Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
Чернышев Виктор Михайлович
С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ И КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ИХ ОСНОВЕ: СИНТЕЗ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
Специальность 02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Ростов-на-Дону - 2012 г
Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском политехническом институте) на кафедре Технология неорганических и органических веществ
Научный консультант: доктор технических наук, профессор Таранушич Виталий Андреевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Бабаев Евгений Вениаминович, Московский государственный университет доктор химических наук, профессор Трифонов Ростислав Евгеньевич, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) доктор химических наук, профессор Озерянский Валерий Анатольевич, Южный федеральный университет
Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва
Защита диссертации состоится 30 марта 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (ул. Пушкинская, 148).
Автореферат разослан 2012 г.
Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Морковник А.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. C-амино-1,2,4-триазолы (АТ) и их производные применяются в качестве реагентов в производстве пестицидов, лекарственных препаратов, красителей, фотоматериалов, антикоррозионных добавок, полимеров, аналитических реагентов и высокоэнергетических материалов. Выполненный нами патентный поиск показал, что за последние 20 лет в США, Европе и России запатентовано более 900 изобретений, в которых используются АТ и конденсированные производные, получаемые на их основе.
Однако важной проблемой, ограничивающей возможности практического использования АТ, является низкая эффективность методов получения многих аминотриазолов, содержащих функциональные или фармакофорные группы R и R'. Зачастую применяемые методы синтеза АТ многостадийны, требуют использования токсичных и огнеопасных растворителей, дорогостоящих реагентов и малопригодны для реализации в промышленном масштабе. С другой стороны, некоторые перспективные и, казалось бы, универсальные реакции (например, реакция аминогуанидина с карбоновыми кислотами) получили ограниченное применение из-за низкого выхода целевых продуктов. Отсутствие знаний о физикохимических закономерностях таких реакций препятствует развитию перспективных путей синтеза. Поэтому актуальной проблемой является разработка эффективных методов получения АТ из доступных исходных веществ, позволяющих сократить число технологических стадий и повысить безопасность и экологичность производства.
Востребованность АТ в качестве реагентов во многом обусловлена тем, что они легко реагируют с электрофилами, причем в роли реакционного центра может выступать как аминогруппа, так и любой из атомов азота цикла. Полифункциональность, с одной стороны, открывает широкие возможности для синтеза разнообразных производных 1,2,4триазола и конденсированных гетероциклов, а с другой стороны остро ставит проблему селективности реакций с электрофилами. Во многих случаях недостаточность знаний о реакционной способности АТ, возможность протекания перегруппировок и отсутствие эффективных методов управления этими процессами осложняют применение АТ в качестве реагентов. Из-за этих проблем многие практически ценные производные получают не с помощью реакций АТ с электрофильными реагентами, а путем построения аминотриазольного фрагмента на основе ациклических предшественников, содержащих необходимые заместители. Такие методы обычно многостадийны и требуют применения дорогостоящих реагентов (например, синтез гербицида pyroxsulamо). Поэтому не менее актуальной задачей является установление взаимосвязи структура - реакционная способность в ряду АТ и создание новых селективных методов синтеза производных 1,2,4-триазола на основе реакций АТ с электрофильными реагентами.
Исследования проводились в рамках научного направления университета Синтез новых соединений с заданными свойствами и источников энергии при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ, ФЦП Научные и научно-педагогические кадры инновационной России, государственные контракты П302, П1297, П1472, ГК 02.740.11.0754. Часть исследований выполнена в рамках хоздоговорных НИР.
Цель работы - разработка эффективных методов получения С-амино-1,2,4триазолов, установление закономерностей структура - реакционная способность в ряду этих соединений и создание новых селективных методов синтеза замещенных триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций С-амино-1,2,4-триазолов с электрофильными реагентами.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
Х Исследование реакций образования АТ из аминогуанидина и карбоновых кислот, определение строения и физико-химических свойств промежуточных продуктов - гуанилгидразидов карбоновых кислот.
Х Разработка, с учетом кинетических и термодинамических закономерностей реакций, особенностей строения и физико-химических свойств промежуточных продуктов, новых эффективных способов получения АТ.
Х Исследование особенностей строения, физико-химических свойств и реакций АТ с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.
Х Разработка новых селективных методов синтеза замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций АТ с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.
Научная новизна. Впервые установлены количественные термодинамические и кинетические закономерности, предложен механизм реакции образования 2гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот в кислых водных растворах. В результате экспериментального и теоретического исследования строения, кислотноосновных и таутомерных свойств 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот впервые установлена цвиттерионная структура этих соединений в кристаллическом состоянии и полярных растворителях. На основании кинетических исследований предложены механизмы реакций циклизации 2-гуанилгидразидов в аминотриазолы.
Установлено, что реакция N-цианогуанидина с тиосемикарбазидом приводит к образованию 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, а не производных 1,3,5-триазина.
Впервые исследованы особенности строения, кислотно-основные свойства и таутомерия ряда функционально замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их солей. Показано, что в ряду 3-R-5-амино-1,2,4-триазолов положение таутомерного равновесия зависит преимущественно от полярности растворителя и относительной полярности таутомеров, а не от электроноакцепторных (донорных) свойств заместителя R.
В результате комплексного исследования реакционной способности С-амино-1,2,4триазолов и их производных выявлены новые закономерности, раскрывающие взаимосвязь между строением и реакционной способностью аминотриазолов по отношению к электрофильным реагентам. Впервые обнаружено, что при алкилировании 1-замещенных 3,5диамино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5a]пиримидинов, помимо продуктов эндоциклического алкилирования, образуются алкиламино- и диалкиламинопроизводные. Установлено, что эндоциклическое алкилирование 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов может протекать с участием как атома N4, так и N2. Предложены новые методы избирательной защиты и активации различных реакционных центров в молекулах С-амино-1,2,4-триазолов путем введения ацильных групп.
Обнаружен ряд новых перегруппировок и рециклизаций:
перегруппировка 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина в производные 5-амино1,2,4-триазол-3-илпропановой кислоты при действии нуклеофилов, установлен ее механизм;
перегруппировка 2-замещенных-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидинов в 1замещенные-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидины;
рециклизация солей 1-замещенных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов в соли 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидинов;
редкий пример перегруппировки солей 2-бензил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3a]пиримидинов по Димроту с отщеплением бензильной группы в мягких условиях.
Необычная направленность рециклизаций в ряду азолопиримидинов объяснена на основании квантовохимического анализа относительной термодинамической стабильности, а также новых данных об особенностях строения этих соединений.
Разработаны новые селективные методы синтеза аминотриазолов, замещенных 1,2,4триазолов и конденсированных гетероциклов, включающих аминотриазольный фрагмент.
Практическая ценность. Разработаны новые способы получения веществ, применяющихся в промышленности и научных исследованиях: 5-амино-3-R-1,2,4-триазолов (R = алкил-, арил-, пиридил-, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCONR1R2, ArSO2NH-), бис-5амино-1,2,4-триазол-3-илалканов, замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, 3,5-динитро1,2,4-триазола и конденсированных гетероциклов, содержащих в своих молекулах фрагмент 5-амино-1,2,4-триазола. Разработанные способы позволяют существенно увеличить выход и степень чистоты целевых продуктов, уменьшить расход реагентов, сократить время синтеза по сравнению с известными аналогами, улучшить экологичность синтезов. Полученные в работе новые физико-химические данные (кинетические уравнения, константы скорости и равновесия, тепловые эффекты, зависимости растворимости от температуры и др.) могут использоваться для разработки и оптимизации технологических процессов.
Исследования частично проводились в рамках выполнения хоздоговорных работ и поисковых НИР. Разработанная методика получения 3-(5-амино-1H-1,2,4-триазол-3ил)пропановой кислоты внедрена в научно-производственный процесс ООО Кембридж, г. Москва. Новизна и практическая значимость разработок подтверждены 13 патентами РФ.
Положения, выносимые на защиту.
Результаты исследования строения, физико-химических свойств, закономерностей реакций образования и циклизации 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот.
Новые способы получения 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.
Результаты исследования особенностей строения С-амино-1,2,4-триазолов и новые закономерности их реакций с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.
Новые методы синтеза замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероциклов на основе реакций С-амино-1,2,4-триазолов и их производных с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.
ичный вклад автора. Выбор темы, формулировка цели, задач исследования и основных выводов, обработка и анализ результатов экспериментов. Все результаты, приведенные в диссертации, получены либо самим автором, либо под его руководством, или при его непосредственном участии.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных и всероссийских научных конференциях. Ряд разработанных методик прошел испытания в ООО ИИХР, г. Химки.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 57 научных работ, в том числе статей в рецензируемых российских и зарубежных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 13 патентов на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка цитируемой литературы и четырех приложений. Работа изложена на 338 страницах машинописного текста, включает 94 рисунка и 55 таблиц. Список литературы содержит 566 источников.
2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Особенности строения, физико-химические свойства, методы получения и применение С-амино-1,2,4-триазолов и их производных (литературный обзор).
Представлен критический анализ литературных данных о строении, свойствах, методах получения и применении С-амино-1,2,4-триазолов (АТ).
Глава 2. Синтез С-амино-1,2,4-триазолов 2.1 Выбор путей оптимизации синтеза 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов В результате анализа различных методов синтеза 3-замещенных 5-амино-1,2,4триазолов 3 в качестве наиболее перспективного выбран метод, основанный на двухстадийной реакции аминогуанидина (1) с карбоновыми кислотами, протекающей с промежуточным образованием 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот 2 (реакции 2.1.1 и 2.1.2). Хотя этот метод используется в лабораторной практике и в промышленности (например, для получения 3-амино-1,2,4-триазола и 5-амино-1,2,4-триазол3-карбоновой кислоты), выходы АТ в реакциях аминогуанидина с большинством карбоновых кислот оказываются довольно низкими. Поэтому необходима оптимизация метода.
Для этого требуется исследовать строение и кислотно-основные свойства гуанилгидразидов карбоновых кислот, изучить физико-химические закономерности реакций 2.1.1, 2.1.2 и на основе выявленных закономерностей провести оптимизацию метода.
2.2 Строение и основность гуанилгидразидов карбоновых кислот Расчет энергий Гиббса возможных таутомеров A-F (рис. 2.2.1) 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты (R = H) (с учетом цис-транс изомеров и различных конформеров) методом DFT B3LYP 6-311++G(2d,2p) показал, что в газовой фазе преобладающим является таутомер A (~97.1% при 298 К). Однако в водном растворе (РСМ-модель) преобладает цвиттерионная таутомерная форма С (~92.6%), минорными являются таутомерные формы А (6.4%) и D (~1%).
Рис. 2.2.1 - Таутомерные формы 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот Сравнение спектров ЯМР 1Н и 13С 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот со спектрами гуанилгидразонов и их солей (литературные данные), а также некоторых модельных соединений позволило сделать вывод о том, что в растворах ДМСО доминирующим также является цвиттерионный таутомер С. Рентгеноструктурный анализ (РСА) 2гуанилгидразидов 4-хлорбензойной (рис. 2.2.2) и никотиновой кислот (представлено в диссертации) однозначно доказал существование цвиттерионной таутомерной формы С в кристаллах. По данным РСА, связи в гуанидиновых фрагментах молекул гуанилгидразидов делокализованы и имеют почти равную длину (1.314-1.330 ), связь С2-O1 является практически одинарной (1.285-1.300 ), а связь С2-N1 - двойной (1.309-1.311 ). Таким образом, нами впервые показано, что в полярных средах гуанилгидразиды находятся преимущественно в цвиттерионной таутомерной форме С.
При теоретическом изучении солей гуанилгидразидов нами рассматривались 12 возможных таутомерных форм (причем для каждой формы Рис. 2.2.2 - Структура молекулы 2учитывались цис- и транс- изомеры и различные гуанилгидразида 4-хлорбензойной кисконформеры). Расчеты (DFT B3LYP 6лоты по данным РСА 311++G(2d,2p)) показывают, что в газовой фазе преобладающим является таутомер HD (~98.6% при 298 К), минорным - таутомер HА (~1.4%) (рис. 2.2.3). Однако в водном растворе (РСМ модель) доминирующим должен быть таутомер HА (~99.99%), минорным - таутомер HD (~ 0.004%). Содержание остальных таутомеров очень мало, поскольку их энергии существенно выше (11 ккал/моль). Спектры ЯМР 1Н и 13С (ДМСО-D6) не позволили сделать однозначный вывод в пользу таутомера HA или HD. Однако рентгеноструктурное исследование монокристаллов гидробромида 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты (рис.
2.2.4) и гидрохлорида 2-гуанилгидразида 4-хлорбензойной кислоты показало, что в этих солях катион аминогуанидиния находится в таутомерной форме HА. С учетом данных расчетов и РСА, можно полагать, что в большинстве полярных растворителей доминирующим также является таутомер HА.
Рис. 2.2.3 - Таутомерные формы HА и HD Рис. 2.2.4 - Строение молекулы гидробромида катионов солей гуанилгидразидов 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты по данным РСА Потенциометрическим титрованием определены pKa гуанилгидразидов алифатических и ароматических карбоновых кислот. Основность этих соединений довольно высока (pKa 8.1-8.9 в воде при 25 С), однако существенно ниже, чем у аминогуанидина (pKa 11.по литературным данным).
2.3 Термодинамические закономерности реакции аминогуанидина с карбоновыми кислотами Нами экспериментально определены константы равновесия (K) реакций образования гидрохлоридов гуанилгидразидов 4a-h из гидрохлорида аминогуанидина (1a) и алифатических карбоновых кислот (С1-С4) и малоновой кислоты при температурах 30-80 С (схема 2.3.1, табл. 2.3.1), а также бензойной кислоты при 80 С в кислых водных растворах. Установлено, что в интервале рН 0.6-1.5 в пределах ошибки опыта K не зависит от рН. При взаимодействии 1a с малоновой кислотой образуются гидрохлориды гуанилгидразида (4f) и дигуанилгидразида (4g) малоновой кислоты. Для реакции образования гидрохлорида гуанилгидразида бензойной кислоты (4h) в воде константа равновесия K = 0.230.03 лмоль-при 80 С, что в ~ 5 раз ниже, чем с уксусной (K = 2.60.10).
огарифмы K имеют прямую зависимость от обратной температуры (K-1), что позволило рассчитать тепловые эффекты реакций.
Табл. 2.3.1 - Термодинамические параметры реакций аминогуанидина с карбоновыми кислотами при температуре 298 К Гуанил- S298, G298, H298,* Кислота K2гидразид Джмоль-1K-1 кДжмоль-кДжмоль-HCOOH 4a 6.2 -28.62 -80.9 -4.CH3COOH 4b 18.3 -31.52 -81.5 -7.EtCOOH 4c 14.6 -31.61.8 -83.8 -6.n-PrCOOH 4d 12.1 -31.82 -85.9 -6.i-PrCOOH 4e 8.9 -32.52 -90.9 -5.CH2(COOH)2 4f 19.9 -27.52 -67.4 -7.CH2(COOH)2 4g 3.9** -355** -104.8** -3.4** *При допущении независимости H от температуры.
**Для реакции образования дигуанилгидразида 4g из 4f и 1a.
Полученные нами результаты показывают, что тепловой эффект реакций образования гуанилгидразидов алифатических карбоновых кислот практически не зависит от строения карбоновой кислоты. Аналогично реакциям карбоновых кислот с аминами и спиртами в ряду уксусная кислота - масляная кислота - изомасляная кислота константа равновесия снижается (табл. 2.3.1).
2.4 Кинетические закономерности и механизм реакции образования гуанилгидразидов карбоновых кислот в водных растворах Нами установлено, что реакция образования гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот в водных растворах является кислотно-катализируемой и с большинством кислот идет с приемлемой скоростью при рН 2. Мы предположили, что механизм реакции в целом аналогичен механизму кислотно-катализируемых реакций ароматических аминов с карбоновыми кислотами (Brown R.S. et al. Acc. Chem. Res. 1992. V. 25, P. 481).
Однако в предлагаемом нами механизме (схема 2.4.1) нуклеофилом является катион аминогуанидиния (1kat), а не свободная форма 1. Во-первых, аминогуанидин является сильным основанием (pKa 11.5), поэтому в исследованном интервале рН (0.5-1.8) концентрация свободной формы аминогуанидина очень мала. Во-вторых, согласно литературным данным (Fernndez I. et al. J. Phys. Org. Chem. 2009, V. 22, P. 533), даже протонированная форма аминогуанидина обладает высокой нуклеофильностью, поскольку протонирован гуанидиновый фрагмент молекулы, а неподеленная пара электронов аминогруппы гидразинового фрагмента остается свободной.
При реализации предлагаемого механизма скорость процесса образования гуанилгидразидов 4 должна описываться кинетическим уравнением (2.4.1):
(2.4.1) где k1 и k-1 - константы скорости прямой и обратной реакций, соответственно, cRCOOH - концентрация недиссоциированной формы карбоновой кислоты (в исследуемом интервале рН практически равна аналитической концентрации RCOOH).
Поскольку реакция проводится в разбавленных водных растворах, она имеет псевдонулевой порядок по H2O. Поэтому константу скорости обратной реакции можно выразить уравнением (2.4.2):
.
(2.4.2) Тогда при постоянном рН уравнение (2.4.1) примет вид:
(2.4.3) где k1 = k1с и k-1 = k-1с - эффективные константы скорости прямой и обратной Н3О Н3О реакций, соответственно.
Эксперименты показали, что при постоянном рН кинетика реакции адекватно описывается уравнением 2.4.3, причем эффективные константы скорости k1 и k-1 прямо пропорциональны cH3O+. В целом кинетика реакции соответствует уравнению 2.4.1, что говорит об адекватности предлагаемого механизма экспериментальным данным. Прямая зависимость логарифмов k1 и k-1 от обратной термодинамической температуры позволила рассчитать параметры уравнения Аррениуса ki = Aiexp(-Ea,i/RT) (табл. 2.4.1).
Табл. 2.4.1 - Параметры уравнения Аррениуса для прямой и обратной реакций между аминогуанидином и карбоновыми кислотами в кислых водных растворах Прямая реакция (k1) Обратная реакция (k-1) Карбоновая кислота lnA Ea, кДжмоль-1 lnA Ea, кДжмоль-HCOOH 11.010.1 33.40.4 20.70.1 62.40.CH3COOH 6.020.06 24.30.2 15.80.1 55.80.EtCOOH 2.830.01 22.90.3 15.70.2 55.80.n-PrCOOH 4.380.01 21.40.2 14.300.01 52.20.CH2(COOH)2 11.500.01 42.13.0 19.620.15 69.63.Табл. 2.4.2 - Константы скорости прямой (k1, л2моль-2мин-1) и обратной (k-1, лмоль-1мин-1) реакций между аминогуанидином и карбоновыми кислотами в кислых водных растворах при температуре 60 С EtCOOH HCOOH MeCOOH n-PrCOOH i-PrCOOH CH2(COOH)k1 0.360.02 0.0680.002 0.0470.002 0.0380.002 0.00700.003 0.0260.0k-1 0.170.01 0.0150.001 0.0120.001 0.0120.001 0.00310.0003 0.00420.00Для взаимодействия гидрохлорида аминогуанидина (1a) с бензойной кислотой при рН = 1.00 эффективная константа скорости прямой реакции составила k1 = 1.320.0510-лмоль-1мин-1, обратной реакции k-1 = 5.60.610-4 мин-1. Для сравнения, аналогичные величины при 80 С реакции 1a с уксусной кислотой составляют k1 = 1.020.0510-лмоль-1мин-1 и k-1 = 0.3940.03410-2 мин-1. Таким образом, скорость реакции образования гуанилгидразида бензойной кислоты приблизительно в 100 раз меньше, чем скорость реакции образования гуанилгидразидов алифатических карбоновых кислот.
С ростом длины и разветвленности алифатической цепи карбоновых кислот происходит существенное снижение констант скорости (табл. 2.4.2), предэкспоненциального множителя и энергии активации (табл. 2.4.1).
2.5 Кинетика реакций циклизации гуанилгидразидов в С-амино-1,2,4-триазолы Нами исследована кинетика реакций циклизации гидрохлорида гуанилгидразида уксусной кислоты (4b) в расплаве с образованием гидрохлорида 5-амино-3-метил-1,2,4триазола (5b), а также циклизации свободного гуанилгидразида бензойной кислоты (6h) в водно-щелочных растворах в 5-амино-3-фенил-1,2,4-триазол (3h).
Установлено, что реакция циклизации 4b описывается кинетическим уравнением первого порядка 2.5. (2.5.1) где k - константа скорости, с-1; n(5b) и n(4b) - мольные количества 5b и 4b в реакционной смеси.
инейная зависимость lnk от обратной температуры позволила рассчитать параметры уравнения Аррениуса: lnA = 31.90.2, Ea = 134.30.8 кДжмоль-1.
Реакция циклизации 6h в 3h в интервале рН 9.60-11.45 описывается кинетическим уравнением 2.5.2.
(2.5.2) На основании зависимости эффективной константы скорости k=kcOH- от обратной температуры рассчитаны параметры уравнения Аррениуса: lnA = 34.830.01, Ea = 110.91.кДжмоль-1. Поскольку эффективная константа скорости прямо пропорциональна cOH- (при постоянной ионной силе), можно предположить, что реакция протекает по механизму, изображенному на схеме 2.5.1. Лимитирующей стадией, вероятно, является циклизация аниона гуанилгидразида, концентрация которого должна быть прямо пропорциональна cOH-. Возможно также, что скорость лимитируется дегидратацией интермедиата I2 (или аналогичной структуры), катализируемой ионами гидроксила.
2.6 Синтез гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот и их производных На основе выявленных нами термодинамических и кинетических закономерностей можно сделать следующие выводы:
1. Синтез гуанилгидразидов из аминогуанидина и алифатических карбоновых кислот предпочтительно осуществлять при рН 2 (катализ минеральными кислотами). Для увеличения равновесного выхода целесообразно использовать избыток карбоновой кислоты и проводить синтез в условиях минимального содержания воды в реакционной смеси.
2. Синтез гуанилгидразидов ароматических карбоновых кислот (а, следовательно, и 5амино-3-арил-1,2,4-триазолов) из аминогуанидина и бензойных кислот в водных растворах при температурах до 100 С нецелесообразен вследствие неблагоприятных кинетических и термодинамических факторов.
Нами выполнена оптимизация синтеза гидрохлоридов гуанилгидразидов алифатических карбоновых кислот 4a-d, применявшихся в структурных и кинетических исследованиях, из гидрокарбоната аминогуанидина (1b), карбоновых кислот и 33%-ной соляной кислоты (схема 2.6.1) на примере гуанилгидразида уксусной кислоты (4b). Найденные параметры использованы для синтеза остальных гуанилгидразидов.
Температуру на стадии синтеза целесообразно поддерживать в интервале 100-130 С.
При более высоких температурах соединения 4a-d начинают циклизоваться. В результате оптимизации установлено, что синтез 4b предпочтительно проводить при мольном соотношении (1b):HCl:AcOH = 1:1.1:3 в течение 2 ч при кипении реакционной смеси при атмосферном давлении (температура ~ 120 С). После отгонки избытка уксусной кислоты в вакууме и кристаллизации выход чистого соединения 4b составляет 60-67%. Аналогично получали остальные гуанилгидразиды - соединение 4a при кипении реакционной смеси (~ 105 C), соединения 4c,d при 125-130 С. Получить аналогичным образом гуанилгидразиды бензойных и пиридинкарбоновых кислот в аналогичных условиях (120-130 С) не удалось вследствие низкой скорости реакции. Увеличение температуры до 160-180 С приводит к образованию аминотриазолов (см. следующий раздел). Поэтому гуанилгидразиды бензойных кислот синтезировали ацилированием гидрохлорида аминогуанидина хлорангидридами при 150-160 С (метод Гринштейна-Чипена), а гуанилгидразиды пиридинкарбоновых - реакцией гидразидов этих кислот с сульфатом метилизотиомочевины при 20 С в водно-щелочном растворе.
2.7 Синтез 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов на основе реакции аминогуанидина с карбоновыми кислотами и их производными 2.7.1 Однореакторный синтез 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов при термической циклизации гуанилгидразидов С учетом описанных выше закономерностей реакций образования гуанилгидразидов и их циклизации, нами разработаны однореакторные способы получения 3-замещенных 5амино-1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов из гидрокарбоната аминогуанидина, карбоновых кислот и соляной кислоты по схеме:
В результате оптимизации для получения гидрохлоридов 3-алкилзамещенных 5амино-1,2,4-триазолов из кислот С2-С4 стадию синтеза гидрохлоридов гуанилгидразидов предложено проводить при температуре кипения реакционной смеси и мольном соотношении 1b:HCl:RCOOH = 1:1.1:3 в течение 1 ч для линейных кислот С2-С4 и 6 ч для изобутановой кислоты. При этом стадию циклизации целесообразно осуществлять после отгонки воды и избытка карбоновой кислоты при температуре 180-190 С в течение 2 ч. Выход гидрохлоридов 5b-e после очистки составляет 59-70%. Для получения свободных триазолов 3b-e стадию циклизации гуанилгидразидов предложено вести в водно-щелочном растворе после отгонки избытка карбоновой кислоты при кипячении в течение 5 мин. Выход триазолов 3b-e после очистки составляет 47-70%.
В реакциях с высококипящими алифатическими кислотами, а также пиридинкарбоновыми кислотами, для смещения равновесия на стадии ацилирования аминогуанидина вместо избытка карбоновой кислоты предпочтительно отгонять воду из реакционной смеси. В результате оптимизации установлено, что синтез соединений 5k-m и 3k-m целесообразно проводить при мольном соотношении 1b:HCl:RCOOH = 1:1.3:1, а синтез соединений 3n,o при мольном соотношении 1b:HCl:RCOOH = 1:1.1:1. На стадиях образования и циклизации гидрохлоридов гуанилгидразидов 4k-m целесообразно поддерживать температуру 180-190 С.
Получать таким способом 3-арил-5-амино-1,2,4-триазолы не удается, поскольку бензойные кислоты легко возгоняются. Поэтому синтез целесообразно проводить в закрытом реакторе под давлением. Наилучшие результаты получены в условиях микроволнового нагрева при 220 С (давление ~20 ат) и мольном соотношении 1b:HCl:PhCOOH = 1.0:1.5:1.0.
Преимущества разработанных способов по сравнению с ранее известными заключаются в доступности исходных веществ и их сравнительно низкой стоимости, а также высоких выходах целевых продуктов.
2.7.2 Совместный синтез 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (3f) и бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана (3g) Соединение 3f является ценным реагентом для синтеза биологически активных веществ. В литературе описаны методики синтеза кислоты 3f реакцией между гидрокарбонатом аминогуанидина (1b) и малоновой кислотой с последующей циклизацией образовавшихся гуанилгидразидов под действием щелочи. Однако при воспроизведении описанных в литературе методик выход целевого продукта не превышал 15%. Анализ реакционной смеси показал, что это связано с низкой скоростью стадии образования гуанилгидразида малоновой кислоты (7) из-за недостаточной кислотности раствора малоната аминогуанидина (рН ~ 3.9). Поэтому нами разработан новый способ получения соединения 3f совместно с соединением 3g, основанный на кислотно-катализируемой реакции по схеме:
Особенность разработанного способа заключается в проведении стадии синтеза гуанилгидразидов 4f и 4g в концентрированном водном растворе реагентов, который образуется при смешении гидрокарбоната 1b, 36%-ной соляной кислоты и малоновой кислоты (7) в мольном соотношении 1:1.15:1 при температуре 70 С в течение 60-70 мин. Найденные в результате оптимизации условия обеспечивают достаточно высокую скорость реакции и удовлетворительную селективность по 3а (60-63%). Выход 4f и 4g по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) составляет 58-60% и 35-37%, соответственно, а степень превращения 1a - 94-95%. Последующая обработка реакционной смеси щелочью приводит к количественному превращению 4f и 4g в триазолы 3f и 3g. На стадии выделения большое значение оказывает кислотность раствора, поскольку соединение 3f является амфотерным. С учетом полученных данных о кислотно-основных свойствах и растворимости (представлены в диссертации) разработана методика разделения и очистки соединений 3f и 3g с выходом 44-51% и 26-29%, соответственно.
2.7.3 Селективный синтез 3-(5-амино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (3p) и ее амидов Синтез соединения 3p с помощью кислотно-катализируемой реакции аминогуанидина с янтарной кислотой оказался неэффективен. Вследствие близкой растворимости (данные представлены в диссертации), разделение соединений 3p и побочного продукта 3r сопровождалось большими потерями, выход 3p после очистки составил всего 27-32%, 3r - 811%. Поэтому нами разработан новый селективный метод синтеза соединения 3p, основанный на реакции гидрохлорида аминогуанидина (1a) с янтарным ангидридом (9).
Сплавление соединений 1a и 9 при 115-120 С приводит к селективному образованию соединения 4p, которое при нагревании до 150-170 С легко циклизуется в гидрохлорид 2(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина 11. Обработкой 11 раствором NaHCO3 с выходом ~ 80% синтезирован гуанидин 12. Аналогично из соединения 4p получено свободное основание 10p. Как соединения 4p и 10p, так и 11 и 12 при непродолжительном нагревании в водно-щелочном растворе с количественным выходом превращаются в триазол 3p. Превращение 10p и 12 в триазол 3p происходит также и при нагревании в воде в отсутствии щелочи, но с низкой скоростью.
Рециклизация 12 3p представляет собой новую перегруппировку в ряду пирролидинов. Эта перегруппировка протекает по ANRORC механизму:
Рис. 2.7.2 - Строение молекулы соединения 11 по данным РСА Промежуточное соединение 10p выделено с выходом 68% в результате кипячения в воде в течение 1 ч, что подтверждает предлагаемый механизм. Строение полученных веществ доказано спектральными методами (ЯМР 1Н и 13С, масс-спектры), элементным анализом, а также РСА соединения 11 (рис. 2.7.2) и 3p (раздел 3.1).
В соответствии с топологической классификацией Бабаева-Зефирова (рис. 2.7.3), обнаруженная перегруппировка относится к сравнительно редкому (a)(d)-классу простых перегруппировок гетероциклов и имеет код 552-(a)(d).
Большинство остальных перегруппировок пятичленных гетероциклов, протекающих с участием боковой цепи из трех атомов, имеют код 552(a)(a), т.е. разрыв старой и образование новой Рис. 2.7.3 - Граф перераспределения свясвязи происходят при одном общем атоме, а не зей (G2) и код наблюдаемой перегруппидвух, как в наблюдаемой перегруппировке.
ровки по классификации БабаеваВ результате оптимизации найдено, что Зефирова (J. Am. Chem. Soc. 1993, V. 115, первую стадию синтеза предпочтительно провоP. 2416) дить при температуре 150-160 С и мольном соотношении 1a:9 = 1:1.21.3 в течение 8-10 мин. В результате последующей рециклизации соединения 11 (без выделения) в водной щелочи и подкисления образовавшегося раствора до pН 4-5 выход триазола 3p составляет 85-90%.
Нами также разработан новый метод синтеза амидов кислоты 3p, основанный на нуклеофильной рециклизации соединений 12 и 11 под действием первичных и вторичных алифатических аминов в ДМФА при температуре 130-140 С. Амиды 13 (13 примеров) получены с выходами 70-92%.
Разработанный метод синтеза амидов 13 отличается высокой селективностью, не требует активации карбоксигруппы (которая в таких соединениях затруднительна из-за высокой склонности к самоацилированию) и применения защитных групп.
2.7.4 Синтез эфиров и амидов на основе 5-амино-1H-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот Нами разработан способ получения эфиров кислот 14a-f этерификацией соответствующих кислот 3f,i,p спиртами в присутствии тионилхлорида при кипячении. По сравнению с ранее известными методиками этерификации кислот 3f,i в присутствии HCl, в предложенном способе достигается более высокий выход эфиров 14 за счет необратимости реакции, а также предотвращения гидролиза эфиров при выделении благодаря применению ацетата натрия взамен щелочи. Способ также позволяет существенно снизить расход спиртов (в ~7 раз) и сократить продолжительность синтеза с 12 до 4 часов.
Алифатические амиды 15a-h предложено получать нагреванием эфиров 14 с алифатическими аминами в ДМФА в присутствии триэтиламина (ТЭА) при мольном отношении эфир:амин:ТЭА = 1:2:1.2 и температуре 85-90 оС. ТЭА используется для компенсации процесса связывания амина в малоактивный комплекс с триазолом за счет водородной связи.
Для синтеза анилидов 16 нами разработан способ, основанный на последовательном взаимодействии ароматических аминов с трихлоридом фосфора в пиридине и кислотами 3i,f,p без выделения промежуточных фосфорорганических соединений.
2.8 Синтез 1-R-3,5-диамино-1,2,4-триазолов на основе N-цианогуанидина и производных гидразина Основным способом получения 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) является реакция Nцианогуанидина (NCG) с дигидрохлоридом гидразина. Существенную проблему в этом способе представляет выделение из реакционных смесей соединения 17 вследствие высокой растворимости в воде и низкой растворимости в органических растворителях. Нами предложено получать диаминотриазол в форме нитрата 17a, который ограниченно растворим в холодной воде и легко кристаллизуется из реакционных смесей. Нитрат 17a целесообразно использовать взамен дорогостоящего соединения 17 в ряде технологических процессов.
1-Замещенные диаминотриазолы 18, 19a,b,d получены реакцией NCG с тиосемикарбазидом и гидрохлоридами замещенных гидразинов при кипячении в воде. Предложен также альтернативный путь синтеза тиазолилзамещенных диаминотриазолов 19a-c реакцией соединения 18 с -бромкетонами.
Глава 3. Особенности строения С-амино-1,2,4-триазолов и реакционная способность по отношению к электрофильным реагентам 3.1 Строение и таутомерия 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов 1 Согласно спектрам ЯМР Н и С, 5-амино-3-R-1,2,4-триазолы (R = Alk, Ar, Py, (CH2)nCOOAlk, (CH2)nCONR1R2, n = 0-2) в растворах ДМСО находятся преимущественно в таутомерных формах А и В, причем доминирует таутомер А. Эти данные хорошо согласуются с литературными (например, работы А.В. Долженко и соавторов). В литературе также высказывалось мнение о том, что величина константы таутомерного равновесия KТ = [А]/[В] существенно зависит от характера электронного влияния заместителя R.
Однако анализ спектров ЯМР не выявил четкую связь между величиной константы KТ и электронными свойствами заместителя R. Например, в амидах и эфирах 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты электронный характер заместителя изменяется незначительно, однако KТ варьируется в широких пределах - от 2.до 20. Квантовохимические расчеты показали, что положение таутомерного равновесия должно сильно зависеть от полярности среды. Для исследованных молекул, согласно расчетам, в газовой фазе преобладающим является таутомер В, тогда как в водном растворе (РСМ модель) - таутомер А (табл. 3.1). На примере 5-амино-3-метоксикарбонил-1,2,4триазола (R = COOMe) видно, что один и тот же заместитель при смене окружения может максимально стабилизировать как таутомер А, так и таутомер В. По нашему мнению, одним из наиболее важных факторов является влияние заместителя на изменение полярности таутомеров. В газовой фазе или неполярных растворителях должен в большей степени стабилизироваться менее полярный таутомер. Из данных таблицы 3.1 видно, что таутомер В для всех рассматриваемых соединений имеет меньший дипольный момент, чем таутомер А. Поэтому в вакууме преобладает таутомер В, а в воде - более полярный таутомер А.
Сравнительно низкая термодинамическая стабильность таутомера С обсуждалась в ряде работ и объясняется взаимным отталкиванием копланарных неподеленных пар электронов на соседних атомах азота (Anders E. et al.//Liebigs Ann./Recueil, 1997, P. 745-752).
Следующими по силе влияния на равновесие А В, с нашей точки зрения, являются эффекты -сопряжения, стерические факторы, аттрактивные и репульсивные электронные взаимодействия. Например, аномально высокое содержание таутомера В в растворах триазола 3k (KТ = 1.66 в ДМСО при 27 С), повидимому, связано с уменьшением репульсивных взаимодействий неподеленных пар электронов атома N пиридинового цикла и пиридиновых атомов N триазольного цикла при переходе от таутомера А к таутомеру В, что согласуется с данными расчетов.
Табл. 3.1 - Относительная энергия Гиббса (G298), дипольный момент () и равновесное содержание (x) таутомеров 3-R-5-амино-1,2,4-триазолов в вакууме и в водном растворе при температуре 298 К (B3LYP 6-311++G(2d,2p)).
Вакуум Водный раствор** Заместитель R Таутомер G298, ккал/моль , Д x, % G298, ккал/моль , Д x, % A* 0.80 3.65 20.61 0.00 5.58 73.H B* 0.00 2.00 79.39 0.60 2.96 26.C* 7.80 0.00 A 1.33 3.13 9.53 0.00 5.03 61.Me B 0.00 2.37 90.47 0.28 3.29 38.C 8.42 5.46 0.00 3.10 8.86 0.A 3.65 4.57 0.22 0.00 7.24 96.COOMe B 0.00 1.38 99.78 2.19 1.51 2.C 6.03 3.71 0.00 2.83 6.31 0.A 0.75 3.62 22.10 0.00 5.30 87.Ph B 0.00 2.10 77.90 1.16 3.33 12.C 8.29 5.00 0.00 3.74 8.67 0. A 6.14 3.54 0.00 0.11 5.09 44.Пиридин-2-ил B 0.00 2.78 100 0.00 3.97 53. C 6.64 4.07 0.00 1.96 6.65 1.*По данным M. Pagacz-Kostrzewa et al. Chem. Phys. Lett. 2009. V. 473. P. 238-246. ** IEF PCM.
Экспериментальное исследование таутомерии соединений 3f и 3p показало, что для этих соединений характерны таутомерные формы A, B и D:
В растворах ДМСО оба соединения существуют в виде смеси таутомеров А и В (при 27 С KТ = [А]/[В] ~ 3.3 для соединения 3f и ~ 3.2 для 3p). В воде соединение 3f находится преимущественно в цвиттерионной форме D (расчет по формуле Эберта R = [цвиттерион]/[нейтральная молекула] = antilog(pKa, эфир - pKa, цвиттерион) дает величину 11.6). В водных растворах соединения 3p в сравнимых концентрациях присутствует как цвиттерионная форма D, так и неионизированная форма (R = 3.47). Кристаллогидрат соединения 3f, по данным РСА (рис. 3.1.1), представляет собой цвиттерионный таутомер D. Согласно РСА кристаллосольвата соединения 3p с ДМФА (рис. 3.1.1) протон карбоксигруппы разупорядочен между O1 и N4 (факторы заселенности позиций составляют 0.72 и 0.28, соответственно), т. е. в кристалле содержится 72 % нейтральных и 28 % цвиттерионных молекул соединения 3p.
a) b) Рис. 3.1.1 - Строение молекул гидрата соединения 3f (a) и сольвата соединения 3p с ДМФА 1:1 (молекула ДМФА не показана) (b) по данным РСА Анализ величин pKа (в воде) и спектров ЯМР гидрохлоридов 3пиридилзамещенных аминотриазолов 5k-m (в ДМСОD6), а также сравнение с pKа и спектрами гидрохлорида 5-амино-3-фенил1,2,4-триазола (5h) показывают, что соединения 5k и 5l в воде и ДМСО находятся преимущественно в таутомерной форме D, тогда как соединение 5m - в форме A. В кристаллах, по данным РСА, гидрохлориды 5l,m находятся в таутомерной форме А. Примечательно, что сульфат 3(пиридин-2-ил)-замещенного триазола содержит таутомер D, тогда как перхлорат - таутомер А, что говорит о сильном влиянии кристаллической упаковки на структуру солей соединения 3k в кристаллах.
Также в диссертации спектральными методами и РСА установлено, что при протонировании 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов протон присоединяется к атому Nтриазольного цикла.
3.2 Квантовохимический прогноз реакционной способности С-амино-1,2,4-триазолов по отношению к электрофильным реагентам Для оценки влияния положения заместителя на реакционную способность изомерных АТ и предсказания направленности реакций нами совместно с группой профессора О.В. Шишкина выполнен расчет статических индексов реакционной способности (ИРС) модельных соединений 20-23. Расчет проводился после оптимизации геометрии молекул методом MP2/aug-cc-pVDZ в вакууме и водном растворе (IEF РСМ). Выбор диамина 23 в качестве объекта исследования обусловлен тем, что это соединение, сочетая в одной молекуле структурные фрагменты изомеров 21 и 22, может служить удобной моделью для сравнительной оценки нуклеофильности аминогрупп в 1-замещенных 3-амино- и 5-амино1,2,4-триазолах. Расчет в рамках AIM теории топологических параметров связей С3-NH2 и C5-NH2 показывает, что в молекулах 21 и 22 они очень близки соответствующим параметрам аналогичных связей в соединении 23.
Как видно из данных глобальных ИРС (табл. 3.2.1), соединения 22 и 23 являются более сильными нуклеофилами, чем 20 и 21. Изменение среды принципиально не сказывается на соотношении ИРС (значения ИРС в вакууме приведены в диссертации).
В таблице 3.2.2 представлены некоторые локальные ИРС соединения 23. Заряды на атомах (qAIM) рассчитаны в рамках теории Атомы в молекулах. Локальные мягкости (skЦ), вычислены с использованием функций Фукуи, полученных на основе заселенностей натуральных орбиталей. Парциальные плотности ВЗМО (f) на атомах рассчитаны по формуле f = 2(ci)2ВЗМО, где ci - коэффициенты разложения ВЗМО на атоме i по базису АО.
окальные ИРС соединения 23 предсказывают высокую реакционную способность N2 и группы 3-NH2 по отношению к мягким электрофилам. Нуклеофильность группы 3NH2 должна быть намного выше, чем 5-NH2. Распространяя модель 23 на триазолы 21 и 22, можно полагать, что реакции с участием аминогруппы должны существенно легче идти для 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов, чем 5-амино-1,2,4-триазолов.
Табл. 3.2.1 - Энергии высшей занятой (ВЗМО) и низшей вакантной (НВМО) молекулярных орбиталей, адиабатический потенциал ионизации (IP), жесткость (), мягкость (S), химический потенциал электрона () соединений 20-23 в водном растворе Соединение ВЗМО, эВ НВМО, эВ IP, эВ *, а.е. S**, а.е.-1 , а.е.
20 -9.317 1.013 7.152 0.190 2.634 -0.121 -9.292 1.009 6.380 0.189 2.642 -0.122 -9.093 1.002 6.216 0.185 2.696 -0.123 -8.783 1.002 5.574 0.180 2.781 -0.1* = 0.5(НВМО - ВЗМО), **S = 1/2.
Табл. 3.2.2 - Локальные ИРС соединения 23 в вакууме Реакционный центр qAIM f skЦ, а.е.-N2 -0.688 0.592 0.2N4 -1.109 0.014 0.03-NH2 -1.211 0.297 0.45-NH2 -1.187 0.093 0.3Аминотриазолы 20-23 при действии сильных оснований способны отщеплять протон от аминогруппы с образованием N-анионов (20A-23A), направленность реакций которых может существенно отличаться от неионизированных молекул. В молекуле 23 отрыв протона от группы 5-NH2 на ~7 ккал/моль более выгоден, чем от 3-NH2.
Рис. 3.2.1 - Локальные мягкости (skЦ) в анионах 20A-23A (MP2/AUG-cc-pVDZ, водный раствор, IEF РСМ) Расчет локальных ИРС (рис. 3.2.1) предсказывает, что анионы 20A-23A должны селективно реагировать с электрофилами с участием депротонированной аминогруппы. Таким образом, для изменения направленности некоторых реакций замещенных АТ с электрофилами в сторону модификации аминогруппы целесообразно проводить их в присутствии сильных оснований. Для 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов в высокоосновных средах должно происходить обращение нуклеофильности аминогрупп - атака электрофила должна направляться преимущественно по аминогруппе в положении 5.
3.3 Кинетика реакций конденсации 1-замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолов с бензальдегидом С целью экспериментальной количественной оценки нуклеофильности аминогрупп в положениях 3 и 5 триазольного цикла нами исследована кинетика реакций образования альдиминов 25a и 27 из бензальдегида и соединений 24a и 26a в ДМФА. При температуре 60.00.5 С константа скорости реакции с участием группы 3-NH2 k25a = 1.500.0910-2 лмоль-1мин-1. В этих же условиях константа скорости реакции с участием 5-NH2 k27 = 1.240.0210-4 лмоль-1мин-1. Таким образом, скорость реакции конденсации с участием группы 3-NH2 в ~121 раз выше, чем с участием 5-NH2, что хорошо согласуется с результатами расчетов (раздел 3.2).
Глава 4. Реакции С-амино-1,2,4-триазолов и их аннелированных производных с электрофилами. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов 4.1 Алкилирование С-амино-1,2,4-триазолов и их аннелированных производных Алкилирование аминотриазолов, незамещенных по атомам азота триазольного цикла, а также 1-замещенных 5-амино- и 4-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов довольно подробно исследовано в ряде работ. Однако имеющиеся сведения об алкилировании 1замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов ограничены и противоречивы. Это побудило нас исследовать реакции алкилирования 1-фенил-3,5-диамино-1,2,4-триазола (24a) и некоторых частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов (28e, 29a, 30a, 31a,b, 32), которые во многом моделируют поведение 1-замещенных АТ.
Установлено, что в нейтральных средах в зависимости от природы алкилирующего агента и строения субстрата алкилирование затрагивает три реакционных центра - атомы N2, N4 и 3-аминогруппу. C увеличением жесткости алкилирующего агента увеличивается доля продукта алкилирования атома N4. Примерами могут служить реакции соединения 24a с иодометаном и иодацетамидом. Несмотря на стерические препятствия, при алкилировании образуются даже дибензиламинопроизводные 36 и 41. Это говорит о том, что алкиламинопроизводные образуются в результате непосредственного алкилирования аминогруппы, а не путем перегруппировки Димрота соединений 33a-d, 34e, 37 или 39.
Результаты этих экспериментов довольно необычны, поскольку образование продуктов алкилирования аминогруппы нехарактерно для реакций кватернизации большинства аминоазолов. Также ранее считалось нехарактерным образование в этой реакции продуктов алкилирования атома N2 триазольного цикла. По-видимому, положительный резонансный эффект 3-аминогруппы приводит к сильному увеличению нуклеофильности атома N2 триазольного цикла.
Строение алкилпроизводных 26а, 33, 34, 37-41 установлено на основании спектров ЯМР (см., например, рис. 4.1.1), масс-спектров, РСА соединений 33d и 34e (рис. 4.1.2 и 4.1.3), а также встречным синтезом алкилпроизводных 26a, 38 и 40 путем гидрирования оснований Шиффа.
Рис. 4.1.1 - Спектральные характеристики соединений 33 и Рис. 4.1.2 - Строение молекулы соединения Рис. 4.1.3 - Строение молекулы соедине33d по данным РСА ния 34e по данным РСА Алкилирование в присутствии оснований исследовано на примере реакций 2-амино4,5,6,7-тетрагидро- (28e) и 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов 29a, 31a,b, а также частично гидрированных триазолохиназолинов 30a, 32 с алкилгалогенидами и метилакрилатом. Установлено, что алкилирование образующихся N-анионов протекает с участием депротонированного атома N и не затрагивает свободную аминогруппу и атомы N триазольного цикла.
Строение соединений 42-45 доказано спектрами ЯМР (включая NOESY и HMBC), масс-спектрами и элементным анализом.
Таким образом, результаты, полученные при экспериментальном изучении реакций алкилирования, хорошо согласуются с квантовохимическим прогнозом (см. раздел 3.2).
4.2 Селективный синтез алкилпроизводных алкилированием ациламино-1,2,4триазолов и частично гидрированных 2-ациламино-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов Кватернизация 1-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов алкилгалогенидами является важным методом синтеза 1,4-дизамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов. Однако, как показано в предыдущем разделе, использование этого подхода для получения 1,4-дизамещенных 3-амино-1,2,4-триазолов (или их аналогов - аминозамещенных триазолопиримидинов) ограничено низкой селективностью реакций с участием большинства алкилгалогенидов, образованием продуктов алкилирования атома N2 триазольного цикла и 3-аминогруппы.
Мы установили, что селективность алкилирования 1замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов по атому N4 можно существенно повысить, если защитить 3-аминогруппу и понизить ее резонансное электронодонорное влияние на атом N2 триазольного цикла путем ацилирования. Кватернизация ацетилпроизводных 46a,i, 47a, 48a протекает селективно с образованием алкилпроизводных 49a-e, 51, 52. Часть алкилпроизводных выделена в форме свободных оснований (соединение 54), в том числе мезоионных 50c-e, 53, при введении в реакционную смесь водного аммиака или эквимольного количества щеРис. 4.2.1 - Строение мо- лочи. Гидролизом ацетилпроизводных 49a,b, 50c-e, 51 и 52 полекулы соединения 50с по лучены целевые соединения 34d,e,f 35, 37 и 39.
данным РСА Строение полученных веществ доказано спектральными данными, включая гетероядерные корреляционные спектры HSQC и HMBC, а также РСА соединения 54. Мезоионное строение соединений 50c-e и установлено путем сравнения кислотно-основных свойств этих веществ со свойствами закрепленных таутомеров, а также с помощью РСА соединения 50c (рис. 4.2.1).
В диссертации обсуждаются реакции полученных солевых соединений с основаниями и таутомерия образующихся веществ.
Определенную проблему также представляет синтез алкиламино-1,2,4-триазолов. Для селективного моноалкилирования аминогруппы мы предложили метод, ранее не использовавшийся в ряду С-амино-1,2,4триазолов. Метод основан на предварительном ацилировании аминогруппы, алкилировании полученных ацилпроизводных в присутствии оснований и последующем снятии ацильной группы гидролизом. ЭлектроноакРис. 4.2.2 - Строение молекуцепторная ацильная (или сульфонильная) группа облегчалы соединения 57е по данным ет депротонирование и выступает в роли как активируюРСА щей группы (повышая NH-кислотность), так и защитной (предотвращая диалкилирование).
Реакция протекает региоселективно. Наиболее эффективно использование ацетильной группы. Кислотным гидролизом соединений 57a-d, 59 получены алкиламинотриазолы 26a-d и 60. Строение синтезированных соединений доказано спектральными методами (включая протонно-связанные спектры ЯМР 13С) и РСА соединений 57е (рис. 4.2.2) и (представлено в диссертации).
Таким образом, показана возможность применения ацетильной группы в качестве как защитной, так и активирующей группы для селективного алкилирования 1-замещенных Самино-1,2,4-триазолов, разработаны новые селективные методы синтеза алкилпроизводных АТ.
4.3 Реакции ацилирования и сульфонилирования С-амино-1,2,4-триазолов и их аннелированных производных Реакции ацилирования 5(3)-амино-3(5)-R-1,2,4-триазолов, незамещенных по атомам N триазольного цикла, достаточно полно исследованы в литературе. Однако для настоящей работы важное значение имел селективный синтез ацилпроизводных 3,5-диамино1,2,4-триазола и частично гидрированных аннелированных гетероциклов, т.к. соответствующие ацилпроизводные использовались нами в качестве реагентов. С целью разработки селективных методов синтеза ацил- и сульфонилпроизводных нами исследованы реакции ацилирования и сульфонилирования 3,5-диамино-1-R-1,2,4-триазолов (R = H, Alk, Ar, Het) и некоторых частично гидрированных конденсированных гетероциклов.
При взаимодействии 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) с бензоилхлоридом (даже при использовании избытка соединения 17) образуется смесь монобензоил 61a и дибензоил производных. Первым продуктом реакции является соединение 61a. В отличие от других 5-амино-1-ацил-1,2,4-триазолов, соединение 61a имеет достаточно нуклеофильную 3аминогруппу, которая способна подвергаться дальнейшему ацилированию. При мольном соотношении PhCOCl:17 = 2:1 с выходом 86% образуется чистое соединение 62.
Однако реакции соединения 17 с менее активными реагентами - ангидридом бензойной кислоты, имидазолидом бензойной кислоты и бензолсульфонилхлоридом - протекают селективно с образованием 1-ацил(сульфонил)производных 61а и 63а. Таким образом, для селективного синтеза 1ацил-3,5-диамино-1,2,4триазолов необходимо использовать ацилирующие агенты с умеренной реакционной способностью - ангидриды или имидазолиды карбоновых кислот.
Нами разработан способ получения соединений 61a-g путем ацилирования соединения 17 имидазолидами карбоновых кислот. Для синтеза имидазолидов вместо дорогостоящего карбонилдиимидазола целесообразно использовать более дешевые хлорангидриды карбоновых кислот в присутствии двукратного мольного количества имидазола.
Вопрос о направленности реакций ацилирования и сульфонилирования 1замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов долго оставался открытым, поскольку в литературе имелись противоречивые данные о строении образующихся ацилпроизводных. Нами установлено, что при эквимольном соотношении реагентов ацилирование 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5a]пиримидинов ангидридами, хлорангидридами карбоновых кислот и сульфонилхлоридами в присутствии пиридина протекает селективно по аминогруппе в положении 3 триазольного цикла.
Направленность реакции сохраняется даже при ацетилировании и тозилировании бензиламинопроизводного 26a, несмотря на стерические препятствия, оказываемые бензильной группой. Эти результаты полностью согласуются с квантовохимическими расчетами и кинетическими исследованиями (разделы 3.2 и 3.3).
Ацилирование обеих групп NH2 с получением соединений удается провести лишь при избытке ангидридов и хлорангидридов карбоновых кислот в кипящем пиридине или без растворителя.
2-Амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины в этих условиях могут образовывать также триацил- (66) и дисульфонилпроизводные (67).
При попытках получить диацилпроизводные, сочетающие различные ацильные группы в одной молекуле, путем ацилирования бензоилпроизводного 46b 4метилбензоилхлоридом образовывалась смесь изомеров 65d,e. Это позволяет предположить, что при ацилировании 46b обратимо образуются соединения 68 и 46c, что и приводит к смеси изомеров. В пользу этого предположения свидетельствует выделение соединения 69 (выход 23%) при ацилировании сульфонилпроизводного 55 в смеси ацетонитрилпиридин (~80 С). Строение 69 подтверждено РСА (рис. 4.3). Соединение 69 при кипячении в пиридине в присутствии каталитических количеств хлорангидрида изомеризуется в соединение 70 с выходом 90%.
Сульфонилирование аминогруппы в положении 5 триазольного цикла удалось провести на примере соедиРис. 4.3 - Строение молекулы сонения 30a только после генерации N-аниона с помоединения 69 по данным РСА щью гидрида натрия. Строение сульфонилпроизводных 71a,b подтверждено спектральными данными, включая NOESY.
4.4 Селективный однореакторный синтез 1-ацил- и 1-арилсульфонил-3,5-диамино1,2,4-триазолов на основе N-цианогуанидина и гидразина 1-Ацил- и 1-сульфонилпроизводные 3,5-диамино-1,2,4-триазола представляют интерес в качестве реагентов для производства гербицидов и высокоэнергетических веществ. В предыдущем разделе описан синтез этих соединений ацилированием и сульфонилированием диаминотриазола 17. Однако соединение 17 является довольно дорогостоящим веществом, что во многом обусловлено сложностью его выделения и очистки при получении из N-цианогуанидина (NCG) и гидразина. Поэтому нами разработан однореакторный синтез соединений 61g-j и 63a-c на основе NCG и гидразингидрата по схеме:
Получение 1-ацилпроизводных предпочтительно проводить ацилированием продуктов взаимодействия NCG, N2H4 и HCl ангидридами алифатических карбоновых кислот при рН 5-8, мольном соотношении NCG:основание:(RCO)2O = 1:11.2:1.25 и температуре С. В качестве оснований можно использовать NaOH, Na2CO3, ацетат натрия и др. При pH 5-8 диаминотриазол 17 находится преимущественно в свободной форме и легко ацилируется, тогда как аммиак протонирован и не вступает в реакцию. Арилсульфонилирование предпочтительно проводить при рН 14 в условиях межфазного катализа в системе CH2Cl2-H2O в присутствии хлорида бензилтриэтиламмония после предварительного удаления NH3 кипячением реакционной смеси. Высокая основность необходима для перевода 17 в форму N-аниона и достигается добавлением NaOH. При оптимальном мольном соотношении NCG:NaOH:ArSO2Cl = 1:3.2:1 и температуре 20 С выход 63a-c составляет 5070%.
4.5 Селективный однореакторный синтез 5-амино-3-арилсульфониламино-1,2,4-триазолов Арилсульфонилпроизводные 3,5-диамино-1,2,4-триазола общей формулы 72 являются ключевыми исходными веществами в синтезе эффективных гербицидов. Описанные ранее методы синтеза соединений 72 включали построение аминотриазольного фрагмента, связанного с арилсульфамидной группой, с помощью реакций дорогостоящих ациклических предшественников с производными гидразина. Привлекательным методом получения соединений 72 могло бы стать арилсульфонилирование диаминотриазола 17. Однако, как было показано в предыдущих разделах, эта реакция приводит к образованию соединений 63, а не 72. Поэтому нами разработан новый однореакторный метод синтеза соединений 72a-e арилсульфонилированием легкодоступного ацетилпроизводного 61h.
Реакция исследована в различных растворителях при варьировании мольных соотношений реагентов и температуры.
Промежуточные соединения могут быть выделены.
В результате установлено, что синтез целесообразно проводить в кипящем пиридине при продолжительности стадии арилсульфонилирования 3-5 мин. Увеличение продолжительности первой стадии приводит к постепенной изомеризации соединений 73, при этом происходит миграция ацетильной группы и образование трудногидролизуемых ацетамидопроизводных. Преимущества нового способа заключаются в использовании более доступных исходных веществ, существенном сокращении длительности синтеза и сравнительно высоком выходе целевых продуктов.
4.6 Однореакторный региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4триазола гидрированием оснований Шиффа Алкилпроизводные 3,5-диамино-1,2,4-триазола общей формулы AlkDAT имеют медицинское применение в качестве блокаторов гистаминовых и нейрокининовых рецепторов, а также ингибиторов перекисного окисления липидов. Нами разработаны новые региоселективные методы синтеза алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола (AlkDAT), которые основаны на гидрировании оснований Шиффа борогидридом натрия. Основная задача сводилась к разработке селективных методов получения соответствующих оснований Шиффа.
Конденсация 1-замещенных диаминотриазолов 19a,d, 24a,b с альдегидами при эквимольном соотношении реагентов в этаноле протекает региоселективно по 3-аминогруппе.
Гидрирование оснований Шиффа 25 целесообразно проводить без их выделения в однореакторном процессе. Выход алкилпроизводных 26 составляет 42-72%.
R = 4-фенил-1,3-тиазол-2-ил (19a, 25r,o, 26o), 4-метил-5-этоксикарбонил-1,3-тиазол-2-ил (19d, 25p, 26p), Ph (25a, 26a,g,h,k,l), Bn (25b, 26m,n);
R1 = Ph (25a,m, 26a,m), 2-MeOC6H4 (25g, 26g), 4-MeOC6H4 (25n,r, 26n), 2-фурил (25h, 26h), 4-BnOC6H4 (25k, 26k), PhCH2CH2 (25l, 26l), 2-ClC6H4 (25o, 26o), 4-ClC6H4 (25p, 26p) Для получения 3-алкиламино-5-амино-1,2,4-триазолов (R = H) взамен дорогостоящего 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) использовали его более доступные производные - нитрат (17a) и 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазол (61h) в присутствии NaOH (соединение 61h при этом деацетилируется). Конденсация с ароматическими альдегидами в этаноле протекает селективно при температуре кипения растворителя, тогда как с 3-фенилпропаналем приемлемая селективность достигается при снижении температуры до 20-30 С. Гидрирование промежуточных альдиминов проводили без выделения.
R1 = Ph (74a), 4-MeOC6H4 (74b), 4-ClC6H4 (74c), 3-NO2C6H4 (74d), 3-BrC6H4 (74e), 3,4(MeO)2C6H3 (74f), 2-тиенил (74g), PhCH2CH2 (74h, 75h) Для получения 5-алкиламино-3-амино-1-R-1,2,4-триазолов 77a-f нами предложен метод, основанный на последовательности реакций:
R = Ph (46a, 76a-e, 77a-e), Bn (46i, 76f, 77f); R1 = 2-MeOC6H4 (76b), Ph (76a, 77a), 4-MeC6H(76c,f, 77c,f), 3-NO2C6H4 (76d, 77d), 2-тиенил (76e, 77e) Достоинствами разработанных способов получения соединений 26, 74 и 77 является доступность исходных веществ, простота и хорошие выходы целевых продуктов.
4.7 Синтез 3,5-динитро-1,2,4-триазола и 5-амино-3-нитро-1,2,4-триазола 3,5-Динитро-1,2,4-триазол (DNT) является важным нитропроизводным в ряду 1,2,4триазола и используется в качестве реагента для получения замещенных 1,2,4-триазолов и высокоэнергетических веществ. DNT обычно получают диазотированием диаминотриазола 17 в избытке нитрита натрия с последующим нуклеофильным замещением диазогрупп (Л.И. Багал и соавторы). К сожалению, высокая стоимость 17 осложняет промышленное применение DNT и его производных. Кроме того, синтез сопряжен с опасностью взрыва нестабильных солей диазония, образующихся на стадии нитрозирования 17 при температуре -15 - 0 С.
Нами разработан способ получения солей динитротриазола на основе доступных веществ - N-цианогуанидина (NCG) и гидразина, без выделения промежуточного диаминотриазола. Установлено, что анионы Cl- в пределах ошибки опыта не влияют на селективность реакции нуклеофильного замещения диазогруппы на нитрогруппу. Образующийся на первой стадии NH4Cl в процессе реакции с NaNO2 разлагается с образованием азота, но при соответствующем избытке NaNO2 (2-3 моль выше стехиометрического) не оказывает влияния на выход DNT.
Для устранения опасности накопления взрывчатых солей диазония в реакционной смеси нами на основании литературных данных (Певзнер М.С., Кофман Т.П. и др.) предложено проводить синтез DNT c совмещением реакций диазотирования и нуклеофильного замещения диазогруппы на нитрогруппу при температуре 40-50 C. Хотя при этом селективность снижается на 7-10%, взрывчатые соли диазония не накапливаются, а по мере образования превращаются в стабильный DNT. Это позволяет использовать более концентрированные растворы реагентов, что впоследствии облегчает выделение целевого продукта. Нами установлено, что эффективным экстрагентом для выделения DNT является этилацетат (коэффициент распределения DNT составляет 28.49 при 20 С). Выделение DNT удобно проводить в форме калиевой соли (KDNT), очистка которой достигается кристаллизацией из воды. Выход технического продукта (содержание ~ 95%) составляет 5860%, после очистки - 35-40% в расчете на NCG и N2H4. Нами показано, что KDNT может использоваться для синтеза другого высокоэнергетического соединения - 5-амино-3нитро-1,2,4-триазола (ANT). При восстановлении KDNT гидразингидратом ANT получен с выходом 85-90%.
Глава 5. Реакции C-амино-1,2,4-триазолов и их производных с биэлектрофильными реагентами. Синтез аннелированных гетероциклов 5.1 Реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с -кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом Один из важнейших подходов к синтезу 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов основан на реакциях АТ с 1,3-дикарбонильными соединениями. Эти реакции достаточно полно исследованы для АТ, незамещенных по атомам N триазольного цикла. Однако реакции 1замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолов изучены в значительно меньшей степени.
Например, оставался открытым вопрос: как влияет заместитель при атоме N1 триазольного цикла на направленность циклоконденсации? В предыдущих разделах мы показали возможность эффективного использования 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов 24 в качестве моделей для сравнительного анализа реакционной способности 1-замещенных 3амино- и 5-амино-1,2,4-триазолов. Кроме того, реакции соединений 24 могли бы стать эффективным подходом к синтезу изомерных аминозамещенных 1,2,4триазолопиримидинов. Поэтому нами исследованы реакции соединений 24 с рядом 1,3дикарбонильных соединений. В настоящем разделе обсуждаются реакции с -кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом.
С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и спектроскопии ЯМР Н мы установили, что при нагревании диаминотриазола 24a с ацетоуксусным эфиром 78a без растворителя при температуре 100-105 С образуются три основных продукта - 79a, 80 и 81. Чистое соединение 79a при нагревании в этих условиях также образует смесь соединений 24a, 80 и 81. Все описанные вещества были выделены и охарактеризованы. Зафиксировать образование аннелированных продуктов не удалось.
Препаративный синтез енаминоэфиров 79a-j осуществлен кипячением растворов диаминов 24a,b с -кетоэфирами в спиртах или тетрагидрофуране.
Строение полученных веществ подтверждено спектрами ЯМР 1H, 13С, NOESY, массспектрами и элементным анализом. Енаминоэфиры 79a-j и 80 являются Z-изомерами.
Е-Изомер зафиксирован только в неочищенных образцах соединения 79a, полученных в тетрагидрофуране или уксусной кислоте (содержание 19 и 47% соответственно). Соединение 81, судя по спектру NOESY, является Е-изомером.
При проведении реакции в уксусной кислоте быстро образующиеся соединения циклизуются в мезоионные триазолопиримидиноны 82, которые постепенно перегруппировываются в соединения 83. Обнаруженная перегруппировка подтверждена нагреванием чистого соединения 82a в присутствии уксусной кислоты при 150 С (выход 83а составляет 18%). К сожалению, перегруппировка сопровождается разложением мезоионных соединений, что является причиной относительно низкого суммарного выхода триазолопиримидинонов 83 (13-65%).
Следует отметить, что одной из наиболее исследованных перегруппировок азолопиримидинов является перегруппировка Димрота 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидинов в термодинамически более стабильные 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины. Примечательно, что в наблюдаемой нами перегруппировке образуются не ожидаемые 1замещенные 2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7(1H)-оны (84), а 1замещенные 3-амино-[1,2,4]триазоло[4,3a]пиримидин-5(1H)-оны (83). Аналогичная перегруппировка в ряду азолопиримидинов Рис. 5.1.1 - Графы (G2) перераспределения ранее не описана. Топологические различия связей и коды обнаруженной перегруппировки между обнаруженной нами перегруппирови перегруппировки Димрота по классификации кой и перегруппировкой Димрота легко Бабаева-Зефирова идентифицируются при рассмотрении графов перераспределения связей по классификации Бабаева-Зефирова (рис. 5.1.1). Обнаруженная перегруппировка имеет код 664(a)(a)-NNE, а перегруппировка Димрота для азинов - 665-(a)(a)-NNE.
Табл. 5.1 - Выходы соединений 82 и 83 в реакции между 24a,b и 78a-h Соединение Соединение R R1 R2 R R1 R(выход, %) (выход, %) 82f (12), 82a (10), Ph H Me Ph H n-Pr 83a (21) 83f (21) 82b (19), 82g (27), Ph n-Bu Me Ph H i-Pr 83b (35) 83g (38) 82c (11), 82h (10), Ph Bn Me Bn H Me 83c (42) 83h (20) 82i (14), 82d (23), Ph 4-MeC6H4 Me Bn H n-Pr 83d (23) 83i (28) 82e (13)* Ph Cl Me 82j (14)*, Ph H CF*Соединения 82e,j не были выделены.
Перегруппировку Димрота удалось реализовать лишь при нагревании сравнительно легкоплавких соединений 82f,g при 130-150 С без растворителя. После плавления этих веществ происходит постепенная кристаллизация более высокоплавких соединений 84f,g.
Поскольку в растворах эта реакция не наблюдается, можно предположить, что в данном случае равновесие смещается в сторону соединений 84f,g за счет их кристаллизации из расплава. При плавлении более высокоплавких соединений 82 образуются соединения 83.
Поскольку конденсация диаминов 24a,b с кетоэфирами 78 не позволила получать мезоионные триазолопирмидиноны 82 с хорошим выходом, нами разработан селективный метод синтеза этих соединений. Установлено, что енаминоэфиры 79 при нагревании в спиртах в присутствии алкоголятов натрия циклизуются с образованием соединений 82a-i с выходом 61-93%. Таким образом, направленность циклизации енаминоэфиров 79 в присутствии оснований отличается от циклизации енаминоэфиров 1,2,4-триазолов, незамещенных по эндоциклическому атому N, которые в этих условиях дают 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7-оны.
Примечательно, что бис-енаминоэфир 80 в этих условиях с выходом 82% образует соединение 85. Таким образом, из двух возможных путей циклизации реализуется тот, который приводит к образованию термодинамически более стабильного продукта. При гидролизе соединения 85 в водно-спиртовом растворе щелочи образуется соединение 83a, которое также может быть получено в одну стадию из соединения 80 при действии NaOH в аналогичных условиях. Таким образом, циклизация енаминоэфиров 79 и 80 может служить селективным методом синтеза изомерных триазолопиримидинов 82 и 83.
Структура изомерных триазолопиримидинов доказана спектральными методами, включая спектры NOESY, HMBC, HSQC, а также РСА соединений 82a и 83d (рис. 5.1.2 и 5.1.3).
Рис. 5.1.2 - Строение молекулы соединения Рис. 5.1.3 - Строение молекулы соедине82а по данным РСА ния 83d по данным РСА Для установления причин, определяющих направленность наблюдаемых перегруппировок, нами выполнены квантовохимические расчеты (рис. 5.1.4), которые показали, что соединения 82, по-видимому, являются кинетическими продуктами и могут претерпевать обратимую перегруппировку Димрота в [1,5-a]изомеры 84 (например, превращения соединений 82f,g в 84f,g). Перегруппировка 82 83 должна быть практически необратимой, что и наблюдается на практике.
Рис. 5.1.4 - Относительные энергии Гиббса (G298) модельных соединений 82-84 в водном растворе [B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF PCM] Реакция диаминотриазолов 24a,b с диэтилэтоксиметиленмалонатом (86) в целом аналогична реакции с -кетоэфирами.
Осуществить перегруппировку 88a,b в изомерные триазолопиримидиноны не удалось, по-видимому, вследствие их ограниченной растворимости и высокой температуры плавления. Однако при нагревании бензиламинотриазола 26a с соединением 86 в этаноле с выходом 32% образуется соединение 89, которое при нагревании в уксусной кислоте превращается в соединение 90 с количественным выходом. При нагревании соединений 26a и 86 в уксусной кислоте соединение 90 получено в одну препаративную стадию с выходом 60%.
При попытке катализа циклизации енаминоэфиров 87a,b первичными и вторичными алифатическими аминами нами обнаружена довольно редкая реакция нуклеофильного замещения малонового эфира с образованием формамидинов 91a-с, строение которых доказано спектральными методами и РСА соединения 91a (рис. 5.1.5). Эта реакция может представлять интерес для препаративного синтеза гетерилзамещенных формамидинов.
Рис. 5.1.5 - Строение молекулы гидрата соединения 91a В диссертации также обсуждаются особенности структуры, спектральные характеристики и таутомерия полученных соединений.
5.2 Реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикетонами и 1,1,3,3-тетраметоксипропаном При нагревании диаминотриазолов 24a-c с 2,4-пентандионом 92a в уксусной кислоте или без растворителя при температуре выше 100 С образуется сложная смесь продуктов. Однако в кипящем этаноле реакция диаминотриазолов 24a-c с дикетонами 92a-c протекает селективно и приводит к Z-енаминокетонам 93a-g, строение которых Рис. 5.2.1 - Строение молекулы гидрата подтверждено спектральными данными и РСА соединения 93a по данным РСА (рис. 5.2.1).
Удалось получить лишь один представитель бис-(1-R-1,2,4триазол-3,5-диил)енаминонов - соединение 94 - при нагревании триазола 24d с избытком 2,4-пентандиона в этаноле с выходом всего 6%.
Соединения 93 в присутствии HCl или HBr уже при комнатной температуре легко циклизуются в соли триазолопиримидинов, однако направленность циклизации зависит от природы заместителя R. При R = Ph селективно образуются соли 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидиния 95, а при R = алкил - соли 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидиния 96. Аналогично протекает взаимодействие предварительно синтезированного гидробромида 97 с 1,3-дикетонами, либо свободных диаминотриазолов 24a-d с дикетонами и галогеноводородными кислотами (схема 5.2.1).
Схема 5.2.1 - Реакции образования солей триазолопиримидиния 95a-f и 96a,e; a: MeCN, кипячение 2-3 мин; b, с: EtOH, кипячение 30 мин Т.к. реакции циклоконденсации на схеме 5.2.1 обратимы, выходы большинства соединений 95 и 96 невысоки. Поэтому нами разработан новый препаративный метод получения хлоридов 95 и 96, который заключается в циклизации енаминокетонов 93 под действием триметилхлорсилана в ацетонитриле. Триметилхлорсилан выступает в роли активатора реакции и связывает выделяющуюся воду, делая циклоконденсацию необратимой.
Влияние заместителя R на направленность циклизации в присутствии Me3SiCl не изменяется.
Примечательно, что при действии Me3SiCl на соединение 94 образуется соединение 97e, а не изомерный триазолопиримидин 95 или 96, т.е. реакция протекает аналогично циклизации бис-енаминоэфира 80 (см. раздел 5.1). Вероятно, в качестве промежуточного продукта образуется соединение I-1, которое затем подвергается сольволизу.
Возникает вопрос: возможны ли перегруппировки соединений 95 и 96? Нами установлено, что при длительном кипячении раствора соединения 95b в этаноле происходит постепенная кристаллизация из раствора нового изомера - соединения 97b с выходом 92%.
Вполне вероятно, что эта перегруппировка протекает через промежуточное образование интермедиата I-2, хотя нельзя исключать альтернативные межмолекулярные механизмы.
Нагревание соединения 96a в аналогичных условиях привело к неожиданному результату - соединению 98, которое, повидимому, образуется в результате перегруппировки Димрота, сопровождающейся отщеплением бензильной группы.
Также нами исследована реакция соединений 24a,b с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном 99. Закономерности этой реакции в целом оказались аналогичны реакции с дикетонами 92.
Однако диамин 24a образовывал не [1,5-a]триазолопиримидины, а соединения 97f,g, кристаллизующиеся из реакционной смеси в процессе синтеза и, вероятно, являющиеся продуктами перегруппировки.
Строение солей триазолопиримидиния установлено на основании спектральных данных (рис. 5.2.2) и РСА соединений 95f (рис. 5.2.3) и 97b (рис. 5.2.4).
Рис. 5.2.2 - Характеристические сигналы в спектрах ЯМР соединений 95-Рис. 5.2.3 - Строение молекулы гидрата Рис. 5.2.4 - Строение молекулы соедисоединения 95f по данным РСА нения 97b по данным РСА Для объяснения закономерностей влияния заместителя R на направленность реакций циклизации енаминокетонов 93 и наблюдаемых перегруппировок соединений 95b и 96a нами выполнен расчет относительной термодинамической стабильности изомерных катионов 95-97 с различными заместителями (рис. 5.2.5). Соединения 96 наименее стабильны и имеют тенденцию к перегруппировке в соединения 95 или 97. Энергии изомеров 95 и очень близки, в условиях термодинамического контроля возможно образование обоих изомеров. Состав продуктов, выделяемых из реакционных смесей, по-видимому, определяется растворимостью. Например, при кипячении раствора соединения 95b в этаноле образуется малорастворимое соединение 97b, кристаллизация которого смещает равновесие.
Неудачные попытки получить соединения 95 или 97 путем перегруппировки соединений 96, содержащих в качестве R бензильную группу, объясняются отщеплением бензильного катиона и образованием соединения 98.
Рис. 5.2.5 - Относительные энергии Гиббса изомеров 95-97 [DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), водный раствор, IEF PCM] В кинетически контролируемых условиях направленность циклизации енаминокетонов 93a-e определяется стерическим влиянием заместителя R в положении 1 триазольного цикла на энергию переходного состояния. При циклизации фенилзамещенных енаминокетонов 93a-c и образовании переходного состояния 95-TS-Ph, по-видимому, происходит разворот фенильной группы почти перпендикулярно плоскости триазольного цикла, что приводит к уменьшению пространственного отталкивания между заместителем R и бензольным кольцом. По данным РСА, в аналогичной конформации бензольное кольцо находится в соединениях 33d (рис. 4.1.2) и 95f (рис. 5.2.3), что косвенно подтверждает наше предположение. Однако при циклизации алкилзамещенных енаминокетонов 93d-g с участием N2 подобное снижение стерических отталкиваний невозможно из-за пространственной сближенности R и протонов заместителя R при любой конформации. В результате реализуется альтернативное направление реакции с образованием соединений 96.
Таким образом, реакция 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-дикетонами в большей степени чувствительна к стерическим факторам, чем реакция с -кетоэфирами.
5.3 Синтез 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов и их производных с различной насыщенностью пиримидинового цикла Частично гидрированные триазоло[1,5-a]пиримидины применялись нами как удобные объекты для изучения реакционной способности АТ и их производных, а также в качестве реагентов для синтеза новых поликонденсированных гетероциклов. Эти соединения обычно получают циклоконденсацией АТ с непредельными карбонильными соединениями или трехкомпонентной конденсацией АТ с альдегидами и метиленактивными карбонильными соединениями (С.М. Десенко, В.В. Липсон и соавторы). Нами разработаны однореакторные способы получения 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов 31, 32 и хиназолина 100b (схема 5.3.1) на основе доступных соединений - 1-ацетил-3,5-диамино1,2,4-триазола (61h) и нитрата 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17a), которые целесообразно использовать взамен дорогостоящего 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17).
Нами установлено, что в реакциях трехкомпонентной конденсации диаминотриазола 17 с альдегидами и метиленактивными карбонильными соединениями селективность существенно зависит от CH-кислотности метиленовой компоненты. Так, в отличие от селективной реакции с димедоном (pKa = 5.07), аналогичная реакция с ацетоуксусным эфиром (pKa = 10.79) приводит к смеси ожидаемых соединений 29 с альдиминами 101. В препаративном синтезе смесь соединений 29 и 101 обрабатывали гидразином для превращения побочных продуктов 101 в целевые соединения 29 (схема 5.3.2).
Получить триазолопиримидины трехкомпонентной конденсацией соединения 17 с альдегидами и амидами ацетоуксусной кислоты не удалось, образовывались только 3,5диарилиденамино-1,2,4-триазолы.
Эффективным методом синтеза 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов является окислительная ароматизация 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов бромом или Nбромсукцинимидом (NBS) (С.М. Десенко и соавторы). Однако в процессе ароматизации аминопроизводных 31 окислению также подвергается аминогруппа с образованием трудноотделимых примесей азопроизводных. Из-за потерь при очистке выход продуктов 1снижается до 25-30%. Нами разработан новый способ получения соединений 102, включающий ацетильную защиту аминогруппы на стадии окисления без выделения промежуточных соединений 31. Общий выход аминов 102a-g увеличен до 40-70% в расчете на диаминотриазол 17.
Промышленное применение в качестве гербицидов имеют 2-сульфониламино-1,2,4триазоло[1,5-a]пиримидины 106, которые обычно получают реакцией 5-амино-2сульфониламино-1,2,4-триазолов 72 (раздел 4.5) с 1,3-дикарбонильными соединениями.
Альтернативный путь - сульфонилирование аминотриазолопиримидинов 102 проблематичен вследствие низкой нуклеофильности аминогруппы. Нами разработан новый эффективный способ получения сульфонилпроизводных 106, основанный на сульфонилировании соединений 31, в которых нуклеофильность аминогруппы существенно выше, чем в аминах 102, с последующей ароматизацией сульфонилпроизводных 105.
Вследствие электроноакцепторного влияния карбонильной группы не удалось провести ароматизацию продуктов сульфонилирования соединений 29a и 32. Сульфонилпроизводные соединения 29a подвергались бромированию по метильной группе, а сульфонилпроизводные соединения 32 давали сложную смесь продуктов.
Тетрагидротриазолопиримидины 28a-e и октагидротриазолохиназолины 30a-d получены гидрированием соответствующих 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов 31a-e и 4,5,6,7,8,9-гексагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолинов 100a-d борогидридом натрия в этаноле или изопропаноле. Гидрирование протекает стереоселективно с образованием лишь одной пары энантиомеров, имеющих цис-структуру.
Следует отметить, что этот метод синтеза был развит в работах С.М. Десенко, В.В.
ипсон, В.А. Чебанова и соавторов. Мы применили его для получения новых соединений.
Данным методом не удалось осуществить гидрирование соединений 29 и 32, имеющих карбонильную группу в положении 6 триазолопиримидинового фрагмента. Таким образом, эти соединения имеют повышенную устойчивость как к окислению, так и гидрированию.
5.4 Реакции частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами. Новые подходы к синтезу поликонденсированных гетероциклов В предыдущих разделах мы показали, что частично гидрированные 1,2,4триазоло[1,5-a]пиримидины в реакциях со многими электрофилами ведут себя аналогично С-амино-1,2,4-триазолам и являются полидентными N-нуклеофилами. С целью разработки новых подходов к синтезу поликонденсированных гетероциклов нами исследованы реакции этих соединений с биэлектрофильными реагентами.
Ацилированием соединений 28a,e хлорангидридами хлоруксусной, 3-хлорпропановой и 4-хлорбутановой кислот получены амиды 107c-f. Провести циклизацию хлорацетил- и хлорбутирилпроизводных 107c (n = 1) и 107e (n = 3) не удалось даже при попытках катализировать реакцию ионами I-. Однако при нагревании хлорпропионилпроизводных 107d,f (n = 2) при 80-90 С в ДМФА происходит селективная циклизация с образованием хлоридов 8-оксо-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-ония 108a,с.
Более эффективно получать соединения 108a-с и 109 в однореакторном процессе, при нагревании исходных аминов 28a,b,e и 30b с 3-хлорпропаноилхлоридом в присутствии пиридина.
Аналогичная реакция циклизации соединений 110a-g, синтезированных ацилированием аминов 29a, 31a-f, 32, 100b, протекала селективно лишь для соединений 110e-g, приводя к соединениям 111e-g. Соединения 110a-d, склонные к ароматизации, при нагревании в течение 3 мин давали соединения 111a-d с низким выходом. При увеличении продолжительности синтеза до 8 ч соединения 110b-d в результате циклизации и окислительной ароматизации превращались в соединения 112b-d и триазолопиримидинон 113. Соединение 113, по-видимому, образуется в результате гидролиза дигидропроизводных 111 в ДМФА, так как соединения 112b-d устойчивы к длительному нагреванию в водном ДМФА, а соединение 111b при нагревании в ДМФА дает смесь 112b и 113.
Интересно поведение полученных три- и тетрациклических солей в присутствии оснований. При действии КОН в этаноле соединения 108a-с, 109 и 112b-d отщепляют протон от амидной группы и образуют мезоионные соединения 114a-c, 115 и 116b-d, тогда как соединения 111e и 111g отщепляют протон от атома азота дигидропиримидинового фрагмента с образованием соединений 117e,g. Соли 111b-d при действии КОН не только отщепляют протон, но и быстро ароматизуются с образованием мезоионных соединений 116b-d с умеренным выходом.
Мезоионная структура соединений 114a-c, 115 в растворе доказана путем сравнения рKа (рис. 5.4.1) соединений 114с, 53, 50с, и рKа соединений 118, 119 (закрепленные формы второго таутомера). Основность соединений 114с, 53 и 50с (присоединение протона к ионизированной амидной группе) в 50-80 раз меньше, чем соединений 118 и 119 (присоединение протона к иминогруппе). О том, что в соединениях 114 ионизирована амидная группа, также свидетельствует легкость алкилирования соединения 114с по атому N7 в нейтральной среде с образованием соединения 118 (строение доказано спектром HMBC).
Рис. 5.4.1 - рKа соединений 114с, 53, 50с, 118, 119, полученные титрованием соляной кислотой в 80%-ном водном этаноле Тетрагидротриазолопиримидины 120a,b, не содержащие аминогруппу в положении 2, легко вступают в реакцию с 3хлорпропаноилхлоридом в присутствии эквимольного количества пиридина и образуют производные новой гетероциклической системы - 1,2a,5a,8a-тетраазааценафтилена 121a,b.
Соединения 28a,b,e при взаимодействии с ацетилацетоном образуют Z-енаминокетоны 122a-c, которые в присутствии хлорной кислоты превращаются в легко кристаллизующиеся перхлораты 1,2,3,4-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин-5-ония 123a-c (метод А). Более эффективен однореакторный синтез соединений 123, без выделения енаминокетонов 122 (Метод В).
При нагревании соединений 28a,e с галегенкетонами в ацетонитриле получены продукты кватернизации 124a-c. Реакция протекает селективно, аналогично реакции алкилирования 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов другими жесткими алкилирующими агентами, например иодацетамидом (см. раздел 4.1). Строение соединений 124 доказано спектральными методами, включая спектр HMBC соединения 124a, в котором наблюдаются корреляционные пики между сигналами CH2-протонов фенацильной группы (5.54 м.д) и атомами С2 (149.96 м.д) и C3a (146.52 м.д). При нагревании солей 124a-c в спиртовом растворе щелочи происходит циклизация с образованием 5,6,7,8тетрагидроимидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов 125a-c, которым приписано мезоионное строение. В пользу мезоионной структуры говорит сильнопольный сигнал NH (8.2-8.6 м.д. в ДМСО), который очень близок к сигналу NH в солях 123 и 124 (8.7-9.1 м.д.).
В случае преобладания других таутомеров сигнал NH должен был бы наблюдаться в существенно более слабом поле (10-13 м.д.). Кроме того, в спектре H-15N HMBC соединения 125b наблюдается кросс-пик взаимодействия N5-H через одну связь, а также кросс-пик спин-спинового взаимодействия через три связи между N5 и протонами метильной группы. Мезоионная структура соединений 125 также согласуется с результатами квантовохимических расчетов энергий возможных таутомерных форм [DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), вода, приближение IEF PCM], которые представлены в диссертации.
Строение поликонденсированных гетероциклов 108, 109, 111, 112, 114-117, 123, 1подтверждено спектрами ЯМР 1H, 13C, HMBC и HSQC, масс-спектрами, элементным анализом, а также РСА соединений 108a, 116c и 117e (рис. 5.4.2).
a) b) c) Рис. 5.4.2 Строение молекул соединений 108a (а), 116c (b) и 117e (c) по данным РСА Таким образом, нами разработаны новые селективные методы синтеза поликонденсированных гетероциклов на основе реакций частично гидрированных 1,2,4-триазоло[1,5a]пиримидинов (как N,N-1,3-бинуклеофилов) с биэлектрофильными реагентами.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 1. Впервые экспериментальным путем определены количественные термодинамические и кинетические параметры первой стадии одного из важнейших методов синтеза Самино-1,2,4-триазолов - реакции образования гуанилгидразидов карбоновых кислот из аминогуанидина и карбоновых кислот в кислых водных растворах. Показано, что механизм этой реакции в значительной мере аналогичен механизму кислотно-катализируемой реакции карбоновых кислот с аминами, однако в качестве нуклеофила выступает монопротонированная форма аминогуанидина, а не свободное основание.
2. Проведено комплексное исследование строения, кислотно-основных свойств, таутомерии и кинетических закономерностей реакции циклизации 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот в С-амино-1,2,4-триазолы. В результате впервые установлено, что в полярных растворителях и кристаллическом состоянии гуанилгидразиды находятся в цвиттерионной таутомерной форме. Циклизация свободных форм гуанилгидразидов протекает со значительно более высокой скоростью, чем циклизация протонированных гуанилгидразидов.
Гуанилгидразиды алифатических карбоновых кислот целесообразно получать в форме солей, поскольку свободные основания, в отличие от гуанилгидразидов ароматических и гетероароматических кислот, неустойчивы и легко циклизуются в С-амино-1,2,4-триазолы.
3. Разработаны новые однореакторные способы получения 3-замещенных-5-амино1,2,4-триазолов и их гидрохлоридов из гидрокарбоната аминогуанидина, карбоновых кислот и концентрированной соляной кислоты. Особенностью этих способов является проведение стадии синтеза гуанилгидразидов в условиях кислотного катализа (рН 1). С учетом термодинамических и кинетических закономерностей реакции и физико-химических свойств карбоновых кислот (температуры кипения, растворимости, склонности к декарбоксилированию) подобраны оптимальные условия синтеза 3-замещенных 5-амино-1,2,4триазолов.
4. Найдены новые методы селективного синтеза гуанилгидразида янтарной кислоты и 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина реакцией гидрохлорида аминогуанидина с ангидридом янтарной кислоты. Обнаружена новая перегруппировка - превращение 2-(2,5диоксопирролидин-1-ил)гуанидина под действием нуклеофилов в производные 5-амино1,2,4-триазол-3-илпропановой кислоты, установлено, что она протекает по ANRORC механизму. На основе этой реакции разработаны новые селективные методы синтеза 5-амино1,2,4-триазол-3-илпропановой кислоты и ее амидов.
5. С помощью квантовохимических расчетов и экспериментальных исследований показано, что большое влияние на реакционную способность С-амино-1,2,4-триазолов оказывает положение эндоциклического заместителя R. Например, в 3-амино-1-R-1,2,4триазолах нуклеофильность аминогруппы и атома N2 триазольного цикла существенно выше, чем в 5-амино-1-R-1,2,4-триазолах. Поэтому введение заместителя R в определенное положение триазольного цикла целесообразно использовать для управления региоселективностью реакций аминотриазолов с электрофилами. При депротонировании аминогруппы реакции аминотриазолов с электрофилами направляются по депротонированной аминогруппе независимо от положения заместителя R.
6. Ацильная группа может использоваться не только в качестве защитной, но и в качестве активирующей группы в реакциях С-амино-1,2,4-триазолов с алкилирующими электрофилами для селективного синтеза алкиламино-1,2,4-триазолов. С использованием защитной либо активирующей ацетильной группы разработаны новые селективные методы синтеза 5-амино-3-арилсульфониламино-1,2,4-триазолов, 1-замещенных алкиламино-1,2,4триазолов, 1,4-дизамещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, алкилпроизводных 2-амино1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина.
7. Разработаны новые способы получения практически важных 1-ацил-, 1арилсульфонил-3,5-диамино-1,2,4-триазолов и 3,5-динитро-1,2,4-триазола последовательным взаимодействием N-цианогуанидина с гидразином и электрофильными реагентами без выделения из реакционных смесей промежуточно образующегося 3,5-диамино-1,2,4триазола. Исключение сложной и трудоемкой стадии выделения 3,5-диамино-1,2,4триазола позволяет существенно снизить расход органических растворителей, энергозатраты и общую продолжительность синтеза, а также повысить его экологичность.
8. В результате комплексного исследования реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4триазолов с 1,3-дикарбонильными соединениями разработаны препаративные методы синтеза триазолилзамещенных енаминоэфиров и енаминокетонов, а также 1,2,4триазолопиримидинов с различным аннелированием триазольного и пиримидинового циклов. Циклизация (5-амино-1-R-1,2,4-триазол-3-ил)замещенных енаминоэфиров протекает селективно с образованием мезоионных 3-амино-2-R-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин-5онов, стабилизированных внутримолекулярной водородной связью, тогда как направленность циклизации аналогичных енаминокетонов зависит от стерического влияния заместителя R. В качестве эффективного реагента для циклизации триазолилзамещенных енаминокетонов в хлориды 1,2,4-триазолопиримидиния впервые предложено использовать триметилсилилхлорид.
9. Найдены новые перегруппировки в ряду азолопиримидинов: превращение 3-амино2-R-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин-5-онов в 3-амино-1-R-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин-5-оны и превращение солей 1-замещенных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов в соли 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидинов. Также обнаружена перегруппировка солей 2-бензил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидинов по Димроту с редким примером отщепления N-бензильной группы в мягких условиях. Необычная направленность этих превращений объяснена на основе квантовохимического анализа относительной термодинамической стабильности, а также новых экспериментальных данных о строении замещенных триазолопиримидинов.
10. Разработаны новые способы получения конденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент 2-амино-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидина, с помощью реакций 3,5-диамино-1,2,4-триазола с непредельными ароматическими кетонами или трехкомпонентной конденсации с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами.
Селективность трехкомпонентной конденсации 3,5-диамино-1,2,4-триазола во многом определяется CH-кислотностью метиленовой компоненты. На основе реакций гидрирования и окислительной ароматизации дигидропиримидинового фрагмента предложены новые способы получения 2-аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидро- и ароматических 2-амино- и 2-сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов.
11. Показано, что частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины являются перспективными реагентами для функционализации и синтеза поликонденсированных гетероциклов. Реакции этих соединений с электрофилами в зависимости от условий протекают с участием аминогруппы, атомов N3 и N4. Разработаны новые методы синтеза замещенных триазолопиримидинов, а также частично гидрированных пиримидо[4,3a][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов, пиримидо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолинов, 1,2a,5a,8a-тетраазааценафтиленов и имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов, в том числе новых представителей мезоионных гетероциклов.
Основное содержание работы
изложено в следующих публикациях:
Статьи в журналахВАК 1. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Образование 3,5-диамино-1,2,4триазола и 3,5,7-триамино-1,2,4-триазоло[4,3-a]-1,3,5-триазина в расплавах дициандиамида и солей гидразина // ЖПХ. 1999. Т. 72. № 10. С. 1685-1688.
2. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А., Ракитов Е.А. Выделение 3,5диамино-1,2,4-триазола из растворов в виде его ониевых нитрата и сульфата // ЖПХ. 1999.
Т. 72. № 10. С. 1688-1691.
3. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Ильин В.Б., Таранушич В.А. Синтез 3,5-динитро1,2,4-триазола // ЖПХ. 2000. Т. 73. № 5. С. 791-793.
4. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Спектрофотометрический анализ смесей 3,5-диамино-1,2,4-триазола, дициандиамида и гуанилмочевины // ЖПХ. 2000. Т. 73.
№ 5. С. 857-858.
5. Чернышев В.М., Гайдукова Г.В., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Синтез 1-ацил- и 1арилсульфонилпроизвоизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2005. Т. 78, №. 5. С.
790-795.
6. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Таранушич В.А., Блинов В.В. Ацил- и сульфонилпроизводные 3,5-диамино-1-R-1,2,4-триазолов // ХГС. 2005. № 9. С. 1342-1350.
7. Чернышев В.М., Косов А.Е., Гладков Е.С., Шишкина С.В., Таранушич В.А., Десенко С.М., Шишкин О.В. Реакция тиосемикарбазида с N-цианогуанидином: синтез 3,5-диамино1-тиокарбамоил- и 3,5-диамино-1-тиазол-2-ил-1,2,4-триазолов // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 2. С. 329-334.
8. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Астахов А.В., Соколов А.Н., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Региоселективный синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ.
2006. Т. 79, № 4. С. 632-638.
9. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А. Синтез эфиров и амидов 5амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновой и 3-илуксусной кислот // ЖПХ. 2006. Т. 79, № 5. С.
792-795.
10. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Усовершенствованный синтез 2амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов // ЖПХ. 2006. Т. 79, № 7. С. 1144-1147.
11. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Таранушич В.А., Старикова З.А. Молекулярная и кристаллическая структура 5-амино-3(N-п-метилбензоил-N-п-толуолсульфонил)амино-1фенил-1,2,4-триазола // ХГС. 2007. № 6. С. 917-921.
12. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Новый подход к синтезу 2сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов // ЖПХ. 2007. Т. 80, № 10. С. 16621665.
13. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Хорошкин Д.А., Таранушич В.А. 2-Амино-4,5,6,7тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины: синтез и реакции с электрофильными реагентами // ЖОрХ. 2008. Т. 44. № 5. С. 724-731.
14. Chernyshev V.M., Khoroshkin D.A., Sokolov A.N., Gladkov E.S., Shishkina S.V., Shishkin O.V., Desenko S.M., Taranushich V.A. Synthesis, structure and some reactions of 4a',5',6',7',8',8a'-hexahydro-4'H-spiro[cyclohexane-1,9'-[1,2,4]triazolo[5,1-b]-quinazolines] // J.
Heterocycl. Chem. 2008. V. 45. N. 5. P. 1419-1427.
15. Чернышева А.В., Чернышев В.М., Короленко П.В., Таранушич В.А. Термодинамические и кинетические аспекты реакции аминогуанидина с малоновой кислотой в кислых водных растворах // ЖПХ. 2008. Т. 81. № 10. С. 1690-1695.
16. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А. Оптимизация синтеза 5-амино1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты и бис-5-амино-1,2,4-триазол-3-илметана // ЖПХ. 2009.
Т. 82. № 2. С. 282-287.
17. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Блинов В.В., Таранушич В.А., Старикова З.А. Акилирование ацил- и сульфонилпроизводных 3,5-диамино-1-фенил-1,2,4-триазола // ХГС.
2009. № 4. С. 557-567.
18. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Starikova Z.A. Reaction of 1-substituted 3,5-diamino1,2,4-triazoles with -keto esters: synthesis and new rearrangement of mesoionic 3-amino-2H[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-5-ones // Tetrahedron. 2010. V. 66. N. 18. P. 3301-3313.
19. Чернышев В.М., Чернышева А.В. Рециклизация 2-(2,5-диоксопирролидин-1ил)гуанидина под действием алифатических аминов - новый метод синтеза амидов 3-(5амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты // ХГС. 2010. N. 5. С. 782-784.
20. Chernyshev V.M., Chernysheva A.V., Tarasova E.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. 2-(4Chlorobenzoyl)-1-(diaminomethylene)hidrazinium chloride monohydrate // Acta Cryst. 2010. V.
E66. N. 5. P. o1152-o1153.
21. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. 3,5-Diamino-1-phenyl1,2,4-triazolium bromide // Acta Cryst. 2010. V. E66. N. 7. P. o1644-o1645.
22. Астахов А.В., Чернышев В.М. Синтез мезоионных 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидин5-онов и замещенных формамидинов на основе 2-(5-амино-1-R-1Н-1,2,4-триазол-3ил)аминометиленмалонатов // ХГС. 2010. № 9. С. 1416-1418.
23. Chernyshev V.M., Chernysheva A.V., Starikova Z.A. Rearrangement of 2-(2,5dioxopyrrolidin-1-yl)guanidine: an efficient synthesis and structure of 3-(5-amino-1H-1,2,4triazol-3-yl)propanoic acid and derivatives // Heterocycles. 2010. V. 81. N. 10. P. 2291-2311.
24. Chernyshev V.M., Astakhov A.V., Ivanov V.V., Starikova Z.A. N3-[(E)-Morpholin-4ylmethylidene]-1-phenyl-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine monohydrate // Acta Cryst. 2010. V. E66.
N. 12. P. o3247-o3248.
25. Чернышев В.М., Козленко Г.В., Таранушич В.А. Региоселективный однореакторный синтез арилсульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола // ЖПХ. 2011. Т. 84. № 2.
С. 234-239.
26. Chernyshev V.M., Tarasova E.V., Chernysheva A.V., Rybakov V.B. 4-(5-Amino-1H1,2,4-triazol-3-yl)pyridinium chloride monohydrate // Acta Cryst. 2011. V. E67. N. 2. P. o466o467.
27. Соколов А.Н., Мищенко М.С., Гладков Е.С., Чернышев В.М. Новый подход к синтезу частично гидрированных 1,2a,5a,8a-тетраазааценафтиленов и 1,4а,5,9,8апентаазафлуоренов // ХГС. 2011. № 2. С. 308-310.
28. Chernyshev V.M., Mazharova A.G., Rybakov V.B. 4-Benzyl-3-[(1oxidoethylidene)amino]-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-iminium // Acta Cryst. 2011. V.
E67. N. 4. P. o870-o871.
29. Тарасова Е.В., Чернышев В.М., Чернышева А.В., Абагян Р.С. Термодинамические и кинетические аспекты однореакторного синтеза гидрохлорида 5-амино-3-метил-1,2,4триазола из аминогуанидина и уксусной кислоты // ЖПХ. 2011. Т. 84. № 3. С. 408-414.
30. Чернышев В.М., Тарасова Е.В., Чернышева А.В., Таранушич В.А. Синтез 3пиридилзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов из аминогуанидина и пиридинкарбоновых кислот // ЖПХ. 2011. Т. 84. № 11. С. 1804-1810.
Патенты 31. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения 1-ацетил-3,5диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2148579 РФ, МКИ C 07 D 249/14. Заявл. 5.05.1998; опубл.
10.05.2000, Бюл. № 13.
32. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения нитрата 3,5диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2152389 РФ, МКИ C 07 D 249/14. Заявл. 8.12.1998; опубл.
10.07.2000, Бюл. № 19.
33. Чернышев В.М., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения солей 3,5динитро-1,2,4-триазола. Пат. 2174120 РФ, МКИ C 07 D 249/14. Заявл. 07.03.2000; опубл.
27.09.2001, Бюл. № 27.
34. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Ракитов В.А. Способ получения эфиров 5-амино1,2,4-триазол-3-илкарбоновой кислоты или 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты.
Пат. 2269521 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 13.07.2004; опубл. 10.02.2006, Бюл. №4.
35. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Блинов В.В., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Способ получения 5-амино-3-[N-ацил-N-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов и 5-амино-3-[Nсульфонил-N-алкиламино]-1-фенил-1,2,4-триазолов. Пат. 2270195 РФ, МПК С 07 D 249/14.
Заявл. 21.06.2004; опубл. 20.02.2006, Бюл. №5.
36. Чернышев В.М., Гайдукова Г.В., Таранушич В.А., Ивашков А.И. Способ получения сульфонилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2277532 РФ, МПК С 07 D 249/14.
Заявл. 15.02.2005; опубл. 10.06.2006, Бюл. № 16.
37. Чернышев В.М., Блинов В.В., Таранушич В.А., Ракитов В.А., Косов А.Е. Способ получения 5-амино-3-N-R1-амино-1-R-1,2,4-триазолов. Пат. 2290398 РФ, МПК С 07 D 249/14.
Заявл. 15.02.2005; опубл. 27.12.2006, Бюл. № 36.
38. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А. Способ получения амидов 5амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот. Пат. 2292339 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл.
23.05.2005; опубл. 27.01.2007, Бюл. № 3.
39. Чернышев В.М., Астахов А.В., Гайдукова Г.В., Ракитов В.А., Земляков Н.Д. Способ получения R-метилпроизводных-3,5-диамино-1,2,4-триазола. Пат. 2292340 РФ, МПК С D 249/14. Заявл. 23.05.2005, опубл. 27.01.2007, Бюл. № 3.
40. Косов А.Е., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Способ получения 2-(3,5-диамино1,2,4-триазол-1-ил)-4-R1-5-R2-1,3-тиазолов. Пат. 2298553 РФ, МПК С 07 D 417/04. Заявл.
18.11.2005; опубл. 10.05.2007, Бюл. № 13.
41. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А., Ивашков А.И. Способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Пат. 2313522 РФ, МПК С 07 D 249/14. Заявл. 06.06.2006; опубл. 27.12.2007, Бюл. № 36.
42. Чернышев В.М., Соколов А.Н., Таранушич В.А. Способ получения 2сульфониламино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов. Пат. 2325390 РФ, МПК C07D 487/04.
Заявл. 29.01.2007; опубл. 27.05.2008, Бюл. № 15.
43. Тарасова Е.В., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Способ получения 3(5)пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов. Пат. 2412180 РФ, МПК C07D 401/04. Заявл. 29.07.2009; опубл. 20.02.2011, Бюл. № 5.
Тезисы докладов конференций и статьи в сборниках 44. Чернышев В.М., Астахов А.В., Ракитов В.А., Земляков Н.Д. Влияние заместителей в триазольном цикле на направленность реакции ацилирования 3-R-5-алкиламино-1,2,4триазолов (Тез. докл.) // VII международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), г. Ростов-на-Дону, 6-9 сент. 2004 г. - Ростов-на-Дону, 2004. С. 152-153.
45. Козленко Г.В., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Особенности ацилирования 3,5диамино-1,2,4-триазола в неводных средах. Новый метод синтеза 5-амино-3арилсульфамидо-1,2,4-триазолов (Тез. докл.) // Advanced Science in Organic Chemistry : abstracts of International Symposium, Sudak, Crimea, Yune 26-30, 2006 / ChemBridge Corporation. - Sudak, 2006. С-070.
46. Чернышев В.М., Хорошкин Д.А., Гладков Е.С., Шишкина С.В., Десенко С.М., Шишкин О.В. 9,9-Пентаметилен-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1,2,4-триазоло[5,1b]хиназолины (Тез. докл.) // Advanced Science in Organic Chemistry : abstracts of International Symposium, Sudak, Crimea, Yune 26-30, 2006 / ChemBridge Corporation. - Sudak, 2006. С185.
47. Чернышев В.М., Ракитов В.А., Соколов А.Н., Астахов А.В., Чернышева А.В., Земляков Н.Д., Таранушич В.А. Проблемы и перспективы развития химии и технологии аминопроизводных 1,2,4-триазола // Научно-педагогические школы ЮРГТУ (НПИ) : История. Достижения. Вклад в отечественную науку : сб. науч. ст. / Юж.-Рос. гос. техн. ун-т (НПИ). - Новочеркасск : ЮРГТУ (НПИ), 2007. Т. 1. С. 512-522.
48. Соколов А.Н., Чернышев В.М, Хорошкин Д.А., Легонькова М.В., Гладков Е.С., Таранушич В.А. Синтез и особенности строения поликонденсированных гетероциклических систем, содержащих частично гидрированный 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидиновый фрагмент (Тез. докл.) // IX Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) : материалы семинара, г. Ростов-на-Дону, 15-20 сент. 2008 г. / Юж.
федер. ун-т. - Ростов н/Д., 2008. С. 31.
49. Астахов А.В., Чернышев В.М., Тарасова Е.В., Таранушич В.А. Особенности строения продуктов реакции 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с бета-кетоэфирами (Тез.
докл.) // IX Междунар. семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) : материалы семинара, г. Ростов-на-Дону, 15-20 сент. 2008 г. / Юж. федер. ун-т. - Ростов н/Д., 2008. С.32.
50. Чернышева А.В., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Кинетические и термодинамические закономерности реакции аминогуанидина с дикарбоновыми кислотами в водных растворах (Тез. докл.) // Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения) : III регион. конф. молодых ученых, г. Иваново, 18-21 ноября 2008 г.
/ Департамент образования Иванов. обл. - [Иваново, 2008]. С. 66-67.
51. Чернышев В.М., Астахов А.В., Зубатюк Р.И., Шишкин О.В., Таранушич В.А. Особенности реакций 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с электрофильными реагентами (Тез. докл.) // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Кисловодск, 3-8 мая. 2009 г. С. 185-186.
52. Астахов А.В., Чернышев В.М. Синтез и новая перегруппировка 3-амино-2-R-2Н-1,2,4триазоло[4,3-a]пиримидинов (Тез. докл.) // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Кисловодск, 3-8 мая. 2009 г. С. 195-196.
53. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Старикова З.А., Таранушич В.А. Синтез и свойства 5-амино-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот (Тез. докл.) // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф., г. Кисловодск, 3-мая. 2009 г. С. 221-222.
54. Чернышева А.В., Тарасова Е.В., Астахов А.В., Чернышев В.М. Особенности строения и реакционная способность 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот (Тез. докл.) // Актуальные проблемы органической химии: Сборник матер. Всеросс. конф., г. Казань, 6-8 октября 2010 г. С. 132-133.
55. Тарасова Е.В., Чернышева А.В., Коненко Е.В., Чернышев В.М. Синтез, строение и таутомерия 3-пиридилзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их солей (Тез. докл.) // Вторая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений". Железноводск, 25-30 апреля 2011 г. С. 234.
56. Астахов А.В., Чернышев В.М. Синтез и перегруппировки солей амино-1,2,4триазолопиримидиния (Тез. докл.) // Вторая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений". Железноводск, 25-30 апреля 2011 г. С. 77.
57. Мажарова А.Г., Чернышев В.М. Синтез алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола (Тез. докл.) // Материалы 60-й научной конференции профессорско-преподавательского состава, научных работников, аспирантов и студентов Результаты исследований - 2011, - Новочеркасск: ЮРГТУ(НПИ), 2011. С. 195-196.