Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ПАНФИЛЕНКО

Анна Александровна

РОЛЬ ПОЗИТРОННОЙ ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ С 18F-ФДГ В ДИАГНОСТИКЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

14.01.13 Ц лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Костеников Николай Анатолиевич

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор

Жаринов Геннадий Михайлович

руководитель  отделения  лучевой терапии  заболеваний органов малого таза и забрюшинного пространства ФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития России.

 

  доктор медицинских наук, профессор

Амосов Виктор Иванович

заведующий кафедрой лучевой диагностики лучевой терапии ФГОУ ВПОСанкт-Петербургский  государственный медицинский университет им.ак.И.П.Павлова Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ФГОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ

Защита диссертации состоится л 23 мая 2012 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.116.01 по защите кандидатских и докторских диссертаций при ФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития РФ (197758, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д.70)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития РФ по адресу: Санкт-Петребург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70.

Автореферат разослан л _________ 2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                                В.Ф. Мус

Актуальность исследования. Совершенствование диагностики и лечения рака молочной железы (РМЖ) относится к числу наиболее актуальных проблем современной клинической онкологии. Это связано с тем, что в настоящее время РМЖ занимает первое место в структуре общей онкологической заболеваемости у женщин и находится на втором месте среди причин смертности. В мире ежегодно регистрируется более 1 миллиона случаев РМЖ, и в последнее время этот показатель неуклонно растет. Пик заболеваемости РМЖ приходится на возраст 50-69 лет, что обусловлено влиянием большого числа эндогенных и экзогенных факторов (Jemal A., Siegel R., Ward  E., 2009). Основной причиной высокой смертности от РМЖ является его поздняя выявляемость, так как показатели выживаемости и эффективности лечения прямо зависят от стадии заболевания. Вместе с тем, до настоящего времени большинство больных обнаруживают опухоль в молочной железе  при самообследовании, когда она уже достигла значительных размеров (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е., 2008). Таким образом, становится очевидным, что своевременная  диагностика, включающая в себя стадирование опухолевого поражения, а также оценку его индивидуальных особенностей, является основным условием снижения смертности. Диагноз РМЖ при использовании традиционных методов лучевой визуализации, таких как МГ и УЗИ, устанавливается на основании объемных, структурных и плотностных изменений пораженного органа. Несомненно, эти данные имеют важное значение для своевременной диагностики РМЖ. Однако эти методы не позволяют судить о метаболических свойствах и активности, а зачастую и о раснпространенности опухолевого поражения. По этой причине комплекс современной лучевой диагностики, включающий современные методы лучевого исследования, такие как маммография (МГ), ультранзвуковое исследование (УЗИ), динамическая контрастная магнитно-резонансная томография (ДКМРТ) и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), далеко не во всех случаях позволяет успешно решать диагностические проблемы (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е., 2008; Moore S.G., Shenoy P.J., Fanucchi L., 2009; Tabr L.,аDean P.B., 2010; Feig S., 2010). В последние годы преимущественно в зарубежной литературе широко представлены сведения о высокой информативности метода позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18FЦФДГ при диагностике и оценке распространенности злокачественных новообразований различных локализаций (Minn H., 1989; Арзуманов А.С., 2002; Mavi A. et al., 2006; Zhao J. et al., 2007; Гранов А.М., Тютин Л.А. с соавт., 2008), в том числе РМЖ. Тем не менее, литературные сведения о диагностических возможностях метода, а также его роли в оценке результатов химиолучевого лечения РМЖ ограничены и крайне противоречивы (Tiling R. et al., 2001; Schwarz J.D. et al., 2005; Oude Munnink T.H. et al., 2009). Фактически отсутствуют сообщения, касающиеся оценки эффективности регионарной химиоэмболизации с помощью метода ПЭТ с 18FЦФДГ. Опубликованы лишь единичные работы, посвященные изучению метаболической активности опухолевой ткани в первичном очаге в зависимости от ее морфологической структуры и иммуногистохимического статуса. Рензультаты этих исследований также противоречивы (Eubank W.B., Mankoff D.A., 2005; Hodgson N.C., Gulenchyn K.Y., 2008; Heudel P. et al., 2010). В связи с этим до настоящего времени фактически не определены роль и место ПЭТ в комплексной лучевой диагностике и оценке распространенности РМЖ. Все вышеизложенное обусловливает актуальность проведения исследований по представленной теме.

Цель исследования. Целью настоящего исследования является повышение эффективности лучевой диагностики, дифференциальной диагностики, стадирования и объективной оценки результатов комплексной терапии рака молочной железы на базе оптимизации использования позитронной эмиссионной томографии с 18F-ФДГ.

Задачи исследования:

1. Изучить радионуклидную семиотику рака молочной железы при ПЭТ с 18F-ФДГ по данным визуального и количественного анализа.
2. Оптимизировать технологию проведения ПЭТ-исследования с 18F-ФДГ.
3. Изучить роль отсроченного сканирования в диагностике и дифференциальной диагностике РМЖ.
4. Провести сравнительный анализ результатов диагностики первичного опухолевого очага и региональных метастазов  РМЖ с помощью ПЭТ с 18F-ФДГ и данных традиционных методов лучевого исследования, таких как МГ, УЗИ, МСКТ, ДКМРТ, по критериям чувствительности, специфичности и диагностической точности.
5. Провести сопоставление метаболической активности в первичном опухолевом очаге в значениях SUV, полученных при ПЭТ с 18F-ФДГ, с результатами морфологического и имунногистохтимического исследования (ИГХ).
6. Изучить возможности ПЭТ с 18F-ФДГ в оценке эффективности комбинированного (химиолучевая терапия, химиоэмболизация) лечения РМЖ.

Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом материале проведено целенаправленное изучение диагностических возможностей ПЭТ с 18F-ФДГ в диагностике РМЖ по критериям чувствительности, специфичности и диагностической точности. Уточнена ПЭТ семиотика РМЖ  и доброкачественных образований молочной железы. Разработаны критерии стадирования опухолевого поражения. Разработана и впервые апробирована в клинике методика двухфазного ПЭТ сканирования для проведения дифференциальной диагностики РМЖ и доброкачественных образований молочной железы с определением дифференциально-диагностических ПЭТ-критериев. Впервые отмечена высокая информативность двухфазного сканирования при диагностике и дифференциальной диагностике РМЖ. Установлено, что значения стандартизированного показателя захвата (Standart Uptake Value - SUV) 18F-ФДГ в опухоли отражают прогноз заболевания у больных РМЖ.

Практическая значимость работы. Практическая значимость работы заключается в оптимизации методики исследования и технологии двухфазного ПЭТ сканирования для обследования пациентов с объемными образованиями МЖ. Установлена высокая информативность двухфазного исследования при дифференциальной диагностике РМЖ и доброкачественных образований молочной железы. Проведен объективный анализ эффективности ПЭТ с 18F-ФДГ в диагностике и метаболинческом стадировании РМЖ. Доказана высокая чувствительность ПЭТ в выявлении метастатического поражения региональных лимфатических узлов. Полученные данные позволят повысить эффективность диагностики и дифференциальной диагностики РМЖ, дадут возможность обосновать назначение адекватного лечения, оценить его результаты и своевременно скорректировать проводимую терапию.

ичное участие автора в проведенном исследования. Автором проанализированы и обобщены представленные в литературе материалы по рассматриваемой проблеме. Автором лично выполнены все позитронные эмиссионные исследования. Проведен ретроспективный анализ данных всех представленных методов лучевой диагностики, составлены электронные базы данных по результатам исследований, проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. ПЭТ с 18F-ФДГ является высокоинформативным методом диагностики и дифференциальной диагностики РМЖ и других объемных образований молочной железы, оценки распространенности опухолевого процесса и ответа опухоли на проводимое лечение при РМЖ. Чувствительность, специфичность и диагностическая точность  метода ПЭТ с 18F-ФДГ составляют 96,0, 84,2 и 94,2 %, соответственно.
2. Использование двухфазной ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет достоверно повысить показатели чувствительности, специфичности и диагностической точности при дифференциальной диагностике РМЖ и доброкачественных образований молочной железы.
3. Значения стандартизированного показателя захвата 18F-ФДГ в опухоли отражают прогноз заболевания у больных РМЖ.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на 3 отечественных и 2 международных конференциях и конгрессах. В том числе: 8-10 октября 2008 г на научной конференции От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенонрадиологического инстинтута в Санкт-Петербурге; 25-27 Мая 2009 г и 25-28 Мая 2010 г на III и IV Всероснсийском Нанциональном Конгреснсе лучевых диагностов и терапевтов Радиология-2009 и Радиология-2010 в Москве; 17-19 июня 2009 г на VI международной ежегодной конференции Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы в Санкт-Петербурге; 10-11 сентября 2009 г на научно-практической конфенренции с международным участием Совренменная онкология: достинжения и перспективы развития в г. Томске.

Реализация результатов работы. Результаты настоящей диссертационной работы внедрены и успешно применяются в клинической практике отделения позитронной эмиссионной томографии ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития (Санкт-Петербург).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК РФ для диссертаций.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, содержит 32 рисунка и 27 таблиц. Список литературы включает 93 источника, в том числе 14 отечественных работ и 79 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы. В работе проанализированы данные комплексного клинико-лучевого обследования 129 пациенток с объемными образованиями молочной железы, проходивших ПЭТ-исследование в ФГБУ РНЦРХТ Миздравсоцразвития РФ в период с 2001 по 2011 гг амбулаторно или во время лечения в стационаре центра. Возраст пациенток колебался от 26 до 76 лет. Средний возраст больных составил 53 года.

На рис. 1 наглядно представлено распределение обследованных пациенток по возрасту.

Рис.1. Распределение обследованных пациенток по возрасту.

Из рис. 1 видно, что наибольшая частота встречаемости (59,5%) объемных образований молочной железы приходится на возраст 46-60 лет.

Распределение пациенток с объемными образованиями молочной железы по диагнозу представлены в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных с объемными образованиями молочной железы по нозологической форме (n=129)

№ п/п	Характер патологии молочной железы	Количество больных
		Абс.	%
1	Рак молочной железы	102	79
2	Доброкачественные процессы:	27	21
	Фиброаденоматоз  (диффузные формы)	13	10
	Фиброаденома	5	4
	Абсцесс	9	7
Всего		129	100,0

Как видно из табл. 1, в большинстве случаев  (79%) у больных с объемными образованиями молочной железы (МЖ) был выявлен рак, а в 21% - были диагностированы доброкачественные поражения, такие как,  диффузные формы ФАМ, фиброаденомы и абсцессы молочной железы.

Распределение больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания

Стадия заболевания		Количество больных
		Абс	%
0	TisN0M0	0	0
I	T0-1N0-1M0	15	14,7
II	T0- 3N0-1M0	36	35,3
III	T0-4N0-3M0	27	26,5
IV	юбая Т, любая NM1	24	23,5
	Всего	102	100

Как видно из табл. 2, значительную группу (35,3%) составляли пациентки со II стадией заболевания. В большинстве случаев (61,8%) больные РМЖ имели II и III клинические стадии заболевания. Больные с относительно ранними стадиями опухолевого процесса (I А, I В) встречались реже (14,7%). Пациентки со стадией л0 в нашем исследовании не встречались.

Диагноз устанавливался по результатам гистологического исследования материала полученного с помощью тонкоигольной или трепанбиопсии, а также во время оперативного вмешательства. По данным морфологического исследования у 102 (79%) пациенток с объемным образованием молочной железы был  диагностирован РМЖ, а у 27 больных (21%) атипичные клетки обнаружены не были.

Распределение больных в зависимости от гистологической формы  опухоли представлено в табл. 3.

Таблица 3

Распределение больных в зависимости от гистологической формы РМЖ (n=102)

Гистологическая форма РМЖ	Количество больных
	Абс.	%
1. Инфильтративно-протоковый рак	93	91,2
2. Железистый рак	6	5,9
3. Инфильтративно-дольковый рак	3	2,9
Всего	102	100

Как видно из табл. 3, основную группу (91,2%) больных РМЖ  составили пациентки с инфильтративно-протоковым раком МЖ, что соответствует литературным данным о естественной частоте встречаемости различных нозологических форм РМЖ.

У всех больных РМЖ было выполнено иммуногистохимическое исследование биоптатов и послеоперационного материала. Данный анализ включал исследование рецепторного аппарата злокачественных новообразований: рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП), а также Her2neu рецепторы.

Распределение больных РМЖ в зависимости от рецепторного статуса опухоли приведены в табл. 4.

Таблица 4

Распределение больных РМЖ в зависимости от рецепторного статуса опухоли (n=98)

№ п/п	Опухолевые рецепторы		Число больных	(%)
	РЭ	РП
1	-	-	46	46,9
2	-	+	5	5,1
3	+	-	14	14,2
4	+	+	33	33,7
Всего:			98	100

Примечание: РЭ - рецепторы эстрогенов, РП - рецепторы прогестерона.

Как видно из табл. 4, наибольшую группу (46,9%) составляли пациентки, у которых рецепторов РЭ, РП в опухоли не было, а еще 33,7% - больные, у которых рецепторы РЭ и РП в опухоли имелись. В сумме эти две группы составляли большинство (80,6%). Дискордантные варианты (РЭ+, РП- и РЭ-, РП+) встречались лишь в 19,3% случаев.

У 57 (55,8%) больных РМЖ на момент обследования определялись признаки регионарного и отдаленного метастазирования.

Всем пациенткам было проведено комплексное клинико-лучевое обследование, в процессе которого оценивались данные, полученные при пальпации молочных желез, данные лабораторных исследований, морфологического исследования материалов. Решение о выборе диагностических методик при лучевом обследовании пациенток принималось индивидуально в каждом конкретном случае с учетом предполагаемой раснпространенности патологического процесса. Наиболее часто у больных с поражениями МЖ отмечались постоянные или периодические боли в области молочной железы, локальное изменение цвета кожи МЖ. Объемные образования МЖ, как правило, были обнаружены пальпаторно при самонобследовании, либо при обследовании у маммолога-онколога. Следует отметить, что все перечисленные симптонмы  оказались высоковариабельными, поэтому испольнзование их в качестве диагностических критериев при выявлении РМЖ вызывало значительные диагностические затруднения. Вместе с тем, наличие указанных симптомов служило основанием для направления больных на МГ и УЗИ.

При подтверждении наличия объемного образования МЖ методом МГ или УЗИ пациентки, в ряде случаев, направлялись на МСКТ или ДКМРТ.

Верификация РМЖ и доброкачественных образований МЖ проводилась путем гистонлонгического исследования мантериала, полученного при помощи тонкоигольной и трепан-биопсии и/или при оперативных вмешантельствах. У всех пациенток с РМЖ проводился иммунонгистохимический анализ данных для сопоставления с результатами ПЭТ.

Консервантивное лечение включало лучевую терапию, полихимионтерапию (ПХТ) и регионарную химиотерапию. Больные I-II стадии в качестве неоадьювантного лечения получали 3-4 цикла ПХТ. Использовались схемы ПХТ: CAF, AT, CMF.

У больных РМЖ III-IV стадии первым этапом лечения проводили масляную химиоэмболизацию (ХЭ) внутренней и (или) наружной грудных артерий, в зависимости от анатомии и технических  возможностей с использованием 50 мг метотрексата, 1000 мг 5-фторурацила, смешанных с 2-5 мл липиодола или с использованием 80-100 мг таксотера. Перед введением химиопрепаратов больным вводили метиленовый синий и оценивали вклад артерий в кровообращение молочной железы. Через 1 сутки после ХЭ проводили лучевую терапию (ЛТ. Лучевая терапия выполнялась в режиме среднего фракционирования, доза за фракцию 3 Гр 5 раз в неделю, 15 фракций на основание молочной железы и 11 фракций на зоны региональных лимфатических узлов через поле сложной конфигурации на аппарате SL-75-5. Через 3-4 недели после окончания ЛТ проводили системную химиотерапию по схеме CMF или АТ (5 курсов).

Данные об использованных в работе методах лучевой диагностики и объеме проведенных исследований приведены в табл. 5.

Таблица 5

Характер и объем диагностических исследований (n=129)

№ п/п	Метод	Абсолютное число исследований	в %  по отношению к числу исследований	в % по отношению к числу больных
1.	Маммография	129	25,0	100
2.	УЗИ	129	25,0	100
3.	МСКТ:	49	9,7	38
4.	ДКМРТ:	38	7,5	29,4
5.	ПЭТ по стандартному протоколу:	129	25,0	100
	двухфазная:	28	5,5	21,7
	динамическая:	5	1,0	3,9
	всего ПЭТ-исслендований:	162	31,9	-
Всего исследований:		507	100	-

Из представленных в табл. 5 данных видно, что наибольший объем (82,8%) исследований приходится на ПЭТ, МГ и УЗИ. Остальные методы лучевой диагностики использовались реже и назначались в зависимости от конкретной клинической ситуации.

УЗИ молочных желез выполняли на аппарате УАЛОКАФ - 600Ц630 (датчик 7-5 МГц) в режиме реального времени в положении пациенток на спине. МСКТ выполняли на аппарате Somatom Volum Zoom (Siemens). ДКМРТ молочных желез проводили на высокопольной установке УMagnetom VisionФ с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл (Siemens), с использованием специальной катушки.

Позитронная эмиссионная томография использовалась нами на последнем этапе клинико-лучевого исследования с целью уточнения характера поражения МЖ. Основной задачей ПЭТ являлась дифнференциальная диагностика злокачественных и добронкачественных поражений, определение распространенности и оценка эффективности лечения новообразований МЖ. ПЭТ выполняли на моно томографах УEcat Exact 47Ф и Ecat Exact HR+ фирмы "SiemensФ (Германия) с РФП 2-[18F]-фтор-2-дезокси-Д-глюкозой (18F-ФДГ). 18F-ФДГ вводили внутривенно-струйно в объеме 10,0 мл за 120 минут до начала эмиссионного сканирования. Доза РФП составляла 220 МБк/ м2 (370-420 МБк) в зависимости от площади поверхности тела пациента. Коэффициент для расчета эффективной дозы для 18F-ФДГ составляет 0,019 мЗв/МБк, при введении диагностической дозы лучевая нагрузка составляет 7,0-10,5 мЗв. Эмиссионное статическое ПЭТ-сканирование по методике всего тела продолжинтельнностью 30-50 минут проводилось в л2D-режиме с использованием матрицы 128х128 и увеличением изображения в 1,5 раза. Реконструкция синограмм выполнялась итеративным методом. ПЭТ-изображения оценивались нами в трех проекциях: трансаксиальной, коронарной и сагиттальной визуально и по количественным критериям, а также сопоставлялись с результантами МГ, КТ, ДКМРТ. Патологическое очаговое накопление РФП в МЖ при наличии соответствующей клинико-лучевой симптоматики расценивалось как злокачественное новообразование. Очаги патологического накопления РФП в проекции регионарных и отдаленных областей при РМЖ трактовались как метастазы злокачественного новообразования. Для количественной интерпритации полученных данных использовался стандартизованный уровень накопления РФП (SUV).

SUV	=	Концентрация радиоактивности РФП в зоне интереса/(Бк/г)
		Введенная активность РФП (Бк)/ масса тела (г)

Расчет SUV производится программным комплексом томографа автоматически с учетом показателей физического полураспада радионуклида. В нашем исследовании диагностически значимым показателем считалось максимальное значение SUV (SUV макс.), которое отражает наибольшую метаболическую активность в очаге патологического накопления РФП. Динамическое исследование заключалось в непрерывном 4 часовом сканировании  зоны интереса. Двухфазное сканирование представляло собой двукратное сканирование: через 60 и 180 минут после однократного введения РФП с последующей оценкой динамики показателей SUVмакс. Достоверное (более 20%) увеличение значений SUV в опухолевом очаге при отсроченном сканировании по сравнению с первичным сканированием расценивалось нами как злокачественное поражение молочной железы.

Оптимальный временной интервал между началом исследования и проведением отсроченного сканирования был определен нами на основании анализа результатов клинического исследования, выполненного на материале 5 больных РМЖ, которым ПЭТ исследование проводилось в динамическом режиме, а также  данных зарубежной литературы. После реконструкции полученнных изображений проводилась оценка кривых, отражающих динамику накопление РФП во времени в области злокачественной опухоли.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета статистических программ Statistica version 7.0 и пакета Stat программы Maple. Данные представлены в виде средних арифметических значений с указанием стандартных квадратичных отклонений. (М+σ). Достоверность различий оценивали по непараметринческому УUФ-критерию Манна-Уитни в связи с отличием распределения выборок от нормального. Достоверным считался уровень значимости р<0,05. Для сравнения данных, полученных до и после лечения, использовали критерий Вилкоксона. Степень завинсимости между сцинтиграфическими признаками определяли с помощью коэфнфициента корреляции (Пирсона) (r) и коэффициента корреляции Спирмена (rs). Для выявления взаимосвязи между ПЭТ-признаками и данными иммунохимического исследования была применена таблица сопряженности.

РЕЗУЛЬТАТЫ  СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ.

Материалом для данной работы послужили данные комплексного клинико-лучевого обследования 129 больных с объемными образованиями молочной железы, проходивших ПЭТ-исследование в ФГБУ РНЦРХТ Миздравсоцразвития РФ в период с 2001 по 2011 гг амбулаторно или во время лечения в стационаре нашего центра. В процессе клинико-лучевого обследования злокачественные ОМЖ были диагностированы у 102 (79%) больных, доброкачественные - у 18 (14%), а у 9 (7%) больных выявлены неопухолевые образования (абсцессы) МЖ.

Проведенное ПЭТ-исследование с 18F-ФДГ показало, что для злокачественных опухолей характерен очаговый гиперметаболизм глюкозы, четкие, ровные контуры опухолевого очага, однородное распределение РФП. Очаги гиперфиксации РФП при РМЖ были обнаружены в 96,0% случаев. В 4,0% случаев у больных РМЖ были получены ложнонотрицательные результаты, причем во всех случаях гипофиксация РФП в опухолевом очаге при РМЖ была обусловлена ограничениями разрешающей способности метода ПЭТ (7-9 мм), и наблюдалось у больных, у которых опухоль, измеренная при исследовании другими методами лучевой диагностики, имела размеры менее 5-7 мм. Для доброкачественных опухолей характерен гипо- или изонметаболизм глюкозы, нечеткие, неровные контуры очага и диффузное или очагово-неоднородное распределение РФП. В большинстве случаев при фибронаденоматозе визуально определялось характерное диффузное умеренно-выраженное повышение уровня накопления РФП в проекции всей молочной железы, как правило с двух сторон, однако в 2 случаях на фоне диффузно-повышенного накопления определялись очаги с повышенным накоплением РФП. В неопухолевых образованиях молочной железы воспалительного характера (абсцессы) очаги гиперфиксации РФП, как правило, имели четкие, ровные контуры, однородное распределение РФП. По своим сцинтиграфическим признакам очаги гиперфиксации РФП, выявленные при воспалении, достоверно не отличались от очагов, обнаруженных при злокачественнных новонобразованиях. Ложнонположительные результаты наблюдались у 11 пациенток, из них: у 9 пациенток с абсцессом МЖ, и у 2 - с доброкачественными опухолями (фиброаденома) МЖ. Известно, что гиперфиксация РФП 18F-ФДГ в абсцессе связана с повышенным захватом глюкозы  лимфоцитами. Причиной очагового умеренно-повышенного накопления РФП при фибронаденоматозе, по-видимому, является высокая структурная неоднородность фиброаденом.

Низкая специфичность метода ПЭТ при выявлении злокачественных опухолей МЖ послужила причиной проведения количественного анализа данных. С этой целью нами проводились измерения метаболической активности опухолей путем измерения значений SUVмакс. Была обнаружена прямая корреляционная зависимость между размером опухоли и ее метаболической активностью, выражаемой в значениях SUV: чем больше сцинтиграфические размеры опухоли, тем выше уровень метаболизма глюкозы в опухоли (SUV макс.). Обнаруженная прямая зависимость между метаболическими размерами опухоли и ее метаболической активностью, выраженной в  значениях SUV, позволяет сделать вывод о том, что уровень захвата РФП в злокачественном новообразовании при РМЖ отражает стадию заболевания.

Нами также было проведено сравнительное изучение диагностических возможностей ПЭТ с 18F-ФДГ и традиционных методов лучевой визуализации (МГ, УЗИ, МСКТ, ДКМРТ) при выявлении рака молочной железы. Установлены неоспоримые преимущества ПЭТ, перед другими методами лучевой диагностики. Показано, что информативность ПЭТ с 18F-ФДГ при выявлении РМЖ является наиболее высокой (96%) из всех изученных методов. Однако при этом специфичность ПЭТ также, как и других методов лучевой диагностики, остается относительно невысокой и не превышает 84,5%.

Основными скрининговыми методом диагностики РМЖ сегодня остаются МГ и УЗИ. Простота, доступность и неинвазивность УЗИ молочных желез позволила этому методу стать наиболее массовым и войти в рутинную практику. Однако при сравнении возможностей ПЭТ с маммографией и УЗИ было установлено, что информативность МГ и УЗИ при выявлении РМЖ достоверно ниже, чем ПЭТ с 18F-ФДГ. Это согласуется с данными других авторов (Moore S.G., et al., 2009; Feig S., 2010).

Проведенное нами сравнительное изучение диагностических возможностей ПЭТ с 18F-ФДГ и традиционных методов лучевой визуализации (МГ, УЗИ, МСКТ, ДКМРТ) при выявлении рака молочной железы позволило установить неоспоримые преимущества ПЭТ, перед другими методами лучевой диагностики (табл. 6).

Таблица 6

Сводные данные об информативности ПЭТ с 18F-ФДГ, МГ. УЗИ, МСКТ, и ДКМРТ  в диагностике РМЖ (n=129).

Метод Исследования	Чувствительность (%)	Специфичность (%)	Диагностическая точность (%)
УЗИ (n=129)	89,5	70,0	85,9
МГ (n=129)	90,0	73,6	87,6
МСКТ (n=49)	80,0	44,4	73,5
ДКМРТ (n=38)	94,0	60,0	89,5
ПЭТ-18F-ФДГ (n=129)	96,0	59,3	88,3

Из представленной таблицы видно, что информативность ПЭТ с 18F-ФДГ при выявлении РМЖ является наиболее высокой из всех изученных методов. Однако  при этом  специфичность ПЭТ также, как и других методов лучевой диагностики, остается низкой и не превышает 59,3%, что согласуется с данными других авторов (Moore S.G., et al., 2009; Feig S., 2010).

Сравнительный анализ результатов ПЭТ и МСКТ при диагностике РМЖ показал, что информативность метода МСКТ без контрастного усиления в диагностике РМЖ существенно ниже показателей ПЭТ. При этом следует учитывать высокую лучевую нагрузку на пациента при проведении МСКТ, особенно с КУ. Указанные доводы и отсутствие достоверных преимуществ МСКТ перед другими менее нагрузочными методами лучевой визуализации позволили нам исключить МСКТ из дальнейшего рассмотрения алгоритма исследования больных при подозрении на РМЖ.

В нашей работе показано, что информативность ДКМРТ в диагностике РМЖ сопоставима с ПЭТ с 18F-ФДГ, что подтвержданется данными литературы (Feig S., 2010). Однако при разработке алгоритма исследования при подозрении на РМЖ мы учитывали, что при ДКМРТ, также как и при УЗИ, не используется ионизирующее излучение, тогда как применение ПЭТ связано с лучевой нагрузкой. Поэтому широкое применение их в повседневной клинической практике несомненно оправданно.

Полученные данные показывают, что все изученные методы лучевой визуализации, включая ПЭТ с 18F-ФДГ, обладают относительно низкой специфичностью, что отрицательно влияет на их диагностические возможности.

Поиски более информативных методов привели нас к использованию динамического сканирования методом ПЭТ с 18F-ФДГ. Динамическое сканирование описано в литературе крайне скудно, а получаемые при этом результаты крайне противоречивы: от полного отрицания эффективности метода до его идеализации. По нашему мнению такие расхождения  связаны с использованием различных технологий использования данного метода, и, в первую очередь, с временными различиями.

С целью изучения возможности оптимизации технологии проведения ПЭТ с 18F-ФДГ нами было выполнено сканирование в непрерывном динамическом режиме при обследовании пациенток с локализованной формой РМЖ. При этом было установлено, что средние значения SUVмакс через 60 минут после введения РФП составили 4,2+1,1, а через 160 минут значения SUVмакс достоверно увеличились до 5,5+1,9 (p=0,0026). Вместе с тем, в контрлатеральной молочной железе (интактные ткани) установлено достоверно более низкое накопление РФП в первые минуты исследования с последующим его постепенным снижением.

С 60 минуты после введения захват РФП в неизмененной молочной железе удерживается примерно на одном уровне, близком к фоновому. Важно отметить, что такие особенности фармакодинамики 18F-ФДГ в злокачественном новообразовании и нормальных тканях к концу сканирования (160 мин) существенно улучшали соотношение опухоль/фон и позволяли получать высококачественное изображение опухоли. При проведении динамического ПЭТ-сканирования с 18F-ФДГ нами было установлено, что прямым признаком злокачественного поражения МЖ является увеличение показателя SUV во времени. Полученные данные совпадают с результатами литературы и свидетельствуют о высокой информативности динамической ПЭТ с 18F-ФДГ в диагностике РМЖ. Однако, следует отметить, что выполнение этой высоконинформативной методики всем больным невозможно вследствие длительности процедуры сканирования, обременительной для пациенток, и в следствии этого плохой ее переносимости. Исходя из вышеизложенного нами была использована методика двухфазного сканирования. Оптимальными сроками проведения исследования были признаны следующие временные интервалы: не ранее, чем через 60 (первое сканирование), и через 160 минут после введения РФП (второе сканирование). Такую методику ПЭТ-сканирования принято называть двухфазной. При проведении двухфазного ПЭТ сканирования было показано, что динамика показателей SUV является определяющим дифференциально-диагностическим критерием при разграничении РМЖ и доброкачественных процессов МЖ, сопровождающихся очаговой гиперфиксацией РФП. При использовании этого метода было получено единственное ложноотрицательное наблюдение, что свидетельствует о его высокой диагностической точности.

Таким образом, нами усовершенствована и рекомендована методика проведения двухфазного ПЭТ-сканирования для дифференциальной диагностики РМЖ и добронкачественных образований МЖ со следующими временными интервалами проведения исследования: не ранее, чем через 60, и через 160 минут после введения РФП.

С целью изучения возможностей использования ПЭТ для объективной оценки результатов предоперационного лечения (ответа опухоли на различную терапию) нами было выполнено специальное исследование. Было установлено, что ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет с высокой точностью оценивать характер ответа опухоли на проводимое  лечение. Полученные в результате динамического наблюдения за больными РМЖ с помощью ПЭТ с 18F-ФДГ сравнительные данные показали практически полное совпадение результатов радионуклидного ПЭТ исследования с морфологическими данными о лечебном патоморфозе опухоли. Лишь в одном случае данные ПЭТ, выполненной две недели до операции, не совпали с результатами гистологического исследования посленоперационного материала. Данные ПЭТ свидетельствовали  о частичном метаболическом ответе опухоли на лечение. В заключении же гистологического исследования материала, полученного в результате операции, выполненной через 2 недели, говориться о полном лечебном патоморфозе. Возможно, это связано с продолжающимся лечебным воздействием на опухоль в течение 2 недель до операции. Следует отметить, что другие методы лучевой диагностики оказались менее информативными. Так, ДКМРТ имела как ложнонположительные результаты, так и ложноотрицательные, что отразилось на показателях диагностической точности метода, при этом чувствительность, специфичность и диагностическая точность метода ДКМРТ составляли соответственно 92, 68, и 69%.

Сопоставление данных ПЭТ с 18F-ФДГ и динамической контрастной магнитно-резонансной томографии (ДКМРТ) с результатами морфологического исследования  в оценке ответа первичного опухолевого очага на проведенное лечение у больных РМЖ показано в таблице7 (n=25).

Таблица 7

Сопоставление данных ПЭТ с 18F-ФДГ с результатами морфологического исследования  в оценке ответа первичного опухолевого очага на проведенное лечение у больных РМЖ.

Ответ опухоли на лечение	ПЭТ с 18F-ФДГ	ДКМРТ	Результаты морфологического исследования
Полный ответ	11	7	12
Частичный ответ	10	5	9
Стабилизация	4	11	4
Прогрессирование	0	2	0

В зарубежной литературе, также отмечено, что данные  ПЭТ с 18F-ФДГ о метаболическом ответе опухоли на лечение совпадают с результатами гистологического исследования лечебного патоморфоза при  РМЖ, но данный факт описан только для системной химиотерапии (Berriolo-Riedinger A., Touzery C., Riedinger J. et al., 2007; Dalus K.,аRendl G.,аRettenbacher L.,аPirich C., 2010).  Нами установлено, что этот метод применим и при химиолучевой терапии, а также регионарной химиотерапии. Таким образом, полученные нами данные показывают, что ПЭТ с 18F-ФДГ является высокоинформативным неинвазивным методом лучевой диагностики, позволяющим с высокой точностью оценивать эффективность проводимого лечения, что позволяет своевременно корректировать выбранную терапию.

При определении взаимосвязи между результатами ПЭТ с 18F-ФДГ и данными иммуногистохимического исследования было установлено, что высокий показатель SUV (7,02) в первичном опухолевом очаге РМЖ коррелирует с отсутствием рецепторов к эстрогенам и прогестерону. В тканях опухоли при РМЖ при условии присутствия рецепторов как к эстрогену, так и к прогестерону обнаружен относительно низкий уровень SUV (3,85). В работе Heudel P. et al. (2010), посвященной взаимосвязи между результатами ПЭТ с 18F-ФДГ и данными иммуногистохимического исследования, также обнаружена корреляция между степенью злокачественности РМЖ и гормональным статусом опухоли.

Таким образом, нами установлено, что ПЭТ с 18F-ФДГ может использоваться как предикт иммуногистохимических характеристик опухоли. При сопоставлении результатов МСКТ, маммографии, УЗИ и ПЭТ установлено, что ПЭТ с 18F-ФДГ является наиболее чувствительным методом диагностики метастатического поражения лимфатических узлов у больных РМЖ. Это главным образом связано с тем, что метод ПЭТ позволяет визуализировать пораженные лимфатические узлы с неизмененными размерами.

Таким образом, ПЭТ с 18F-ФДГ является высокоинформативным методом лучевой диагностики в оценке распространенности опухолевого процесса. Однако следует отметить, что в процессе обследования больных распространенным РМЖ основными проблемами явились определение анатомического расположения выявленных очагов патологического накопления 18F-ФДГ и разграничение физиологической гиперфиксации РФП с опухолевым поражением. Вследствие чего в ряде случаев возникала необходимость сопоставления данных ПЭТ с результатами других методов лучевой диагностики. В связи с этим для повышения эффективности обследования и корректного стадирования опухолевого процесса у пациентов с подозрением на РМЖ необходимо сочетание ПЭТ с другими анатомическими методами лучевой визуализации, например МСКТ.

На основании полученных данных был разработан алгоритм обследования больных с подозрением на опухоли МЖ, а также алгоритм оценки эффективности их лечения (рис. 4). Из представленного алгоритма видно, что, несмотря на высокую информативность метода ПЭТ, выбор тактики и протокол лечения должны основываться на данных предшествующих, более простых, доступных и менее инвазивных методов исследования, таких, как УЗИ, ДКМРТ. В случае получения предварительных сомнительных данных ПЭТ с 18F-ФДГ оказывается наиболее информативным из доступных методов диагностики. При дифнференциальной диагностике опухолей показано отсроченное (двухфазное) сканирование. ПЭТ с 18F-ФДГ высокоинформативен при определении распространенности и оценке результатов проведенного лечения, что способствует выбору соответствующей лечебной тактики и ранней оценке ее эффективности индивидунально для каждой пациентки.

Выводы

1. Изучена радионуклидная семиотика РМЖ при ПЭТ с 18F-ФДГ по данным визуального и количественного анализа. Установлена положительная корреляционная связь между сцинтиграфическими размерами опухолевого очага при РМЖ и метаболической активностью опухоли (значениями SUV). При увеличении размеров опухолевого очага его метаболическая активность достоверно возрастает.
2. ПЭТ с 18F-ФДГ при диагностике РМЖ обладает более высокой чувствительностью, по сравнению с традиционными методами лучевого исследования, такими как МГ, УЗИ, МСКТ, ДКМРТ, при этом специфичность метода ПЭТ с 18F-ФДГ, выполненной по стандартному протоколу, оказалась низкой (59,3%).
3. В результате проведенного изучения возможностей двухфазного ПЭТ-сканирования с 18F-ФДГ удалось повысить специфичность метода в диагностике РМЖ до 96,4%. Проведена оптимизация методики ПЭТ-сканирования: показано, что через 100 мин после первого исследования создаются оптимальные условия для проведения отсроченного сканирования.
4. Впервые установлена и описана взаимосвязь рецепторного статуса опухоли с метаболической активностью в первичном опухолевом очаге РМЖ. Высокий показатель значений SUV (более 7,02) в первичном очаге при РМЖ соответствует опухоли, в которой рецепторы (РЭ и РП) отсутствуют.
5. Изучены возможности использования ПЭТ с 18F-ФДГ в ранней оценке эффективности комбинированного (химио-лучевая терапия, химиоэмболизация) лечения РМЖ. Показана высокая эффективность метода ПЭТ с 18F-ФДГ.

Практические рекомендации.

1. ПЭТ с 18F-ФДГ при диагностике РМЖ обладает наиболее высокой чувствительностью по сравнению с традиционными методами лучевого исследования, такими как МГ, УЗИ, МСКТ, ДКМРТ, поэтому метод ПЭТ показан во всех сомнительных случаях при подозрении на РМЖ.

2. Двухфазное ПЭТ-сканирование с 18F-ФДГ показано при дифференциальной диагностике РМЖ практически во всех случаях. Вторая фаза сканирования (отсроченное сканирование) должно проводиться через 100 мин после первого исследования.

3. Установленная взаимосвязь рецепторного статуса опухоли с метаболической активностью в первичном опухолевом очаге при РМЖ позволяет предположить, что при высоких значениях SUV макс. (более 7,02) в первичном очаге рецепторы к эстрогену (РЭ) и прогестерону (РП) в опухоли отсутствуют.

4. Высокая эффективность метода ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет рекомендовать использование этого метода в ранние сроки (через 3-4 недели) для оценки эффекта от комбинированного (химио-лучевая терапия, химиоэмболизация) лечения РМЖ.

5. Для снижения лучевой нагрузки на больного показана водная нагрузка 0,5-1,0 л. Мочевой пузырь необходимо опорожнить, в том числе, непосредственно перед сканированием.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тютин Л.А., Костеников Н.А., Рыжкова Д.В., Тлостанова М.С., Балабанова А.А., Станжевский А.А., Панфиленко А.А. 12-летний опыт применения ПЭТ в РНЦРХТ //  Тезисы докладов научной конференции От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института 8-10 октября 2008 года, Санкт-Петербург. 2008.
2. Тютин Л.А., Фадеев Н.П., Костеников Н.А., Станжевский А.А., Панфиленко А.А. Роль ПЭТ в мониторинге лечения рака молочной железы // Тезисы доклада. Материалы VI международной ежегодной конференции Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы Белые ночи Санкт-Петербурга. ФГУ НИИО им. Н.Н. Петрова. 17-19 июня 2009 г. Санкт-Петербург.-2009.ЦС. 85-6.
3. Гранов А.М., Тютин Л.А., Костеников Н.А., Рыжкова Д.В., Тлостанова М.С., Балабанова А.А., Станжевский А.А., Панфиленко А.А. Применение позитронной эмиссионной томографии в онкологической практике // Тезисы докладов  научно-практической конференции с международным участием Современная онкология: достижения и перспективы развития, 10-11 сентября 2009 г., Томск.
4. Панфиленко А.А.. Применение ПЭТ с 18F-ФДГ в диагностике и оценке эффективности лечения рака молочной железы // Тезисы докладов  III Всероссийского Национального Конгресса лучевых диагностов и терапевтов, Радиология 2009, Москва. Май 2009.
5. Панфиленко А.А. Роль ПЭТ с 18F-ФДГ в диагностике рака молочной железы / Вопросы онкологии Ц N4, 2011, с.504-507.
6. Панфиленко А.А. Значение позитронной эмиссионной томографии с радиофармакологическим препаратом ФТОР-18 (18F-ФДГ) в диагностике рака молочной железы // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях.-2011.-№3.-C.30-32.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине