Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
КЛЮКВИНА Наталия Геннадьевна СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА У МУЖЧИН:
КЛИНИКА, ТЕЧЕНИЕ, ИСХОДЫ 14.00.39 - Ревматология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва - 2010
Работа выполнена в Государственном учреждении Научноисследовательский институт ревматологии Российской академии медицинских наук
Научный консультант:
Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН НАСОНОВ Евгений Львович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор БАДОКИН Владимир Васильевич Доктор медицинских наук, профессор ГУСЕВА Наталия Гавриловна Доктор медицинских наук, профессор КОРШУНОВ Николай Иванович
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
Защита состоится 19 февраля 2010 года на заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при Государственном учреждении Научно-исследовательский институт ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)
С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Государственного учреждения Научно-исследовательский институт ревматологии Российской академии медицинских наук (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А) Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук ДЫДЫКИНА И.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов (Насонова В.А., 1989).
СКВ является одним из наиболее тяжелых системных заболеваний человека. Заболеваемость СКВ колеблется в пределах 4250 случаев на 100 000 населения; приблизительно 90% всех больных составляют женщины (Harvey A. и соавт., 1954, Walker S.E. и соавт., 1997). Соотношение женщин к мужчинам, страдающих СКВ, в среднем приближается к 6:1, а в постпубертатном периоде достигает 10:1 (Dubois E.L., 1964).
Единая точка зрения относительно влияния пола на характер течения, выраженность органной патологии и выживаемость больных СКВ в настоящее время отсутствует. Данный факт можно объяснить редкостью СКВ у мужчин; небольшим количеством работ, целенаправленно посвященных изучению мужской СКВ, малочисленностью групп больных, коротким периодом наблюдения и пр.
Существует мнение, что заболевание у мужчин дебютирует в более старшем возрасте по сравнению с женщинами, и пик развития СКВ у мужчин приходится на возрастную группу 40-50 лет (Hochberg M., 1997, Chang D.-M. и соавт., 1999). Однако в большинстве исследований не выявлено достоверных различий между мужчинами и женщинами по возрасту дебюта заболевания (Kaufman L.D. и соавт., 1989; Pande I. и соавт., 1994; Voulgari P.V. и соавт., 2002). Диагностика СКВ у мужчин нередко запаздывает:
средние интервалы с момента появления первого симптома до установления достоверного диагноза на несколько лет длиннее, чем у женщин (Miller M.H. и соавт., 1983; Ward M.M. и соавт., 1990).
Наиболее вероятными причинами диагностических затруднений признаны традиционное отношение к СКВ как к преимущественно женской патологии и особенности клинической картины заболевания у больных мужского пола (Koh W.H. и соавт., 1994; Molina J.F и соавт., 1996; Isenberg D.A. и соавт., 1997).
Большинство исследователей считают, что поражение центральной нервной системы (ЦНС), серозиты, дискоидные высыпания и тромбоцитопения встречаются у мужчин чаще, а фотосенсибилизация, алопеция, феномен Рейно - реже по сравнению с женщинами (Kaufman L.D. и соавт., 1989; Ward M.M. и соавт., 1990; Santos M.J. и соавт., 1994; Voulgari P.V. и соавт., 2002). К другим отличиям следует отнести высокую частоту артритов нижних конечностей и сакроилиита у мужчин, и сходство поражения суставов при мужской СКВ с таковым при серонегативных спондилоартритах (Фоломеев М.Ю., 1984). Мужской пол признан прогностически неблагоприятным фактором риска развития быстропрогрессирующего волчаночного нефрита и выживаемости больных СКВ (Тареева И.Е. и соавт., 1983; Фоломеев М.Ю. и соавт., 1992; Hochberg M. и соавт., 1985; Sato E.L. и соавт., 1995).
Однако литературные данные относительно различий СКВ у мужчин и женщин достаточно противоречивы - как в отношении возраста дебюта, клинических проявлений, степени выраженности лабораторных нарушений, так и в отношении течения заболевания и его исходов. Ряд проблем - антифосфолипидный синдром (АФС), кардиоваскулярная патология, остеопороз - у больных мужского пола изучен недостаточно.
Распространенность антифосфолипидных антител (аФЛ) и основные клинические признаки АФС изучались главным образом у женщин (Alarcon-Segovia D. и соавт., 1992; Cervera R и соавт., 2002;
Levine I. и соавт., 2002). Работы по СКВ у мужчин не содержат сведений о частоте и особенностях данного синдрома. В то же время частота отдельных клинико-лабораторных нарушений, которые потенциально могут быть связаны с продукцией аФЛ, при СКВ у мужчин колеблется в широких пределах: тромбозы - у 10-27%, тромбоцитопения - 8-43%, нейропсихические нарушения - 18-67%, Кумбс-положительная гемолитическая анемия - 28-33% больных (Miller M.H. и соавт., 1983; Koh W.H и соавт., 1994). Отсутствуют данные о влиянии АФС на характер течения и выживаемость мужчин с СКВ.
Последние годы пристальное внимание уделяется изучению взаимоотношений между фундаментальными процессами, составляющими основу сосудистой патологии: воспалением, атеросклерозом и гиперкоагуляцией. Эпидемиологические исследования подтвердили существенный рост сердечно-сосудистой патологии у больных СКВ (Abu-Shakra M. и соавт., 1995; Svenungsson E. и соавт., 2001). Данные о частоте кардиоваскулярных заболеваний у мужчин, страдающих СКВ, немногочисленны. В то же время именно эта группа больных (особенно при наличии признаков вторичного АФС), имеет высокий риск развития атеросклероза и связанных с ним осложнений.
Несмотря на актуальность изучения проблемы остеопороза, подобные исследования у больных СКВ мужского пола не проводились. Противоречивы сведения о факторах, оказывающих влияние на метаболизм костной ткани у больных СКВ. У мужчин с СКВ, наряду с традиционными механизмами развития остеопороза, развитию данного осложнения могут способствовать хроническое воспаление, прием глюкокортикоидов, активные формы волчаночного нефрита, гипогонадизм и др. (Harper K.D. и соавт., 1998; Насонов Е.Л., 2003).
При анализе литературе не обнаружено сведений о характере течения и исходах СКВ у больных мужского пола. Практически нет данных о развитии у мужчин органного повреждения вследствие самого заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии. Существует точка зрения, что мужчинам с СКВ свойственно более быстрое развитие по сравнению с женщинами тяжелого необратимого повреждения органов ввиду высокой частоты поражения почек, особенностей образа жизни и низкой приверженности лечению (Andrade R.M. и соавт., 2007).
Неоднозначны данные, касающиеся половых различий в выживаемости больных СКВ; однако в большинстве работ приводятся сведения о более низких показателях выживаемости у мужчин по сравнению с женщинами. Считается, что мужской пол и более старший возраст дебюта обуславливают неблагоприятный прогноз у больных СКВ (Wallace D.J. и соавт., 1981; Reveille J.D. и соавт., 1990). Высказано предположение, что более высокой смертности мужчин с СКВ способствуют в первую очередь сопутствующие заболевания (Hochberg M.C. и соавт., 1997).
С учетом вышеупомянутого закономерно предположить, что тяжелое течение заболевания, высокая частота поражения жизненно важных органов и сопутствующей патологии, обуславливают в целом более неблагоприятный прогноз у мужчин, страдающих СКВ, по сравнению с женщинами. Однако подробные исследования по этому вопросу, выполненные на достаточном клиническом материале и в течение длительного времени, отсутствуют.
Изучение больных мужского пола, страдающих СКВ;
уточнение особенностей клинической картины, течения заболевания, частоты сопутствующей патологии, прогностических факторов представляется актуальным в первую очередь с практической точки зрения для определения оптимальных подходов к диагностике, оценки тяжести, прогноза и выбора схем лечения.
Цель работы Изучить спектр и частоту клинических и лабораторных проявлений; представить характеристику течения заболевания за 15-летний период наблюдения у мужчин, страдающих СКВ Задачи исследования 1. Проанализировать клинико-лабораторные признаки дебюта заболевания.
2. Изучить эволюцию клинических и лабораторных проявлений СКВ у мужчин.
3. Исследовать частоту и влияние на течение болезни сопутствующей патологии - АФС, кардиоваскулярных заболеваний и остеопороза.
3. Провести анализ течения заболевания и дать характеристику исходов СКВ у мужчин.
4. Выявить факторы, оказывающие прогностическое влияние на исходы заболевания.
Научная новизна Впервые на большом клиническом материале дана характеристика СКВ у больных мужского пола при длительном наблюдении. Установлено, что у половины больных мужского пола дебют заболевания приходится на возраст моложе 20 лет. Отмечены затруднения при постановке диагноза СКВ, и показано, что удлинение сроков установления достоверного диагноза у мужчин связано с высокой частотой первично-хронического варианта течения заболевания.
Дана подробная характеристика спектра клинических и лабораторных проявлений у мужчин в дебюте и в течение заболевания, их динамика за период наблюдения. Установлено, что для больных обследованной группы характерны высокая частота сосудистой патологии, артритов крупных суставов.
Выявлена высокая частота обнаружения аФЛ и развития АФС у мужчин, страдающих СКВ. При анализе аФЛ-ассоциированных проявлений продемонстрировано, что больные с АФС и без АФС достоверно различаются между собой по частоте хронических язв ног, сетчатого ливедо, легочной гипертензии и поражения клапанного аппарата сердца. Показана возможность дебюта СКВ с симптомов, характерных для АФС.
Представлена характеристика кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ), зарегистрированных у мужчин с СКВ. Доказана ассоциация КВЗ с АФС и атеросклеротическим поражением сосудов. Отмечено, что субклинические проявления атеросклероза развиваются у мужчин с СКВ в более молодом возрасте по сравнению с контролем.
Впервые была исследована минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у мужчин, страдающих СКВ, и выявлена высокая частота снижения этого показателя уже в молодом возрасте.
Отмечено, что снижение МПКТ встречается с наибольшей частотой в поясничном отделе позвоночника.
Дана подробная характеристика особенностей клинической картины заболевания у мужчин в зависимости от возраста дебюта и длительности заболевания.
С целью характеристики течения заболевания впервые в отечественной практике использован индекс тяжести, продемонстрировавший себя как достоверный показатель, отражающий накопленную активность СКВ, и хорошо сочетающийся как с показателями активности СКВ на момент обследования, так и с тяжестью течения заболевания. Установлено, что нарастание индекса тяжести может происходить на любых стадиях болезни и зависит от варианта течения заболевания (особенностей дебюта, течения, времени установления диагноза, сопутствующей патологии).
Проанализирована частота развития необратимого повреждения и его топика в зависимости от длительности заболевания. Выделены факторы, способствующие развитию необратимого поражения внутренних органов у больных СКВ. Получены данные об особенностях клинической картины, ассоциирующихся с ранним повреждением и влияющих на динамику этого показателя в течение болезни.
Проведен анализ летальных исходов в зависимости от сроков их наступления, установлена ассоциация смертности с отдельными клиническими и лабораторными проявлениями заболевания. Изучена выживаемость больных и влияние особенностей СКВ на эти показатели.
Практическая значимость По результатам анализа анамнестических данных и результатов проспективного наблюдения дана подробная характеристика СКВ у мужчин, что позволит улучшить диагностику и лечение заболевания. Выделены особенности клинической картины в дебюте заболевания, варианты течения СКВ у мужчин, и обоснована необходимость применения комплекса современных методов диагностики независимо от возраста больных и длительности болезни.
Высокая частота развития АФС требует проведения дополнительных лабораторных и инструментальных методов обследования для его выявления с момента дебюта заболевания.
Доказана необходимость мониторинга уровня аФЛ, оценка риска развития и рецидивов тромботических осложнений, и при наличии показаний - коррекция проводимой терапии.
Результаты исследования, свидетельствующие о высокой частоте развития раннего атеросклеротического поражения сосудов у мужчин СКВ и ассоциированных с ним кардиоваскулярных осложнений, демонстрируют необходимость профилактики, контроля и лечения атеросклероза с момента установления диагноза СКВ.
Обоснована целесообразность исходного определения МПКТ, в первую очередь в поясничном отделе позвоночника; динамического мониторинга данного показателя и проведения антиостеопоретической профилактики.
Индекс тяжести представляется адекватным параметром, объективно отражающим активность СКВ на протяжении всего периода болезни, в связи с чем его использование целесообразно при проведении клинических и научных исследований.
Выделение факторов, определяющих неблагоприятные исходы заболевания (развитие необратимого повреждения, летальные исходы), позволяет дифференцированно подходить к назначению иммуносупрессивной терапии.
Длительное наблюдение за мужчинами с СКВ показало волнообразность течения заболевания, возможность вовлечения жизненно важных органов на любой стадии болезни, и подтвердило необходимость динамического контроля больных с целью своевременного выявления признаков активации болезни и коморбидных состояний, а также их профилактики и лечения.
Положения, выносимые на защиту 1.Спектр клинических и лабораторных проявлений СКВ у мужчин в целом соответствует таковому у женщин. Заболевание развивается в более молодом возрасте по сравнению с женщинами, и характеризуется высокой частотой сосудистой патологии и артритов крупных суставов.
2. Нередкие затруднения при постановке диагноза требуют при наличии полиорганной симптоматики или появлении волчаночноподобных симптомов у мужчин включения в круг предполагаемых заболеваний СКВ и консультации ревматолога.
3. Больные мужского пола, страдающие СКВ, имеют высокую частоту сопутствующей патологии - АФС, кардиоваскулярных заболеваний и снижения минеральной плотности костной ткани, что является основанием для проведения дополнительных инструментальных и лабораторных методов диагностики с целью выявления данных состояний и коррекции терапии.
4. Симптомы АФС у мужчин могут предшествовать появлению клинической картины СКВ или появляться на фоне достоверного диагноза СКВ, поэтому больных с аФЛ-ассоциированными проявлениями (сетчатое ливедо, поражение клапанного аппарата сердца и пр.) в дебюте заболевания следует рассматривать как группу риска развития СКВ. Все больные СКВ нуждаются в постоянном мониторинге аФЛ для оценки риска развития в первую очередь тромботических осложнений.
5. СКВ у мужчин характеризуется прогредиентным течением, с нарастанием тяжести и повреждения у большинства больных по мере увеличения длительности заболевания.
Внедрение в практику Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для обучения ординаторов, аспирантов, специалистов-ревматологов и терапевтов на кафедре ревматологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова и Научно-исследовательского института ревматологии РАМН.
Материалы работы использовались в написании главы Гормональные нарушения при ревматических болезнях в монографии Проблема остеопороза в ревматологии (Е.Л.Насонов, И.А.Скрипникова, В.А.Насонова - М.-СТИН, 1997), главы Антифосфолипидный синдром в монографии Васкулиты и васкулопатии (Е.Л.Насонов, А.А.Баранов, Н.П.Шилкина. - Ярославль Верхняя Волга, 1999), главы Системная красная волчанка в национальном руководстве по ревматологии (М,, ГЭОТАР-Медиа, 2008).
Публикации По материалам диссертации опубликовано 42 печатные работы: статьи, 8 тезисов, 4 из которых в иностранной печати. 22 статьи опубликованы в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание степени доктора медицинских наук.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2ом съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995); научно-практической конференции Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани (Москва, 1996); 2-м Российском симпозиуме по остеопорозу (Екатеринбург, 1997); юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН (Москва, 1998); международных конференциях по СКВ (Израиль, 1995; Италия, 1996; Австрия, 1999);
ежегодных Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Шотландия, 1999; Вена, 2005; Амстердам, 2006; Франция, 2007);
научно-практической конференции Проблема тромбозов в ревматологии (Москва, 2004); II-IY съездах ревматологов России (Тула, 1997; Рязань, 2001; Казань, 2005); научно-практической конференции Роль воспаления в развитии ревматических заболеваний (Москва, 2006); III Всероссийской научно-практической конференции Социальные аспекты ревматических заболеваний (Смоленск, 2007), IY школе ревматологов Системные заболевания соединительной ткани в практике ревматолога и врача общей практики (Москва, 2007); пленарных заседаниях Московского общества ревматологов (2006-2008 г.). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета НИИ Ревматологии РАМН 16 июня 2009 года.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 38 отечественных и 353 зарубежных источника.
Диссертация проиллюстрирована 97 таблицами, 17 рисунками.
Приведено 6 клинических примеров.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования Общая клиническая характеристика больных Обследовано 146 больных СКВ мужского пола, наблюдавшихся в НИИР РАМН за период с 1990 по 2006 год. Все пациенты соответствовали диагностическим критериям Американской Коллегии Ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) (Hochberg M.C. и соавт., 1997). Возраст больных варьировал от 15 до 64 лет (средний возраст (Ме) - 30,5 лет, интерквартильный размах (ИКР) - 24-42 года). Длительность заболевания составляла от 2 до 504 месяцев (в среднем 84 мес, ИКР 30-160 мес). Основную часть группы составили больные в возрасте от 21 до 50 лет (74,6%).
Распределение по длительности заболевания было следующим: до лет - 59 (40,4%), от 5 до 10 лет - 30 (20,5%), более 10 лет - больных (39,1%). Согласно классификации В.А.Насоновой (1967), острое течение СКВ встречалось у 39%, подострый вариант - у 15,8%, и первично-хронический вариант течения - у 45,2% больных.
Для количественного выражения активности СКВ использовались классификация В.А.Насоновой (1972), шкалы SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (Gladman D. и соавт, 2000) и SLAM (System Lupus Activity Measurement) (Liang M. и соавт., 1988).
Методы исследования Всем больным проводилось общепринятое в НИИР РАМН клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов.
Для уточнения характера органного поражения применялись инструментальные методы: рентгенологическое исследование органов грудной клетки и суставов (рентгенологическое отделение НИИР РАМН, зав. отделением - д.м.н. Смирнов А.В.); ЭКГ; УЗДГ периферических сосудов, УЗИ внутренних органов и суставов (отделение функциональной диагностики НИИР РАМН, руководитель - д.м.н., профессор Мач Э.С.). При помощи Эхо-КГ оценивались состояние клапанного аппарата, размеры камер сердца и сократимость миокарда по стандартной методике, в двумерном и одномерном режимах. Утолщение створок клапанов или выраженная регургитация (+2+3) расценивалось как поражение клапанного аппарата сердца. Диагноз легочной гипертензии подтверждался измерением давления в легочной артерии.
Исследование клинических и биохимических показателей крови и мочи проводилось унифицированными методами в биохимической лаборатории НИИР РАМН (зав. лабораторией - к.б.н. Кашникова Л.Н.).
Общее иммунологическое обследование больных, включавшее определение антинуклеарного фактора методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием срезов печени крыс и НЕр2 клеток человека; иммуноглобулинов классов G, M, A методом радиальной иммунодиффузии; определение антител к ДНК иммуноферментным методом, общей гемолитической активности комплемента СН50 по 50% гемолизу (метод Кэбот и Мейер), выполнялось в лаборатории клинической иммунологии НИИР (руководитель - д.м.н., профессор Сперанский А.И.).
Характеристика сопутствующей патологии Диагноз АФС устанавливался в соответствии с международными диагностическими критериями (Wilson W.A. и соавт., 1999, Miyakis S. и соавт., 2006). Тромботические эпизоды считались достоверными только при инструментальном подтверждении. Тромбозы нижних конечностей диагностировались с помощью УЗ-дуплексной допплерографии (исследование проводилось руководителем лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН, профессором Мач Э.С.). Артериальные тромбозы конечностей подтверждались артериографией;
тромбоэмболия легочных сосудов - сцинтиграфией легких. Тромбозы церебральных сосудов подтверждались с помощью компьютерной или ядерно-магнитной томографии. Также оценивалось наличие аФЛассоциированных проявлений, не включенных в критерии АФС (хронические язвы ног, асептические некрозы, сетчатое ливедо, легочная гипертензия, поражение клапанного аппарата сердца, мигрень, эпилепсия, хорея, поперечный миелит, тромбоцитопения).
Количественное определение IgG/IgM антител к кардиолипинам (аКЛ) в сыворотке крови в единицах GPL/MPL проводилось стандартным методом ИФА (Gharavi A.E, и соавт., 1987) в модификации (исследование проводилось в лаборатории клинических исследований НИИР РАМН, зав. лабораторией - д.м.н. Александрова Е.Н.). Средний уровень IgG и IgM-аКЛ в сыворотках здоровых доноров составил 4,5 4,1 GPL (n=178) и 7,2 3,5 MPL (n=87) соответственно. В качестве верхней границы нормы была принята концентрация аКЛ, превышающая средние значения данного показателя у доноров на 5 SD, т.е. 25,0 GPL и 24,7 MPL. Сыворотки с более высокой концентрацией IgG/IgM аКЛ рассматривали как позитивные. Выделены высоко (IgG-АКЛ >65 GPL, IgM-аКЛ >MPL), умеренно- (IgG-аКЛ 36-45 GPL, IgM-аКЛ 35-45 MPL), низко позитивные (25-35 GPL, MPL) и негативные (< 25 GPL, MPL) уровни аКЛ.
Волчаночный антикоагулянт (ВА) определяли по удлинению времени свертывания крови в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах при использовании свежей цитратной плазмы, бедной тромбоцитами (Brandt J.T. и соавт., 1995).
Тестирование ВА осуществлялось ручным методом в дубликатах с помощью наборов реагентов Ренам (Россия) в биохимической лаборатории НИИР РАМН (заведующая лабораторией - к.б.н.
.Н.Кашникова), а также на автоматическом коагулометре СА 5(лSysmax, Япония) при использовании наборов реагентов LAI (Screening Reagent) и LA2 (Confirmation Reagent) фирмы (лDade Behring, Германия) в лаборатории клинических исследований НИИР РАМН (зав. лабораторией - д.м.н. Александрова Е.Н.).
Обследование больных с целью диагностики атеросклеротического поражения сосудов включало выявление клинических проявлений (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и пр.) и субклинических (бессимтопных) форм (увеличение толщины КИМ и АТБ).
Наличие проявлений сердечно-сосудистой патологии оценивали по данным ЭКГ, Эхо-КГ, суточного ЭКГ-мониторирования, дуплексного сканирования (УЗДГ) периферических сосудов, проб с дозированной физической нагрузкой (тредмил-тест), которые проводились в лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Э.С.Мач). Клинические проявления атеросклеротического поражения сосудов (стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, периферическая артериальная гангрена) диагностировались с помощью соответствующих клиникоинструментальных и лабораторных критериев ВОЗ 1999 года.Всем больным при наличии признаков кардиоваскулярной патологии проводилась консультация кардиолога, невролога, сосудистого хирурга.
Субклинические проявления атеросклеротического поражения сосудов выявлялись с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий. УЗИ сонных артерий выполнялось в режиме реального времени; использовался линейный датчик с частотой излучения 7,5 MHz (аппарат Voluson 730 Expert, Австрия), (исследование проводилось в лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН, руководитель - д.м.н., профессор Э.С.Мач). Определялась толщина КИМ сонных артерий (мм) в трех точках (общая сонная артерия, 1 см краниальнее от начала луковицы, и внутренняя сонная артерия), рассчитывались среднее и максимальное значения толщины интима-медиа (ТИМ). Наличие атеросклеротического поражения подтверждалось при утолщении КИМ (от 0,9 до 1,2 мм) и обнаружении атеросклеротических бляшек (локальное увеличение интима-медиа более 1,2 мм).
Контрольная группа состояла из 38 соответствующих по возрасту мужчин, не страдающих ревматическими заболеваниями, и прошедших обследование в НИИР РАМН.
У всех больных и лиц контрольной группы определяли наличие традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): семейный анамнез (раннее начало ИБС у ближайших родственников, ИМ или внезапная сердечная смерть у мужчин моложе 55 лет и у женщин старше 65 лет); увеличение индекса массы тела (ИМТ) 25 кг/м2; дислипидемия (ДЛП) (повышение уровня общего холестерина > 5 ммоль/л, триглицеридов > 1,8 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности > 3 ммоль/л и снижение уровня липопротеидов высокой плотности < 1,0 ммоль/л), артериальная гипертония (АГ) (повышение АД > 140/90 мм рт.ст. или прием гипотензивных препаратов); курение, сахарный диабет (СД) (критерии экспертов Национального здоровья США, 2002).
МПКТ определяли в поясничном отделе позвоночника и шейке левой бедренной кости количественно, методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) на денситометрическом аппарате 4500 W (Hologic, США). Определение МПКТ проведено в поясничном отделе позвоночника у 77 больных СКВ, в шейке бедра - у 73 больных (у 4 больных ввиду наличия двусторонних асептических некрозов бедренных костей данный отдел не исследовался). Оценка МПКТ проводилась в рентгенологическом отделении НИИР РАМН (зав. отделением - д.м.н. Смирнов А.В.).
МПКТ больных сопоставлялась с МПКТ в контроле. Средний показатель МПКТ контроля вычислялся из случайной популяционной выборки, состоящей из 154 мужчин в возрасте от 15 до 70 лет (данные представлены отделом эпидемиологии и генетики ревматических заболеваний, руководитель - профессор, д.м.н.
Беневоленская Л.И.). Определение МПКТ в поясничном отделе позвоночника проводилось у 154 мужчин, в шейке бедра - у 122. Как в контрольной группе, так и в группе больных СКВ не зарегистрировано спонтанных переломов или переломов, полученных при падении с высоты собственного роста.
Интерпретация результатов денситометрии у мужчин проводилась по Z-критерию в соответствии с рекомендациями Международного общества по клинической денситометрии (2007 г).
При значении Z-критерия ниже -2,0 SD больные и контроль расценивались как пациенты со снижением МПКТ.
Оценка исходов заболевания Для оценки исходов заболевания использовались индекс тяжести (Katz J.D и соавт., 1993) и индекс повреждения SLICC/ACR Damage Index (Gladman D. и соавт., 1997). Оценка динамики индекса тяжести и повреждения на 1, 5, 10, 15, 20 и 25 год заболевания проведена у 133, 91, 63, 35, 13 и 3 больных соответственно. У больных давность заболевания составляла от 2 до 12 месяцев; у из них давность составила ровно год, поэтому они были включены в анализ на первой точке. Использованы градации индекса тяжести (низкие показатели - 0-2 балла; умеренные показатели - 3-5 баллов, высокие показатели - более 6 баллов) и индекса повреждения (ИП) (отсутствие повреждения - 0 баллов, низкий ИП - 1 балл, средние показатели ИП - от 2 до 4 баллов, высокий ИП - 5 и более баллов).
Под ранним ИП подразумевалось развитие необратимого поражения органов (1 и более баллов) в течение первых 6-12 месяцев заболевания.
Анализ летальных исходов проводился по следующим параметрам: причина смерти, длительность с момента появления первого симптома заболевания до развития летального исхода, оценивалась возможная связь с активностью заболевания. Выделены две категории летальности: ранняя (при давности болезни до 5 лет) и поздняя (давность заболевания более 5 лет).
Выживаемость больных оценивалась по методу КапланаМейера. Для определения кумулятивной доли выживших проанализировано 135 больных, о которых имелись данные на декабря 2006 года. К этому сроку 11 больных выбыли из-под наблюдения. Интервалом до наступления исхода считалась продолжительность с момента появления первого симптома до летального исхода (завершенные наблюдения) или до 1 декабря 20года (цензурированные наблюдения).
Статистическая обработка результатов Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы определения статистической значимости различий (критерии Фишера, X-квадрат, Манна-Уитни, КрускалаУоллеса, Уилкоксона), метод ранговой корреляции Спирмена.
Результаты представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (ИКР) (25%-75% процентиль). Анализ выживания осуществлялся методом Каплана-Мейера. Статистически значимыми считались отличия при p<0,05.
Результаты исследования Характеристика дебюта заболевания Дебют СКВ в возрасте до 20 лет встречался у 78 больных (53,4%), в возрасте от 21 до 40 лет - у 48 больных (32,9%), в возрасте старше 40 лет - у 20 больных (13,7%).
Инициирующие факторы выявлены у 89 (56,9%) больных:
инсоляция - 26%, инфекционные заболевания (в том числе и вирусные) - 15,1%, переохлаждение - 7,5%, стресс - 4,1%, вакцинация - 1,4%, аллергические реакции на лекарственные препараты - 2,1%, физиотерапевтические процедуры - 0,7% случаев.
У остальных больных (43,1%) четких пусковых механизмов СКВ не установлено.
Спектр начальных симптомов (относящихся к диагностическим критериям АКР) представлен в табл. 1.
Таблица 1.
Частота критериев ACR в дебюте заболевания, n (%) Симптом n (%) Симптом n (%) Фотосенсибилизация 26 Серозиты (17,8%) (15,7%) Дискоидные 13 Нефрит высыпания (8,9%) (16,4%) Эритема в 44 Поражение центральной форме бабочки (30,1%) нервной системы (ЦНС)* (4,8%) Поражение 7 Гематологические слизистых оболочек (4,8%) нарушения (анемия, (21,9%) (энантема, лейкопения, язвенный стоматит) тромбоцитопения) Артриты 72 Иммунологические (49,3%) нарушения** (19,2%) Примечание: * - мигрень, эпилепсия, психоз, хорея; ** - LE-клетки, антитела к двуспиральной ДНК, ложноположительная реакция Вассермана, аКЛ, АНФ Длительность от момента появления первого симптома до установления достоверного диагноза СКВ варьировала от 1 до 3 месяцев (Me - 12 мес, ИКР 3-60 мес). Распределение по интервалам, соответствующим длительности до установления диагноза, было следующим: до года - 77 (52,7%), от 1 до 2 лет - 16 (11%), от 2 до лет - 10 (6,8%), от 3 до 5 лет - 9 (6,2%), и более 5 лет - 34 (23,3%) больных. Выявлена обратная связь между длительностью до установления диагноза и количеством критериев ACR в дебюте (r= 0,61, p<0,001) и в течение времени до установления диагноза (r= 0,29, p<0,001) Диагноз достоверной СКВ при первом обращении к врачу был установлен только у 32 (21,9%) больных. У каждого шестого больного диагноз оставался неуточненным. Критерии АCR, имеющие значение для ранней диагностики заболевания, представлены в табл.2.
Таблица 2.
Частота диагностических критериев АКР в дебюте заболевания в зависимости от сроков установления диагноза, n (%) Критерий 1 группа - 2 группа - 3 группа - До года (n=77) От 1 до 5 лет Более 5 лет (n=35) (n=34) Фотосенсибилизация 17 (22,1%) 4 (11,4%) 5 (14,7%) Дискоидные 3 (3,9%) 3 (8,6%) 7 (20,6%)** высыпания Эритема в форме 37 (48,1%) 2 (5,7%)* 5 (14,7%)** бабочки Поражение слизистых (энантема, 6 (7,8%) 0 1 (2,9%) язвенный стоматит) Артриты 42 (54,5%) 19 (54,3%) 11 (32,4%)** Серозиты 17 (22,1%) 5 (14,3%) 1 (2,9%)** Нефрит 19 (24,7%) 3 (8,6%) 2 (5,9%)** Поражение ЦНС 2 (2,6%) 3 (8,6%) 2 (5,9%) Гематологические 23 (29,9%) 5 (14,3%) 4 (11,8%)** нарушения Иммунологические 22 (28,6%) 2 (5,7%)* 4 (11,8%) нарушения Примечание: * - p<0,05 между 1 и 2 группами, ** - p<0,05 между 1 и 3 группами Отсрочка в установлении диагноза СКВ отражает диагностические затруднения, обусловленные разнообразием клинической картины и течения заболевания, присущие болезни в целом и больным мужского пола в особенности (Isenberg D.A. и соавт., 1997). Подтверждена точка зрения, что сроки установления достоверного диагноза зависят от числа критериев ACR (Somogyi L.
и соавт., 1993, Alarcon G.S. и соавт., 2004). Высокая частота поражения суставов, эритемы в форме бабочки, фотосенсибилизации, гематологических нарушений в дебюте заболевания соответствуют литературным данным об особенностях начальных проявлений СКВ у мужчин (Voulgari P.V. и соавт., 2002).
Нами установлена редкая частота патологии ЦНС (мигрени, эпилепсии, психоза и хореи) в качестве первого симптома заболевания, что отмечалось и другими исследователями (Garcia M.A. и соавт., 2005).
Клинические и лабораторные проявления за период болезни Частота клинических и лабораторных проявлений за весь период болезни представлена в табл. 3.
Варианты течения СКВ у мужчин были следующими: острое течение встречалось у 57 (39%), подострое - у 23 (15,8%) и первично-хроническое - у 66 (45,2%) больных. Редкость подострого и высокая частота первично-хронического варианта течения СКВ в нашем исследовании соответствует имеющимся литературным данным об особенностях течения заболевания у мужчин (Фоломеев М.Ю. и соавт., 1981, Алекберова З.С. и соавт., 1985).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что у мужчин наблюдались все диагностические критерии СКВ, при этом с наибольшей частотой встречалось поражение суставов, кожи, жизненно важных органов (почек и ЦНС), что согласуется с данными большинства исследователей (Sthoeger Z. и соавт., 1987; Dubois E.L и соавт., 1987; Molina J. и соавт., 1996; Keskin G. и соавт., 2000;
Voulgari P. и соавт., 2002; Garcia M. и соавт., 2005). Частота фотосенсибилизации, поражения ЦНС и клапанного аппарата сердца оказалась выше по сравнению с данными других авторов (Miller M. и соавт., 1983; Santos M. и соавт., 1994; Koh W. и соавт., 1994).
Выявлена высокая частота поражения РЭС, крупных суставов, сосудистой патологии.
Таблица 3.
Клинические и лабораторные проявления СКВ у мужчин, n (%) Признак n (%) Признак n (%) Фотосен- 75 (51,4%) Нефрит* 79 (54,1%) сибилизация* Дискоидные 19 (13,0%) Поражение ЦНС* (психоз, 74 (50,7%) высыпания* эпилепсия, мигрень, хорея, миелит, инсульт) Эритема в форме 82 (56,2%) Капилляриты 47 (32,2%) бабочки* Поражение 40 (27,4%) Язвенно-некротический 20 (13,7%)/ слизистых васкулит/дигитальный 8 (5,5%) (энантема, артериит язвенный стоматит)* Хейлит 32 (21,9%) Алопеция 48 (32,9%) Артриты* Поражение РЭС1 84 (57,5%) 70 (47,9%) артрит гепатомегалия 105 (71,9%) 30 (20,6%) мелких спленомегалия 51 (34,9%) суставов лимфаденопатия артрит крупных 35 (24,0%) суставов Артралгии 119 (81,5%) Миалгии 56 (38,4%) Артериальная 82 (56,2%) Феномен 42 (28,8%) гипертензия Рейно Миокардит 32 (21,9%) Проксимальная мышечная 12 (8,2%) слабость Серозиты* 47 (32,2%) Гематологические 47 (32,2%) нарушения* 104 (71,2%) плеврит 43 (29,5%) 72 (49,3%) анемия перикардит 68 (46,6%) лейкопения 30 (20,5%) тромбоцитопения Поражение 47 (32,2%) Иммунологические 136 (93,2%) клапанного нарушения* (ЛПРВ. аКЛ, аппарата сердца анти-ДНК, АНФ, LEклетки) Примечание: * - проявления, относящиеся к диагностическим критериям АКР, - ретикулоэндотелиальная система Антифосфолипидный синдром Тромбозы встречались у 39 из 146 больных (26,7%). Рецидивы тромботических осложнений развивались у 27 из 39 больных (69,2%) (табл. 4). Количество тромбозов варьировало от 1 до 7 (Ме - 2, ИКР 1-4).
Таблица 4.
Частота тромботических осложнений у больных СКВ, n (%) Локализация Тромбозы (n=39) Рецидивирование тромбозов (n=27) Венозные 24 (61,5%) 19 (70,4%) Артериальные 8 (20,6%) 4 (14,8%) Венозные + 7 (17,9%) 4 (14,8%) артериальные Среди венозных тромбозов с наибольшей частотой встречалось поражение глубоких вен нижних конечностей (74,2%), среди артериальных - поражение мозговых артерий (60%). Второе место по частоте среди венозных тромбозов занимали илеофеморальный тромбоз и тромбэмболия легочных артерий (12,9% в обоих случаях);
среди артериальных - тромбоз коронарных сосудов (26,7%) и периферическая артериальная гангрена (20%).
Полученные результаты о преобладании венозных тромбозов, частоте тромботических осложнений и локализации рецидивов совпадают с данными исследований у женщин с СКВ (Harris E.N. и соавт., 1986; Alarcon-Segovia D. и соавт, 1992; Clark C.A. и соавт., 2001; Насонов Е.Л., 2004).
Повышение сывороточного уровня аФЛ выявлялось у 70 из 1больных (48,3%): увеличение аКЛ (обоих классов IgG+IgM) у 66 из 145 больных (45,5%), положительный ВА - у 22 из 60 (36,7%) обследованных больных. Ложноположительная реакция Вассермана (ЛПРВ) встречалась у 10 из 146 больных (6,8%).
Частота обнаружения аКЛ была следующей: увеличение уровня IgG-аКЛ > 25 GPL встречалось у 57 из 145 (39,3%) больных, увеличение уровня IgM-аКЛ > 25 MPLЦ у 36 из 145 (24,8%) обследованных больных.
Одновременное увеличение концентрации аКЛ обоих классов (IgG+IgM) выявлено у 27 больных (18,6%). Изолированное повышение уровня IgG аКЛ отмечалось у 30 больных (20,7%), изолированное повышение концентрации IgM аКЛ - у 9 больных (6,2%). У 79 больных (54,5%) концентрации аКЛ были в пределах нормы. Одновременное обнаружение ВА и аКЛ встречалось у больных (30%). У 4 пациентов выявлялся только ВА (6,7%).
Повышение сывороточного уровня аКЛ регистрировалось у 100% больных с тромбозами и у 25,5% без тромбозов, положительный ВА - у 80% и 15% больных соответственно.
Частота ЛПРВ оказалась в 2 раза выше у больных с тромбозами, однако различия были статистически недостоверны (рис.1).
Примечание: *p<0,0Рис.1. Частота выявления аФЛ у больных СКВ с тромбозами и без У больных с венозными тромбозами чаще определялось увеличение сывороточной концентрации аКЛ обоих классов (IgG + IgM) (66,7%) по сравнению с изолированным повышением уровня IgG-аКЛ (29,2%) или IgM-аКЛ (4,1%). У больных с артериальными тромбозами чаще встречалось изолированное повышение уровня IgGаКЛ (50%) по сравнению с изолированным увеличением концентрации только IgM-аКЛ (12,5%). Одновременное обнаружение в сыворотке повышенных концентраций нескольких видов аФЛ (аКЛ + ВА) сопровождалось нарастанием частоты тромбозов, в первую очередь артериальных.
Рецидивирование тромбозов ассоциировалось с более высокими уровнями IgG-аКЛ, что подтверждалось при сравнении как медиан концентраций, так и частоты выявления высоко-позитивных уровней (табл. 5). Различия в уровнях IgM-аКЛ между больными с редицивирующими тромбозами и без таковых только приближались к уровню статистической достоверности. Рецидивирование тромбозов также достоверно чаще встречалось при обнаружении позитивного ВА.
Таблица 5.
Частота (n, %) и уровни аФЛ (Ме, ИКР) у больных с и без рецидивирования тромбозов Антифосфолипидные Больные с Больные без антитела рецидивом рецидива тромбоза тромбоза (n=12) (n=27) IgG-аКЛ, GPL 65 (36-98)* 34,5 (29-54,8) Частота выявления IgG-аКЛ 24 (88,9) 12 (100%) - низко позитивные уровни 1 (3,7%) 8 (66,7%)** -умеренно позитивные уровни 10 (37,1%) 3 (25,0%) - высоко позитивные уровни 13 (48,1%)* 1 (8,3%) IgM-аКЛ, MPL 41,5 (23,4-46,0) 6,85 (2,55-43,55), Частота выявления IgM-аКЛ 20 (74,1%) 5 (41,7%) - низко позитивные уровни 4 (14,8%) -умеренно позитивные уровни 9 (33,4%) 4 (33,3%) - высоко позитивные уровни 7 (25,9%) 1 (8,3%) IgG+IgM-аКЛ 17 (62,9%) 5 (41,7%) Только IgG 7 (25,9%) 7 (58,3%) Только IgM 3 (11,1%) 0% ВА 15/16 (93,75%)* (25%) Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,Отмечена прямая корреляция между уровнем IgG-аКЛ и числом тромбозов (r=0,47, p<0,01). Полученные нами результаты полностью соответствуют литературным данным о патогенетической роли аФЛ в тромбообразовании и связи повышенных уровней аФЛ (в первую очередь IgG-аКЛ) с рецидивированием тромбозов (McNeil H.P. и соавт., 1991; Neville C. и соавт., 2003; Carreras L.O. и соавт., 2000;
Насонов Е.Л., 2004; Александрова Е.Н., 2008).
Диагнозу достоверного АФС соответствовало 39 из 146 больных (26,7%). Возраст дебюта заболевания у больных с или без АФС не различался. Сроки установления диагноза СКВ оказались более длительным у больных с АФС. Имелись некоторые отличия в характере течения основного заболевания: у больных с АФС реже встречалось острое (28,2%) течение заболевания (42,9% в группе больных без АФС), и чаще первично-хроническое (61,5% vs 39.5%, 2=5,73, p<0,05). Частота подострого варианта течения практически не различалась между больными двух групп (10,3% и 17,8% соответственно).
Статистически значимых различий по частоте основных клинических и лабораторных проявлений, входящих в диагностические критерии СКВ, между мужчинами с или без АФС выявлено не было. Частота аФЛ-ассоциированних проявлений в этих подгруппах представлена в табл. 6.
Таблица 6.
Частота аФЛ-ассоциированных проявлений у больных с и без АФС (n,%) Признак СКВ + АФС СКВ (n=39) (n=107) 13 (33,3%)** 3 (2,8%) Хронические язвы ног 3 (7,7%) 10 (9,3%) Асептические некрозы 13 (33,3%)** 11 (10,3%) Сетчатое ливедо 8 (20,5%)* 6 (5,6%) Легочная гипертензия 18 (46,2%)* 18 (16,8%) Поражение клапанного аппарата сердца 15 (38,5%) 26 (24,3%) Неврологическая симптоматика# 9 (23,1%) 19 (17,8%) Тромбоцитопения Примечание: * - p<0,01, ** - p<0,001; # - эпилепсия, мигрень, поперечный миелит Таким образом, впервые получены данные о частоте АФС и аФЛ-ассоциированных проявлений у мужчин, страдающих СКВ.
Результаты исследования подтверждают мнение ряда исследователей о значимости малых критериев (сетчатого ливедо, поражения клапанного аппарата сердца и пр.) для выделения групп больных с риском развития тромботических осложнений (Piette J.C., 2008;
Weber M. и соавт., 2001; Petri M. и соавт., 2003).
Среди 39 больных с АФС соотношение дебюта АФС и СКВ было следующим: у 28 больных (71,8%) клинические проявления АФС развивались на фоне СКВ (через 2-199 мес, Me - 38, ИКР 14120). У 9 больных (23,1%) болезнь дебютировала симптомами АФС, а признаки СКВ присоединялись через 12 - 264 мес (Ме - 84, ИКР 65-129 мес). Только у 2 больных (5,1%) симптомы СКВ и АФС появились в дебюте заболевания одновременно. В литературе имеются сходные данные о возможности дебюта СКВ с аФЛассоциированных проявлений (Asherson R.A, 1989; Alarcon-Segovia D. и соавт., 1992; Алекберова З.С. и соавт., 1996; Решетняк Т.М., 1999).
Сердечно-сосудистые заболевания Сердечно-сосудистая патология была выявлена у 25 больных (17,1%). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) установлена у больных (10,9%), инфаркт миокарда - у 4 больных (2,7%), инсульт - у 9 больных (6,2%), периферическая артериальная гангрена - у больных (2,05%). У 4 больных встречалось сочетание ИБС и ИМ, у двух больных - ИБС и периферическая артериальная гангрена, у больного - ИБС + инсульт. Возраст больных с кардиоваскулярными заболеваниями (КВЗ) варьировал от 26 до лет (Ме - 44 года), что оказалось достоверно выше по сравнению с больными без КВЗ (Ме - 28 лет).
Частота КВЗ возрастала с длительностью СКВ и возрастом на момент обследования (рис.2 и 3).
Рис.2. Частота КВЗ в зависимости Рис.3. Частота КВЗ в зависи- от возраста на момент обследования мости от длительности СКВ Сравнение больных СКВ с или без КВЗ представлено в табл. 7.
Таблица 7.
Параметры, отражающие течение заболевания и проводимую терапию, у больных с или без КВЗ (Ме, ИКР) Признак СКВ + КВЗ СКВ (n=25) (n=121) Возраст на момент обследования, 44 (37-48)** 28 (22-39) лет Возраст дебюта заболевания, лет 29 (20-39)* 19 (15-27) Длительность заболевания, мес 166 (135-214)** 72 (26-148) Длительность терапии ГК, мес 105,5 (25-152)* 28 (9-74) (n=22) (n=108) Возраст начала ГК-терапии, лет 33,5 (24-43)** 22 (17-29) Кумулятивная доза ГК, граммы 43,75 (15-70,3)** 16,(9-30,5) Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,01; ГК - глюкокортикоиды Традиционные факторы риска развития атеросклероза выявлены у 130 из 146 (89%) больных СКВ и у 33 из 38 (86,8%) мужчин в группе контроля. Артериальная гипертензия регистрировалась у (56,2%), отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям - у 78 (53,4%), избыточная масса тела - у 56 (38,3%) больных. На момент обследования курили 93 пациента (63,7%).
Дислипидемия выявлялась у большинства больных (86,9%), в основном за счет повышения общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Диагноз сахарного диабета был подтвержден только у 2 пациентов (1,4%). Статистически значимые различия между больными и контрольной группой были выявлены по частоте артериальной гипертензии (56,2% vs 26,3%) и дислипидемии (86,9% vs 41,7%). Частота встречаемости других факторов риска в сравниваемых группах не различалась.
Частота сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин с СКВ совпадает с данными литературы, согласно которым клинические проявления атеросклеротического поражения сосудов встречаются у 13-33% больных (Badui E. и соавт., 1985; Petri M. и соавт., 1992; Bruce I.N и соавт. 2000). Молодой возраст больных СКВ с КВЗ также отмечается исследователями (Mansi S. и соавт., 1997; StahlHallengren C и соавт., 2000; Asanuma Y. и соавт. 2003).В нашем исследовании выявлена ассоциация риска развития КВЗ у мужчин с возрастом, длительностью глюкокортикоидной терапии и кумулятивной дозой преднизолона, что соответствует полученным ранее данным (Ильина А.Е., 2006).
Субклинические проявления атеросклероза УЗИ сонных артерий для определения толщины КИМ было проведено у 84 больных СКВ; контрольная группа состояла из мужчин, не страдающих ревматическими заболеваниями. Данные, полученные при сравнении больных СКВ и контроля, представлены в таблице 8.
Атеросклеротическое поражение сосудов было выявлено у (54,8%) обследованных мужчин с СКВ: утолщение КИМ (ТИМ 0,<1, 2 мм) - у 21 (25%), АТБ (ТИМ 1,2 мм ) у - 25 больных (29,8%).
Таблица 8.
Сравнительная характеристика мужчин с СКВ и контроля Показатель (Ме. ИКР) Больные СКВ Контроль (n=84) (n=38) Возраст на момент обследования, лет 35 37, (24,5-46) (29-47) ТИМ средняя, мм 0,78* 0,(0,65-0,98) (0,64-0,81) ТИМ макс, мм 0,91 0,8(0,75-1,3), (0,75-1,02) Кардиоваскулярные заболевания (n, %) 22 (26,2%)* Субклинические проявления 46 (54,8%) 16 (42,1%) атеросклероза (n, %) - утолщение КИМ 21 (25%) 12 (31,6%) - АТБ 25 (29,8%)* (10,5%) Примечание: * - p<0,05, АТБ - атеросклеротическая бляшка Атеросклеротическое поражение сосудов развивалось у больных СКВ в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой (рис.4).
Рис. 4. Толщина КИМ у больных СКВ и в контроле Характеристика больных СКВ с или без атеросклеротического поражения сосудов представлена в табл. Таблица 9.
Сравнительная характеристика больных СКВ с и без атеросклероза Признак СКВ СКВ + атеросклероз (Ме, ИКР) (n=38) (n=46) Возраст на момент 24 (19-31) 44 (37-49)*** обследования, лет Длительность заболевания, 72 (19-148) 148 (67-216)** мес Длительность терапии ГК, n=34 n=мес 19,5 (6-79) 56 (24-132)* Кумулятивная доза ГК, г 15 (9-35) 27 (15-55)* ТИМ ср, мм 0,64 (0,6- 0,96 (0,85-1,085)*** 0,685) ТИМ макс, мм 0,71 (0,7-0,8) 1,2 (1-1,6)*** Число АКР за период болезни 6 (5-7) 6 (6-7) Индекс тяжести 3 (2-5) 3 (1-4) Активный нефрит (n, %) 21 (55,2%) 23 (50%) АФС (n, %) 4 (10,5%) 21 (45,6%)** Кардиоваскулярные 1 (2,6%) 21 (45,6%)*** заболевания (n, %) Частота ТФР (n, %) 17 (44,7%) 17 (38,2%) Семейный анамнез КВЗ 25 (65,8%) 18 (39,1%)* ИМТ > 25 кг/м32 (84,2%) 35 (76,1%) Дислипидемия 24 (63,2%) 25 (54,3%) Артериальная гипертензия 27 (71,1%) 18 (39,1%)* Курение 1 (2,6%) Сахарный диабет Примечание: * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,0 Частота субклинических форм атеросклероза у мужчин с СКВ оказалась выше по сравнению с результатами, ранее полученными у женщин (Petri M., 2001; Font J. и соавт,, 2002; Doria A. и соавт., 2003). Кроме того, средняя толщина КИМ также превышала аналогичные показатели в некоторых исследованиях (Bots M.L. и соавт., 1997; OТLeary D.H и соавт., 1999; Mansi S. и соавт., 1999;
Roman M. и соавт., 2002). Данные факты могут свидетельствовать о более выраженном субклиническом атеросклеротическом поражении у мужчин с СКВ. Сравнительный анализ больных с и без атеросклеротического поражения сосудов подтверждает точку зрения некоторых авторов относительно ведущей роли СКВ-опосредованных факторов в развитии раннего атеросклероза (Esdale J.M. и соавт., 2001, Font M. и соавт., 2002; Roman M.J и соавт., 2003; Насонов Е.Л., 2003). В то же время в нашей группе не выявлена взаимосвязь между наличием нефрита и атеросклеротическим поражением сонных артерий, что не согласуется с мнением некоторых исследователей (Falaschi F. и соавт., 2001; Ordonez J.D. и соавт. 1993; Sarnak M.J и соавт., 2003).
Минеральная плотность костной ткани Показатели МПКТ у больных СКВ и в контрольной группе приведены в табл. 10.
Таблица 10.
Показатели (Ме, ИКР) и частота (n, %) снижения МПКТ у больных СКВ и в контроле Показатель Больные СКВ Контроль МПКТ в поясничном отделе 0,955* 0,9позвоночника, г/см2 (0,865-1,048) (0,915-1,06) (77 больных, 154 - контроль), МПКТ в шейке бедренной 0, 863 0,8кости, г/см2 (0,772-0,954) (0,80-0,934) (73 больных, 122 - контроль), Снижение МПКТ в 20/77 (25,9%)* 11/154 (7,14%) поясничном отделе позвоночника Снижение МПКТ в шейке 5/73 (6,8%)* 1/122 (0,8%) бедренной кости Примечание: * - p<0, Снижение МПКТ чаще встречалось у больных СКВ по сравнению с контролем. Выявлена высокая частота снижения МПКТ у больных СКВ молодого возраста: статистически достоверные различия отмечены для групп в возрасте от 21 до 30 лет, и в возрасте от 41 до 50 лет (рис.5).
Рисунок 5. Частота снижения МПКТ в зависимости от возраста Частота основных клинических проявлений СКВ за весь период заболевания у больных с нормальной и сниженной МПКТ не различалась. У больных со снижением МПКТ в 1,5 раза чаще диагностировался вторичный АФС; наблюдалась тенденция к более молодому возрасту дебюта СКВ, большей длительности заболевания, и более высоким показателям индексов тяжести и повреждения на момент обследования. Отсутствовали статистически достоверные различия между группами при анализе терапии за весь период заболевания. Частота применения глюкокортикоидов, цитотоксических препаратов и аминохинолиновых производных оказалась одинаковой в обеих группах больных.
Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой частоте снижения МПКТ у мужчин с СКВ, в противоположность мнению некоторых авторов (Formiga F. и соавт., 1996; Bhattoa H.P.и соавт., 2001). Факт обнаружения сниженной МПКТ в молодом возрасте соответствует выводам исследований при ювенильной СКВ, в которых при проведении мультифакторного анализа единственным независимым фактором развития остеопении оказался мужской пол (Lilleby V. и соавт., 2007). В нашем исследовании не наблюдалось ассоциации снижения МПКТ с параметрами, характеризующими течение заболевания и проводимую терапию, что отражает противоречивость результатов, полученных другими исследователями (Formiga F. и соавт., 1995; Petri M. и соавт., 1995;
Kipen Y. и соавт., 1997; Sinigaglia L. и соавт., 1999; Becker A. и соавт., 2001; Lee C. и соавт., 2006).
Особенности течения СКВ у больных с разным возрастом дебюта Дебют СКВ в возрасте до 20 лет встречался у 78 больных (53,4%), в возрасте от 21 до 40 лет - у 48 больных (32,9%), в возрасте старше 40 лет - у 20 больных (13,7%). Различия между группами больных по частоте диагностических критериев АКР в дебюте заболевания представлены в табл.11.
Таблица 11.
Частота первых симптомов СКВ в зависимости от возраста дебюта заболевания (n, %) Симптом 1 группа (дебют 2 группа (дебют 3 группа в дебюте до 20 лет) от 21 до 40 лет) (дебют в заболевания (n=78) (n=48) возрасте старше 40 лет (n=20) Фотосенсибилизация 10 (12,8%)* 13 (27,1%)* 3 (15%) Дискоидные высыпания 6 (7,7%) 5 (10,4%) 2 (10%) Эритема в форме 21 (26,9%) 16 (33,3%) 7 (35%) бабочки Поражение слизистых 3 (3,8%) 2 (4,2%) 2 (10%) (энантема, язвенный стоматит Артриты 43 (55,1%) 19 (39,6%) 10 (50%) Серозит 9 (11,5%)** 7 (14,6%) 7 (35%)** Нефрит 15 (19,2%) 5 (10,4%) 4 (20%) Поражение ЦНС 5 (6,4%) 2 (4,2%) 0 (0%) Гематологические 20 (25,6%) 8 (16,7%) 4 (20%) нарушения Иммунологические 17 (21,8%) 8 (16,7%) 3 (15%) нарушения Примечание: * - p<0,05 между 1 и 2 группой, ** - p<0,05 между 1 и 3 группой Длительность до установления диагноза СКВ составила 17 мес (ИКР 4-74) у больных с возрастом дебюта до 20 лет, 12 мес (3,5-60) у больных с возрастом дебюта от 21 до 40 лет, и 4 мес (2,5-10,5) у больных с дебютом в возрасте старше 40 лет (p<0,05 между 1 и группами).
Между группами больных с разным возрастом дебюта выявлены статистически значимые различия частоты некоторых клинических проявлений (табл. 12).
Таблица 12.
Частота проявлений СКВ за весь период болезни у больных с различным возрастным дебютом (n, %) Симптом 1 группа 2 группа (дебют 3 группа (дебют до 20 от 21 до 40 лет) (дебют в лет) (n=48) возрасте (n=78) старше 40 лет (n=20) Эритема в форме 45 (57,7%) 30 (62,5%)*** 7 (35%)*** бабочки Капилляриты 27 (34,6%) 17 (35,4%) 3 (15%) Умеренная 22 (28,2%) * 5 (10,4%) * 3 (15%) спленомегалия Лимфаденопатия 34 (43,6%)** 15 (31,2%) 2 (10%)** Поражение клапанного 15 (32,1%) 11 (22,9%)*** 11 (55%)*** аппарата сердца Экссудативный 20 (25,6%)** 14 (29,2%)*** 13 (65%)*** плеврит Поражение почек 43 (55,1%) 15 (31,25%) 11 (55%) Поражение ЦНС 47 (60,3%) 18 (37,5%) 9 (45%) Гематологические 56 (71,8%) 34 (70,8%) 14 (70%) нарушения Иммунологические 73 (93,6%) 47 (97,9%) 16 (80%) нарушения Примечание: * - p<0,05 между 1 и 2 группой, ** - p<0,05 между 1 и 3 группой, *** - p<0,05 между 2 и 3 группой Дебют СКВ у мужчин приходился на более молодой возраст по сравнению с данными литературы, касающимися как женщин, так и мужчин (Dubois E.L и соавт., 1987; Santos M.J. и соавт., 1994;
Hochberg M.C. и соавт., 1997; Сhang D.-M. и соавт., 1999). Невысокий процент заболевших в возрасте старше 40 лет совпадает с результатами R.Cervera и соавт. (1993), считавших дебюты СКВ в пожилом возрасте редкостью. Выявленные различия картины заболевания в зависимости от возраста появления первого симптома соответствуют литературным данным об особенностях СКВ с дебютом в подростковом, типичном и пожилом возрасте (Фоломеева О.М., 1976; Насонова В.А. и соавт., 1986; Hashimoto H. и соавт., 1987; Ward M.M. и соавт., 1990; Marini R. и соавт., 1999; Иванова М.М., 2001, Bertolli A.M. и соавт., 2006).
Особенности СКВ у мужчин в зависимости от возраста на момент обследования Характеристика групп больных, различающихся по возрасту на момент обследования, представлена в табл. 13.
Таблица 13.
Частота проявлений СКВ у больных, различающихся по возрасту на момент обследования, n (%) Симптом 1 группа 2 группа 3 группа (возраст от (возраст от 21 (возраст старше 15 до 20 лет) до 40 лет) 40 лет) (n=26) (n=78) (n=42) Фотосенсибилизация 14 (53,8%) 33 (42,3%)*** 28 (66,7%)*** Бабочка 9 (34,6%)* 11 (14,1%)** 3 (7,1%)*** Нефрит 6 (23,1%) 28 (35,9%) 11 (26,2%) Поражение ЦНС 7 (26,9%) 37 (47,4%) 20 (47,6%) Лимфаденопатия 9 (34,6%)** 20 (25,6%) 4 (9,5%)** Поражение клапанного 5 (19,2%)** 22 (28,2%) 20 (47,8%)** аппарата сердца Артериальная 8 (30,8%)** 46 (58,9%) 28 (66,7%)** гипертензия АФС 1 (3,8%)* 19 (24,5%)** 19 (45,2%)*** Субклинические проявления 0/13 (0)* 16/40 (40%)** 30/атеросклероза (96,7%)*** Кардиоваскулярные 0 (0)* 8 (10,3%)** 17 (40,5%)*** заболевания Примечание: * - p<0,05 между 1 и 2 группой, ** - p<0,05 между 1 и группой, *** - p<0,05 между 2 и 3 группой Выделение особенностей картины заболевания в зависимости от возраста на момент обследования, по мнению J.D.Reveille и соавт.
(1990) и N.Sutcliffe (1999), способствует адекватной диагностике латентных проявлений заболевания и сопутствующих состояний, и содействует проведению адекватных лечебных и реабилитационных мероприятий.
Особенности СКВ у мужчин в зависимости от длительности заболевания Частота проявлений СКВ в группах больных, различающихся по длительности заболевания, представлено в табл.14.
Таблица 14.
Частота проявлений СКВ в группах с разной длительностью болезни, % Признак Давность Давность Давность Давность СКВ до СКВ от 1 СКВ от 5 СКВ более года до 5 лет до 10 лет 10 лет (n=18) (n=41) (n=30) (n=57) Бабочка 33,3%* 24,4%* 20%* 1,7%* Энантема 33,3%* 21,9%%* 10% 7%* Язвенный стоматит 22,2%* 9,8% 16,7%* 3,5%* Плеврит 38,9%* 17,1%* 0%* 1,7%* Нефрит 33,3% 39,0% 33,3% 22,8% Поражение ЦНС 27,8% 31,7% 53,3% 52,6% Алопеция 27,8%* 17,1% 3,3%* 8,8%* Артериальная 38,9%* 58,5% 36,7%* 70,2%* гипертензия АФС 11,1%* 14,6%* 30% 38,6%* Кардиоваскулярные 5,6%* 4,9%* 10,0%* 33,3%* заболевания Снижение МПКТ 0% 28,6% 35,7% 28,2% Примечание: * - p<0,05 между группами Различия спектра клинических проявлений между больными с различной давностью заболевания отмечены в ряде исследований (Karlson E.W. и соавт., 1997; Rivest C. и соавт., 2000; Moss K.E и соавт., 2002). С практической точки зрения наибольший интерес представляют результаты о возможности развития активного волчаночного нефрита на любой стадии болезни, что также отмечали A.Mak и соавт. (2007).
Индекс тяжести На момент обследования в группе преобладали больные с индексом тяжести (ИТ) 1-4 балла (73,3%). У одного больного ИТ составлял 1 балл, у 18 (12,3%) - 5 баллов, у 12 (8,2%) - 6 баллов. 7 и баллов имели по 4 больных (2,7%). Выявлены достоверные корреляции между ИТ на момент обследования и показателями, отражающими течение и активность СКВ: возрастом дебюта заболевания (r=-0, 24, p<0,01), длительностью болезни (r=0, 19, p<0,05), числом критериев АКР за период болезни (r=0,46, p<0,001), баллами шкал SLAM (r=0,42, p<0,001), SLEDAI (r=0,46, p<0,001), SLICC (r=0,43, p<0,001).
К исходу первого года заболевания низкая степень ИТ (0-балла) регистрировалась у 84,9% больных, умеренная (3-5 баллов) - у 11,3%, и высокая (6 и более баллов) - у 3,8% больных. Спустя 5 и 10 лет процент больных с низкой степенью ИТ составлял 63,7% и 50,8%, умеренной степенью - 31,9% и 38,1%, высокой степенью - 4,4% и 11,1% соответственно (рис.6). Динамика индекса тяжести наблюдалась на любых стадиях заболевания, независимо от проводимого лечения (табл.15). Нарастание индекса тяжести в течение 1-5 года болезни было максимальным у больных с возрастом дебюта до 20 лет; между 5 и 10 годом заболевания - у больных с подострым вариантом течения СКВ, и во всех временных интервалах - у больных с давностью до установления диагноза от 1 до 5 лет. При сочетании СКВ и АФС также отмечалось более быстрое нарастание ИТ по сравнению с больными только с СКВ.
Рис. 6. Распределение больных по степени выраженности ИТ Таблица 15.
Динамика индекса тяжести у больных СКВ в разные периоды болезни (в процентах) Временные ИТ без Увеличения ИТ Увеличение ИТ интервалы изменения на 1-2 балла на 3 и более балла 1-5 лет 43,9% 39,6% 16,5% 5-10 лет 53,9% 30,2% 15,9% 10-15 лет 57,1% 25,7% 17,2% Полученные нами результаты анализа свидетельствуют о динамике индекса тяжести независимо от давности болезни и проводимой терапии хорошо согласуется с данными о волнообразном течении СКВ и возможностью развития вовлечения новых органов в патологический процесс на любом этапе заболевания (Petri M, 1993;
Katz J.D. и соавт., 1993; Barr S.G. и соавт., 1999; Aranow C. и соавт., 2002). Максимальное нарастание ИТ в первые пять лет болезни у больных с дебютом в возрасте моложе 20 лет совпадает с точкой зрения H. Brunner и соавт. (2008), о наиболее агрессивном течении СКВ у подростков в течение первых лет болезни.
Индекс повреждения На момент обследования необратимое повреждение было выявлено у 97 больных (66,4%). У 46 больных (31,5%) имелось поражение 1 системы, у 26 больных (17,8%) - необратимое повреждение 2 систем, у 16 больных (10,9%) - трех систем, у 7 (4,8%) - четырех систем, и по одному больному (0,7%) имели поражение 5 и 6 систем одновременно Локализация повреждения на момент обследования представлена в табл. 16.
Таблица 16.
окализация повреждения у больных на момент обследования, n (%) Топика Кол-во Все Больные с необратимым больных больные повреждением(n=97) (n=146) Органы зрения 32 21,9% 32,9% Нервно-психическое 40 27,4% 41,2% поражение Поражение почек 11 7,5% 11,3% Поражение легких 5 3,4% 5,1% Сердечно-сосудистая 26 17,8% 26,8% система Периферические 25 17,1% 25,8% сосуды Органы пищеварения 5 3,4% 5,1% Мышечно-скелетная 22 15,1% 22,7% система Поражение кожи 14 9,6% 14,4% Преждевременная 3 2,1% 3,1% гонадная недостаточность Диабет 2 1,4% 2,1% Малигнизация 0 0% 0% Выявлены положительные корреляции между индексом повреждения (ИП) и следующими параметрами: возрастом на момент обследования (r=0,44, p<0,001), длительностью заболевания (r=0,51, p<0,001), длительностью промежутка времени до установления диагноза (r=0,25, p<0,05), возрастом начала применения преднизолона (r=0,26, p<0,01), длительностью терапии глюкокортикоидами (r=0,42, p<0,001), и кумулятивной дозой глюкокортикоидов (r=0,42, p<0,001).
По мере увеличения продолжительности заболевания возрастала частота больных с наличием необратимого повреждения и степень его выраженности (рис. 7).
Рис.7. Динамика ИП по мере увеличения длительности СКВ Максимальный ИП на 10-й год заболевания и наибольшее нарастание данного показателя между 5-10 и 1-10 годом болезни наблюдалось у больных с дебютом в возрасте старше 40 лет и у больных с наличием АФС. Варианты течения СКВ и степень активности на момент установления диагноза не оказывали влияния на динамику ИП.
Ранний ИП (развитие необратимого повреждения в первый год заболевания) обнаружен у 18 (13,5%) больных. Наличие раннего индекса повреждения оказалось предиктором более высоких показателей ИП через 5 (Ме 1, ИКР 1-2) и 10 (Ме 2, ИКР 13) лет заболевания по сравнению с больными с ранним индексом повреждения равным нулю (0, 0-1 и 1, 0-1 соответственно, p<0,001 в обоих случаях).
По данным литературы развитие органного повреждения и высокие показатели ИП ассоциируются с более старшим возрастом начала СКВ, продолжительностью заболевания, высокой активностью болезни на момент установления диагноза и длительно сохраняющейся активностью (Stoll T. и соавт., 1997; Zonana-Nacach A. и соавт., 2000). Полученные результаты соответствуют данным отечественных и зарубежных исследователей о нарастании ИП по мере увеличения давности заболевания, и о преимущественной локализации повреждения в зависимости от длительности болезни и проводимой терапии (Petri M. и соавт., 2002; Тарасова И.А., 2003;
Ruiz-Irastorza G. И соавт., 2004; Toloza S. и соавт., 2004). Данные о предикторной роли раннего ИП для развития более высоких показателей в дальнейшем также совпадают с мнением большинства исследователей (Hanly J.G. и соавт., 1997; Rahman P. и соавт., 2001;
Тарасова И.А., 2003).
Выживаемость мужчин с СКВ Летальные исходы были зарегистрированы за период наблюдения у 25 больных. Суммарный срок наблюдения 146 больных составлял 1320,7 лет, таким образом летальность мужчин обследованной группы составила 1,9/100 пациенто-лет. Медиана возраста на момент смерти составляла 25 лет (от 15 до 58, ИКР- 2128 лет); медиана длительности болезни - 55 мес (от 4 до 242 мес, ИКР 32-120 мес).
Основными причинами летальных исходов у 25 мужчин с СКВ были ХПН как исход люпус-нефрита (24%) и инфекционные осложнения (16%). Ранняя летальность (длительность болезни до лет) наблюдалась у 13 из 25 больных, поздняя летальность (длительность болезни более 5 лет) - у 12 больных. Ранняя летальность чаще была обусловлена активностью заболевания (активный волчаночный нефрит, геморрагический пневмонит, ДВСсиндром). В группе больных с давностью заболевания более лет несколько чаще в качестве причин смерти фигурировали сосудистые осложнения. Частота ХПН и сепсиса (в качестве причин гибели больных) была одинаковой в группах с ранней и поздней летальностью.
Летальные исходы чаще развивались у больных, имевших степень активности заболевания на момент установления диагноза (ОШ=4,06, ДИ 1,4-12,32); при наличии нефрита (ОШ=3.22, ДИ 1,119, 75), гемолитической анемии (ОШ=4,06, ДИ 1,4-12,32) и тромбоцитопении (ОШ=2,68, ДИ 0,94-7,56). Была выявлена тенденция к более высокой частоте фотосенсибилизации, ДКВ и феномена Рейно в группе выживших больных. Различий в частоте АФС и позитивности по аФЛ между группами больных выявлено не было. Статистический анализ не показал значимых различий между умершими и выжившими больными в отношении вариантов течения СКВ. Частота острого (52% и 36,4%), подострого (12% и 16,5%) и первично-хронического течения (36% и 47,1%) была практически одинаковой.
Анализ выживания проводился у 135 мужчин, страдающих СКВ.
Кумулятивная доля выживших составила через 1 год 98%, через лет - 89%, через 10 лет - 84%, через 15 лет - 79%, через 20 лет - 72% (рис.8).
Рис.8. Выживаемость мужчин с СКВ Анализ влияния факторов, связанных с СКВ, на выживаемость больных показан в табл. 17.
Таблица 17.
Показатели выживаемости мужчин с СКВ в зависимости от вариантов СКВ Параметры 1 год 5 лет 10 лет 15 лет 20 лет Возраст дебюта заболевания До 20 лет 97% 88% 80% 76% 69% 21-40 лет 97% 95% 90% 83% 83% Старше 40 лет 95% 83% 83% 62% 62% Вариант течения СКВ (2=7,65, p<0,05 ) Острое течение 96% 79% 74% 68% 68% Подострое течение 95% 89% 78% 78% 78% Первично- 98% 96% 92% 85% 77% хроническое течение Степень активности на момент установления диагноза (2=8,1, p<0,05) 1 степень 94% 94% 94% 94% 94% 2 степень 98% 93% 90% 86% 85% 3 степень 97% 86% 75% 64% 54% Поражение почек (активный нефрит) за период болезни (p<0,05) Нефрит (+) 98% 87% 80% 71% 65% Нефрит (-) 97% 93% 90% 90% 84% Наличие АФС АФС (+) 97% 94% 81% 81% 81% АФС (-) 97% 87% 85% 78% 67% По мнению большинства авторов, мужской пол считается неблагоприятным прогностическим фактором при СКВ (Wallace D. и соавт., 1981; Kaufman L. и соавт., 1989; Reveille J. и соавт., 1990;
Manger K. и соавт., 2002; Bujan S. и соавт., 2003). Летальность мужчин в нашей группе приближалась к аналогичным показателям у больных СКВ обоего пола в 70-80-х годах прошлого столетия (AbuShakra M. и соавт., 1995). Причины летальных исходов и сроки их развития у мужчин совпадали с данными других исследователей (Helve T. и соавт., 1985; Лучихина Е.Л., 1998; Moss K. и соавт., 2002). Установленные в результате анализа наиболее значимые предикторы неблагоприятного исхода не отличаются от таковых, выявленных в предшествующих работах (Folomeev M. и соавт., 1990;
Alarcon-Segovia D. и соавт., 2000; Ruiz-Irastorza G. И соавт., 2004;
Fernandez M. и соавт., 2007). Показатели выживаемости оказались хуже у больных с дебютом заболевания в молодом возрасте, острым течением СКВ и высокой активностью на момент установления диагноза, что согласуется с литературными данными (Иванова М.М., 1985; Jacobsen S. и соавт., 1999; Swaak A. и соавт., 1999; Moss K. и соавт., 2002).
ВЫВОДЫ Результаты анализа клинико-лабораторных показателей 146 больных системной красной волчанкой мужского пола за 15-летний период наблюдения позволили придти к следующим выводам:
1. Клинические и лабораторные признаки СКВ у мужчин не отличались от проявлений болезни у женщин. В половине случаев СКВ у мужчин развивалось в возрасте до 20 лет, и только в 14% болезнь дебютировала в возрасте старше 40 лет. Наиболее частыми симптомами в дебюте заболевания у мужчин были артриты, поражение кожи, гематологические и иммунологические нарушения.
Поражение жизненно важных органов (почек и центральной нервной системы) в течение болезни развивалось у половины больных. В большинстве случаев (84%) отмечалось острое или первичнохронические течение болезни; подострый вариант наблюдался только у 16% больных.
2. Достоверный диагноз СКВ у мужчин в среднем устанавливался через 12 месяцев после появления первых признаков болезни, при этом наибольшие трудности в диагностике представляли больные с первично-хроническим вариантом течения и малосимптомным дебютом.
3. Особенностями картины заболевания у мужчин были высокий процент артрита крупных суставов (24%), поражения ретикулоэндотелиальной системы (57,5%) и феномена Рейно (28,8% больных) в течение болезни, и редкость поражения ЦНС в качестве первого симптома СКВ.
4. Тромботические осложнения развивались у четверти больных СКВ мужчин, при этом венозные тромбозы наблюдались в 2 раза чаще артериальных; в 2/3 случаев тромбозы рецидивировали. Риск повторных тромбозов возрастал у больных с высокими уровнями IgG-аКЛ и положительным ВА.
5. Достоверный АФС выявлялся у каждого четвертого больного и ассоциировался с большой частотой хронических язв ног, сетчатого ливедо, легочной гипертензии и поражения клапанного аппарата сердца. В большинстве случаев АФС развивался на фоне СКВ. У четверти больных симптомы АФС предшествовали развитию основного заболевания, при этом дебют с аФЛ-ассоциированных проявлений встречался в молодом возрасте и обуславливал позднюю диагностику СКВ.
6. Кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) имелись у 25 больных (17,1%). Развитие сердечно-сосудистой патологии ассоциировалось с возрастом, длительностью болезни и терапии глюкокортикоидами, а также кумулятивной дозой преднизолона. Субклинические проявления атеросклеротического поражения сосудов регистрировались у половины больных мужского пола, в более молодом возрасте по сравнению с контролем. Длительность терапии и кумулятивные дозы ГК оказывали негативное влияние на развитие атеросклеротического поражения сосудов. Наличие вторичного АФС ассоциировалось с более высокой частотой КВЗ и субклинического атеросклероза по сравнению с больными без АФС.
7. У 25% мужчин, страдающих СКВ, отмечено снижение МПКТ по сравнению со здоровыми мужчинами соответствующего возраста.
8. Выявлена достоверная корреляция между индексом тяжести и индексами активности и повреждения при СКВ. Самые высокие показатели индекса тяжести наблюдались у больных с дебютом в молодом возрасте и острым течением заболевания. Нарастание индекса тяжести в первые пять лет болезни было максимальным у больных с возрастом дебюта до 20 лет; между 5 и 10 годом заболевания - у больных с подострым вариантом течения СКВ. При сочетании СКВ и АФС отмечено более быстрое нарастание индекса тяжести по сравнению с больными только СКВ.
9. Необратимое органное повреждение на разных сроках болезни выявлялось в 2/3 случаев, преимущественно в виде повреждения нервно-психической сферы, органов зрения и сердечно-сосудистой системы. Индекс повреждения был выше среди больных старшей возрастной группы, с большей длительностью болезни и давностью глюкокортикоидной терапии. Динамика индекса повреждения за период болезни зависела от возраста дебюта заболевания и сопутствующей патологии. Раннее повреждение (к исходу первого года заболевания) являлось предиктором более высоких показателей через 5 и 10 лет болезни.
10. Летальность среди мужчин составила 1,9/100 пациенто-лет, и была обусловлена активностью СКВ (ранняя летальность) или сосудистой патологией (поздняя летальность). ХПН и сепсис как причина летальных исходов встречались при разной давности СКВ с одинаковой частотой 11. Кумулятивная доля выживших мужчин с СКВ составила через год 98%, через 5 лет - 89%, через 10 лет - 84%, через 15 лет - 79%, через 20 лет - 72%. Высокая активность в дебюте заболевания, поражение почек, гемолитическая анемия и тромбоцитопения оказались предикторами высокого риска летальных исходов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При развитии у мужчин полиорганной симптоматики с волчаночноподобными проявлениями в круг дифференциального диагноза необходимо включение системной красной волчанки.
2. У мужчин, страдающих СКВ, ввиду возможности присоединения новых симптомов (в том числе и поражения жизненно важных органов) на любой стадии заболевания, необходимо динамическое наблюдение и проведение комплексного обследования в течение всего периода болезни.
3. Наличие у мужчин с СКВ аФЛ-ассоциированных проявлений и повышенных уровней аФЛ требует наблюдения ввиду возможности развития вторичного АФС. Мужчин с диагнозом первичного ПАФС следует расценивать как группу риска развития СКВ.
4. Больным СКВ мужского пола необходима профилактика, контроль и лечение атеросклеротического поражения сосудов с момента установления диагноза.
5. Больные СКВ мужского пола независимо от возраста нуждаются в исходном определении МПКТ, в первую очередь в поясничном отделе позвоночника, динамическом мониторинге данного показателя и проведении антиостеопоретической профилактики или терапии.
6. Комплексная оценка прогноза больных СКВ должна включать определение индексов тяжести и повреждения с момента дебюта заболевания.
7. Высокая активность на момент установления диагноза, появление нефрита, гемолитической анемии и тромбоцитопении является показанием к раннему проведению современных интенсивных методов лечения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Особенности сердечной патологии у мужчин, больных системной красной волчанкой и вторичным антифосфолипидным синдромом (Эхо-кардиографическое исследование) / Г.П. Котельникова, Н.Г.
Клюквина, З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов // II съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: Тезисы докладов. - М., 1995. - С.55.
2. Артериальная гипертония и антифосфолипидный синдром / Е.Л.
Насонов, Ю.А. Карпов, З.С. Алекберова, М.Ю. Вильчинская, О.А.
Фомичева, Е.Н. Александрова, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, А.Я.
Андреев // Терапевтический архив. - 1996. - №2. - С. 37-47.
3. Антиэндотелиальные антитела при системной красной волчанке у мужчин: связь с поражением почек и антифосфолипидным синдромом / Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова, К.В. Саложин, Н.Г.
Клюквина, Е.Н. Александрова, А.А. Баранов, М.Ле Тонкез, П.Юну // Терапевтический архив. - 1996. - №6.- С. 46-49.
4. Кардиальная патология у мужчин, больных системной красной волчанкой и вторичным антифосфолипидным синдромом / Г.П.
Котельникова, Н.Г. Клюквина, Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова // Клиническая ревматология. - 1996. - №3. - С. 47-50.
5. Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке у мужчин / Е.Л. Насонов, З.С. Алекберова, Н.Г. Клюквина, Е.Н.
Александрова, К.В. Саложин, М. Ле Тонкез, П. Юну // Клиническая медицина. - 1996. - №4. - С. 18-22.
6. Антиэндотелиальные антитела и поражение клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме: анализ патогенетических механизмов / Е.Л. Насонов, К.В. Саложин, О.А. Фомичева, Н.Г. Клюквина, Ю.А.
Карпов, М.Ю. Вильчинская, Е.Н. Александрова, З.С. Алекберова, А.А. Баранов, Л.М.Сергакова // Клиническая медицина. - 1997. - №2.
Ц С. 17-22.
7. С-реактивный белок при системной красной волчанке у мужчин:
связь с тромботическими осложнениями / Н.Г. Клюквина, А.А.
Баранов, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина.
Ц 1997. - №8. - С. 24-27.
8. Пролактин при ревматических заболеваниях / Н.Г. Клюквина, Е.Л. Насонов, В.П. Масенко, З.С. Алекберова // Клиническая ревматология. - 1997. - №3. - С. 16-25.
9. Остеопороз при системной красной волчанке (по данным количественной компьютерной томографии) / Н.Г. Клюквина, И.С.
Власова, Е.Л. Насонов, С.К. Терновой // II Российский симпозиум по остеопорозу: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 1997. - С. 68.
10. Гормональные нарушения при ревматических болезнях / Е.Л.
Насонов, З.С. Алекберова, Н.Г. Клюквина, М.Ю. Фоломеев // Проблема остеопороза в ревматологии / Е.Л. Насонов, И.А.
Скрипникова. В.А. Насонова. - СТИН-Москва, 1997. - С. - 251-292.
11. Липопротеин (а) при системной красной волчанке / Т.В. Попкова, С.Н. Покровский, З.С. Алекберова, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, О.А. Фомичева, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 1998. - №1. - С. 21-24.
12. Данные денситометрического исследования у мужчин с системной красной волчанкой / Н.Г. Клюквина, А.В. Смирнов, С.В.
Шекшина, Е.Л. Насонов // Юбилейная конференция, посвященная 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института Ревматологии РАМН: Тезисы докладов. - М., 1998. - С. 29.
13. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes) / Е.Л Насонов, З.С. Алекберова, Л.А. Калашникова, Н.Г. Клюквина // Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. - Ярославль.: Верхняя Волга.- 1999. - С. 540-573.
14. Фармакотерапия ревматических заболеваний: итоги и перспективы / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюквина, Д.В. Решетняк, С.В.
Шекшина // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - № (1). - С. 65-70.
15. Современный взгляд на лечение системной красной волчанки / Н.Г. Клюквина, С.В. Шекшина, Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 6 (150). - С. 307-312.
16. Длительное лечение циклоспорином А больных системной красной волчанкой / С.В. Шекшина, Н.Г. Клюквина // Научнопрактическая ревматология. - 2002. - №2. - С. 22-25.
17. Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома. Часть I. Клапанные поражения сердца при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке / Т.М.
Решетняк, Г.П. Котельникова, О.А. Фомичева, Н.Г. Клюквина, Ю.А.
Карпов, Е.Н. Александрова, З.С. Алекберова, Л.М. Сергакова, В.А.
Насонова, Е.Л. Насонов // Кардиология. - 2002. - №8. - С. 38-43.
18. Растворимые молекулы адгезии при антифосфолипидном синдроме, связанном с системной красной волчанкой, и первичном антифосфолипидном синдроме / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, Д.В. Решетняк, М.Ю. Самсонов, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2002. - №5. - С. 23-27.
19. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухолиальфа при системной красной волчанке / А.Г. Бородин, А.А. Баранов, Н.Г. Клюквина, Н.Е. Абайтова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2002. - №5. - С. 32-35.
20. Интерлейкин-8 у больных системной красной волчанкой / Е.Л.
Насонов, Н.Г. Клюквина, С.В. Шекшина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - №9. - С. 46.
21. Новые направления фармакотерапии системной красной волчанки (опыт применения микофенолата мофетила) / С.В. Шекшина, Н.Г.
Клюквина, Е.Л. Насонов, В.А. Насонова // Клиническая медицина. - 2002. - №4. - С. 26-30.
22. Антитела к 2-гликопротеину I и антитела к кардиолипину при антифосфолипидном синдроме: анализ чувствительности и специфичности / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, Д.В. Решетняк, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 2003. - №9. - С. 25-31.
23. Антиген фактора Виллебранда при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, Т.В. Попкова, Т.М. Решетняк, Н.Г. Клюквина, Д.С. Новикова, И.Б.
Штивельбанд, А.А. Баранов // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №4. - С. 35-38.
24. Уровень нитратов в сыворотке крови пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом / Д.В.
Решетняк, Т.В. Кузнецова, А.Г. Кобылянкский, Н.Г. Клюквина, Т.М. Решетняк, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2004. №5. - С. 19-22.
25. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли у больных системной красной волчанкой / О.А.
Кричевская, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, М.Ю. Самсонов, Е.Л. Насонов // Клиническая медицина. - 2004. - №10. - С. 51-55.
26. Системная красная волчанка у мужчин / Н.Г. Клюквина, А.Е.
Ильина // Русский медицинский журнал. - 2005. - №8. - С. 513-518.
27. Связь между концентрацией С-реактивного белка (СРБ) и толщиной комплекса интима-медиа при системной красной волчанке у мужчин / Н.Г. Клюквина, А.Е. Ильина, Е.Н. Александрова, А.А.
Новиков, Э.С. Мач, Е.Л. Насонов / IY съезд ревматологов России:
Тезисы докладов. - Казань, 2005. - Научно-практическая ревматология. - №3. - С. 231.
28. Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика, лечение / Н.Г. Клюквина // Лечащий врач. - 2005. - №4. - С. 26-30.
29. Soluble CD40L in systemic lupus erythematosus / E.N. Alexandrova, A.A. Novikov., T.V. Popkova, D.S. Novikova, N.G. Klukvina, E.L.
Nassonov // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64. - Suppl. III. - P.
134.
30. Association between inflammatory markers and carotid intima media thickness in male patients with systemic lupus erythematosus / A.E Ilina., N.G. Klioukvina, E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, E.S. Mach, E.L.
Nassonov // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - Vol. 64. - Suppl. III. - P.
559.
31. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке у мужчин: связь с концентрацией С-реактивного белка / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Т.В. Попкова, А.А.
Новиков, Э.С. Мач, О.В. Булгакова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2005. -№6. - С. 61-65.
32. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме у мужчин / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Т.В. Попкова, А.А. Новиков, Э.С. Мач, О.В. Булгакова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №5. - С. 4-10.
33. Фактор некроза опухоли и его растворимые рецепторы при ревматических заболеваниях: клиническое и патогенетическое значение // О.А. Кричевская, Н.Г. Клюквина, Е.Н. Александрова, Р.Т. Алекперов, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №2. - С. 43-46.
34. Ремиссия без лекарств при системной красной волчанке - миф или реальность? / Н.Г. Клюквина, А.Е. Ильина, С.В. Шекшина // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №5. - С. 84-87.
35. Растворимый лиганд CD40 при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.В. Попкова, Т.М. Решетняк, Д.С. Новикова, Н.Г. Клюквина, А.Е.
Ильина, Э.С. Мач, А.В. Волков, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2006. - №6. - С. 35-39.
36. Растворимые рецепторы -фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, Е.Н.
Александрова, Т.В. Попкова, А.А. Новиков, Д.С. Новикова, Э.С.
Мач, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2006. - №6. - С. 20-24.
37. Association between soluble CD40 ligand and subclinical atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus / E.L.
Nassonov, T.V. Popkova, A.E. Ilina, N.G. Klioukvina, T.A. Panafidina, E.N. Alexandrova, A.A. Novikov, D.S. Novikova, E.S. Mach // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2006. - Vol. 65. - Suppl. II. - P. 462.
38.Дифференциальный диагноз при системной красной волчанке / Н.Г. Клюквина // Русский медицинский журнал. - 2006. - Том 14, № 25. - С. 1829-1836.
39. Клинико-иммунологическая оценка высокочувствительного метода определения С-реактивного белка при антифосфолипидном синдроме / Е.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.М. Решетняк, Т.В.
Попкова, З.С. Алекберова, Н.В. Середавкина, Н.Г. Клюквина, Д.С.
Новикова, Э.С. Мач, Л.Н. Денисов, Е.Л. Насонов // Научнопрактическая ревматология. - 2007. - №1. - С. 9-15.
40. Elevated serum neopterin levels in antiphospholipid syndrome / E.N.
Alexandrova, A.A. Novikov, T.V. Popkova, T.M. Reshetnyak, N.G.
Klioukvina, N.V. Seredavkina, E.L. Nassonov // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2007. - Vol. 66. - Suppl. II. - P. 582.
41. Иммуносупрессивная терапия системной красной волчанки:
достоинства, недостатки и возможности совершенствования / Н.Г.
Клюквина, Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. Ц2007 - Том 15, №8. - С. 635-641.
42. Системная красная волчанка / Н.Г. Клюквина // Ревматология:
национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой.
Ц М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С.