Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

Мазитова Наиля Наилевна

Системный подход к оценке факторов риска

и комплексной профилактике патологии бронхиального дерева у работников

металлургических производств

14.02.04 Ц Медицина труда

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва Ц 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант			академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Амиров Наиль Хабибуллович
Официальные оппоненты:			доктор медицинских наук, профессор Рушкевич Оксана Петровна
			доктор медицинских наук, профессор Шпагина Любовь Анатольевна
			доктор медицинских наук, профессор Гребеньков Сергей Васильевич
	Ведущая организация	Федеральное бюджетное учреждение науки  Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Защита состоится л 2012 года на заседании диссертационного совета Д.001.012.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275, г. Москва, проспект Буденного, 31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ медицины труда РАМН по адресу 105275, г. Москва, проспект буденного, 31.

Автореферат разослан л___ ________________ 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор

Нина Борисовна Рубцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Профессиональные респираторные заболевания, ответственные за 70% всей смертности, обусловленной профессиональными заболеваниями (ПЗ), характеризуются высокой распространенностью и занимают ведущее место в структуре профессиональной заболеваемости трудоспособного населения в России (Н.Ф. Измеров, 2009; В.В. Милишникова, 2004; G.Viegi, C.Di Pede, 2002). В течение последних десятилетий во всем мире наблюдается трансформация их течения, а также изменение структуры за счет снижения частоты тяжелых форм пневмокониозов (П.Н. Любченко, 2004; ATS statement, 2003), на смену которым пришла бронхообструктивная патология, ставшая в развитых странах самым распространенным видом ПЗ органов дыхания (ERS position paper, 2010).

По прогнозам Европейского респираторного общества, хронические заболевания органов дыхания (ОД) станут главными болезнями будущих десятилетий (European Respiratory roadmap, 2011). В их числе наиболее неблагоприятной динамикой заболеваемости и смертности характеризуется хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), смертность от которой в течение последних тридцати лет удвоилась (ВОЗ, 2008), а представления об этиологических факторах претерпели существенные изменения в течение последнего десятилетия. Так, к 2006 г. вторым основным фактором риска ХОБЛ, помимо табакокурения, признаны промышленные аэрозоли (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2006).

Многочисленными эпидемиологическими исследованиями (I.A. Bergdahl et al., 2004; P.D. Blanc, K. Toren, 2007; P.D. Blanc et al., 2009; P. Boshetto et al., 2006; W. Eduard et al., 2009; P. Harber et al., 2007; L. Rushton, 2007 и др.) показано наличие вклада промышленных аэрозолей (ПА) в формирование ХОБЛ у некурящих и повышение риска ее развития у курящих. Повышенный риск развития ХОБЛ доказан для шахтеров; работников металлургической промышленности и металлообрабатывающих производств; работников предприятий по производству строительных материалов, производству бумаги, переработке зерна, хлопка и др. (E.аHnizdo, 2003; V.аStone et al., 2003; I.аA.аBergdahl et al., 2004; C.аCasanova et al., 2005; J.аMwaiselage et al., 2005; J.аAmeille et al., 2006; L.аAndersson et al., 2009; S.аBala, 2010; H.H.аLiu et al., 2009, 2010). Когортные и популяционные исследования обобщены в систематические обзоры, ставшие впоследствии классическими (M. Becklake, 1989; G. Viegi, C. Di Pede, 2002; ATS statements, 2003, 2010).

К настоящему времени споры по поводу различий в клинической картине профессиональной патологии бронхиального дерева, протекающей как с обструктивными нарушениями вентиляционной функции легких, так и без них, подходят к завершению (ATS statement, 2010). существование ХОБЛ профессиональной этиологии признано мировым научным сообществом, и общепринятым в мире является разграничение так называемых профессиональных бронхитов на две нозологические формы: occupational bronchitis (профессиональный хронический простой бронхит) и occupational COPD (ХОБЛ профессиональной этиологии) (C.E.аMapp, 1999; J.аAmeille et al., 2006; D.аFishwick, 2010, и др.). С 2002 г. ХОБЛ включена в Список профессио-нальных заболеваний, рекомендованный для стран-членов Международной организации труда (МОТ), а при пересмотре этого Списка в 2010 г. расширен перечень доказанных профессиональных этиологических факторов данного заболевания.

В Российской Федерации (РФ) также проведены исследования, посвященные патогенезу профессиональной респираторной патологии (Л.П.аКузьмина., Л.А.аТарасова, 2000; В.С.аФомина, Л.П.аКузьмина, 2010), кли-ническим проявлениям бронхообструктивного синдрома и причинам его развития у работников промышленных предприятий (Г.П.аОрлова, Н.Г.аЯковле-ва, 2003; Н.А.аРослая и др., 2004; О.П.аРушкевич и др., 2005; С.В.аБобров и др., 2008; С.А.аБабанов, 2008; А.И.аКосов, 2008; А.В.аЖестков и др., 2008; В.В.аКо-сарев и др., 2008; Е.Г.аЧунтыжева, 2010; А.В.аДанилов, 2010), вопросам терапии и реабилитации при профессиональных бронхообструктивных заболеваниях (И.Н.аПиктушанская и др., 2006; Н.А.аРослая и др., 2007; А.Ю.аБушманов и др., 2009, 2010; Ю.Ю.аГорблянский и др., 2010), изучению распространенности ХОБЛ у работников промышленных предприятий (Г.Н.аИгнатова и др., 2003; И.В.аЛещенко и др, 2004; Е.О.аСукманская, Д.М.аОсипова, 2003; Ю.А.аТерещенко, И.Н.аКанн, 2003; Е.В.аВострикова и др., 2005). Однако исследования по оценке величин профессионального риска ХОБЛ крайне немногочисленны (С.А.аСюрин и др., 2008, 2009; Л.А.аШпагина и др., 2006, 2010), а позиция российских специалистов по медицине труда по отношению к возможности развития ХОБЛ под воздействием промышленных аэрозолей является неоднозначной и порождает многочисленные споры.

Ведущим неблагоприятным фактором производственной среды в целом ряде обрабатывающих производств, в особенности в металлургическом производстве и производстве готовых металлических изделий, продолжает оставаться контакт с респирабельной фракцией кварцевой пыли (Н.А.аРослая, 2004, 2007; L.аAndersson et al., 2009), обусловливающий повышенные уровни распространенности ХОБЛ (S.аBala, A.аTabaku, 2010). Известно, что ХОБЛ у работников пылевых профессий характеризуется необратимостью прогрессирования, низкой эффективностью патогенетических методов терапии, сокращением периода трудоспособности, ранней инвалидизацией и высокой смертностью (J.P.аLeigh et al., 2002; K.аSteenland et al., 2003; E.аYelin et al., 2005; D.аCoggon et al., 2010). Вышеизложенное требует решения вопросов ранней диагностики ХОБЛ у работников вышеназванных производств, в особенности на фоне резкого ухудшения состояния здоровья трудоспособного населения РФ и высокого удельного веса профессиональных болезней органов дыхания от воздействия промышленных аэрозолей, более трети которых составляет профессиональная бронхообструктивная патология (А.Г.аЧучалин и др., 2008; Н.Ф.аИзмеров и др., 2010; А.Е.аПлюхин и др., 2010).

Актуальность работы, таким образом, определяется отсутствием однозначных отечественных данных об этиологическом вкладе промышленных аэрозолей и курения в формирование патологии бронхиального дерева, высокой теоретической и практической значимостью для современной медицины труда разработки подходов к ранней диагностике и профилактике хронической обструктивной болезни легких у работников металлургических производств, а также назревшей необходимостью обсуждения целесообразности включения ХОБЛ в Национальный список профессиональных заболеваний РФ.

Цель исследования - научное обоснование системного подхода к оценке факторов риска и комплексной профилактике патологии бронхиального дерева у работников металлургических производств.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Дать комплексную оценку априорного риска развития бронхообструктивных заболеваний профессиональной этиологии.
2. Проанализировать медико-социальную значимость профессиональной патологии бронхиального дерева по данным федеральной и региональной статистики профессиональных заболеваний.
3. Оценить вероятность и факторы риска формирования хронической бронхообструктивной патологии с учетом результатов мета-анализа и прогноза ее развития.
4. Изучить особенности клинического течения, выявить клинико-функциональные признаки патологии бронхиального дерева и оценить фенотипы хронической обструктивной болезни легких.
5. Выявить информативные диагностические признаки и разработать алгоритм диагностики патологии бронхиального дерева.
6. Научно обосновать концептуальные подходы к формированию современной классификации патологии бронхиального дерева.
7. Разработать системный подход к профилактике патологии бронхиального дерева.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Проведен структурный анализ и дана комплексная гигиеническая оценка факторов производственной среды и трудового процесса, влияющих на формирование бронхообструктивной патологии в условиях современных металлургических производств, оценен априорный профессиональный риск формирования патологии органов дыхания. Впервые в отечественной практике медицины труда проведен мета-анализ исследований бронхообструктивной патологии у работников пылевых профессий. Получены новые научные данные о степени влияния профессиональных факторов на формирование патологии бронхиального дерева у работников металлургических производств; показано наличие статистически значимых дозозависимых отношений между уровнями промышленных аэрозолей и развитием хронической обструктивной болезни легких; получен ранжированный ряд факторов, участвующих в формировании ХОБЛ у работников металлургического производства (уровень воздействия промышленных аэрозолей, индекс курильщика, возраст работника, нагревающий микроклимат). Впервые выделено два фенотипа ХОБЛ у работников пылевых профессий - тяжелый и лумеренный, и определены предикторы развития болезни по неблагоприятному варианту. Впервые предложен биологический маркер формирования ХОБЛ у работников металлургического производства (интерлейкин-1β).

Практическая значимость работы. Разработан алгоритм диагностики профессиональной бронхообструктивной патологии у работников металлурги-ческих производств. Научно обоснован дифференцированный подход к терапии и медико-социальной экспертизе больных с профессиональными бронхо-обструктивными заболеваниями. Разработана научно обоснованная комплекс-ная система профилактики бронхообструктивной патологии для работников металлургических производств. По материалам исследований разработаны методические рекомендации Критерии медицинского отбора при приеме на работу в основные профессии металлургического производства (Москва, 2010), пособие для врачей Комплексная профилактика хронической обструктивной болезни легких у рабочих пылевых профессий (Москва, 2010), Информационное письмо Минздрава Республики Татарстан от 1.11.2007 г. № 09/4892 О состоянии периодических медицинских осмотров работников, занятых на работах с вредными и (или) опасными производственными факторами в Республике Татарстан в 2006 году, подготовлены учебные и учебно-методические пособия для врачей и студентов: методические указания Методика обследования и ведения больных профессиональными заболеваниями (Казань, 2005), Профессиональные болезни (Казань, 2007), Тестовый контроль по профпатологии (Казань, 2008), Контрольные задачи по профпатологии (Казань, 2008), Профессиональные бронхиты и профессиональная бронхиальная астма (Казань, 2009), Профилактика хронической обструктивной болезни легких у работающих металлургического производства (Казань, 2010); издана монография Профессиональная патология бронхиального дерева от воздействия промышленных аэрозолей (Казань, 2010).

Результаты исследований по оценке значимости профессиональных факторов для развития ХОБЛ учтены при включении хронической обструктивной болезни легких в Национальный список профессиональных заболеваний РФ (Акт внедрения от 25.07.2011 г.).

Теоретические положения и практические результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе кафедры гигиены, медицины труда Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (КГМУ), Республиканском центре профессиональной патологии Минздрава Республики Татарстан (РЦПП), МБУЗ Городская больницаа№а5 г.аНабережные Челны и Литейном заводе ОАО КАМАЗ-Металлургия, о чем в диссертации имеются соответствующие акты внедрения.

Апробация работы. Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации, доложены на 14 всероссийских и 3 зарубежных научно-практических конференциях, съездах и конгрессах (2006-2011 гг.), в том числе на VаЦаIX Всероссийских конгрессах Профессия и здоровье (Москва, 2006аЦа2010); ХVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007); XVIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2011); 8th International Symposium on Biomonitoring in Occupational and Environmental Health, including the NIVA Workshop on Biomonitoring in Occupational Health Practice (Hanasaari, Finland, 2010); European Respiratory Society Annual Congress 2011 (Netherland, Amsterdam, 24-28 September); 5th Croatian Congress on Occupational Health with International Participation (Croatia, Hvar, 28.9-2.10.2011).

Апробация диссертационной работы проведена на заседании предметно-проблемной комиссии по научным проблемам профилактической медицины и организации здравоохранения КГМУ 28 июня 2011 г.

ичный вклад соискателя. Материалы, использованные в диссертации, получены в результате собственных исследований автора. Автором определены цель и задачи работы, дизайн исследования, проведены поиск и анализ литературы, сбор, анализ, обобщение и математико-статистическая обработка полученных материалов, сформулированы положения, выносимые на защиту, сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.

В выполнении отдельных разделов участвовали сотрудники КГМУ и РЦПП: консультация пульмонолога - зав. кафедрой внутренних болезней № 2 КГМУ, профессор Р.Ф. Хамитов; проведение фибробронхоскопии - зав. рентгенологическим отделением ОАО Городская клиническая больница № 12 г. Казани, врач-бронхолог-рентгенолог РЦПП М.З. Еникеев, выполнение биохимических и иммунологических анализов крови - с.н.с. ЦНИЛ КГМУ, д.б.н. И.Х. Валеева и врач-лаборант РЦПП Р.Н. Касимова, консультации по статистическим моделям - профессор кафедры моделирования экологических систем Казанского (Приволжского) федерального университета, д.б.н. А.А. Савельев.

Автор лично организовывала и проводила периодические медицинские осмотры работников пылевых профессий, клинические (сбор жалоб и анамнеза, объективное исследование) и функциональные (спирометрия, пульсокси-метрия) исследования, экспертную оценку состояния здоровья, профес-сиональной пригодности и связи заболеваний с профессией. Доля личного участия автора составляет: в выборе научно-методических подходов и формировании дизайна исследования - 100%, получении первичного материала - 85%, в формировании исходных баз данных, обобщении, анализе и интерпретации результатов исследований - до 100%.

Публикации. По материалам диссертации опубликована 71 научная работа, в т.ч. 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов научных исследований, и 1 монография (в соавторстве).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Профессиональные заболевания, объединенные в настоящее время в группу Профессиональный бронхит (пылевой, токсико-пылевой); необструк-тивный, обструктивный, астматический, согласно современным представлениям, включают две нозологические формы, одна из которых представляет собой хронический простой (необструктивный) профессио-нальный бронхит, а вторая - хроническую обструктивную болезнь легких.
2. Промышленные аэрозоли являются самостоятельным фактором формирования хронической обструктивной болезни легких, вклад которого сопоставим с курением. между уровнями их воздействия и формированием ХОБЛ существует статистически значимая зависимость доза-эффект, независимая от состава промышленного аэрозоля.
3. Диагностическими признаками неблагоприятного варианта течения (лтяжелого фенотипа) ХОБЛ у работников металлургических производств являются выраженность одышки, значение BODE-индекса, наличие признаков легочной гипертензии, частота обострений, низкий индекс массы тела.
4. интерлейкин-1β может быть рекомендован в качестве биологического маркера ХОБЛ у работников металлургических производств.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на ____ страницах, содержит 46 таблиц, иллюстрирована 25 рисунками. Работа состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 346 источников, включая 96 отечественных и 250 иностранных, и 12 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ И ЕЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость полученных результатов.

В первой главе дан обзор современного состояния проблемы хронической обструктивной болезни легких в медицине труда. Описана трансформация представлений о ХОБЛ в исторической ретроспективе, обобщены современные взгляды на бронхообструктивную патологию в медицине труда. Проведен мета-анализ опубликованных в период с 2000 по 2010 гг. крупных зарубежных исследований (11 исследований, 20245 человек). Показано, что средняя величина отношения шансов развития ХОБЛ от воздействия промышленных аэрозолей составляет OR=1,59, а средняя величина добавочной доли популяционного риска составляет 15% (рисунок 1).

Рисунок 1 - мета-анализ величин отношения шансов развития хронической обструктивной болезни легких от воздействия профессиональных факторов

Статистическая неоднородность результатов мета-анализа (χ2 однородности = 48,47; p < 0,0001) свидетельствует о необходимости дальней-шего проведения исследований распространенности ХОБЛ у работников пылевых профессий и новых оценок взаимного влияния курения и профес-сиональных факторов на систему органов дыхания работающих. Указанные соображения определили дизайн, направление и методы исследования.

Вторая глава посвящена рассмотрению методов, использованных в исследовании. Работа выполнялась с 2003 по 2010 гг. на базе РЦПП и кафедры гигиены, медицины труда КГМУ. Дизайн исследования, разработанный для решения поставленных задач, представлен на рисунке 2.

Комплексная оценка априорного риска развития бронхообструктивных заболеваний в металлургических производствах проведена на примере Литейного завода ОАО КАМАЗ-Металлургия по результатам многолетних производственно-гигиенических исследований и данных санитарно-гигиенических характеристик условий труда, составленных сотрудниками Управления Роспотребнадзора по Республике Татарстан, материалов лаборатории промышленной безопасности изучаемого предприятия и карт аттестации рабочих мест, предоставленных работодателем.

Рисунок 2 - Дизайн исследования

Качественная оценка профиля и уровней априорного риска дана в соответствии с ГН 2.2.5.1313-03 Предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны и рекомендациями, изложенными в руководстве под ред. Н.Ф. Измерова, Э.И. Денисова (2003), Руководстве Р 2.2.2006-05 Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и трудового процесса. Критерии и классификация условий труда и практическом пособии М. Муртонена (2007). Проанализированы условия труда 517 работников 27 профессий, занятых в производствах чугунного (ПЧЛ), стального (ПСЛ) и цветного (ПЦЛ) литья Литейного завода ОАО КАМАЗ-Металлургия.

Ранжирование профессиональных и непрофессиональных факторов риска бронхообструктивной патологии проведено по материалам ретроспективного когортного исследования 1397 рабочих промышленных предприятий. Мониторинг течения профессиональной патологии бронхиального дерева реализован в открытом когортном проспективном исследовании 259 работников Литейного завода ОАО КАМАЗ-Металлургия, госпитализированных в отделение профпатологии РЦПП в период с 2003 по 2010 гг. Для разработки алгоритма диагностики профессиональной бронхооструктивной патологии у работников металлургических производств проведено одногодичное проспективное интервенционное исследование 150 работников Литейного завода ОАО КАМАЗ-Металлургия.

Скрининг состояния респираторной системы проводили при помощи анкеты Европейского общества Угля и Стали, оценку степени выраженности жалоб - по шкалам Paggiaro, Borg и модифицированной шкале MRC; BODE-индекс рассчитывали по методике B.R.аCelli; степень табачной зависимости определяли с помощью модифицированного теста Фагерстрома; исследование качества жизни - по опроснику MOS SF-36 (A. Minette, 1989; P.L.аPaggiaro et al., 1998; C.аStenton, 2008; G.A.аBorg, 1982; C.G.аCote, B.R.аCelli, 2009; T.F.аHeather-ton et al., 1991; M.E.аMaruish, 2004). Использовали русскоязычные адаптиро-ванные в НИИ пульмонологии ФМБА России версии вопросников.

Спирометрию проводили с помощью спирометра Spirolab III (MIR, Италия), постбронходилатационную пробу - согласно рекомендациям Европейского респираторного общества (ERS) с помощью 2-агонистов короткого действия (400 мкг фенотерола или сальбутамола) с измерением бронходилатационного ответа через 15 минут. Прирост объема форсированного выдоха (ОФВ1) более чем на 15% (или более 200 мл) от исходных показателей расценивали как обратимую обструкцию. При значениях ОФВ1 менее 80% проводили определение сатурации кислорода в крови с помощью пульсоксиметра (MIR, Италия).

Участники интервенционного исследования были разделены на три группы (А, В, С) методом случайной выборки. Пациентам из групп А и В дважды в течение периода наблюдения проводились 4-недельные курсы терапии антиоксидантами: в группе А этилмeтилгидpoкcипиpидинa сyкцинaтом (таблетки по 0,125 мг 2 раза в день), в группе В - стандартным комплексом витаминов-антиоксидантов (аскорбиновая кислота 50 мг 3 раза в день, рутин 100 мг 3 раза в день, токоферола ацетат 100 мг 2 раза в день). Группу С рассматривали как группу сравнения. На старте исследования и после каждого курса лечения всем участникам проводилось комплексное обследование, включавшее общеклинические методы, исследование вентиляционной функции легких, состояние системы свободнорадикального окисления. Однократно исследованы цитокиновый статус и качество жизни.

Состояние системы перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ) оценивали по суммарной антиокислительной активности, содержанию гидроперекисей липидов и малонового диальдегида в плазме крови, каталазы и пероксидазы гемолизата крови, церулоплазмина сыворотки, содержания восстановленного и окисленного глутатиона в эритроцитах крови, определение которых проводили на спектрофотометре СФ-26 по унифицированным методикам (И.Х. Валеева и др., 2003). Определение концентрации интерлейкинов (ИЛ)-1, -6, -8, фактора некроза опухолей-α, интерферона- в сыворотке крови проводили твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем ООО Цитокин (Санкт-Петербург). Уровень альфа-1-антитрипсина определяли иммунотурбидиметрическим методом с помощью реактивов фирмы Spinreact (Испания). Выборочно проводили фибробронхоскопическое исследование с гистологическим и цитологическим исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с помощью фибробронхоскопов Olympus BF-1Т40 (Япония) и Pentax FB-15H (Великобритания) по рекомендациям ERS (1989). Пациентам с проявлениями дыхательной недостаточности второй и более степени проводили эхокардиоскопию на ультразвуковой системе GE Vivid 7 (США).

Анализ и статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows (версия 9.0) и статистической системы R (версия 2.11.1). Предварительно проверяли законы распределения переменных на нормальность по критериям Колмогорова-Смирнова и Лиллиефорса. Достоверность различий оценивали с использованием t-критерия Стьюдента для непрерывных переменных и критериев Фишера и χ-квадрат - для категориальных. Наличие зависимостей между показателями выявляли с помощью корреляционного анализа. Для построения моделей применяли метод множественной регрессии. Прогностическую значимость и достоверность моделей оценивали с помощью перекрестной проверки по методу скользящего окна и ROC-анализа. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана - Майера. Для определения вклада различных факторов в формирование ХОБЛ рассчитывали величины отношений шансов (OR), относительного риска (RR), этиологической доли риска (AR), добавочной доли популяционного риска (PAR; Н.Ф. Измеров, Э.И. Денисов, 2003; R Development Core Team, 2008; R. Durbin et al., 1998; M. B. Gregg, 2002).

В третьей главе, в соответствии с дизайном исследования, дана комплексная оценка априорного риска развития бронхолегочных заболеваний профессиональной этиологии у работников современного металлургического производства. Учитывая, что основным этиологическим фактором развития даннной патологии являются аэрозоли преимущественно фиброгенного действия (АПФД), а также вредные вещества раздражающего и аллергенного действия, анализировали особенности риска от воздействия перечисленных факторов производственной среды.

Спецификой изучаемого производства является одновременное присутствие в зоне дыхания работников большого количества вредных веществ и их смесей с наиболее сложным профилем априорного профессионального риска в ПЦЛ - 36 наименований веществ; второе место по протяженности профиля риска занимает ПСЛ - 21 вещество; наиболее короткий профиль (15 веществ) характерен для ПЧЛ. Среднесменные концентрации слабофиброгенных АПФД превышают предельно допустимые концентрации (ПДК) в 7аЦа12 раз, высоко- и умеренно фиброгенных - в 2аЦа6 раз, средние кратности превышения контрольной пылевой нагрузки (КПН) - в 6аЦа10 и 2аЦа6 раз соответственно (таблица 1). С учетом коэффициента суммации кратность превышения промышленных аэрозолей составляет 10аЦа17 раз. Коэффициент суммации раздражающих веществ был наибольшим (1,8 раз) в ПЧЛ, а наименьшим (1,1 раза) - в ПСЛ. Фактические концентрации прочих веществ, как правило, не превышали ПДК. Уровни группового априорного профессионального риска в ПЧЛ, ПСЛ и ПЦЛ оказались близкими по своим значениям.

Таблица 1 - Категории априорного профессионального риска от воздействия АПФД и вредных химических веществ у работников основных производств Литейного завода ОАО КАМАЗ-Металлургия

Показатель		Производство
		ПЧЛ	ПСЛ	ПЦЛ
Средний стаж работы работников, лет		24,7	23,1	23,7
Средняя кратность превышения ПДКсс, раз	Слабофиброгенные АПФД	8,8	12,3	6,8
	Высоко- и умеренно-фиброгенные АПФД	7,0	4,8	2,5
Средняя кратность превышения КПН, раз	Слабофиброгенные АПФД	7,4	10,3	5,8
	Высоко- и умеренно-фиброгенные АПФД	5,9	4,8	2,1
Ксуммации АПФД		15,7	17,1	9,3
Ксуммации раздражающих веществ		1,8	1,1	1,5
Средняя кратность превышения ПДК прочих веществ		0,8	0,6	0,9
Класс условий труда		3.4	3.4	3.3
Категория априорного профессионального группового риска		Очень высокий	Очень высокий	высокий

по данным об условиях труда 538 работников из 27 профессиональных групп (от 15 до 25 работников в каждой группе) проведен анализ априорного риска формирования патологии органов дыхания в основных профессиональных группах изучаемых производств. Для обоих количественных показателей уровней воздействия ПА, т.е., средней кратности превышения ПДКсс и средней кратности превышения КПН, независимо от степени фиброгенности аэрозоля, выявлена статистически достоверная высокая положительная корреляционная связь с коэффициентом суммации (0,68 ρ 0,86; р<0,01), что позволило использовать в математических моделях развития бронхолегочной патологии как коэффициент суммации, так и кратность превышения ПДК.

Качественный анализ структуры априорного профессионального риска от воздействия ПА и раздражающих веществ в профессиональных группах показал, что все они условно могут быть объединены в три группы: 1) работники, подвергающиеся преимущественному воздействию высоко- и умереннофиброгенных АПФД; 2) работники, подвергающиеся преимущественному воздействию слабофиброгенных АПФД; 3) работники, подвергающиеся комплексному воздействию слабофиброгенных АПФД и веществ раздражающего действия. При последующем анализе в математических моделях формирования бронхолегочной патологии наряду с другими переменными использовался тип преимущественного воздействия ПА.

В четвертой главе проведен анализ медико-социальной значимости профессиональных бронхообструктивных заболеваний по данным федеральной и региональной статистики.

профессиональные заболевания органов дыхания в структуре профессиональной заболеваемости РФ располагаются на втором ранговом месте после патологии от воздействия физических факторов. По доступным статистическим данным сложно составить истинное представление о заболеваемости и структуре ПЗ ОД в РФ, поскольку под профессиональными респираторными заболеваниями, в соответствии с общепринятой классификацией ПЗ, чаще всего понимают только болезни от воздействия промышленных аэрозолей, удельный вес которых в общей структуре профессиональной заболеваемости составляет около 20%. Проведенный нами анализ количества вновь выявленных ПЗ ОД в РФ за 2008аЦа2009 гг. показал, что фактический удельный вес данной группы профессиональных заболеваний существенно выше, чем доля ПЗ, вызванных воздействием только промышленных аэрозолей (21,36% в 2008 г. и 20,44% в 2009 г), и составляет около трети от всех случаев первично диагностированных ПЗ. Это связано с тем, что хроническая респираторная патология профессионального генеза достаточно широко представлена также в группе заболеваний, вызванных действием химических и биологических факторов, аллергозов и профессиональных новообразований: 46,4% от всех вновь выявленных случаев ПЗ от химических факторов, 79,2% - случаев профессиональных аллергозов, и 68,7% - случаев профессиональных новообразований (таблица 2).

Таким образом, в среднем за 2 года показатель профессиональной заболеваемости болезнями органов дыхания в РФ составил 0,48 на 10 тысяч работающих, что заметно ниже европейских показателей, где ее средний уровень с учетом различий в системах здравоохранения составляет 3,7 случаев на 10 тысяч работающих (A.F.аLenderink et al., 2010).

Таблица 2 - Место ПЗ ОД в структуре ПЗ в Российской Федерации

Группы профессиональных заболеваний	Число вновь выявленных ПЗ в 2009 г.		в т.ч. ПЗ ОД
	абс	%	абс	%
ПЗ от физических факторов	3906	38,6	0	0
ПЗ от промышленных аэрозолей	1727	20,4	1727	100,0
ПЗ от физических перегрузок и перенапряжения отдельных органов и систем	1547	18,3	0	0
ПЗ (интоксикации) от химических факторов	647	7,7	300	46,4
ПЗ от биологических факторов	377	4,7	169	44,8
Профессиональные аллергозы	212	2,5	168	79,2
Профессиональные новообразования	32	0,4	22	68,7
ИТОГО ПЗ ОД во всех группах			2386	28,2

Дополнительные затруднения при анализе статистических данных и сравнении их с результатами зарубежных исследований возникают вследствие классификационных различий. Активно проводящаяся в настоящее время работа по гармонизации подходов медицины труда с международными нормативными документами, уже нашедшая свое отражение в фундаментальных изданиях - Энциклопедии по медицине труда, Национальном руководстве по профпатологии и публикациях по оценке профессионального риска, - пока не достигла успеха в части Списка профессиональных заболеваний и классификаций отдельных групп профессиональной патологии. В связи с этим при проведении исследований, связанных с проблемой бронхообструктивных заболеваний в медицине труда, затруднительно использование отечественных статистических данных о профессиональной заболеваемости работающих во вредных и/или опасных условиях труда.

В структуре профессиональной заболеваемости РТ профессиональные респираторные заболевания также занимают второе место и в силу тяжести течения являются ведущим видом профессиональной патологии, оказывающим влияние на социальный и трудовой прогноз, а также качество и продолжительность жизни работающих. Ведущие этиологические факторы формирования ПЗ ОД аналогичны таковым в РФ.

Следует отметить, что за последние 10 лет в РТ практически по всем нозологическим формам выявлено больше случаев ПЗ ОД, чем за предыдущие 40 лет существования профпатологической службы. Углубленный анализ динамики профессиональной заболеваемости в данном субъекте Российской Федерации, проведенный за период с 2003 по 2010 гг. по 1434 случаям впервые выявленных ПЗ, демонстрирует существенный рост удельного веса болезней ОД - с 22,7% в 1993-2002 гг. до 27,6% в 2003 г., дальнейшим ростом до 36,3% к 2006 г. и последующей стабилизацией в 2007 - 2010 гг. на уровне 25 - 28%.

Данное явление объясняется интенсивной выездной консультативной работой сотрудников РЦПП и курса профессиональных заболеваний КГМУ, инициированной повторными случаями диагностики тяжелых запущенных случаев ПЗ ОД у работников металлургических производств в начале 2000-х гг., в ходе которой был изменен традиционный алгоритм диагностики респираторной патологии и внедрены новые подходы работы.

За период с 2003 по 2010 гг. изменилась и доля основных нозологических форм в общей структуре профессиональной респираторной патологии: с 40 до 55% увеличился удельный вес профессиональных бронхитов при соответственном снижении удельного веса пневмокониозов. Эти перемены, полностью соответствующие тенденциям, наблюдающимся в течение последних десятилетий в странах Европейского союза (ERS position paper, 2010), могут косвенно свидетельствовать об улучшении качества работы профпатологической службы в регионе, демонстрируя близкую к истине картину заболеваемости профессиональной респираторной патологией. О позитивных изменениях в диагностике свидетельствует также такой показатель качества профпатологической помощи, как удельный вес случаев их первичной диагностики со стойкой утратой трудоспособности, который демонстрирует прогрессивное снижение с 68% в 2000 г. до 17% в 2009 г. (рисунок 3).

Анализ случаев утраты трудоспособности при ПЗ ОД по нозологическим формам показывает наибольшую частоту направлений на бюро медико-социальной экспертизы (БМСЭ) при профессиональных бронхитах (32%). При этом на второй год после диагностики профессионального характера бронхита на освидетельствование в БМСЭ направляется 50% больных обструктивными формами профессиональных бронхитов, а через 6 лет утрачивают профессиональную трудоспособность практически все.

Рисунок 3 - Динамика удельного веса случаев первичного направления на БМСЭ при ПЗ ОД в РТ (в %)

- - - - - - экспоненциальный тренд; Ц - логарифмический тренд

Таким образом, показано существенное влияние профессиональной бронхообструктивной патологии на социальный и трудовой прогноз, что, наряду с высокой распространенностью данной группы профессиональных заболеваний, является подтверждением их высокой медико-социальной значимости и обусловливает необходимость дальнейшего анализа факторов риска, проведенного в пятой главе на материале ретроспективного когортного исследования 1397 рабочих.

В обследованной когорте средняя распространенность ХОБЛ составила 7,5%, хронического простого бронхита (ХБ) - 12,1%. Качественный анализ параметров описательной статистики позволил сформулировать ряд гипотез, для проверки которых были рассчитаны основные эпидемиологические показатели оценки риска и построены модели множественной логистической регрессии. Значения показателей риска продемонстрировали с высокой статистической значимостью наличие сильной связи между контактом с промышленными аэрозолями и вероятностью развития хронической обструктивной болезни легких (таблица 3).

Таблица 3 - Показатели риска развития ХОБЛ в обследованной когорте в зависимости от вида ПА и класса условий труда

Характеристика загрязнения воздуха рабочей зоны	OR (95% ДИ)* RR (95% ДИ)	p	AR, %	PAR, %
Контакт с ПА в целом	5,9 (3,6-9,8) 5,19 (3,2-8,3)	0,0001	80,7	65,3
Класс условий труда 3.1	1,7 (0,9-3,4) 1,74 (0,9-3,2)	0,07	42,4	20,1
Класс условий труда 3.2	13,9 (7,9-24,5) 10,0 (6,1-16,4)	<0,0001	90,0	62,7
Классы условий труда 3.3-3.4	24,9 (12,1-51,5) 14,5 (8,4-24,8)	<0,0001	93,1	47,7
Высоко- и умереннофиброгенные ПА	6,2 (3,6-10,7) 5,4 (3,2-8,9)	<0,0001	81,3	56,7
Слабофиброгенные ПА	5,7 (3,2-10,2) 5,0 (2,9-8,5)	<0,0001	80,0	49,8
Одновременное присутствие в воздухе рабочей зоны ПА и раздражающих веществ	5,5 (2,1-14,6) 4,8 (2,0-11,4)	0,002	79,3	18,3

Примечание: *Здесь и далее в таблицах в скобках приведены 95%-ные доверительные интервалы.

Отношение шансов развития ХОБЛ от воздействия промышленных аэрозолей составило в среднем более пяти при этиологической доле риска, равной практически 50%, что свидетельствует о высокой степени профессиональной обусловленности заболевания. Выявлена статистически значимая дозо-эффективная зависимость между уровнями воздействия ПА и формированием ХОБЛ. Установлено, что между показателями риска формирования ХОБЛ от воздействия различных видов ПА статистически значимые различия отсутствуют.

Анализ шансов развития ХОБЛ у работников металлургического производства показал, что значения показателей риска для курящих работников, определенные с учетом воздействия только ПА, существенно отличаются от таковых, рассчитанных для совокупного влияния профессиональных и непрофессиональных факторов. Так, при учете влияния только ПА максимальными являются шансы развития ХОБЛ у некурящих работников. При этом совокупный риск развития ХОБЛ от промышленных аэрозолей и табачного дыма у курильщиков примерно в четыре раза выше, чем у некурящих работников пылевых профессий (таблица 4).

Таблица 4 - Показатели риска развития ХОБЛ у рабочих пылевых профессий и курильщиков, не имеющих контакта с ПА

Группа	OR (95% ДИ) RR (95% ДИ)	p	AR, %	PAR, %
Некурящие рабочие пылевых профессий	22,2 (4,91-100,54) 20,4 (4,6-90,1)	<0,0001	95,1	81,5
Рабочие пылевых профессий, курильщики (доля риска, обусловленная воздействием ПА)	3,4 (1,77-6,52) 2,8 (1,6-5,1)	0,0001	65,3	42,5
Рабочие пылевых профессий, курильщики (совокупный риск развития ХОБЛ от профессиональных и непрофессиональных факторов)	82,73 (19,9-342,3) 61,6 (15,2-249,8)	<0,0001	98,3	95,2
Курильщики, не имеющие контакта с ПА	34,7 (7,94-151,49) 30,4 (7,1-129,4)	<0,0001	96,7	87,0

Для величин отношения шансов и относительного риска развития ХОБЛ от воздействия ПА у некурящих работников пылевых профессий и у курящих работников, не имеющих контакта с ПА, получены близкие данные, что подтверждает тезис о сопоставимости уровней влияния двух основных факторов риска ХОБЛ.

В связи с высоким удельным весом курения в популяции и сложностью разграничения влияния вредных частиц и газов различного происхождения была проведена комплексная оценка величин вкладов курения и промышленных аэрозолей с помощью аналитической модели множественной логистической регрессии. Поскольку влияние индекса курильщика (ИК) нелинейно нарастало до значения 20 пачек-лет, а далее оставалось неизменным, в модель введена новая переменная - ИК, ограниченный уровнем 20 пачек-лет, что позволило упростить модель, не снижая уровня ее значимости (таблица 5).

Таблица 5 - Статистическая значимость влияния факторов риска на развитие ХОБЛ в аналитической модели множественной логистической регрессии

Фактор риска	Исходные значения ИК		Преобразованные значения ИК
	2	p	2	p
Состав ПА	64,5	<0,0001	0,9	0,6288
Уровень ПА	63,3	<0,0001	70,8	<0,0001
ИК, пачек-лет	43,2	<0,0001	43,5	<0,0001
Возраст	5,7	<0,0200	5,9	<0,0140
Нагревающий микроклимат	5,2	<0,0230	5,3	<0,0220

В финальной модели значимыми предикторами, в порядке убывания, явились уровни промышленных аэрозолей, индекс курения, возраст, нагревающий микроклимат. Выявлено статистически значимое взаимодействие двух главных предикторов (ИК и уровней ПА), маскирующее влияние состава ПА.

Кроме того, по тем же исходным данным построены семь прогностических моделей, в которых в качестве зависимой переменной принималась принадлежность участника исследования к одной из трех групп: здоровые, ХБ и ХОБЛ, с оценкой статистической значимости влияния 17 профессиональных и непрофессиональных факторов. Наиболее высокие уровни значимости были получены для следующих пяти признаков, в порядке убывания: уровни ПА, уровни раздражающих веществ, возраст, пол, ИК. Максимальными значениями линейных коэффициентов характеризовалось влияние промышленных аэрозолей и индекса курильщика.

С каждой из полученных моделей с целью оценки прогностических возможностей проводили процедуру перекрестной проверки, а для двухуровневых моделей - ROC-анализ (таблица 6).

Таблица 6 - Значения вероятностей правильного прогноза развития ХОБЛ в различных моделях регрессионного анализа

Результаты проверки моделей	Модели GLM						Модель POLR (7)
	1	2	3	4	5	6
Общий средний результат перекрестной проверки	0,793	0,752	0,834	0,613	0,752	0,846	0,840
Чувствительность	0,768	0,753	0,778	0,813	0,755	0,835	-
Специфичность	0,797	0,751	0,838	0,582	0,751	0,847	-
Результат ROC-анализа (AUC)	-	0,828	0,912	0,815	0,866	0,931	-

Примечание. 1) 1 - общая трехуровневая обобщенно-линейная модель модели логистической регрессии (Generalized Linear Model, GLM) здоровые, больные ХБ, больные ХОБЛ; двухуровневые модели GLM: 2 - л0 - здоровые, 1 - больные ХБ и ХОБЛ; 3 Ц л0 Ц здоровые и больные ХБ, 1 Ц больные ХОБЛ; 4 - л0 - здоровые, 1- ХБ; 5 - л0 - ХБ, 1- ХОБЛ; 6 Ц л0 Ц здоровые, 1- ХОБЛ; 7 - общая трехуровневая модель пропорциональной логистической, или пробит-регрессии (Proportional Odds Logistic Regression, POLR) здоровые, больные бронхитом, больные ХОБЛ; 2) AUC - численный показатель площади под ROC-кривой (Аrea Under Curve).

Наилучшие результаты перекрестной проверки по уровням чувствительности и специфичности показала 6-я модель л0 - здоровые, 1 - ХОБЛ (вероятности правильного прогноза на новых данных составили 0,835 и 0,847 соответственно). При построении этой модели из массива данных были искусственно исключены сведения о больных хроническим бронхитом, что не предполагает ее использования в целях прогноза. Однако высокие аналитические способности модели позволяют использовать ее предикторы (возраст, пол, класс условий труда по АПФД, контакт с высоко- и умеренно фиброгенными промышленными аэрозолями, наличие раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны, индекс курильщика, стаж курения) в качестве оценочных критериев как при проведении скрининга, так и в целях отбора работников для проведения лечебных мероприятий.

Второе ранговое место по уровням чувствительности и специфичности принадлежит 3-ей модели л0 - здоровые, больные ХБ, 1 - больные ХОБЛ (вероятности правильного прогноза на новых данных 0,874 и 0,778 соответственно), что позволяет рекомендовать ее для прогноза развития ХОБЛ у рабочих пылевых профессий на новых массивах данных.

Результаты ROC-анализа также подтвердили высокий уровень прогностической значимости обеих моделей (0,913 и 0,931 соответственно; рисунок 4).

а	б

Рисунок 4 - ROC-кривые моделей (а - л0 - здоровые и больные ХБ, 1 - больные ХОБЛ, б - л0 - здоровые, 1 - больные ХОБЛ)

Таким образом, показана возможность использования модели л0аЦаздоровые и больные ХБ, 1аЦабольные ХОБЛ для правильного прогноза вероятности развития ХОБЛ у других работников пылевых профессий, т.е. на новых данных. Высокая степень достоверности и отсутствие случайного угадывания в аналитической модели л0аЦаздоровые, 1аЦаХОБЛ позволяют доверять полученным в ней выводам о высокой значимости профессиональных факторов в развитии хронической обструктивной болезни легких.

В соответствии с разработанным дизайном исследования, дальнейшим этапом работы, описанным в главе 6, явился углубленный анализ особенностей клинического течения профессиональной бронхообструктивной патологии, реализованный на материале проспективного когортного исследования 259 работников пылевых профессий, госпитализированных в РЦПП РТ с предварительным диагнозом Хронический бронхит и впоследствии обследованных повторно, как минимум, однократно.

Диагноз хронического бронхита при первичной госпитализации был установлен 175 обследованным (67,6%), у 84 (32,4%) имевшиеся клинико-функциональные изменения соответствовали определению хронической обструктивной болезни легких по GOLD. Анализ динамики изменений вентиляционной функции легких показал наличие статистически значимых различий между сравниваемыми группами больных ХОБЛ и хроническим бронхитом. У больных хроническим бронхитом показатели вентиляционной функции за период наблюдения оставались практически стабильными (темп снижения 16,6 мл/год), тогда как при хронической обструктивной болезни легких темп снижения ОФВ1 составил 78,3 мл/год (таблица 7).

Таблица 7 - Показатели вентиляционной функции обследованных больных

Показатель	ХБ (n=175)		ХОБЛ (n=84)
	В начале исследования	В конце исследования	В начале исследования	В конце исследования
ФЖЕЛ, % (95% ДИ)	101,2 (98,3-104,1)	98,5 (95,9-101,1)**	95,4 (90,1-100,8)	75,5 (70,5-80,5)**
ОФВ1, % (95% ДИ)	97,4 (95,0-99,7)*	96,1 (93,7-98,6)**	80,9 (75,6-86,3)*	63,4 (58,5-68,3)**
Темп снижения ОФВ1, мл/год (95% ДИ)	16,6 (5,3-28,0)**		78,3 (59,5-97,0)

  Примечание. Различия между группами статистически достоверны: * p<0,01, ** - p<0,05.

Для сравнения величин вкладов промышленных аэрозолей и курения на темп снижения легочной функции были построены частные модели линейной регрессии, и исследована степень изменчивости показателей, объясняемая данными факторами (таблица 8).

Таблица 8 - Темпы снижения ОФВ1 в зависимости от влияния профессиональных факторов и курения, мл/год

Факторы	Темп снижения ОФВ1, мл/год (уровень значимости; % объясненной изменчивости)
	ХБ	ХОБЛ
Высоко- и умеренно фиброгенные ПА	12,11 (p=0,646; 7%)	61,87 (p=0,000007; 54,9%)
Слабофиброгенные ПА	27,17 (p=0,145; 0,049%)	56,68 (p=0,00004; 49,9%)
Слабофиброгенные ПА и раздражающие вещества	18,3; (p=0,355; 11%)	65,965; (p=0,000002; 54,4%)
Курение	16,48 (р=0,018; 9,97%)	57,68 (р=0,0003; 49,9%)

Удельный вес изменчивости, объясняемой влиянием ПА и курения, у больных хроническим простым бронхитом был незначительным и составил для ПА слабофиброгенного действия 0,05%, для ПА высоко- и умереннофиброгенного действия 7%, для раздражающих веществ при их совместном присутствии с ПА слабофиброгенного действия - 11% и для курения - 9,9%, что свидетельствует о мультифакториальной природе хронического бронхита и большом количестве влияющих факторов, не все из которых определяются условиями труда и статусом курения.

У больных ХОБЛ объясняемая доля изменчивости в каждой из моделей составляла примерно половину от общей: от 49,9% до 54,9% для ПА и 57,7% - для курения. Таким образом, показано, что вклады промышленных аэрозолей и курения в развитие ХОБЛ являются определяющими для формирования данного заболевания, а величины их влияния сопоставимы.

Изучение промежуточных исходов в виде развития стойкой утраты трудоспособности методом анализа кривых выживаемости выявило наличие достоверных различий между сравниваемыми совокупностями больных. Так, если в течение 5-летнего периода при хроническом бронхите вероятность сохранности трудоспособности наблюдения составила около 0,7; то при хронической обструктивной болезни легких трудоспособность утратили около 70% больных (рисунок 5).

Рисунок 5 - Вероятность сохранности трудоспособности у больных ХБ и ХОБЛ (по методу Каплана - Майера)

Анализ профилей качества жизни участников одногодичного проспективного интервенционного исследования 150 работников пылевых профессий продемонстрировал наихудшие показатели у больных ХОБЛ, у которых качество жизни оказались ниже среднепопуляционных норм по четырем шкалам, при этом наиболее выраженное снижение наблюдалось со стороны физического статуса пациентов (таблица 9).

Таблица 9 - Показатели качества жизни работников

Шкалы (популяционные нормы)	Больные ХБ (n=85)	Больные ХОБЛ (n=23)	Здоровые работники (n=34)
ФА (84,5)	77,7 (74,0 Ц 81,3)	66,5 (47,2 Ц 85,8) **	83,3 (80,5 Ц 86,1)
РФ (81,2)	88,5 (83,0 - 94,0)	87,5 (70,1 - 100,0)	90,3 (81,4 - 99,2)
Б  (75,5)	81,2 (76,2 - 86,2)	76,7 (59,3 - 94,2)	87,2 (81,0 - 93,4)
ОЗ (72,2)	64,5 (61,1 Ц 67,9)	51,0 (33,9 Ц 68,0) *	65,8 (60,6 Ц 71,0)
ЖА  (61,0)	73,6 (70,4 - 76,7)	67,0 (51,2 - 82,8)	76,7 (71,6 - 81,7)
СА (83,6)	91,9 (88,6 - 95,3)	82,5 (64,5 Ц 100,0)	93,1 (87,8 - 91,3)
РЭ  (81,2)	96,6 (89,1 - 100,0)	83,3 (60,1 - 100,0)	87,0 (76,8 - 97,2)
ПЗ  (74,8)	81,6 (73,2 - 89,9)	72,0 (59,1 Ц 84,8)	80,7 (75,8 - 85,5)

  Примечания. * - p<0,05; ** - p<0,001. ФА - физическая активность, РФ - роль физических проблем, Б - боль, ОЗ - общее состояние здоровья, ЖА - жизненная активность, СА - социальная активность, РЭ - роль эмоциональных проблем, ПЗ - психическое здоровье.

Таким образом, показано, что совокупность больных профессиональной бронхообструктивной патологией неоднородна по течению заболевания, клинико-функциональным показателям, исходам, качеству жизни пациентов и состоит из двух нозологических форм, одна из которых представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, а вторая - хронический простой (необструктивный) бронхит.

В проведенном когортном исследовании распределение больных ХОБЛ по стадиям в начале исследования, согласно критериям GOLD, было следующим: I стадия - 32 человека (38,1%); II - 41 человек (48,8%), III - 9 человек (10,7%); IV - 2 человека (2,4%). В конце периода наблюдения, составившего в среднем 7 лет, предсказуемо увеличился удельный вес больных с тяжелыми стадиями ХОБЛ: I стадия - 20 человек (18,9%); II - 56 человек (52,8%), III - 20 человек (18,9%); IV - 10 человек (9,4%).

При этом в течение исследования из однородной по показателям вентиляционной функции совокупности больных ХОБЛ выделилась небольшая группа пациентов, состоящая из 29 человек, у которых произошло наиболее выраженное снижение ОФВ1% (104,8 мл в год против 75,2 мл у остальных больных хобл) (рисунок 6). Таким образом, нами фактически наблюдалось два различных фенотипа хронической обструктивной болезни легких, которые были условно названы лумеренным и тяжелым.

а

б

Рисунок 6 - Гистограммы распределения значений ОФВ1 (% от должных величин) у больных ХОБЛ (а - начало исследования, б - конец исследования)

Различия между ними по экзогенным факторам (индексу курильщика, типам и уровням промышленных аэрозолей в воздухе рабочей зоны) не были статистически значимыми при существенных отличиях в клинических проявлениях заболевания.

В связи с этим была сформулирована гипотеза о наличии возможных дополнительных предикторов неблагоприятного прогноза ХОБЛ, помимо ускоренных темпов снижения ОФВ1%, и построены частные модели линейной регрессии, в которых статистически достоверное влияние на течение заболевания оказывали пять признаков, из которых наиболее значимыми, объясняющими порознь более 50% вероятности развития тяжелого фенотипа, оказались степень выраженность одышки и BODE-индекс (таблица 10).

Таблица 10 - Классификационные признаки фенотипов ХОБЛ у рабочих пылевых профессий

Признаки	Фенотип		p-value; доля объясняемой изменчивости
	Умеренный	Тяжелый
Одышка по MRC, баллы	0 - 2	3 и более	<0,0001; 0,56
BODE-индекс, баллы	0 - 2	3 и более	<0,0001; 0,52
егочная гипертензия	отсутствует	имеется	<0,0001; 0,35
Обострения, кол-во в год	не более 1	2 и более	<0,0001; 0,27
Индекс массы тела, кг/м2	более 21	21 и менее	<0,0001; 0,27

Изложенные выше особенности клинического течения и фенотипы профессиональной патологии бронхиального дерева у работников металлургического производства обусловливают необходимость создания современного алгоритма диагностики, который был разработан по результатам одногодичного проспективного интервенционного исследования 150 работников пылевых профессий, описанного в главе 7 настоящего исследования. Выявленные клинические симптомы, анамнестические данные и функциональные нарушения у 85 рабочих (56,6%) соответствовали диагнозу хронического простого (необструктивного) бронхита по критериям ВОЗ. У 23 рабочих (15,3%), в соответствии с критериями GOLD, была диагностирована хроническая обструктивная болезнь легких. Признаки хронических заболеваний органов дыхания отсутствовали у 34 обследованных (22,7%).

Поиск взаимосвязи между выраженностью клинических проявлений и стадиями ХОБЛ показал низкую информативность респираторных симптомов и их однородность в сравниваемых группах больных ХБ и ХОБЛ, показанную ранее J.A. Ohar et al. (2010). Анализ связи между степенью снижения ОФВ1 (%) и выраженностью основных респираторных жалоб подтвердил известное ранее отсутствие параллелизма между степенью бронхиальной обструкции и выраженностью жалоб у больных ХБ и ХОБЛ (А.Г.аЧучалин, 2008; P.W.аJones, A.G.N.аAgusti, 2006; M.аCazzola et al., 2008; и др.).

у работников пылевых профессий, больных ХОБЛ, в жидкости БАЛ выявлено статистически значимое снижение количества нормальных макрофагов (p<0,05) на фоне увеличения числа нейтрофилов (p<0,001), патологических макрофагов (p<0,001) и высоких значений общего цитоза. В цитологической картине жидкости БАЛ у них отмечались преобладание клеток воспаления (p<0,01), явления плоскоклеточной метаплазии (p<0,01) и пролиферации бронхиального бронхиального эпителия (p<0,05), что в совокупности свидетельствует о высокой информативности фибробронхоскопического исследования при дифференциальной диагностике различных типов патологии бронхиального дерева у работников пылевых профессий.

Качественный анализ показателей оксидативного стресса показал отсутствие статистически значимых различий между сравниваемыми группами работников как в зависимости от вида выявленной патологии ОД, так и от стажа работы, профессиональной группы и типа металлургического производства. Данный феномен можно объяснить высокой степенью выраженности оксидативного стресса в организме практически всех работников пылевых профессий, индуцированного цитотоксичными кварцсодержащими ПА, присутствующими в воздухе рабочей зоны. По-видимому, оксидативный стресс, обусловленный респирабельными частицами АПФД, по степени выраженности сопоставим с изменениями в системе ПОЛ-АОЗ, которые развиваются при бронхолегочной патологии. Динамика показателей оксидативного статуса до и после лечения антиоксидантными препаратами свидетельствует об удовлетворительном эффекте терапии у всех получавших лечение рабочих обеих групп в виде статистически значимого улучшения всех показателей антиоксидантной защиты (р<0,001), за исключением церулоплазмина.

В процессе исследования особенностей продукции провоспалительных цитокинов выявлено повышение их уровня у всех обследованных работников металлургического производства, при этом максимальные концентрации цитокинов в сыворотке крови наблюдались у больных ХОБЛ (таблица 11).

Для проверки истинности гипотезы о наличии связи между высоким уровнем цитокинов и развитием ХОБЛ была построена логистическая модель регрессионного анализа, в которой наиболее значимыми прогностическими факторами явились интерлейкины (ИЛ)-1β (p<0,001), ИЛ-8 (p<0,05) и ФНО-α (p<0,05). В связи с наличием высокой степени корреляции (r>0,6) названных цитокинов представляется целесообразным выбор одного, наиболее сильно влияющего предиктора, - ИЛ-1β, с ростом уровня которого вероятность развития ХОБЛ нарастает.

Таблица 11 - Уровни провоспалительных цитокинов, пг/мл

Цитокин	Пациенты с ХОБЛ курильщика n=8	Работники металлургического производства
		Здоровые n=11	больные ХБ n=33	больные ХОБЛ n=36
ИЛ-1	18,6 (5,9-31,2)	40,4 (20,0-66,8)*	50,1 (40,2-62,6)	75,9 (57,5-99,1)*
ИЛ-6	124,6 (31,8-193,5)	124,3 (83,4-157,2)	201,5 (149,9-372,2)	340,9 (170,5-481,7)
ИЛ-8	40,8 (18,6-62,5)	54,2 (32,7-82,1)*	81,1 (67,3-130,1)	112,4 (76,2-124,5)*
ФНО-α	89,7 (78,0-105,3)	80,9 (73,3-93,9)	72,9 (66,9-88,4)	101,0 (80,9-119,9)
ИФ-	65,7 (38,2-103,2)	94,7 (72,3-135,7)*	140,9 (130,4-176,7)*	254,1 (151,5-332,6)*

Примечание. * - различия статистически достоверны, p < 0,05.

Проведенное проспективное исследование позволило, таким образом, сформулировать и научно обосновать пошаговый алгоритм диагностики бронхообструктивной патологии на периодическом медицинском осмотре (ПМО) и в Центре профпатологии (рисунки 8, 9).

Рисунок 8 - Алгоритм диагностики

профессиональной респираторной патологии на этапе ПМО

ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких; ПБД проба - постбронходилатационная проба; ПБА - профессиональная бронхиальная астма; ВДП - верхние дыхательные пути

Рисунок 9 - Алгоритм диагностики профессиональной респираторной

патологии на этапе обследования в Центре профпатологии

Заключительный этап работы состоял в аналитико-экспертной оценке полученных результатов. Обоснование концептуальных подходов к формированию современной классификации профессиональной патологии бронхиального дерева дано в главе 8 настоящего исследования. Показано, что с момента появления действующей в настоящее время отечественной классификации профессиональных бронхитов (2004) произошли кардинальные изменения в понимании сущности патогенеза болезней бронхиального дерева, полностью отвергающие возможность фазности течения хронического бронхита с переходом из небструктивной в обструктивную форму. Приведены доводы в пользу обновления классификации, необходимого для взаимопонимания между профпатологами и врачами общеклинической сети, а также в целях интеграции в общеевропейское и глобальное сообщество специиалистов по медицине труда и пульмонологии.

Предложено выделить две самостоятельные нозологические формы профессиональной патологии бронхиального дерева: хронический профессиональный необструктивный (простой) бронхит (ХПБ) и хроническую обструктивную болезнь легких профессиональной этиологии (ХОБЛ ПЭ).

Очевидно, что предлагаемое обобщающее наименование болезней бронхиального дерева не лишено недостатков, главным из которых является то, что патологический процесс при ХОБЛ как раз не ограничивается только бронхиальным деревом, в отличие от воспаления при хроническом простом бронхите. Однако обобщающее наименование для профессиональной патологии органов дыхания, которая развивается с преимущественным поражением бронхов и без выраженных явлений фиброза легочной ткани, представляется необходимым. При этом слово бронхит является еще менее удачным, так как дублирует наименование одной из нозологических форм.

Показано, что понятие хронического профессионального бронхита, общепринятое в Российской Федерации (В.В. Милишникова, 2004), базируется на определениях хронического бронхита по Н.В. Путову, Г.Б. Федосееву (1984) и А.Н. Кокосову (2002), которые, в свою очередь, сходны с определением хронической обструктивной болезни по GOLD в части этиологических факторов и характера воспаления. Таким образом, необходимая, с учетом изменившихся представлений о сущности патологии бронхиального дерева, коррекция формулировок представляется логичной и своевременной.

В качестве базового принципа классификации предлагается клиникофункциональный критерий как наиболее легко интерпретируемый и важный с практической точки зрения, а в качестве дополнительных - этиологический и патоморфологический критерии (таблица 12). В предлагаемой классификации учтены также требования МКБ-10: исключены трахеобронхиальная дискинезия, астматический бронхит и хроническая пневмония.

Таблица 12 - Классификация профессиональных заболеваний бронхиального дерева

Критерии классификации	Профессиональные болезни бронхиального дерева
	Хронический необструктивный (простой) профессиональный бронхит (J41.0)		Хроническая обструктивная болезнь легких профессиональной этиологии (J44.8)
Этиологические	Промышленные аэрозоли различного состава: 1. Условно инертные, не содержащие токсичных веществ раздражающего действия 2. Содержащие токсичные вещества раздражающего действия
Клинико-функциональные	а) Легко выраженный (течение стабильное) б) Умеренно выраженный (течение нестабильное, частые обострения) Вентиляционные нарушения отсутствуют (при отсутствии осложнений, приводящих к развитию нарушений вентиляционной функции легких)	1, 2, 3, 4 стадии, согласно критериям GOLD
Патоморфологические	Диффузные двусторонние изменения: катаральные, катарально-атрофические, катарально-склерозирующие
Фаза процесса	Обострение, ремиссия	Обострение, ремиссия
Осложнения	Бронхиальная астма - при контакте с токсическими веществами сенсибилизирующего и раздражающего действия либо у пациентов с гиперреактивностью бронхов	1. Острая или хроническая ДН 2. Бронхиальная астма 3. Легочная гипертензия 4. Вторичная полицитемия и другие внелегочные осложнения ХОБЛ

Предлагаются определения двух нозологических форм профессиональной патологии бронхиального дерева, отражающие как воспалительную природу заболеваний, так и формирование при ХОБЛ поражения паренхимы легких и системных проявлений, наряду с изменениями воздухоносных путей:

1) ХПБ - хроническое воспалительное заболевание бронхов, обусловленное длительным воздействием промышленных аэрозолей различного состава и характеризующееся диффузным поражением бронхиального дерева с жалобами в виде продуктивного кашля в течение не менее 3 месяцев на протяжении 2 лет подряд или более, при исключении у пациента какой-либо другой бронхопульмональной патологии.

2) ХОБЛ ПЭ - предупреждаемое и поддающееся лечению заболевание, вызванное исключительным или преимущественным воздействием профессиональных факторов, характеризующееся некоторыми существенными системными проявлениями, которые могут внести свой вклад в тяжесть заболевания у некоторых пациентов. Его легочный компонент характеризуется ограничением воздушного потока, которое не полностью обратимо, обычно является прогрессирующим и связано с абнормальным воспалительным ответом легкого на действие вредных частиц или газов - промышленных аэрозолей различного состава.

Обоснование подходов к включению ХОБЛ в Национальный список профессиональных заболеваний проведено согласно решению Совещания экспертов по пересмотру Списка профессиональных заболеваний (Рекомендация № 194) в Женеве 27 - 30 октября 2009 г. Идентификация и учет профессиональных заболеваний: Критерии для включения заболеваний в Список профессиональных заболеваний МОТ. Так, показано существование причинно-следственной связи между формированием ХОБЛ и воздействием промышленных аэрозолей; проведен критический обзор всех возможных доказательств с учетом доводов за и против.

Подтверждена степень прочности причинно-следственной связи (Strength of association) между воздействием промышленных аэрозолей и развитием ХОБЛ. Степень согласованности данных (Consistency) показана в обзорах ATS (2003, 2010) и мета-анализе, проведенном в настоящем исследовании. Специфичность (Specificity) клиники ХОБЛ у работников пылевых профессий, так же как и при абсолютном большинстве профессиональных заболеваний, объединяемых понятием лусловно профессиональных, в отличие от небольшого количества собственно профессиональных, заключается в присутствии узнаваемого паттерна заболевания, развивающегося исподволь и прогресссирующего постепенно при длительном профессиональном стаже в контакте с высокими концентрациями промышленных аэрозолей. Наличие темпоральности (Temporality or time sequence) подтверждается результатами многочисленных проспективных исследований и результатами настоящего исследования. Показано наличие биологического градиента (Biological gradient) в виде зависимости доза-эффект, описанной в настоящем исследовании. Биологическое правдоподобие (Biological plausibility) вытекает из имеющихся сведений о патогенезе ХОБЛ и проведенного в данной работе исследования особенностей продукции провоспалительных цитокинов. Наличие согласованности доказательств для включения заболевания в Список профессиональных заболеваний подтверждается уже произошедшим включением ХОБЛ в существующие Списки - перечень профессиональных заболеваний МОТ, списки профессиональных заболеваний стран Европейского Союза, США и других государств, а также констатацией причинно-следственной связи между воздействием промышленных аэрозолей и развитием ХОБЛ в глобальных руководящих документах (GOLD) и руководствах отдельных стран по менеджменту данного заболевания.

Включение ХОБЛ в Национальный список профессиональных заболеваний представляется необходимым для приведения Списка профессиональных заболеваний в соответствие с МКБ-10, поддержания единства номенклатуры ПЗ ОД в России и за рубежом, лучшего понимания врачами общей лечебной сети единства патогенеза ХОБЛ и ПЗ бронхолегочной системы и назначения ими адекватного лечения, а также разработки и реализации эффективных профилактических мероприятий специалистами по медицине труда и работодателями.

Научное обоснование системного подхода к диагностике и профилактике патологии бронхиального дерева у работников металлургического производ-ства, проведенное в соответствии с положениями Глобальной стратегии ВОЗ по профилактике и контролю хронических респираторных заболеваний (2003), представлено в главе 9.

Показано, что системность в диагностике патологии бронхиального дерева заключается в ранжировании приоритетности факторов риска, выявлении клинико-морфологических, фенотипических особенностей и биологических маркеров патологии. Названы необходимые условия для системности в диагностическом процессе, которыми являются единое информа-ционное пространство, включающее массивы данных о технологических процессах, состоянии воздуха рабочей зоны, уровнях профессионального риска, данных лабораторного и инструментального обследования рабочих, и алгоритмизация ПМО.

С целью повышения качества ПМО рекомендован этапный механизм их проведения: 1) доврачебный осмотр; 2) параклинические исследования; 3) врачебный осмотр; 4) оформление индивидуального заключения и экспертиза профессиональной пригодности, при жестком контроле качества на каждом из этапов и максимально формализованной оценке признаков выявляемой патологии с использованием валидизированных вопросников, что позволяет минимизировать различия в квалификации специалистов и снизить вероятность технических ошибок и субъективных оценок.

Основное внимание при планировании стратегии профилактики уделено мерам первичной профилактики, которая состоит, прежде всего, в элиминации либо уменьшении до нормативных уровней концентраций промышленных аэрозолей. Показано также важное место корпоративных антитабачных программ в системе профилактики бронхообструктивой патологии у работников пылевых профессий на примере Программы ограничения курения на рабочих местах и формирования некурящего штата в подразделениях ОАО КАМАЗ-Металлургия на 2007-2010 гг., разработанной и внедренной в рамках проведения настоящего исследования. В результате реализации первого этапа данной программы (организационных мероприятий) удельный вес курящих среди работников ОАО КАМАЗ-Металлургия снизился с 68 до 40%.

Рекомендовано дифференцированное проведение медицинских мероприятий по первичной профилактике профессиональной респираторной патологии, увеличивающее их эффективность: 1) для всех работников пылевых профессий (качественное проведение ПМО, витаминизация в весенне-зимний период, лечение заболеваний верхних дыхательных путей при их наличии, санация очагов хронических инфекций, вакцинация от гриппа); 2) дополнительно для рабочих со стажем 5 лет и более в контакте с промышленными аэрозолями (ежегодное оздоровление в санатории или санатории-профилактории с использованием методов респираторной физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, фито- и диетотерапии и т.п.); 3) дополнительно для группы риска по развитию профессиональной респираторной патологии (курсы профилактического лечения дважды в год, в весенний и осенний периоды, с включением в схему лечения витаминов или лекарственных препаратов с антиоксидантным действием в течение 30 дней 2 раза в год в весенне-весенний период, за один месяц до предполагаемого обострения заболеваний органов дыхания).

ечение и тактика ведения больных при хронической обструктивной болезни легких, обусловленной воздействием промышленных аэрозолей, принципиально не отличается от врачебного контроля пациентов с ХОБЛ, вызванной табакокурением (О.С. Васильева, 2007). Однако, учитывая, что отказ от табакокурения является единственным в настоящее время наиболее эффективным клинически и экономически вмешательством, позволяющим замедлить ее прогрессирование (уровень доказательности А; GOLD, 2009), можно предполагать, что прекращение контакта с вредными частицами и газами другого происхождения является столь же важным и эффективным вмешательством в течение данного заболевания.

Поскольку в настоящее время отсутствуют медикаментозные средства, позволяющие существенно затормозить естественное течение данного заболевания, трудно переоценить роль рационального трудоустройства вне контакта с промышленными аэрозолями для лиц с впервые выявленной ХОБЛ. Показанное в настоящем исследовании быстрое падение легочной функции у больных данным заболеванием при продолжении контакта с промышленными аэрозолями свидетельствует о необходимости выведения из вредных условий труда работника с клиническими признаками ХОБЛ, в особенности с тяжелым фенотипом, до развития дыхательной недостаточности, т.е. изменения подходов к принятой в настоящее время практике экспертизы трудоспособности для больных с профессиональной патологией бронхиального дерева.

выводы

1. В условиях современного металлургического производства формируется повышенный априорный профессиональный риск развития бронхолегочных заболеваний, обусловленный высокой пылевой нагрузкой на работников: среднесменные концентрации слабофиброгенных АПФД превышают ПДК в 7аЦа9 раз, высоко- и умеренно фиброгенных - в 2аЦа5 раз, с учетом коэффициента суммации кратность превышения промышленных аэрозолей составляет 10аЦа17 раз. Анализ структуры априорного профессионального риска позволяет выделить три группы профессий, различающихся преимущественным воздействием: а) высоко- и умереннофиброгенных АПФД; б) слабофиброгенных АПФД; в) комплекса слабофиброгенных АПФД и веществ раздражающего действия. Это явилось основой формирования математических моделей оценки вклада производственных и непроизводственных факторов в развитие хронической обструктивной патологии.
2. профессиональные респираторные заболевания занимают второе место в структуре профессиональной заболеваемости РФ. Удельный вес ПЗ ОД от воздействия промышленных аэрозолей составлял в РФ в 2005 - 2009 гг. в среднем 20%, а доля патологии бронхолегочной системы с учетом воздействия всех групп факторов - 30%. Хроническая респираторная патология профессионального генеза составляет 46,4% от всех вновь выявленных случаев профессиональных заболеваний от химических факторов, 79,2% профессиональных аллергозов, 68,7% профессиональных новообразований.
3. профессиональные бронхообструктивные заболевания в силу тяжести течения оказывают определяющее влияние на социальный и трудовой прогноз, а также качество и продолжительность жизни профессиональных больных. Анализ случаев утраты трудоспособности при ПЗ ОД показывает наибольшую частоту направлений на БМСЭ при профессиональных бронхитах (32%). При этом через 6 лет утрачивают профессиональную трудоспособность практически все больные обструктивными формами профессиональных бронхитов.
4. По результатам ретроспективного когортного исследования выявлен статистически значимый уровень связи между контактом с АПФД и развитием бронхообструктивной патологии. Отношение шансов развития хронической обструктивной болезни легких от воздействия промышленных аэрозолей у работников металлургического производства составило OR=5,9 при относительном риске RR=5,19, этиологической доле AR=80,7% и добавочной доле популяционного риска PAR=65,3%. Значения показателей риска для некурящих рабочих пылевых профессий сопоставимы с таковыми, полученными для курильщиков, не имеющих контакта с промышленными аэрозолями (OR 22,2 и 34,7; RR 20,4 и 30,4 соответственно).
5. Проведенный мета-анализ подтверждает достоверный вклад профессиональных факторов в глобальное бремя хронической обструктивной болезни легких: средняя величина отношений шансов развития ХОБЛ от воздействия промышленных аэрозолей составляет OR=1,69, а средняя величина добавочной доли популяционного риска PAR=15,0%. Результаты проведенного ретроспективного когортного исследования демонстрируют близкие значения отношений шансов для работников, имеющих контакт с АПФД на уровне класса 3.1 (OR=1,7), и намного более высокие - для худших условий труда (от 13,9 до 24,9 для классов 3.2 и 3.3аЦа3.4 соответственно). Поскольку в РФ выше, чем в странах ЕС, удельный вес рабочих мест с высоким уровнем запыленности воздуха рабочей зоны, это подтверждает актуальность и своевременность исследований, посвященных проблеме хронической обструктивной болезни легких в отечественной медицине труда.
6. Выявлена статистически значимая дозо-эффективная зависимость между уровнями воздействия АПФД и формированием хронической обструктивной болезни легких с нарастанием значений этиологической доли риска от 42 до 93%, а добавочной популяционной доли риска - от 20 до 47%. В аналитических моделях получен ранжированный ряд факторов, формирующих основной вклад в развитие хронической обструктивной болезни легких у рабочих металлургических производств: уровень воздействия АПФД (χ2=70,8; p < 0,0001), индекс курильщика (χ2=43,5; pа<а0,0001), возраст (χ2=5,9; pа<а0,01), нагревающий микроклимат (χ2=5,3; pа<а0,02). В прогностических моделях логистической регрессии, обладающих высокими уровнями чувствительности и специфичности, подтверждена ведущая значимость уровня воздействия АПФД и индекса курильщика для развития ХОБЛ у работников пылевых профессий и показана возможность использования моделей этого типа для получения статистически обоснованного прогноза вероятности ее развития на новых массивах данных.
7. Анализ характера течения заболевания, клинико-функциональных показателей, исходов и качества жизни у больных профессиональными бронхитами свидетельствует о неоднородности их совокупности, которая включает две нозологические формы: хроническую обструктивную болезнь легких и хронический простой (необструктивный) бронхит. У больных хронической обструктивной болезнью легких по сравнению с больными хроническим бронхитом в 4,7 раз выше темп снижения вентиляционной функции и в 2 раза быстрее развивается стойкая утрата трудоспособности. У больных хронической обструктивной болезнью легких наблюдаются худшие показатели качества жизни с наиболее выраженным снижением показателей физического статуса пациентов.
8. Идентифицировано два фенотипа хронической обструктивной болезни легких, тяжелый и лумеренный, которые отражают определенные особенности течения заболевания, важные с точки зрения диагностики, лечения и прогноза. Диагностическими признаками тяжелого варианта течения заболевания являются: выраженность одышки 3 и более балла по MRC; значение BODE-индекса 3 и более баллов; наличие признаков легочной гипертензии; обострения с частотой 2 и более раз в год; индекс массы тела менее 21 кг/м2.
9. Диагностика хронической обструктивной болезни легких у работников металлургических производств должна быть интегрированной в общий диагностический континуум респираторной патологии и проводиться в соответствии с критериями GOLD. Диагностический комплекс помимо оценки вентиляционной функции должен включать фибробронхоскопию с исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа и анализ уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИФ-) в сыворотке крови. высокая степень перекрестной корреляции содержания цитокинов (r>0,6) позволяет рекомендовать в качестве биологического маркера интерлейкин-1β.
10. разработан алгоритм диагностики бронхообструктивной патологии у работников металлургического производства, который включает 7 пошаговых этапов в процессе проведения периодического медицинского осмотра и 3 - в период обследования больного в медицинской организации по оказанию специализированной профпатологической помощи.
11. Предложена классификация профессиональных заболеваний бронхиального дерева, основанная на клинико-функциональном, этиологическом и патоморфологическом критериях и включающая две нозологические формы: хроническую обструктивную болезнь легких и хронический простой (необструктивный) бронхит. Обоснована необходимость различного подхода к их терапии и медико-социальной экспертизе, что в совокупности обусловливает целесообразность включения ХОБЛ в Национальный список профессиональных заболеваний.
12. в системе комплексной профилактики хронических бронхообструктивных болезней у работников металлургических производств основное внимание должно быть уделено элиминации либо снижению уровней воздействия промышленных аэрозолей на рабочем месте, проведению корпоративных антиникотиновых программ, а также внедрению этапного механизма проведения ПМО с использованием валидизированных опросников и максимально формализованной оценки признаков выявляемой патологии. Эффективность оздоровительных мероприятий увеличивается при дифференцированном проведении их для здоровых работников с небольшим стажем работы, здоровых стажированных работников и лиц из группы риска.

Практические рекомендации

1. Создание единой федеральной системы медицинского мониторинга профессиональной респираторной патологии, позволяющей в интерактивном режиме получать информацию о структуре, абсолютном количестве и показателях профессиональной заболеваемости отдельными респираторными заболеваниями в разрезе субъектов Российской Федерации и отдельных регионов.
2. Соблюдение трех обязательных этапов континуума диагностического процесса при проведении ПМО у работников металлургического производства: а) инвентаризация профессиональных и непрофессиональных факторов риска развития профессиональной патологии органов дыхания с формированием базового предположения о наличии респираторной патологии; б) проведение нозологической диагностики (оценка анамнеза, клинических симптомов и специфических маркеров); в) экспертиза возможной связи между заболеванием и условиями труда с итоговой оценкой вклада профессиональных факторов и проведением экспертизы трудоспособности.
3. Реализация рекомендуемого диагностического комплекса и алгоритма диагностики бронхообструктивной патологии в процессе проведения ПМО у работников металлургических производств и в период последующего обследования больных в медицинском учреждении по оказанию специализированной профпатологической помощи.
4. разработка и реализация мероприятий по первичной профилактике бронхообструктивных заболеваний у работников металлургического производства: а) мер по снижению уровней воздействия промышленных аэрозолей на рабочем месте; б) корпоративных антиникотиновых программ, с последующей оценкой их медико-социальной эффективности.
5. Реализация медицинскими организациями этапного механизма проведения ПМО у работников металлургических производств с использованием валидизированных опросников, максимально формализованной оценкой признаков выявляемой патологии и контролем качества на каждом этапе осмотра.
6. Дифференцированное проведение мер медицинской профилактики: а) для здоровых работников с небольшим стажем работы, б) для здоровых стажированных работников, в) для лиц из группы риска.
7. Коррекция подходов к номенклатуре, диагностике, лечебной тактике и медико-социальной экспертизе у пациентов с профессиональной бронхообструктивной патологией, работников металлургического производства, с учетом предлагаемой классификации профессиональных заболеваний бронхиального дерева.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Амиров Н. Х. Профессиональные заболевания органов дыхания от воздействия промышленных аэрозолей / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // Казанский медицинский журнал. Ц 1999. Ц №1. Ц С. 20Ц21.
2. Совершенствование системы медицинских осмотров работников / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Э.З. Якупов, Р.В. Гарипова, Н.Н. Мазитова, О.А. Иштерякова, А.М. Антонов // Материалы I Всероссийского конгресса Профессия и здоровье. Москва, 19-21 ноября 2002 г. - М.: Златограф. - 2002. - С. 49Ц50.
3. Современные проблемы медицинского наблюдения за работающими в неблагоприятных условиях труда / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Э.З. Якупов, Н.Н. Мазитова, Р.В. Гарипова, О.А. Иштерякова, Л.В. Шакирова // Казанский медицинский журнал. Ц 2003. Ц № 5. Ц С. 386Ц387.
4. Совершенствование системы выявления профзаболеваний на периодических медицинских осмотрах / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова, О.А. Иштерякова, Р.В. Гарипова, И.Ю. Малышева, М.З. Минниярова // Материалы III Всероссийского конгресса Профессия и здоровье, Москва - 12-14 октября 2004 г. - М.: Дельта. - 2004. - С. 183Ц185.
5. Мазитова Н.Н. Риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы при воздействии различных видов промышленной пыли / Н.Н. Мазитова, А.Р. Мударисова, Л.М. Фатхутдинова // Материалы IV Всероссийского конгресса Профессия и здоровье, Москва, 24-27 октября 2005 г. - Москва. - 2005. - С. 120Ц122.
6. Амиров Н.Х. Наблюдение в динамике за течением пылевых болезней органов дыхания (на примере Республики Татарстан) / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // там же. - С. 155Ц156.
7. Берхеева З.М. Методика обследования и ведения больных профессиональными заболеваниями (методические указания) / Берхеева З.М., Амиров Н.Х., Мазитова Н.Н - Казань, 2005. - 44 с.
8. Мазитова Н.Н. Вопросы организации и ранней диагностики ХОБЛ на крупном литейном производстве / Н.Н. Мазитова, Р.Н. Хайрутдинова // Материалы II Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 66Ц68.
9. Берхеева З.М. Эффективность периодических медицинских осмотров работающих / З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова, Л.В. Шакирова // Материалы V Всероссийского конгресса Профессия и здоровье. - М.: Дельта. - 2006. - С. 94Ц95.
10. Мазитова Н.Н. Мониторинг ХОБЛ на литейном производстве: влияние курения и пыли / Н. Н. Мазитова // там же. - С. 213Ц214.
11. Амиров Н.Х. Зависимость между степенью бронхиальной обструкции и пылевой нагрузкой у рабочих металлургического производства / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // Материалы VI Всероссийского конгресса Профессия и здоровье, Москва, 31 октября-2 ноября 2007 г. - М.: Дельта. - 2007. - С. 28Ц29.
12. Диагностическая ценность исследования бронхоальвеолярного лаважа при ХОБЛ пылевой этиологии / Н.Н. Мазитова, М.З. Еникеев, Р.Н. Касимова [и др.]. // там же. - С. 319Ц320.
13. Мазитова Н.Н. Относительные вклады курения и пыли в развитие ХОБЛ у работающих на металлургическом производстве / Н.Н. Мазитова // Материалы ХVII национального конгресса по болезням органов дыхания, Казань: 2Ц5 октября 2007. - Казань. - 2007. - С. 147.
14. Мазитова Н.Н. Роль профессиональных факторов и курения в формировании ХОБЛ у рабочих металлургического производства / Н.Н. Мазитова, И.Х. Валеева, Р.Ф. Хамитов // там же. - С. 147.
15. Профессиональные болезни (учебное пособие)/ Н.Х.аАмиров, З.М.аБерхеева, Н.Н.аМазитова [и др.]. - Казань: КГМУ. - 2007. - 220 с.
16. Малышева И.Ю. О состоянии периодических медицинских осмотров работников, занятых на работах с вредными и (или) опасными производственными факторами в Республике Татарстан в 2006 году / И.Ю.аМалышева, З.М.аБерхеева, Н.Н.аМазитова - Информационное письмо МЗ РТ от 1.11.2007 г. № 09/4892. - Казань. - 2007. - 22 с.
17. Мазитова Н.Н. Роль курения и промышленных аэрозолей в развитии хронической обструктивной болезни легких у рабочих металлургического производства / Н.Н.а Мазитова // Казанский медицинский журнал. Ц 2008. Ц № 4. Ц С. 538Ц544.
18. Мазитова Н.Н. Профилактика хронической обструктивной болезни легких / Н.Н.аМазитова // Охрана труда. Практикум. (Приложение Медицина труда и экология). - 2008. - № 10. - С. 8Ц11.
19. Мазитова Н.Н. Подходы к количественной оценке роли курения и пыли при развитии ХОБЛ у работников пылевых профессий / Н.Н. Мазитова // Медицина труда: Реализация глобального плана действий по здоровью работающих на 2008-2017 гг.: Материалы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию ГУ НИИ медицины труда РАМН / Под ред. акад. РАМН Н.Ф. Измерова. - М.: МГИУ. - 2008. - С. 200Ц202.
20. Мазитова Н.Н. Результаты пятилетнего мониторинга состояния больных профессиональным бронхитом / Н.Н. Мазитова // Материалы VII Всероссийского конгресса Профессия и здоровье. Москва, 25-27 ноября 2008 г. - М.: ООО Графикон. - 2008. - С. 299Ц300.
21. Мазитова Н.Н. Оптимизация диагностики профессиональных заболеваний респираторной системы на периодических медицинских осмотрах / Н.Н. Мазитова // V Республиканская научно-практическая конференция Перспективные направления и новые технологии в здравоохранении, 10 декабря 2008 г. - Йошкар-Ола: ООО МРИПП. - 2008. - С. 74Ц75.
22. Берхеева З.М. Контрольные задачи по профпатологии (учебное пособие) / З.М.аБерхеева, Н.Н.аМазитова, Р.В.аГарипова [и др.]. - Казань. - 2008. - 102 с.
23. Берхеева З.М. Тестовый контроль по профпатологии (учебное пособие). / З.М.аБерхеева, Н.Н.аМазитова, Р.В.аГарипова [и др.]. - Казань. - 2008. - 74 с.
24. Берхеева З.М. Применение системного подхода в диагностике профессиональных заболеваний органов дыхания / З.М.аБерхеева, Н.Н.аМазитова, Л.В.аШакирова // Общественное здоровье и здравоохранение. Ц 2009. Ц № 1. Ц С. 25Ц30.
25. Результаты длительного проспективного наблюдения больных с хроническими профессиональными бронхитами / Н.Х.аАмиров, З.М.аБерхеева, Н.Н.аМазитова, Р.Ф.аХамитов // Казанский медицинский журнал. Ц 2009. Ц №4. Ц С. 513Ц518.
26. Мазитова Н.Н. Пути оптимизации диагностики отдельных профессиональных респираторных заболеваний / Н.Н. Мазитова, Ю.С. Исаенко, А.М. Хасанова // Всероссийская конференция с международным участием Профилактическая медицина в России: истоки и современность, посвященная 140-летию образования первой гигиенической кафедры в России: Сборник материалов конференции (в 2-х томах), том 1-й / под ред. Акад. Н.Х. Амирова. - Казань: КГМУ. - 2009. - С. 25Ц26.
27. Хайрутдинова Р.Н. Информационные технологии как инструмент совершенствования организации периодических медицинских осмотров работающих / Р.Н. Хайрутдинова, Н.Н. Мазитова, А.П. Соболев // Фундаментальные исследования. - 2009. - № 9. - С. 80Ц81.
28. Мазитова Н.Н. Профессиональные бронхиты и профессиональная бронхиальная астма: уч. пособие для врачей / Н.Н. Мазитова, Р.Ф. Хамитов - Казань. - 2009. - 92 с.
29. Мазитова Н.Н. Характеристика - помеха для диагноза / Н.Н. Мазитова // Охрана труда. Практикум. (Приложение Медицина труда и экология). - 2009. - №11. - С. 7Ц12.
30. Мазитова Н.Н. Профессиональные бронхиты и профессиональная бронхиальная астма (уч. пособие для врачей) / Н.Н. Мазитова, Р.Ф. Хамитов. - Казань. - 2009. - 92 с.
31. Мазитова Н.Н. Влияние антиоксидантов на динамику показателей оксидативного стресса у работников металлургического производства с проявлениями ХОБЛ / Н.Н. Мазитова, Р.Н. Касимова // Здоровье человека в XXI веке. Материалы II-й Российской научно-практической конференции. Том 2 / под общей редакцией проф. С.С. Ксембаева. - Казань. - 2010. - С. 84Ц85.
32. Мазитова Н.Н. Профессиональная патология бронхиального дерева от воздействия промышленных аэрозолей: монография / Н.Н. Мазитова, З.М. Берхеева, Р.Ф. Хамитов - Казань: Медицина. - 2010. - 192 с.
33. Мазитова Н.Н. Профессиональные респираторные заболевания: эпидемиологический анализ причин гиподиагностики на примере Республики Татарстан / Н.Н. Мазитова // Практическая медицина. - 2010. - № 1 (40). - С. 58Ц62.
34. Амиров Н.Х. Эпидемиологический анализ профессиональной заболеваемости органов дыхания в Республике Татарстан / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // Пульмонология. Ц 2010. Ц №6. Ц С. 28Ц32.
35. Мазитова Н.Н. Цитокиновый статус рабочих как отражение восприимчивости к воздействию кварцсодержащих промышленных аэрозолей / Н.Н. Мазитова, А.А. Савельев // Пульмонология. Ц 2010. Ц № 6. Ц С. 33Ц37.
36. Берхеева З.М. Редкие формы профессиональной респираторной патологии в клинической практике: возможные причины гиподиагностики / З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова, А.А. Визель // Казанский медицинский журнал. Ц 2010. Ц № 6. Ц С. 844Ц847.
37. Профилактика хронической обструктивной болезни легких у работающих металлургического производства. Учебно-методическое пособие / Амиров Н.Х. Берхеева З.М. Мазитова Н.Н.и др. Казань, 2010. - 38 с.
38. Mazitova N.N. Interleukin-1-beta level reflects sensitivity of workers to silica dust exposure / N.N. Mazitova, V.N. Tsibulkina, A.A. Saveliev // 8th International Simposium on Biomonitoring in Occupational and Environmental Health, including the NIVA Workshop on Biomonitoring in Occupational Health Practice. 6-8 September 2010 Hanasaari Cultural Centre Espoo, Finland. Programme and abstracts. - Helsinki: Finnish Institute of Occupational Health. - 2010. - P. 128.
39. Амиров Н.Х. Комплексная медицинская профилактика ХОБЛ у рабочих пылевых профессий / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // Материалы IX Всероссийского конгресса Профессия и здоровье. - Москва, 24-26 ноября 2010 г. - Москва. - 2010. - С. 336Ц338.
40. Амиров Н.Х. Обоснование подходов к реализации корпоративных программ по борьбе с курением на промышленных предприятиях / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // там же. - С. 23Ц25.
41. Мазитова Н.Н. Производственные и непроизводственные факторы риска хронической обструктивной болезни легких / Н.Н. Мазитова // там же. - С. 338Ц340.
42. Хроническая обструктивная болезнь легких у рабочих пылевых профессий: комплексная профилактика: уч.-метод. пособие / сост.: Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова, М.Н. Русин, Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов. - Казань. - 2010. - 38 с.
43. Критерии профессионального отбора в основные профессии металлургического производства: метод. реком. (утв. Научным советом № 45 РАМН по медико-экологическим проблемам здоровья работающих 16 декабря 2010 г.) / сост.: Н.И. Измерова, Г.Н. Лагутина, Н.И. Симонова, Е.Н. Илькаева, Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова, М.Н. Русин. - Москва. - 2010. - 40 с.
44. Комплексная профилактика хронической обструктивной болезни легких у рабочих пылевых профессий: уч.-метод. пособие (утв. Научным советом №45 РАМН по медико-экологическим проблемам здоровья работающих 16 декабря 2010 г.) / сост.: Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова, М.Н. Русин, Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов. - Москва. - 2010. - 40 с.
45. Обоснование подходов к реализации корпоративных программ по борьбе с курением на промышленных предприятиях / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова, Т.Ю. Быковская, Ю.Ю. Горблянский, Т.Е. Пиктушанская // Медицина труда и промышленная экология. Ц 2011. Ц № 2. Ц С. 42Ц45.
46. Амиров Н.Х. Спорные и нерешенные вопросы классификации профессиональных заболеваний бронхиального дерева / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // Практическая медицина. Ц 2011. Ц № 3 (51). Ц С. 51Ц57.
47. План действия МОТ (2010-2016 гг.) по охране и медицине труда и новый перечень профессиональных заболеваний / Э.И. Денисов, Н.Н. Мазитова, М.В. Шеметова, М.Ю. Челищева, П.В. Чесалин // Медицина труда и промышленная экология. Ц 2011. Ц № 3. Ц С. 7Ц13.
48. Амиров Н.Х. Перспективы проведения мультицентровых исследований распространенности и факторов риска ХОБЛ профессиональной этиологии в Российской Федерации / Н.Х. Амиров, Н.Н. Мазитова / Связь заболевания с профессией с позиций доказательной медицины. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 19-20 мая 2011 года, Казань / Под ред. акад. РАМН Н.Х. Амирова. - Казань: КГМУ. - 2011. - Ц С. 57Ц59.
49. Мазитова Н.Н. Проблемы доказательной диагностики профессиональной патологии бронхиального дерева: роль бронхологического исследования / Н.Н. Мазитова, М.З. Еникеев // там же. - С. 85Ц87.
50. Мазитова Н.Н. Классификация профессиональных заболеваний бронхиального дерева: спорные и нерешенные вопросы / Н.Н. Мазитова, Т.Ю. Быковская, И.Н. Пиктушанская, Т.Е. Пиктушанская // Медицина труда и промышленная экология. Ц 2011. Ц №4. Ц С. 45Ц48.
51. Мазитова Н.Н. Профессиональные факторы риска хронической обструктивной болезни легких: результаты когортного исследования / Н.Н. Мазитова // Казанский медицинский журнал. Ц 2011. Ц № 4. Ц С. 537Ц541.
52. Амиров Н.Х. Инновационная методология проведения периодических медицинских осмотров как инструмент повышения выявляемости профессиональных респираторных заболеваний / Н.Х. Амиров, З.М. Берхеева, Н.Н. Мазитова // Казанский медицинский журнал. Ц 2011. Ц № 4. Ц С. 585Ц590.
53. Мазитова Н.Н. Профессиональные факторы и хроническая обструктивная болезнь легких: мета-анализ / Н.Н. Мазитова // Фундаментальные исследования. Ц 2011. Ц № 9. Ц С. 588Ц592.
54. Амиров Н.Х. Темпы снижения легочной функции у больных с профессиональной патологией бронхиального дерева: влияние различных факторов / Н.Х. Амиров, Н.Н. Мазитова, А.А. Савельев // Медицина труда и промышленная экология. Ц 2011. Ц № 9. Ц С. 41Ц45.
55. Mazitova N.N. The evaluation of the influence of occupational and non-occupational factors on the development of occupational COPD / N.N.аMazitova, A.A.аSaveliev, J.S.аGaliullina, A.A.аZiganshina, N.Kh.аAmirov, Z.M.аBerheeva // European Respiratory Journal. - 2011. - No 38 (Suppl. 55). - P. 772 S.
56. Mazitova N.N. Chronic obstructive pulmonary disease: relative contributions of smoking and occupational factors / N. N. Mazitova // 5th Croatian Congress on Occupational Health with International Participation (Croatia, Hvar, 28.9-2.10.2011). - Zagreb. - P. 9Ц10.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ	антиоксидантная защита
АПФД	аэрозоли преимущественно фиброгенного действия
БАЛ	бронхоальвеолярный лаваж
БМСЭ	бюро медико-социальной экспертизы
ВОЗ	Всемирная организация здравоохранения
ИЗЛ	интерстициальные заболевания легких
ИК	индекс курильщика
ИЛ	интерлейкин
КПН	контрольная пылевая нагрузка
МОТ	Международная организация труда
ОФВ1	объем форсированного выдоха за 1 секунду
ПА	промышленные аэрозоли
ПБА	профессиональная бронхиальная астма
ПБД	постбронходилатационный
ПЗ ОД	профессиональные заболевания органов дыхания
ПОЛ	перекисное окисление липидов
ПСЛ	производство стального литья
ПЦЛ	производство цветного литья
ПЧЛ	производство чугунного литья
РТ	Республика Татарстан
РФ	Российская Федерация
РЦПП	Республиканский центр профессиональной патологии
ФБС	фибробронхоскопия
ФЖЕЛ	форсированная жизненная емкость легких
ХБ	хронический бронхит
ХОБЛ	хроническая обструктивная болезнь легких
AUC	Area under curve
AR	Аttributable risk
ATS	American Thoracic Society
Bode	Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea and Exercise capacity
COPD	Chronic Obstructive Pulmonary Disease
GLM	Generalized Linear Model
GOLD	The Global initiative for chronic Obstructive lung Disease
OR	Odds Ratio
PAR	Population Attributive Risk
POLR	Proportional Odds Logistic Regression
RR	Relative Risk

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине