Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
Дыренков Ростислав Олегович
СИНТЕЗ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 4АЛКОКСИКАРБОНИЛ-1,5-ДИАРИЛ-4МЕТИЛПИРРОЛО[3,4-b]ПИРРОЛ-2,3,6-ТРИОНОВ И 3-АРОИЛ-1H-БЕНЗО[b]ПИРРОЛО[1,2-d] [1,4]ОКСАЗИН-1,2,4-ТРИОНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Пермь-2012 Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Минздравсоцразвития России.
Научный консультант: Гейн Владимир Леонидович, доктор химических наук, профессор
Официальные оппоненты: Глушков Владимир Александрович, доктор химических наук, доцент, Институт технической химии Уро РАН Бельская Наталья Павловна, доктор химических наук, доцент, Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.
Ельцина
Ведущая организация: ГОУ ВПО Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
Защита состоится 18 мая 2012 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3.
Телефон (342) 237-82-72, факс (342) 237-82-62, e-mail: dissovet.016@itch.perm.ru
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.
Отзывы на автореферат просим направлять на адрес ИТХ УрО РАН, в диссертационный совет Д 004.016.01.
Автореферат разослан 16 апреля 2012 г.
Автореферат размещен на сайтах Минобрнауки РФ https://vak2.ed.gov.ru, ИТХ УрО РАН 16 апреля 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Горбунов А.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Гетероциклические соединения широко распространены в природе. Они играют важную роль в биологии, медицине и сельском хозяйстве, и входят в состав витаминов, антибиотиков, алкалоидов, пигментов многих животных и растительных клеток.
Наибольшее значение имеют гетероциклы, содержащие атомы азота, кислорода и серы.
Циклические системы с этими гетероатомами не только легко образуются, но достаточно стабильны, и в тоже время являются реакционноспособными соединениями.
Исследование химических свойств различных классов гетероциклов - одна из основных задач органической химии. 1H-пиррол-2,3-дионы в настоящее время привлекают к себе значительный интерес благодаря необычности химического поведения. Наличие в молекулах 1H-пиррол-2,3-дионов, конденсированных с азагетероциклами сторонами [d] или [e], нескольких относительно равноценных электронодефицитных атомов углерода приводит к возможности образования в реакциях с мононуклефилами ряда интересных производных, а в реакциях с бинуклеофилами - разнообразных конденсированных гетероциклических систем.
В связи с тем, что среди производных 1H-пиррол-2,3-дионов обнаружены вещества, проявляющие противовоспалительную, анальгетическую, противогриппозную, антигипоксическую активности, представляло интерес синтезировать неизученный ряд 4алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и ряд 3-ароил-1Hбензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов, исследовать их взаимодействие с бинуклеофильными реагентами.
Цель работы. Синтез 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол2,3,6-трионов, 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов, изучение их термолиза и взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Синтезировать ряд 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d] [1,4]оксазин-1,2,4-трионов.
2. Исследовать термолиз 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол2,3,6-трионов.
3. Исследовать взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4трионов с моно- и бинуклеофильными реагентами, предложить предполагаемую схему этого взаимодействия, установить строение образующихся гетероциклических продуктов.
Научная новизна. Впервые изучен термолиз 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и их взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами: водой, 1,3-диаминопропаном, о-фенилендиамином, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, фенилгидразином, 2аминотиазолином, 2-(пиперазин-1-ил)этанамином, 2-амино-1H-бензо[d]имидазолом, 3ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами.
Изучены реакции 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов под действием бинуклеофильных реагентов: 1,2-дианилиноэтана, гидразидов ароматических кислот.
Установлено, что при термолизе 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-трионов образуются пирроло[3,4-b]хинолин-1-карбоксилаты, а взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов с водой, 1,3-диаминопропаном, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, фенилгидразином, 2-аминотиазолином, 2-(пиперазин-1ил)этанамином, 2-амино-1H-бензо[d]имидазолом происходит по С6а с образованием замещенных ариламинооксалилпирролидин-2-карбоксилатов. В случае о-фенилендиамина и 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онов взаимодействие протекает по С2 с образованием хиноксалин-2-ил-1H-пиррол-2-карбоксилатам и 1H-дипирроло[3,4-b:4',3',2'де]хинолин-9-карбоксилатам, соответственно.
Установлено, что взаимодействие 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4трионов с 1,2-дианилиноэтаном, гидразидами ароматических кислот, этил гидразинкарбоксилатом приводит к образованию оксопроизводных спирогетероциклических систем - триазаспиро[4,5]дек-3-ен-2,10-дионам и бензо[b][1,4]оксазин-3ил-2-амидам.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее полифункциональнозамещенных гетеренопиррол-2,3-дионов: 1Н-пирроло[3,4b]хинолин-1-карбоксилатов, замещенных ариламинооксалилпирролидин-2-карбоксилатов, хиноксалин-2-ил-1H-пиррол-2-карбоксилатов, 1H-дипирроло[3,4-b:4',3',2'-де]хинолин-9карбоксилатов, 6,9-дифенил-1,6,9-триазаспи-ро[4,5]дек-3-ен-2,10-дионов, 3-(2Hбензо[b][1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-1Н-пиррол-1-ил)бенз-амидов.
Предлагаемые методы синтеза просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в изданиях рекомендованных ВАК, 7 тезисов докладов конференций.
Апробация. Результаты работы доложены на XI Всероссийской конференции Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 2008), Молодежной научнопрактической школе-конференции Химия поликарбонильных соединений (Пермь, 2009), Научно-практический журнал Вестник Пермской Государственной Фармацевтической Академии (Пермь, 2010), III Международной конференции Химия гетероциклических соединений (Москва, 2010), Ежегодной конференции Фармация и общественное здоровье (Екатеринбург, 2011), Молодежной конференции Международный год химии (Казань, 2011), школе-конференции молодых ученых Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии (Пермь, 2011).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 104 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, содержит 6 рисунков.
Список литературы включает 121 наименование работ отечественных и зарубежных авторов.
Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за проведение рентгеноструктурных исследований (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург), к.физ.-мат.н. Вахрину Михаилу Ивановичу за проведение исследований спектроскопии ЯМР (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России, г. Пермь).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Синтез и нуклеофильные превращения гетерено-1H-пиррол-2,3-дионов под действием нуклеофильных реагентов.
В главе приводятся обобщенные данные литературы по способам синтеза, химическим превращениям конденсированных 1Н-пиррол-2,3-дионов.
Глава 2. Синтез и взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-трионов с моно- и бинуклеофильными реагентами.
В главе представлены результаты собственных исследований по синтезу, изучению термолитического и нуклеофильных превращений 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов, предложены предполагаемые схемы взаимодействий, особенности строения образующихся гетероциклических продуктов.
2.1 Получение 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6трионов При взаимодействии эфиров пировиноградной кислоты с эквимолярным количеством ариламина были получены 1-арил-3-ариламино-5-алкоксикарбонил-5-метил-3-пирролин-2оны (1а-з).
H R N R O R R NHO O N O N R O O O 1а-з R O R 1: R1 = Me (а, е), Et (б, в, г, д, ж, з); R2 = H (а,б), Me (в), F (г), Br (д), Cl (е), COOEt (ж), NHCOMe (з) Рис. 1 Молекула 1-(4-бромфенил)-3-(4бромфениламино)-5-метил-5метоксикарбонил-3-пирролин-2-она (1д).
Для установления пространственного строения соединений (1а-з) медленной кристаллизацией из уксусной кислоты был получен монокристалл соединения (1д) и проведен его рентгеноструктурный анализ (рис. 1).
При взаимодействии пирролинов (1а,б) с оксалилхлоридом в соотношении 1:1 при кипячении в среде абсолютного четыреххлористого углерода в течение 3-4 ч были получены 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионы (2а,б).
Взаимодействие пирролинов (1в-з), с заместителями в ароильном кольце, с оксалилхлоридом не привело к выделению индивидуальных веществ, соединений (2в-з), реакционная масса сильно осмолялась, по-видимому, из-за образования смеси продуктов, образующихся при взаимодействии оксалилхлорида с пирролинами (1в-з).
O O R O R N O N H R O N 2а-з O O R 1 (COCl)N R R O O O O N O N 1а-з R O N R O O N O 3а,б 1,2: R1 = Me (а, е), Et (б, в, г, д, ж, з); R2 = H (а,б), Me (в), F (г), Br (д), Cl (е), COOEt (ж), NHCOMe (з) 3: R1 = Me (а), Et (б) При взаимодействии пирролинов (1а,б) с оксалилхлоридом в реакции описанной выше в качестве побочного продукта были впервые выделены N,N'-дифенил-N,N'-ди(5алкоксикарбонил-5-метил-2-оксо-1-фенил-3-пирролин-3-ил)оксалиламиды (3а,б).
Образование соединений (3а,б), по-видимому, происходит за счёт N-ацилирования исходных енаминов (1а,б) на первой стадии.
Для установления пространственного строения соединений (3а,б) медленной кристаллизацией из уксусной кислоты был получен монокристалл соединения (3б) и проведен его рентгеноструктурный анализ (рис. 2).
Рис. 2 Молекула N,N'-ди(5-этоксикарбонил-5-метил-2-оксо-1фенил-3-пирролин-3-ил)-N,N'-дифенилоксалиламида (3б).
По результатам РСА кристалл моноклинный, длины связей и валентные углы соединения близки к стандартным. Кристалл молекулы полностью молекулярный, водородные связи отсутствуют. Молекула представляет себя в виде двух остатков 1-фенил-3фениламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-онов, соединенных через мостик оксалильной группы.
2.2 Термолиз 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло [3,4-b]пиррол-2,3,6трионов В литературе описано несколько примеров термического разложения пирролдионового цикла. Нами был изучен термолиз пиррол-2,3-дионового цикла, конденсированного с пирролиновым циклом (2а,б), при кипячении в среде безводного декана в течение 30-минут. Было обнаружено, что реакция приводит к алкил 1-метил-3,9-диоксо-2-фенил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-1-карбоксилатам (4а,б).
R R O R O O O O O O O O C O Ph N Ph N -CO Ph N N N N Ph H O O O 4а,б 2а,б 4i 4: R = Me (а), Et (б) Для установления пространственного строения соединений (4а,б) медленной кристаллизацией из уксусной кислоты был получен монокристалл соединения 4а и проведен его рентгеноструктурный анализ (рис.3).
Рис.3 Молекула этил 1-метил-3,9-диоксо2-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпирроло[3,4-b]хинолин-1-карбоксилата (4а) в тепловых эллипсоидах 50 % вероятности.
По-видимому, образующийся при термическом декарбонилировании пирролдионов (2а,б) несимметричный ди(имидоил)кетен (4i) стабилизируется вследствие CH-ацилирования кетеновым фрагментом орто-положения фенильного заместителя в исходных пирролдионах (2а,б).
2.3 Взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол2,3,6-трионов с нуклеофильными реагентами С целью объяснения направлений нуклеофильной атаки на электрофильные центры 1Н-пиррол-2,3-дионов молекула 4-метоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-триона рассчитана в приближении АМ1 с помощью программы MOPAC7.
(рис. 4).
Рис. 4. Молекулярная диаграмма 4-метоксикарбонил-1,5-дифенил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-триона. Цифры в числителе - полные заряды на атомах, цифры в знаменателе - коэффициенты 2рz АО в НСМО.
Как следует из молекулярной диаграммы, наиболее электронодефицитными атомами в молекуле пирролдиона являются атомы углерода сложноэфирной группы, а также атомы углерода в положении 2, 3, 6 и 6а молекулы. Небольшие по величине различия в полных зарядах на электронодефицитных атомах делают почти равновероятными направления нуклеофильной атаки на эти атомы в том случае, если реакция пирролдионов с мононуклеофилами подчиняется зарядовому контролю. В этом случае возможность образования термодинамически более выгодного продукта по сравнению с альтернативными может быть определяющим фактором преобладающего направления нуклеофильной атаки. В случае орбитально-контролируемого взаимодействия вероятность нуклеофильной атаки на атом углерода в положении 6а пирролдионового цикла следует рассматривать как наиболее предпочтительную.
2.3.1 Взаимодействие с водой Представляло интерес провести реакцию 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б) с таким простым нуклеофилом, как вода.
Взаимодействие протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием алкил 4,5-диоксо-2-метил-1-фенил-3-фениламинооксалил-пирролидин-2-карбоксилатов (5а,б).
R R O O O O H H H O O O Ph N O Ph N O N N Ph O Ph OH O 2а,б 5i H H O O O PhNH PhNH O PhNH O O O O O O O O N N N O O O Ph Ph Ph O R O O R R A B 5а,б 5: R = Me (а), Et (б);
В ЯМР Н спектрах соединений (5а,б) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет трех протонов метильной группы в положении 2 при 1.53-1.54 м.д., синглет метоксикарбонильной группы при 3.65 м.д. (5а), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.14 и 4.14 м.д. соответственно (5б), синглет NH группы амидного фрагмента при 11.0811.09 м.д.
В масс-спектре соединения (5б) присутствует пик молекулярного иона с m/z (Iотн, %) 4[М]+ (1), пики фрагментных ионов с m/z 335 [M-EtOCO]+ (13), 243 [M-EtOCO-NHPh]+ (1), 1[PhN=C=O]+ (97), 104 [PhCO]+ (4), 93 [NHPh]+ (17), 77 [Ph]+ (100), подтверждающие данную структуру.
Согласно данным ПМР спектроскопии, а также реакций полученных веществ (5а,б) со спиртовым раствором хлорида железа (III) (вишневое окрашивание), можно предположить, что соединения (5а,б) существуют в растворе в виде енольных форм (А или В), стабилизированной ВМВС.
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом кислорода воды атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б) с образованием промежуточного соединения (5i) и расщепления связи С6а-N1 с последующим образованием продуктов реакции (5а,б).
2.3.2 Взаимодействие с 1,3-диаминопропаном При взаимодействии 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол2,3,6-трионов (2а,б) с 1,3-диаминопропаном при кипячении в среде ацетонитрила в течение 3-минут были получены диалкил 4,4'-(пропан-1,3-диилбис(азандиил))бис(2-метил-5-оксо-1фенил-3-фениламино-оксалил-2,5-дигидро-1Н-пирролидин-2-карбоксилаты (6а,б).
R R O O O O H O PhNH N O NHO H2N NH2 Ph N O Ph N O O N O N NH N Ph O O Ph O 1 Ph O R 2а,б NH6i H H H O O H O O PhNH PhNH N N N N NHPh NHPh O O O O O O O O N N N N O O O O Ph Ph Ph Ph R R O R O O R O B A 6а,б 6: R = Me (а), Et (б);
В ЯМР Н спектрах соединений (6а,б), помимо сигналов ароматических протонов, присутствует синглет трех протонов метильной группы в положении 2 при 1.52-1.55 м.д., триплет метиленовой группы при 2.03-2.50 (6а,б), мультиплеты метиленовых групп при 4.(6б), синглет метоксикарбонильной группы при 3.60 м.д. (6а), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.13 и 4.06 м.д. соответственно (6б), синглет енольного гидроксила при 10.0610.16 м.д., синглет NH группы амидного фрагмента при 10.55-10.64 м.д.
Наличие в спектрах ЯМР 1Н сигналов NH и OH протонов, а также реакция полученных веществ (6а,б) со спиртовым раствором хлорида железа (III) (вишневое окрашивание), свидетельствует о существовании полученных соединений в растворе в виде енольной (А) или енаминной форм (В), стабилизированных ВМВС. Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединения (6а,б) существуют в растворе в виде енольной формы (А).
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 1,3-диаминопропана атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б) с образованием промежуточного соединения (6i), атакой свободной аминогруппой промежуточного соединения (6i) другой молекулы пирролдиона (2а,б) и расщепления связи С6аN1 с последующим образованием продуктов реакции (6а,б).
2.3.3 Взаимодействие с о-фенилендиамином Нами изучено взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б) с о-фенилендиамином. Реакция протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием алкил 2-метил-5-оксо-3-(3-оксо-3,4дигидрохиноксалин-2-ил)-1-фенил-4-(фениламино)-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоксилатов (7а,б).
R H NH2 R O N O O O O O O R H2N O NH2 O N Ph N O N Ph Ph N N N PhNH N H Ph O OH O Ph O 2а,б 7а,б H 7i N O O R O N H N Ph PhN O 7: R = Me (а), Et (б);
В ЯМР Н спектрах соединений (7а,б) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет трех протонов метильной группы в положении 2 при 1.49-1.51 м.д.
(7а,б), синглет метоксикарбонильной группы при 3.77 м.д. (7а), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.16 и 4.18 м.д. соответственно (7б), синглет NH группы анилинового фрагмента при 9.28-9.49 м.д., синглет лактамной NH группы при 12.22-12.39 м.д.
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота аминогруппы о-фенилендиамина атома углерода в положении 2 пирролдионов (2а,б) с образованием промежуточного соединения (7i), последующей атакой второй аминогруппой реагента атома углерода в положении 3 и расщепления связи N1-С2 с образованием продуктов реакции (7а,б).
2.3.4 Взаимодействие с гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом Взаимодействие соединений (2а,б) с гидразидами бензойной кислоты, 4-метоксибензойной кислоты, никотиновой кислоты, изоникотиновой кислоты и метил гидразинкарбоксилатом протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием алкил 4ароилгидразоно-2-метил-5-оксо-3-фениламинооксалил-1-фенилпирролидин-2-карбоксилатов (8а-з).
R R O O O O PhNH O O N NHCOR H O R NHNH2 O O Ph N O Ph N O O N N N O NH Ph Ph 1 Ph O O O R RCONH 2а,б 8а-з 8i H H O 2 O PhNH N NHCOR PhNH N NHCO R O O O O N N O O 1 Ph 1 Ph O R O R A B 8: R1 = Me (а, в, е), Et (б, г, д, ж, з); R2= Ph (а, б), C6H4OMe-4 (в,г), N N (д), (е, ж), OMe (з) Для установления пространственного строения соединений (8а-з) медленной кристаллизацией из ацетонитрила был получен монокристалл соединения (8г) и проведен РСА (рис.5).
Рис.5 Молекула соединения этил 4-(2-(4метоксибензоил)гидразоно)-2-метил-5-оксо3-фениламинооксалил-1-фенилпирролидин-2карбоксилата (8г).
В связи с тем, что в ЯМР 1Н спектрах (8а-з) присутствуют сигналы OH и NH протонов при 9.85-10.38 м.д. и 10.40-11.38 м.д. соответственно, интегральная интенсивность которых в сумме равна одному протону, а реакция полученных веществ (8а-з) со спиртовым раствором хлорида железа (III) приводит к вишневому окрашиванию, можно сделать вывод о существовании полученных соединений в растворе ДМСО в виде енгидразинной (А) и енольной (В) форм, стабилизированных ВМВС. Согласно ЯМР Н спектру (8г) можно оценить приблизитальное содержание форм А и В, как 56% и 44% соответственно.
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы ароилгидразида атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а, б) с образованием промежуточного соединения (8i) и расщепления связи С6а-N1 с последующим образованием продуктов реакции (8а-з).
2.3.5 Взаимодействие с фенилгидразином При взаимодействии 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6трионов (2а,б,г) с фенилгидразином образуются алкил 4-арилгидразоно-2-метил-5-оксо-3фениламинооксалил-1-фенилпирролидин-2-карбоксилатов (9а,б,г). Реакция протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут.
R R O O O ArNH O O N NHPh H O PhNHNH2 O O Ar N O Ar N O O N N N O NH Ar Ar O O Ar O R PhNH 2а,б,г 9а,б,г 9i H H O O ArNH N NHPh ArNH N NHPh O O O O N N O O Ar Ar O R O R A B 9: R = Me (а), Et (б, г); Ar = Ph (а, б), C6H4F-4 (г) Присутствие енольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединения (9а,б,г) существуют в растворе в виде енгидразинной формы (А) и енольной формы (В), стабилизированных ВМВС.
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы фенилгидразина атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б,г) с образованием промежуточного соединения (9i) и расщепления связи С6а-N1 с последующим образованием продуктов реакции (9а,б,г).
2.3.6 Взаимодействие с 2-аминотиазолином Взаимодействие 2-аминотиазолина с 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионами (2а,б) при кипячении в ацетонитриле в течение 3-минут приводит к алкил 2-метил-5-оксо-4-((тиазол-2-ил)амино)-1-фенил-3-фениламинооксалилпирролидин-2-карбоксилатам (10а,б).
В ЯМР Н спектрах соединений (10а,б) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет трех протонов метильной группы в положении 2 при 1.48-1.50 м.д., триплет метиленовой группы при 3.27-3.73 м.д., синглет метоксикарбонильной группы при 3.м.д. (10а), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.16 и 4.13 м.д. соответственно (10б), синглет енольного гидроксила 8.4 м.д. (10б), синглет NH группы амидного фрагмента при 9.6-9.75 м.д.
R O R O O H O N O N O PhNH N O Ph N O H2N S S Ph N O N O O N NH Ph O N O Ph S O Ph O R 2а,б N 10i H H O N O N PhNH PhNH N N S S O O O O N N O O A Ph Ph B O O R R 10а,б 10: R = Me (а), Et (б) Присутствие енольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединения (10а,б) существуют в растворе в виде енаминной формы (А) и енольной формы (В), стабилизированных ВМВС.
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 2-аминотиазолина атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б) с образованием промежуточного соединения (10i) и расщепления связи С6а-N1 с последующим образованием продуктов реакции (10а,б).
2.3.7 Взаимодействие с 2-(пиперазин-1-ил)этанамином Нами изучено взаимодействие 1,5-дифенил-4-метил-4-этоксикарбонилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-триона (2б) с 2-(пиперазин-1-ил)этанамином.
OEt O H OEt O O HN N NHPh N O O N Ph N O NH Ph O N N Ph O 2б N H 11i O H H O O PhNH N N PhNH N N PhNH N N O N O N O O N H O H O N H N EtO N EtO EtO Ph Ph O A Ph B O 11б O Реакция с указанным реагентом протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием этил 2-метил-5-оксо-4-((2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-фенил-3фениламинооксалилпирролидин-2-карбоксилата (11б).
В ЯМР Н спектре соединения (11б) помимо сигналов ароматических протонов присутствует синглет трех протонов метильной группы в положении 2 при 1.59 м.д., триплеты и мультиплеты шести неэквивалентных протонов метиленовых групп при 2.37-2.54, триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.11 и 4.08 м.д. соответственно, синглет NH группы амидного фрагмента при 10.06 м.д., синглет вторичной NH группы при 10.65 м.д.
Присутствие енольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединение (11б) существует в растворе в виде енаминной формы (А), стабилизированных ВМВС.
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 2-(пиперазин-1-ил)этанамина атома углерода в положении 6а пирролдиона (2б) с образованием промежуточного соединения (11i) и расщепления связи С6а-N1 с последующим образованием продукта реакции (11б).
2.3.8 Взаимодействие с 2-амино-1H-бензо[d]имидазолом Реакция 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б,д) с 2-амино-1H-бензо[d]имидазолом проводится в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием алкил 4-((1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)амино)-2-метил-5-оксо-1фенил-3-фениламинооксалил-пирролидин-2-карбоксилатов (12а,б,д).
Присутствие енольного гидроксила доказано качественной реакцией с хлоридом железа (III) (вишневое окрашивание). Согласно данным ПМР спектроскопии можно предположить, что соединения (12а,б,д) существуют в растворе в виде енаминной формы (А), стабилизированных ВМВС.
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку атомом азота первичной аминогруппы 2-амино-1H-бензо[d]имидазола атома углерода в положении 6а пирролдионов (2а,б,д) с образованием промежуточного соединения (12i) и расщепления связи С6а-N1 с последующим образованием продуктов реакции (12а,б,д).
R O R O O N H O NH2 O O N Ar N O H Ar N O N N NH Ar O Ar O N 2а,б,д NH 12i O N H O N ArNH N ArNH N N N H O H O O O N N O O Ar A O R Ar O R 12а,б,д H O N ArNH N N H O O N O B Ar O R 12: R = Me (а), Et (б, д); Ar = Ph (а, б), C6H4Br-4 (д) 2.3.9 Взаимодействие с 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами В работах Масливца А.Н. с сотрудниками ранее было показано, что конденсированные 1Нпиррол-2,3-дионы реагируют с иминами димедона на первой стадии по -CH атому углерода.
Нами изучено взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-трионов (2а,б) с 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами. Реакция с указанными реагентами протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 3-5 минут с образованием алкил 2,4,6,7,8,9-гексагидро-1,7-диоксо-4,4,9-триметил-2,6,8-трифенил-1Hдипирроло[3,4-b:4',3',2'-де]хинолин-9-карбоксилатов (13а-г). (13а-г).
В ЯМР Н спектрах соединений (13а-г) помимо сигналов ароматических протонов присутствуют синглеты протонов трёх метильных групп при 1.11-2.33 м.д., синглеты двух СНпротонов при С5 3.87-3.97 (J 0.9 Гц) и С3 5.62-5.71 (J 0.9 Гц), синглет метоксикарбонильной группы при 3.65-3.73 м.д. (13а,в), триплет и квадруплет этоксигруппы при 1.12-1.18 и 4.14-4.м.д. соответственно (13б,в).
O O R O H O O R OH O O N ArNH N NHAr O Ph N O Ar O O N O N O R Ph N O Ph O N O 2a,б O Ph 13i OH Ar O H N H N N N Ph N N Ar Ar O O O N O N O R O R O O N O R O O O Ar 13a-г 13: R = Me (а,в), Et (б,г); Ar = Ph (а,б), C6H4Me-4 (в,г) В спектре ЯМР 13С раствора соединения (13б) присутствуют следующие сигналы (С, м.д.): 13.64 (С20Н3), 19.76 (С16Н3), 30.97 (С42Н3), 31.16 (С43Н3), 40.82 (С4), 61.74 (С19Н2СH3), 65.48 (С9), 103.95 (С3H), 113.35 (С11), 121.73 (С10), 122.32 (С5), 125.97-19.50 (CPh), 132.29 (С15), 134.25 (С36), 135.06 (С30), 135.09 (С24), 135.13 (С14), 136.77 (С12), 137.58 (С13), 161.47 (С7O), 163.65 (С1O), 168.57 (С17OO).
Схема реакции, по-видимому, включает первоначальную атаку аминогруппой реагента атома углерода в положении 2 пирролдионов (2а,б), раскрытием пирролдионового цикла по связи N1-C2 и замыканием двух гетероциклических циклов за счет последовательного отщепления двух молекул воды с образованием продуктов реакции (13а-г).
Глава 3. Синтез и взаимодействие 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4трионов с бинуклеофильными реагентами.
3.1 Получение 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов С целью сравнения нуклеофильных взаимодействий ранее не изученных 4алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов с известными 3ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионами нам необходимо было синтезировать исходные соединения, для этого были получены исходные енамины взаимодействием ароилпировиноградных кислот с о-аминофенолом путём непродолжительного кипячения в растворе этанола.
O O OH O O N O NHH OH O 14а-в R R 14: R = H (а), OEt (б), NO2 (в) Второй стадией синтеза было взаимодействие, полученных енаминов (14а-в) с оксалилхлоридом в среде абсолютного хлороформа или дихлорэтана при кипячении в течение 2-2,5 ч.
O O O O (COCl)COR N N H O O R O 14а-в 15а-в 15: R = Ph (а), C6H4OEt-4 (б), C6H4NO2-4 (в) 3.2 Взаимодействие 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с бинуклеофильными реагентами Раннее было установлено, что наиболее электронодефицитными атомами в молекулах 1H-пиррол-2,3-дионов являются атомы углерода в положении 2 и 3 (рис. 6), а в 4,5диацилзамещенных пирролдионах, кроме упомянутых, атомы карбонильных групп ацильных заместителей. Согласно данным расчетов для гетерено[е]-пиррол-2,3-дионов, наиболее электронодефицитными атомами являются атомы С1, С2, С3-1 и С4, а наибольший вклад в НСМО вносит 2pz АО атома С3а (0,547).
0,3Рис. 6. Данные квантово-химических 0,10,10,5расчетов 1Н-пиррол-2,3-диона. Цифры в O O 0,3Х O 0,0числителе - заряды на атоме, цифры в Х Х N знаменателе - значения коэффициентов 0,3Х Х -0,2O O 2рz АО в НСМО.
0,20,33.2.1 Взаимодействие с 1,2-дианилиноэтаном Взаимодействие пирролобензоксазинтрионов с таким нуклеофильным реагентом как диаминоэтан не привело к получению индивидуальных соединений, т.к. сопровождалось образованием смеси веществ и сильным осмолением. Представляло интерес проследить, повлияет ли на ход реакции изменение структуры используемого реагента, т.е. введение двух бензольных колец в молекулу реагента.
При взаимодействии соединений (15б,в) с 1,2-дианилиноэтаном, проводимом в среде ацетонитрила при комнатной температуре, с хорошими выходами получены соединения (16б,в) - 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-6,9-дифенил-1,6,9-триазаспиро[4.5]дек-3ен-2,10-дионы.
Ph Ph OH O O N O N H PhNHCHO O N COR N N N Ph Ph N O COR COR O O OH 15б,в O OH 16б,в 16: R = C6H4OEt-4 (б), C6H4NO2-4 (в) Образование данных соединений происходит, вероятно, в результате первоначальной атаки аминогруппой реагента атома углерода в положении 3а молекулы исходного пирролдиона (15б,в) и последующей атаки второй аминогруппой реагента лактонного карбонила с последующей рециклизацией - раскрытием по связи C4-O5.
3.2.2 Взаимодействие с гидразидами ароматических кислот, этил гидразинкарбоксилатом Ранее была исследована реакция пиррол-2,3-дионов, конденсированных стороной [е] с 1,4-хиноксалиновым фрагментом, с такими реагентами как гидразиды бензойной, салициловой и антраниловой кислот. Установлено, что первоначальная атака атомом азота аминогруппы реагента действительно протекает по С1 углеродному атому, однако на следующей стадии атака ароильного карбонила осуществляется этим же атомом азота, а не соседним, как предполагалось ранее. При этом образуются (S)-N-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бензамид, структура которого подтверждена данными РСА.
Приступая к исследованию реакций 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин1,2,4-трионов с гидразидами замещенных бензойных кислот, салициловой кислоты, антраниловой кислоты и этил гидразинкарбоксилатом мы предполагали аналогичное протекание взаимодействия, т.е. реакция протекает через первоначальную атаку атомом азота аминогруппы реагента по С1 углеродному атому пирролдиона с последующими расщеплением связи С1-N10 и дальнейшей атакой этим же атомом азота атома углерода ароильного карбонила с замыканием пиррольного цикла.
O O HNNHCOR COAr N O O O H2NNHCOR OH COAr N O O HO Ar O O COR N N H NH O O O O OH Ar N N NHCOR HO 17а-e O 17: Ar = Ph (а,в,г,д), C6H4OEt-4 (б,е); R = Ph (б), COOEt (а), C6H4NH2-2 (в,е), C6H4Br-(г), C6H4OMe-4 (д) В качестве продуктов реакции образуются (S)-N-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2Hбензо[b][1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)бензамиды(17а-е).
Глава 4. Экспериментальная часть В четвертой главе приведены методы синтеза полученных соединений, результаты спектральных методов анализа, указана используемая хроматографическая система для ТСХ, с помощью которой определялась чистота полученных соединений.
ВЫВОДЫ 1. Взаимодействие 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-алкоксикарбонил-3-пирролин-2-онов с оксалилхлоридом приводит к алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-трионы. В качестве побочных продуктов были впервые выделены N,N'-дифенил-N,N'-ди(5-алкоксикарбонил-5-метил-2-оксо-1-фенил-3-пирролин-3ил)оксалиламиды.
2. Термическое декарбонилирование 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов протекает через образование несимметричного ди(имидоил)кетена, который стабилизируется с получением алкил 1-метил-3,9-диоксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-1карбоксилатов.
3. Установлено, что алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6трионы при взаимодействии с водой, 1,3-диаминопропаном, гидразидами ароматических кислот, метил гидразинкарбоксилатом, фенилгидразином, 2аминотиазолином, 2-(пиперазин-1-ил)этанамином, 2-амино-1H-бензо[d]имидазолом образуют замещенные ариламинооксалилпирролидин-2-карбоксилаты.
4. Найдено, что взаимодействие алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4b]пиррол-2,3,6-трионов с о-фенилдиамином приводит к алкил 2-метил-5-оксо-3-(3оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-1-фенил-4-(фениламино)-2,5-дигидро-1H-пиррол2-карбоксилатам.
5. Показано, что реакция алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол2,3,6-трионы с 3-ариламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами приводит к алкил 2,4,6,7,8,9-гексагидро-1,7-диоксо-4,4,9-триметил-2,6,8-трифенил-1H-дипирроло[3,4b:4',3',2'-де]хинолин-9-карбоксилатам.
6. Найдено, что взаимодействие 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4трионы с 1,2-дианилиноэтаном приводит к 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)6,9-дифенил-1,6,9-триазаспиро[4.5]дек-3-ен-2,10-дионам.
7. Показано, что 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионы при взаимодействии с гидразидами ароматических кислот образуются (S)-N-(2,4дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3-ил)-2-арил-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-ил)бензамиды.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
1. Взаимодействие ароилпирролдионов с ароилгидразинами / М.Л. Клинчина, Р.О.
Дыренков, А.Н. Масливец // Сб. научных трудов Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов - Саратов, 2008. - С. 100.
2. Рециклизация гетерено[a]пиррол-2,3-дионов под действием замещенных гидразидов / Р.О. Дыренков, М.Л. Клинчина [и др.] // Химия поликарбонильных соединений:
материалы регион. науч.-практ. молодеж. шк.-конф. - Пермь, 2009. - С. 34.
3. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами 4-метил-1,5-арил-4этоксикарбонилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-триона / Дыренков Р.О. // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии: науч. - практ. журн. - Пермь, 2010. - № 6. - С. 78 - 79.
4. Взаимодействие с моно- и бинуклеофильными реагентами 5-метил-1,5-диарил-4этоксикарбонилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-триона / Дыренков Р.О., Чиркова М.В., Гейн В.Л., Вахрин М.И. // сб. III Международной конференции Химия гетероциклических соединений- Москва, 2010. - С. 82.
5. Образование N,N'-дифенил-N,N'-ди(1-фенил-5-алкоксикарбонил-5-метил-2-оксо-3пирролин-3-ил)оксалиламидов в синтезе 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов / Гейн В.Л., Дыренков Р.О [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегод. конф. - Екатеринбург, 2011. - С. 47.
6. Синтез и пиролиз 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол2,3,6-трионов / Гейн В.Л., Дыренков Р.О., Корниенко Н.А. // сб. Молодежной конференции Международный год химии - Казань, 2011. - С. 42-44.
7. Взаимодействие 4-алкоксикарбонил-1,5-дифенил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6трионов с гидразидами ароматических кислот / Дыренков Р.О., Гейн В.Л., Корниенко Н.А. // Материалы школы-конференции Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии. - Пермь, 2011. - С. 33.
8. Рециклизация гетерено[a]пиррол-2, 3-дионов под действием этилгидразинкарбоксилата / Л. В. Куслина, И. В. Машевская, Р. О. Дыренков [и др.] // Вестник Башкирского университета. - 2011. - Т. 16, № 3. - С. 679 - 680.
9. Образование эфиров 4-ароилгидразоно-2-метил-5-оксо-1-фенил-3фениламинооксалилпирролидин-2-карбоновых кислот / В. Л. Гейн, Р. О. Дыренков [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 2011. - № 12. - С. 1897 - 1899.
10. Образование N,N'-дифенил-N,N'-ди(1-фенил-5-алкоксикарбонил-5-метил-2-оксо-3пирролин-3-ил)оксалиламидов в синтезе 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов / В. Л. Гейн, Р. О. Дыренков [и др.] // Журн.
органич. химии. - 2012. - Т.48, вып. 2. - С. 303 - 304.