Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

АШЕРОВА

Ирина Карловна

СНИЖЕНИЕ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПОВЫШЕНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ НА ОСНОВЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ МЕЖДИСЦИПЛИНАРНОЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ

14.01.08 Ц педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в научно-клиническом отделе муковисцидоза

Медико-генетического научного центра РАМН

На базе ГУЗ ЯО  Детская клиническая больница №1 г. Ярославль

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Н.И.Капранов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.К.Волков

доктор медицинских наук, профессор В.М.Делягин

доктор медицинских наук, профессор А.Ф.Неретина

Ведущая организация - ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития.

Защита диссертации состоится У  Ф  2012 г. в ____  часов на заседании диссертационного совета при Федеральном государственном бюджетном учреждении Федеральный Научно-Клинический Центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева (117198 Москва, ул.Саморы Машела, д.1)

Автореферат разослан У  Ф  2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Актуальность проблемы. Муковисцидоз (МВ) (Cystic Fibrosis) Ц наиболее частая наследственная патология, обусловленная мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), вызывающей нарушение транспорта ионов хлора, натрия и бикарбонатов в эпителиальных клетках, что приводит к прогрессирующему повреждению экзокринных желез жизненно важных  органов. МВТР широко распространён в организме (респираторный тракт, слюнные железы, поджелудочная железа, печень, выводные протоки потовых желёз, репродуктивный тракт), что объясняет мультисистемное поражение органов при МВ (Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2008, A. Bush, M.Hodson).

  В настоящее время произошли принципиальные изменения в понимании природы болезни на клеточном и молекулярно-генетическом уровне, расширен спектр диагностических возможностей. Не исключено, что вскоре число взрослых пациентов превысит число детей. Всё чаще клиницистам приходится сталкиваться с такими осложнениями как сахарный диабет,  васкулиты, артропатии, остеопороз, решать проблемы, связанные с репродуктивной сферой. Жизнь с хронической болезнью все острее требует решения психологических и социальных проблем. Эти вновь возникшие сложности привели к поискам более совершенных превентивных стратегий в детстве, поставили новые задачи, связанные с лечением во взрослом возрасте. Подходы к лечению меняются с симптоматического на радикальные стратегии, включая генную терапию и специфические для фенотипа виды лечения. Ряд вопросов патофизиологии ещё не имеет ответа, многие из вариантов лечения требуют доказательств.

Несмотря на множество эффективных терапевтических стратегий, оптимизацию антибиотикотерапии, уровень выживаемости во многих развитых странах вышел на плато (CF Foundation Patient Registry, 2007). Надежды на его преодоление возлагаются на общепопуляционный неонатальный скрининг с ранним назначением противовоспалительной и антибактериальной терапии, внедрение жёстких методов инфекционного контроля как внутри, так и вне центров МВ, создание регистров пациентов для оценки региональной эпидемиологической ситуации и сравнения качества оказания помощи между различными центрами и странами (Doering G., Hoiby N., 2004).

В экономически развитых странах Европы ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных после 2000 года, приближается к 50 годам (Dodge J.A., Lewis P.A. et al, 2007), средний возраст больных составляет 18-21 год. Выживаемость больных, наблюдающихся в течение последних 10 лет в двух центрах МВ Москвы, где накоплен богатейший практический опыт, существенно выросла и достигла 35,7 лет. Средний возраст пациентов  составляет 13,29,6 лет (C.А. Красовский, А.В.Черняк, Е.Л. Амелина с соавт., 2011). В РФ средняя  продолжительность жизни больных в 1997 году была 16 лет, в 2001 году - 24 года, а  в 2007-м - 27 лет. По данным российского регистра больных муковисцидозом средний возраст больных в 2009 году составил 10,2 года, 79% пациентов в России моложе 18 лет (Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2008).  Эти показатели существенно  ниже, чем в экономически развитых европейских странах.

Вышеуказанные данные требуют серьёзного переосмысления сложившейся ситуации в региональных центрах, поиска резервов для ранней диагностики заболевания, профилактики и своевременной терапии поражения лёгких, внедрения строгих требований инфекционного надзора.  Централизованная организация помощи больным с участием квалифицированных кадров приобретает ключевое значение для оптимального лечения, улучшения показателей выживаемости и качества жизни больных. Ранняя диагностика, адекватная клиническая оценка, динамическое наблюдение за пациентами, своевременное выявление осложнений и профилактика прогрессирования заболевания требуют четкой организации специализированной помощи на основе внедрения стандартов и высокого профессионализма персонала.

Цель работы. Оптимизировать систему междисциплинарной специализированной помощи больным МВ, повысить качество и продолжительность их жизни.а

Задачи исследования:

1. Создать регистр больных МВ, провести анализ региональных демографических показателей и сопоставить их с общероссийскими и европейскими данными.
2. Определить характер  и частоту мутаций в гене МВТР в региональной популяции.
3. Установить распространённость и структуру поражения верхних дыхательных путей у больных МВ.
4. Исследовать показатели назальной дыхательной функции, двигательную активность реснитчатого эпителия верхних дыхательных путей у больных МВ.
5. Установить клиническое значение микробиологического мониторинга в условиях меняющейся эпидемиологии микробиома респираторного тракта при МВ.
6. Оценить клиническое значение инфекции, вызванной M.tuberculosis для больных МВ.
7. Исследовать частоту и характер нарушений желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом в сравнении с общероссийскими показателями.
8. Изучить эффективность и безопасность препарата Эрмиталь у больных  муковисцидозом с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы.
9. Исследовать минеральную плотность костной ткани у больных МВ. Определить частоту и взаимосвязь остеопении с основными клинико-функциональными показателями у больных муковисцидозом. 

Научная новизна. На основании комплексных исследований и многолетнего клинического наблюдения создан региональный регистр больных МВ, где  обобщены основные анамнестические, клинико-функциональные и демографические данные, сопоставлены с европейскими показателями. Вся популяция больных обследована генетически.

Впервые  в России осуществлён восьмилетний микробиологический мониторинг больных МВ с использованием программного обеспечения базы данных микробиологической лаборатории WOHNET 5, разработанной  Центром по сотрудничеству с ВОЗ по контролю за резистентностью к антимикробным препаратам. Показана его роль в своевременном выявлении колонизации новых респираторных патогенов.

Впервые доказана необходимость регулярного бактериологического исследования мокроты на средах Левенштейна у больных МВ, особенно у подростков с повышенной чувствительностью к туберкулину.

Впервые установлена распространённость остеопении у больных МВ  Ярославского региона, выявлена взаимосвязь снижения минеральной плотности костной ткани с рядом клинико-функциональных показателей. В алгоритм диспансерного наблюдения с подросткового возраста включена ежегодная двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA), позволяющая своевременно выявлять снижение минеральной плотности костной ткани.

У больных МВ установлено снижение функциональных показателей назальной проходимости (суммарного объёмного потока в единицу времени и суммарного сопротивления) и двигательной активности цилиарного эпителия в т.ч. и при отсутствии клинических симптомов.

Практическая значимость. Создание регионального регистра больных МВ позволило сравнивать собственные данные с показателями других центров с целью улучшения качества  оказываемой медицинской помощи.

Внедрение в практику микробиологического мониторинга способствовало проведению ранней эрадикационной терапии, адекватному подбору антибактериальных препаратов с учётом профиля резистентности, проведению своевременных мероприятий по профилактике перекрёстного инфицирования и строгого соблюдения стандартов гигиены в случае изменения микробиологического статуса пациентов.

Включение в алгоритм рутинного обследования пациентов бактериологического исследования мокроты на средах Левенштейна позволяет своевременно выявить больных туберкулёзом.

Внедрение в практику динамического наблюдения больных МВ подросткового возраста  ежегодной двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) позволило своевременно выявлять снижение минеральной плотности костной ткани и проводить адекватную коррекцию.

Ведение больных МВ совместно с оториноларингологами, внедрение методов, улучшающих назальную проходимость в базисную терапию пациентов, позволяет замедлить падение лёгочной функции, снизить риск колонизации агрессивной микрофлоры в дыхательных путях, улучшить качество жизни больных. Включение больных с хроническим риносинуситом и полипозом носа в группу риска, подлежащую обследованию на МВ, позволило улучшить выявление заболевания в популяции.

Использование микротаблетированного препарата Эрмиталь 10000ЕД, 25000ЕД и 36000ЕД у больных МВ может служить альтернативой препарату Креон в эквивалентной дозе при его применении под медицинским наблюдением.

Междисциплинарный подход к ведению больных МВ способствовал росту медианы выживаемости пациентов (26,8 лет у мужчин и 22,3 года у женщин), улучшению качества жизни, а также увеличению числа взрослых больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Регистр больных МВ является инструментом сравнительного анализа  основных клинико-функциональных и микробиологических показателей,  облегчает оценку уровня диагностики, распространённости осложнений, эффективности терапевтических стратегий, что позволяет сравнить качество оказания помощи между различными центрами и странами.
2. Спектр идентифицированных мутаций у больных МВ в региональной популяции свидетельствует о менее высокой распространённости мутации F508del нежели в целом по России и большим числом мягких мутаций.
3. Хронический риносинусит является характерным признаком МВ и может быть ведущим клиническим симптомом, с которого манифестирует заболевание. Обнаружение назальных полипов является абсолютным показанием для  проведения потового теста. Показатели назальной дыхательной функции,  а также двигательная активность реснитчатого эпителия верхних дыхательных путей у больных МВ оказались существенно нарушенными.
4. Микробиологический мониторинг микробиома респираторного тракта больных МВ во многом определяет эффективность лечения инфекции дыхательных путей, способствует своевременному выявлению колонизации новых микроорганизмов с проведением ранней эрадикационной терапии, диагностике  хронической синегнойной инфекции, требующей пересмотра антибактериальной стратегии.  Мониторинг уровня резистентности микроорганизмов способствует адекватному подбору антибактериальной терапии, позволяет контролировать изменения микробиологического статуса пациентов и  своевременно осуществлять мероприятия по профилактике перекрёстного инфицирования.
5. Туберкулёз для больных МВ представляет собой серьёзное осложнение. В странах с высокой заболеваемостью туберкулёзом больные МВ должны быть включены в группу риска. В силу сходства клинико-рентгенологических признаков с МВ регулярное бактериологическое исследование мокроты на средах Левенштейна, особенно у подростков и детей из группы эпидемиологического риска, является единственным надёжным методом диагностики туберкулёза.
6. Муковисцидоз является заболеванием, влияющим на процессы минерализации костной ткани. Снижение МПК у больных связано с ИМТ, тяжёстью течения заболевания, показателями лёгочной функции, выявление  может свидетельствовать о недостаточном контроле над заболеванием. Остеоденситометрия должна быть включена в алгоритм обследования пациентов с тяжёлым течением заболевания.

Апробация работы.  Основные положения диссертации доложены:

1. на национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2004, 2007, 2009, 2010; Уфа, 2011), на национальных конгрессах по муковисцидозу (Воронеж, 2005; Москва, 2009; Ярославль, 2007, 2011), на XI Конгрессе педиатров России (Москва, 2007), на IX Российском конгрессе Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2010),  на Межнациональном конгрессе радиологов Невский радиологический форум (С-Петербург, 2011);
2. на Международных  конгрессах по муковисцидозу (Копенгаген, Дания, 2006; Прага, Чехия, 2008; Брест, Франция, 2009; Валенсия,  Испания, 2010);
3. на ежегодных Конгрессах Европейского респираторного общества  (Глазго, Шотландия, 2004, Амстердам, 2011);
4. в школах по муковисцидозу во Владимире, Иркутске, Костроме, 2008; Иваново, Орле, Смоленске, 2009; Иркутске, 2010; Томске, 2012;
5. на конференции, посвященной 20-летию детской пульмонологической службы Ярославля, 2009; на ежегодной областной научно-практической конференции (Ярославль, 2006); на заседаниях общества педиатров (Ярославль, 2008, 2010), общества детских аллергологов и пульмонологов (Ярославль, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011,2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 научных работ, в том числе 12 в центральной российской и 1 в зарубежной печати. На Европейских конгрессах:  4 постерных доклада, 1 в виде E-poster discussion, 1 устный.

Объём  и структура работы. Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста. Работа включает следующие разделы: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, 7 глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает ___ источников, из них ___ отечественных и ___ иностранных. Работа иллюстрирована __ таблицами и __ рисунками.

Материалы и методы

Работа выполнена в детском респираторном центре на базе МУЗ Детская клиническая больница №1, функциональным подразделением которого является центр помощи больным муковисцидозом (главный врач - заслуженный врач РФ С.А. Киселёв) в период с 1990-го по 2011-й г. Для решения поставленных задач было  обследовано и находилось  под  постоянным динамическим наблюдением

53 пациента с муковисцидозом. Амбулаторный этап наблюдения проводился городским пульмонологом (Усачева О.В.), госпитализация пациентов осуществлялась в пульмонологическое отделение МУЗ Детская клиническая больница №1. Больные, достигшие 18-летнего возраста, передавались под наблюдение пульмонолога в ГУЗ Городская клиническая больница №2 (Зильбер И.Е.), на базе которого осуществлялся и стационарный этап лечения.

Основную клиническую группу составили 53 пациента в возрасте от 2 месяцев до 28,2 лет больных МВ, выявленных и регулярно наблюдаемых в региональном центре МВ за период с 1990 по 2011 год. Распределение больных по полу показало преобладание мальчиков - 33 (62,3%).

Критерием включения в исследование был верифицированный диагноз МВ: повышенное содержание хлоридов в потовой жидкости (более 60 ммоль/л  методом пилокарпинового электрофореза по L.E.Gibson и R.E.Cooke или свыше 80ммоль/л с использованием анализатора хлоридов пота "Макродакт", фирмы Вескор, США) и/или обнаружение двух мутаций в гене муковисцидоза. Все исследования проводились после подписания информированного согласия пациентов и родителей.

С сентября 2006 года в Ярославском регионе введён неонатальный скрининг. На 4-е сутки жизни  исследуется капля крови новорожденного на иммунореактивный трипсин (ИРТ). При значениях, превышающих 70 ммоль/л, на 28-е сутки жизни проводится повторное тестирование. В случаях, если уровень трипсина превышает 40 ммоль/л, выполняется потовый тест с помощью анализатора Макродакт или Нанодакт при массе ребёнка ниже 3000 граммов.

Генетические исследования проводились в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН (руководитель - д.м.н., профессор В.С. Баранов)  на часто встречающиеся мутации с достижением 75-85% вероятности их обнаружения у пациентов с явным фенотипом МВ. При отсутствии обнаружения мутаций у таких больных использовались сканирующие/секвенирующие методики на базе лаборатории молекулярной генетики института Биогенетики (г. Брест, Франция, руководитель - д.м.н. профессор С. Ferec).

Комплексная оценка степени тяжести заболевания в баллах проводилась с использованием двух шкал. Первая - Швахмана-Брасфильда, в модификации С.В.Рачинского и Н.И. Капранова, учитывающая общее состояние, физическую активность больного, клинические проявления, оценивает нутритивный статус, данные рентгенологического обследования. При способности пациента выполнить спирометрическое исследование использовалась шкала Швахмана-Тауссига, где дополнительно учитываются показатели функции внешнего дыхания (ФВД). Рентгенологический индекс рассчитывался по шкале Криспина - Нормана с максимальным количеством баллов - 38. 

Всем больным проводилось динамическое (не реже 1 раза в 3 месяца)  клиническое обследования с оценкой нутритивного статуса. Для оценки массы и роста использовались региональные стандарты физического развития. Массо-ростовой  индекс рассчитывался как отношение фактической массы тела к долженствующей в кг, соответствующей росту и полу, выраженное в процентах. Для больных МВ нормальным считается МРИ > 90%. У пациентов старше 16 лет использовался индекс массы тела (ИМТ) (масса (кг)/рост2 (м2) Quetelet. Снижение ИМТ<18,5 интерпретировалось как пониженное питание, значения ИМТ в пределах 18,5-24,9 расценивались как нормальное питание, >25 - как повышенное. Помимо углублённого осмотра, проводились следующие исследования: клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, биохимия крови, включая протеинограмму, мезенхимальные и печёночные пробы, уровень глюкозы, электролитов, креатинин, тест на толерантность к глюкозе у пациентов старше 10 лет, копрологическое исследование, бактериологическое исследование мокроты на флору (с количественной оценкой и антибиотикограммой), а также люминесцентная микроскопия и посев на микобактерии туберкулёза, исследование функции внешнего дыхания с проведением фармакологического теста с бронхолитиком, определение сатурации кислорода, УЗИ органов брюшной полости, рентгенограмма лёгких, околоносовых пазух, при необходимости КТ органов грудной клетки и придаточных пазух носа. Компьютерная томография проводилась на двуспиральном компьютерном томографе (Somatom Emotion Duo Siemens, Германия) по стандартной методике с толщиной среза 5 мм.

Для выявления степени внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы применялся иммуноферментный метод определения Эластазы-1 в стуле, с использованием набора фирмы ScheBo.Tech GmbH (Германия).

Ультразвуковое исследование печени с изучением доплерографических показателей проводилось на аппарате Philips P700 в отделении функциональной диагностики МУЗ Детская клиническая больница №1 (заведующий отделением  Головкин В.Н.).

Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с экспресс диагностикой на геликобактер осуществлялось по общепринятой методике прибором фирмы Olimpus типа GEF-P30 в отделении гастроэнтерологии МУЗ ДКБ №1 (заведующий отделением  Л.А. Разборова).

Бактериологические исследования проводились в микробиологической лаборатории МУЗ Инфекционная клиническая больница №1 (заведующая лабораторией С.И.Монахова). Материалом для бактериологического исследования являлась мокрота, в т.ч. индуцированная, орофарингеальный аспират или глубокие мазки с задней стенки глотки. Микробиологические данные включались в обработку только при наличии  диагностически значимого титра (более 106 колоний образующих единиц). Исследовались образцы мокроты с предварительной оценкой её адекватности (выявление нейтрофилов и сквамозных эпителиальных клеток) или, при её отсутствии, смывы из глубоких отделов глотки.

Профиль бактериальной чувствительности и резистентности определялся с помощью диско-диффузионного метода с получением результата в соответствии с установленными контрольными точками, согласно рекомендациям Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute CLSI). Бактериологическое исследование проводилось при каждом рутинном визите, не реже 1 раза в 3 месяца, а также во время  антибактериальной терапии инфекции, обусловленной Ps.aeruginosa,  до и после лечения, т. е. 6 -10 раз в год. Среднее число бактериологических исследований - 8,7 на каждого пациента в год.

Для выявления возможных источников госпитального инфицирования больных МВ неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (НФГОМ) был проведён бактериологический анализ 55 смывов с раковин в палатах, с туалетов, небулайзеров, оборудования в зале для кинезитерапии (после обработки в соответствии с предписанием САНПИНа), а также с рук персонала (после мытья проточной водой с мылом). Исследовалось по 10 смывов одномоментно.

  Тридцати шести больным,  вакцинированным БЦЖ в возрасте 3 - 5 суток, 1-2 раза в год проводилась туберкулинодиагностика с М2ТЕ, рентгенография грудной клетки, 3-кратное исследование мокроты на наличие M. tuberculosis  люминесцентным и культуральным методами 2 - 4 раза в год. Посевы проводились с использованием среды Левенштейна.

Клинико-функциональное обследование верхних дыхательных путей проведено 22 пациентам (15 мальчиков и 7 девочек) в возрасте от 4 лет до 21 года (средний возраст 8,6 4,1 лет). Объем исследования состоял из анализа жалоб, сбора анамнестических данных, стандартного ЛОР-осмотра, эндоскопии полости носа, рентгенотомографического исследования, проведения функциональных тестов. Исследование назальной функции проводили при помощи передней активной риноманометрии с помощью компьютерного риноманометра Rhinomanometer PC 200 (фирмы ATMOC, Германия). Дыхательную функцию полости носа исследовали посредством изучения суммарного объёмного потока (СОП) в единицу времени и суммарного сопротивления (СС) полости носа. Расчет производился автоматически софтверной программой данного риноманометра в точке фиксированного давления 150 Па.

Исследование двигательной активности цилиарного аппарата слизистой оболочки полости носа проводилось по методике, предложенной H. Riеchelmann и W. Mann в 1994 году, усовершенствованной сотрудниками респираторного центра Ярославской областной больницы В.С.Козловым и А.И. Крамным. Компьютерная программа, разработанная специально для данного исследования позволяет не только осуществлять визуализацию реснитчатого эпителия, но и проводить подсчет частоты биения ресничек в режиме реального времени с возможностью архивирования данных.

Для оценки функции внешнего дыхания использовались показатели кривой поток - объём (объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости лёгких (ФЖЕЛ) и средней объёмной скорости на уровне выдоха 25 - 75% жизненной ёмкости), а также основные объёмные параметры, определяемые методом бодиплетизмографии с анализом показателей общей ёмкости лёгких (ОЕЛ), остаточного объёма (ООЛ), общего бронхиального сопротивления (БС). Исследования поводились в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (ATS) в лаборатории для исследования функции внешнего дыхания на оборудовании Master Screen-Body (лVIASIS, Германия) (заведующая лабораторией С.В. Выборнова). Для оценки показателей использовались  должные величины  Knudson,  разработанные для детей старше

6  лет.

Исследование минеральной плотности костной ткани проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) в поясничном (L2 - L4) отделе позвоночника на денситометре HOLOGIC. Уровень минерализации скелета оценивался по содержанию минерала в костной ткани (ВМС), минеральной костной плотности (ВМD), показателю Z-score, а также с использованием таблиц сопряжённых значений длины тела и денситометрических показателей, разработанных Л.А. Щеплягиной.

Для характеристики фосфорно-кальциевого обмена определялся уровень общего кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови, экскреция кальция с мочой, рассчитывалось кальций-креатининовое отношение. С целью оценки костного метаболизма изучалось содержание остеокальцина, как наиболее  информативного маркёра  костеобразования, и 

С-концевых телопептидов - основного маркёра костной резорбции в плазме крови иммуноферментным методом.

Цифровой материал обработан статистически с применением 6-й версии программы Statistica. Результаты бактериологического исследования анализировались с использованием программного обеспечения базы данных микробиологической лаборатории WOHNET-5, разработанной  Центром по сотрудничеству с ВОЗ по контролю за резистентностью к антимикробным препаратам.

Основные результаты исследования и их обсуждение

Для обобщения клинико-эпидемиологической ситуации в регионе,  выявления основных тенденций в динамике эпидемиологических показателей, проведения сравнительной оценки качества помощи больным создан региональный регистр, куда были внесены данные 53 пациентов с МВ (10 статических и 25 динамических показателей), наблюдавшихся с 1990 по 2011 год. Статические показатели включают в себя паспортные и анамнестические данные (сроки манифестации, наличие меконеального илеуса, панкреатической недостаточности), результаты исследования электролитов пота, генетический диагноз и т. д. Динамические показатели касаются ежегодной оценки нутритивного и микробиологического статуса,  функциональных данных, частоты обострений, объёма терапии, наличия осложнений.

За период 1990 - 2011гг. погибло семь больных. Средний возраст - 16,28,9 года, сопоставим с данными Московских центров МВ (16,88,4) (C.А. Красовский, А.В.Черняк, Е.Л. Амелина с соавт., 2011). 

На конец 2011 года под динамическим наблюдением в центре находятся 44 пациента (рисунок 1). Из города Ярославля 19 (43,2%) человек, - 18 (40,9%)  из области и 7 (15,9%) больных из смежных регионов. Возрастное распределение больных представлено в таблице 1.

  Рисунок 1

Динамика числа больных муковисцидозом (1990 - 2011)

               Таблица 1

Распределение всех (в т.ч. умерших) больных (n=53) по возрастным группам

	I группа (до 3 лет)	II группа ( 4 - 6 лет)	III группа (7 - 14 лет)	IV группа (15 и старше)
Число больных МВ	11	6	18	18
Доля от общего числа (%)	20,8	11,2	34,0	34,0

По данным регистра, основные эпидемиологические показатели, такие как средний возраст больных (12,9 лет), количество пациентов старше 18 лет (22,7%), средний возраст постановки диагноза (3,2 года), превышают общероссийские (10,97, 18,73 и 3,49 года соответственно). Медиана выживаемости составляет 26,8 лет (рисунок 2). На сегодня доступной является лишь медиана выживаемости больных, наблюдаемых в Московском центре МВ за период 2000 - 2010 (35,7 лет), где сосредоточены наиболее квалифицированные кадры и наилучшим в России образом организовано лекарственное обеспечение.

Рисунок 2 Медиана выживаемости: М - пациенты мужского пола, Ж - пациенты женского пола.

  Внедрение неонатального скрининга с 2006 года не привело к принципиальному увеличению количества больных. Существенным является тот факт, что диагноз в настоящее время устанавливается раньше и составляет 1,262,5 года (от 0,08 года до 7,8 лет) в отличие от среднего возраста первичной диагностики 3,724,5 лет (от 0,09 - 17,8 лет) до скрининга новорождённых. В то же время дети, относящиеся к группе риска по МВ, по-прежнему подлежат обязательному проведению потового теста. Из 8 больных, которым впервые был установлен диагноз МВ в ходе неонатального скрининга, 2 пациента  (25%) были выявлены по клиническим симптомам в 1,25 года и 7,8 лет. Согласно проводимому скринингу распространённость МВ в Ярославском регионе составляет 1 на 7633 новорождённых, что выше общероссийского показателя, согласно которому распространённость заболевания составляет 1 на 10498 новорожденных. Однако скрининг в России далёк от  общепопуляционного, что предполагает большую распространённость МВ в РФ.

Процент ложноположительных тестов на ИРТ1 составляет  0,66%, ИРТ2 - 0,05%.  Из 23 детей с дважды положительным результатом на ИРТ потовый тест выполнен  в  22 случаях.  У  15 детей содержание  хлоридов пота  не превышало

60 ммоль/л (19,1 - 51,6 ммоль/л).  Шести больным за 4 года (2007 - 2010)  установлен диагноз МВ (хлориды пота в диапазоне от 90 до 111 ммоль/л). У всех пациентов уже на момент диагностики отмечены симптомы внешнесекреторной панкреатической недостаточности. В одном случае заболевание манифестировалось меконеальным илеусом. У всех в дальнейшем получено генетическое подтверждение диагноза.

Важной характеристикой эпидемиологической ситуации в центрах является количество пациентов с хронической инфекцией, обусловленной Ps.aeruginose и B.cepacia, с которыми связывают неблагоприятный прогноз. Численность этой группы в регионе ниже, чем в целом по России (30,2% и 2,5% против 40,1% и 3,2% соответственно) и сопоставима с европейскими данными. Распространённость хронической инфекции, связанной с В.cepacia  выше на 0,5%, чем в Бельгии и Италии, на 1,5%, -  чем в Израиле, но ниже, чем в Дании, Англии. В  15%  случаев хроническая  синегнойная инфекция  в  регионе  формируется до

18-летнего возраста, что сопоставимо с другими центрами, включёнными в европейский регистр (ECFS Patient Registry Report 2007 data). Однако число больных старше 18 лет, инфицированных  Ps. aeruginosa, существенно выше, чем в европейских странах.

Генетическое исследование выявило высокую гетерогенность CFTR мутаций  в  популяции.  В  106  изученных аллелях 53  пациентов обнаружено

34 различных мутации, из которых наиболее часто встречается F508del (43,4%), характерная для лиц европейского происхождения. В то же время она встречается существенно реже, чем в целом по России (55,9%). Возможно, это обусловлено не истинным уменьшением распространённости мутации в региональной популяции, а относительным, за счёт значительно меньшего числа не идентифицированных мутаций (8,49% против 21,2%). Достижение такого уровня стало возможным благодаря проведению сканирующих/секвенирующих методик в лаборатории молекулярной генетики института Биогенетики (г. Брест, Франция) при отсутствии обнаружения мутаций в отечественных лабораториях. Мутация F508del встречается в 2,5 раза чаще в гетерозиготном состоянии, чем гомозиготном. Помимо мутации F508del  ещё 9 относительно частых мутаций встречаются в 22,7% аллелей гена МВТР, приводящих к МВ. Среди них мутации N1303K, 394delTТ, CFTRdele2,3(21kb) - по 4,72%, 2143delT - 2,83%, del3849G>A, G542X, W1310X, S1196X, 2144delT - по 1,89%, остальные мутации - по 0,94%, т. е. в единичных случаях. Редкие мутации W1310X и del3849G>A были выявлены в гомозиготном состоянии, что может свидетельствовать о большей их распространённости в славянской популяции, а в ряде случаев объясняется родственными браками. Невысокое число не идентифицированных мутаций позволило сравнить данные генетического анализа наших больных с результатами, представленными в европейском регистре (ECFS Patient Registry Report 2007 data). Гомозиготы по мутации F508del встречаются в 2 раза реже, чем в странах западной Европы (Германии, Франции, Англии, Дании), в то же время число гетерозигот по другим мутациям - в 2,2 раза чаще (рисунок 3). Число неизвестных мутаций (8,49%) сопоставимо с таковыми в странах Европы. Причём к этой группе относятся больные, генетическое обследование которых ограничилось российскими лабораториями.

Рисунок 3

Частота встречаемости различных генотипов

т

Сравнение объёма и характера базисной терапии с европейскими центрами, демонстрирующими более высокую выживаемость пациентов, позволяет выявить основные тенденции и слабые стороны в стратегии лечения МВ (рисунок 4). Охват больных заместительной терапией панкреатическими ферментами соответствует количеству больных с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы (92,7%), что обеспечивает клиническую компенсацию, подтвержденную отсутствием стеатореи и симптомов мальабсорбции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Существенно более широкое назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) объясняется иными критериями для её назначения. Согласно большинству международных рекомендаций, УДХК показана после обнаружения двух или более эпизодов последовательного повышения трансаминаз (S.P.Conway, 2008). Мы придерживаемся рекомендаций отечественных учёных (Капустина Т.Ю., Каширская Н.Ю., 2001) раннего назначения препарата, даже при отсутствии клинико-лабораторных признаков поражения печени. Показанием для назначения  УДХК в дозе 20мг/кг/сут. является обнаружение первых ультразвуковых признаков холестаза, а именно повышение эхогенности паренхимы печени.  Однако раннее назначение УДХК не привело к снижению числа больных с циррозом печени в популяции. Цирроз печени диагностирован у 9,4%(5) больных, что несколько больше, чем в России в целом (7,5%) и по данным зарубежной литературы (6 - 8%).

Использование ингаляционных антисинегнойных антибиотиков  в силу проблем регионального медикаментозного обеспечения в центре не соответствует количеству больных с хронической инфекцией, обусловленной Ps.aeruginosa, и обеспечивает только 2/3 потребности. Между тем стратегия антибактериальной терапии для больных МВ имеет первостепенное значение, что требует концентрации усилий врачей и общественных организаций на этой проблеме.

Включение в базисную терапию макролидов  в интемиттирующем режиме, в частности азитромицина, продиктовано противовоспалительным и иммуномодулирующим действием (Hoiby, 1994, Bush, 2001). Азитромицин в интермиттирующем режиме рекомендуется всем пациентам с хронической синегнойной инфекцией, однако его использование ограничено низкой комплаентностью в связи с отсутствием быстрого, положительного, субъективно отчётливо ощутимого эффекта.

Высокий процент использования дорназы-альфа (89,5%) связан с высокой доступностью препарата за счёт средств федерального бюджета. Нежелательные явления у двух пациентов в виде бронхоспазма явились причиной отмены препарата. Положительный опыт применения пульмозима у детей с 2-месячного возраста в Российском центре МВ и данные литературы позволили расширить возрастные рамки применения препарата и использовать его у больных, выявленных в ходе неонатального скрининга (Воронкова А.Ю. и др., 2006). Столь широкое и раннее назначение дорназы-альфа позволит в дальнейшем оценить эффективность длительного применения препарата в отношении уменьшения деградации лёгочной функции, профилактики колонизации синегнойной инфекции, уменьшения числа обострений в сравнении с центрами, где дорназа-альфа не находит столь широкого распространения. 

Бронхолитические препараты в составе базисной терапии представлены в существенно меньшем объёме в сравнении с европейскими центрами. Наша тактика базируется на использовании бронхолитиков у пациентов с обратимым компонентом обструкции или у тех больных, которые испытывают субъективное улучшение дыхания после ингаляции 2-агониста короткого действия.

Рисунок 4

Базисная терапия больных МВ в сравнении: применение ферментов (а), урсодезоксихолиевой кислоты (в), ингаляционных антибиотиков (с), макролидов (d), дорназы-альфа (е), бронхолитиков (g)

а	в
с	d
e	g

Таким образом, сравнение региональных терапевтических стратегий с подходами к лечению больных в странах с существенно большей выживаемостью больных МВ позволяет предположить недостаточное использование ингаляционных антибиотиков и недооценку значимости противовоспалительной терапии, в частности макролидов, в лечении хронической синегнойной инфекции.

Микробиологический мониторинг

Хроническая респираторная инфекция, формирующаяся на основе генетического дефекта уже в первые годы жизни, является ведущим фактором, определяющим прогноз заболевания, поэтому мониторинг микробиологического паттерна респираторного такта является жизненно необходимым. Наиболее значимыми патогенами являются St.aureus, Ps.aeruginosa, B.cepacia, S.maltophilia, А.xylosoxidans, грибы, атипичные  микобактерии (CF Foundation. Patient registry annual data report 2003).

Десятилетний анализ динамики микробиома дыхательных путей  больных МВ (рисунок 5) по-прежнему показал ведущую роль St.aureus и Ps.aeruginosa при некотором снижении доли St.aureus (с 52 до 41,0%) и росте распространённости Ps.aeruginosa (с 31,2 до 43,0%).

Как представлено на рисунке, частота высева Haemophilus influenze сократилась с 17,3% до 0,7%. В то же время всё чаще обнаруживается рост  неферментирующей грамотрицательной флоры, а именно  S.maltophilia  и А. xylosoxidans c  3% и 1% в 2000-м до 15,8% и 10,5% в 2010 году соответственно. Высев B.cepacia в 2007 году возрос до 10,3%. Внедрение жёстких мер инфекционного контроля, прежде всего разобщения пациентов при своевременной микробиологической диагностике, позволило сократить её распространённость до 0,45%.

Рисунок 5

Бактериальная флора у больных МВ в 2001-2010 гг.

St. аureus - доминирующий патоген до 6-летнего возраста (Marks M.I. 1990, Gilligan P.H. 1991, Hiby N. 2000), что согласуется и с региональными данными. В нашем исследовании  чувствительность St.aureus к оксациллину за период 2006 - 2010 гг. не претерпела существенных изменений (рисунок 6). В 2006 году впервые появились изоляты метициллинрезистентного стафилококка (MRSA), которые 8 лет назад отсутствовали. В 2010 году из 80 штаммов St. aureus  8,85% (7) демонстрировали резистентность к оксациллину.

Рисунок 6

Чувствительность St.aureus к оксациллину в 2006 (а) и 2010 (б)

а

б

В 28,8% случаев St.аureus высевался в комбинации с Ps.aeruginosa.

В 2010 году высев синегнойной палочки получен у 43% больных.

В одном образце мокроты обнаруживали до 3 морфотипов микроорганизмов, различающихся по чувствительности к антибиотикам: планктонный вариант, мукоидный и малые колониальные вариации. Ко всем препаратам были чувствительны только 47,4% всех штаммов Ps.aeruginosa, 15,5% оказались панрезистентными. При этом мукоидные штаммы (27,4%) демонстрировали  более высокую чувствительность к антибиотикам. Вероятно, это обусловлено их  способностью формировать биофильм, труднодоступный для антибактериальных препаратов, что позволяет микроорганизмам сохранять к ним чувствительность.

Проведён анализ сроков первичного высева Ps.aeruginosa в мокроте пациентов. С 2000 года обнаружение Ps.aeruginosa имело место у 22 (57,9%) из 38 наблюдаемых больных. Сроки колонизации синегнойной палочки колебались от 1,2 до 17 лет (средний возраст 10,4 лет). Прослеживается отчётливая прямая связь первичного высева патогена с  лечением в условиях стационара, а также с посещением больными детских учреждений (рисунок 7).

Рисунок 7

Сроки первичного высева Ps.aeruginosae в зависимости от  госпитализаций (а), в зависимости от посещений детских учреждений (б)

а. б.

С 2006 года проводился бактериологический мониторинг (1048 изолятов)  микрофлоры 30 пациентов (возраст от 4 месяцев до 22 лет) с оценкой динамики резистентности Ps.aeruginosa к антибактериальным препаратам в зависимости от инфекционного диагноза (первичный высев, хроническая синегнойная инфекция).

Согласно международным рекомендациям о хронической инфекции Ps.aeruginosa  судили в соответствии с критериями, предложенными Lee et al в 2003 году. Согласно этим критериям было выделено три группы больных:

I группа - больные с хронической синегнойной инфекцией - 8; К ним были отнесены пациенты, у которых  Ps.aeruginosa  идентифицировалась более чем в 50%  образцов  мокроты  или  фарингеальных  смывах в течение предшествующих

12 месяцев.

II группа - больные с первичным высевом Ps.aeruginosa - 6;

III группа - с интермиттирующим высевом  Ps.aeruginosa - 4. Инфекция расценивалась, как интермиттирующая в случае высева синегнойной палочки менее чем из 50% образцов мокроты и орофарингеальных смывов в течение предшествующих 12 месяцев.

У пациентов с первичным высевом  Ps.aeruginosa в 70% была высоко чувствительна ко всем препаратам, у 3 больных Ps.aeruginosa была резистентна к двум и более антибиотикам. Больных, контаминированных резистентными штаммами микроорганизмов, отличало существенное преобладание частоты и длительности предшествующего пребывания в пульмонологическом стационаре, по сравнению с детьми, которые при первичной изоляции Ps.aeruginosa имели высоко чувствительные штаммы (таблица 2).

Таблица 2

Чувствительность Ps.aeruginosa при первичной идентификации в зависимости от частоты и длительности госпитализаций

Пациенты с первичным высевом Ps.aeruginosa	Число предшествующих госпитализаций в год на 1 больного	Средняя длительность пребывания в стационаре в год (койко/дни)
100% чувствительность	1,14	13,8
резистентные штаммы	3	39,3

У больных с хронической синегнойной инфекцией (8) Ps.aeruginosa демонстрирует неуклонный рост резистентности к антибактериальным препаратам (рисунок 8).

Рисунок 8

Динамика антибактериальной резистентности (%) Ps.aeruginosa  в 2006 и 2009 гг.

AZT - азтреонам, AMC - амикацин, GM - гентамицин, FEP - цефипим,  CFP- цефоперазон,  SCF - цефоперазон/сульбактам, CAZ - цефтазидим, CIP - ципрофлоксацин, COL - колистин, IMP - имипенем, MEM - меропенем.

Наиболее существенные изменения чувствительности отмечаются в отношении цефалоспоринов 3-го и 4-го поколения. Резистентность антибиотиков в отношении цефтазидима выросла в 2,8 раза, цефоперазона - в 3,4 раза, цефоперазон/сульбактама - в 3 раза, вероятно,  в связи с широким их применением у больных с синегнойной инфекцией. Однако рост резистентности в 1,8 раза отмечен и в отношении цефипима, препарата, который за исследуемые годы применялся крайне редко. Цефалоспорины никогда не использовались в виде монотерапии. Комбинации цефтазидима, цефоперазона/сульбактама с амикацином являются наиболее часто применяемыми.

  Уже в 2006 году высеваемые штаммы синегнойной палочки были высокорезистентны к аминогликозидам. В 1,2 раза снизилась чувствительность Ps.aeruginosa к амикацину, как наиболее часто используемому препарату. Антибактериальная резистентность к гентамицину остаётся высокой, но неизменной, несмотря на широкое применение препарата в виде ингаляций для первичной эрадикации синегнойной палочки и терапии хронической синегнойной инфекции.

  Резистентность Ps.aeruginosa к карбопенемам была исходно высокой у больных с хронической синегнойной инфекцией. В 2006 году 30% штаммов были резистентны к имипенему и 60% к меропенему. Через 4 года резистентность к имипенему возросла в 2, а меропенему в 1,1 раза, несмотря на отношение к карбапенемам как к препаратам резерва, используемым при тяжёлых обострениях. На рисунке 9 представлены зоны подавления роста Ps.aeruginosa имипенемом и меропенемом, характеризующие степень чувствительности и резистентности патогена.

Рисунок 9

Чувствительность Ps.aeruginosa к карбапенемам в 2006(а) и 2009(б)гг.

а	а
б	б

  Нарастание резистентности отмечается в т. ч. и к препаратам, которые в течение последних 4 лет практически не применялись. Это касается в равной степени как пенициллинов (азлоциллин), так и цефалоспоринов IV поколония (цефипим).

  Стабильной остаётся высокая чувствительность к колистину (рисунок 10).

Рисунок 10

Чувствительность Ps.aeruginosa к колистину в 2006(а) и 2009(б) гг.

а

б

  В процессе лечения антисинегнойными препаратами Ps.aeruginosa у 6 из 8 хронически инфицированных больных  (0,75) демонстрировала феномен ладаптивной резистентности (утраты и последующего восстановления к ней чувствительности антибиотиков). Несмотря на наличие резистентности in vitro во всех случаях была достигнута клиническая эффективность комбинации антисинегнойных препаратов.  Снижение плотности P. aeruginosae в образцах мокроты после проведения в/в антибактериальной терапии коррелировало с улучшением лёгочной функции (r=0,90, p<0,001). Однако у 2 (0,25) больных, несмотря на улучшение клинико-функциональных показателей, изменения в количестве колоний из образцов мокроты отсутствовали.

  В 2010 году B.cepacia идентифицирована у 5,3% (2) пациентов. За весь период микробиологического мониторинга с 2006 года высев B.cepacia у всех больных (10) носил интермиттирующий характер, не оказав значимого влияния на частоту обострений, показатели лёгочной функции.  Колонизация патогена не зависела от тяжести течения бронхолёгочного процесса и предшествующего микробиологического статуса. В двух случаях высев B.cepacia отмечался сразу после курсов в/в инфузий антисинегнойных препаратов, с последующим подавлением её роста на фоне ингаляционной терапии тиамфениколом. В 2010 году из 4 изолятов B.cepacia,  2 штамма  продемонстрировали чувствительность к цефтазидиму, 1 - к меропенему, 2 других оказались панрезистентными.

В 2010 году S. maltophilia  была идентифицирована в 15,8% (6) случаев. Для этого патогена характерным был интермиттирующий высев, отсутствие влияния на клинико-функциональные показатели и спонтанная элиминация из дыхательных путей у большинства больных без какого бы то ни было терапевтического вмешательства.

A.хylosoxidans в 2010 году был выделен из мокроты 10,5% (4) больных. Пациенты отличались тяжёлым гнойным бронхолёгочным процессом с частыми обострениями и проградиентным течением. Клинический статус больных характеризовался сниженной лёгочной функцией, низкой оценкой рентгено-томографических данных по шкале Криспина - Нормана и Балла. A.хylosoxidans отличала трудность идентификации.  У 2 больных, у которых локальная лаборатория описывала различные виды псевдомонад (Ps.aeruginosa, Ps.putida, Ps.fluorescens), в референсной лаборатории (ICON, Dublin) был получен высев А.хylosoxidans в монокультуре.

Общим для S.maltophilia  и A.хylosoxidans являлась высокая резистентность к антибактериальным  препаратам, а также их высев в 80% (8) случаев после  в/венных курсов антисинегнойной терапии в условиях стационара и ингаляционной терапии тобрамицином. S.maltophilia демонстрировала чувствительность только к ко-тримоксазолу и левофлоксацину. К остальным группам антибиотиков более 50% всех штаммов были резистентны. Более чем 40% всех изолятов  A.хylosoxidans  оказались нечувствительными к аминогликозидам, азтреонаму, цефтазидиму, цефипиму, меропенему, цефоперазону/сульбактаму, ципрофлоксацину.

  Для выявления возможных источников госпитального инфицирования больных МВ неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (НФГОМ) проведено бактериологическое исследование 55 смывов с госпитального оборудования (небулайзеры, виброжилеты, мячи, батуты) и сантехники, в результате которого обнаружена контаминация  штаммами Ps.aeruginosa, А.хylosoxidans and  S.maltophilia  соответственно 6,6%, 33,3% и 66,7% всех раковин в палатах, где находились пациенты, а также 60% используемых унитазов. Руки персонала, небулайзеры оказались НФГОМ  негативными. Однако S. maltophilia  была однократно обнаружена на поверхности жилета, используемого для высокочастотной экстрапульмональной перкуссии, и на руках кинезитерапевта в конце рабочего дня (после обработки с мылом под проточной водой).

Сходство в 2 случаях антибактериальной чувствительности штаммов, выделенных от пациентов и с водных резервуаров, позволяет предположить возможность внутрибольничного инфицирования, что лишний раз подчёркивает необходимость внедрения строгих мер инфекционного контроля.

Туберкулёз и муковисцидоз.

Существовало мнение о повышенной резистентности больных МВ к M.tuberculosis. Микобактерии в мокроте обнаруживают у 7 - 24% больных муковисцидозом (МВ) (Olivier K.), однако инфекция, вызванная M.tuberculosis явление достаточно редкое, несмотря на наличие очевидных факторов риска.

  В результате проведённого обследования 36 больных,  вакцинированных БЦЖ, в соответствии с динамикой туберкулиновой чувствительности было установлено, что у 7 (19,5%) пациентов имеет место поствакцинальная аллергия, 21 больной (58,3%) инфицирован M.tuberculosis и лишь у 8 (22,2%) больных чувствительность к туберкулину отсутствовала. Показатель инфицированности при этом был в 2 раза выше, чем в популяции (30,2%).

Собрана информация о случаях заболевания туберкулёзом больных МВ в России по 20 региональным центрам. Проведён анализ результатов генетического, клинико-рентгенологического, бактериологического обследования, данные туберкулинодиагностики,  чувствительности M.tuberculosis к противо-туберкулёзным препаратам. Мы располагаем сведениями ещё о 10 случаях заболевания туберкулёзом больных муковисцидозом. Три из них зарегистрированы во Франции, восемь - в России (таблица 3).  Анализировались только случаи с положительным высевом M.tuberculosis. 

Таблица 3

Генетические, микробиологические и рентгенологические данные обследования пациентов, выявленных во Франции и в России

№	Авторы		пол	возраст	генетика	инфекционный диагноз	особенности рентгенологической картины
Франция
1	(J Feigelson)	F		15	delF508/ delF508/	St.aureus Ps.aeruginosa	инфильтрат С4,5 левого лёгкого
2	(L de Lumley)	М		22	delF508/ 3120/1kb del8:6kb	St.aureus Ps.aeruginosa	без специфических признаков
3	(M Guillot)	F		18	1717-1GA /3659del C	Ps.aeruginosa	без специфических признаков
Россия
4	Н.Ильенкова	М		21	не пров.	Ps.aeruginosa	диффузная мелкоочаговая диссеминация
5	.  Е.Амелина	М		22	2143delT/-	St.aureus	множественные участки инфильтративного уплотнения преимущественно в верхних и средних долях
6	И. Ашерова	Ж		14	delF508/ 2143delT	St.aureus	новые очаговые тени в С9 правого и С6 левого лёгкого 10 и12 мм
7		Ж		15	delF508/ G542X	St.aureus	участок консолидации в С5 справа, увеличение бронхо-пульмональных лимфоузлов
8		М		17	N1303K/ 624delT	St.aureus	субплевральные фокусные тени 17 и 12 мм в верхней доле слева
9	В.Сероклинов	Ж		26	delF508/-	St.aureus Ps.aeruginosa	Многочисленные очаговые и фокусные тени с наличием просветлений, подозрительных на распад.
10	А.Неретина	М		6	delF508/-	Ps.aeruginosa	Инфильтрат в верхней доле справа
11	А.В.Борзенко	М		22	delF508/-	St.aureus	диффузная мелкоочаговая диссеминация

Из 8 случаев заболевания туберкулёзом в России у 5 больных (4,5,9,10,11) M.tuberculosis были обнаружены методом бактериоскопии при госпитализации по поводу обострения бронхолёгочного процесса и обнаружения синдрома диссеминации (4) или инфильтрата (1) при рентгенологическом исследовании.  У трёх больных МВ нашего региона (пациенты 6,7,8) диагноз туберкулёза был установлен в результате планового бактериологического обследования мокроты на средах Левенштейна. Ни в одном из описанных случаев диагноз не был основан на клинических симптомах ввиду их малой специфичности. Труднообъяснимой была лишь потеря массы последние 1,5 - 2 месяца. Определяющим во всех случаях явилось заключение микробиологической лаборатории.

В отличие от французских, русские пациенты имели мультирезистентные штаммы микобактерий, что связано, вероятно, с инфицированием штаммами от больных, получавших лечение противотуберкулёзными препаратами. Таким образом, точка зрения относительно повышенной резистентности больных МВ к M.tuberculosis является спорной. Включение в алгоритм обследования больных МВ подросткового возраста исследования мокроты на средах Левенштайна является оправданным.

Поражение верхних дыхательных путей при муковисцидозе

Симптомы риносинусита являются характерной составляющей симптомокомплекса муковисцидоза наряду с синдромом мальабсорбции и хронического инфекционного бронхолёгочного процесса, а иногда могут и доминировать в клинической картине заболевания. По данным различных авторов патология ЛОР-органов у больных МВ встречается от 33 до 100% случаев (M.Hodson, D.Geddes, A.Bush; 2007, Mainz JG, 2010). У половины из 44 больных, находящихся под динамическим наблюдением  в центре, при активном расспросе выявляются персистирующие симптомы хронического риносинусита в виде ринореи, заложенности носа, головных болей, постназального синдрома, ночного храпа, нарушения обоняния, извращения вкуса. У остальных больных те или иные симптомы отмечались эпизодически.

Из 22 обследованных пациентов у 15 (68%) отмечались жалобы на заложенность носа и наличие выделений при отсутствии признаков обострения воспалительного процесса в носоглотке. У половины больных эти симптомы носили персистирующий характер. Двое пациентов (9,1%) жаловались на головную боль. Проблемы с носовым дыханием и ринорея преобладали над болевым синдромом (p<0,005). Рино- и видеоэндоскопия не выявили каких бы то ни было специфических изменений, за исключением повышенной вязкости назального секрета. Характерным было обнаружение патологически измененной слизистой при отсутствии жалоб пациентов. Аденоидные вегетации были обнаружены у 22,7% (5) пациентов (1 - 2 степени). У 2 больных отмечены признаки аллергического ринита, в 22,7% (5) случаях выявлен полипоз носа.

Рентгенологическое исследование околоносовых пазух обнаружило патологические изменения практически у всех обследованных (95,5%), начиная с пристеночного утолщения слизистой верхнечелюстных пазух, кончая полипозом носа, который в детской популяции явление уникальное. Из пяти пациентов с полипозным риносинуситом в 3 случаях после полипэктомии в течение последующих 2 - 3 лет  отмечался рецидив. Характерным признаком МВ является труднообъяснимая агенезия или гипоплазия лобных пазух у 91% (20). Компьютерная томография околоносовых пазух была более информативной. Признаки хронического риносинусита были выявлены у всех больных, в ряде случаев с наличием костной деструкции стенок пазух. Рентгенологические изменения у части больных выявлялись уже в возрасте 2 лет.

При исследовании двигательной активности цилиарного аппарата было обнаружено снижение вдвое частоты биения ресничек у больных MB (3,43+ 0,43Гц) по сравнению с группой контроля (6,952,36 Гц).

Для определения зависимости показателей СОП и СС от возраста пациенты были подразделены на пять возрастных групп с учётом антропометрических данных (рост, вес) (таблица 4). Полученные данные сравнивались со  средними значениями СОП и СС в различных возрастных группах здоровых детей и взрослых, установленными в ходе популяционного исследования, проведённого В.В. Шиленковой и Л.Л. Державиной в 2003 году.

Таблица 4

Данные передней активной риноманометрии (ПАРМ)

Показатели	Возраст	Больные МВ (n=18)	Здоровые (n=48)
СОП ( см/с)	4 - 6 лет (5.40.4) (n=5)	292 57.6	276.454.1
	7 - 10лет (8.50.42) (n=6)	314 59.3*	509.0107.2
	11- 14лет(12.250.58) (n=5)	251 45.3*	499.4154.3
	15 - 17 лет	_	583.6188.5
	Взрослые (N=2)	602 20.4	64718.3
СС(Па/ см/с)	4 - 6 лет (5.40.4) (n=5)	0.368 0.101	0.660.20
	7 - 10лет (8.50.42) (n=6)	0.347 0.07	0.320.08
	11-14лет (12.250.58) (n=5)	0.694 0.142*	0.350.12
	15 - 17 лет	_	0.230.07
	Взрослые (n=2)	0.250.02	0.250.016

*p<0,05.

В группе больных МВ показатель СОП у детей дошкольного возраста составлял 29257.6 см/с, что соответствует возрастной норме. Показатель суммарного сопротивления в данной группе равнялся 0.3680.101 Па/см/c. В возрасте 7 - 10 лет больные с МВ показывали некоторый, но недостоверный, прирост показателей вентиляционной функции носа: увеличение СОП до 31459.3 см/с и несущественное снижение суммарного сопротивления до 0.3470.07 Па/см/c. Однако при сравнении этих показателей с группой здоровых лиц имело место достоверно значимое угнетение носового дыхания (p<0.05). С возрастом (11 -14 лет) у больных МВ дыхательная функция носа не улучшалась, в абсолютных значениях показатель СОП  даже несколько снизился до 25145.3 см/с, соответственно суммарное сопротивление возросло до 0.6940.142 Па/см/с (p<0.05). В группе здоровых детей  показатели СОП достоверно значимо увеличивались  с возрастом, СС, соответственно, снижалось (p<0.05).

Двое взрослых (21 - 22 года, средний возраст 21,5 0,5) имели нормальные показатели СОП и СС. Однако 22-летней пациентке полипэктомия была проведена шестикратно.

В результате одномоментного бактериологического исследования смывов из носоглотки и мокроты 22 пациентов в 72,7% (16) случаев обнаружено сходство  микробиологической флоры верхних и нижних дыхательных путей. Отсутствие молекулярно-генетического типирования микроорганизмов не позволяет утверждать о наличии  идентичных штаммов на разном уровне респираторного тракта, однако сходная в половине случаев чувствительность к антибактериальным препаратам подозрительна в отношении определения носоглотки как возможного резервуара для колонизации патогенов в нижних дыхательных путях больных МВ.

Минеральная плотность костной ткани у больных муковисцидозом

У 26 пациентов с МВ (18 мальчиков, 8 девочек) в возрасте от 2 до 22 лет (средний возраст 11,6 лет) определено содержание костного минерала (ВМС - bone mineral content) и  костной минеральной плотности (BMD - bone mineral density) для изучения распространённости остеопении в региональной популяции больных МВ. Проведено сопоставление уровня минерализации костной ткани с основными клинико-функциональными показателями, уровнем сывороточного эстрадиола у девочек и тестостерона у мальчиков.

По результатам денситометрии  поясничного отдела позвоночника снижение  BMD  по Z-критерию было выявлено у 13 больных (50%). В 9 случаях изменения соответствовали остеопении, в 4 - остеопорозу. При использовании стандартизированных по длине показателей ВМD их снижение было выявлено у 9 (34,6%) больных, при этом в 7 случаях отклонения соответствовали остеопении, у 2 больных  -  остеопорозу.

Больные с нормальными показателями BMD составили первую группу (17), пациенты с остеопенией - вторую (9). Сравнительный анализ показал, что больные со сниженной минеральной плотностью костной ткани имели  более низкие массо-ростовые значения (МРИ) по сравнению с пациентами без признаков остеопении (p<0,02), достоверно отличались более тяжёлым течением заболевания, оцениваемым в соответствии со шкалой бальной оценки Швахмана - Брасфилда (p<0,01). Выявлена взаимосвязь высева из мокроты НФГОМ  в течение двух лет и более со снижением минеральной плотностью кости. Эти пациенты чаще требовали проведения курсов внутривенной антибактериальной терапии для лечения бронхолёгочного процесса. Сравнение общей физической работоспособности детей двух групп выявило её достоверное снижение у пациентов с остеопенией (p<0,01). В группе больных с признаками остеопении показатели ОФВ1(p<0,05), жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ) (p<0,01) были ниже, а остаточного объёма лёгких (ООЛ) (p<0,05) выше по сравнению с пациентами, у которых уровень BMD не отличался от нормы (таблица 5).

Таблица 5

Сравнительная клинико-функциональная характеристика обследованных детей

Клинико-функциональные показатели	I гр. - больные без остеопении (n=17)	II гр. - больные с остеопенией (n=9)
Массо-ростовой индекс (%)	99,6412,5	879,0*
Средняя балльная оценка по Швахману - Брасфилду	82,912,7	63,318,6*
ОФВ1 (% от должной)	86,6910,4	65,218,2*
ЖЕЛ (% от должной)	89,88,7	7217,9*
ООЛ (% от должной)	182,359,8	252,884,7*
Общая физическая работоспособность (Вт)	88,830,8	50,719,0*
Число ежегодных курсов в/в антибактериальной терапии	1,41,27	2,41,5*
Z - scor	-0,40,8	-1,80,93*

Примечания: ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1 секунду; ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких; ООЛ - остаточный объём лёгких. *p<0,05.

У здоровых детей процессы костного ремоделирования,  остеосинтез и резорбция в основном сбалансированы  с преобладанием формирования кости. В работах А.А. Баранова и Л.А. Щеплягиной с соавторами убедительно доказана прямая корреляционная связь между концентрациями остеокальцина и С-концевых телопептидов практически во всех возрастных периодах и при разных центилях роста. У наших больных обнаружили дисбаланс этих показателей, указывающий на превалирование процессов резорбции над остеообразованием. У 16/22 (72,7%) больных выявлено повышение С-концевых телопептидов в сочетании со снижением уровня остеокальцина у половины из них (r=-0,46,  p<0,05), и нормальным его содержанием у 4/22 больных (18,1%). Всего снижение уровня остеокальцина обнаружено в 14/22 (63,6%) случаях. Однако связи этих изменений со снижением BMD и тяжестью заболевания выявлено не было.

Для уточнения взаимосвязи ВМС и ВМD с уровнем половых гормонов проведено исследование сывороточного эстрадиола у девочек (7) и тестостерона (18) у мальчиков. Мы получили прямую корреляцию  показателей тестостерона  с уровнем костной массы (r=0,90, p<0,001) и минеральной плотности кости (r=0,88, p<0,001), также, как это было показано  в работах Т.Ю. Моисеевой при обследовании здоровых мальчиков 10 - 16 лет (8). Однако достоверного преобладания низких значений тестостерона у больных с остеопенией не обнаружено. Связи уровня эстрадиола у девочек с показателями минеральной плотности кости также выявлено не было.

Таким образом, МВ является заболеванием, влияющим на процессы минерализации костной ткани, её выявление может свидетельствовать о тяжести течения процесса. С другой стороны, выраженность системного воспаления во многом определяет снижение костной массы и степень костной резорбции. С подросткового возраста остеоденситометрия должна быть включена в алгоритм обследования больных. Выявление наиболее значимых факторов развития остеопении у больных МВ, закономерностей их влияния в возрастном аспекте требует дальнейшего исследования.

О дефиците витамина D можно судить по уровню сывороточной концентрации  25(ОН) - витамина D, его  главного циркулирующего метаболита. Его определение в сыворотке крови является наиболее точным показателем обеспеченности организма витамином D. Для оценки степени его дефицита использовалась градация МакКенна с соавторами.

  Обследовано 24 пациента с МВ, средний возраст 12,26,1 лет. Для сравнения содержание 25(ОН)D  было определено у 24 пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких (ХНЗЛ), куда были включены больные с врождёнными пороками бронхолёгочной системы (14), синдромом Картагенера (2), тяжёлой бронхиальной астмой  (8). Больные подбирались в соответствии с полом и возрастом.

Нормального содержания 25(ОН)D не было обнаружено ни у одного больного МВ. В 83,4% (20) случаев выявлены гиповитаминоз и недостаточность витамина D, у 16,6% (4) больных обнаружен его дефицит. В группе контроля в 16,6% (4) случаев уровень 25(ОН)D соответствовал норме, у 79,2% (19) детей расценивался как гиповитаминоз и недостаточность, и лишь у одного больного (4,2%) выявлен его дефицит (таблица 6).

  Таблица 6

  Содержание 25(ОН)D у больных МВ и ХНЗЛ

Статус витамина D (MacKenn et al)	Больные МВ (n=24)	Больные ХНЗЛ (n=24)
Норма (>40 нг/мл)	0	16,6% (4)
Гиповитаминоз D   (<40 нг/мл)	41,7% (10)	66,7% (16)
Недостаточность   витамина D  (<20 нг/мл)	41,7% (10)	12,5% (3)
Дефицит витамина D (<10 нг/мл)	16,6% (4)	4,2% (1)

  Средние значения содержания витамина D в зависимости от времени года в каждой группе достоверно различались (таблица 7), причём уровень 25(ОН)D в группе МВ был ниже, чем у больных ХНЗЛ, как в летние, так и в зимние месяцы, хотя эти различия не были достоверными. Содержание витамина D не зависело от степени тяжести МВ, оцениваемой в баллах по шкале Швахмана - Брасфилда, возраста, пола.

 

Таблица 7

Содержание 25(ОН)D у больных МВ и ХНЗЛ в зависимости от времени года

Время исследования	Содержание 25(ОН)D у больных МВ в нг/мл (n=24)	Содержание 25(ОН)D у больные ХНЗЛ в нг/мл (n=24)
зима	16,288,54	2213,1
ето	27,913,2	34,529,4

 

Снижение содержания общего кальция в крови было выявлено у 8 (33,3%) из обследованных больных, однако взаимосвязи с концентрацией сывороточного кальция 25(ОН)D выявлено не было. Содержание фосфора в сыворотке крови соответствовало возрастным нормативам.  В 54,2%(13) случаев была выявлена гипокальциурия. Уровень щелочной фосфатазы не отклонялся от нормы у всех больных. Взаимосвязи содержания эластазы-1 в кале с уровнем 25(ОН)D и содержанием кальция в сыворотке крови выявлено не было, что, вероятно, свидетельствует об адекватности терапии панкреатическими ферментами.

  Таким образом, несмотря на отсутствие клинических проявлений панкреатической недостаточности,  больные МВ требуют дополнительной дотации витамина Д.  Для уточнения выраженности его дефицита оптимальным является контроль его уровня в сыворотке.

Изменения желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе

Изменения внешнесекреторной функции ПЖ обусловлены первичным генетическим дефектом. Оценка функционального состояния поджелудочной железы проводится на основании содержания панкреатической Эластазы -1 (Э1) в стуле. По уровню Э1 в стуле  больные МВ разделились на три группы:  с выраженной панкреатической недостаточностью - 90,3% (< 100 мкг/г), с умеренной и легкой степенью - 2,4% (100 - 200 мкг/г) и без панкреатической недостаточности - 7,3% (>200 мкг/г). У 3 больных, гетерозиготных по 1 - 2 классам мутаций (F508del, N1303K), с нормальным уровнем Э1 аллели спарены со следующими мутациями: 3849+10kbC>T, Е92К, 3272-16T>A.

Патология желудочно-кишечного тракта у наших больных представлена в таблице 8.

Таблица 8.

Распространённость патологии желудочно-кишечного тракта у больных МВ.

Патологические состояния	Собственные    данные	Данные по РФ*	Данные    Литературы  **
Мекониевый илеус	11,3%	4,5%	6 - 20%
Рефлюкс-эзофагит	48,1%	11%	26,8 - 80%
СДИО	7,5%	8%	16%
Хронический запор	2,0%	2,3%	-
Аппендицит	6,0%	3%	1,5%
Инвагинация	2,0%	1%	1%
Острый панкреатит	5,7%	-	-
Цирроз печени	9,4%	7,5%	6-8%
Гипоплазия (аплазия) желчного пузыря	17,1%	25%	25%
Холелитиаз	2,8%	3%	12 - 24%

*  Н.Ю.Каширская, 2001; ** I. Gooding, D.Westaby, 2007.

Среди  наблюдаемых  нами пациентов мекониевый илеус отмечался у 12% (6/53) больных, синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО) в 4 случаях (7,5%). Все пациенты имели тяжёлые мутации в обеих аллелях, клинику панкреатической недостаточности и низкий уровень эластазы-1 в кале.

По нашим данным, цирроз печени сформировался у 9,4% пациентов (5/53). У 3 из них - в сочетании с портальной гипертензией. Все пациенты - мальчики, средний возраст 16,4 года. В таблице 9 приведены основные клинико-лабораторные и функциональные характеристики этих больных. Генетическое исследование свидетельствует о преобладании тяжёлых мутаций I (CFTRdel2,3(21kb) и II (N1303K, F508del) классов, связанных с полной утратой функции CFTR. Мутация F508del в группе детей с циррозом печени (60%) встречается чаще, чем в общей популяции больных (43,4%), хотя различия и не являются статистически достоверными.

Таблица 9

Клинико-лабораторная характеристика больных с циррозом печени

	1	2	3	4	5
Генетика
1 аллель	F508del	N1303K	F508del	F508del	F508del
2 аллель	del2,3(21kb)	624delT	3823delT	F508del	F508del
Возраст	27	24	9	14	8
ОФВ1	63,4%	66,8%	109,2%	84,1%	107,2%
Диагноз (возраст)	13	12	7	10	6
Гепатоспленомегалия	+	+	+	+	+
Портальная гипертензия	+	+	-	-	+
Варикоз	3 - 4	1 - 2	-	-	3 - 4*
Биохимия
Щелочная фосфатаза			N		N
АСТ		N	N
АЛТ		N	N		N
ГТП		N	N		N
Гематология (гиперспленизм)
тромбоцитопения	+	+	-	-	+
ейкопения	+	+	-	-	-
анемия	-	-	-	-	+

* кровотечение из расширенных вен пищевода.

В мае-сентябре 2010 года у больных МВ с панкреатической недостаточностью проведено исследование эффективности и безопасности тридцатидневного применения препарата Эрмиталь10000, 25000 и 36000 ЕД в качестве альтернативы препарату Креон в эквивалентной дозе. Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы доказана как клинически, так и по результатам уровня эластазы-1 в кале.

В исследование было включено 36 больных МВ. Средний возраст пациентов составил 20,3+10,6 года (от 3 месяцев до 53 лет). Клинический осмотр с обязательной антропометрией, спирометрия, копрологическое исследование, клинический и биохимический анализ крови проводились до и после назначения Эрмиталя.

Частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта составила 13,8%. Исследование закончили 34 пациента (94%). Родители двух больных самостоятельно отменили препарат на 10-е и 3-и сутки в связи с усилением метеоризма, учащением стула и болями в животе.  У других трех пациентов отмечалось учащение стула и усиление метеоризма на 2-е сутки приема препарата. Однако через 2 - 3 дня все симптомы самостоятельно купировались и отмены Эрмиталя не потребовалось.

Достоверных изменений по физическому статусу (p>0,05) за период исследования выявлено не было. Достоверных различий при применении Креона и Эрмиталя по клиническим симптомам (боли в животе, метеоризм, частота и консистенция стула), показателям копрологического исследования, гематологического и  биохимического анализов крови не обнаружено (p>0,05). Субъективная оценка препарата представлена в таблице 10.

Таблица 10

Среднее значение (в баллах) эффективности обеих форм панкреатических ферментов, по мнению родителей, пациентов и врачей

Препарат	Креон			Эрмиталь
Мнение	Пациент	Родитель	Врач	Пациент	Родитель	Врач
По всем пациентам (n=36)	4,7	4,54	4,62	4,72	4,47	4,54
По закончившим исследование (n=34)	4,7	4,58	4,64	4,72	4,64	4,63

Таким образом, препарат Эрмиталь 10000, 25000, 36000 можно рекомендовать в качестве препарата резерва больным муковисцидозом. Требуется врачебный контроль для оценки индивидуальной переносимости в течение месяца после начала лечения.

Выводы

1. Согласно региональному регистру больных заболеваемость МВ по результатам неонатального скрининга на начало 2011 года составляет 1:7633 новорождённых. Средний возраст больных в регионе  12,9 8,46 лет, число больных старше 18 лет составляет 22,7%, что существенно превышает общероссийские показатели (10,97 лет и 18,7% соответственно). Медиана выживаемости к началу 2012 года - 26,8 года. Средний возраст постановки диагноза  3,2 года, что несколько ниже, чем в целом по России (3,49).
2. Неонатальный скрининг позволил улучшить диагностику МВ в возрасте до  года с 45 до 70%. Ежегодное выявление 1 - 2 больных МВ по клиническим симптомам подтверждает актуальность обследования детей и взрослых из групп риска.
3. Генетическое исследование региональной популяции больных МВ выявило высокую гетерогенность мутаций в гене МВТР. В 106 изученных аллелях 53 пациентов обнаружено 34 различных мутации, из которых наиболее часто встречается F508del (43,4%). Гомозиготы по мутации  F508del встречаются в 2 раза реже, чем в странах Западной Европы, а компаунд-гетерозиготы по другим мутациям (nonF508del) - в 2,2 раза чаще. В следующих 22,7% аллелей гена МВТР обнаружены мутации N1303K, 394delTТ, CFTRdele2,3(21kb), 2143delT - по 4,72%, del3849A, G542X, W1310, S1196X, 2144delT - по 1,89%, остальные мутации - по 0,94%, т. е. в единичных случаях. Число неидентифицированных мутаций составляет 8,49%, что существенно ниже общероссийского показателя (21,2%) и близко к европейскому  (1 - 5%).
4. Клинико-рентгенологические признаки хронического риносинусита обнаружены у всех больных МВ и могут рассматриваться как один из диагностических критериев заболевания. Полипоз носа у больных МВ выявлен в 22,7% случаев, в то время как в здоровой детской популяции - явление уникальное. Характерной особенностью МВ является агенезия или гипоплазия лобных пазух (91%).
5. В группе больных МВ отсутствует возрастная динамика показателей назального суммарного объёмного потока и среднего сопротивления, характерных для здоровых детей. Имеет место значительное и постоянное угнетение носового дыхания. Нарушение дыхательной функции носа сопровождается снижением мукоцилиарного клиренса, уменьшением двигательной активности цилиарного аппарата вдвое по сравнению со здоровой популяцией.
6. Сходство у 16 из 22 (0,7) одномоментно обследованных пациентов бактериальной флоры верхних и нижних дыхательных путей, а у половины из них, 8 (0,5), идентичность антибактериальной чувствительности микроорганизмов позволяют рассматривать носоглотку и околоносовые пазухи, как возможный источник контаминации нижних отделов респираторного тракта.
7. Бактериологический мониторинг больных МВ свидетельствует об изменении микробиома респираторного тракта в сторону увеличения высева Ps. aeuginosa (49%) в сочетании с фенотипической изменчивостью микроорганизма в виде мукоидных и малых колониальных вариаций. Отмечен рост неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов: B.cepacia (4%),  S. maltophilia (15,8%), A. хylosoxidans (10,5%).

Доля больных с хронической инфекцией Ps.aeruginosa  и В.cepacia, как важнейшей составляющей эпидемиологической ситуации в центре МВ,  - 30,2% и 2,5% соответственно, что сопоставимо с данными европейских стран (Ps.aeruginosa  - 27 - 32,5%, В.cepacia -  2 - 6%). Российские показатели указывают на распространённость хронической синегнойной инфекции в 40,1% случаев и инфекции, обусловленной В.cepacia, у 3,2% пациентов.

8. Доказана прямая связь более раннего первичного высева Ps.aeruginosa с частотой и длительностью госпитализаций, а также с посещением больными детских учреждений.
9. Уровень антибактериальной резистентности зависит от источника инфицирования (природный резервуар, стационар), инфекционного статуса пациента (интермиттирующий высев, хроническая инфекция). К началу 2010 года из 77 штаммов Ps.aeruginosa  лишь 36,4% (28) были чувствительны ко всем препаратам, 15,6% (12) оказались панрезистентными. 100% чувствительность сохранялась к  колистину.
10. Доказано отсутствие резистентности больных МВ к туберкулёзной инфекции. Клинические и рентгенологические признаки туберкулёза у пациентов с  хроническим бронхолёгочным процессом, обусловленным МВ мало специфичны, ключевым в постановке диагноза является регулярное микробиологическое обследование.
11. Наиболее частыми осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта являются меконеальный илеус (11,3%), цирроз печени (9,4%), синдром дистальной интестинальной обструкции (7,5%). Все пациенты являются гомозиготами по первым двум классам мутаций.
12. Препарат Эрмиталь эффективен у больных МВ с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы. Частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта составляет 13,8%. Эрмиталь может быть использован в качестве препарата резерва для заместительной терапии.
13. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных МВ взаимосвязано с ИМТ, тяжестью течения заболевания, основными показателями лёгочной функции (ОФВ1, ФЖЕЛ, ООЛ), общей физической работоспособностью. Её выявление может свидетельствовать о недостаточном контроле над заболеванием.
14. У больных муковисцидозом детей выявлен выраженный дефицит витамина Д. Согласно градации МакКенна нормального содержания основного метаболита витамина D [25(ОН)D] не было обнаружено ни у одного пациента. В 83,4% случаев выявлены гиповитаминоз и недостаточность витамина D, у 16,6% больных обнаружен его дефицит. Взаимосвязи степени панкреатической недостаточности, определяемой по уровню эластазы-1 в кале, с содержанием 25(ОН) D в сыворотке обнаружено не было.

Практические рекомендации

1. Создание региональных регистров больных МВ с отражением клинико-функциональных и эпидемиологических показателей позволяет проводить сравнительную оценку прогнозируемой продолжительности жизни пациентов, качества помощи между центрами, выявлять тенденции в динамике клинических и эпидемиологических параметров, на основании которых вносятся изменения в систему оказания медицинской помощи для повышения её качества.
2. Внедрение микробиологического мониторинга является непременным условием эффективности антибактериальной терапии,  способствуя своевременному выявлению колонизации новых микроорганизмов и проведению ранней эрадикационной терапии, представляет в реальной клинической практике единственный инструмент идентификации  хронической синегнойной инфекции, требующей изменения антибактериальной стратегии.  Контроль изменений микробиологического статуса пациентов позволяет своевременно проводить мероприятия по профилактике перекрёстного инфицирования, строгого соблюдения стандартов гигиены.
3. Превентивными факторами ранней колонизации Ps.аeruginosa в дыхательных путях больных МВ является ограничение показаний для госпитализации и отказ от раннего посещения детских учреждений.
4. В регионах с высокой заболеваемостью туберкулёзом бактериологический мониторинг  M.tuberculosis является оправданным, особенно у подростков с анормальной чувствительностью к туберкулину и при труднообъяснимом ухудшении состояния. Регулярное бактериологическое исследование мокроты на средах Левенштейна, особенно у пациентов из группы эпидемиологического риска, является единственным надёжным методом диагностики туберкулёза.
5. Полипоз носа является абсолютным показанием для проведения потового теста с целью исключения МВ. Высокая заинтересованность верхних отделов респираторного тракта у больных МВ требует привлечения к работе с больными ринологов.
6. Остеоденситометрия должна быть включена в алгоритм обследования больных в случае тяжёлого течения муковисцидоза. Низкая минеральная плотность костной ткани является дополнительным критерием тяжести течения заболевания.
7. Несмотря на отсутствие клинических проявлений панкреатической недостаточности  на фоне заместительной терапии ферментами, при подборе базисной терапии требуется контроль уровня витамина Д в сыворотке и его коррекция в зависимости от степени выраженности дефицита.
8. Эрмиталь может быть использован для заместительной терапии панкреатической недостаточности у больных МВ, при условии индивидуальной апробации препарата в течение, как минимум, 1 месяца под врачебным контролем. Ориентироваться необходимо на клинические симптомы и весовую кривую. Копрологическое исследование является лишь дополнительным методом оценки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  Власова А. В., Кратнов А. Е., Ашерова И. К., Шмонин Л. Ф. Клинико-иммунологическая эффективность длительной терапии азитромицином в субингибирующей дозе у детей, больных муковисцидозом // VI национальный конгресс по муковисцидозу. Сб. тез., С-Петербург, 2003. С 53-54.

2. Ашерова И. К.,  Тараканова В.В., Ганичева Н.П., Кузина Е.Н.,  Смирнова Л.В.,  Выборнова С.В., Выборнов А.В. Организация помощи больным муковисцидозом в Ярославле. // VI национальный конгресс по муковисцидозу. Сб. тез., С-Петербург, 2003. С 50-51.

3. Власова А. В., Кратнов А. Е., Ашерова И. К., Шмонин Л. Ф. Влияние Ps  aeruginosa и St. aureus на активность локислительного стресса у детей, больных муковисцидозом // VI национальный конгресс по муковисцидозу. Сб. тез., С-Петербург, 2003. С 51-52.

4 . Asherova I.K., Vasiljeva L.A. Difficulties in diagnosing tuberculosis in patients with cystic fibrosis.// 14th  ERS Annual Congress, Glasgow, Scotland, 2004, P3756. P 322.

5. Ашерова И.К., Васильева Л.А., Габитов В.И. Туберкулез у больных муковисцидозом // VII  национальный конгресс по муковисцидозу.  Сб. тез.,  Воронеж, 2005. С 28-29.

6. Ашерова И.К., Ершова О.Б. Минеральная плотность кости у больных муковисцидозом детей и подростков // VII национальный конгресс по муковисцидозу. Сб. тез., Воронеж, 2005;С 30-31

7. Ашерова И.К., Ершова О.Б. Оценка минеральной плотности кости у больных муковисцидозом.//II Российский конгресс по остеопорозу. Сб. тез., Ярославль, 2005; С.171.

8. Власова А.В., Кратнов А.Е., Ашерова И.К. Применение азитромицина у детей, больных муковисцидозом и хроническим бронхитом на фоне пороков развития легких. // Российский вестник перинатологии и педиатрии, Т 50, 3; 2005; С. 19-23.

9. Ашерова И.К., Ершова О.Б. Костная минеральная плотность у больных муковисцидозом Ярославского регионального центра // Пульмонология (приложение), 2006; С 47-51.

10. Asherova I, J Feigelson , Ludmila A. Vasilyeva., Valery J. Gabitov.Cystic fibrosis complicated by multiresistant tuberculosis // ASTA PAEDIATRICA.volume 95,  2006 №11; P1513-1514.

11. Asherova I.K., Ershova O.B. Bone mineral density in patients with Cystic Fibrosis of Yaroslavl regional center.// 29th European Cystic Fibrosis Conference. Copenhagen, Denmark, 2006; 277. J Cyst Fibrosis  2006; 5:  S 65 (abstr).

12. Ашерова И.К. Многолетний опыт организации работы регионального центра муковисцидоза для детей.// XI Конгресс педиатров России. Москва,  2007; С 60.

13. Ашерова И.К., Шмонин Л.Ф. 15-летний опыт работы центра муковисцидоза в Ярославле // VIII Национальный конгресс Муковисцидоз у детей и взрослых. Сб. тез., Ярославль 2007. С.
14. Ашерова И.К., Ершова О.Б. Снижение минеральной плотности кости при муковисцидозе. // VIII Национальный конгресс Муковисцидоз у детей и взрослых. Сб. тез., Ярославль 2007. С.
15. Бабаханова Б.Н., Ашерова И.К. Физическая реабилитация больных муковисцидозом в региональном центре Ярославля // VIII Национальный конгресс Муковисцидоз у детей и взрослых. Сб. тез., Ярославль 2007. С.
16. Смирнова Л.В., Спивак Е.М., Ашерова И.К. Функциональное состояние центральной и периферической гемодинамики при муковисцидозе.// VIII Национальный конгресс Муковисцидоз у детей и взрослых. Сб. тез., Ярославль 2007. С.148-149.
17. Ашерова И.К., Тараканова В.В., Ганичева Н.П., Смирнова Л.В.,  Выборнова С.В., Выборнов А.В., Усачева О.В. Возможности лечения больных муковисцидозом в условиях регионального центра // Российский педиатрический журнал 2008; № 5: С 68-72.
18. Ашерова  И.К., Мизерницкий Ю.Л., Корсунский А.А. Клиническая эффективность лечения и диспансерного наблюдения детей с заболеваниями органов дыхания в условиях регионального респираторного центра. Организация работы современного педиатрического пульмонологического центра // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения, Выпуск 8, М 2008; С 27-53.
19. Asherova I.K., Ershova O.B. Vitamin D insufficiency in cystic fibrosis patients of central region of Russia // 31st European Cystic Fibrosis Conference. Prague, Czech Republic, J Cyst Fibrosis 2008; 7, 373,  S93.
20. Asherova I. Hemodynamic significance of paraumbilical vein in portal hypertension in cystic fibrosis patient // 32nd European Cystic Fibrosis Conference, Brest, France, 2009; P48.
21. Шмонин Л.Ф., Ашерова И.К. Трудный диагноз в детской пульмонологии // cборник к 20-летию пульмонологического отделения Детской клинической больницы №1, Ярославль 2009.
22. Ашерова И.К., Головкин В.Н. Гемодинамическая значимость параумбиликальной вены при портальной гипертензии у больного муковисцидозом // Материалы IX национального конгресса по муковисцидозу. Муковисцидоз у детей и взрослых, М 2009; С18-19.
23. Ашерова И. К., Фейжельсон Ж. Муковисцидоз и туберкулез // Материалы IX национального конгресса по муковисцидозу. Муковисцидоз у детей и взрослых М 2009; С19-20.
24. Ашерова И. К., Верина О.Ю., Медведева Е.Н. Значение микробиологического мониторинга больных муковисцидозом в условиях регионального центра //Лечащий врач, 2009; 6, С.70-72.
25. Ашерова И.К., Тараканова В.В. Рецидивирующий полисинусит как ведущий клинический признак муковисцидоза, успешное эндоназальное применение дорназы альфа // Фарматека, 2010; 14: С 1-3.
26. Asherova  I., J Feigelson, Are Cystic Fibrosis Patient Actually Resistant to Mycobacterium Tuberculosis? // 33rdEuropean Cystic Fibrosis Conference 2010, Valencia, Spain, Poster 203, P.72.
27. Бабаханова Б.Н., Ашерова И К. Метод высокочастотной осцилляции грудной клетки в лечении детей с респираторной патологией // Вопросы современной педиатрии, 2010; т.9, №3; С117-120.
28. Asherova I.K. Prevalence and reservoirs of A.xylosoxidans and S.maltophilia in cystic fibrosis center // 21th ERS Annual Congress, Amsterdam,  Netherlands, 2011; Eur Respir J, 38, supp 55, (abstr. 61).
29. Ашерова И.К., Тараканова В.В., Ганичева Н. П., Монахова С.И., Ершова М.Г., Ангелова С.Н. Изучение распространенности и источников инфицирования  S.maltophilia и A.xylosoxidans в региональном центре // Х Юбилейный Национальный конгресс Муковисцидоз у детей и взрослых, Сб. тез., Ярославль, 2011; С 29-30.
30. Гульнева Е.Ю., Ашерова И.К. Оценка качества питания пациентов с муковисцидозом в реальной клинической практике // Х Юбилейный Национальный конгресс Муковисцидоз у детей и взрослых, Сб. тез., Ярославль, 2011; С 37-38.
31. Ашерова И.К., Крамной А.И., Державина Л.Л. Патологические изменения верхних дыхательных путей у больных муковисцидозом // Вопросы практической педиатрии, 2011; том 6 №3: С18-22.
32. Ашерова И.К., Монахова С.И., Ершова М.Г., Ангелова С.Н., Медведева Е.Н. Распространённость и источники возможного инфицирования  больных Achromobacter xylosoxidans и Stenotraphomonas maltophilia  в региональном центре муковисцидоза // Пульмонология 2012; №2: с 65-70.
33. Капранов Н.И., Ашерова И.К. Современные подходы к терапии муковисцидоза // Фарматека 2012; №5 (238): с 19-24.
34. Ашерова И.К., Ершова О.Б., Охапкина Е.А., Белова К.Ю. Нарушение метаболизма витамина Д у детей и подростков с муковисцидозом // Педиатрия 2012, №2 С. 34-39.
35. Ашерова И.К., Капранов Н.И. Регистр, как средство улучшения качества медицинской помощи больным муковисцидозом. //Педиатрическая фармакология  2012, Том 9, №3: с.96-100.
36. Ашерова И.К., Капранов Н.И. Электролитные нарушения у больных муковисцидозом // Вестник новых медицинских технологий 2012,  Том XIX; №2: с 96-98.
37. Ашерова И.К., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Сравнение эффективности и безопасности препаратов Эрмиталь и Креон в эквивалентных дозах у больных муковисцидозом с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы. Вестник новых медицинских технологий 2012,  Том XIX; №2: с 94-96.
38. Ашерова И.К.,  Фейжельсон Ж., Амелина Е.Л.,  Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Муковисцидоз и туберкулёз // Пульмонология 2012; №4: С.34-49.
39. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кусова З.А., Ашерова И.К., Воронкова А.Ю. Поражение гепатобилиарной системы при муковисцидозе // Педиатрия 2012; № 4: с.34-39.
    

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине