Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ПРАВДИВЦЕВА

ЕКАТЕРИНА ВИТАЛЬЕВНА

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ НА ФОНЕ ХИМИОТЕРАПИИ С АНТРАЦИКЛИНОВЫМИ АНТИБИОТИКАМИ

14.01.05 Ц кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва Ц 2012 г.

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Потешкина Наталия Георгиевна 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна

(ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой поликлинической терапии Московского факультета)

доктор медицинских наук, профессор Евдокимова Анна Григорьевна 

(ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России, профессор кафедры терапии №1 факультета последипломного образования)

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации.

Защита диссертации состоится л28 мая 2012 г. в __ час. на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан л__ _________ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

профессор  Рылова Анна Константиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ        

АД - артериальное давление

АД уд - ударное артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

БАД - боковое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

Ж - левый желудочек

П - левое предсердие

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОС - минутный объем сердца

МПП - межпредсердная перегородка

МСЛЖ - мощность сокращений левого желудочка

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОСВ - объемная скорость выброса

ОТС - относительная толщина стенки левого желудочка

ПЖ - правый желудочек

Пик А - скорость пика позднего диастолического заполнения левого желудочка

Пик Е - скорость пика раннего диастолического заполнения левого желудочка

ПСС - податливость сосудистой стенки

ПХТ - полихимиотерапия

САД - систолическое артериальное давление

СИ - сердечный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СН - сердечная недостаточность

СПВ - скорость пульсовой волны

СрАД - среднее артериальное давление

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

УПСС - удельное периферическое сосудистое сопротивление

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ЧСС - частота сердечных сокращений

Эхо-КГ - эхокардиографическое исследование

DT - время замедления потока раннего диастолического наполнения

E/A - соотношение пиков раннего и позднего диастолического наполнения левого желудочка

IVRT - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

По данным Минздравсоцразвития, заболеваемость различными новообразованиями в 2000 г. составила 8,4 случая на 1000 населения, а в 2009 г. возросла до 10,7 случаев [Российская федерация: федеральная служба государственной статистики]. Коэффициент смертности на 2009 г. составил 239 для мужчин и 179,3 для женщин. И это только официальная статистика. По оценкам экспертов ВОЗ, глобальная смертность от рака к 2030 году возрастет на 45% по сравнению с уровнем 2007 года (с 7,9 миллиона до 11,5 миллиона случаев смерти). При этом учитывается незначительное снижение уровней смертности от некоторых видов рака в богатых странах. Также эксперты полагают, что за этот же период времени число новых случаев заболевания раком возрастет с 11,3 миллиона в 2007 году до 15,5 миллиона случаев в 2030 году [Всемирная организация здравоохранения].

В настоящее время основными методами лечения в онкологии являются химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое лечение. Химиотерапия включает ряд препаратов, подавляющих рост опухоли и вызывающих некроз злокачественных клеток. Однако помимо лечебного эффекта, эти препараты оказывают токсическое действие. Таковыми являются антрациклиновые антибиотики, использующиеся при лечении злокачественных опухолей различной локализации, в том числе и гемобластозов. Антрациклины вызывают развитие кардиомиопатии, исходом которой является хроническая сердечная недостаточность. Этот эффект является дозозависимым и риск его появления резко возрастает после достижения кумулятивной дозы антрациклинов: доксорубицин - 550 мг/м2, эпирубицин 1000 мг/м2 [Переводчикова Н.И., 2000], митоксантрон 110 мг/м2, идарубицин 150 мг/м2, рубомицин более 470Ц700 мг/м2 (для детей 350 мг/м2) [Ewer MS et al, 1997]. Однако токсические свойства могут проявляться и при меньших дозах [Zambetti M. et al, 2001].

Данные по влиянию малых доз антрациклиновых антибиотиков (для доксорубицина - менее 550 мг/м2) в литературе довольно скудные, основаны на небольшом клиническом материале. Необходимо дальнейшее изучение проблемы для разработки своевременных профилактически мер.

С целью преодоления кардиотоксичности антрациклинов в настоящее время разрабатываются 3 основных направления [Outomuro D., 2007]:

1. Использование антрациклиновых антибиотиков в дозах, не превышающих кумулятивные дозы, при которых резко возрастает риск развития кардиальных осложнений.

2. Использование кардиопротекторов.

3. Разработка новых препаратов с меньшей кардиотоксичностью. 

Учитывая обилие и противоречивость данных по способам преодоления кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков, этот вопрос остается открытым. Требуются дальнейшие исследования, поскольку своевременная профилактика с медицинской и экономической точки зрения целесообразнее, чем симптоматическая коррекция ее проявлений.

Цель исследования

Изучить состояние сердечно-сосудистой системы у больных с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне химиотерапии с малыми дозами антрациклиновых антибиотиков и эффективность ингибитора АПФ периндоприла для профилактики кардиотоксического действия этих препаратов.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину поражения сердца в зависимости от курсовой и кумулятивной дозы антрациклиновых антибиотиков.

2. Изучить влияние антрациклиновых антибиотиков на структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в зависимости от курсовой и кумулятивной дозы препаратов.

3. Изучить влияние ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками у больных с лимфопролиферативными заболеваниями на фильтрационную функцию почек как показатель эффективности почечного кровотока в зависимости от курсовой и кумулятивной дозы препаратов.

4. Оценить эффективность ингибитора АПФ периндоприла для профилактики кардиотоксического и нефротоксического действия антрациклиновых антибиотиков.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка влияния курсовой дозы антрациклинового антибиотика доксорубицина на состояние сердечно-сосудистой системы у больных с лимфопролиферативными заболеваниями.

Выявлено негативное влияние курсовой дозы доксорубицина на показатели диастолической функции ЛЖ и сердечной гемодинамики в виде снижения податливости миокарда, урежения ЧСС, уменьшения минутного объема и сердечного индекса. Выявлена роль анемии как корригируемого фактора риска усугубления диастолической дисфункции миокарда ЛЖ.

Продемонстрировано достоверное ухудшение фильтрационной функции почек при возрастании кумулятивной дозы доксорубицина от 49,77±25,33 мг/м2 до 148,83±37,34 мг/м2.

Впервые показана эффективность ингибитора АПФ периндоприла для профилактики кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков у больных с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне проведения первого курса ПХТ. Также продемонстрирована эффективность периндоприла в профилактике нефротоксического действия доксорубицина при возрастании кумулятивной дозы до 148,83±37,34 мг/м2.

Практическая значимость работы

Эхокардиографическое исследование с обязательной оценкой диастолической функции ЛЖ у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, впервые получающих ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками позволяет констатировать появление и усугубление диастолической дисфункции ЛЖ, носящей бессимптомный характер. Данное исследование необходимо выполнять до начала ПХТ с последующим контролем во время специфического лечения.

Своевременная коррекция сопутствующей анемии позволит избежать усугубления гемодинамических расстройств у данной категории пациентов.

Достоверное ухудшение фильтрационной способности почек у больных лимфопролиферативными заболеваниями при возрастании кумулятивной дозы доксорубицина демонстрирует необходимость контроля СКФ при проведении курсов ПХТ.

Назначение периндоприла в дозе 5-10 мг/сут у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, впервые проходящих курсы ПХТ с антрациклиновыми антибиотиками, предупреждает развитие и усугубление диастолической дисфункции ЛЖ, а также оказывает нефропротективное действие, предупреждая снижение СКФ на фоне увеличения кумулятивной дозы антрациклинов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, впервые получающих ПХТ с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином, после проведения первого курса (при курсовой дозе 34,88±11,55 мг/м2) отмечается бессимптомное ухудшение диастолической функции ЛЖ.
2. Наличие анемии способствует ухудшению диастолической функции ЛЖ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих первый курс ПХТ с доксорубицином.
3. Прием периндоприла в дозе 5-10 мг/сутки позволяет предотвратить ухудшение диастолической функции ЛЖ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, получающими ПХТ с доксорубицином.
4. При возрастании кумулятивной дозы доксорубицина до 148,83±37,34 мг/м2 у больных лимфопролиферативными заболеваниями отмечается достоверное снижение СКФ.
5. Прием периндоприла в дозе 5-10 мг/сутки позволяет предотвратить снижение СКФ на фоне проведения ПХТ у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в гематологическом и кардиологических отделениях ГКБ № 81 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования включены в программу обучения терапевтов на циклах усовершенствования врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 27 июня 2011 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры общей терапии ФУВ, кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ, кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, сотрудников ГКБ № 81 г. Москвы (протокол № 192).

Результаты исследования представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2009, 2010, 2011 гг.), Российском национальном конгрессе терапевтов (Москва 2010 г.), доложены на научно-практических конференциях кафедры общей терапии ФУВ.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи и 4 тезиса в изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследонвания, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Текст диссертации иллюстрирован 16 таблицами и 2 рисунками, приведено 4 клинических примера. Библиографический указатель включает 150 источников, в том числе 30 работ отечественных и 120 работ зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных больных

На базе ГКБ № 81 и кафедры общей терапии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России с 2008 г. по 2011 г. наблюдались 58 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями: неходжкинской лимфомой и лимфогранулематозом. Диагноз лимфопролиферативного заболевания устанавливался на основании морфологического и иммуногистохимического исследований, проведенных в ГН - РАМН и ОН - РАМН им. Н.Н.Блохина. Всем больным проводились курсы полихимиотерапии (ПХТ) с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином.

Среди больных 21 мужчина (36,2%) и 37 женщин (53,8%) в возрасте от 21 до 81 года. Средний возраст составил 53,22±17,37 лет. Неходжкинская лимфома была диагностирована у 36 пациентов (62,07%), лимфогранулематоз - у 22 пациентов (37,93%). Курсы ПХТ проводились по схемам: СНОР (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон) в 35 случаях (60,34%), R-CHOP (СНОР + ритуксимаб) - в 9-и (15,52%), СНОЕР (СНОР + этопозид) - в 4-х (6,9%), ВЕАСОРР (доксорубицин, блеомицин, этопозид, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) - в 17-и (29,31%), ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) - в 8-и (13,79%), LABO (доксорубицин, винкристин, блеомицин, ломустин) - в 2-х (3,45%), по протоколам NHL-BFM-90 (доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, метотрексат, дексаметазон) - в 2-х (3,45%), DAL-HD-90 (адриамицин, винкристин, прокарбазин, преднизолон) - в 1-м (1,72%).

Артериальной гипертензией (АГ) страдали 26 больных (44,83%). Диагноз АГ выставлялся в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Российского медицинского общества по АГ (2008г, III пересмотр). Критерием АГ считался уровень систолического АД 140 мм рт.ст. и более, диастолического АД - 90 мм рт.ст. и более у лиц, не принимающих антигипертензивных препаратов.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностирована у 4-х больных (6,9%) на основании рекомендаций ВНОК (2008г, II пересмотр). Критерием наличия ИБС считались ангинозные приступы при физической нагрузке, с положительным эффектом от нитратов, перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе.

Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий отмечалась у 2-х больных (3,45%). Сахарный диабет был у 5 больных (8,62%). Курили 15 человек (25,86%).

Критериями исключения являлись:

1. заболевания почек (острая и хроническая почечная недостаточность, хронический гломерулонефрит и др.);
2. больные с недостаточностью кровообращения более, чем II А стадии по классификации Н. Д. Стражеско и В. Х. Василенко, более чем II функционального класса по классификации NYHA;
3. тяжелая сопутствующая патология (острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, психические заболевания и т.д.);
4. противопоказания к назначению ингибиторов АПФ (двухсторонний стеноз почечных артерий, индивидуальная непереносимость).

Пациенты были разделены на когорты в зависимости от полученной дозы доксорубицина и сроков проведения обследования (см. протокол исследования). Больные 1 когорты получали ПХТ впервые. Они были разделены на 2 группы: I группа (n=22; 64,7%) - больные, получавшие только курс ПХТ, II группа (n=12; 35,3%) - пациенты, которым в течение всего курса ПХТ добавлен периндоприла аргинин в дозе 5-10 мг/сут. Больным 2 когорты ранее проводились курсы ПХТ, при этом на момент исследования средняя кумулятивная доза доксорубицина составила 49,94±23.13 мг/м2. Пациенты также были разделены на 2 группы: I группа (n=26; 74,3%) - больные, получавшие только курсы ПХТ, II группа (n=9; 25,7%) - пациенты, которым во время проведения курсов ПХТ добавлен периндоприла аргинин в дозе 5-10 мг/сут.

Периндоприл хорошо переносился всеми пациентами. Побочных эффектов, требующих отмены препарата, не отмечалось.

Дизайн представлен открытым проспективным исследованием.

Протокол исследования

Рис. 1. Протокол исследования

Методы исследования

Клиническое обследование включало себя осмотр пациента, оценку общего состояния по шкале ECOG-ВОЗ для онкологических больных. Применялась шкала оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС).

Всем пациентам проведены стандартные клинико-лабораторные исследования, включающие общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи.

Инструментальный комплекс исследований включал в себя регистрацию ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, неинвазивное исследование центральной гемодинамики методом объемной компрессионной осциллометрии КАП ЦГосм Глобус, Эхо-КГ в одно- и двухмерном режимах, допплерэхокардиографию (допплер-Эхо-КГ).

При осциллометрии КАП ЦГосм Глобус (ООО "Глобус" (г. Белгород)) оценивались артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс (СВ), сердечный индекс (СИ), ударный объем (УО), ударный индекс (УИ), мощность сокращений левого желудочка (МСЛЖ), скорость пульсовой волны (СПВ), податливость сосудистой стенки (ПСС), общее (ОПСС) и удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС).

Эхо-КГ проводили на аппарате Technos MP фирмы Esaote по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н.). Использовали датчики 2,5 и 5 МГц, угол развертки 90 градусов. Исследование включало одномерное и двухмерное сканирование с применением допплерографии в импульсно-волновом и непрерывно-волновом режимах, а также цветное картирование кровотока. При этом применяли четыре основные позиции датчика в двухмерном режиме. Стандартные измерения левого желудочка (ЛЖ), межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки (ЗС) проводили на уровне хорд митрального клапана, а также на уровне проксимальных отделов клапанов и свободной полости ЛЖ, измеряли также толщину стенки ЛЖ в области верхушки. Измеряли конечный диастолический и конечный систолический размеры ЛЖ, определяли максимальный размер ЛП. Апикальную четырехкамерную и двухкамерную позиции использовали для определения конечного диастолического (КДО) и конечного систолического объемов (КСО) ЛЖ, расчета фракции выброса (ФВ) и ударного объема (УО). Расчет производили по методу дисков (модифицированная формула Симпсона) V=.

Допплер-Эхо-КГ проводили с использованием датчика 2,5 МГц, в постоянно-волновом и импульсном режимах. Использовали стандартные позиции - апикальную четырехкамерную и пятикамерную. С целью оценки диастолической функции ЛЖ определяли основные параметры потока на МК (ранняя и поздняя пиковые скорости Е и А, их соотношение, время изоволюметрического расслабления - IVRT, время замедления Е-волны - DT). Для визуализации потоков регургитации использовали режим цветного допплеровского картирования.

С целью оценки эффективности почечного кровотока проводился расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI [Levey AS et al, 2009]:

СКФ = 141*min(Sкр./k,1)α*max(Sкр./k,1)-1,209*0,993возраст*[1,018,если женщина];

где Sкр. - концентрация креатинина в сыворотке крови, мг/дл; k=0,7 для женщин и k=0,9 для мужчин, α=-0,329 для женщин и α=-0,411 для мужчин, min - минимальная из величин Sкр./k и 1, max - максимальная из величин Sкр./k и 1.

Таким образом, для женщин:

- если концентрация креатинина в сыворотке крови ≤0,7, то

СКФ = 144*(Sкр./0,7)-0,329*0,993возраст;

- если концентрация креатинина в сыворотке крови >0,7, то

СКФ = 144*(Sкр./0,7)-1,209*0,993возраст.

Для мужчин:

- если концентрация креатинина в сыворотке крови ≤0,9, то

СКФ = 141*(Sкр./0,9)-0,411*0,993возраст;

- если концентрация креатинина в сыворотке крови >0,9, то

СКФ = 141*(Sкр./0,9)-1,209*0,993возраст.

Статистическая обработка материала

Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы STATISTICA v.7.0 Количественные признаки с нормальным распределением  представлены как М (среднее стандартное отклонение). При сравнении двух зависимых групп использовался непараметрический критерий Уилкоксона для выборок с любым распределением признака. При оценке значимости различий количественных показателей между двумя независимыми группами применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Анализ выживаемости проводился методом Каплана-Майера.

Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние курсовой дозы доксорубицина на сердечно-сосудистую систему

Характеристика I группы 1 когорты пациентов

Обследовано 22 пациента с лимфопролиферативными заболеваниями. Неходжкинская лимфома диагностирована у 10 пациентов (45,45%), лимфогранулематоз - у 12 пациентов (54,55%). Все больные получали ПХТ впервые. Применялись следующие схемы ПХТ с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином: СНОР в 9 случаях (40,91%), R-CHOP - в 1 (4,54%), ВЕАСОРР - в 7-и (31,82%), ABVD - в 5-и (22,73%). Средняя доза доксорубицина, введенного за курс, составила 34,88±11,55 мг/м2. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клинические данные I группы 1 когорты пациентов

	I группа 1 когорта (n=22)
Возраст, годы	48,9117,89
Мужчины	7 (31,82%)
Женщины	15 (68,18%)

Оценка клинической картины показала отсутствие достоверной разницы до и после курса ПХТ при анализе качества жизни больных по миннесотскому опроснику (р=0,35), по ШОКС и по шкале ECOG-ВОЗ.

Анемия легкой степени отмечалась у 14 больных, средней степени тяжести - у 1-го больного. Средний уровень гемоглобина крови составил до лечения 118,77±16,71 г/л. В динамике на фоне курса ПХТ достоверных изменений уровня гемоглобина крови не получено (119,05±18,05 г/л; р=0,83).

По данным ЭХО-КГ, при сравнении размеров камер сердца и ФВ ЛЖ в динамике до и после курса ПХТ достоверных различий не получено (таб. 2).

Исходно признаки диастолической дисфункции по типу нарушения релаксации ЛЖ выявлены у 12 пациентов (54,55%). Наличие диастолической дисфункции у больных без сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы может быть связано с опухолевой интоксикацией. Она обусловлена двумя основными факторами: образованием токсических продуктов вследствие метаболических процессов функционирования и роста опухоли и истощением питательных ресурсов организма, идущих преимущественно на интенсивный рост опухоли. Наши данные согласуются с работой Шевченко Ю.Л. и соавт. (2001 г.), в которой описаны корреляционные связи параметров диастолической функции ЛЖ и показателей, отражающих степень опухолевой интоксикации.

При сравнении показателей диастолической функции до и после лечения отмечено достоверное увеличение времени замедления раннего диастолического наполнения DT (рDT=0,037). При этом отношение Е/А и время изоволюмического расслабления левого желудочка IVRT значимо не изменились (рE/A=0,68 и рIVRT=0,96).

После курса ПХТ достоверно снизились ЧСС (рЧСС=0,016), МОС (рМОС=0,001) и СИ (рСИ=0,0009).

Таблица 2

Показатели ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии I группы 1 когорты пациентов до и после курса ПХТ (Мσ)

	До курса ПХТ (n=22)	После курса ПХТ (n=22)	р
КДР ЛЖ, см	4,660,34	4,740,36	0,21
КСР ЛЖ, см	3,00,34	3,00,29	0,86
КДО ЛЖ, см	113,7315,11	110,1813,2	0,14
КСО ЛЖ, см	38,236,98	38,469,26	0,78
ОТС	0,450,05	0,440,06	0,49
ММЛЖ, г	219,253,39	224,88±45,29	0,08
ИММЛЖ, г/м2	123,7924,5	130,7325,31	0,05
УО, мл	75,0510,3	72,688,81	0,27
ФВ, %	65,773,48	65,273,22	0,37
МОС, л/мин.	6,531,37	5,651,2	0,001*
СИ, л/мин./м2	3,740,92	3,230,75	0,0009*
П, см	3,530,49	3,540,3	0,83
Пик Е, м/с	0,7±0,17	0,65±0,15	0,3
Пик А, м/с	0,64±0,2	0,6±0,2	0,1
Е/А	1,10,28	1,070,29	0,68
DT, мс	191,6449,71	217,7751,07	0,037*
IVRT, мс	92,6825,16	92,1822,07	0,96
САД, мм рт. ст.	121,7521,89	122,7218,69	0,87
ДАД, мм рт. ст.	73,3911,37	70,1411,75	0,09
БАД, мм рт. ст.	100,117,43	99,9314,92	0,63
СрАД, мм рт. ст.	86,9615,05	82,7214,97	0,13
АД уд., мм рт. ст.	34,898,16	36,1711,94	0,72
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,470,26	1,530,34	0,17
ОПСС, дин*см-5*с	1268,51133,45	1203,21177,5	0,05
УПСС	27,684,36	26,175,31	0,04*
УИ	37,610,48	40,368,17	0,07
ОСВ, мл/с	202,9253,1	216,3144,35	0,09
СПВ, см/с	991,94159,46	1056,82118,7	0,06
МСЛЖ, Вт	2,370,99	2,390,68	0,44
ЧСС, уд./мин.	87,0713,78	78,515,13	0,016*

Полученные результаты подтверждаются экспериментальными исследованиями: по данным Капелько В.И. и соавт. (2006 г.), однократное введение доксорубицина приводило к замедлению расслабления миокарда ЛЖ у крыс. В исследовании Ватутина Н.Т. и соавт. (2001 г.) продемонстрировано развитие диастолической дисфункции ЛЖ по типу недостаточной релаксации при кумулятивной дозе 289,3±100,7 мг/м2. Шевченко Ю.Л. и соавт. (2001 г.) также выявили нарушение диастолической функции ЛЖ на фоне проведении 1 курса ПХТ, однако авторы не указывают, какой именно препарат и в какой дозе применялся.

У пациентов I группы 1 когорты также наблюдалось достоверное снижение ЧСС (рЧСС=0,016), МОС (рМОС=0,001) и СИ (рСИ=0,0009), вероятно, обусловленное угнетением энергетического метаболизма в миокарде. Кроме того, в литературе описана способность доксорубицина к даун-регуляции миокардиальных β-адренергических рецепторов, что также объясняет урежение ЧСС (Fujita N et al, 1991; Robison TW et al, 1986; Tong J et al, 1991).

С целью выявления факторов, оказывающих влияние на развитие и прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ, были проанализированы корреляционные взаимосвязи между клинико-инструментальными данными и показателями диастолического трансмитрального потока. Клинические, лабораторные и эхокардиографические признаки, присутствующие у включенных в исследование больных, были разделены на корригируемые и некорригируемые факторы риска ухудшения диастолической функции ЛЖ (таб. 3).

  Таблица 3

Корригируемые и некорригируемые факторы риска ухудшения диастолической функции ЛЖ у больных лимфопролиферативными заболеваниями

Корригируемые	Некорригируемые
ИМТ	Пол
Курение	Возраст
САД	Наличие АГ
ДАД
Анемия

Корригируемыми считались факторы, устранение или оптимизация которых может способствовать снижению риска развития или замедлению прогрессирования диастолической дисфункции ЛЖ на фоне ПХТ с доксорубицином. Некорригируемые факторы не могут быть устранены, однако некоторые из них зависят от образа жизни и комплаентности пациента.

С целью выявления наиболее неблагоприятных корригируемых факторов риска, достоверно способствующих ухудшению диастолической функции ЛЖ, был проведен корреляционный анализ (таб. 4, 5).

Таблица 4

Корреляционный анализ между показателем DT после курса ПХТ и корригируемыми клинико-лабораторными показателями у больных I группы  1 когорты

Факторы риска	r	P
ИМТ	- 0,23	>0,05
Курение	0,31	>0,05
САД до курса ПХТ	- 0,4	>0,05
ДАД до курса ПХТ	- 0,08	>0,05
САД после курса ПХТ	- 0,09	>0,05
ДАД после курса ПХТ	0,11	>0,05
Анемия до курса ПХТ	0,69	<0,05*
Анемия после курса ПХТ	0,5	<0,05*

*-достоверность отличий

Таким образом, из всех корригируемых факторов риска в качестве монофактора наличие анемии достоверно способствовало возрастанию показателя DT, а, следовательно, увеличению жесткости миокарда.

Таблица 5

Корреляционный анализ между показателем DT после ПХТ и  некорригируемыми клинико-лабораторными показателями у больных I группы 1 когорты

Факторы риска	r	Р
Пол	0,11	>0,05
Возраст	- 0,31	>0,05
АГ	- 0,04	>0,05

Взаимосвязи ухудшения диастолической функции ЛЖ и некорригируемых факторов риска не выявлено.

Скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, достоверно не изменялась (р=0,1) до и после курса ПХТ.

Характеристика II группы 1 когорты пациентов

В связи с выявленным кардиотоксическим действием малых доз антрациклиновых антибиотиков на сердечно-сосудистую систему было решено провести оценку эффективности ингибитора АПФ периндоприла для профилактики этих нарушений.

Обследовано 12 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Неходжкинская лимфома диагностирована у 11 пациентов (91,67%), лимфогранулематоз - у 1 пациента (8,33%). Все пациенты получали ПХТ впервые. Проводились курсы ПХТ с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином по схемам: СНОР в 9 случаях (75%), R-CHOP - в 2 (16,27%), ВЕАСОРР - в 1-м (8,33%). Средняя доза доксорубицина, введенного за курс, составила 34,74±14,09 мг/м2. Во время курса полихимиотерапии пациенты принимали периндоприла аргинин в дозе 5-10 мг/сут.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 6.

Таблица 6

Клинические данные II группы 1 когорты пациентов

	II группа 1 когорта (n=12)
Возраст, годы	56,7515,95
Мужчины	4 (33,33%)
Женщины	8 (66,67%)

Оценка клинической картины показала отсутствие достоверной разницы до и после курса ПХТ при анализе качества жизни больных по миннесотскому опроснику, по ШОКС и по шкале ECOG-ВОЗ.

Анемия легкой степени отмечалась у 6 больных, средней степени тяжести - у 1 больного. Средний уровень гемоглобина крови составил до лечения 120,5±21,9 г/л. В динамике на фоне терапии достоверных различий по уровню гемоглобина крови не получено (р=0,27).

Исходно признаки диастолической дисфункции по типу нарушения релаксации ЛЖ выявлены у 10 пациентов (83,33%). При сравнении показателей диастолической функции до и после курса ПХТ достоверных различий не получено (рЕ/А=0,68, рDT=0,92, рIVRT=0,67).

По данным компрессионной осциллометрии, МОС и СИ достоверно не изменялись (рМОС=0,35, рСИ=0,39). В динамике снизились общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) (рОПСС=0,005), систолическое, диастолическое, среднее, боковое АД (рСАД=0,01, рДАД=0,003, рСрАД=0,004, рБАД=0,005) (таб. 7).

Таблица 7

Показатели ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии до и после курса полихимиотерапии у II группы 1 когорты пациентов (Мσ)

	До курса ПХТ (n=12)	После курса ПХТ (n=12)	р
КДР ЛЖ, см	4,860,43	4,880,43	0,75
КСР ЛЖ, см	3,030,46	2,930,44	0,16
КДО ЛЖ, см	118,8316,31	118,0823,88	0,69
КСО ЛЖ, см	43,4213,94	39,839,34	0,44
ОТС	0,480,06	0,470,05	0,58
ММЛЖ, г	269,355,7	257,7867,05	0,87
ИММЛЖ, г/м2	134,816,75	131,0929,8	0,74
УО, мл	77,3310,63	77,017,32	0,45

Продолжение таблицы 7

	До курса ПХТ (n=12)	После курса ПХТ (n=12)	Р
ФВ, %	65,333,11	64,53,66	0,8
МОС, л/мин.	6,371,65	5,931,34	0,35
СИ , л/мин./м2	3,270,74	3,050,62	0,39
П, см	3,630,41	3,760,4	0,013
Пик Е м/с	0,69±0,22	0,68±0,19	0,51
Пик А м/с	0,67±0,17	0,67±0,15	0,68
Е/А	0,980,29	1,050,4	0,68
DT, мс	233,8336,38	233,2540,84	0,92
IVRT, мс	104,8324,89	100,1725,31	0,67
САД, мм рт. ст.	139,6415,15	132,2114,35	0,01*
ДАД, мм рт. ст.	79,6413,52	71,5312,18	0,003*
БАД, мм рт. ст.	113,6714,78	103,9913,34	0,005*
СрАД, мм рт. ст.	95,1112,12	85,2111,35	0,004*
АД уд., мм рт. ст.	41,0813,33	43,0112,31	0,5
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,550,4	1,640,48	0,41
ОПСС, дин*см-5*с	1278,6595,13	1164,1188,18	0,005*
УПСС	30,144,18	28,414,93	0,07
УИ	42,789,88	42,338,31	0,96
ОСВ, мл/с	236,9749,35	230,359,29	0,86
СПВ, см/с	1043,78140,22	1015,77104,92	0,33
МСЛЖ, Вт	2,930,63	2,950,91	0,84
ЧСС, уд./мин.	82,2116,06	78,2112,74	0,22

Данные исследований показывают, что в развитии антрациклиновой кардиомиопатии важную роль играет тканевая РААС в сердце. Так, на экспериментальных моделях было показано, что после введения адриамицина значительно увеличивается содержание тканевого АПФ в сердце. У хомяков было продемонстрировано, что лечение лизиноприлом приводит к снижению концентрации АПФ и способствует снижению смертности, улучшению систолической функции сердца (Okumura K. et al, 2002).

Скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, достоверно не изменялась (р=0,13) до и после курса ПХТ.

Поскольку I и II группы 1 когорты больных были сопоставимы по полу (р=0,96), возрасту (р=0,23) и курсовой дозе доксорубицина (р=0,74), для оценки эффективности ингибитора АПФ периндоприла проведено сравнение структурно-функциональных параметров сердечно-сосудистой системы у этих больных (таб. 8, 9).

Таблица 8

Сравнение показателей ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии I и II групп 1 когорты пациентов до курса ПХТ (Мσ)

	I группа (n=22)	II группа (n=12)	р
КДР ЛЖ, см	4,660,34	4,860,43	0,12
КСР ЛЖ, см	3,00,34	3,030,46	0,71
КДО ЛЖ, см	113,7315,11	118,8316,31	0,53
КСО ЛЖ, см	38,236,98	43,4213,94	0,38
ОТС	0,450,05	0,480,06	0,1
ММЛЖ, г	219,253,39	269,355,7	0,049*
ИММЛЖ, г/м2	123,7924,5	134,816,75	0,2
УО, мл	75,0510,3	77,3310,63	0,51
ФВ, %	65,773,48	65,333,11	0,61
МОС, л/мин.	6,531,37	6,371,65	0,58
СИ, л/мин./м2	3,740,92	3,270,74	0,07
П, см	3,530,49	3,630,41	0,9
Пик Е, м/с	0,7±0,17	0,69±0,22	0,55
Пик А, м/с	0,64±0,2	0,67±0,17	0,44
Е/А	1,10,28	0,980,29	0,36
DT, мс	191,6449,71	233,8336,38	0,02*
IVRT, мс	92,6825,16	104,8324,89	0,13
САД, мм рт. ст.	121,7521,89	139,6415,15	0,006*
ДАД, мм рт. ст.	73,3911,37	79,6413,52	0,15
БАД, мм рт. ст.	100,117,43	113,6714,78	0,008*
СрАД, мм рт. ст.	86,9615,05	95,1112,12	0,05
АД уд., мм рт. ст.	34,898,16	41,0813,33	0,26
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,470,26	1,550,4	0,7
ОПСС, дин*см-5*с	1268,51133,45	1278,6595,13	1,0
УПСС	27,684,36	30,144,18	0,12
УИ	37,610,48	42,789,88	0,16
ОСВ, мл/с	202,9253,1	236,9749,35	0,11
СПВ, см/с	991,94159,46	1043,78140,22	0,33
МСЛЖ, Вт	2,370,99	2,930,63	0,008*
ЧСС, уд./мин.	87,0713,78	82,2116,06	0,58

Таблица 9

Сравнение показателей ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии I и II групп 1 когорты пациентов после курса ПХТ (Мσ)

	I группа (n=22)	II группа (n=12)	р
КДР ЛЖ, см	4,740,36	4,880,43	0,17
КСР ЛЖ, см	3,00,29	2,930,44	0,99
КДО ЛЖ, см	110,1813,2	118,0823,88	0,27
КСО ЛЖ, см	38,469,26	39,839,34	0,51
ОТС	0,440,06	0,470,05	0,1
ММЛЖ, г	224,88±45,29	257,7867,05	0,16
ИММЛЖ, г/м2	130,7325,31	131,0929,8	0,79
УО, мл	72,688,81	77,017,32	0,33
ФВ, %	65,273,22	64,53,66	0,49
МОС, л/мин.	5,651,2	5,931,34	0,58
СИ, л/мин./м2	3,230,75	3,050,62	0,48
П, см	3,540,3	3,760,4	0,17
Пик Е, м/с	0,65±0,15	0,68±0,19	0,67
Пик А, м/с	0,6±0,2	0,67±0,15	0,23
Е/А	1,070,29	1,050,4	0,53
DT, мс	217,7751,07	233,2540,84	0,28
IVRT, мс	92,1822,07	100,1725,31	0,49
САД, мм рт. ст.	122,7218,69	132,2114,35	0,11
ДАД, мм рт. ст.	70,1411,75	71,5312,18	0,61
БАД, мм рт. ст.	99,9314,92	103,9913,34	0,43
СрАД, мм рт. ст.	82,7214,97	85,2111,35	0,53
АД уд., мм рт. ст.	36,1711,94	43,0112,31	0,11
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,530,34	1,640,48	0,85
ОПСС, дин*см-5*с	1203,21177,5	1164,1188,18	0,43
УПСС	26,175,31	28,414,93	0,21
УИ	40,368,17	42,338,31	0,43
ОСВ, мл/с	216,3144,35	230,359,29	0,23
СПВ, см/с	1056,82118,7	1015,77104,92	0,32
МСЛЖ, Вт	2,390,68	2,950,91	0,08
ЧСС, уд./мин.	78,515,13	78,2112,74	0,96

Исходно признаки диастолической дисфункции выявлены у пациентов обеих групп (54,55% в I группе и 83,33% во II группе). При этом время замедления раннего диастолического наполнения DT во II группе было достоверно более высоким (рDT=0,02). Показатели IVRT и E/A до начала химиотерапии значимо не различались (рIVRT=0,13, pE/A=0,36). Однако после курса ПХТ достоверной разницы между группами по показателю DT не отмечалось (рDT=0,28). Показатели диастолической функции у больных II группы, которые на фоне курса ПХТ принимали периндоприл, достоверно не изменялись.

Таким образом, назначение периндоприла способствовало предотвращению усугубления диастолической дисфункции ЛЖ (II группа), в то время как у больных, получавших только курс ПХТ (I группа), наблюдалось достоверное ухудшение диастолической функции ЛЖ

Влияние малой кумулятивной дозы доксорубицина на сердечно-сосудистую систему

Характеристика I группы  2 когорты пациентов

Обследовано 26 пациентов, из них 13 с неходжкинской лимфомой (50%), 13 с лимфогранулематозом (50%). Всем пациентам ранее проводилась ПХТ, средняя кумулятивная доза доксорубицина составила 49,77±25,33 мг/м2. Больным продолжено лечение, повторное обследование проведено при кумулятивной дозе 148,83±37,34 мг/м2. Проведено 5-8 курсов ПХТ, в зависимости от вида, стадии лимфопролиферативного заболевания и эффективности лечения, с антрациклиновым антибиотиком доксорубицином по схемам: СНОР в 13 случаях (50%), R-CHOP - в 1-м (3,85%), ВЕАСОРР - в 11-и (42,31%), СНОЕР - в 5-и (19,23%), ABVD - в 2-х (7,69%), LABO - в 2-х (7,69%). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 10.

Таблица 10

Клинические данные I группы 2 когорты пациентов

	I группа 2 когорта (n=26)
Возраст, годы	51,8120,36
Мужчины	11 (42,31%)
Женщины	15 (57,69%)

Оценка клинической картины показала отсутствие достоверной разницы до и после курса ПХТ при анализе качества жизни больных по миннесотскому опроснику (р=0,5), по ШОКС и по шкале ECOG-ВОЗ.

Анемия легкой степени отмечалась у 14 больных, средней степени тяжести - у 3-х больных. Средний уровень гемоглобина крови составил до лечения 114,65±19,95 г/л. В динамике на фоне терапии достоверных различий в динамике по уровню гемоглобина крови не получено (р=0,64).

По данным ЭХО-КГ, при сравнении размеров и показателей диастолической функции ЛЖ в динамике до и после курса химиотерапии достоверных различий не получено (таб. 11).

Таблица 11

Показатели ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии I группы 2 когорты пациентов (Мσ)

	Исходно (n=26)	В динамике (n=26)	р
Кумулятивная доза доксорубицина, мг/м2	49,77±25,33	148,83±37,34
КДР ЛЖ, см	4,80,42	4,810,42	0,69
КСР ЛЖ, см	3,050,4	2,950,43	0,2
КДО ЛЖ, см	112,4616,82	113,5817,63	0,84
КСО ЛЖ, см	38,58,56	38,237,03	0,88
ОТС	0,440,05	0,450,07	0,65
ММЛЖ, г	236,0653,9	261,77103,98	0,48
ИММЛЖ, г/м2	130,1724,88	141,0448,88	0,35
УО, мл	73,7311,45	74,3913,5	0,94
ФВ, %	65,732,96	64,963,47	0,35
МОС, л/мин.	5,711,15	6,131,61	0,87
СИ, л/мин/м2	3,250,66	3,511,07	0,91
П, см	3,620,37	3,60,43	0,55
Пик Е	0,61±0,14	0,62±0,19	0,53
Пик А	0,59±0,15	0,63±0,22	0,67
Е/А	1,10,31	1,050,37	0,13
DT, мс	237,7267,77	233,8168,48	0,74
IVRT, мс	100,1625,94	98,6229,55	0,95
САД, мм рт. ст.	123,0522,13	121,4823,55	0,58
ДАД, мм рт. ст.	68,2511,9	74,4710,11	0,04*
БАД, мм рт. ст.	96,0316,82	99,7415,61	0,22
СрАД, мм рт. ст.	81,014,48	84,0111,49	0,22
АД уд., мм рт. ст.	39,4110,49	38,5413,49	0,12
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,810,94	1,720,87	0,04*
ОПСС, дин*см-5*с	1167,07228,28	1214,03208,85	0,17
УПСС	26,014,34	27,123,78	0,07
УИ	41,118,41	40,2811,35	0,19

Продолжение таблицы 11

	Исходно (n=26)	В динамике (n=26)	р
ОСВ, мл/с	237,2991,47	231,7392,22	0,23
СПВ, см/с	1069,3598,23	1010,2496,38	0,57
МСЛЖ, Вт	2,631,26	2,651,32	0,21
ЧСС, уд./мин.	77,9211,79	83,6921,51	0,22

Таким образом, при увеличении кумулятивной дозы доксорубицина до 148,83±37,34 мг/м2 не наблюдается дальнейшее усугубление диастолической дисфункции ЛЖ.

Характеристика II группы  2 когорты пациентов.

Проведена оценка  влияния периндоприла на сердечно-сосудистую систему у данной категории пациентов.

Обследовано 9 пациентов, из них 6 с неходжкинской лимфомой (66,67%), 3 с лимфогранулематозом (33,33%). Всем пациентам ранее проводилась ПХТ, средняя кумулятивная доза доксорубицина составила 50,41±16,42 мг/м2. На 1 этапе обследования назначен периндоприла аргинин в дозе 5-10 мг/сут. Больным продолжена ПХТ, повторное обследование проведено при кумулятивной дозе доксорубицина 120,93±39,93 мг/м2. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 12.

Таблица 12

Клинические данные II группы 2 когорты пациентов.

	II группа 2 когорта (n=9)
Возраст, годы	62,0±14,27
Мужчины	2 (22,22%)
Женщины	7 (77,78%)

Оценка клинической картины показала отсутствие достоверной разницы до и после курса ПХТ при анализе качества жизни больных по миннесотскому опроснику (р=0,17), по ШОКС и по шкале ECOG-ВОЗ.

По данным ЭХО-КГ, при сравнении размеров и показателей диастолической функции левого желудочка в динамике до и после курса химиотерапии достоверных различий не получено (таб. 13).

Таблица 13

Показатели ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии у II группы 2 когорты пациентов (Мσ)

	Исходно (n=9)	В динамике (n=9)	р
Кумулятивная доза доксорубицина, мг/м2	50,4116,42	120,9339,93
КДР ЛЖ, см	4,780,48	4,880,47	0,34
КСР ЛЖ, см	2,880,38	2,960,47	0,61
КДО ЛЖ, см	117,6727,77	113,6728,3	0,59
КСО ЛЖ, см	42,09,38	39,8910,76	0,48
ОТС	0,480,06	0,480,06	0,48
ММЛЖ, г	261,7591,26	279,5769,0	0,74
ИММЛЖ, г/м2	140,3644,34	149,6628,45	0,61
УО, мл	75,1119,57	75,1116,56	0,86
ФВ, %	63,02,87	65,112,15	0,08
МОС, л/мин.	6,042,0	5,331,62	0,51
СИ, л/мин/м2	3,170,93	2,80,66	0,51
П, см	3,690,32	3,790,35	0,27
Пик Е	0,71±0,24	0,62± 0,15	0,26
Пик А	0,62±0,19	0,65±0,18	0,86
Е/А	1,140,44	0,970,31	0,67
DT, мс	224,5659,19	253,3346,41	0,29
IVRT, мс	94,4412,83	118,032,06	0,07
САД, мм рт. ст.	146,7533,95	129,6111,28	0,16
ДАД, мм рт. ст.	75,3810,76	73,59,15	0,61
БАД, мм рт. ст.	110,2116,94	107,015,18	0,67
СрАД, мм рт. ст.	94,9515,19	89,3312,22	0,26
АД уд., мм рт. ст.	52,0824,39	37,176,42	0,12
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,720,22	1,740,39	1,0
ОПСС, дин*см-5*с	1250,04142,86	1226,61186,99	0,89
УПСС	28,434,16	27,784,24	0,87
УИ	49,1112,89	46,617,13	0,36
ОСВ, мл/с	272,0673,25	253,3345,56	0,58
СПВ, см/с	1095,94153,25	1076,56169,78	0,78
МСЛЖ, Вт	3,481,19	3,030,79	0,4
ЧСС, уд./мин.	80,7820,66	71,014,22	0,95

Таким образом, при увеличении кумулятивной дозы доксорубицина до 120,9339,93 мг/м2 на фоне приема периндоприла не выявлено структурно-функциональных и гемодинамических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Учитывая сопоставимость I и II групп 2 когорты по полу (р=0,38), возрасту (р=0,22), кумулятивной дозе доксорубицина (рисх.=0,78, рдин.=0,08), проведена сравнительная оценка показателей ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии у этих больных (таб. 14, 15).

Таблица 14

Сравнение показателей ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии I и II групп 2 когорты пациентов исходно (Мσ)

	I группа (n=26)	II группа (n=9)	Р
Кумулятивная доза доксорубицина, мг/м2	49,77±25,33	50,4116,42	0,78
КДР ЛЖ, см	4,80,42	4,780,48	1,0
КСР ЛЖ, см	3,050,4	2,880,38	0,4
КДО ЛЖ, см	112,4616,82	117,6727,77	0,36
КСО ЛЖ, см	38,58,56	42,09,38	0,17
ОТС	0,440,05	0,480,06	0,15
ММЛЖ, г	236,0653,9	261,7591,26	0,83
ИММЛЖ, г/м2	130,1724,88	140,3644,34	0,88
УО, мл	73,7311,45	75,1119,57	0,87
ФВ, %	65,732,96	63,02,87	0,02*
МОС, л/мин.	5,711,15	6,042,0	0,7
СИ, л/мин./м2	3,250,66	3,170,93	0,93
П, см	3,620,37	3,690,32	0,67
Пик Е, м/с	0,61±0,14	0,71±0,24	0,22
Пик А, м/с	0,59±0,15	0,62±0,19	0,6
Е/А	1,10,31	1,140,44	0,82
DT, мс	237,7267,77	224,5659,19	0,88
IVRT, мс	100,1625,94	94,4412,83	0,59
САД, мм рт. ст.	123,0522,13	146,7533,95	0,015*
ДАД, мм рт. ст.	68,2511,9	75,3810,76	0,11
БАД, мм рт. ст.	96,0316,82	110,2116,94	0,03*
СрАД, мм рт. ст.	81,014,48	94,9515,19	0,03*
АД уд., мм рт. ст.	39,4110,49	52,0824,39	0,16
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,810,94	1,720,22	0,44
ОПСС, дин*см-5*с	1167,07228,28	1250,04142,86	0,31
УПСС	26,014,34	28,434,16	0,19
УИ	41,118,41	49,1112,89	0,15
ОСВ, мл/с	237,2991,47	272,0673,25	0,08
СПВ, см/с	1069,3598,23	1095,94153,25	0,62
МСЛЖ, Вт	2,631,26	3,481,19	0,02*
ЧСС, уд./мин.	77,9211,79	80,7820,66	1,0

Таблица 15

Сравнение показателей ЭХО-КГ и компрессионной осциллометрии I и II групп 2 когорты пациентов в динамике (Мσ)

	I группа (n=26)	II группа (n=9)	Р
Кумулятивная доза доксорубицина, мг/м2	148,83±37,34	120,9339,93	0,08
КДР ЛЖ, см	4,810,42	4,880,47	0,94
КСР ЛЖ, см	2,950,43	2,960,47	0,97
КДО ЛЖ, см	113,5817,63	113,6728,3	0,84
КСО ЛЖ, см	38,237,03	39,8910,76	0,99
ОТС	0,450,07	0,480,06	0,4
ММЛЖ, г	261,77103,98	279,5769,0	0,59
ИММЛЖ, г/м2	141,0448,88	149,6628,45	0,59
УО, мл	74,3913,5	75,1116,56	0,84
ФВ, %	64,963,47	65,112,15	0,93
МОС, л/мин.	6,131,61	5,331,62	0,16
СИ, л/мин./м2	3,511,07	2,80,66	0,07
П, см	3,60,43	3,790,35	0,28
Пик Е, м/с	0,62±0,19	0,62± 0,15	0,79
Пик А, м/с	0,63±0,22	0,65±0,18	0,74
Е/А	1,050,37	0,970,31	0,81
DT, мс	233,8168,48	253,3346,41	0,29
IVRT, мс	98,6229,55	118,032,06	0,08
САД, мм рт. ст.	121,4823,55	129,6111,28	0,06
ДАД, мм рт. ст.	74,4710,11	73,59,15	0,97
БАД, мм рт. ст.	99,7415,61	107,015,18	0,2
СрАД, мм рт. ст.	84,0111,49	89,3312,22	0,34
АД уд., мм рт. ст.	38,5413,49	37,176,42	0,39
ПСС, мл/мм рт.ст.	1,720,87	1,740,39	0,56
ОПСС, дин*см-5*с	1214,03208,85	1226,61186,99	0,46
УПСС	27,123,78	27,784,24	0,65
УИ	40,2811,35	46,617,13	0,02*
ОСВ, мл/с	231,7392,22	253,3345,56	0,12
СПВ, см/с	1010,2496,38	1076,56169,78	0,51
МСЛЖ, Вт	2,651,32	3,030,79	0,11
ЧСС, уд./мин.	83,6921,51	71,014,22	0,16

При сравнении размеров и показателей диастолической функции ЛЖ, параметров системной гемодинамики у больных I и II групп 2 когорты достоверных различий в динамике не получено.

Несмотря на то, что проведение первого курса ПХТ привело к ухудшению диастолической функции ЛЖ, в дальнейшем при увеличении кумулятивной дозы доксорубицина не отмечалось достоверных изменений функции ЛЖ. Возможно, антрациклиновое повреждение сердца привело к включению комплекса компенсаторных механизмов, как срочных, так и долговременных, целью которых является поддержание насосной функции сердца и сердечного выброса. Срочные компенсаторные механизмы - включение механизма Франка - Старлинга - привели к повышению хроно- и инотропной активности миокарда в ответ на активизацию адренергических систем. Это объясняет относительную стабилизацию показателей функции ЛЖ при увеличении кумулятивной дозы доксорубицина.

Влияние курсовой и кумулятивной дозы доксорубицина на СКФ

Для оценки эффективности почечного кровотока как составляющей системной гемодинамики исследована фильтрационная функция почек.

После проведения 1 курса ПХТ скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, достоверно не изменялась (р=0,1). Однако при оценке фильтрационной функции почек у больных при кумулятивной дозе доксорубицина 148,83±37,34 (диаграмма 1) отмечено, что  СКФ достоверно снизилась (р=0,003).

Диаграмма 1

Динамика СКФ у I группы 2 когорты пациентов

* - достоверность различий

Проведено исследование взаимосвязи СКФ и факторов, способствующих ее снижению, у больных I группы 2 когорты. При этом была выявлена достоверная связь средней силы между скоростью клубочковой фильтрации и следующими показателями: кумулятивной дозой доксорубицина, наличием артериальной гипертензии,  избыточной массой тела, диастолической функцией левого желудочка (таблица 16).

Таблица 16

Связь СКФ с различными показателями у I группы 2 когорты больных

	r	p
Кумулятивная доза доксорубицина исходно	- 0,71	<0,05*
Кумулятивная доза доксорубицина в динамике	- 0,52	<0,05*
Возраст	- 0,77	<0,05*
АГ	- 0,57	<0,05*
ИМТ	- 0,7	<0,05*
САД исходно	- 0,55	<0,05*
Е/А исходно	0,53	<0,05*
DT исходно	- 0,69	<0,05*
IVRT исходно	- 0,48	>0,05
Е/А в динамике	0,26	>0,05
DT в динамике	- 0,1	>0,05
IVRT в динамике	- 0,11	>0,05

Таким образом, наличие у больных АГ, избыточной массы тела, диастолической дисфункции ЛЖ по типу нарушения релаксации, воздействие антрациклиновых антибиотиков способствовали снижению СКФ.

По данным исследований, на фоне различных курсов полихимиотерапии наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации. Так, Erkurt M.A. et al, 2008 г., проведено исследование 30 больных с разными онкологическими заболеваниями. Химиотерапия проводилась по 1 из 8 схем, как с антрациклиновыми антибиотиками, так и без. После каждого курса отмечалось достоверное снижение скорости клубочковой фильтрации (р<0,001).

По данным нашего исследования, при оценке фильтрационной функции почек у больных II группы 2 когорты, получавших периндоприл при проведении курсов ПХТ, скорость клубочковой фильтрации достоверно не изменялась (р=0,13).

Таким образом, в I группе 2 когорты отмечалось достоверное снижение СКФ (исходно 101,4519,12 мл/мин/1,73 м2, в динамике 88,8826,45 мл/мин/1,73 м2,  р=0,003). Во II группе 2 когорты пациентов, которые принимали периндоприл в дозе 5-10 мг/сутки, наблюдалось сохранение СКФ (исходно 90,8211,16 мл/мин/1,73 м2, в динамике 97,439,58 мл/мин/1,73 м2,  р=0,13).

Следовательно, можно сделать вывод, что кумулятивной дозе доксорубицина 120,9339,93 мг/м2 периндоприл оказывает нефропротективное действие.

Анализ выживаемости больных

Продолжительность жизни пациентов от момента постановки диагноза лимфопролиферативного заболевания до момента смерти или конца исследования колебалась от 1 до 134 мес. (медиана - 9 мес., 25 и 75-ый процентили - 6 и 13 мес. соответственно). За это время из 58 больных выжило 53 (91,38%), умерло - 5 (8,62%). Таким образом, общая смертность среди наблюдаемых больных составила 8,62%,

Проведен анализ выживаемости больных по Каплану-Майеру (график 2).

Достоверной разницы между I и II группой не выявлено (р=0,66). Возраст, пол, наличие АГ, курение, вид заболевания и схема проводимой ПХТ также не оказали достоверного влияния на выживаемость обследованных больных.

График 2

Кривые выживаемости пациентов I и II групп

(р=0,66)

У умерших больных причинами смерти явились прогрессирование лимфопролиферативного заболевания (стадии неходжкинской лимфомы IIB, IIIB) на фоне резистентности к проводимой ПХТ в 4-х случаях и некардиальные осложнения ПХТ в 1 случае.

ВЫВОДЫ

1. У больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при курсовой дозе 34,88±11,55 мг/м2 и дальнейшем увеличении кумулятивной дозы до 148,83±37,34 мг/м2 не отмечается ухудшения работоспособности и появления клинических симптомов сердечной недостаточности.

2. У больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при курсовой дозе 34,88±11,55 мг/м2 отмечается ухудшение диастолической функции левого желудочка, урежение ЧСС, снижение минутного объема сердца и сердечного индекса. В дальнейшем при увеличении кумулятивной дозы до 148,83±37,34 мг/м2 значимых изменений не отмечается.

3. Корригируемым фактором риска ухудшения диастолической функции левого желудочка является анемия.

4. У больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновым антибиотиком доксорубицином при курсовой дозе 34,88±11,55 мг/м2 не наблюдается нарушения фильтрационной функции почек, однако при кумулятивной дозе 148,83±37,34 отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации.

5. Терапия периндоприлом оказывает кардиопротективное и нефропротективное действие, предотвращая ухудшение диастолической функции левого желудочка на фоне проведения 1 курса ПХТ и фильтрационной функции почек при кумулятивной дозе 120,9339,93 мг/м2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным лимфопролиферативными заболеваниями показано проведение ЭХО-КГ до начала химиотерапии с антрациклиновыми антибиотиками с последующим контролем во время специфического лечения с целью выявления доклинических признаков нарушения диастолической функции ЛЖ.
2. С целью своевременного выявления нефротоксического эффекта антрациклиновых антибиотиков у больных лимфопролиферативными заболеваниями необходим контроль СКФ во время проведения курсов ПХТ.
3. С целью предупреждения кардио- и нефротоксического действия антрациклиновых антибиотиков больным лимфопролиферативными заболеваниями при поведении курсов ПХТ показано назначение периндоприла в дозе 5-10 мг/сут. под контролем АД.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Трофимова Е.В. Функция левого желудочка у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновыми антибиотиками / Джанашия П.Х., Трофимова Е.В., Потешкина Н.Г. и др. // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов Кардиология: реалии и перспективы. Москва. -  2009.- С. 114.
2. Правдивцева Е.В. Влияние периндоприла на показатели гемодинамики у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновыми антибиотиками / Потешкина Н.Г., Правдивцева Е.В., Сванадзе А.М. // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов. Москва. - 2010.- С. 272-273.
3. Правдивцева Е.В. Влияние ингибитора АПФ периндоприла на системную гемодинамику у больных лимфопролиферативными заболеваниями / Правдивцева Е.В., Сванадзе А.М., Потешкина Н.Г. и др. // Сборник материалов Российского национального конгресса кардиологов. Москва. - 2011.- С. 260.
4. Правдивцева Е.В. Влияние периндоприла на функцию левого желудочка у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне терапии антрациклиновыми антибиотиками / Потешкина Н.Г., Правдивцева Е.В., Сванадзе А.М. и др. // Сборник материалов V Национального конгресса терапевтов. Москва. - 2010.- С. 192-193.
5. Правдивцева Е.В. Роль ингибиторов ангиотензинпревращащего фермента в профилактике хронической сердечной недостаточности / Потешкина Н.Г., Правдивцева Е.В., Сванадзе А.М. // Российский медицинский журнал. - 2011. - №5 - С. 50-53.
6. Правдивцева Е.В. Профилактика кардиотоксического действия антрациклинового антибиотика доксорубицина: роль ингибитора ангиотензинпревращащего фермента периндоприла / Правдивцева Е.В., Потешкина Н.Г., Сванадзе А.М. и др. // Клиницист. - 2011.- №3 - С. 55-60.
7. Правдивцева Е.В. Влияние антрациклинового антибиотика доксорубицина на функцию левого желудочка у больных лимфопролиферативными заболеваниями / Правдивцева Е.В., Сванадзе А.М., Потешкина Н.Г. // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса Человек и лекарство. Москва. - 2012.- С. 185.
8. Правдивцева Е.В. Состояние почечной гемодинамики у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками / Сванадзе А.М.,  Правдивцева Е.В, Потешкина Н.Г. и др. // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса Человек и лекарство. Москва. - 2012.- С. 200.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине