Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ЭМБУТНИЕКС ЮЛИЯ ВИКТОРОВНА

СОСТОЯНИЕ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ С НЕКОТОРЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

14.01.04. Ц внутренние болезни

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

                                       

       

Москва 2012

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Дроздов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор  Родионова Светлана Семеновна

Доктор медицинских наук, профессор  Стрюк Раиса Ивановна

Доктор медицинских наук  Ручкина Ирина Николаевна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова МЗ и СР РФ.

Защита диссертации состоится л______ ______________ 2012 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г.Москвы по адресу: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, дом 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан л_____ ______________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор И.А. Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Нарушение минеральной плотности костной ткани как причина инвалидизации и смертности больных вследствие переломов костей, по данным Всемирной организации здравоохранения, занимает четвертое место в мире по распространенности вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом (Лепарский Е.А., 2000). Столь значимое место объясняется постоянно растущей распространенностью остеопороза и огромными затратами, связанными с лечением остеопоротических переломов.

Согласно отчету Международного фонда остеопороза (IOF, 2006), после 50 лет осложнения данного заболевания диагностируется у каждой 3-й женщины и у каждого 5-го мужчины, причем треть из них умирают в течение первого года после случившегося остеопоретического перелома шейки бедра (Johnel O.et al., 2004). В России, по данным многоцентрового исследованиия, частота переломов бедренной кости составляет 105,9 случаев на 100а000 населения (78,8 и 122,5 у мужчин и женщин, соответственно) (Беневоленская Л.И., 2004). 

Традиционно сложилось представление, что диагностика, профилактика и лечение остеопороза является прерогативой, прежде всего, ревматологов, реже - эндокринологов и гинекологов. Однако остеопороз может быть ассоциирован и со многими другими соматическими заболеваниями, что, безусловно, требует участия в лечебно-профилактических программах терапевтов и гастроэнтерологов.

Согласно практическому руководству Всемирной организации гастроэнтерологов (OMGE, 2004) к хроническим заболеваниям органов пищеварения, чреватым развитием остеопороза, относятся синдром короткой кишки, постгастрорезекционный синдром, воспалительные заболевания кишечника, целиакия, холестатические болезни печени; а так же выделяется остеопороз, развивающийся  при использовании в терапии ГКС.

Этиология и патогенез снижения минеральной плотности кости (МПК) у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения включают в себя помимо общепопуляционных факторов риска, процессы, связанные с нарушением  конверcии витамина D, влекущие за собой снижение абсорбции кальция, магния, фосфора в кишечнике и увеличение их экскреции почками (Рожинская Л.Я., 2001; Etmad B. et al., 2001; Gonzalez J. et al., 2008). Гипокальциемия приводит к активации паращитовидных желез и вторичному гиперпаратиреоидизму, а на фоне хронического воспалительного процесса повышается активность цитокинов, -ФНО, обладающих костнорезорбтивным действием  (Varkonyi A. et al., 1998; Corazza G. et al., 2000). Несмотря на проведенные ранее исследования, четкого объяснения вопросов этиологии и патогенеза развития метаболической остеопатии, ассоциированной с гастроэнтерологической патологией, на сегодняшний день нет. До настоящего времени недостаточно сведений, как часто остеопения развивается под влиянием клинических особенностей течения заболеваний органов пищеварения, а как часто обусловлена широко известными факторами риска: женским полом, менопаузой, андропаузой, возрастом, дефицитом массы тела.

Благодаря объективизации диагностики метаболической патологии костной системы (т.е. методам, позволяющим оценить МПК, таким, как денситометрия, биохимические маркеры костной резорбции и остеогенеза), стало возможным установить распространенность остеопении при гастроэнтерологических заболеваниях и оценить эту проблему с точки зрения медицины, базирующейся на доказательствах.

Представляется важным с профилактической точки зрения своевременное определение уровня кальция и витамина D у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения, при необходимости максимально рано компенсируя их недостаток. Кроме того, актуальной проблемой является разработка алгоритма профилактики, диагностики и лечения нарушений МПК в гастроэнтерологической практике.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Разработать критерии прогнозирования нарушений метаболизма костной ткани и повысить эффективность профилактики и лечения остеопении на основании патогенетических особенностей ее развития  у гастроэнтерологических больных.

Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости нарушений минеральной плотности костной ткани у больных с заболеваниями органов пищеварения.
2. Оценить значение популяционных факторов риска в генезе развития остеопении и/или остеопороза у гастроэнтерологических больных.
3. Определить роль нарушений метаболизма витамина D в возникновении вторичного остеопороза и отягощении течения первичного остеопороза.
4. Оценить влияние паратиреоидного гормона (ПТГ) и половых гормонов на процессы костного ремоделирования у гастроэнтерологических больных.
5. Изучить значение нарушений минерального гомеостаза и активности воспаления в формировании остеопении и/или остеопороза при заболеваниях органов пищеварения.
6. Определить роль клинических особенностей течения заболеваний органов пищеварения в формировании остеопении и/или остеопороза.
7. На основании установленных частоты встречаемости остеопении и/или остеопороза и патогенетических особенностей их развития разработать классификацию остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения.
8. Дать оценку эффективности лечения остеопении и/или остеопороза препаратами витамина D и бисфосфонатами.
9. Разработать алгоритм профилактики, диагностики и лечения  остеопении и/или остеопороза у гастроэнтерологических больных.

Научная новизна

Впервые  в РФ проведено изучение частоты остеопении среди больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения. Установлена высокая частота встречаемости снижения МПК у данной категории больных.

Доказано снижение прогностической значимости известных популяционных факторов риска развития остеопороза (пола, менопаузы, возраста, дефицита массы тела) при заболеваниях органов пищеварения. 

Впервые проведено исследование частоты встречаемости дефицита витамина D среди гастроэнтерологических больных, и определена его прогностическая значимость в развитии остеопении и/или остеопороза в зависимости от гендерных особенностей.

Впервые изучено влияние ПТГ и половых гормонов на процессы костного ремоделирования у больных с заболеваниями органов пищеварения. Показано, что вторичный гиперпаратиреоидизм увеличивает частоту остеопении во всех подгруппах, а относительный риск остеопении, связанный с дефицитом эстрогенов, выше у женщин с сохраненной менструальной функцией.

Установлено, что основными патогенетическими механизмами остеопении, обусловленными заболеваниями органов пищеварения, являются вторичный гиперпаратиреоидизм на  фоне дефицита витамина D, изменений фосфорно-кальциевого обмена и высокой воспалительной активности.

Доказано, что к группе риска развития остеопении относятся больные хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, больные ЖКБ с тяжелой степенью билиарной недостаточности, больные целиакией с высокой степенью иммунологической активности заболевания, а так же больные ПБЦ.

На основании патогенетических особенностей разработана классификация остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения.

Практическая значимость

Установленные клинические риски снижения МПК позволяют выделить группу больных с заболеваниями органов пищеварения, нуждающихся в целевом наблюдении, обследовании, профилактике и лечении остеопении.

Показана целесообразность проведения рентгеновской денситометрии и расчета 10-летнего риска остеопоретических переломов по методике FRAX у гастроэнтерологических больных, находящихся в группе риска по остеопении, с целью раннего выявления нарушений МПК.

Определена высокая эффективность комплексной терапии остеопении с применением алендроната и ибандроната в сочетании с альфакальцидолом и препаратами кальция у больных с заболеваниями органов пищеварения.

Доказана низкая частота нежелательных явлений при применении антиостеопоретической терапии при условии тщательного отбора больных и постоянного контроля лечения.

На основании проведенного исследования основных патогенетических механизмов потерь МПК предложен алгоритм профилактики, диагностики и лечения остеопении и/или остеопороза у гастроэнтерологических больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокая частота встречаемости остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения не зависит от пола, возраста и ИМТ.
2. Основными патогенетическими механизмами остеопении при заболеваниях органов пищеварения являются изменения фосфорно-кальциевого обмена, дефицит витамина D, вторичный гиперпаратиреоидизм, дефицит половых гормонов и повышенная активность воспаления.
3. Интенсивность потерь МПК может быть обусловлена клиническими особенностями заболеваний органов пищеварения, наличие которых, увеличивает вероятность 10-летнего риска остеопоретических переломов.
4. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами у больных с заболеваниями органов пищеварения увеличивает МПК как в позвоночнике, так и в шейке бедренной кости, не вызывая нежелательных явлений, требующих отмены лечения.

Внедрение результатов исследования

Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу ЦНИИГ. Основные положения диссертации используются при чтении лекций, проведении научно-практических конференций, практических занятий и семинаров, могут быть включены в программу обучения клинических ординаторов, врачей терапевтов и гастроэнтерологов.

Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики дифференцированно подходить к диагностике, профилактике и лечению остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VIII, IX, X съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2008, 2009, 2010г.г.), на X Международном Славяно-Балтийском научном форуме Санкт-Петербург-Гастро-2008, на XIII, XIV Международных научно-практических конференциях Пожилой больной. Качество жизни (Москва 2008, 2009г.г.),  на XVI Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва 2009г.), на XVIII Европейской гастроэнтерологической недели (Барселона, 2010г.), на III Всероссийской конференции региональных центров остеопороза (Ярославль, 2011).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета ЦНИИ гастроэнтерологии 16 ноября 2011года.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 17 научных работ, из них 10 статей в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, 1 методические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 9 глав, в которых представлен обзор литературы, изложены материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Список литературы включает 290 источников, из которых 90 отечественных и 200 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 210 страницах, иллюстрирована 40 таблицами и 36 рисунками. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 1026 больных, находившихся на лечении в различных отделениях ЦНИИ гастроэнтерологии с 2007г. по 2010г. Для оценки МПК всем больным проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия в области поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. По данным последней снижение МПК выявлялось у 742 больных (72,3 1,4%).

Из дальнейшего исследования исключались больные с сопутствующей патологией, сочетающейся с риском снижения МПК (заболевания, протекающие с нарушениями функции щитовидной и паращитовидной желез, системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови, сахарный диабет, наличие сердечной недостаточности от II ст. и выше,  легочной недостаточности от II ст. и выше, почечной недостаточности), а так же больные, получающие ГЗТ, антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, препараты тироксина, ГКС, больные с новообразованиями и в возрасте старше 70 лет.

Таким образом, в исследование было включено 422 больных. Среди них больные хроническим панкреатитом (95 больных), больные желчнокаменной болезнью (130 больных), больные циррозом печени различной этиологии (134 больных), больные глютенчувствительной целиакией (63 больных).  Среди обследованных женщин было - 321 (76,1%), у 239 (74,5%) из которых, менструальная функция отсутствовала, и  мужчин - 101 (23,9%). Средний возраст мужчин и женщин достоверно не отличался (табл.1). 

 

  Таблица 1

  Клинико-демографическая характеристика больных 

	Количество больных (n=422)	Рsp, %
Мужчины - средний возраст	101	23,92,1
	45,611,4
Женщины - средний возраст	321	76,12,1*
	51,912,5
- из них в менопаузе - с сохраненной  менструальной  функцией	239	74,52,4*
	82	25,52,4
Длительност заболевания: менее 5 лет более 5 лет	265 157	62,82,5* 37,22,4
ИМТ (кг/м2): норма (18,5-25) ибыток (более 25) дефицит (менее 18,5)	219 190 13	51,92,3 45,02,4 3,1 2,2*
Переломы в анамнезе	75	17,82,1

  *достоверность разницы р<0,05

Длительность основного заболевания у  62,8% больных составила менее 5 лет, у 37,2% - более 5 лет. Из всех обследованных больных дефицит массы тела отмечался лишь у 3% больных, достоверно преобладали  больные с нормальным ИМТ (51,9%) или его избытком (45%). У 17,8 % обследованных больных имелось указание в анамнезе на наличие перенесенных переломов.

В работе использованы следующие методы исследования:

- клиническое обследование, включающее сбор жалоб, изучение анамнеза, объективное обследование. Приверженность к употреблению алкогольных напитков исследовалась с помощью вопросника CAGE.

- в условиях клинической лаборатории  по общепринятым методикам проводились общеклинические исследования: анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови. Дополнительно исследовались кальций, фосфат, магний в сыворотке крови, экскреция креатинина, кальция и фосфора с мочой. 

- метаболиты витамина D3 - 25(ОН)D3 и 1,25(ОН)2D3 определялись в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хромотографии на приборе  фирмы Стаерс (США). Дефицитом являлось снижение концентрации 25(ОН)D3 ниже 30 нг/мл, а 1,25(ОН)2D3 - ниже 40 пкг/л.

- уровень гормонов кальцитонина, кортизола, тестостерона, эстрадиола, ПТГ, а так же уровень -ФНО и CrossLaps в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа прибором Chem Well фирмы Awareness Technology Inc. Уровень ПТГ исследовался в утренней пробе крови натощак. Для определения количества ПТГ использовались наборы фирмы Diagnostic Systems Laboratories (США). Референсные значения для ПТГ совтавили от 6,67 до 55,24 пг/мл. С целью исследования концентрации кальцитонина применялся набор фирмы Biomerica (США). За норму у мужчин принимались значения кальцитонина от 0,7 до 30 пкмоль/л, у женщин - от 0,7 до 13 пкмоль/л. Для определения кортизола использовался набор фирмы Adaltis (Италия).  Норма для лиц обоих полов была одинакова-от 60 до 230 нг/мл. Тестостерон - определяли  иммуноферментным методом при помощи набора реактивов Diagnostics Biochem Canada Inc.  Референсные значения тестостерона:  для женщин в пределах от 0,2 до 1 нг/мл, для мужчин от 3 до 12 нг/мл. Эстрадиол - определяли, используя наборы реактивов фирмы Adaltis (Италия).  Референсные значения для эстрадиола -  для женщин: в фолликулярную фазу от 30 до 120 пг/мл,  в овуляторный пик от 130 до 370 пг/мл, в лютеиновую фазу от 70 до 250 пг/мл, в менопаузе от 15 до 60 пг/мл; для мужчин в пределах от 15 до 60 пг/мл. Уровни -ФНО и CrossLaps определяли при помощи наборов фирм Bender MedSystems (США) и Nordicbioscience (Дания). Отклонением -ФНО от нормы являлось повышение его значения свыше 30 пг/мл у обоих полов и CrossLaps у женщин с сохраненной менструальной функцией - более 0,738 нг/мл, в менопаузе - свыше 1,351 нг/мл, а у мужчин - более 0,748 нг/мл.

Для выявления у больных других сопутствующих заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта проводились эзофагогастродуоденоскопия, интестиноскопия и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. 

Для оценки МПК всем больным проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (Lunar DPXRT21200) в области поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости. Оценка МПК больных проводилось по критерию Т- сравнение выявленной МПК больного с нормой, соответствующей пику костной массы (использовался у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин в возрасте 50 лет и старше) и критерию Z-сравнение показателя полученной МПК со среднестатистической нормой для того же возраста, что и у больного (использовался у женщин до наступления менопаузы и у мужчин моложе 50 лет). Результаты выражались в стандартных квадратичных отклонениях (SD): снижение критериев от -1,0 до -2,5 SD соответствовало остеопении, снижение меньше -2,5 SD - остеопорозу.

Для оценки 10-летнего риска остеопоретических переломов была использована методика FRAX с применением компьютерной программы FRAXТМ, с количественной оценкой суммарного риска на основании математического анализа уже имеющихся факторов риска остеопороза.

Статистический анализ

Накопление и обработка данных производились на персональном компьютере с использованием лицензионных компьютерных программ MS Excel (Ver. 5.0), Statistica 6,0 и Biostat. При анализе данных определяли средние значения и стандартные отклонения для количественных признаков и доли, стандартную ошибку доли для качественных признаков. Сравнение групп (выборок) проводилось при помощи t-критерия Стьюдента и критерия χ2 с коэффициентом доверия р<0,05. Для оценки достоверности разницы по критерию t при сравнении более  двух групп применяли критерий Ньюмена-Кейлса. Для расчета достоверности различий малых выборок использовался парный критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Для статистического установления зависимостей  проводили корреляционные исследования по Пирсону для количественных критериев и Спирмену - для качественных критериев. С использованием программы KRelRisk 1.1 рассчитывался показатель относительного риска для изучаемого фактора.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным двухэнергетической рентгеновской денситометрии, снижение МПК ниже нормы диагностировано у 64,7% больных (60,4-69; 95%ДИ), а у 31% (25,5-36,5; ДИ 95%) из них отмечалось снижение МПК до уровня, классифицируемого как остеопороз. Исходя из этого, было установлено, что снижение плотности костной ткани может отмечаться у более чем половины больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения, а у каждого третьего из них с высокой степенью вероятности можно обнаружить остеопороз.

В процессе анализа локализации снижения минеральной плотности костной ткани у обследуемых больных потеря в области поясничных позвонков установлена в 87,5% (n=239), потеря МПК в шейке бедра встречалась достоверно реже - у 38,5% (р<0,05).

В своей работе мы оценили влияние популяционных факторов риска, достоверно доказанных в мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях среди общей популяции, на развитие остеопении у больных с гастроэнтерологической патологией. Частота остеопении  среди обследованных нами женщин с сохраненной менструальной функцией составляла 63,4% (53-73,8; ДИ95%), среди женщин в менопаузе - 67,8% (62,1-73,5; ДИ95%), а среди мужчин - 58,4% (48,8-68; ДИ95%)  больных. Таким образом, доверительные интервалы частоты остеопении перекрывают друг друга, что свидетельствует об отсутствии достоверной разницы между мужчинами и женщинами в распространенности снижения МПК у больных с гастроэнтерологической патологией. Наличие менопаузы у женщин достоверно увеличивало с 11% до 27,6% лишь частоту остеопороза  (р=0,003), рис.1.

При оценке МПК по критерию Z снижение МПК выявлялось в 58,3% случаев, а по критерию Т - в 67,5% случаев, то есть, достоверных отличий в частоте встречаемости остепени у больных до и после 50 лет получено не было (p>0,05). Только остеопороз по критерию Т встречался достоверно чаще (у 24,1%) по сравнению с критерием Z (у 11%) (р=0,003). Между возрастом и критериями Т и Z достоверной корреляции не выявлялось. Коэффициент корреляции  между возрастом и критерием Т в бедре и в позвоночнике составил:  r=0,14; р=0,2  и  r=-0,02; р=0,79. 

Масса тела является одним из факторов риска снижения МПК. Среди обследованных нами больных лишь у 13 человек выявлен дефицит массы тела: в 4 случаях показатели МПК соответствовали остеопорозу, в 4 случаях - остеопении и в 5-определялась неизмененная МПК. Среди больных с нормальными значениями ИМТ у 64,8 % МПК была ниже нормы; среди лиц с избыточной массой снижение МПК выявлено у 64,7%. Частота снижения МПК у больных с дефицитом массы тела не превышала частоту остеопении во всей группе больных. Между ИМТ и критерием Т не выявлено достоверной корреляционной зависимости: r=-0,01; р=0,48 (поясничный отдел позвоночника) и  r=0,13; р=0,62 (шейка бедра). Между критерием Z и ИМТ достоверной корреляционной зависимости не получено. Таким образом, не удалось обнаружить взаимосвязи между ИМТ и риском снижения МПК.

Среди всех обследуемых переломы встречались у 75 больных (17,8%). При  этом остеопороз определялся в 53% случаев, остеопения в 34,7%, а неизмененная МПК лишь в 12,3% случаев. Таким образом, переломы костей у больных с остеопорозом наблюдались достоверно чаще, чем у лиц с нормальной плотностью костной ткани (р<0,001). Наиболее частой локализацией переломов были переломы дистального отдела предплечья (475%) и позвоночника (27,24,5%). ОР снижения МПК, связанный с предшествующими переломами, составил 1,4 (1,25-1,61; 95%ДИ). 

При анализе влияния длительности течения заболеваний органов пищеварения на МПК установлено, что у большей части больных с продолжительностью болезни более 5 лет - достоверно чаще выявлялись сниженные показатели МПК (в 84% случаев),  по сравнению с больными, длительность заболевания которых составила менее 5 лет (в 53,2% случаев), р<0,05. При этом в первом случае достоверно чаще встречался остеопороз (p=0,012). ОР риск развития остеопении, связанный с длительностью основного заболевания более 5 лет, составил 1,58 (1,38-1,81; 95%ДИ).

Одним из ведущих факторов, принимающих участие в обмене кальция и процессах костного ремоделирования, является витамин D. Учитывая, что уровень витамина D может быть подвергнут сезонным колебаниям, проведен анализ распределения значений кальцидиола в зависимости от сезона. Средние значения кальцидиола в зависимости от времени проведения исследования достоверно не отличались (р>0,05 по критерию Ньюмена-Кейлса), встречалось как снижение уровня 25(ОН)D3 ниже 30 нг/мл, так и нормальные показатели в каждом квартале. Следовательно, колебания уровня кальцидиола у обследованных больных не зависели от сезона, и его дефицит был обусловлен непосредственно основным заболеванием, что подтверждалось отсутствием корреляционной зависимости между значениями кальцидиола и периодом проведения исследования (рис. 2) .

  25(ОН)D3 (Мσ): 42,221,8 37,318,9 36,719,7  39,819,1

Рисунок 2. Сезонные колебания уровня кальцидиола у больных с заболевниями органов пищеварения (р>0,05).

Снижение кальцидиола (25(ОН)D3) ниже 30 нг/мл достоверно чаще выявлялось в подгруппе у женщин с сохраненной менструальной функцией (у 58,5%) по сравнению с подгруппами женщин в менопаузе (у 38,5%,  р=0,002) и мужчинами (у 42,6%, р=0,04). Среди обследуемых женщин с сохраненной менструальной функцией среднее значение кальцидиола составляло 3520,3, что было достоверно ниже значения 25(ОН)D3 у женщин в менопаузе (4223,9) и у мужчин (41,619,6) р<0,05.

Дефицит кальцитриола (1,25(ОН)2D3) в крови выявлялся у 48,9% женщин  в менопаузе, у 37,6% мужчин и лишь у 17% женщин с сохраненной менструальной функцией, что было достоверно реже по сравнению с двумя другими подгруппами (р<0,001 и р=0,004). При этом среди обследуемых женщин в менопаузе среднее значение кальцитриола составляло 42,222,9, , что было достоверно ниже по сравнению с подгруппами женщини без менопаузы (58,018,8) и мужчин (49,524,9) р<0,05.

Учитывая отсутствие сезонного колебания дефицита кальцидиола у больных с заболеваниями органов пищеварения, проведен анализ влияния метаболитов витамина D на состояние МПК в зависимости от гендерных особенностей. Пониженное содержание кальцидиола чаще сопровождалось снижением МПК в подгруппах у женщин: у женщин в менопаузе в 84,8% случаев и у женщин с сохраненной менструальной функцией в 85,4% случаев, у мужчин - недостоверно реже (в 74,4%). Так же достоверно чаще во всех подгруппах при снижении кальцидиола по сравнению с его нормальными значениями встречался остеопороз, причем у женщин во второй подгруппе снижения МПК до степени остеопороза при 25(ОН)D3 >30 нг/мл не определялось.  При нормальном содержании 25(ОН)D3 в крови снижение МПК достоверно реже выявлялось у женщин с сохраненной менструальной функцией (в 32,4% случаев) по сравнению с женщинами в менопаузе (в 57,2%, р=0,016) и не отличалось от частоты встречаемости остеопении в подгруппе мужчин (в 46,6%, р=0,26). Снижение уровня кальцитриола ниже 40 пкг/л достоверно чаще сопровождалось остеопенией  в подгруппе женщин в менопаузе (в 86,3% случаев) по сравнению с мужчинами (в 60,5%, р=0,02), при этом достоверной разницы с подгруппой женщин с сохраненной менструальной функцией отмечено не было. У мужчин частота снижения МПКТ при дефиците 1,25(ОН)2D3 (в 60,5% случаев) не отличалась от таковой при содержании кальцитриола выше 40 пкг/л (в 57% случаев), тем не менее, дефицит кальцитриола, по сравнению с его нормальными значениями, приводил к остеопорозу достоверно чаще во всех подгруппах, в том числе и у мужчин (р=0,001).  У женщин с сохраненной менструальной функцией при дефиците кальцитриола достоверно чаще встречался остеопороз (в 57,2% случаев) по сравнению с мужчинами (в 23,7%; р=0,04), статистически достоверной разницы с женщинами в менопаузе  (в 37,6%) получено не было.

Зависимость МПК от дефицита витамина D, подтверждалась наличием прямой корреляционной взаимосвязи между  уровнем кальцидиола и критерием Т в позвоночнике (r=0,32; р=0,032) у женщин в менопаузе и критерием Z  в позвоночнике (r=0,48; р<0,001)  у женщин с сохраненной менструальной функцией (рис. 3, 4).

Таким образом, ОР развития остеопении, обусловленной дефицитом 25(ОН)D3, составил для женщин в менопаузе 1,48 (1,26-1,75; 95% ДИ), для женщин с сохраненной менструальной функцией -  2,4 (1,47-3,78; 95%ДИ), а для мужчин - 1,59 (1,15-2,22; 95%ДИ).  ОР, связанный с дефицитом 1,25(ОН)2D3  был равен для женщин в менопаузе 1,73 (1,43-2,09; 95%ДИ),  для женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,62 (1,26-2,08; 95%ДИ), а для мужчин - 1,06 (0,76-1,48; 95% ДИ).

Следующей поставленной задачей было оценить влияние ПТГ  на развитие остеопении и остеопороза у больных с заболеваниями органов пищеварения. Среди женщин в менопаузе повышение ПТГ выявлялось у 97 больных (40,6%), женщин с сохраненной менструальной функцией - у 43 больных (52,4%) и мужчин - у 55 больных (54,5%), достоверная разница в частоте встречаемости гиперпаратиреоидизма отмечалась между женщинами в менопаузе и мужчинами (р=0,03) (рис.6)

Рисунок 6. Частота вторичного гиперпаратиреоидизма при заболеваниях органов пищеварения в зависимости от гендерных характеристик больных (*-р<0,05).

Повышенное содержание ПТГ приводило к снижению МПК у женщин в менопаузе в 79,4% случаев,  у женщин с сохраненной менструальной функцией в 95,3% случаев и у мужчин - в 81,8%, достоверная разница в частоте снижения МПК отмечалась между подгруппами женщин (р=0,03).  При нормальном содержании ПТГ снижение МПК достоверно реже выявлялось у женщин с сохраненной менструальной функцией (в 28,2% случаев) и у мужчин (в 30,4%) по сравнению с женщинами в менопаузе (у 60% больных), (р<0,001). Тем не менее, повышение ПТГ чаще сопровождалось остеопорозом, именно у женщин в менопаузе - в 40,2% случаев (р=0,01 и р<0,05 соответственно). Таким образом, ОР остеопении, связанной с повышением ПТГ был равен для женщин в менопаузе 1,33 (1,12-1,57;95%ДИ), для женщин с сохраненной менструальной функцией -  3,38 (2,04-5,6; 95% ДИ) и для мужчин 2,69 (1,71- 4,23;95%ДИ). В результате исследования установлено влияние вторичного гиперпаратиреоидизма на МПК, что подтверждалось наличием обратной корреляционной зависимости между  уровнем ПТГ и критерием Т в позвоночнике (r=-0,33; р<0,001) у женщин в менопаузе и критерием Z в позвоночнике у женщин с сохраненной менструальной функцией (r=-0,46; р=0,006) (рис. 7, 8). 

Рисунок 7. Корреляционная зависимость между критерием Т в позвоночнике и уровнем ПТГ у женщин в менопаузе.

 

Рисунок 8. Корреляционная зависимость между критерием Z в позвоночнике и уровнем ПТГ у женщин c сохраненной менструальной функцией.

Для уточнения роли половых гормонов в развитии остеопении у больных с болезнями органов пищеварения, были  определены значения  эстрадиола, тестостерона в  сыворотке крови.

У женщин в менопаузе снижение эстрадиола встречалось в 70,7% случаев, что было достоверно чаще по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией (32,9%) (р<0,005). Однако достоверной разницы в частоте снижения МПК при пониженном содержании эстрадиола между подгруппами не отмечалось (р=0,07) (рис. 9).

Рисунок 9. Влияние дефицита эстрадиола у женщин на МПК (*-р<0,05).

При снижении эстрадиола достоверно чаще у женщин в менопаузе встречался остеопороз (у 25%), а у женщин без менопаузы - остеопения (у 71%). При нормальном содержании эстрадиола в крови снижение МПК достоверно чаще выявлялось у женщин в менопаузе (в 84,3% случаев) по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией (54,5%), так же достоверно чаще при этом встречался остеопороз (р<0,05). Таким образом, ОР остеопении при снижении эстрадиола у женщин в менопаузе равнялся 1,12 (0,62-1,29; 95%ДИ), а у женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,49 (1,11-2,02; 95% ДИ). 

Подтверждением полученных данных является наличие прямой корреляционной связи между уровнем эстрадиола и Z критерием в позвоночнике у женщин с сохраненной менструальной функцией и отсутствием последней между уровнем гомона и Т-критерием в позвоночнике у женщин в менопаузе (рис. 10).

Рисунок 10. Корреляционная зависимость между критерием Z в позвоночнике и уровнем эстрадиола у женщин с сохраненной менструальной функцией.

Достоверных отличий в степени снижения МПК в зависимости от уровня тестостерона в крови у женщин получено не было. 

При изучении влияния уровня эстрадиола на состояние МПК у мужчин выявлено, что нормальные показатели данного гормона встречались в 58,4% случаев, а пониженные и повышенные показатели - в 20,8% случаев. При этом повышение эстрадиола сопровождалось остеопенией у 81% больных, что было достоверно чаще по сравнению со снижением МПК при дефиците эстрадиола - у 38% больных (р=0,01) и не достоверно чаще, чем при нормальном содержании гормона (у 57,6% больных). Остеопороз встречался при повышении эстрадиола у 33,4% больных, что было достоверно чаще, чем при нормальном содержании гормона (р<0,05). Таким образом, дефицит эстрадиола у мужчин с заболеваниями органов пищеварения не ассоциировался со снижением МПК (ОР=0,66; 0,37-1,19; 95% ДИ), в то же время ОР возникновения остеопении, связанной с повышением эстрадиола у мужчин равнялся 1,45 (1,03-1,9; 95% ДИ). Подтверждением полученных данных является наличие достоверной обратной корреляционной зависимости между уровнем эстрадиола и критерием Т в бедре (r=-0,24; р=0,015) (рис. 11).

  Рисунок 11. Взаимосвязь уровня эстрадиола и критерия Т в бедре у мужчин.

Снижение тестостерона у мужчин встречалось лишь у 26,7% больных, тогда как нормальные показатели гормона определялись у 73,3%. Дефицит тестостерона достоверно чаще приводил к снижению МПК (у 85,2% больных по сравнению с 48,6% больных с остеопенией при нормальных значениях гормона) (р=0,002). ОР остеопении у мужчин, связанной с дефицитом тестостерона, равнялся 1,75 (1,32-2,32; 95% ДИ).

При изучении влияния кортизола на МПК у больных с заболеваниями органов пищеварения выявлено, что повышение кортизола наблюдалось в 41% случаев у женщин в менопаузе, в 39% у женщин с сохраненной менструальной функцией и в 37,6% у мужчин. Во всех группах, не зависимо от гендерных характеристик, повышение кортизола достоверно чаще сопровождалось снижением МПК по сравнению с лицами с нормальным  содержанием гормона (в 76,3% случаев у женщин в менопаузе (р=0,03), в 81% у женщин с сохраненной менструальной функцией (р=0,01) и в 73,7% у мужчин (р=0,03). Таким образом, ОР остеопени, связанный с повышением кортизола, составил для женщин в менопаузе 1,23 (1,04-1,46; 95% ДИ), для женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,56 (1,14- 2,14;  95%  ДИ) и для мужчин - 1,49 (1,09-2,05; 95% ДИ). 

Для уточнения патогенеза развития остеопении у больных с заболеваниями органов пищеварения были изучены состояние обмена кальция, фосфора и регуляции костного метаболизма. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Средние значения уровня кальция, фосфора и магния в сыворотке крови у всех обследованных больных оставались в пределах физиологических нормативов. У больных с остеопорозом и остеопенией  отмечалось  достоверное повышение  уровня кальция и  достоверное снижение уровня фосфора в крови относительно группы с неизмененной МПК (р<0,05). Экскреция же кальция и фосфора с мочой у больных  с остеопорозом была статистически значимо выше, чем у больных с остеопенией и нормальной МПК, а у больных с остеопенией так же выше была экскреция кальция с мочой относительно  группы с неизмененной МПК. Несмотря на то, что средние значения магния в крови в обследованных группах достоверно не отличались, при снижении уровня магния выявлялась тесная корреляционной зависимостью между последним и критерием Т в позвоночнике и бедре (r=0,34, p=0,01).

Таблица 2

Показатели фосфорно-кальциевого обмена,  уровень кальцийЦрегулирующих гормонов и  CrossLaps у больных с заболеваниями органов пищеварения.

Показатели	Больные с остеопоро-зом (n=85)	Больные с остеопенией (n=188)	Больные с нормальнойМПК (n=149)
Кальций крови (ммоль/л)	2,40,3*	2,30,15*	2,20,16
Фосфор крови (ммоль/л)	1,280,5*	1,240,22*	1,50,8
Магний крови (ммоль/л)	0,840,15	0,830,1	0,830,12
Экскреция кальция с мочой (ммоль Са/ммоль креатинина)	1,38 0,96*	0,830,76*	0,430,38
Экскреция фосфора с мочой (ммоль Р/ммоль креатинина)	4,831,8*	3,691,77	3,541,68
Кальцидиол: среднее значение -число больных с дефицитом	31,817,5* 58 (68,2%)#	43,229,4 93 (49,5%)#	47,619,8 32 (21,5%)
Кальцитриол: среднее значение -число больных с дефицитом	46,839,2 61 (71,8%)#	52,429,1 76 (40,4%)#	62,642,3* 32 (21,5%)
ПТГ: среднее значение -число больных с повышенным ПТГ	72,853,4* 55 (54,7%)#	46,431,3* 108 (57,4%)#	32,731 32 (21,5%)
Кальцитонин	18,3 26,8*	13,019,8*	2,24,62
CrossLaps: среднее значение -число больных с повышенным CrossLaps	0,9010,65* 58 (68,2%)#	0,6210,42 108 (57,4%)#	0,6710,53 4 (2,7%)

* достоверность разницы между группами по критерию Ньюмена-Кейлса <0,05

# достоверность разницы между группами по χ2 р<0,05

Содержание кальцидиола 25(ОН)D3 достоверно наиболее низкое выявлялось среди больных с остеопорозом. В обследованных группах наиболее частый дефицит витамина D3 встречался среди больных с остеопорозом - у 68,2% больных, у лиц с остеопенией реже -  в 49,5% случаев, однако статистически достоверной разницы не установлено (р=0,06). У больных  с нормальной МПК дефицит витамина D3 отмечался у 21,5% больных, что было достоверно реже по сравнениь с больными, у которых выявлялось снижение МПК.

Уровень кальцитриола достоверно выше был у больных с нормальной плотность костной ткани. Дефицит кальцитриола отмечался у 71,8% больных с остеопорозом и у 40,4% больных с остеопенией, что было достоверно чаще относительно больных с неизмененной МПК (21,5%), (р<0,001 и р<0,001 соответственно).

У больных с остеопорозом среднее значение ПТГ было достоверно  выше по сравнению с больными с остеопенией и нормальной МПК, у последних уровень ПТГ был ниже относительно больных с остеопенией. Кроме того, случаи вторичного гиперпаратиреоидизма достоверно чаще встречались среди больных со снижением МПК по сравнению с больными с неизмененной плотностью кости. У больных с остеопорозом и остеопенией разницы в частоте повышения ПТГ не отмечено. Уровень кальцитонина был достоверно выше в группах больных остеопорозом (18,326,8) и остеопенией (13,019,8) по сравнению с больными с нормальной МПК (2,24,62).

Средние значения маркера деградации коллагена CrossLaps были достоверно выше у больных с остеопорозом по сравнению с больными с остеопенией и с нормальной плотностью костной ткани. Повышение от верхней границы нормы CrossLaps достоверно чаще отмечалось у больных со сниженной МПК (при остеопорозе - в 68,2% случаев, при остеопении - в 57,4% случаев), в то время как среди больных с неизмененной плотностью костной ткани - лишь у 4 человек.

Соотношения кальция и фосфора в крови и их экскреция с мочой у больных с остеопенией и остеопорозом свидетельствовали об ответной физиологической реакции на недостаток поступления кальция. Основными регулирующими факторами являются ПТГ, кальцитонин (КТ) и витамин D. При недостатке кальция повышается уровень ПТГ, увеличивается синтез кальцитриола, что в норме приводит к увеличению всасывания кальция в кишечнике и уменьшению выведения его с мочой, а для предотвращения гиперкальцимии повышается уровень КТ, который уменьшает уровень кальция в основном за счет увеличения его депонирования в костной ткани. В проведенном исследовании отмечались изменения уровня кальциемических гомонов: выявлялся рост ПТГ и КТ. Однако при некоторых заболеваниях органов пищеварения, как было доказано, выявляется дефицит витамина D и нарушается абсорбция кальция. В результате этого невозможна компенсация потерь кальция по физиологическому пути, и компенсация осуществляется за счет его депо из костной ткани, что приводят к потерям МПК вплоть до формирования остеопороза.

Развтие остеопороза может быть связано с повышением активности провосполительных цитокинов, которые через RANK систему приводят к резорбции костной ткани. В нашем исследовании активность воспаления оценивали по уровню ФНО, а костную реорбцию - по содержанию в  сыворотке крови маркера деградации коллагена CrossLaps (табл.3).

Таблица 3

Частота повышения уровня ФНО в крови и ее влияние  на МПКТ

при заболеваниях органов пищеварения

	Больные с значениями ФНО (n=162)	Больные с N значениями ФНО (n=260)
Критерий Т позвоночник	-3,141,22*	-2,480,72
Критерий Z позвоночник	-2,111,11*	-1, 50,92
Критерий Т бедро	-1,951,13	-1,681,25
Критерий Z бедро	-1,831,2	-1,520, 83
Cross-Laps	0,8260,5*	0,7320,45
Остеопороз	59 (36,4%)#	26 (10%)
Остеопения	85 (52,5%)#	103 (39,6%)
Нормальная МПК	18 (11,1%)	131 (50,4%)#

* достоверность разницы между группами по критерию Ньюмена-Кейлса р<0,05

# достоверность разницы между группами по χ2 р<0,05.

Повышение ФНО выявлялось у 38,4% обследованных больных, неизмененные значения - у 61,6%. У больных с повышенным уровнем ФНО отмечалось достоверно более низкие средние значения критериев Т и Z в позвоночнике, и снижение критериев Z или Т в бедре. Воспалительная активность приводила к достоверному более высокому  содержанию  маркера резорбции - Cross-Laps в сыворотке крови. Частота остеопороза и остеопении при повышении ФНО была достоверно выше (р<0,001 и р=0,013). ОР снижения МПК, связанный с повышением        ФНО, составил 1,79 (1,57-2,05; 95%ДИ). Взаимосвязь между уровнем резорбции и активностью воспаления отражало наличие прямой корреляции между значениями CrossLaps и  ФНО  (r=0,28, p=0,017)  (рис. 12).

Еще одним ответом на  ускорение резорбционных процессов в костной ткани являлось повышение кальцитонина. При корреляционном анализе выявлялась прямая зависимость между уровнем кальцитонина и уровнем ФНО, r=0,31, p=0,02  (рис. 13).

Таким образом, повышение ФНО, отражающее воспалительную активность заболевания, может способствовать увеличению процессов резорбции костной ткани  и повышенным потерям МПК.

На основании изменений основных  показателей костного метаболизма,  факторов риска и наличия этиологических причин  остеопении было проведено распределение больных по патогенетическим вариантам  остеопении.

Среди выявленных нами женщин с заболеваниями органов пищеварения и остеопенией наличие клинических и метаболических признаков постменопаузальной остеопении установлено у 85 человек (40% от общего количества лиц женского пола с остеопенией). У 77 (36%).  женщин  в менопаузе с остеопенией отмечалось повышение уровня ПТГ выше нормы, что свидетельствовало о присоединении к первичному постменопаузальному остеопорозу - вторичного. У женщин с сохраненной менструальной функцией и остеопенией вторичный гиперпаратиреоидизм встречался в  19 % среди лиц женского пола со сниженной МПК. У 5% женщин со сниженной МПК и наличием менструальной функции нам не удалось идентифицировать известные патогенетические варианты остеопении, поэтому, по современной классификации она отнесена к идиопатическиму виду. Учитывая, что 8 из 11 женщин с идиопатической остеопенией страдали алкогольными циррозом печени и панкреатитом, то, возможно, данные случаи остеопении связаны с непосредственным токсическим влиянием алкоголя.

У 36 мужчин с заболеваними органов пищеварения и снижением МПК развивался вторичный гиперпаратиреоидизм (61% от общего количества лиц мужского пола с остеопенией). У  14 мужчин (24%) с остеопенией выявлялось снижение тестостерона (как и женщины с идиопатическим вариантом остеопении, это были больные с циррозом печени и хроническим панкреатитом алкогольной этиологии).  У 9 мужчин (15%) дефицит тестостерона сочетался с повышением уровня ПТГ (рис. 14).

Для определения взаимосвязи между снижением МПК и клиническими особенностями заболеваний органов пищеварения был проведен анализ частоты и степени нарушений МПК при отдельных нозологиях. Достоверно чаще снижение МПК определялось у больных циррозами печени и целиакией относительно больных ЖКБ (р=0,003 и р=0,005 соответственно), остеопороз чаще встречался у больных с глютенчувствительной целиакией целиакией (табл.4).

Таблица 4

Частота и степень нарушений МПК у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения  

Нозологии	Больные ХП	Больные ЦП	Больные ЖКБ	Больные ГЦ
Количество больных	n=95	n=134	n=130	n=63
Остеопороз	18 (19%)	31 (23,1%)	16 (12,3%)	20 (31,8%)
Остеопения	40 (42%)	66 (49,3%)	54 (41,5%)	28 (44,4%)
Норма  МПК	37 (39%)	37 (27,6%)	60 (46,2%)	15 (23,8%)

В ходе проведенного исследования были выделены группы больных с риском развития остеопении, обусловленным клиническими особенностями заболеваний. К таковым относятся: больные хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы,  ОР остеопении составил - 1,2 (1,12-1,29; 95% ДИ),  больные ЖКБ с тяжелой степенью билиарной недостаточности (ОР=1,4 (1,28-1,75; 95% ДИ)), больные целиакией с высокой степенью иммунологической активности (ОР=1,4 (1,19-1,62; 95% ДИ)) и больные ПБ - (ОР=1,6 (1,46-1,76; 95% ДИ)).

Анализ риска возникновения остеопоретических переломов осуществлялся по методике FRAX с учетом пола, возраста, ИМТ, вредных привычек (курение, алкоголь), атравматических переломов в анамнезе. При этом расчет проводился вначале по стандартной шкале, а затем учитывая гастроэнтерологическую патологию, как фактор риска вторичного остеопороза (табл.5). 

 

Таблица 5

Факторы риска остеопороза (включенные в FRAX) и средний 10-летний риск переломов в подгруппах 

 

Факторы риска	Женщины в менопаузе (n=30)	Женщины с сохраненной менструальной функцией (n=30)	Мужчины (n=30)
Средний возраст	56,46,8*	44,53,4	45,711,2
ИМТ (кг/м2)	24,93,2	22,32,7*	24,44,8
Предшествующие атравматические переломы	4 (13,3%)	4 (13,3%)	4 (13,3%)
Курение	13 (43,3%)	13 (43,3%)	13 (43,3%)
Злоупотребление алкоголем	6 (20%)	6 (20%)	6 (20%)
Средний риск ОП-переломов	6,51,2%*	4,050,4%	4,21,2%
Средний риск ОП-переломов с учетом заболеваний ЖКТ и печени	9,75,2%*	6,961,9%*	6,31,5%*

Средние значения ИМТ были достоверно ниже в подгруппе женщин с сохраненной менструальной функцией по сравнению двумя другими подгруппами. Средний возраст был достоверно выше у женщин в менопаузе по сравнению с женщинами с сохраненной менструальной функцией и с мужчинами (45,711,2).

Наличие заболеваний органов пищеварения достоверно увеличивало средние значения риска переломов во всех трех подгруппах относительно риска, рассчитанного по стандартной шкале (р=0,003; р<0,01; р<0,01 соответственно). Увеличение риска в группе женщин с менопаузой  объясняется старшим возрастом по сравнению с другими подгруппами, что учитывается дополнительно при расчетах по данной методике.

Следующим этапом нашей работы была оценка эффективности и безопасности  коррекции потерь МПК у гастроэнтерологических больных. Показанием к проведению терапии было снижение Т-критерия в поясничных позвонках и/или в бедре менее -1,5 SD.  Для проведения лечения были стандартизованы группы больных, в них включали женщин в постменопаузальном периоде. Лечение проводилось в трех группах больных, по 20 женщин в каждой, оценивалась динамика МПК и в контрольной группе женщин с заболеваниями органов пищеварения, где специфическая терапия остеопении не назначалась.  Первая группа больных получала альфакальцидол 1,0 мкг совместно с 1 г кальция ежедневно, вторая группа - ибандронат по 150 мг 1 раз в месяц + альфакальцидол 1,0 мкг совместно с 1г кальция ежедневно, третья группа - алендронат (содержащий 70мг алендроновой кислоты и 70 мкг колекальциоферола) еженедельно и 1 г кальция в сутки ежедневно. По основным клиническим и возрастным характеристикам подгруппы достоверно не отличались. Эффективность лечения оценивали по изменениям МПК через 6 месяцев терапии.

  Перед назначением лекарственной терапии больным было проведено обследование с целью исключения противопоказаний к назначению бисфосфонатов: определение уровня кальция и креатинина в крови, эзофагогастродуоденоскопия, УЗИ брюшной полости для исключения МКБ.

На фоне проводимой терапии достоверно чаще отмечался прирост МПК в позвоночнике по сравнению с контрольной группой (р<0,001): критерий Т в области позвоночника увеличился у 30% больных, получавших альфакальцидол, у 70% лиц, получавших ибандронат и у 90% больных, получавших алендронат (при приеме бисфосфонатов по сравнению с альфакальцидолом  разница была достоверна р=0,03 и  р=0,001 соответственно). Уменьшение МПК в позвоночнике отмечались у 55% больных в контрольной группе, что было достоверно чаще по сравнению с больными, получавшими бисфосфонаты и альфакальцидол.

В области шейки бедра критерий Т увеличился у 45% больных, принимавших ибандронат, что было недостоверно чаще по сравнению с больными, принимавшими альфакальцидол, но статистистически значимо чаще по сравнению с контрольной группой (р=0,01). В шейке бедра прирост  МПК отмечался  у 80% больных, принимавших алендронат, что было достоверно чаще по сравнению с больными в первой группе (р=0,002). В 50% случаев в контрольной группе встречалось снижение МПК в области бедра, достоверно чаще по сравнению только с больными, получавшими бисфосфонаты.

  Для уточнения динамики МПК на фоне терапии и в контрольной группе был проведен анализ МПК по изменениям МПК, выраженной в г/см2.  Процент прироста или убыли  МПК в позвоночнике и бедре на фоне проводимой терапии и в контрольной группе за 6 месяцев лечения представлены на рисунке 15. 

Рисунок 15. Изменение МПК (г/см2) на фоне терапии и в контрольной группе.

На фоне лечения альфакальцидолом МПК (г/см2) увеличилась в позвоночнике в среднем на 3,52,9%, на фоне - алендроната на 4,833,27% (разница значений в зависимости от проводимой терапии не была достоверной), а на фоне приема ибандроната в среднем на 6,053,21%, что было достоверно больше по сравнению с первой группой (р<0,05). В контрольной группе произошло снижение МПК в позвоночнике на -1,044,1%, что было достоверно как по сравнению с больными, принимавшими альфакальцидол, так и по сравнению с больными принимавшими бисфосфонаты.

       В области шейки бедра средний прирост МПК при приеме ибандроната составил 4,751,7%, что было достоверно выше, чем при приеме алендроната и альфакальцидола. Прирост МПК на фоне терапии алендроната в среднем составил 2,422,84%, что было достоверно выше, чем при приеме альфакальцидола на 1,073,5%. У больных в контрольной группе отмечалось достоверное по сравнению со всеми больными,  получавшими, снижение МПК, оно составило -3,93,6%.

Кроме изменений МПК оценивалась динамика основных показателей метаболизма костной ткани и основных лабораторных показателей безопасности проводимой терапии. При приеме альфакальцидола увеличивался уровень кальция. Во всех группах больных, получавших терапию, достоверно повышался уровень кальцидиола, содержание кальцитриола также возрастало, но изменения не были статистически значимы, за исключением, больных, принимавших альфакальцидол. Достоверно уменьшались проявления вторичного гиперпаратиреоидизма, снижался уровень -ФНО. Маркер костной резорбции CrossLaps статистически значимо снизился только при применении бисфосфонатов. У больных в контрольной группе, где не проводилась терапия остеопороза, показатели, характеризующие костный метаболизм, не изменились, но отмечено статистически значимое снижение уровня кальция и фосфора.

При изучении параметров безопасности лечения по данным биохимического и клинического анализов крови, также не было отмечено отрицательной динамики показателей функционального состояния печени, почек и параметров клинического анализа крови.

Во время проводимого лечения были зерегистрированы следующие нежелательные явления: рвота, метеоризм, миалгия, артралгия, мышечная скованность, головная боль, повышение температуры. У больных, получавших альфакальцидол, нежелательные явления зарегистрированы у 6 (30%) больных, при приеме ибандроната у 5 (25%), при приеме алендроната у 4 (20%) и в контрольной группе у 6 (30%) больных. Число больных с нежелательными явлениями и количество нежелательных явлений достоверно не отличалось ни в зависимости от проводимой терапии, ни от симптомов, которые отмечались в контрольной группе больных. Ни в одном из случаев нежелательные явления не явились причиной для отмены лечения и купированы симптоматической терапией. Проводимая атиостеопоротическая терапия имела положительный результат, который выражался в увеличении МПК, росте критерия Т как в области позвоночника, так и в области бедра. Наиболее выраженная положительная динамика отмечалась при применении препаратов из группы бисфосфонатов. Наибольший прирост минеральной плотности кости отмечался в области позвоночника. Отсутствие лечения у больных контрольной группы достоверно ухудшало МПК, что диктует своевременную активную медикаментозную профилактику и лечение остеопении/или остеопороза. На основании проведенного исследования и оценки эффективности и безопасности терапии предложен алгоритм профилактики, диагностики и лечения остеопении и остеопороза у больных с заболеваниями органов пищеварения.

       

Выводы

1. Снижение МПК встречается у 64,7% (60,4-69; 95%ДИ) больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 67,8% (62,1-73,5 95%ДИ) женщин в менопаузе, у 63% (57-73,8; 95% ДИ)  женщин с сохраненной менструальной функцией  и 58,4% (48,8-68 95% ДИ) мужчин.
2. Менопауза у женщин с заболеваниями органов пищеварения достоверно увеличивает только частоту остеопороза (ОР=2,52 (1,31-4,82 95%ДИ)). Наличие предшествующих переломов приводит к статистически значимому увеличению частоты остеопении с 12,3% до 87,7% (ОР=1,42 (1,25-1,61; 95%ДИ)).  Возраст больных и ИМТ достоверно не влияют на МПК и частоту остеопении.
3. При заболеваниях органов пищеварения остеопения ассоциирована с дефицитом кальцидиола и кальцитриола, который встречается у 43,4% и  40% больных соответственно. ОР развития остеопении, обусловленный дефицитом  кальцидиола,  у женщин в менопаузе составляет 1,48 (1,26-1,75 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией 2,4 (1,47-3,78 95% ДИ), у мужчин 1,59; (1,15-2,22 95% ДИ). Дефицит кальцитриола увеличивает ОР остеопении у женщин в менопаузе  до 1,73 (1,43-2,09 95%ДИ), у женщин с сохраненной менструальной функцией до 1,62 (1,26-2,08 95% ДИ) и у мужчин до 1,06 (0,76-1,48 95% ДИ).
4. Ведущим патогенетическим механизмом потерь МПК при заболеваниях органов пищеварения является вторичный гиперпаратиреоидизм, который развивается у 46% больных, и  увеличивает ОР остеопении у женщин в менопаузе до 1,33 (1,12-1,57 95%ДИ), при сохраненной менструальной функцией -  ОР=3,38 (2,04-5,6 95% ДИ) и у мужчин - ОР=2,69 (1,71-4,23 95% ДИ).
5. У больных с заболеваниями органов пищеварения отмечается дефицит половых гормонов. Среди женщин снижение уровня эстрогенов обусловлено как менопаузой, так и встречается у 32,9% женщин с сохраненной менструальной функцией. Дефицит тестостерона отмечается у 26,7% мужчин. ОР остеопении при снижении уровня эстрадиола у женщин в менопаузе составляет 1,12 (0,62-1,29; 95%ДИ), у  женщин с сохраненной менструальной функцией - 1,49 (1,11-2,02; 95% ДИ), а у мужчин при снижении уровня тестостерона ОР остеопении - 1,75 (1,32-2,32 95% ДИ).
6. Повышенная активность воспаления при болезнях органов пищеварения увеличивает процессы резорбции костной ткани, что подтверждается наличием прямой корреляционной взаимосвязи между уровнями  CrossLaps и  ФНО (r=0,28, p=0,017) и между уровнями кальцитонина и ФНО  (r=0,31, p=0,02). Повышение ФНО выявляемое у 38,4% больных достоверно увеличивает частоту остеопении с 49% до 89% (р<0,05).
7. К группе риска развития остеопении относятся больные хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ОР=1,2 (1,06-1,29; 95% ДИ)), больные ЖКБ с тяжелой степенью билиарной недостаточности (ОР=1,4 (1,28-1,75;95% ДИ)), больные целиакией с высокой степенью иммунологической активности (ОР=1,4 (1,19-1,62; 95% ДИ)) и больные ПБ - (ОР=1,6 (1,46-1,76; 95% ДИ)).
8. Заболевания органов пищеварения увеличивают вероятность 10-летнего риска остеопоретических переломов (по шкале FRAX)  для женщин в менопаузе с 6,51,2% до 9,75,2% (р=0,003), для женщин с сохраненной менструальной функцией с 4,050,4% до 6,961,9% (р<0,01) и для мужчин - с 4,2 1,2% до 6,31,5% (р<0,01). Длительность заболевания более пяти лет увеличивает частоту остеопении с 53% до 84% (ОР=1,58; 1,38-1,81 95%ДИ).
9. У больных с заболеваниями органов пищеварения выделены следующие варианты остеопении. Среди женщин: постменопаузальная остеопения -40%, смешанная (постменопаузальная и вторичная) - 36%, вторичная - 19%, идиопатическая - 5%.

Среди мужчин: вторичная остеопения - 61%, гипоандрогенная - 24% и смешанная (гипоандрогенная и вторичная) - 15%. 

10. Заместительная терапия при дефиците витамина D альфакальцидолом (1 мкг/сутки) и кальцием (1 г/сутки) в течение 6 месяцев увеличивает МПК в позвоночнике у 30% больных в среднем на 3,52,9%; в шейке бедренной кости - у 25% больных в среднем на 1,073,5%. Нежелательных явлений, приводящих к отмене терапии, не отмечается. 
11. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами увеличивает МПК в позвоночнике у 90% больных в среднем на 4,833,27%  при приеме алендроната, и у 70% больных в среднем на 6,053,21% при приеме ибандроната; в шейке бедренной кости - у 80% и 45% больных (в среднем на 2,422,84% и 4,751,7% соответственно).  Нежелательных явлений, приводящих к отмене терапии, не отмечается.

Практические рекомендации

1. Всем больным с заболеваниями органов пищеварения, относящимся к группе риска развития остеопении и остеопороза (хронический панкреатит с экзокринной недостаточностью, ЖКБ с тяжелой билиарной недостаточностью, глютенчувствительная целиакия с высокой иммунологической активностью, ПБЦ, а так же заболевания, включенные в практическое руководство OMGE) в план обследования необходимо включать костную денситометрию, а лицам старше 40 лет - расчет 10-летнего риска остеопоретических переломов по методике FRAX.
2. Для проведения профилактики остеопении и остеопороза у больных с некоторыми заболеваниями органов пищеварения необходимо назначение препаратов кальция (1 г/сутки) и витамина D (400-800 МЕ/сутки).
3. При выявлении снижения МПК у больных с гастроэнтерологической патологией необходимо проводить антирезорбтивную терапию (алендронат 70мг в неделю+1г кальция ежедневно или у женщин в менопаузе - ибандронат 150мг 1раз в месяц+1г кальция+витамин D3а 400 МЕ ежедневно).
4. Перед назначением антирезорбтивной терапии необходимо обучать больных правилам приема бисфосфонатов и проводить эзофагогастродуоденоскопию, что позволит предотвратить развитие нежелательных явлений при их применении.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Топчеева О.Н., Эмбутниекс Ю.В., Котовщикова А.А., Вяжевич Ю.В., Дроздов В.Н. Нарушения минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени. Тезисы. Материалы Х Международного Славяно-Балтийского форума Санкт-Петербург-Гастро-2008, С. 141.
2. Топчеева О.Н., Эмбутниекс Ю.В., Котовщикова А.А., Вяжевич Ю.В., Дроздов В.Н. Частота нарушений минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени. Тезисы. Материалы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2008г., С. 109-111.
3. Чернышова И.В., Дроздов В.Н., Винокурова Л.В., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани у больных хроническим панкреатитом.  Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. №7. С. 29-32.
4. Албулова Е.А., Парфенов А.И., Дроздов В.Н., Ю.В. Эмбутниекс, Вяжевич Ю.В. Минеральная плотность костной ткани у больных целиакией, пострезекционным синдромом и воспалительными заболеваниями кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. №8. С. 69-73.

6. Коричева Е.С., Ильченко А.А., Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Дефицит минеральной плотности костной ткани у больных желчнокаменной болезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. №8. С. 74-78.
7. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Селезнева Э.Я., Коричева Е.С. Остеопороз при заболеваниях билиарной системы. Тезисы. Материалы VIII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2008г., С. 155.
8. Албулова Е.А., Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В. Метаболические механизмы формирования остеопении у больных целиакией, синдромом короткой кишки, воспалительными заболеваниями кишечника. Тезисы. Материалы XI Международного  Славяно-Балтийского форума Санкт-Петербург-Гастро-2009, С. 64.
9. Топчеева О.Н., Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Минеральная плотность костной ткани у больных циррозом печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009. №8 . С. 51-55.
10. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В. Дефицит витамина D в гастроэнтерологии. Фарматека.  2008. №12. С. 53Ц57.
11. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Чернышова И.В., Топчеева О.Н., Коричева Е.С., Албулова Е.А. Диагностика и лечение остеопороза у гастроэнтерологических больных. Методические рекомендации №25 Департамента здравоохранения г. Москвы, 2009.
12. Чернышова И.В., Дроздов В.Н., Винокурова Л.В., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы и нарушения минеральной плотности костной ткани у больных хроническим панкреатитом. Вестник клуба панкреатологов. 2010. №1. С. 52-54.
13. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В. Эффективность и безопасность лечения остеопении и остеопороза бисфосфонатами. Врач. 2010. №5. С.67-71.
14. Албулова Е.А., Дроздов В.Н., Парфенов А.И., Эмбутниекс Ю.В. Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных глютенчувствительной целиакией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №6 . С. 120-127.
15. Эмбутниекс Ю.В., Дроздов В.Н., Чернышова И.В., Топчеева О.Н., Коричева Е.С., Албулова Е.А. Нарушение минеральной плотности костной ткани у больных с заболеваниями органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №9. С. 95-98.
16. Эмбутниекс Ю.В., Дроздов В.Н. Особенности костного метаболизма у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №10 . С. 72-76.
17. Эмбутниекс Ю.В., Дроздов В.Н. Роль популяционных факторов риска в генезе нарушений костного метаболизма у больных с хроническими заболеваниями органов пищеварения. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №11 С. 115-119.

Список сокращений

БН - билиарная недостаточность

БФ         - бисфосфонаты

ГКС  - глюкокортикостероиды

Г - - глютенчувствительная целиакия

ДИ       - доверительный интервал

ЖКБ  - желчнокаменная болезнь

ЖКТ  -  желудочно-кишечный тракт

ЗГТ  - заместительная гормональная терапия

ИМТ         - индекс массы тела

КТ  - кальцитонин

МПК         - минеральная плотность кости

ОП  - остеопороз

ОР - относительный риск

ПБ -       - первичный билиарный цирроз

ПТГ       - паратиреоидный гормон

ХП  - хронический панкреатит

ЦП  -  цирроз печени

ЭНПЖ  - экзокринная недостаточность поджелудочной железы

-ФНО  - -фактор некроза опухоли

CrossLaps - продукт распада коллагена типа

OMGE  - Всемирная организация гастроэнтерологов

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине