12

1б-гр

n=36

2гр

n=52

3гр

n=28

р

HbA1c, %

5,60,26

6,220,42

6,310,74

6,380,95

*PT-EV1а-1б =0,048

**PAW1а-2=0,016

**PAW1а-3=0,035

*PT-EV - Т-критерий для сравнения двух групп с равными дисперсиями

**PAW - критерий Аспин-Улча для сравнения двух выборок с правильным распределением и разными дисперсиями.

Кроме  исследования HbA1c, у этих пациентов нами проводилось определение уровня фруктозамина. Предполагалось, что данный показатель может использоваться как аналог HbA1c с целью диагностики СД у больных БА, особенно у пациентов с анемией, при которой значение гликированного гемоглобина может снижаться в отличие от уровня фруктозамина (Д. Гарднер, Д. Шобек, 2010). Было установлено, что средние значения фруктозамина у больных БА, длительно получавших базисную ГКС-терапию были выше, чем у пациентов, болеющих менее двух лет и не получающих подобного лечения. (таблица 4).

Таблица 4. Показатели фруктозамина у больных бронхиальной астмой в зависимости от способа базисной терапии

Показатель

1а-гр

n=11

2гр

n=34

3гр

n=26

РОДА,В,L

PT-EV,AW

Фруктозамин

143,522,88

175,5329,18

171,6555,39

Рода=0,899

(PB=0,033,

PL=0,280)

PT-EV1-2=0,053 PT-EV2-3=0,791

PAW1-3=0,137

Примечание:

РОДА - Критерий достоверности р однофакторного дисперсионного анализа для сравнения средних показателей между 3-мя группами;

РВ и РL - критерии Барлетта и Левена для ориентировочного сравнения дисперсий между тремя группами с целью выбора правильного Т-теста;

- Т-критерий для сравнения двух групп с равными дисперсиями.

P - критерий Аспин-Уэлча для сравнения двух выборок с правильным распределением и разными дисперсиями.

Таким образом, определение уровня фруктозамина вполне соответствует данным, полученным при исследовании HbA1c и, следовательно, данный показатель может быть использован для изучения углеводного обмена у больных БА.

Показатели ИРИ и С-пептида, характеризующие наличие гиперинсулинемии, оказались наиболее высокими в группе больных, длительно получавших базисную терапию ИГКС по сравнению с другими группами пациентов (таблица 5).

Таблица 5. Зависимость показателей иммунореактивного инсулина и С-пептида у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера длительной базисной терапии

Показатель

1гр

n=42

2а-гр

n=12

2б-гр

n=46

3гр

n=28

Рдисп. анализ

Р

ИРИ, мкМЕ/мл

16,21 [10,26;25,20]

12,2 [9,21;28,06]

20,98 [13,39;28,84]

14,55 [9,14;23,99]

PKW=0,166

PMT=0,244

P1-2=0,72

P2-3=0,13

P1-3=0,05

С-пептид, нг/мл

4,13

1,48

3,84

1,81

5,43

2,28

4,41

1,25

РОДА=0,134 (PB=0,098, PL=0,442)

P1-2=0,76

P2-3=0,04

P1-3=0,11

Как видно из таблицы 6, индекс инсулинорезистентности CARO был достоверно самым низким у пациентов 2б - группы, что свидетельствует о формировании инсулинорезистентности у больных, длительно получавших высокие дозы ИГКС. Аналогичные закономерности наблюдались при анализе показателей коэффициента HOMA-IR, самые высокие значения которого отмечены также при продолжительном лечении ИГКС.

Таблица 6. Зависимость индексов  инсулинорезистентности  от характера базисной терапии у больных бронхиальной астмой

Показатель

1гр

2а-гр

2б-гр

3гр

РKW, MK

РMW

HOMA-IR

4,28 [2,15;

5,63]

3,97 [1,47;6,26]

4,435 [2,87;6,28]

3,16 [1,93;5,08]

PKW=0,285

PMK=0,399

P1-2=0,542

P2-3=0,379

P1-3=0,067

CARO

0,37 [0,18;0,54]

0,27 [0,18;0,83]

0,235 [0,16;0,34]

0,34 [0,19;0,57]

PKW=0,100

PMK=0,428

P1-2=0,966

P2-3=0,036

P1-3=0,040

Таким образом, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарастающая на фоне терапии ИГКС, развивались у больных БА параллельно с увеличением числа пациентов с нарушениями углеводного обмена. Это свидетельствует о патогенетической роли снижения тканевой чувствительности к инсулину в дебюте СД у данной категории больных. Снижение инсулинорезистентности у пациентов, получающих системные ГКС, наряду с нарастанием частоты СД, мы рассматривали как включение нового патогенетического механизма - уменьшения активности инсулярного аппарата и формирования дефицита инсулина.

При анализе показателей ИМТ было выявлено, что ожирение чаще всего наблюдалось во 2 группе больных, где оно составило 59% против 39% и 46% в 1 и 3 группах соответственно (рисунок 4). При этом у пациентов первой группы преобладали нормальная или избыточная масса тела, во второй и третьей группах - избыточная масса тела и ожирение 1 степени. Ожирение 3 степени чаще наблюдалось у больных 2 и 3 групп. Таким образом, базисная терапия ГКС, в т.ч., ИГКС способствовала развитию ожирения.

Рисунок 4. Структура ожирения у больных бронхиальной астмой

Средние показатели ИМТ были во второй группе были достоверно выше по сравнению как с первой, так и 3 группой (таблица 8).

Таблица 7. Индекс массы тела у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

Показатель

1гр

n=58

2гр

n=85

3гр

n=31

РKW,МТ

PMW

ИМТ, кг/м2

28,89 [24,69; 33,77]

31,68 [27,75; 36,85]

25,31 [22,91; 34,15]

РKW=0,0006

РМТ=0,011

P1-2=0,0096

P2-3=0,0005

P1-3=0,098

Как видно из таблицы 8, показатели ОТ и индекса ОТ/рост оказались самыми высокими у пациентов, получавших ИГКС. При этом достоверные различия отмечались только между 1 и 2 группами. Таким образом, пациенты с БА, длительно получающие высокие дозы ИГКС предрасположены к развитию висцерального ожирения. Следует заметить, что у пациентов, получающих системные ГКС, не отмечено снижения ОТ или индекса ОТ/рост на фоне снижения ИМТ. Эти данные могли свидетельствовать о формировании кушингоидного ожирения с характерным перераспределением жира у больных БА на фоне терапии системными ГКС.

Таблица 8. Средние показатели объема талии и индекса объем талии/рост у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

Показатель

1гр, MSD

2гр, MSD

3гр, MSD

РОДА, PB, PL

PT-EV

ОТ, см

98,8717,89

106,2916,10

99,5917,25

РОДА=0,031

(PB=0,699,

PL=0,377)

P1-2=0,018

P2-3=0,071

P1-3=0,863

ОТ/рост

0,6120,09

0,660,09

0,630,10

PОДА=0,023 

(PB=0,661,

PL=0,418)

P1-2=0,006

P2-3=0,153

P1-3=0,500

Среди нарушений липидного профиля для пациентов с БА были наиболее характерны гиперхолестеринемия и повышение уровня ХС-ЛПНП. При этом гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и повышение ХС-ЛПНП наблюдались чаще в группах пациентов, получавших базисную терапию ингаляционными или системными ГКС. Так, частота гиперхолестеринемии составила 60%, 68% и 78%, гипертриглицеридемии - 20%, 33% и 31%, а повышения ХС-ЛПНП - 56%, 73% и 68% в первой, второй и третьей группах соответственно.

Как видно из таблицы 9, средние значения ОХС и ТГ имели тенденцию к нарастанию в ряду 1гр-2гр-3гр, хотя достоверных различий между группами установлено не было. При этом показатели общего холестерина и ХС-ЛПНП были существенно повышены.

Таблица 9. Показатели липидного профиля у больных бронхиальной астмой в зависимости от базисной терапии

Показатель

1гр

2гр

3гр

Рдисп. анализ

р

ОХС, ммоль/л

5,391,26

5,651,13

5,971,28

РОДА=0,160

(PB=0,681,

PL=0,474)

Р1-2=0,279

Р2-3=0,278

Р1-3=0,071

ТГ, ммоль/л

1,3 [0,89; 1,68]

1,38[0,88; 1,86]

1,46 [1,00; 2,01]

РKW=0,706

PMT=0,904

Р1-2=0,537

Р2-3=0,794

Р1-3=0,431

ХС-ЛПВП, ммоль/л

1,61 [1,41; 1,83]

1,25 [1,11; 1,79]

1,58 [1,50; 1,96]

РKW=0,029

PMT=0,188

Р1-2=0,113

Р2-3=0,013

Р1-3=0,249

ХС-ЛПНП, ммоль/л

3,690,84

3,780,65

3,641,15

РОДА=0,893

(PB=0,062,

PL=0,154)

Р1-2=0,721

Р2-3=0,667

Р1-3=0,898

КАТ

2,9 [2,5; 3,1]

3,3 [2,9; 3,9]

2,45 [1,92; 3,45]

РKW=0,036

PMT=0,029

Р1-2=0,063

Р2-3=0,029

Р1-3=0,173

Апо-А1, г/л

1,510,18

1,420,17

1,540,19

РОДА=0,109

(PB=0,873,

PL=0,987)

Р1-2=0,134

Р2-3=0,048

Р1-3=0,647

Апо-В, г/л

1,160,26

1,220,21

1,190,37

РОДА=0,820

(PB=0,054,

PL=0,355)

Р1-2=0,444

Р2-3=0,758

Р1-3=0,782

Апо-А1

/Апо-В

1,34 [1,11; 1,59]

1,18 [1,05; 1,27]

1,43 [1,03; 1,61]

РKW=0,074

PMT=0,024

Р1-2=0,069

Р2-3=0,047

Р1-3=0,702

Кроме того, при анализе липидного профиля у больных БА было отмечено, что средние показатели ХС-ЛПВП оказались самыми низкими у больных, получающих ИГКС. При этом во второй группе они были достоверно ниже по сравнению с третьей. КАТ был самым высоким также во второй группе больных БА.

При изучении аполипопротеидного  профиля у больных, получавших ИГКС выявлены незначительное снижение средних значений Апо-А1 по сравнению с первой группой  и достоверное  снижение - по сравнению с третьей группой (р=0,0478).  У этих же больных констатирован самый низкий индекс Апо-А1/Апо-В: в третьей группе он был достоверно выше, чем во второй (PMW2-3=0,0468), а разница между показателем Апо-А1/Апо-В  второй и первой групп находилась в середине диапазона значений статистической тенденции (PMW1-2=0,0693).  Таким образом, длительная БТ высокими дозами ИГКС способствовала развитию атерогенной дислипидемии.

Большинство больных БА имели снижение уровня кортизола крови натощак, хотя в ряде случаев, особенно у пациентов 1 и 2 групп, встречалось его повышение. При этом наиболее выраженное угнетение ГГНС наблюдалось на фоне базисной терапии СГКС (18,41 [9,30;61,62] нмоль/л).

Средние значения МК во всех трех группах больных соответствовали нормальным значениям и достоверно не различались в зависимости от характера лечения БА.

Для суммарной оценки нарушений обменных процессов у больных бронхиальной астмой нами использовался индекс метаболических нарушений (ИМН). Как видно из таблицы 10, самый высокий показатель данного коэффициента определялся во второй группе больных, где он был достоверно выше, чем в первой (р=0,017). Достоверных различий между второй и третьей группами выявлено не было.  Полученные данные подтверждают наличие влияния длительной терапии ИГКС в средних и высоких дозах на развитие различных метаболических нарушений у больных БА.

Таблица 10. Средние показатели индекса метаболических нарушений у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

Показатель

1гр, MSD

2гр, MSD

3гр, MSD

РОДА, PB,

PL

PT-EV

ИМН, усл.ед.

11,474,87

15,053,55

12,564,342

PОДА=0,041 (PB=0,440,

PL=0,331)

Р1-2=0,017

Р2-3=0,059

Р1-3=0,502

Изучение корреляционных связей между многими метаболическими показателями у больных БА подтвердило центральную патогенетическую роль гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии  метаболических нарушений при БА. Наши данные показали, что формирование гиперинсулинемии и инсулинорезистентности имеет достоверную связь с длительностью БА, а также степенью бронхообструкции. Гиперинсулинемия, в свою очередь, влияет на формирование атерогенной дислипидемии и, прежде всего, на повышение уровня ХС-ЛПНП (рис. 5).

Рисунок 5. Корреляционные связи иммунореактивного инсулина у больных бронхиальной астмой, получавших лечение ИГКС

У пациентов, получавших базисную терапию ИГКС, индексы HOMA-IR и CARO коррелировали с длительностью БА, продолжительностью БТ и уровнем ОФВ1 (рисунок 6). Таким образом, инсулинорезистентность у больных БА ассоциировалась с длительной бронхообструкцией и продолжительной базисной терапии  высокими дозами ИГКС. Коэффициенты инсулинорезистентности достоверно  коррелировали с уровнем гликемии натощак и ХС-ЛПНП.

Рисунок 6. Корреляционные зависимости индексов инсулинорезистентности у больных БА, получающих базисную терапию ИГКС

Полученные корреляции подтверждают наличие у пациентов с БА метаболических нарушений, а также центральную роль в их развитии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Кроме того, выявлены факты, подтверждающие общность механизмов развития и прогрессирования БА и нарушений обмена веществ.

Выводы:

      1. У больных БА чаще, чем в популяции, выявляются гипергликемия натощак, нарушение гликемии натощак и сахарный диабет, преимущественно стероид-индуцированный. Частота  сахарного диабета у пациентов, получающих базисную терапию ИГКС составляет 26% и возрастает до 40% при лечении системными кортикостероидами.
      2. Для больных бронхиальной астмой характерны различные метаболические нарушения. Частота висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии,  инсулинорезистентности и гиперинсулинемии  достоверно возрастает на фоне терапии ИГКС.
      3. Среди факторов риска метаболических нарушений у больных БА ведущая роль принадлежит кортикостероидной терапии, в том числе ингаляционной. При лечении больных ИГКС на формирование инсулинорезистентности, ожирения и сахарного диабета влияют интенсивность лечения  и длительность БА.
      4. Основными звеньями патогенеза СД и других метаболических нарушений у больных БА на фоне базисной терапии ИГКС являются инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, индуцированные высокими дозами гормональных препаратов. При лечении системными ГКС в генезе СД приобретает также значение снижение активности инсулярного аппарата поджелудочной железы.
      5. Для диагностики СД у больных БА, получающих базисную терапию ингаляционными или системными ГКС недостаточно определения глюкозы крови натощак.  Надежными критериями выявления СД у таких пациентов являются повышение постпрандиальной гликемии и HbA1c.

Практические рекомендации:

  1. При осуществлении контроля БА путем базисной терапии необходимо учитывать вероятность развития побочных метаболических нарушений. Все больные БА, и особенно получающие базисную терапию высокими дозами ИГКС или пероральными ГКС нуждаются в систематическом ежегодном обследовании с целью исключения нарушений углеводного обмена. Чтобы не пропустить патологию углеводного обмена у данной когорты пациентов нельзя ограничиваться исследованием уровня гликемии натощак. Надежными диагностическими критериями являются повышение постпрандиальной гликемии и уровня HbA1c. Наиболее информативным можно считать метод определения  HbA1c путем высокоэффективной жидкостной хроматографи.
  2. Больным БА, получающим базисную терапию необходимо проводить регулярные обследования на наличие АГ, ожирения, дислипопротеинемии, а также своевременную коррекцию выявленных нарушений. Оптимизация базисной терапии БА должна сводиться к уменьшению дозы ИГКС до уровня минимально достаточной за счет комбинации его с длительно действующим 2-агонистом, тиотропиумом бромидом и др.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Вахламов В.А., Варварина Г.Н., Мальцева А.Л. Влияние терапии ингаляционными кортикостероидами на состояние углеводного обмена и некоторые другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой. Сборник тезисов докладов XI V российского национального конгресса Человек и лекарство. Москва, 16-20 апреля 2007г. - С. 69.
  2. Вахламов В.А., Варварина Г.Н., Мальцева А.Л. Влияние базисной терапии бронхиальной астмы глюкокортикостероидами на состояние углеводного и липидного обмена. Вопросы диагностики и лечения нейроэндокринных заболеваний:  сб. науч. работ. - Н.Новгород, 2007. - С. 138-140.
  3. Вахламов В.А. Метаболические нарушения у больных бронхиальной астмой.  Сборник  тезисов IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии Современное решение актуальных проблем в медицине.- Н.Новгород, 18 марта 2010 г.- С. 10-11.
  4. Вахламов В.А., Варварина Г.Н. Нарушения углеводного обмена на фоне базисной терапии бронхиальной астмы. Сборник тезисов V Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 23-26 мая 2010 г. - С. 493.
  5. Вахламов В.А. Мальцева А.Л. Нарушения углеводного обмена у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами. Сборник материалов X научной сессии молодых ученых и студентов Современное решение актуальных научных проблем в медицине, Медицинский альманах. Ц  март 2011. - С. 73. 
  6. Вахламов В.А., Меньков Н.В. Метаболические нарушения у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами. Медицинский альманах. - 2011. - № 5 (18). - С. 181-184.
  7. Вахламов В.А., Макарова Е.В., Варварина Г.Н.  Роль базисной терапии глюкокортикостероидами в формировании метаболических нарушений у больных бронхиальной астмой. Современные технологии в медицине. - 2011. №4. - С. 165-168.
  8. Вахламов В.А., Варварина Г.Н., Ерискина А.А., Орлова Ю.А. Нарушение углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера  базисной терапии глюкокортикостероидами. Современные технологии в медицине, 2012, №1. - С. 129-132.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

Апо-А1 - аполипопротеин А1

Апо-В - аполипопротеин В

ACQ-5 - вопросник по бронхиальной астме

БА - бронхиальная астма

ГКС - глюкокортикостероиды

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИМН - индекс метаболических нарушений

ИМТ - индекс массы тела

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИССД - индуцированный стероидами сахарный диабет

КАТ - коэффициент атерогенности

CARO - индекс инсулинорезистентности CARO

M - среднее арифметическое

Me - медиана

МК - мочевая кислота

МС - метаболический синдром

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОТ - объем талии

ОТ/рост - индекс объем талии/рост

ОХС - общий холестерин

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

P - коэффициент достоверности

PAW - параметрическийи двухвыборочный критерий для равных дисперсий Аспин-Уэлча

PB - критерий сравнения дисперсий в более чем трех группах Барлетта

PKW - ранговый дисперсионный анализ Крускала-Уолиса

PL - критерий сравнения дисперсий Левена

PMT - медианный критерий (тест) для приблизительного сравнения медиан в более чем двух выборках при неправильном распределении

PMW - непараметрический двухвыборочный критерий для сравнения медиан Манна-Уитни

РОДА - однофакторный дисперсионный анализ

PT-EV - параметрический двухвыборочный критерий для равных дисперсий

RS - ранговая корреляция Спирмена

r - коэффициент линейной корреляции Пирсона

СГКС - системные глюкокортикостероиды

СД - сахарный диабет

SD - стандартное отклонение

ТГ - триглицериды

ФВД - функция внешнего дыхания

HbA1c - гликированный гемоглобин

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности HOMA-IR

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по разным специальностям