Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
Бухряков Константин Викторович СИНТЕЗ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОПИРИДИНА И ПИРИДОХИНОКСАЛИНА, СОДЕРЖАЩИХ ХИРАЛЬНЫЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬ ПРИ АТОМЕ АЗОТА (02.00.03 - органическая химия)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва 2012
Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.
Научный консультант: кандидат химических наук, доцент Куркин Александр Витальевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич (ФГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов (РУДН)) доктор химических наук Махова Нина Николавена (ИОХ РАН)
Ведущая организация: ФГОУ Российский государственный аграрный университет - МСХА имени К.А.Тимирязева (РГАУ-МСХА имени К.А.Тимирязева)
Защита состоится л25 мая 2012 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им.
омоносова по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские Горы, д.1, стр. 3, Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова, ауд. 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета Московского Государственного Университета имени М. В. Ломоносова.
Автореферат разослан л25 апреля 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Ю. С. Кардашева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Интерес к производным имидазопиридина и пиридохиноксалина обусловлен широким спектром их биологической активности.
Имидазо[4,5-b]пиридины являются анальгезирующими и нестероидными противовоспалительными агентами, проявляют антидепрессантное, кардиотоническое, гипотензивное, антиаритмическое и противосекреторное действие, среди соединений этого класса известны антагонисты ангиотензиновых II рецепторов. Кроме того, целый ряд имидазо[4,5-b]пиридинов проявляет противовирусную, антимикробную и цитотоксическую активность. Известны и другие аспекты практического применения производных имидазо[4,5-b]пиридинов, например, некоторые из них представляют собой селективные регуляторы роста растений и используются в качестве гербицидов.
Хорошо известна биологическая активность бензконденсированных производных пиразина. Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалина на основании своего сродства к NDMA- и АМРА-рецепторам широко используются в качестве лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, Альцгеймера, хореи Хантингтона и др. Особое внимание в последнее время уделяют производным 1,4-дигидромпири-дино[2,3b]пиразина, поскольку они, в отличие от производных хинокмсалина, существенно усиливают биологическое действие за счет высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам. Такие соединения можно применять для профилактики и лечения мышечных спазмов, инсультов, гипоксии, анокмсии и эпилепсии.
Асимметрический синтез хиральных, эиантиомерно чистых органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета привлекает все большее внимание и является динамично развивающейся областью органической химии. Интерес к синтезу энантиомерно чистых органических соединений связан с их практической ценностью, в основном, как компонентов биологически активных соединений, медицинских субстанций. Энантиомеры биологически активных соединений, как правило, обладают различной физиологической активностью и оказывают разное воздействие на организм. Различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но, также, в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Наконец, оптический антипод хирального лекарственного препарата может быть не только балластом, но и оказывать токсическое воздействие. Отражением данной тенденции стало появление в современной научной литературе термина chiral switch, что в русском переводе означает переключение на хиральные молекулы.
Таким образом, актуальной и перспективной задачей является разработка методов синтеза энантиомерно чистых производных имидазопиридина и пиридохиноксалина, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, а также изучение их химических свойств.
Цель работы. Диссертационная работа посвящена разработке методов синтеза нерацемических производных пиридо[2,3-b]пиразин-2,3-диона с хиральными заместителями при атоме азота, их функционализации в соответствующие 1,2,3,4тетрагидро[2,3-b]пиразин-3-хлор-2-оны, использованию в реакции кросс-сочетания с арилборными кислотами, а также разработке методов синтеза нерацемических производных имидазо[4,5-b]пиридина с хиральными заместителями при атоме азота, их превращений в замещенные 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-a]пиразины.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые синтезированы нерацемические производные пиридо[2,3-b]пиразин-2,3-диона и имидазо[4,5-b]пиридина с хиральными заместителями при атоме азота с высокой энантиомерной чистотой (93Ц99% ee). Разработаны условия селективной реализации обоих направлений. Подобрана оптимальная методика получения нерацемических производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3b]пиразин-3-хлор-2-она и разработан метод их кросс-сочетания с арилборными кислотами в условиях реакции Сузуки. Впервые синтезированы производные 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-a]пиразина.
Практическая значимость определяется универсальностью, простотой исполнения, высокой эффективностью и экономичностью разработанных методов, значительно расширяющих возможности современной органической химии в области синтеза азотсодержащих гетероциклических оптически активных соединений.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано статьи в международных периодических изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов кандидатских диссертаций. Результаты работы представлены на 4-х научных конференциях.
Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 6 разделов - введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Экспериментальные исследования, выполненные в диссертационной работе, развивались в двух направлениях. Одно из них - синтез производных пиридо[2,3b]пиразин-2,3-диона с хиральными заместителями при атоме азота. Второе - синтез имидазо[4,5-b]пиридинов с хиральными заместителями у атома азота.
I. Синтез новых производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-b]пиразин-2,3-диона с хиральным заместителем при атоме азота Для синтеза производных пиридо[2,3-b]пиразин-2,3-диона мы использовали стандартную методику, основанную на нуклеофильном замещении атома хлора в 3-нитро2-хлорпиридине эфирами L-аминокислот, с дальнейшей циклизацией в целевые пиридопиразиндионы при нагревании с хлорэтилоксалатом. В качестве модельного соединения был выбран этиловый эфир L-фенилаланина (1а), использование которого приводит к получению этилового эфира N-(3-нитро-2-пиридил)-L-фенилаланина (2а) с умеренным выходом (50%).
NONONHN Cl Ph OR N NH Et3N, ДМФА Ph OR O 1aЦc O a R = Et, b Bn, c t-Bu 2aЦc (45-70%) Первоначальные эксперименты по каталитическому гидрированию этилового эфира 2а показали, что оно сопровождается спонтанной циклизацией в 3-бензил-1,2,3,4тетра-гидропиридо[2,3-b]пиразин-2-он (3) с выходом 90%. Для поиска оптимальных условий проведения реакции мы провели серию экспериментов, в которых варьировали растворитель, время реакции, катализатор, температуру. Однако, во всех случаях, в качестве основного продукта нами был выделен пиперазинон 3.
H N O H2a Ph N N Pd/C H 3 (90%) Для предотвращения циклизации в пиразин-2-он (3) нами была предпринята попытка использовать вместо этилового эфира 1a бензиловый эфир L-фенилаланина (1b), однако это не привело к положительному результату.
H NHH2 N O + 2b Ph Pd/C N NH N N H Ph CO2H 4 (30%) 3 (50%) По данным хроматомасс-спектрометрии (LCMS) при гидрировании бензилового эфира 2b образуется сложная смесь, содержащая, наряду с соединением 3, кислоту (~30%) - продукт дебензилирования исходного эфира.
Самым удобным субстратом для дальнейших исследований оказался третбутиловый эфир 2с. Использование в дальнейших цепочках превращений третбутиловых эфиров аминокислот вместо этиловых или бензиловых эфиров дает существенные преимущества, поскольку трет-бутиловые эфиры устойчивы к рацемизации в основных и кислых средах.
OEt O Cl O O NH NHHO OEt 2c N NH Pd/C N NH Ph OBu-t Ph Ot-Bu O O 6 (95%, после двух стадий) В образующемся при ацилировании 2,3-пиридиндиамина 5 этилоксалилхлоридом полифункциональном соединении 6 имеются два электрофильных центра - сложноэфирная и амидная карбонильные группы. Атака аминогруппой по атому азота в положении 2 по сложноэфирной группе оксалильного фрагмента должна приводить к целевому пиперазиновому производному 7, тогда как при реакции с участием амидного карбонила должно образовываться имидазольное соединение 8.
Проанализировав полученные результаты, мы пришли к выводу, что пиперазины и имидазопиридины с хиральными заместителями при атоме азота можно получать из соответствующих оптически чистых 2,3-пиридиндиаминов 5 (источники хиральности).
Нам удалось подобрать условия, в которых селективно можно осуществить каждый процесс в отдельности. Действительно проведение циклизации в неполярном растворителе (толуоле) селективно ведет к образованию имидазола 8а, тогда как использование полярного апротонного растворителя (ДМФА) позволяет получать исключительно целевую пиперазиновую структуру 7. Проведение циклизации в бутаноле, при добавлении соляной кислоты или диизопропилэтиламина, приводит к преимущественному образованию соединений 8а,b.
N O O N N O ДМФА Cl OEt Ph OBu- t O O 5 6 (95%) PhMe 7 (50%) 8a (55%) (i-Pr)2NEt BuOH/HCl BuOH OR N 7 + 8a + 8b 7 + O N 6 : 1 : N t Ph OBuO 8a + 8b 2 : 1 : 8 a R = Et, b R = Bu Существенным моментом нашего исследования являлся вопрос сохранения оптической чистоты производных пиперазиндиона. Все полученные соединения оказались оптически активными, однако для выявления степени стереоселективности процесса необходимо было установить их энантиомерную чистоту. С этой целью нами по отработанной ранее методике был синтезирован рацемический пиридопиразиндион 11.
NOH NHN O NOPh O-t-Bu N Cl Et3N, ДМФА N N O N NH O Ph O-t-Bu Ph O-t-Bu O O 10 (70%) 11 (50%, после трех стадий) Сравнение данных ВЭЖХ на хиральном сорбенте для производных 7 и 11, показывает, что все стадии предлагаемого синтетического маршрута идут без существенной потери энантиомерной чистоты. Нами был выделен пиридопиразиндион 7с хиральным заместителем при атоме азота с энантиомерным избытком 93% (рис. 1 и 2).
0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,Minutes Minutes Retention Time Area % Area Retention Time Area % Area 1 16,1 8471737,7 96,7 1 15,9 4265778,3 50,2 22,9 286107,0 3,3 2 22,4 4191776,4 49,Рис. 1. Хроматограмма соединения 7 (колонка Рис. 2. Хроматограмма соединения 11 (колонка Chiralpak AD-H, элюент: гексан:изопропанол=90:10) Chiralpak AD-H, элюент: гексан:изопропанол=90:10) С целью расширения синтетических возможностей метода мы синтезировали трет-бутиловые эфиры ещё пяти аминокислот (в случае L-триптофана нами был выделен трет-бутиловый эфир N-трет-бутилтриптофана) и по отработанной ранее методике использовали их в синтезе 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-2.3-дионов 16a-е (Таблица 1).
Таблица NONHNO2 H2 NHN Cl O-t-Bu R Pd/C Et3N, ДМФА N NH N NH O O-t-Bu O-t-Bu R R 12a-e OEt 14a-e O 13a-e (75-85%) O O Cl O O H N O NH ДМФА O OEt N N O N NH O-t-Bu O-t-Bu R R O O 16a-e (40-80%, после трех стадий) 15a-e []20D Исходная ee (%) Выход*, % Соединение R аминокислота (CHCl3) Ala Me - 7.3 >99 16a Leu i-Bu Ц9.9 >99 16b Ile sec-Bu - 12.0 >99 16c Tyr p-OH-Bn - 105.7 >99 16d (1-трет-БутилиндолTrp - 79.0 >99 16e 3-ил)метил Phe Bn - 60.6 93 *приводится суммарный выход после трех стадий из 13a-e (из 2с для 7) 15,916,0AU AU 22,422,8Для соединений 7, 16a-e также были измерены углы вращения. Как следует из данных табл. 1, предложенная нами методология синтеза 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3b]пиразин-2.3-дионов с различными хиральными заместителями при атоме азота, оказалась вполне универсальной и позволила получать целевые соединения с выходами 40-80%. Оптическую чистоту полученных соединений 7, 16a-e мы подтверждали на основании результатов ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, а также спектральными методами.
II. Функционализация новых производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-b]пиразин2,3-диона с хиральным заместителем при атоме азота. Арилирование и гетарилирование пиразинового фрагмента Известно, что несимметричные биарилы, арилгетарилы, бисгетарилы и подобные им структуры часто проявляют интересные биологические и физические свойства, являются фрагментами многих природных соединений, в том числе алкалоидов.
В связи с этим мы решили использовать производные 1,2,3,4тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-2.3-диона 7 и 16a-e для арилирования и гетарилирования по пиразиновому фрагменту с использованием арилборных кислот. Исследование возможности использования для этой цели реакции Сузуки проводили на модельном соединении 16с, полученном из L-изолейцина. На первом этапе исследования, мы предприняли попытку синтезировать эфир 2-хлоро-3-оксопиридо[2,3-b]пиразина 17с, который можно использовать в реакции кросс-сочетания. Необходимо было подобрать такой способ синтеза 2-хлорпиперазинов с хиральным заместителем при атоме азота, который протекал в наиболее мягких условиях и не приводил к рацемизации.
Мы проанализировали известные в литературе подходы к замещению атома кислорода на хлор в пиперазиновом фрагменте N-алкилированых пиридопиперазиндионов и выбрали метод, в котором в качестве хлорирующего агента используется оксалилхлорид. Реакцию проводят в хлористом метилене при комнатной температуре в присутствии ДМФА (Таблица 2).
Таблица N Cl N O N N O N N O O O Me t-Bu Me t-Bu H H Me O Me O 17c 16c Выход*, % № Условия 2 ч 12 ч 24 ч 1 POCl3, 400С - - 2 POCl3, 800С - - 3 POCl3, диметиламинопиридин, толуол, 500С 8 4 POCl3, диметиламинопиридин, толуол, 800С - - 5 POCl3, пиридин, 500С - - 6 POCl3, пиридин, 800С - - 7 POCl3, ДМФА, 1000С - - 8 SOCl2, ДМФА, 1000С - - 9 SOCl2, 800С - - 10 POCl3, диизопропилэтиламин, толуол, 1000С 11 (COCl)2, ДМФА, CH2Cl2, 250C 13 50 1*Выходы определены методом ВЭЖХ Протекание реакции контролировали методом ВЭЖХ. Образец готовили разбавлением вдвое метанолом аликвоты реакционной смеси. В связи с тем, что образующийся хлорид реакционноспособен, в спектре наблюдался единственный пик, соответствующий метоксипроизводному 18с:
N OMe MeOH 17c N N O O Me t-Bu Me O 18c (100%) Таким образом, по отработанной нами методике были синтезированы хлориды 17ac, которые без дополнительной очистки были использованы в реакциях кросс-сочетания с арил(гетарил)борными кислотами.
Для получения продуктов кросс-сочетания мы провели серию экспериментов с модельным субстратом 17с. В результате реакции соединения 17с с арилборной кислотой, хлоридом палладия, основания Na2CO3 в системе диоксан/вода при температуре 900С согласно данным LCMS с выходом 10% образовался ожидаемый продукт кросс-сочетания.
Основным продуктом реакции оказался продукт гидролиза, этот результат можно объяснить нестабильностью хлорида 17с в основной среде. Для повышения выхода мы изменили условия проведения реакции кросс-сочетания и порядок смешения реагентов. В токе аргона небольшими порциями добавляли хлорид 17с к реакционной смеси, предварительно нагретой до 900С. В этих условиях нами были получены соединения 19a-j (Таблица 3).
Таблица N Cl N Ar ArB(OH)Pd[P(Ph)3]2Cl2 N N O N N O O O R t-Bu R t-Bu O O 17a-c 19a-l (7-50%) № соединение R Ar []20D Выходa (CHCl3) (%) 1 19a Me 3-NO2C6H4 - 2.2 2 19b i-Bu 3-Py +7.5 3 19c i-Bu 3,4-(MeO)2C6H3 + 5.3 4 19d sec-Bu 4-Py - 12.2 5 19e sec-Bu 3-Py - 18.2 6 19f sec-Bu 3- тиенил - 13.0 7 19g sec-Bu 3,4-(MeO)2C6H3 - 24.5 8 19h sec-Bu 4-CF3OC6H4 - 7.9 9 19i sec-Bu 3-CF3C6H4 - 17.4 10 19j sec-Bu 3-NO2C6H4 - 16.4 11 19k sec-Bu 2-тиенил 12 19l sec-Bu 4-пиримидинил a приводится суммарный выход после двух стадий из 16a-c К сожалению, нам не удалось получить продукты реакции кросс-сочетания 19k и 19l, в результате реакции нами были выделены только продукты гидролиза соответствующих хлоридов.
III. Определение оптической чистоты полученных 2-арилпиридо[2,3b]пиразиндионов Важной задачей явился процесс определения оптической чистоты полученных 2арилпиридо[2,3-b]пиразиндионов. Производные 19d-j содержат два хиральных центра и в случае протекания рацемизации в условиях реакции Сузуки мы могли бы получить смесь эпимеров:
N Cl N Ar N Ar кросс-сочетание + N N O N N O N N O O O O Me t-Bu Me t-Bu Me t-Bu H H H H H H Me O Me O Me O 17c 20 d-j 19d-j Данные спектров ЯМР и ВЭЖХ, в том числе на хиральном сорбенте, свидетельствовали, что выделяемые соединения индивидуальны и, вероятнее всего, мы имеем дело с оптически чистыми производными 19d-j. Однако, это не является строгим доказательством оптической чистоты получаемых соединений. Для подтверждения того, что наш синтетический путь проходит без затрагивания ассиметрического центра, мы синтезировали соответствующие изомеры. Производное 20а было получено по отработанной ранее методике из D-аланина:
O + O N N NHO-t-Bu Me N N O O O-t-Bu Me O 20a Данные ВЭЖХ на хиральном сорбенте позволили нам однозначно определить, что в ходе синтетических превращений хиральный центр не затрагивается, в обоих случаях мы получили энантиомерно чистые эфиры 19a и 20a (рис. 3 и 4):
Рис. 3. Хроматограмма соединения 19a (время Рис. 4. Хроматограмма соединения 20a (время удерживания 8.8 мин., колонка Chiralpak AD-H, удерживания 9.8 мин., колонка Chiralpak AD-H, элюент: гексан:изопропанол=85:15) элюент: гексан:изопропанол=85:15) Для того чтобы достоверно убедиться в оптической чистоте соединений 19b-j, нам потребовалось бы синтезировать девять производных 2-арилпиридо[2,3-b]пиразиндиона исходя из D-лейцина и D-изолейцина. Поэтому перед нами встала задача разработки универсального метода эпимеризации конечных веществ, как образцов сравнения с полученными продуктами реакции Сузуки. Высокая подвижность протона у углеродного атома в аминокислотном фрагменте соединения 19 позволяет при действии сильных оснований отрывать протон, что приводит к образованию енолята 21.
Присоединение протона к 21 может происходить равновероятно с обеих сторон молекулы, что приведет к частичной или полной рацемизации.
N Ar N Ar N Ar N Ar Основаниe H2O + - OHN N O N N O N N O N N O O O O O R t-Bu R t-Bu R t-Bu R t-Bu H H H O O O O 19 21 В качестве модельного соединения для поиска оптимальных условий эпимеризации было выбрано соединение 19a. Ранее нами были получены результаты ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы для каждого диастереомера 19a и 20a, что значительно облегчило интерпретацию полученных результатов.
Рацемизацию 19а проводили тремя способами, в первом случае - в тетрагидрофуране при использовании эквимолярного количества литий гексаметилдисилазана при комнатной температуре, во втором - в тетрагидрофуране при использовании эквимолярного количества диизопропиламида лития при комнатной температуре, в третьем - в бутаноле при использовании эквимолярного количества 1,8диаза-бицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) при кипячении в течение 2 часов. Используя метод ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы мы установили, что в первом случае рацемизация эфира 19а не наблюдалась, во втором, наблюдалась только частичная рацемизация (образовалось около 3% 20a). Полной рацемизации нам удалось добиться только в третьем случае. В этих условиях мы провели эпимеризацию всех эфиров 19b-j.
Важно отметить, что в случае пространственно затрудненных заместителей, таких как изопропил (из лейцина) и втор-бутил (из изолейцина), кипячение в бутаноле в присутствии ДБУ (1 экв.) проводили в течение 24 часов (Таблица 4) Таблица Оптическая чистота продуктов реакции Сузуки 24 часа кипячения Время Время Исходное R Ar ee, (%) c ДБУ в н- удерживания удерживания соединение бутаноле 19, мин.* 20, мин.* 19 : 20, % 19b i-Bu 3-Py 98 74 : 26 10.8 13.3,419c i-Bu 98 76 : 24 7.5 12.(MeO)2C6H19d sec-Bu 4-Py >99 95 : 5 10.4 14.19e sec-Bu 3-Py >99 76 : 24 10.3 11.19f sec-Bu 3- тиенил >99 93 : 7 4.4 4.3,419g sec-Bu >99 93 : 7 7.0 12.(MeO)2C6H419h sec-Bu >99 90 : 10 4.2 5.CF3OC6H19i sec-Bu 3-CF3C6H4 >99 90 : 10 4.0 4.19j sec-Bu 3-NO2C6H4 >99 94 : 6 7.1 8.* колонка Chiralpak AD-H, элюент: гексан/изопропанол=95/IV. Синтез имидазо[4,5-b]пиридинов с хиральными заместителями при атоме азота На первом этапе нашего исследования мы разработали, на примере эфира 6, условия региоселективной циклизации 2,3-пиридиндиаминов в имидазо[4,5-b]пиридины.
Следующим этапом нашей работы стала попытка распространить этот подход на получение ряда нерацемических имидазопиридинов 21a-e с хиральными заместителями при атоме азота, с использованием в качестве исходных соединений эфиры 15a-e (Таблица 5).
Следует отметить, что в случае производного 15а (получен из аланина) в толуоле не наблюдается селективности термической циклизации. Наряду с имидазопиридином 21а образуется пиридопиразиндион 16a, в соотношении 5 : 4 соответственно.
Таблица OEt O O OEt N NH PhMe O N N N NH OBu-t O-t-Bu R R O O 15a-e 21a-e (20-60%) Исходная []20D Соединение R Выхода, % аминокислота (CHCl3) 21a Ala Me + 16.3 21b Leu i-Bu + 9.5 21c Ile sec-Bu + 19.1 21d Tyr p-OH-Bn - 57.3 21e Trp (1-трет-бутилиндол-3-ил)метил - 44.8 8a Phe Bn - 44.3 а приводится суммарный выход после трех стадий из 13a-e (из 2с для 8a) V. Превращения имидазо[4,5-b]пиридинов в производные пиперазина Синтезированные нами производные имидазопиридинов 21 представляют собой идеальные полифункциональные исходные соединения для синтеза нового класса соединений - 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-a]пиразинов 22.
N N N NH R Для получения целевых производных 22 из L-аланина (источник хиральности) мы изначально предложили следующий синтетический маршрут:
Ph H Ph H OEt N N N N N BnNH2 HCOOH 800C N O N O N N N O N CO2-t-Bu CO2H Me Me CO2-t-Bu Me 21a 23a (84%) N O Ph N HN N N N Pd/C N N N N N Me NH O Ph Me 25a (47%) Me 26a 22a (57%, после двух стадий) Имидазопиридин 21а амидируется бензиламином при кипячении в изопропиловом спирте. Гидролиз трет-бутилового эфира 23а в муравьиной кислоте уже при комнатной температуре приводит к образованию производного 25а, для увеличения выхода пролукта циклизации реакцию целесообразно проводить при 500С. На рис. 5 представлен общий вид молекулы 25а.
Рис. 5. Молекулярна структура соединения 25а Восстановление циклического диамида 25а проводили двумя способами, в первом случае - в тетрагидрофуране при использовании LiAlH4, во втором - в тетрагидрофуране при использовании комплекса BH3-ТГФ. В первом случае продукт восстановления обнаружить не удалось, тогда как во втором, методом хроматомасс-спектрального исследования, был детектирован пик, с массой соответствующей производному 26а. Все наши усилия выделить пиперазина 26а в индивидуальном виде не привели к успеху, в результате разложения комплексов бора была получена сложная смесь продуктов реакции, в которой отсутствовал требуемый проукт 26a. Мы попытались удалить бензильную группу из неочищенного 26а водородом в присутствии палладия, к нашему удивлению, по данным хроматомасс-спектрального исследования полученная смесь не содержала ни ожидаемого продукта реакции 22а, ни исходного пиперазина 26а.
Мы приняли решение изменить стратегию синтеза и заменить бензильную защиту на диметоксибензильную, удаление которой, как правило, осуществляется в более мягких условиях. Циклический диамид 29а, полученный аналогично соединению 25а, был восстановлен в тетрагидрофуране комплексом BH3-ТГФ, далее, без выделения пиперазина 30а, его обрабатывали трифторуксусной кислотой. После обработки 20%-ной HBr был получен в виде дигидробромида 9-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2a]пиразин (22а). Все полученные нами эфиры 21a-c были упешно превращены в соответствующие производные имидазопиразина 22a-c.
OMe OMe OMe MeO MeO OEt N MeO CH2NHHN HN N N HCOOH O N N 800C CO2-t-Bu N N O R O N N CO2H 21a-c CO2-t-Bu R R a R = Me, b i-Pr, c Bn 28a-c 27a-c (39-43%) N O BH3*ТГФ. N CF3CO2H N N N N N N N N N NH OMe OMe R R R O 30a-c 22a-c 29a-c (53-73%) OMe OMe Анализируя энантиомерную чистоту производных имидазо[1,2-a]пиразина 22a-c, используя метод ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, мы установили, что во всех случаях наблюдалась полная потеря энантиомерной чистоты. Было установлено, что рацемизация происходит на двух стадиях: на стадии получения амидов 27a-c и на стадии их циклизации в производные диамида 29a-c. Нами была предпринята попытка сохранить в ходе синтетических превращений оптическую активность субстратов и получить конечные имидазо[4,5-b]пиридины 22a-c с высокой энантиомерной чистотой.
С этой целью, мы попытались провести гидролиз сложного эфира 21а и трансформировать выделенную имдазол-2-карбоновую кислоту в мягких условиях в присутствии, например, карбонилдиимидазола, который широко используются в пептидном синтезе, в соответствующий амид 27а. К сожалению, нам не удалось получить имдазол-2-карбоновую кислоту, как оказалось, кислота крайне не стабильна и во всех случаях наблюдается реакция декарбоксилирования.
Получить амид 27а с высокой энантиомерной чистотой (98% ee), нами удалось в дихлорметане при обработке 21а гидрохлоридом 2,4-диметоксибензиламина в присутствии триметилалюминия при комнатной температуре.
OMe MeO OEt N HN N 2,4-MeO-BnNH2*HCl N O N AlMe3, дихлорметан N O N CO2-t-Bu 250C, 48 ч Me CO2-t-Bu Me 27a (40%) 21a Энантиомерная чистота амида 27а была определена методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, и составила 98%ee (рис.6). Слева хроматограмма частично рацемизованного продукта термического амидирования, справа энантиомерно чистое соединение, которое было полученно в результате обработки эфира 21а гидрохлоридом 2,4-диметоксибензиламина в присутствии триметилалюминия.
Рис. 6. Хроматограмма соединения 27а (рацемат и энантиомер) на хиральном сорбенте (колонка Chiralpak AD-H, элюент: гексан:изопропанол=90:10) Отработав метод синтеза амида 27а, мы распространили его и на энантиомерно чистые имидазопиридины 21b,c.
Попытка гидролизовать трет-бутиловые эфиры 27а-с и трансформировать их в соттветствующие диамиды 29а-с позволило нам получить требуемы соединения, однако анализ энантиомерной чистоты полученных соединений показал, что на этом этапе наблюдается рацемизация (рис. 7).
Рис. 7. Хроматограмма соединения 29а на хиральном сорбенте (колонка Amylose-2, элюент:
гексан:EtOH:MeOH=90:8:2) Следующим этапом нашей работы, стала попытка исключить рацемизацию на стадии циклизацией эфиров 27a-c в диамиды 29a-c. Мы сделали предположение, что наличие в структуре основного пиридинового атома азота может способствовать рацемизации за счёт ускорения процесса енолизации в пиперазиновом фрагменте, для проверки данной гипотезы мы синтезировали бензольный аналог 29d из трет-бутилового эфира фенилаланина и о-фторнитробензола.
H NHCl O N O NONH2 O OEt Ph O NO2 Ht-Bu F N O O Pd/C толуол, 100OC Et3N, MeCN NH NH Ph CO2-t-Bu Ph O Ph O t-Bu t-Bu 33 (82%) O O 31 (74%) IH O O OEt OEt N N O Ph CO2-t-Bu 34 (82%) Следует отметить, что использование хлорэтилоксалата с последующим кипячением в толуоле, не приводит к получению бензимидазола 34, образуется исключительно хиноксалиндион 33. Для получения соединения 34 была использована реакция амина 32 с глиоксалевым альдегидом в присутствии йода в качестве окислителя.
К сожалению, циклический амид 29d не обладал оптической активностью, а анализ его энантиомерной чистоты позволил нам установить, что в ходе выполнения синтетических превращений был получен рацемический продукт.
OMe MeO N O OEt N H N 2,4-MeO-BnNH2*HCl N HCOOH N N N O OMe AlMe3, дихлорметан N 80OC O Ph Ph CO2-t-Bu 250C, 48 ч O Ph CO2-t-Bu 29d (68%) OMe 27d (23%) Далее мы предприняли попытку изменить подход к синтезу циклического амида 29d. Мы провели гидролиз трет-бутилового эфира 34 муравьиной килотой, далее без выделения кислота была использована в реакции амидирования в присутствии гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидин)фосфония (PyBOP) и диизопропилэтиламина. Реакцию проводили в хлористом метилене при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученная смесь содержала незациклизованный амид 36 и циклический амид 29d. Оба продукта реакции были выделены в индивидуальном виде и измерены их углы вращения. Оказалось, что амид 36 оптически активен ( +17,3 град, 31% ee), а циклический диамид 29d - оптически не активен (5% ee) OEt N OEt N OEt N HCOOH N O 2,4-MeO-BnNH2*HCl N O N 40OC O N PyBOP, CH2Cl2 O + N N OMe O Ph Ph CO2-t-Bu Ph CO2H 250C Ph O HN OMe 29d (52%) 36 (6%) OMe PFN N OMe N N + O P PyBOP N N К сожалению, нам не удалось получить производные имидазо[4,5-b]пиридина и бензимидазола с высокой энантиомерной чистотой, поскольку, вероятно, потеря оптической активности и эананиомерной чистоты происходит в следствие кетоенольной таутомерии в субстратах 29a-d.
N N N O O O N N N X X N N X N RRRR1 O R1 O R1 O X = C, N; R1 = Me, i-Pr, Bn; R2 = Bn, DMB.
Для проверки данного предположения мы синтезировали соответствующий пиперазинон (циклический моноамид), сочлененный с имидазопиридиновым фрагментом 37.
N O N N N OMe Me OMe В случае сохранения оптической активности 37, мы бы подтвердили наличие кетоенольной таутомерии соединений 29a-d, а значит, принципиальной невозможности получения подобных нерацемических структур. Для получения целевого производного 37, мы предлагали следующий синтетический маршрут, основанный на использовании диметоксибензиламида L-аланина 39, полученного по известной в литературе методике.
Удельное вращение полученного нами амида 39 совпадало с литературными данными, что свидетельствовало о сохранении энантиомерной чистоты.
NHBoc 2,4-MeO-BnNH2 NHBoc NOHCl NH2 HCl O O OMe Me EDC, BtOH Me N Cl диоксан O OMe Me OH HN Et3N HN OMe 39 (81%) OMe 40 (98%) NHNO2 H2, Pd/C N NH N NH O O OMe OMe Me Me HN HN 41 (83%) OMe OMe Амид 39 был трансформирован в амин 40 при действии соляной кислоты в диоксане при комнатной температуре. Далее амин 40 использовали в реакции нуклеофильного замещения хлора в 2-хлор-3-нитропиридине, что позволило получить амид 41 с высоким выходом и высокой энантиомерной чистотой (98%ee) NHOEt NHNHO BH3-THF Boc2O Cl N NH O N NH N NH O OMe OMe OMe Me Me Me Et3N HN HN O N 1000C, OMe OMe 42 OMe Me O Me Me OEt OEt N N N Et3N HCl O EtOH, 800C N N O O N N N N N OMe Me Me O Me N N HCl H OMe OMe Me O Me OMe Me 37 (5%, после шести стадий) OMe OMe Первоначальные эксперименты по восстановлению 41 были направлены на восстановление только амидной группы, восстановление нитрогруппы мы планировали провести на одном из заключительных этапов синтеза. Восстановление амидной группы проводили двумя способами, в первом случае - в тетрагидрофуране при использованием эквимолярного количества LiAlH4 при комнатной температуре, во втором - в тетрагидрофуране при использовании комплекса боран-диметилсульфид при комнатной температуре. Согласно данным LCMS мы наблюдали в реакционной смеси исходный амид 41 и продукт его восстановления 47 (в соотношении 1:1). Попытки увеличить время реакции, количество восстановителя, температуру не позволили увеличить выход продукта восстановления амида 41. При использовании второго подхода нам не удалось получить продукт восстановления 42, по данным LCMS в реакционной смеси содержалась сложная смесь неидентифицируемых продуктов реакции восстановления.
NONOLiAlHN NH N NH ТГФ O OMe OMe Me Me HN HN OMe 47 OMe Мы изменили стратегию синтеза и провели каталитическое гидрирование амида 41, полученный диамин 42 без дополнительной очистки использовали в реакции восстановления.
Восстановление диамина 42 потребовал тщательного выбора восстановительного агента и условий реакции. Большинство из используемых нами восстановительных систем не привело к удовлетворительным результатам (таблица 6, соотношение амид 42/амин определено по данным LCMS) Таблица NHNHN NH N NH O OMe OMe Me Me HN HN OMe 43 OMe Амид Амин Реагенты, условия Соотношение амид-амин LiAlH4, ТГФ, 200C, 42 43 100:24 ч сложная смесь LiAlH4, ТГФ, кипячение, 42 43 неидентифицируемых 24 ч продуктов 43 и сложная смесь BH3-Me2S, ТГФ, 200C, 42 43 неидентифицируемых 24 ч продуктов BH3-ТГФ, ТГФ, 200C, 42 43 1:24 ч BH3-ТГФ, ТГФ, 200C, 42 43 1:148 ч Лучшей восстановительной системой оказался комплекс BH3-ТГФ, восстановление проводили при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученный амин 43 хорошо растворим в воде, поэтому он сразу же был превращен в соответствующий карбамат 44.
При введении трет-бутоксикарбонильной защиты в амин 43, мы получили смесь моно-и бис-Boc производных 44 и 48, к сожалению, нам не удалось с помощью колоночной хроматографии выделить каждое производное в индивидуальном виде.
Me H Me O N NHNHMe Boc2O O + N NH N NH N NH OMe OMe OMe Me Me Me O N HN O N OMe Me O OMe OMe Me O Me Me Me Me 48 (30%) 44 (70%) Полученную смесь соединений 44 и 48 кипятили в толуоле с хлорэтилоксалатом в в присутствии триэтиламина в течение 12ч. Согласно данным LCMS мы наблюдали в реакционной смеси имидазопиридин 45 и исходный карбамат 48. Удаление третбутоксикарбонильной защиты в диоксане в присутствии HCl привело к образованию смеси соединений 43 и 46, которую, без выделения, кипятили 24ч в этаноле в присутствии триэтиламина. Полученную смесь хроматографировали на колонке с силикагелем, в результате целевое соединение 37 было выделено в чистом виде. Мы не оптимизировали данную последовательность превращений, поскольку пиперазин 37 требовался нам только для потверждения нашего предположения о потере оптической активности в результате кето-енольной таутомерии соединений 29a-d. В результате общий выход 37 после пяти стадий синтетических превращений, без выделения интермедиатов в индивидуальном виде не превышал 5%.
Полученное соединение 37 обладало оптической активностью (-17,8 град.). Для подтверждения высокой энантиомерной чистоты 37 мы синтезировали оптический изомер 50 из D-аланина по отработанной нами методике.
NHBoc N O O Me N N N O OMe Me OMe Энантиомерную чистоту изомеров 37 и 50 установили методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы (рис.8 - 10), с использованием УФ и КД (круговой дихроизм детекторов. Также приведен анализ смеси 37 и 50, на хроматограмме, с использованием КД-детектора, хорошо видно, что 37 и 50 имеют противоположный знак поглощения циркулярно-поляризованного света.
Таким образом, полученные соединения 37 и 50 энантиомерно чистые, что подтверждает наше предположение о наличии кето-енольной таутомерии соединений 29ad, значит наше предположение о принципиальной невозможности в стандартных условиях (комнатная температура) получения энантиомерно-чистых диамидов 29a-d оказалось верным.
Сравнение оптической чистоты производных имидазопиридина и пиридохиноксалинов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота позволяет сделать вывод, что какой-либо заметной рацемизации хирального центра при проведении последовательности синтетических операций не происходит, и энантиомерный состав определяется энантиомерным составом соответствующих трет-бутиловых эфиров аминоксилот.
Рис. 8. Хроматограмма соединения 37 на хиральном Рис. 9. Хроматограмма соединения 50 на хиральном сорбенте. Время удерживания 13.5 мин., колонка сорбенте. Время удерживания 11.9 мин., колонка Amylose-2, элюент: гексан:EtOH:MeOH=80:16:4.
Amylose-2, элюент: гексан:EtOH:MeOH=80:16:4.
Вверху УФ-детектор (254 нм), внизу КД-детектор Вверху УФ-детектор (254 нм), внизу КД-детектор (286 нм).
(286нм).
Рисунок 10. Хроматограмма смеси соединений 37 и 50 на хиральном сорбенте. Сверху УФ-детектор (254 нм), снизу КД-детектор (286 нм). Колонка Amylose-2, элюент: гексан:EtOH:MeOH=80:16:4.
ВЫВОДЫ 1. Разработана методика селективной циклизации с получением производных 1,2,3,4тетрагидро[2,3-b]пиразин-2,3-диона и имидазо[4,5-b]пиридина из соответствующих эфиров N-(3-нитропиридин-2-ил)аминокислот без затрагивания ассиметрического центра.
2. Подобраны оптимальные условия замещения атома кислорода в положении 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-b]пиразин-2,3-дионов на атом хлора.
3. Разработана методика кросс-сочетания производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3b]пиразин-3-хлор-2-онов с арилборными кислотами.
4. Подобраны условия рацемизации продуктов реакции кросс-сочетания, что позволило создать реперы для определения энантиомерной чистоты полученных соединений.
5. Найдены условия стереоселективного получения бензиламида из этилового эфира имидазо[4,5-b]пиридина с хиральным заместителем у атома азота.
6. Синтезирована новая гетероциклическая система - пиперазин, сочлененный с имидазопиридином, содержащая центр хиральности.
7. Показано, что производные пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-a]пиразин-6,8(7H,9H)дионов, вследствие кето-енольной таутомерии, не могут быть выделены в энантиомерно чистом виде. Для подтверждения данной теории с высокой энантиомерной чистотой синтезирован (9S)-7-(2,4-диметоксибензил)-9-метил-8,9дигидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-a]пиразин-6(7H)-он, не способный к таутомерным превращениям.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:
1. Куркин А.В., Бухряков К.В., Юровская М.А. Синтез производных 1,2,3,4тетрагидро[2,3-b]пиразин-2.3-диона с хиральным заместителем при атоме азота. // ХГС, 2009, 2, 237.
2. Бухряков К.В., Куркин А.В., Юровская М.А. Методы получения производных имидазо[4,5-b]пиридинов (обзор). // ХГС, 2011, 5, 646.
3. Куркин А.В., Берновская А.А., Белов Д.С., Бухряков К.В., Уткина А.А., Юровская М.А. Новые подходы к синтезу азотсодержащих гетероциклов с хиральным заместителем при атоме азота // Международная конференция Новые направления в химии гетероциклических соединений, Кисловодск, 2009, У 20.
4. Бухряков К.В. Получение энантиомерно чистых 1,2,3,4-тетрагидро[2,3b]пиразиндионов с хиральным заместителем при атоме азота // XVI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2009", Химия, Москва, 2009, 19.
5. Бухряков К.В., Куркин А.В., Юровская М.А. Синтез и функционализация новых производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-b]пиразин-2,3-диона с хиральными заместителями при атоме азота // Международная конференция ASOC-2010, Мисхор, Крым, Украина, 2010, У 9.
6. Бухряков К.В., Куркин А.В., Юровская М.А. Синтез имидазо[4,5-b]пиридинов с хиральными заместителем при атоме азота и их превращения в производные пиперазина // III Международная конференция Химия гетероциклических соединений, посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексеевича Коста, Москва, 2010, У 14.
7. Куркин А.В., Бухряков К.В., Берновская А.А., Юровская М.А. Энантиомерная скаффолд-стратегия синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений // III Международная конференция Химия гетероциклических соединений, посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексеевича Коста, Москва, 2010, П 26.