Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Казаева
Татьяна Ивановна
РОЛЬ МЕМБРАНОДЕСТАБИЛИЗИРУЮЩИХ ПРОЦЕССОВ В
ПРОГРЕССИРОВАНИИ РАССТРОЙСТВ ГОМЕОСТАЗА В РАННЕМ
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ПРИ ОСТРОМ ПЕРИТОНИТЕ
14.03.03 - патологическая физиология
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саранск, 2012
Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии Медицинского института ФГБОУ ВПО МГУ имени Н. П. Огарева
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Власов Алексей Петрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Козлов Сергей Александрович
(ФГБОУ ВПО Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева,
г. Саранск);
доктор медицинских наук Трубицына Ирина Евгеньевна (НИИ Гастроэнтерологии, заведующий лаборатории патофизиологии, г. Москва)
Ведущая организация: ГОУВПО Российский университет
дружбы народов
Защита состоится л23 ноября 2011 года в л14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68), автореферат размещен на сайте www.mrsu.ru.
Автореферат разослан л___ ___________ 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук доцент А. Г. Голубев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Острый перитонит является наиболее тяжким осложнением острых хирургических болезней и повреждений органов брюшной полости. Разработанные и внедренные стандарты интенсивной терапии этого заболевания, позволяют достаточно действенно бороться с воспалительным процессом в брюшной полости, но летальность сохраняется значительной и варьирует в диапазоне от 9 до 67 % (Плешаков В. П., 1999; Осочук С. С., 2002; Костюченко К. В., 2004; Малков И. С. и др., 2007).
При остром перитоните выявляется широкий спектр гомеостатических изменений организма: изменения гемоциркуляции, капиллярно-трофическая недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, гипоксический синдром, синдром полиорганной недостаточности и другие (Ватазин А. В. и др., 1996; Лобаков А. И. и др., 1998). В то же время обоснованным остается тот факт, что эндотоксикоз в значительной степени определяет тяжесть течения заболевания и степень повреждения паренхиматозных органов, отвечающих за гомеокинез (Гостищев В. К. и др., 1992; Власов А. П. и др., 2000; Fabian Т. С. et al., 1992; Holzheimer R. G. et al., 1995). Имеет место резкая активация свободно-радикального окисления липидов в биомембранах, что сопровождается накоплением в плазме крови и эритроцитарных мембранах агрессивных токсических продуктов, определяющих тяжесть эндогенной интоксикации на фоне значительного истощения защитной антиоксидантной системы (Казначеева Е. В. и др., 2002; Кармен Н. Б., 2003; Владимиров Ю. А. и др., 2004). Высокая концентрация в организме продуктов перекисного окисления липидов, а также недостаточность естественной антиоксидантной системы приводят к реализации окислительного стресса, во многом определяющего исход заболевания (Рябов Г. А. и др., 2002; Halliwell B., 1996; Cuzzocrea S. et al., 1999).
В последние годы возрос интерес исследователей по отношению хирургической агрессии. Клиническими и лабораторно-инструментальными исследованиями показано, что в раннем послеоперационном периоде состояние больных острым перитонитом заметно ухудшается. Ведутся научные разработки по выяснению ведущих патогенетических механизмов этого патологического состояния, что является основой для коррекции (предупреждения) расстройств гомеостаза. В настоящее время установлена роль интоксикационного процесса, нарушений со стороны системы гемостаза и микроциркуляции и др. в патогенезе дизрегуляционных поражений при хирургической агрессии (Власов А.П. и др., 2011; Рыжкова О.А., 2012). Однако целостной патофизиологической концепции возникновения (развития) этого патологического состояния до сих пор нет.
Цель исследования. На основе мониторинга мембранодестабилизирующего процесса и его индукторов на фоне базисного лечения, а также при применении мембранопротекторной терапии, установить значимость основного заболевания и хирургической агрессии в патогенезе расстройств гомеокинеза у больных острым перитонитом.
Основные задачи. 1. У больных перитонитом в динамике изучить состояние индукторов мембранодестабилизирующих процессов (свободно-радикальные реакции ПОЛ, фосфолипазная активность, гипоксия) и эффекты их патогенетического влияния на фосфолипидный бислой мембран клеточных структур на примере эритроцитов.
2. Дать сравнительную оценку течения мембранодестабилизирующих процессов в дооперационном и раннем послеоперационном периодах у больных острым перитонитом.
3. Определить эффект влияния антигипоксанта/антиоксиданта ремаксола на мембранодестабилизирующие процессы при остром перитоните.
4. На основе данных, полученных при применении базисной терапии, а также терапии включающей и мембранопротектор ремаксол, установить значимость основного заболевания и хирургической агрессии в патогенезе мембранодестабилизирующих явлений и расстройств гомеокинеза у больных острым перитонитом.
Научная новизна. Установлено, что одним из значимых патогенетических факторов, лежащих в основе расстройств гомеостаза у больных острым перитонитом, являются мембранодестабилизирующие процессы, степень выраженности которых коррелирует с тяжестью эндогенной интоксикацией.
Показано, что у больных острым перитонитом в раннем послеоперационном периоде расстройства гомеостаза возрастают. Выявлена их сопряженность с ростом мембранодестабилизирующих процессов, инициируемых избыточной степенью процесса перекисного окисления липидов, фосфолипазной активности, гипоксии.
Установлено, что при применении мембранопротектора ремаксола у больных острым перитонитом до операции степень мембранодестабилизирующих явлений по сравнению с контролем повышается существенно меньше, что обусловлено способностью препарата предупреждать развитие избыточной интенсивности процессов ПОЛ и фосфолипазной активности, уменьшать явления гипоксии. Показано, что одним из важнейших патогенетических проявлений указанного эффекта является существенное уменьшение выраженности эндогенной интоксикации уже в первые сутки раннего послеоперационного периода.
Выявлено, что при назначении ремаксола больным острым перитонитом после операции также отмечается положительный эффект. Однако эффективность терапии заметно уменьшается по сравнению с таковой при применении препарата до операции. Установлено, что при такого рода схеме терапии мембраностабилизирующие и детоксикационные процессы протекают замедленно.
На основе данных, полученных при применении базисной терапии, а также терапии включающей и мембранопротектор ремаксол, доказана важная роль хирургической агрессии в патогенезе расстройств гомеокинеза у больных острым перитонитом. Выявлен один из патогенетических ее компонентов - мембранодестабилизирующие явления.
Практическая ценность работы. Получены фактические данные о важности мембранодестабилизрующих явлений в патогенезе расстройств гомеокинеза вследствие основного заболевания (острого перитонита) и хирургической агрессии. Клинико-биохимическими исследованиями установлено, что использование мембранопротектора ремаксола у больных острым перитонитом патогенетически обосновано. При его использовании существенно облегчается течение раннего послеоперационного периода, происходит быстрая коррекция расстройств гомеостаза. Показано, что лечебный эффект препарата существенно повышается при его превентивном применении, что обусловлено его способностью предупреждать негативные проявления хирургической агрессии.
Положения, выносимые на защиту. 1. Одним из значимых патогенетических факторов, лежащих в основе расстройств гомеостаза у больных острым перитонитом, являются мембранодестабилизирующие процессы, выраженность которых повышается в раннем послеоперационном периоде.
2. Мембранопротектор ремаксол приводит к существенному уменьшению мембранодестабилизирующих явлений у больных острым перитонитом, особенно при его применении до операции.
3. На основе данных, полученных при применении базисной терапии, а также терапии включающей и мембранопротектор ремаксол, установлена важная роль хирургической агрессии в патогенезе расстройств гомеокинеза у больных острым перитонитом в раннем послеоперационном периоде. Выявлен один из патогенетических ее компонентов - мембранодестабилизирующие явления.
Внедрение в практику. Результаты исследований включены в программу обучения студентов на кафедре факультетской хирургии Медицинского института ФГБОУ ВПО МГУ имени Н. П. Огарева.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-й Республиканской научно-практической конференции урологов и нефрологов Мордовии (Саранск, 2010), ХI международном конгрессе Здоровье и образование в ХХI веке; Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни (Москва, 2010), межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора Н. И. Атясова (Саранск, 2011), XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 2011), 46-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции (Ульяновск, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, 2 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 137 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 251 отечественных и иностранных источников. Работа содержит 33 таблицу, 46 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. В основу работы положены материалы клинико-лабораторных исследований, проведенных в ГБУЗ РМ Республиканская клиническая больница № 3 г. Саранска и Атяшевской центральной районной больнице РМ. Под наблюдением находилось 82 больных острым перитонитом, разделенных на три группы: в первой (n=36) - группа сравнения - пациентам в послеоперационном периоде проводили традиционную терапию, во второй (n=28) - больные в послеоперационном периоде получали комплексную терапию, включающую ремаксол, в третьей (n=18) - пациенты получали ремаксол превентивно.
При проведении сравнительного анализа больных в разных группах по возрасту, полу, давности заболевания, общему состоянию при поступлении, основной нозологической форме и сопутствующей патологии, объему хирургического вмешательства и показателям общего анализа крови значимых различий не выявлено. Заболеваниями, приведшим к развитию у больных острого перитонита, были - острый деструктивный аппендицит, прободная язва двенадцатиперстной кишки и острая кишечная непроходимость.
После установления диагноза всем больным в течение 2-6-ти часов проводилась предоперационная подготовка, которая включала: инфузионную дезинтоксикационную терапию (Sol. Glucosae 5 % + Insulini из расчета 1 ЕД на 4 г сухого вещества глюкозы, Sol. Natrii chloride 0,89 %, Ringer-Lokk и другие солевые растворы) объемом не менее 1500-2500 мл, антибиотикопрофилактику (Cefazolin 2,0 г внутривенно на 200 мл Sol. Natrii chloride 0,89 %). После выполнялось хирургическое вмешательство - аппендэктомия, ушивание прободной язвы двенадцатиперстной кишки, устранение кишечной непроходимости (рассечение спаек или операция Гартмана). В послеоперационном периоде проводилась: инфузионная терапия в виде внутривенных капельных инфузий общим суточным объемом 1600-2000 мл (Sol. Glucosae 5 % + Insulini из расчета 1 ЕД на 4 г сухого вещества глюкозы, Sol. Natrii chloride 0,89 %, Ringer-Lokk и другие солевые растворы); антибактериальная терапия - антибиотики из группы цефалоспоринов (Cefazolin 1,0 г внутривенно 2 раза в день на 200 мл Sol. Natrii chloride 0,89 % и Cefazolin 1,0 г внутримышечно 2 раза в день) и аминогликозиды (Gentamycinum 0,08 г 2 раза в сутки внутримышечно); обезболивающая терапия: наркотические (Sol. Promedoli 2 % - 1 ml внутримышечно течение первых суток) или ненаркотические (Sol. Analgini 50 % - 2 ml внутримышечно, Ketorol 1,0 ml внутримышечно 2-3 раз в сутки) анальгетики; десенсибилизирующая терапия (Sol. Dimedroli 1 % - 1 ml внутримышечно).
Больные с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в течение 3-4-х суток после операции получали: блокатор H2-гистаминовых рецепторов III поколения - квамател: в начале болюсно 40 мг внутривенно на 200 мл Sol. Natrii chloride 0,89 % однократно, а в последующем - 20 мг внутривенно на 200 мл Sol. Natrii chloride 0,89 % 2 раза в день, спазмолитическую терапию (Sol. Plathypfillini 0,2 % - 2,0 ml внутримышечно, Sol. Papaverini 2,0 % - 2,0 ml внутримышечно, Sol. No-Spani 2,0 % - 2,0 ml внутримышечно). В последующем (в течение 6-8 дней) применялась стандартная трехкомпонентная терапия: ингибитор протонного насоса - омепрозол 20 мг 2 раза в день per os, противопротозойный и противомикробный препарат - метронидазол 500 мг 2 раза в день per os, полусинтетический антибиотик-макролид - кларитромицин 500 мг 2 раза в день per os, спазмолитическая терапия.
Во второй и третьей группе больных послеоперационная терапия, помимо выше указанной, включала ежедневное внутривенное капельное (со скоростью 40-60 капель (2-3 мл) в минуту) введение ремаксола в объеме 400,0 мл. В третьей группе пациентов первое введение ремаксола было уже при проведении предоперационной подготовки.
Для исследования параметров гомеостаза больным до оперативного вмешательства, а также на 1, 2, 4 и 6-е сутки после операции совершали забор венозной крови. Изучение велось на основе информированного согласия больного в соответствии с международными моральными и нравственными требованиями ВОЗ (правила GCP - Good Clinical Practice), предъявляемым к медицинским изысканиям с участием человека (Женева, 1993). Для получения данных, принятых за условную физиологическую норму, выбранные показатели исследованы у 25 здоровых добровольцев обоего пола.
Методы исследования.
Больным выполняли общеклинические и биохимические исследования (общий анализ крови и мочи, содержание билирубина, общего белка, сахара, мочевины, креатинина, активность трансаминаз в крови др.).
Кроме этих показателей в работе использованы следующие специальные методы исследования.
Выраженность эндогенной интоксикации оценивали по уровню гидрофильных и гидрофобных токсических продуктов. Содержание молекул средней массы в сыворотке крови измеряли на спектрофотометре СФ-46 при длине волны 250 и 280 нм (Пикуза О.И., Шакирова Л.З., 1994). Для характеристики физико-химических свойств альбумина определяли эффективную (ЭКА) и общую (ОКА) концентрацию альбумина в сыворотке крови флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 "Зонд". Рассчитывали резерв связывания альбумина (РСА), индекс токсичности плазмы (ИТ) (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994).
Оценка липидного метаболизма. Осуществляли выделение липидов плазмы крови и эритроцитов с последующим их фракционированием методом тонкослойной хроматографии на силикагеливых пластинках. Количественное определение липидов производили непосредственно на хроматограммах денситометринческим методом на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США). Диеновые и триеновые коньюгаты в липидах определяли спектрофотометрическим методом по наличию максимумов поглощения при длине волны 232 и 275 нм (Ганстон Ф.Д., 1986). Содержание малонового диальдегида выявляли в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (Егоров Д.Ю., Козлов А.В., 1987). Антиокислительную активность липидов определяли в модельных условиях, используя в качестве прооксиданта сульфат железа в концентрации 5 мкмоль. Активность каталазы исследовали спектрофотометрическим методом, основанным на способности перекисей образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс (Трофимов В.А. и др., 1999). Активность фосфолипазы А2 оценивали в среде, содержащей 10 ммоль трис-HCL-буфер (рH 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль CaCl2 и субстрат (1,2 ммоль). В качестве субстрата использовали фосфатидилхолины яичного желтка. Регистрацию каталитической деятельности фермента проводили по мере образования свободных жирных кислот, определяемых потенциометрическим методом.
Морфофункциональное состояние эритроцитов оценивали по деформабельности (Федорова З.Д., 1989) и неспецифической проницаемости (Тогайбаев А.А. и др., 1988), качественному и количественному составу их липидов, активности перекисного окисления липидов и фосфолипазы А2.
Оценка гипоксии. Определение содержания пировиноградной кислоты совершали при проведении реакции с 2,4-динитрофенилгидразином. Определение содержания молочной кислоты производили по реакции с параоксидифенилом.
Полученные цифровые экспериментальные данные обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия t Стьюдента и 2, корреляционная зависимость - с помощью критерия r. Вычисления и построение диаграмм, отражающих динамику изученных показателей, совершали с поддержкой программы Microsoft Excel XP. Применен текстовый процессор Microsoft Word XP.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При поступлении в стационар у больных перитонитом диагностированы существенные расстройства гомеостаза. Перитонит приводил к выраженному изменению интенсивности перекисного окисления липидов в плазме крови и эритроцитах. Содержание начальных продуктов процессов липопереокисления повышалось в 2,0 раза (p<0,05), а ТБК-реагирующих - в 2,5 раза (p<0,05). Активность фосфолипазы А2 увеличивалась в 4,2-4,65 раза (p<0,05). Активность каталазы в плазме крови усиливалась в 1,6 раза (p<0,05), а в эритроцитах - снижалась на 29,37 % (p<0,05). Отмечены явления гипоксии: количество молочной кислоты росло на 48,17 % (p<0,05), а пировиноградной - на 25,66 % (p<0,05). Выявлялись изменения функционального состояния эритроцитов: индекс деформабельности снижался на 30,74 % (p<0,05), а неспецифическая проницаемость - повышалась на 32,90 % (p<0,05). Выявлялись достоверные изменения липидного состава эритроцитов: количество суммарных фосфолипидов снижалось на 12,07 %, холестерола - на 17,97 %, фосфатидилхолина - на 10,25 %, фосфатидилинозита - на 17,66 %, фосфатидилэтаноламина - на 9,32 %. В то же время содержание эфиров холестерола достоверно увеличивалось на 99,23 %, лизофосфолипидов - в 7,10 раза, сфиногомиелина - на 27,61 %, фосфатидилсерина - на 14,72 %. У больных зафиксирован синдром эндогенной интоксикации: отмечено достоверное увеличение среднемолекулярных пептидов в 2,02 раза; общая и эффективная концентрация альбумина снижались соответственно на 19,27 и 45,26 % (p<0,05), а резерв связывания - на 32,20 % (p<0,05). Индекс токсичности плазмы увеличивался в 6,27 раза (p<0,05).
При использовании в послеоперационном периоде у больных острым перитонитом традиционного комплекса лечебных мероприятий истечение по дренажам выпота из брюшной полости наблюдалось 3-4 суток после операции. Температурная реакция отмечена на протяжении 6,060,69 дней после операции. Функция кишечника восстанавливалась в основном на 3-4 сутки после операции, однако в большинстве наблюдений для этого потребовалась стимуляция кишечника. Послеоперационные осложнения отмечены у 14 пациентов (38,89 %). При выписке из клиники в общем анализе крови выявлялось уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов, понижение СОЭ. Средний койко-день равнялся 16,251,01.
Проведение в послеоперационном периоде у больных острым перитонитом традиционной терапии привело к снижению в плазме крови и эритроцитах интенсивности перекисного окисления липидов, однако четкая тенденция этого процесса проявлялась в основном на 2-4-е сутки наблюдения (рис. 1).
Рис. 1. Показатели перекисного окисления липидов и фосфолипазной активности эритроцитов у больных острым перитонитом на фоне традиционной терапии. Здесь и далее: * - достоверность по отношению к норме при p<0,05
Содержание молекулярных продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови и эритроцитах было выше нормы на 28,37-170,21 % (p<0,05), а активность фосфолипазы А2 - в 2,15-6,65 раза (p<0,05) и нормализации этих показателей на конечной ступени (6 суток) исследования не отмечено. Активность каталазы в плазме крови была повышена на 34,08-64,86 % (p<0,05), а в эритроцитах - снижена на 16,55-28,19 % (p<0,05) на всех ступенях исследования.
При использовании традиционной терапии перитонита гипоксические проявления в плазме крови продолжали нарастать до 2-х суток наблюдения. На этих этапах содержание молочной кислоты было повышено на 69,81-87,50 % (p<0,05), а пировиноградной - на 33,57-43,01 % (p<0,05). Коэффициент гипоксии превосходил нормальное значение на 21,50-31,05 % (p<0,05). С 4-х суток явления гипоксии уменьшались и нормализовались на 6-е сутки наблюдения.
Нарушение функционального состояния эритроцитов прослеживалось на всех этапах послеоперационного периода: индекс деформабельности был достоверно снижен на 23,78-59,87 %, а неспецифическая проницаемость - повышена на 33,33-55,60 % (рис. 2).
Рис. 2. Некоторые показатели гипоксии у больных острым перитонитом на фоне традиционной терапии
На фоне стандартизированной терапии перитонита уровень суммарных фосфолипидов в эритроцитах первые сутки снижался, а на 6-е сутки не имел существенных отличий от нормы (рис. 3).
Рис. 3. Уровень некоторых фракций липидов в эритроцитах у больных острым перитонитом на фоне традиционной терапии
Количество свободных жирных кислот повышалось через сутки после операции на 28,40 % (p<0,05) и сохранялось достоверно повышенно на всех следующих этапах клинического исследования. Уровень глицеролов на 1, 2 и 4-е сутки наблюдения превосходил норму на 23,23, 16,64 и 11,05 % (p<0,05) соответственно. Эфиры холестерола были повышены в 1,58-2,09 раза (p<0,05). Количество лизофосфолипидов было достоверно повышенным в 6,13-9,35 раза, сфингомиелина - на 26,77-38,71 %, фосфатидилсерина - на 33,37-67,75 %. Содержание фосфатидилхолина в эритроцитах было достоверно снижено на 5,18-17,47 %, фосфатидилинозита - на 25,52-67,25 и фосфатидилэтаноламина - на 14,48-22,56 %.
На фоне традиционного лечения перитонита уровень молекул средней массы был повышен на всех этапах наблюдения на 31,34-123,33 % (p<0,05). Общая и эффективная концентрация высокополимерных белков была достоверно снижена на 21,67-65,42 %, а резерв связывания альбумина - на 22,39-38,81 %. Индекс токсичности был выше нормального уровня в 4,20-7,01 раза (p<0,05).
Таблица 1
Коэффициенты корреляции между показателями перекисного окисления липидов плазмы крови и процессами липопереокисления, состава липидов, функциональной активности эритроцитов, выраженностью эндогенной интоксикации у больных острым перитонитом
| Показатель | Коэффициент корреляции | |||||||
Плазма крови | ||||||||
ДК | ТК | МДА | ФЛА2 | Кат | МК | ПВК | КГ | |
Показатели функционального состояния эритроцитов | ||||||||
Индекс деформабельности | 0,826 | 0,916 | 0,805 | 0,960 | 0,926 | 0,869 | 0,865 | 0,832 |
Неспецифическая проницаемость | 0,947 | 0,893 | 0,648 | 0,977 | 0,881 | 0,812 | 0,824 | 0,806 |
Показатели перекисного окисления липидов эритроцитов | ||||||||
Малоновый диальдегид (МДА) | 0,916 | 0,977 | 0,842 | 0,966 | 0,985 | 0,852 | 0,849 | 0,852 |
Индуцированный МДА | 0,804 | 0,867 | 0,730 | 0,962 | 0,881 | 0,846 | 0,824 | 0,808 |
Фосфолипаза А2 (ФЛА2) | 0,905 | 0,966 | 0,859 | 0,926 | 0,960 | 0,935 | 0,945 | 0,913 |
Каталаза (Кат) | 0,937 | 0,986 | 0,860 | 0,884 | 0,972 | 0,801 | 0,831 | 0,813 |
Показатели фракционного состава липидов эритроцитов | ||||||||
Суммарные фосфолипиды | 0,787 | 0,933 | 0,892 | 0,908 | 0,947 | 0,889 | 0,876 | 0,852 |
Холестерол | 0,310 | 0,620 | 0,861 | 0,274 | 0,625 | 0,438 | 0,460 | 0,424 |
Свободные жирные кислоты | 0,824 | 0,743 | 0,506 | 0,916 | 0,750 | 0,829 | 0,806 | 0,815 |
Глицеролы | 0,677 | 0,740 | 0,630 | 0,871 | 0,753 | 0,832 | 0,803 | 0,769 |
Эфиры холестерола | 0,857 | 0,983 | 0,928 | 0,885 | 0,994 | 0,822 | 0,824 | 0,826 |
Показатели фракционного состава фосфолипидов эритроцитов | ||||||||
изофосфолипиды | 0,920 | 0,967 | 0,812 | 0,978 | 0,975 | 0,831 | 0,827 | 0,832 |
Сфингомиелин | 0,820 | 0,954 | 0,915 | 0,871 | 0,946 | 0,901 | 0,916 | 0,858 |
Фосфатидилхолин | 0,737 | 0,895 | 0,888 | 0,861 | 0,917 | 0,904 | 0,879 | 0,869 |
Фосфатидилсерин | 0,755 | 0,732 | 0,522 | 0,928 | 0,746 | 0,770 | 0,740 | 0,735 |
Фосфатидилинозит | 0,769 | 0,782 | 0,607 | 0,933 | 0,790 | 0,820 | 0,800 | 0,773 |
Фосфатидилэтаноламин | 0,877 | 0,817 | 0,565 | 0,977 | 0,823 | 0,785 | 0,770 | 0,777 |
Показатели эндогенной интоксикации | ||||||||
Молекулы средней массы (=280 нм) | 0,777 | 0,948 | 0,968 | 0,747 | 0,952 | 0,763 | 0,779 | 0,771 |
Молекулы средней массы (=254 нм) | 0,733 | 0,919 | 0,977 | 0,750 | 0,932 | 0,896 | 0,890 | 0,882 |
Общая концентрация альбумина | 0,931 | 0,843 | 0,601 | 0,941 | 0,838 | 0,876 | 0,874 | 0,878 |
Эффективная концентрация | 0,979 | 0,942 | 0,736 | 0,962 | 0,939 | 0,877 | 0,881 | 0,894 |
Резерв связывания альбумина | 0,962 | 0,975 | 0,830 | 0,921 | 0,976 | 0,892 | 0,897 | 0,915 |
Индекс токсичности | 0,937 | 0,958 | 0,841 | 0,895 | 0,960 | 0,946 | 0,946 | 0,962 |
Примечание: ДК - диеновые и ТК - триеновые коньюгаты, МК - молочная и ПВК - пировиноградная кислота, КГ - коэффициент гипоксии. Здесь и далее: жирным шрифтом отмечена достоверная корреляционная зависимость
Представленный клинико-лабораторный материал убеждает, что у больных острым перитонитом в раннем послеоперационном периоде происходит большая интенсификация свободно-радикальных процессов липопереокисления, увеличение активности фосфолипазы А2, нарастают явления гипоксии, ухудшается структурно-функциональное состояние эритроцитов. Нами выявлено, что указанные патофизиологические процессы сопряжены с нарастанием эндогенной интоксикации, которая, как известно, может приводить к полиорганной недостаточности. Статистическим анализом установлены корреляционные зависимости между исследованными патологическими явлениями, что является дополнительной доказательной базой, подтверждающей важную роль хирургической агрессии в прогрессировании расстройств гомеостаза в раннем послеоперационном периоде (табл. 1 и 2). Одним из центральных патогенетических звеньев гомеокинетических расстройств, как показали наши исследования, является нарушение липидного метаболизма. Поэтому становиться очевидным, что традиционная терапия в первые двое суток послеоперационного наблюдения не приводит к существенной коррекции развившихся расстройств, так как не содержит патогенетических липидрегулирующих средств.
Таблица 2
Корреляционная зависимость между показателями эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов, состава липидов, функциональной активности эритроцитов у больных острым перитонитом на фоне традиционной терапии
Показатель | Коэффициент корреляции | |||||
МСМ (=254) | МСМ (=280) | ОКА | ЭКА | РСА | ИТ | |
Показатели функциональной способности эритроцитов | ||||||
Индекс деформабельности | 0,857 | 0,793 | 0,900 | 0,918 | 0,902 | 0,904 |
Неспецифическая проницаемость | 0,705 | 0,705 | 0,973 | 0,971 | 0,917 | 0,896 |
Показатели перекисного окисления липидов в эритроцитах | ||||||
ТБК-регирующие продукты | 0,883 | 0,888 | 0,895 | 0,967 | 0,975 | 0,956 |
Фосфолипаза А2 | 0,901 | 0,859 | 0,919 | 0,954 | 0,956 | 0,965 |
Каталаза | 0,856 | 0,930 | 0,825 | 0,932 | 0,961 | 0,930 |
Показатели фракционного состава липидов в эритроцитах | ||||||
Суммарные фосфолипиды | 0,931 | 0,863 | 0,837 | 0,885 | 0,903 | 0,913 |
Холестерол | 0,762 | 0,828 | 0,127 | 0,334 | 0,429 | 0,490 |
Свободные жирные кислоты | 0,630 | 0,516 | 0,970 | 0,896 | 0,816 | 0,832 |
Глицеролы | 0,719 | 0,564 | 0,868 | 0,802 | 0,747 | 0,780 |
Эфиры холестерола | 0,939 | 0,967 | 0,783 | 0,904 | 0,954 | 0,935 |
Показатели фракционного состава фосфолипидов в эритроцитах | ||||||
изофосфолипиды | 0,854 | 0,866 | 0,902 | 0,969 | 0,969 | 0,944 |
Сфингомиелин | 0,925 | 0,884 | 0,831 | 0,882 | 0,902 | 0,914 |
Фосфатидилхолин | 0,944 | 0,842 | 0,805 | 0,849 | 0,877 | 0,902 |
Фосфатидилсерин | 0,627 | 0,518 | 0,921 | 0,855 | 0,775 | 0,781 |
Фосфатидилинозит | 0,694 | 0,583 | 0,927 | 0,869 | 0,801 | 0,814 |
Фосфатидилэтаноламин | 0,658 | 0,610 | 0,968 | 0,937 | 0,867 | 0,854 |
Примечание: МСМ - молекулы средней массы, ОКА - общая и ЭКА - эффективная концентрация альбумина, РСА - резерв связывания альбумина, ИТ - индекс токсичности
Таким образом, лабораторно-биохимические исследования свидетельствуют о необходимости совершенствования терапии больных перитонитом в раннем послеоперационном периоде за счет включения препаратов, обладающих способностью регулировать липидный обмен. Выбор остановили на ремаксоле, который, как известно, обладает антигипоксантным и антиоксидантным эффектом.
Применение ремаксола в послеоперационном периоде у больных перитонитом позволило снизить продукцию воспаленной брюшины экссудата, а относительно группы сравнения оно было меньше на 24,59-38,87 % (р<0,05). Повышенная температура тела сохранялась 4,070,43 дней, что по сравнению с I группой пациентов было ниже на 32,72 % (р<0,05). В данной группе больных отмечено более раннее самостоятельное восстановление функции кишечника. Послеоперационные осложнения возникли у 4 больных (14,29 %). При выписке из хирургического стационара в общем анализе крови количество лейкоцитов по сравнению с I группой было достоверно ниже на 18,45 % палочкоядерных нейтрофилов - на 70,78 %, сегментоядерных - на 6,84 % и СОЭ - на 18,27 %. Средний койко-день составил 13,250,68, что было ниже группы сравнения на 18,46 % (р<0,05).
Использование ремаксола уменьшало интенсивность процессов липопереокисления и фосфолипазной активности в плазме крови и эритроцитах, что подтверждалось достоверным уменьшением как молекулярных продуктов ПОЛ, так и активности фосфолипазы А2 относительно аналогичных показателей I группы: уровень ТБК-реагирующих продуктов было ниже группы сравнения на 12,45-24,27 %, активность фосфолипазы А2 - в 1,24-1,56 раза.
На фоне препарата снижались гипоксические явления. Так, на 2-е сутки исследования содержание молочной и пировиноградной кислоты было меньше по сравнению с I группой соответственно на 25,22 и 20,50 % (р<0,05). Применение ремаксола позволило улучшить морфофункциональное состояние эритроцитов: индекс деформабельности был достоверно выше I группы на 29,19-43,35 %, а неспецифическая проницаемость - ниже на 10,82-20,59 % (рис. 4).
Рис. 4. Некоторые показатели функциональной активности эритроцитов у больных острым перитонитом, получавших комплексную терапию, включающую ремаксол. Здесь и далее: + - достоверность разницы между данными I и II группой, I и III группой при p<0,05
Положительное влияние ремаксола выявлялось и по отношению состава липидов в эритроцитах. По сравнению с I группой, уровень суммарных фосфолипидов был достоверно выше на 7,54-7,87 %, фосфатидилхолина - на 5,17-9,41 %, фосфатидилинозита - на 12,04-36,86 % и фосфатидилэтаноламина - на 7,87-14,52 %. Количество свободных жирных кислот относительно I группы было ниже на 9,27-13,63 % (р<0,05), лизофосфолипидов - на 29,16-46,93 % (р<0,05), фосфатидилсерина - на 12,26-18,38 % (р<0,05).
Под действием комплексной терапии, включающей ремаксол, снижалась выраженность синдрома эндогенной интоксикации. Так, количество веществ среднемолекулярной массы первые четверо суток после операции было ниже группы сравнения на 11,49-23,69 % (р<0,05). Общая и эффективная концентрация, а также резерв связывания высокополимерных белков по сопоставлению с I группой исследований повышалось на 11,50-82,36 %. Индекс токсичности плазмы был ниже группы сравнения на 25,13- 64,82 % (р<0,05) (рис. 5).
Рис. 5. Общая и эффективная концентрация, резерв связывания альбумина у больных острым перитонитом, получавших комплексную терапию, включающую ремаксол
Следовательно, клиническими исследованиями установлено, что применение в послеоперационном периоде ремаксола в комплексном лечении больных острым перитонитом позволило уменьшить интенсивность свободно-радикальных процессов липопереокисления и гипоксические явления, позитивно воздействовать на функциональное состояние эритроцитов, в более ранние сроки купировать эндогенную интоксикацию. Это в свою очередь позволило снизить выраженость и длительность воспалительных процессов брюшины. Это подтверждается уменьшением экссудата в брюшной полости, меньшей температурой реакцией и более быстрым восстановлением функции кишечника. Благодаря этому достоверно уменьшалось число послеоперационных осложнений и средний койко-день.
В III группе больных перитонитом также применен ремаксол, но первое введение препарата было перед операцией, а затем - в раннем послеоперационном периоде.
Клинические наблюдения определили, что превентивное применение ремаксола позволило еще в большей степени влиять на течение воспалительного процесса в брюшной полости, о чем свидетельствовало уменьшение количества экссудата, меньшей выраженности температурной реакция и др.
Использование ремаксола по указанной схеме позволило еще в большей степени уменьшить интенсивность перекисного окисления липидов в плазме крови. Так, количество начальных молекулярных продуктов процессов липопереокисления в плазме крови на всех этапах наблюдения было ниже по сравнению с I группой больных на 20,04-41,70 % (p<0,05), ТБК-реагирующих продуктов - на 22,00-24,36 (p<0,05). Аналогично в плазме крови и эритроцитах наблюдалось достоверное снижение активности фосфолипазы А2 (рис. 6).
Рис. 6. Активность фосфолипазы А2 в плазме крови у больных острым перитонитом при превентивном применении ремаксола. Здесь и далее: # - достоверность разницы между данными II и III группы при p<0,05
Подобного рода терапия у больных перитонитом еще в большей степени уменьшала гипоксические явления: количество молочной и пировиноградной кислоты в плазме крови относительно группы сравнения было ниже соответственно на 26,53-38,3 и 13,09-27,58 % (p<0,05), а коэффициент гипоксии - на 11,14-15,82 % (p<0,05) на всех ступенях исследования (рис. 7).
Рис. 7. Изменение показателей функционального состояния эритроцитов у больных острым перитонитом при превентивном применении ремаксола
При превентивном применении ремаксола функциональное состояние эритроцитов нормализовалось уже на 4-е сутки после операции. Индекс деформабельности эритроцитов в послеоперационном периоде по сравнению с I группой больных был выше на 29,19-75,12 % (p<0,05), неспецифическая проницаемость - ниже на 19,39-28,96 (p<0,05).
Благодаря превентивному применению ремаксола восстанавливался начальный фракционный состав липидов биомембран исследованных форменных элементов крови. Уровень суммарных фосфолипидов относительно группы сравнения был выше на 5,80-13,47 % (p<0,05), свободных жирных кислот - ниже на 16,85-17,46 % (p<0,05).
Содержание лизофосфолипидов в эритроцитах было ниже группы сравнения в 1,72-3,86 раза (p<0,05), фосфатидилсерина - на 18,41-27,28 %. Уровень фосфатидилхолина был достоверно выше относительно группы сравнения на 6,76-15,91 %, фосфатидилинозита - на 25,66-84,98%, а фосфатидилэтаноламина - на 16,39-17,25 % (p<0,05) на всех этапах послеоперационного наблюдения.
Подчеркнем, что при указанной схеме терапии с ремаксолом эффект влияния на исследованные показатели гомеостаза был более значим, чем при введении препарата только в послеоперационный период. По большинству изученных показателей выявлен достоверный результат.
На фоне превентивного использования препарата у больных острым перитонитом обнаруживалось снижением выраженности синдрома эндогенной интоксикации. Это подтверждалось достоверным уменьшением по сравнению с I группой больных веществ среднемолекулярной массы в плазме крови на 21,90-34,12 % на всех этапах динамического наблюдения. Общая и эффективная концентрация альбумина относительно группы сравнения на всех ступенях исследования была выше на 23,91-55,75 % (p<0,05). При сопоставлении с аналогичными данными II группы оказалось, что общая концентрация альбумина первые двое суток после операции была выше соответственно на 12,27 и 11,01 % (p<0,05), а эффективная - на 23,96 и 19,56 % (p<0,05). Резерв связывания альбумина превосходил значения группы сравнения на 22,58-40,38 % (p<0,05), а II группы - на 8,60-10,44 % (p<0,05) на всех этапах научного изыскания. Индекс токсичности был ниже как группы сравнения в 1,84-4,24 раза (p<0,05), так и II группы больных - на 26,02-32,98 % (p<0,05) на всех ступенях клинического исследования (рис. 8).
Рис. 8. Индекс токсичности плазмы у больных острым перитонитом при превентивном применении ремаксола
Таким образом, эффективность патогенетической терапии с ремаксолом существенно повышается при его первом введении уже в дооперационном периоде на этапе предоперационной подготовки. При указанной схеме лечения, как показали наши результаты, происходит предупреждение чрезмерного роста интенсивности процессов ПОЛ, фосфолипазной активности, явлений гипоксии, что обусловливало меньшие мембранодеструктивные явления и, как следствие, снижение выраженности эндогенной интоксикации. Такое лечение в целом заметно уменьшало патологические явления хирургической агрессии.
Следовательно, полученный фактический материал свидетельствуют о важности мембранодестабилизрующих явлений в патогенезе расстройств гомеокинеза вследствие основного заболевания (острого перитонита) и хирургической агрессии. Доказано, что применение мембранопротектора ремаксола у больных острым перитонитом патогенетически обосновано. При его использовании существенно облегчается течение раннего послеоперационного периода, происходит быстрая коррекция расстройств гомеостаза. Лечебный эффект препарата существенно повышается при его превентивном использовании, что определено способностью предупреждать негативные проявления хирургической агрессии.
ВЫВОДЫ
1. Одним из значимых патогенетических факторов, лежащих в основе расстройств гомеостаза у больных острым перитонитом, являются мембранодестабилизирующие процессы, степень выраженности которых коррелирует с тяжестью эндогенной интоксикацией (r=0,730-0,986).
2. У больных острым перитонитом в раннем послеоперационном периоде расстройства гомеостаза возрастают, в частности количество токсических продуктов в плазме крови повышается на 31,34-123,33 %, что сопряжено с ростом мембранодестабилизирующих процессов, инициируемых излишней степенью процесса перекисного окисления липидов (на 28,37-142,04 %), фосфолипазной активности (в 2,82-6,65 раза), гипоксии (на 24,30-87,50 %).
3. Применение мембранопротектора ремаксола у больных острым перитонитом до операции степень мембранодестабилизирующих явлений по сравнению с контролем повышается существенно меньше, что обусловлено способностью препарата предупреждать развитие избыточной интенсивности процессов ПОЛ (на 20,04-40,41 %) и фосфолипазной активности (на 34,02-65,75 %), уменьшать явления гипоксии (на 16,79-38,38 %). Одним из важнейших патогенетических проявлений указанного эффекта является существенное снижение выраженности эндогенной интоксикации (на 21,90-34,13 %) уже в первые сутки раннего послеоперационного периода.
4. При назначении ремаксола больным острым перитонитом после операции также отмечается положительный эффект. Однако эффективность терапии при такой схеме заметно уменьшается по сравнению с таковой при применении препарата до операции, что обусловлено меньшим темпом мембраностабилизирующих и детоксикационных процессов.
5. Данные по расстройствам гомеостаза у больных острым перитонитом, получавших базисное лечение, а также при терапии, включающей мембранопротектор ремаксол в различные периоды болезни, доказывают важную роль хирургической агрессии в патогенезе расстройств гомеокинеза у больных острым перитонитом. Выявлен один из патогенетических ее компонентов - мембранодестабилизирующие явления.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
С целью уменьшения выраженности расстройств гомеостаза у больных острым перитонитом показано включение в состав патогенетической терапии компонента, обладающего способностью корригировать мембранодестабилизирующие явления. Для уменьшения патологических проявлений хирургической агрессии рекомендуется превентивное (до операции) применение такого рода терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Власов А. П. Возможности повышения детоксикационной способности при хирургическом эндотоксикозе / А. П. Власов, В. А. Шибитов, Т. И. Казаева и [др.] // Актуальные вопросы урологии и нефрологии: материалы 2-й Республиканской научно-практической конференции урологов и нефрологов Мордовии. Саранск, 2010. С. 155-159.
- Шибитов В. А. Критерии выраженности воспалительного процесса при ургентных заболеваниях / В. А. Шибитов, Т. И. Казаева, Д. С. Тимошин и [др.] // Материалы ХI международного конгресса Здоровье и образование в ХХI веке; Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни. М., 2010. С. 416-417.
- Шибитов В. А. Фармакокоррекция хирургического эндотоксикоза / В. А. Шибитов, Т. И. Казаева, Т. Н. Каргаева и [др.] //Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвузовский сборник научных трудов. Вып. XIII. Саранск: Ковылк. тип., 2010. С. 151-152.
- Власов А. П. Нарушения метаболических процессов в раннем послеоперационном периоде и их коррекция / А. П. Власов, В. А. Шибитов, Т. Н. Казаева и [др.] // Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора Н. И. Атясова. Саранск: Прогресс, 2011. С. 58-60.
- Шибитов В. А. Совершенствование терапии острого перитонита / В. А. Шибитов, Д. С. Тимошин, Т. И. Казаева и [др.] // XI съезд хирургов Российской Федерации 25-27 мая 2011: Материалы съезда. Волгоград: Изд-во ВолгГМУ, 2011. С. 406-407.
- Власов А. П. Фармакологические эффекты ремаксола при эндотоксикозе перитонеального генеза / А. П. Власов, О. В. Логинова, Т. Н. Казаева и [др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. Т. 74. № 5. С.40-42.
- Власов А.П. Антигипоксанты в терапии острого перитонита / А. П. Власов, В. А. Шибитов, Т. Н. Казаева и [др.] // Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения: материалы 46-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции. Ульяновск: Артишок, 2011. С. 913-915.
- Власов А.П. Патогенетические основы профилактики дизрегуляционных токсических поражений / А П. Власов, Н. Д. Бунятян, Т. И. Казаева и [др.] // Вестник Росздравнадзора. 2011. № 1. С. 60-64.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине