Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
ШАЕХОВ ТИМУР РАШИТОВИЧ
СИНТЕЗ НОВЫХ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИХ АМИНОВ, ФЕНОЛОВ, ПОЛИФЕНОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ 3,5-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛ-4ГИДРОКСИБЕНЗИЛЬНЫЕ ФРАГМЕНТЫ
02.00.08 - Химия элементоорганических соединений А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Казань-2012
Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.
Научный консультант: доктор химических наук, профессор Бурилов Александр Романович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО Казанский национальный исследовательский технологический университет Гуревич Пётр Аронович доктор химических наук, доцент, ведущий научный сотрудник ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Милюков Василий Анатольевич
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования СанктПетербургский государственный технологический университет растительных полимеров
Защита диссертации состоится 16 мая 2012 года в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е.
Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.
Отзывы на автореферат в 2-х экземплярах просим направлять по адресу:
420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.
Автореферат разослан апреля 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Торопчина А.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Фенольные (полифенольные) соединения выполняют ключевую роль в системе естественной антиоксидантной защиты живых организмов и используются в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса. Исследования последних лет показали, что применение природных антиоксидантов (токоферолы, флавоноиды, коэнзимы, кумарины и др.) имеет свои ограничения. В низких дозах они проявляют антиоксидантную активность, а в высоких - выступают в роли прооксидантов, что может усугубить пероксидацию. С другой стороны, важной отличительной особенностью перекисного окисления липидов (ПОЛ) является быстрое накопление гидропероксидов и поэтому эффективное ингибирование процесса, путем использования антиоксидантов исключительно антирадикального действия, не может быть достигнуто. Вместе с тем, применяемые в медицинской практике природные и синтетические фенольные антиоксиданты (ФАО), по существу, являются антирадикальными ингибиторами и не проявляют противопероксидной активности.
Поэтому важной задачей является создание перспективных высокоэффективных соединений с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом защитных свойств. Конструирование соединений такого типа: полифункциональных (лгибридных) антиоксидантов основано на сочетание в одной молекуле пространственно-затрудненной фенольной и фосфорильной группы. Присутствие в молекуле нескольких реакционных центров, обеспечивает ингибирование окислительных процессов по различным механизмам: пространственноЦ затрудненный фенольный (ПЗФ) фрагмент осуществляет антирадикальную защиту, а фосфорильный фрагмент отвечает за ингибирование в реакциях безрадикального разрушения гидропероксидов. Перспективными реагентами для получения фенольных, полифенольных соединений, содержащих фосфорильные, пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, являются высоко реакционноспособные -фосфорилированные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5циклогексадиеноны (ФОС-метиленхиноны). Кроме того, другим способом повышения антиоксидантной активности является введение фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в различные азотсодержащие соединения. В связи с этим актуальной и важной задачей является создание нового типа фосфорсодержащих полифункциональных ФАО, обладающих полным спектром свойств (антирадикальных, противопероксидных, транспортных) для использования в биологии, медицине, в частности, в терапии заболеваний, связанных с развитием окислительного стресса.
Целью настоящей работы является синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, исследование их структуры и антиоксидантной активности и выявление среди них веществ с полезными для практического использования свойствами.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
синтез -фосфорилированных 2,6-ди-трет-бутил-4-метилен-2,5циклогексадиенонов (ФОС-метиленхинонов);
взаимодействие ФОС-метиленхинонов с C-,N-нуклеофилами;
исследование антиоксидантных свойств синтезированных соединений;
целенаправленный синтез биологически активных соединений комбинированного (лгибридного) действия.
Научная новизна работы. В результате реакции окисления фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде синтезированы новые -фосфорилированные метиленхиноны (ФОС-метиленхиноны), содержащие ди-н-бутил- и дифенилфосфонатные фрагменты. Нами показано, что ди-н-бутил(3,5-ди-третбутил-4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфонат, в отличие от других гомологов, самопроизвольно димеризуется при хранении, в то же время, в растворе не претерпевает изменений в течение длительного времени.
Впервые проведено исследование реакций -фосфорилированных (ФОСметиленхинонов) с С-нуклеофилами фенольного ряда (фенол, резорцин, пирокатехин, гидрохинон, 2-метилрезорцин, пирогаллол, 1,3-диметоксибензол), позволяющее получать новые фосфорилированные полифенольные соединения, содержащие в составе пространственно-затрудненные фенольные фрагменты с высокими выходами.
Обнаружено, что в результате реакции ФОС-метиленхинонов с 25,26,27,28тетрагидроксикаликс[4]ареном, каликс[4]резорцинами образуются новые соединения электрофильного замещения состава 1:4. Показано, что в ряду каликс[4]резорцинов эти соединения при нагревании отщепляют алкокси(фенокси)группу и превращаются в стабильные продукты циклического строения.
Впервые проведено исследование реакций ФОС-метиленхинонов с Nнуклеофилами алифатического, ароматического, гетероциклического рядов, приводящие к образованию продуктов 1,6-нуклеофильного присоединения.
Установлено новое направление реакции ФОС-метиленхинонов с метафенилендиамином, 2,6-диаминопиридином, позволяющее получать соединения ароматического электрофильного замещения с высоким выходом. Показано, что при взаимодействии дифенил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5диенилиденметилфосфоната с орто-фенилендиамином реализуется необычное направление реакции, приводящее к образованию с высоким выходом комплекса производного бензимидазола с фосфористой кислотой состава 2:1.
Взаимодействием диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5диенилиденметилфосфоната с моно- и тетра-аминопорфиринами получены первые представители фосфорилированных порфиринов, содержащие в составе одновременно пространственно-затрудненный фенольный и фосфорильный фрагменты.
Методом циклической вольтамперометрии установлено, что все синтезированные соединения проявляют высокие антиоксидантные свойства (в области 0.02Ц1.45 В, относительно Ag/0.01M Ag+). Обнаружено, что введение фосфонатных групп в фенольные и N-содержащие соединения приводит к незначительному снижению антиоксидантной активности по сравнению с промышленно используемыми (ионол, диафен ФП) антиоксидантами; к стабилизации интермедиатов и конечных продуктов процессов окисления (феноксильного радикала). Показано, что фосфорилированные N-содержащие производные ПЗФ обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, занимают промежуточное положение.
Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований реакций ФОС-метиленхинонов с С-,N-нуклеофилами разработан метод синтеза новых фосфорорганических ароматических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, обладающих высокой антиоксидантной активностью. Синтезированы первые представители новых биологически активных соединений комбинированного (лгибридного) действия на основе ФОС-метиленхинонов с использованием фосеназида и изониазида.
Обнаружено, что введение -фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в молекулу изониазида в пять раз снижает токсичность (ЛД50 ~1000 мг/кг;
Д50 (изониазид) ~200 мг/кг) препарата при сопоставимой активности (0.025-0.мкг/мл). Осуществлен целенаправленный синтез нового адресно-ориентированного митохондриального соединения на основе диметил-3,5-ди-трет-бутил-4оксоциклогекса-2,5-диенилиденметилфосфоната и 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромида.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на V-th International Symposium Supramolecular Systems in Chemistry and biology (Ukraine, Kyiv, 2009), XLVII международной научной студенческой конференции Студент и научно-технический прогресс (Новосибирск, 2009), V-th International Symposium Design and Synthesis of Supramolecular Architectures (Russia, Kazan, 2009), ХIII Молодежной школе-конференции Актуальные проблемы органической химии (Новосибирск, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи Актуальные проблемы органической химии (Казань, 2010), XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых ЛОМОНОСОВ-2011 (Москва, 2011), ХIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), ХIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Russia, Kazan, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием Менделеев2012 (Санкт-Петербург, 2012), XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых ЛОМОНОСОВ-2012 (Москва, 2012).
ичный вклад автора. Автор принимал участие в постановке цели и задач исследования, проведении экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов, формулировке научных выводов, написании и оформлении статей.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 1страницах машинописного текста содержит 2 таблицы, 39 рисунков и 2 приложения.
Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающая 210 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов. В первой главе представлен обзор литературных данных посвященный синтезу, строению и химическим свойствам функционально-замещенных пространственно-затрудненных метиленхинонов. Во второй главе обсуждены результаты собственных исследований реакций ФОС-метиленхинонов с С-,Nнуклеофилами различного ряда, исследованию антиоксидантной и биологической активности синтезированных соединений. В третьей главе представлены экспериментальные данные проведенных исследований.
Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты № 08-03-00512-а, № 11-03-00416-а) и при финансовой поддержке ФЦП Научные и научно-педагогические кадры инновационной России (ГК № П837).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез диалкил(арил)(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5диенилиденметил)фосфонатов (ФОС-метиленхинонов) Одним из широко применяемых методов получения ФОС-метиленхинонов является окисление соответствующих фосфорилированных пространственнозатрудненных фенолов соединениями металлов переменной валентности.
Окисление фосфорилированных пространственно-затрудненных фенолов 1а-г гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде приводит к ФОС-метиленхинонам 2а-г с высокими выходами. Соединения 2в,г получены впервые.
t-Bu t-Bu O O [O] OR OR O CH HO CH2 P P OR OR t-Bu t-Bu 1a-г 2a-г R = Me(a); Et(б); Bu(в); Ph(г) ФОС-метиленхиноны 2а,б,г - желто-оранжевые кристаллические вещества, обладающие высокой стабильностью при хранении. Исключение составляет лишь соединение 2в, представляющее собой масло красного цвета, которое в процессе хранения в отсутствии растворителя димеризуется с образованием бисфосфорилированного пространственно-затрудненного фенола 3. В то же время, в растворе оно не претерпевает изменений в течение длительного времени.
BuO OBu t-Bu t-Bu Bu-t P O O OBu 2 HO CH CH OH O CH P OBu P O t-Bu Bu-t t-Bu BuO OBu 2в 15 м.д.
р 3 р 27 м.д.
Рис. 1. Структура молекулы 2г Рис. 2. Структура молекулы Строение соединений 2а-г доказано методами спектроскопии ЯМР (1H, P, С), ИК-спектроскопии, состав - данными масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа. Структуры соединений 2г (рис. 1) и 3 (рис. 2) подтверждены методом РСА.
2. Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с С-нуклеофилами Создание высокоэффективных соединений с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом защитных свойств, основано на сочетании в одной молекуле пространственно-затрудненной фенольной и фосфорильной групп. С целью синтеза производных такого типа исследовано взаимодействие ФОС-метиленхинонов с Снуклеофилами фенольного ряда, полифенолами.
2.1 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с фенолами Нами впервые показано, что ФОС-метиленхиноны 2а,г реагируют с фенолом в присутствии кислотного катализатора при комнатной температуре с образованием продуктов электрофильного замещения 4а,г с высокими выходами.
OH OH O OH t-Bu Bu-t t-Bu Bu-t t-Bu Bu-t H2O H+, H+ + HO RO P RO P P HO O RO RO O O OH OH 2а,г 4а,г р 25 м.д.
R = Me(а); Ph(г) Строение соединений 4а,г доказано методами спектроскопии ЯМР (1H, P), ИКспектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа.
Установлено, что длительное кипячение соединений 4а,г в диоксане в присутствии соляной кислоты приводит к гидролизу эфирной связи с образованием фосфоновой кислоты 5, структура которой подтверждена методом РСА (рис. 3).
Рис. 3. Структура молекулы ФОС-метиленхиноны 2а-г реагируют с двухатомными фенолами, такими как резорцин, пирокатехин и гидрохинон, в соотношении 2:1 с образованием продуктов электрофильного замещения с высокими выходами.
HO OH HO OH RO OR RO P P OR O O R1 R65-95 % 6а-г O OH HO OH t-Bu Bu-t OH OR RO 2 : P OR RO P CF3SO3H O O RO P R1 R1 ~ 95 % RO O 7а,б,г 2а-г OH RO OH HO R = Me(а); Et(б); OR RO P Bu(в);Ph(г) P OR RO HO R1 = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил O R~ 95 % 8а,г Соединения 6а-г, 7а,б,г и 8а,г представляют собой смеси диастереомеров, что следует из удвоения всех сигналов в спектрах ЯМР (31Р,1Н С). Их строение и состав подтверждаются данными ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии (MALDI-TOF), элементного анализа. Строение соединений 6а (рис. 4) и 7а (рис. 5) установлено методом РСА.
Рис. 4. Структура молекулы 6а Рис. 5. Структура молекулы 7а Взаимодействие ФОС-метиленхинонов 2а,г с 2-метилрезорцином, пирогаллолом в соотношении 2:1 в присутствии каталитических количеств трифторметансульфоновой кислоты приводит к продуктам циклического и ациклического строения. Использование колоночной хроматографии для разделения реакционных смесей оказалось неэффективным, поэтому был осуществлен их гидролиз, позволивший выделить в индивидуальном виде соответствующие фосфоновые кислоты 9д,е.
RRRO HO OH 2 : 1 HO OH OR H2O HO O RO HO OH t-Bu Bu-t RO OR + P O RH+ HO P RO P RO P P OH P OR HO OH O O O O O RR2 R2 RR2 R9д,е р ~ 25 м.д CHP RO H+ O 70-80 % O HO O RO 1 : P O 2а,г р R2 ~ 42 м.д R = Me(а) ; Ph(г) 10 ~ 63 % R1 = CH3(д) ; OH(е) R2 = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил Структура соединения 9д подтверждена методом РСА (рис. 6). При взаимодействии ФОС-метиленхинона 2г с 2-метилрезорцином в соотношении 1:1 удалось в индивидуальном виде выделить с выходом 63% циклический продукт 10. В спектре ЯМР Р соединения присутствуют два сигнала в области 40.7 м.д. и 42.1 м.д., соответствующие двум диастереомерам. Реакция ФОС-метиленхинонов 2а,г с 1,3-диметоксибензолом в соотношении 2:протекает с высокой скоростью при комнатной Рис. 6. Структура молекулы 9д температуре (в присутствии каталитических количеств трифторметансульфокислоты). В результате с количественным выходом получены продукты электрофильного замещения 11а,г.
O t-Bu Bu-t MeO OMe MeO OMe CF3SO3H OR RO + P OR RO P O O RRP RO 11а р 29 м.д.
O RO р 11г 21 м.д.
4а,г ~ 96 % R = Me(а); Ph(г) R1 = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил Эти соединения представляют несомненный интерес для создания на их платформе новых структур, содержащих два ФОС-метиленхиноновых фрагмента. С этой целью было проведено окисление производного 1,3-диметоксибензола 11а гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде и получено соединение 12.
MeO OMe MeO OMe MeO OMe MeO OMe P OMe K3[Fe(CN)6] MeO P OMe MeO P P O O O O Bu-t Bu-t t- t-Bu Bu t-Bu t-Bu Bu-t Bu-t OH O HO O р ~ 17 м.д 11а 80-85 % Строение соединений 9д,е, 10, 11а,г, 12 доказано методами спектроскопии 13 ЯМР (1H, С, P), ИК-спектроскопии, состав - масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа.
Таким образом, нами впервые показано, что ФОС-метиленхиноны с высокой скоростью реагируют с С-нуклеофилами фенольного ряда в условиях кислотного катализа с образованием новых типов фосфорилированных пространственнозатрудненных фенолов, являющихся потенциальными антиоксидантами.
2.2 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с каликсаренами Важной задачей создания новых типов антиоксидантов является синтез структур, содержащих пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, имплантированные в каликсареновую матрицу.
Впервые было осуществлено взаимодействие ФОС-метиленхинонов 2а,в,г с каликс[4]ареном 13 в соотношении 1:4 в присутствии каталитических количеств трифторметансульфоновой кислоты. Реакция протекает с образованием продуктов электрофильного замещения 14а,в,г состава 1:4 с высокими выходами.
t-Bu OH RO RO Bu-t P O Bu-t OH O RO O OR t-Bu Bu-t t-Bu P OH OH CF3SO3H OH HO + 4 OH HO OH OH P Bu-t RO O RO P OH RO t-Bu O RO t-Bu O 2а,в,г 85-95 % OH P OR OR R = Me(а); Bu(в); Ph(г) t-Bu 14а,в р ~ 28 м.д.
14г р ~ 21 м.д.
В отличие от классических каликсаренов, взаимодействие ФОСметиленхинонов 2а,г с каликс[4]резорцинами протекает с отщеплением алкокси(фенокси)-групп и образованием новых соединений циклического строения 18а,г, 19а, 20а.
Bu-t O OR OH Bu-t OH HO OH P t-Bu O OH O Bu-t RO OH OH t-Bu Bu-t P R1 R1 O OH RO CF3SO3H + RRRROH O P OH RRO O HO O P RO OR HO OH 2a,г t-Bu OH O P Bu-t 15-t-Bu OH OR O OH t-Bu R = Me(а); Ph(г) 18а-20a, 18г р ~ 45 м.д.
R1 = C2H5(15,18) ; C5H11(16,19) ; C7H15(17,20) 80-85% Химические сдвиги в спектре ЯМР P в области 42-45 м.д. характерны для циклических продуктов. Строение синтезированных соединений 14а,в,г, 18а-20а, 18г 1 доказано методами спектроскопии ЯМР Н, P, ИК, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа.
3. Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с N-нуклеофилами Введение пространственно-затрудненных фенольных фрагментов в азотсодержащие соединения может быть перспективным способом создания веществ, обладающих высокой антиокислительной активностью. Для синтеза соединений такого типа было изучено взаимодействие ФОС-метиленхинонов с аминами ароматического, алифатического рядов, азотсодержащими гетероциклами и порфиринами.
3.1 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с ароматическими диаминами Впервые осуществлено взаимодействие ФОС-метиленхинонов 2а,г с ароматическими диаминами. Реакции протекают в диоксане в отсутствии катализатора. Установлено, что независимо от соотношения исходных реагентов, взаимодействие ФОС-метиленхинонов с аминами дианилинового ряда, парафенилендиамином приводит с высокими выходами к продуктам нуклеофильного присоединения 21, 22а,г-24а,г состава 1:2. Аналогично протекает взаимодействие ФОС-метиленхинона 2а с орто-фенилендиамином с образованием продукта нуклеофильного присоединения 25 состава 1:2. Строение соединения подтверждено методом РСА (рис. 7).
HO OH Bu-t t-Bu t-Bu HBu-t H2N C NHn HNH C NH n RO P P OR O O ~ 95 % 21 25 м.д. n=0 (R = Me) р RO OR 22а (n=1), 23а (n=2) р 26-27 м.д.
22г (n=1), 23г (n=2) р 16-17 м.д.
O OH HO t-Bu Bu-t Bu-t t-Bu t-Bu Bu-t H2N NH2:NH NH P ~ 98 % RO O P P RO RO OR O O 24а р 26 м.д.
RO OR 2a,г 24г р 16 м.д.
HO t-Bu OH Bu-t H2N NHR = Me(а); Ph(г) t-Bu Bu-t NH HN P P MeO OMe O O ~ 98 % MeO OMe 25 р 26 м.д.
При взаимодействии ФОС-метиленхинона 2г с орто-фенилендиамином реализуется необычное направление реакции, приводящее к образованию с высоким выходом производного бензимидазола комплекса 26 с фосфористой кислотой состава 2:1. Структура соединения 1 31 доказана методами ЯМР Н, P, С, ИКспектроскопии, состав - данными массспектрометрии (MALDI-TOF, EI) и элементного анализа.
Рис. 7. Структура молекулы OH Bu-t H2N t-Bu O NHt-Bu Bu-t диоксан + /2 H3PON HN PhO P р 1.8 м.д.
PhO O JPH 630 Гц 65-85 % 2г На основании экспериментальных данных мы предполагаем следующую схему реакции: на первом этапе реализуется нуклеофильное присоединение ортофенилендиамина к ФОС-метиленхинону 2г с образованием продукта 27 состава 1:1.
Его окисление с образованием интермедиатов 28а или 28б и последующая нуклеофильная атака по второй амино-группе приводят к отщеплению молекулы дифенилфосфита и образованию бензимидазола 26. Дальнейшее нагревание реакционной смеси сопровождается гидролизом дифенилфосфористой кислоты до фосфористой кислоты.
O t-Bu Bu-t NH2 OPh H2N OPh P + N O H2N H PhO P Bu-t PhO O t-Bu OH 2г OH Bu-t t-Bu NH2 OPh NH2 OPh OPh OPh P P - (PhO)2P(O)H N O N O 1/2 H3POH N HN Bu-t Bu-t t-Bu t-Bu O OH 28a 28б Из литературы известно два классических метода получения бензимидазолов, основанных на именных реакциях Вайденхагена и Филлипса-Ладенбурга.
Необходимость использования высокой температуры и низкие выходы продуктов ограничивают использование данных реакций в классическом варианте. Таким образом, взаимодействие ФОС-метиленхинона 2г с орто-фенилендиамином может стать перспективным способом получения новых типов производных бензимидазолов, содержащих пространственно-затрудненную фенольную группу.
Другое направление реакции реализуется при взаимодействии ФОСметиленхинонов 2а,г с мета-фенилендиамином. Показано, что независимо от соотношения исходных реагентов, реакция ФОС-метиленхинонов 2а,г с метафенилендиамином приводит к продуктам электрофильного замещения 29а,г состава 1:1 с высокими выходами. Это первый пример реализации реакции электрофильного замещения с ароматическими аминами в отсутствии катализаторов.
O t-Bu Bu-t H2N NHH2N NHO + OR P OR RO P 95-98 % RO O Bu-t t-Bu 2a,г OH R = Me (а) ; Ph (г) 29a р ~ 29 м.д.
р ~ 29г 21 м.д.
Интересным представляется взаимодействие ФОС-метиленхинонов с аминофенолами, в молекуле которых имеется два различных нуклеофильных центра.
При взаимодействии ФОС-метиленхинонов 2а,г с орто- и мета-аминофенолом, кроме образования продуктов нуклеофильного 1,6-присоединения 30а,г-31а,г, реализуется минорное направление реакции с образованием продуктов электрофильного замещения 32а,г-33а,г.
HO HO HO O Bu-t OH Bu-t t-Bu Bu-t t-Bu t-Bu t-Bu R1 R1 + R+ + H N NHRO RO RO HO P P P P RO RO O RO O O O HO HO O 32а,г (R1 = o-NH2) 2а,г 30а,г (R1 = o-OH) р ~ 24 м.д.
33а,г (R1 = м-NH2) 31а,г (R1 = м-OH) R = Me(а); Ph(г) ~10 % R1 = o-OH; м-OH При длительном выдерживании реакционной смеси ФОС-метиленхинона 2г и метааминофенола при комнатной температуре в результате гидролиза с выходом 10% образуется бетаин 34 - продукт электрофильного замещения. На основании данных спектроскопии ЯМР С было установлено, что электрофильное замещение осуществляется в орто-положение по отношению к гидроксильной группе. В спектре ЯМР С соединения 34 атом углерода С1 имеет химический сдвиг 155.5 м.д., который Рис. 8. Структура молекулы 30а расщепляется с константой ССВ JCP = 8.5 Гц, а сигнал атома углерода С5 (146.9 м.д.) не претерпевает расщепления.
Строение синтезированных соединений 29а,г-31а,г установлено методами 1 ЯМР Н, P, ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными элементного анализа.
Строение соединения 30а подтверждено методом РСА (рис. 8).
3.3 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с гетероциклическими соединениями Взаимодействие ФОС-метиленхинона 2а с пиперазином и морфолином приводит с высоким выходом к продуктам нуклеофильного присоединения 35, 36.
Реакции соединений 2а,г с 2,6-диаминопиридином протекают аналогично реакциям с мета-фенилендиамином с образованием продуктов электрофильного замещения 37а,г состава 1:1.
HO OH Bu-t t-Bu t-Bu Bu-t HN NH N N P MeO P O OMe ~ 95 % O MeO OMe р ~ 35 25 м.д.
HO O Bu-t t-Bu Bu-t t-Bu HN O N O ~ 98 % P RO MeO P O MeO р ~ 24 м.д.
O RO 2a,г N NH2 H2N N NHH2N O R = Me (а) ; Ph (г) OR P OR 56-98 % Bu-t t-Bu р ~ 37a 29 м.д.
OH 37г р ~ 19 м.д.
Строение соединений 35, 36, 37а,г доказано методами спектроскопии ЯМР (1H, P), ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа.
Одним из подходов к созданию новых эффективных антиоксидантов - биомиметиков природных соединений - является сочетание в одной молекуле нескольких биологически активных центров. В качестве подобных соединений могут выступать порфирины, в состав молекул которых будут входить антиоксидантные фрагменты 2,6-ди-трет-бутилфенола, обладающие антирадикальной активностью и фосфорильные группы, которые могут участвовать в процессах разрушения гидропероксидов. С целью синтеза соединений такого типа нами впервые осуществлено взаимодействие ФОС-метилехинона 2а с монозамещенным аминопорфирином 38. Реакция протекает в диоксане с образованием продукта 39 по схеме нуклеофильного 1,6-присоединения.
OMe MeO Bu-t O P Bu-t O t-Bu N N NH NH OH диоксан NH NH2 + HN HN Bu-t N N MeO P O MeO m/z : 956.7 [M]+ 4a ~ 75% р ~ 26 м.д.
Необычное протекание реакции наблюдается при взаимодействии метиленхинона 2а с мезо-тетракис(п-аминофенил)порфирином 40. Наряду с образованием продукта нуклеофильного 1,6-присоединения 41 наблюдается образование димера 42, структура которого подтверждена методом РСА (рис. 9).
NHR O P NH MeO MeO O Bu-t t-Bu N NH MeO диоксан O + MeO H2N NH2 + 4 P HN N N R NH NH P HN MeO O HN N R MeO P OMe O 2a OMe NHm/z : 1979.4 [M]+ OMe ~ 40 % OMe HN P Bu-t t-Bu OH O HO R р ~ 26 м.д.
Bu-t t-Bu + O P P MeO O OMe MeO OMe m/z : 654.8 [M]+ ~ 10 % 42 р ~ 30 м.д.
R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил Строение соединений синтезированных 39, 41, 1 доказано методами ЯМР Н, P, ИКспектроскопии, состав подтвержден данными массспектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа.
3.4 Взаимодействие ФОС-метиленхинонов с алифатическими аминами Реакции ФОС-метиленхинонов с алифатическими аминами с длинноцепным Рис. 9. Структура молекулы 42 алкильным заместителем позволит увеличить общую липофильность молекулы (важнейший фактор, определяющий биологическую активность), что очень важно при создании новых типов лекарственных препаратов, биоантиоксидантов. Предполагается, что подобная структура антиоксиданта будет эффективно взаимодействовать с липидным бислоем клеточных мембран, которые нуждаются в антиоксидантной защите для поддержания нормального ПОЛ. С этой целью осуществлено взаимодействие соединений 2а,г с додециламином, 1,12-диаминододеканом, приводящее к образованию продуктов нуклеофильного 1,6-присоединения 43а,г, 44а,г с высокими выходами.
HO Bu-t t-Bu C12H25NHNH OH RO P t-Bu 43а р ~ 27 м.д. ~ 95% Bu-t O RO 43г р ~ 17 м.д.
HO OH t-Bu Bu-t RO t-Bu P Bu-t RO O C12H24(NH2)2a,г HN NH RO R = Me(а); Ph(г) OR P P RO O O OR 44а 27 м.д.
р ~ ~ 95% 44г 17 м.д.
р ~ 1 Строение синтезированных соединений 43а,г, 44а,г доказано методами ЯМР Н, P, ИК-спектроскопии, состав подтвержден данными масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа.
3.5 Создание биологически активных веществ гибридного типа Актуальной задачей является создание препаратов комбинированного действия (лгибридных), то есть соединений, содержащих в своей структуре фрагменты с различным типом биологической активности. Для конструирования гибридных структур в качестве фармакофорных групп использовали гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид) и [2(дифенилфосфорил)ацетогидразид] (фосеназид), а в качестве антиоксидантных групп - фосфорилированные пространственнозатрудненные фенолы. Установлено, что взаимодействие изониазида и фосеназида с ФОС-метиленхинонами 2а,г приводит к продуктам нуклеофильного 1,6-присоединения 45а,г, 46а,г. Строение соединения 45а Рис. 10. Структура молекулы 45а подтверждено методом РСА (рис. 10).
O NH OH Bu-t O NHt-Bu N N HN 90-95 % N O H RO P 45а 27 м.д.
р t-Bu Bu-t O 45г р 17 м.д.
RO H2N OH HN O Bu-t P t-Bu P RO Ph O O Ph RO O O H N 2a,г P Ph P N 90-95 % R = Me(а); Ph(г) RO H O Ph OR р1 25 м.д. 46г р1 15 м.д.
46а р2 30 м.д. р2 30 м.д.
Тестирование противотуберкулостатической и токсикологической активности соединения 45а показало, что в отношении штамма микобактерий H37RV она осталась на уровне изониазида (0.025-0.05 мкг/мл) при пятикратном снижении токсичности (ЛД50 ~1000 мг/кг; ЛД50 (изониазид) ~200 мг/кг). Данное соединение может представлять интерес для дальнейшего исследования.
Другое направление нашего исследования связано с адресной доставкой биоантиоксиданта в митохондрии. С этой целью нами в результате много стадийных реакций был синтезирован 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромид 47.
Взаимодействие 4-аминобутилтрифенилфосфоний бромида с ФОС-метиленхиноном 2а приводит к продукту нуклеофильного 1,6-присоединения 48 с высоким выходом.
OH t-Bu t-Bu Bu-t O CH2ClO + H2N PPh3Br P OMe tкомн,0С PPh3Br OMe N t-Bu MeO 47 р 25 м.д.
P H 4a р 16 м.д. MeO O ~ 95 % р48 25 м.д.
р27 м.д.
1 Строение соединений 45а,г-46а,г, 48 доказано методами ЯМР Н, P, ИКспектроскопии, состав - данными масс-спектрометрии (MALDI-TOF) и элементного анализа.
4. Электрохимическое окисление синтезированных соединений методом циклической вольтамперометрии Одним из перспективных и доступных способов определения антиокислительной активности потенциальных антиоксидантов являются электрохимические методы. Сравнение антиокислительной активности полученных соединений проводилось с широко используемыми антиоксидантами (диафен ФП, ТБ-3, ионол, N,N-диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)амин) методом циклической вольтамперометрии. На диаграмме 1 представлены данные электрохимического окисления соединений азотсодержащего ряда, данные фенольных производных - на диаграмме 2.
№ Структура № Структура № Структура № Структура Диаграмма 1. Данные ЦВА электрохимического R окисления соединений 1-18 в среде MeCN / 0.1M MeO C6H1 Диафен ФП 1 Диафен ФП 10 P N O H MeO Bu4NBF4 на стеклоуглеродном электроде (СУ d = 3.4 мм). Электрод сравнения Ag / 0.01M AgNO3 в MeCN.
H R R N NH NH R 2 2 P P MeO OMe O O MeO OMe N R C12HR R NH 3 3 NH HN PhO P P P OMe O MeO PhO O O MeO OMe HO R R NHMeO NH MeO P 4 4 P O MeO MeO NHO HO R R NHNH PhO P 5 5 PhO P O PhO NHPhO O R R HNH C NHPhO P 6 6 MeO P N O O PhO MeO NHR CHNHH2C N 7 7 16 MeO P N O CHMeO R NHR N MeO 8 8 P ТБ-ТБ-O MeO O R MeO C12H9 9 Ионол Ионол P N MeO H O № соединения R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил Методом циклической вольтамперометрии установлено, что все синтезированные соединения проявляют высокие антиоксидантные свойства (в области 0.02Ц1.45 В, относительно электрода сравнения Ag/0.01 М Ag+). Обнаружено, что введение фосфонатных групп в фенольные и азотсодержащие соединения приводит как к незначительному снижению антиоксидантной активности [по сравнению с широко используемыми антиоксидантами (ионол, диафен ФП)], так и к стабилизации интермедиатов и конечных продуктов процессов окисления (феноксильного радикала).
Потенциал окисления, В Диаграмма 2. Данные ЦВА электрохимического № Структура № Структура № Структура № Структура окисления соединений 1-13 в среде MeCN / 0.1M t-Bu t-Bu O O Bu4NBF4 на стеклоуглеродном электроде (СУ d = 3.H2 OMe H2 OPh HO C P HO C P 1 1 OMe мм). Электрод сравнения Ag / 0.01M AgNO3 в MeCN.
OPh t-Bu t-Bu OMe OPh R R O O P P O O OH OH 2 2 4 C2H5 C2HR H2C R HO OH OH 3 3 P PhO O PhO C2HOMe R R O H2C P O HO OH OH 4 4 C5H11 CHOMe R HO OH P OMe O OPh PhO 5 5 P OPh PhO P O O R R OH MeO OMe MeO OMe MeO P P OMe O O 13 ТБ-13 ТБ-R R Ионол Ионол R = 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил № соединения Показано, что фосфорилированные азотсодержащие производные ПЗФ обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, занимают промежуточное положение. Установлено, что в щелочной среде происходит инверсия антиоксидантной активности как для азот-, фосфорсодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов, так и для производных каликс[4]резорцинов.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 1. Впервые в результате реакций ФОС-метиленхинонов с С-нуклеофилами фенольного ряда (фенол, резорцин, пирокатехин, гидрохинон, 2-метилрезорцин, пирогаллол, 1,3-диметоксибензол), получены новые фосфорилированные полифенольные соединения, содержащие в составе пространственнозатрудненные фенольные фрагменты.
2. Показано, что взаимодействие ФОС-метиленхинонов с 25,26,27,28тетрагидроксикаликс[4]ареном, каликс[4]резорцинами приводит к образованию новых продуктов электрофильного замещения состава 1:4. В случае каликс[4]резорцинов эти соединения неустойчивы и в результате отщепления алкокси(фенокси)групп превращаются в стабильные продукты циклического строения.
3. Впервые получен широкий круг производных -аминофосфонатов, имеющих в составе пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, взаимодействием Потенциал окисления, В ФОС-метиленхинонов с N-нуклеофилами алифатического, ароматического, гетероциклического рядов. Обнаружено ранее неизвестное направление реакции ФОС-метиленхинонов с мета-фенилендиамином, 2,6-диаминопиридином, приводящее к образованию продуктов ароматического электрофильного замещения. На основе реакции дифенил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса2,5-диенилиденметилфосфоната с орто-фенилендиамином разработан новый метод синтеза бензимидазола, содержащего 3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенильный фрагмент.
4. Установлено, что реакция диметил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогекса-2,5диенилиденметилфосфоната с моно- и тетра-аминопорфиринами позволяет получать функционализированные порфирины нового типа, имеющие в составе одновременно пространственно-затрудненный фенольный и фосфорильный фрагменты.
5. На основе ФОС-метиленхинонов, с использованием фосеназида и изониазида, синтезированы новые биологически активные соединения комбинированного (лгибридного) действия. Обнаружено, что введение -фосфорилированного пространственно-затрудненного фенола в молекулу изониазида в пять раз снижает токсичность (ЛД50 ~1000 мг/кг; ЛД50 (изониазид) ~200 мг/кг) препарата при сопоставимой активности (0.025-0.05 мкг/мл).
6. Методом циклической вольтамперометрии показано, что полученные соединения обладают высокими антиоксидантными свойствами, что подтверждается величинами их потенциалов окисления (в области 0.02Ц1.45 В, относительно Ag/0.01М Ag+). Установлено, что a-аминофосфонаты, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты, обладают более низкими значениями потенциалов окисления по сравнению с аналогичными фосфорилированными фенольными производными, а фосфорилированные каликсарены, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты занимают промежуточное положение.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Шаехов Т.Р., Касымова Э.М., Криволапов Д.Б., Бурилов А.Р., Бухаров С.В., Мукменева Н.А. Синтез пространственно-затрудненных фосфорсодержащих фенолов // Вестник Казанского Технологического Университета. 2011. № 3. С.
23-28.
2. Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М., Воронина Ю.К., Сякаев В.В., Шарафутдинова Д.Р., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Синтез новых фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов реакцией дифенил(3,5-ди-трет-бутил4-оксоциклогекса-2,5-диенилиденметил)фосфоната с фенолами // Изв. АН. Сер.
хим. 2011. № 10. С.1964-1967.
3. Kasymova E.M., Shaekhov T.R., Burilov A.R., Pudovik M.A., Konovalov A.I. New phosphorylated calix[4]resorcinoles containing the sterically hindered phenol // V-th International Symposium УSupramolecular Systems in Chemistry and biologyФ, Kyiv, 2009. P. 118.
4. Шаехов Т.Р. Синтез новых фосфорилированных каликс[4]резорцинов, содержащих пространственно-затрудненные фенолы // Материалы XLVII международной научной студенческой конференции УСтудент и научнотехнический прогрессФ, Новосибирск, 2009. C. 70.
5. Kasymova E.M., Shaekhov T.R., Burilov A.R., Pudovik M.A., Konovalov A.I.
Synthesis of new phosphorylated calix[4]resorcinoles containing the sterically hindered phenols // V-th International Symposium УDesign and Synthesis of Supramolecular ArchitecturesФ, Kazan, 2009. P. 108.
6. Шаехов Т.Р., Касымова Э.М., Криволапов Д.Б., Шарафутдинова Д.Р., Бурилов А.Р. Синтез новых фосфорилированных ароматических аминов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фрагменты // ХIII Молодежная школа-конференция УАктуальные проблемы органической химииФ, Новосибирск, 2010. С. 78.
7. Шаехов Т.Р., Касымова Э.М., Бухаров С.В., Бурилов А.Р. Новые фосфорилированные ароматические амины, полифенолы, содержащие пространственно-затрудненные фрагменты // Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи УАктуальные проблемы органической химииФ, Казань, 2010. С. 73.
8. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М. Новые фосфорилированные ароматические амины, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты // XVIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых УЛОМОНОСОВ-2011Ф, Москва, 2011. С. 25.
9. Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М., Криволапов Д.Б., Воронина Ю.К., Шарафутдинова Д.Р., Бурилов А.Р. Синтез новых фосфорорганических аминов, фенолов, полифенолов, содержащих пространственно-затрудненные фенолы // Материалы ХIV Молодежной конференции по органической химии, Екатеринбург, 2011. С. 271-272.
10. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М., Бурилов А.Р. Синтез и реакционная способность метил-3,5-ди-трет-бутил-4гидроксибензилхлорфосфоната // Материалы ХIV Молодежной конференции по органической химии, Екатеринбург, 2011. С. 303-304.
11. Shaekhov T.R., Gibadullina E.M., Krivolapov D.B., Voronina J.K., Sharafutdinova D.R., Burilov A.R. New phosphorylated phenols, polyphenols, containing sterically hindered fragments // International Congress on Organic Chemistry, Kazan, 2011. P.
182.
12. Гибадуллина Э.М., Шаехов Т.Р., Воронина Ю.К., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Синяшин О.Г. Новые азот-, фосфорсодержащие антиоксиданты с пространственно-затрудненными фенольными фрагментами // ХIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011.Т. 1. С. 53.
13. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Бурилов А.Р. Фосфорорганические ароматические амины, содержащие пространственно-затрудненные фенольные фрагменты // VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием Менделеев-2012, Санкт-Петербург, 2012. С. 163-164.
14. Бадртдинов А.К., Шаехов Т.Р., Гибадуллина Э.М. Синтех новых фосфорорганических ароматических аминов, содержащих пространственнозатрудненные фенольные фрагменты // XIX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых УЛОМОНОСОВ-2012Ф, Москва, 2012. С. 315.