Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

на правах рукописи

ТРИШКИН АЛЕКСЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

РЕЗЕРВЫ СНИЖЕНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ

В ПРОМЫШЛЕННОМ РЕГИОНЕ

(НА ПРИМЕРЕ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ)

       

14.01.01 Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА

2012

Диссертация выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 2 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2

ГБОУ ВПО Кемеровская государственная

медицинская академия Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор  Н.В. Артымук 

Официальные оппоненты:

руководитель научного организационно-методического отдела ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова,

доктор медицинских наук, профессор И.И. Баранов

заслуженный врач России, профессор ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России,

доктор медицинских наук, профессор  К.Г. Серебренникова

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов,

доктор медицинских наук, профессор М.Б. Хамошина

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится л_______________2012 года в ______часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 Российского университета дружбы народов по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6)

Автореферат разослан  л_____________2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  И.М. Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Демографические проблемы для России имеют важное геополитическое и социально-экономическое значение. Нарастают процессы старения общества: снижаются доли детского и подросткового населения, возрастают - среднего и пожилого возрастов. Одной из основных задач, поставленных в указе Президента РФ от 9 декабря 2007 года №1351 Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года является снижение материнской, перинатальной и младенческой смертности. Перинатальная медицина легла в основу улучшения здоровья будущего поколения во всех странах мира. В конце XX века медицина перешла от простого стремления элементарно снизить перинатальную смертность (ПС) к главной цели - улучшить здоровье плода и новорожденного, по-настоящему побороть перинатальную заболеваемость [Володин Н.Н., 2006; Ремнева О.В., 2011; Радзинский В.Е., 2011]. Поиск резервов снижения перинатальной заболеваемости и смертности немыслим без решения глобальной проблемы - плацентарной недостаточности (ПН), так как именно это осложнение является определяющим в структуре причин ПС [Серов В.Н., 2008, Филиппов О.С., 2009]. В настоящее время доказано, что снижение ПС произошло в основном благодаря улучшению работы неонатальной службы, первичной реанимации и выхаживанию новорожденных. Именно теперь, когда в цивилизованных странах достигнуты низкие показатели ПС, стала очевидной необходимость снижения частоты внутриутробной гибели плода [Радзинский В.Е., 2011]. В 2009 году в мире произошло около 2,6 миллионов случаев мертворождения, т.е. ежедневно регистрировалось более 7 200 мертворождений. Этот показатель мало менялся за последнее десятилетие. По данным ВОЗ выделяют пять основных причин мертворождения: осложнения во время родов, инфекции матерей во время беременности, нарушения здоровья матерей, ПН (задержка внутриутробного роста плода) и врожденные аномалии [ВОЗ, 2011].

Частота ПН неуклонно растет и в настоящее время достигает 60-70%. ПН обуславливает 68,8% мертворождений,  45,6% ПС  и 40% заболеваемости новорожденных, являясь основной причиной перинатальной патологии [Афанасьева Н.В., 2004; Искрицкий А.М., 2005; Антонов А.Г., 2006; Сидорова И.С., 2007; Gagnon R., 2003]. Еще в 1978 году Н.Л. Гармашова и Н.Н. Константинова предположили, что ПН развивается вследствие различных болезней матери и плода. Формирование эмбриона и его окружения в условиях нездоровья матери протекает по другим, патофизиологическим механизмам. Адаптация в сложившейся ситуации обеспечивается молекулярными, клеточными, тканевыми и органными механизмами [Радзинский В.Е., 2011]. Несмотря на значительное количество разноплановых научных исследований,  вопросы этиопатогенеза, профилактики, диагностики  ПН нуждаются в более углубленном изучении [Чижова Г.В., 2002; Краснопольский В.И., 2006]. В современной литературе имеются данные о наличии генетической детерминанты первичной ПН,  и ее декомпенсированной формы -  наличие аллеля PLAII гена GPIIIa, которое является, в том числе, фактором риска ранних потерь беременности [Финковский А.В., 2005; Старцева Н.М., 2006]. В ряде работ показаны клинико-генетические аспекты развития гестоза и его тяжелых форм [Рампадарат Ш., 2003; Пикаускайте Д.О., 2006]. Однако в современной литературе отсутствуют сведения о возможности взаимосвязи ПН и полиморфизма генов метаболизма эстрогенов, которые играют основную роль в гравидарной программе. В настоящее время установлена взаимосвязь между особенностями метаболизма эстрогенов и риском возникновения гормонозависимых опухолей, в частности рака эндометрия. Предполагается, что подобный эффект эстрогенов связан с их стимулирующим действием на процессы клеточной пролиферации в органах-мишенях. Учитывая тот факт, что данные гены способны экспрессироваться и во время беременности, становится актуальным изучение их роли в генезе плацентарных нарушений с формированием различных форм ПН [Герасимов А.В., 2006; Баранов В.С., 2009, 2010]. Полиморфные варианты генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов, могут увеличивать риск новообразований в репродуктивной сфере и влиять на формирование плаценты, обуславливая развитие ПН [Бочкарева Н.В, 2004; Watanabe J., 1999; Berstein L.M., 2001]. Раскрытие генетических и гормонально-метаболических  механизмов формирования ПН позволит патогенетически обосновать методологию профилактики и коррекции данных нарушений еще на догравидарном этапе, что будет способствовать уменьшению количества маловесных детей, снижению перинатальной заболеваемости и смертности. В условиях Кемеровской области до настоящего времени  исследования, посвященные проблемам ПС, частоты и структуры ПН,  не проводились. Анализ ПС, ПН в регионе позволит целенаправленно влиять на снижение уровня ПС и определить пути ее профилактики. Вышеизложенное явилось обоснованием проведения настоящего исследования, определило его цель и задачи.

Цель исследования.

Снижение перинатальной смертности у женщин в Кемеровской области.

Задачи исследования.

1. Определить частоту плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в Кемеровской области, оценить ее частоту и структуру при материнских и перинатальных потерях.
2. Оценить исходы беременности и родов, информативность различных методов диагностики и эффективность терапии плацентарной недостаточности.
3. Провести анализ аллельных вариантов генов цитохромов P450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A, определить уровень прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина при беременности у пациенток с плацентарной недостаточностью.
4. Установить основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи беременным и роженицам при мертворождении.
5. Разработать, внедрить и оценить информативность комплексной компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности.
6. Оценить факторы риска плацентарной недостаточности и мертворождения, разработать, внедрить и оценить эффективность комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности  в регионе.

Научная новизна.

Расширены представления о патогенезе развития плацентарной недостаточности. Показана роль генов цитохромов P450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1  в генезе плацентарной недостаточности. Установлено, что женщины  с мутантным аллелем С гена CYP1A1 имеют повышенный риск развития плацентарной недостаточности.

Определено, что гормонально-метаболическими особенностями беременных с плацентарной недостаточностью является статистически значимое снижение плацентарного лактогена и хорионического гонадотропина. Эти показатели могут являться биохимическими эквивалентами морфологических изменений при плацентарной недостаточности, однако их содержание не отражает степень морфологических изменений (уровень компенсации) в плаценте.

Впервые проведена сравнительная оценка информативности  различных методов диагностики: ультрасонографии, кардиотокографии, допплерометрии, определения биофизического профиля плода, плацентарного лактогена и эстриола для выявления  плацентарной недостаточности. Отмечено отсутствие метода, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики этого заболевания.

Впервые проведена оценка эффективности терапии плацентарной недостаточности беременных по сравнению с группой женщин, не получавших фармакотерапию. Показано, что традиционное медикаментозное лечение, включающее комбинированное назначение препаратов различных групп и направленное на улучшение маточно-плацентарного кровообращения у пациенток с диагнозом плацентарной недостаточности, установленным на основании клинических, лабораторных и инструментальных методов, не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели новорожденного и его состояние при рождении. Выявлено, что единственным научно-обоснованным способом предупреждения неблагоприятных перинатальных исходов при плацентарной недостаточности и страдании плода является своевременное родоразрешение.

Впервые в Кемеровской области проведено эпидемиологическое исследование, установлена частота плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в регионе. Частота плацентарной недостаточности составляет - 92,2%, компенсированной формы - 65,5%,  субкомпенсированной - 23,6%, декомпенсированной - 3,1%. Установлено, что женщины с перинатальными потерями имеют преимущественно декомпенсированную форму заболевания (80,8%), а при материнских потерях имеется преобладание субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности (60,3%).

Практическая значимость.

Впервые установлено, что наиболее значимыми факторами риска плацентарной недостаточности наряду с общеизвестными (проживание в городе, гестационный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный Rh фактор, маловодие) являются наличие мутантного аллеля С гена CYP1А1 (ОШ=2,4) и морфологически подтвержденная плацентарная недостаточность при предыдущей беременности (ОШ=2,5).

На основании полученной информационной базы с применением метода пошагового дискриминантного анализа разработана комплексная компьютерная  программа PI-diagnosis, которая позволяет диагностировать  субкомпенсированную форму плацентарной недостаточности и обладает высокой информативностью (чувствительность - 78,6% при специфичности  - 91%).

Выявлены основные проблемы оказания специализированной акушерско-гинекологической помощи пациенткам с мертворождением. Основными проблемами в оказании  акушерско-гинекологической помощи пациенткам с антенатальной гибелью плода являются неадекватное антенатальное наблюдение у 66,2% женщин (неверное распределение пациенток по группам риска - у 21,1%, несвоевременная коррекция бактериального вагиноза  -  у 9,0%, запоздалая диагностика задержки роста плода - у 18,0%) и несвоевременное родоразрешение - у всех женщин; при интранатальной гибели плода: неадекватное интранатальное наблюдение (отсутствие постоянного интранатального мониторинга при наличии к нему показаний)  - у 88,2% женщин,  неверная тактика при выявлении угрожающего состояния плода (длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение) - у 91,2% пациенток, отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью у всех пациенток.

Разработана  комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности  в регионе, которая включает оценку факторов риска плацентарной недостаточности  и мертворождений в регионе, в том числе определение мутантного аллеля С гена CYP1А1 и использование базы данных Плацентарный паспорт для повторнородящих, расширенный антенатальный мониторинг пациенток группы риска с применением разработанной компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, клинические протоколы, регулярные тренинги с медицинскими работниками региона для их внедрения, мониторинг и аудит.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты проведенного исследования явились научной основой компьютерной  программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности PI-diagnosis и базы данных Плацентарный паспорт. С использованием базы данных проводится мониторинг частоты и структуры  плацентарной недостаточности, задержки роста плода и перинатальных потерь в регионе, прогнозирование и профилактика перинатальных потерь при последующей беременности, а также прогнозирование и профилактика заболеваний новорожденного. Комплексная компьютерная программа PI-diagnosis и база данных Плацентарный паспорт внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области.

На основании полученных данных разработаны,  утверждены приказом Департамента охраны здоровья населения Кемеровской области и внедрены в практику работы учреждений региона методические рекомендации: Функциональная диагностика состояния фетоплацентарного комплекса, Наблюдение за состоянием плода при беременности и в родах (2008), Клинические протоколы антенатальный и интранатальный мониторинг (2011), Клинические протоколы фармакотерапия при беременности и лактации (2011). Разработан тренинговый курс в системе постдипломного непрерывного медицинского образования на базе ресурсного центра Антенатальная охрана плода. Клиническое акушерство, Неотложные состояния в акушерстве и перинатологии.

Материалы диссертации используются на лекциях и семинарах по акушерству у студентов, клинических ординаторов и интернов ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, а также слушателей циклов общего и тематического усовершенствования врачей в системе постдипломного обучения.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 20 статей  в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 публикация в зарубежном издании, 3 клинических протокола (утверждены ДОЗН), 4 методические  рекомендации (утверждены ДОЗН).

Апробация работы.

Работа поддержана на региональном уровне: лауреат Губернаторской премии "Молодость Кузбасса" (2008);  Грант Губернатора Кемеровской области на проведение  фундаментальных и прикладных исследований по приоритетным направлениям социально-экономического развития Кемеровской области для молодых кандидатов наук (2008, 2011); Диплом Президиума Кузбасского научного центра СО РАМН (победитель конкурса молодых ученых по разделу "Медицина", 2010). Работа поддержана на Российском уровне: Грант Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1149.2009.7. (2009). Основные положения диссертации были доложены и обсуждены  на Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины памяти академика РАМН В.А. Таболина Новые технологии в перинатологии, (Москва, 2007); Республиканской научно-практической конференции Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины (Екатеринбург, 2007); XII Российской научно-практической конференции Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии (Кемерово, 2008); на заседании Ученого совета КН - СО РАМН (Кемерово, 2008); на областных днях специалистов акушеров-гинекологов Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Заболевания почек и беременность (Кемерово, 2008), Итоги работы за 2008 год (Кемерово, 2009), Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Инсульты во время беременности и в послеродовом периоде, Сепсис и материнская смертность,  Проблемы мертворождаемости: причины, пути снижения (Кемерово 2009); II региональном форуме Мать и дитя (Сочи, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008);  на XIII Российской научно-практической конференции Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии (Кемерово 2009);  X Юбилейном Всероссийском научном форуме Мать и дитя (Москва, 2009); на XI Всероссийском научном форуме Мать и дитя (Москва, 2010); на VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Молекулярная диагностика (Москва, 2010); на II Сибирском съезде акушеров-гинекологов и дерматовенерологов Доказательная медицина - союз науки и практики (Новосибирск, 2011); на IV Российской научно-практической конференции с международным участием Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии (Кемерово, 2011); на XII Всероссийском научном форуме Мать и дитя (Москва, 2011); 14 th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Paris, France, 2011); на международной научно-практической  конференции От эмбриона к человеку (Новосибирск, 2011).

Апробация диссертации состоялась на расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Кемерово, 2011).

Структура и объем диссертации.

Работа изложена на  228  страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 60 рисунков.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список состоит из 405 источников (199 отечественных и  206 зарубежных).

Положения, выносимые на защиту.

1. Плацентарная недостаточность, установленная на основании результатов морфологического исследования последа, в Кемеровской области составляет 92,2%, в том числе компенсированная форма - 65,5%,  субкомпенсированная - 23,6%, декомпенсированная - 3,1%. У женщин с перинатальными потерями выявляется преимущественно декомпенсированная форма - 80,8%, при материнских потерях - субкомпенсированная форма - 60,3%. Высокая распространенность в популяции компенсированной формы плацентарной недостаточности, отсутствие клинически значимого влияния на течение и исходы беременности, состояние новорожденных, позволяют считать морфологические изменения в плаценте (в виде ангиоматоза и хорангиоза при соответствии степени зрелости ворсин гестационному сроку, нормальный просвет сосудов при гиперплазии и гипертрофии терминальных ворсин) - вариантом нормы, а не заболевания, требующего диагностики и лечения.

2. Единственным способом улучшить перинатальные исходы у пациенток с плацентарной недостаточностью является своевременное решение вопроса о родоразрешении. Существующие в настоящее время методы (ультрасонография, допплерометрия, кардиотокография, оценка биофизического профиля плода, гормональные исследования)  не обладают высокой информативностью при диагностике плацентарной недостаточности. Фармакотерапия, традиционно применяемая для лечения плацентарной недостаточности, является неэффективной, так как не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели новорожденного и его состояние при рождении.

3.  Женщины с плацентарной недостаточностью имеют высокую частоту встречаемости мутантного аллеля С гена CYP1A1 и низкий уровень плацентарного лактогена и хорионического гонадотропина. Содержание гормонов не различается у пациенток с компенсированной и субкомпенсированной формами заболевания и не позволяет использовать их в качестве биохимических эквивалентов степени морфологических изменений в плаценте. Одним из наиболее значимых факторов риска плацентарной недостаточности является наличие мутантного аллеля С гена CYP1А1.

4. Комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности, включающая оценку факторов риска плацентарной недостаточности и мертворождений, в том числе, определение мутантного аллеля С гена CYP1А1, применение базы данных Плацентарный паспорт для повторнородящих, расширенный антенатальный мониторинг пациенток группы риска с применением разработанной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности  PI-diagnosis, преконцепционную подготовку, рациональное ведение беременности без медикаментозной нагрузки и своевременное решение вопроса о родоразрешении, позволяет значительно улучшить перинатальные исходы в регионе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и дизайн исследования.

Работа выполнялась в шесть этапов. Одобрена Комитетом по этике ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

       

       

Рис.1. Дизайн исследования.

На первом этапе  оценена частота ПН и ее форм на основании анализа 14537 морфологических исследований плацент III триместра гестации за период 2005-2008 гг. в пилотных учреждениях региона.

Второй этап включал оценку частоты ПН в структуре материнских и перинатальных потерь. Проанализировано 145 случаев материнской смертности за 1998-2007 гг. и 167 случаев мертворождений за 2009 год на территории Кемеровской области. Оценка  факторов риска мертворождения на территории региона проводилась путем изучения социально-гигиенического статуса, анамнеза, гинекологической и соматической патологии, особенностей течения беременности. Первую группу составили 167 женщин с мертворождением, группу сравнения - 501 пациентка с благоприятным перинатальным исходом. Изучение особенностей  ведения беременности и родов, заключения рецензентов, анализировавших мертворождения  (n=167) позволило установить основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи при мертворождении.

На третьем этапе выявлены факторы риска развития ПН: генетические, гормонально-метаболические особенности, исходы беременности, родов у пациенток с ПН путем анализа данных медицинской документации (социально-гигиенический статус, анамнез, гинекологические, экстрагенитальные заболевания), результатов генетического и гормонального исследований у 1112 женщин (основная группа - 556, контрольная - 556 женщин).

Четвертый этап - определение информативности различных методов диагностики ПН (чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов), эффективности методов профилактики и лечения ПН. Проведено проспективное когортное исследование с целью определения информативности функциональных (УЗИ, КТГ, БФПП, допплерометрия (n=347)) и лабораторных (анализ концентрации ЧПЛ и E3,  (n=207)) методов исследования  для диагностики морфологических изменений при ПН. Оценена эффективность профилактики и терапии ПН на выборке из  646 женщин,  завершивших беременность родами в период 2007-2009 гг. в стационаре III уровня (Родильный дом ГУЗ КОКБ). Определена частота ПН, и перинатальные исходы  у 514 пациенток, подвергшихся медикаментозной коррекции, и 132 женщин без медикаментозного воздействия (не наблюдавшиеся в условиях женской консультации по различным причинам).

Пятый  этап включал разработку комплексной программы диагностики субкомпенсированной ПН на основании метода пошагового дискриминантного анализа. Для построения дискриминантной модели была создана информационная база, включающая результаты комплексного обследования пациенток III триместра гестации, в которую вошли 115 женщин с морфологически верифицированной ПН и 230 пациенток без морфологических признаков ПН. Информативность разработанной программы диагностики оценена проспективно на независимой выборке из 150 беременных женщин после комплексной функциональной диагностики, использования программы и получения морфологического заключения по плаценте.

Шестой  этап. Проведено операционное квазиэкспериментальное исследование. Определение стратегии  - снижение ПС в регионе. 1. Претест (оценка исходного состояния проблемы): анализ показателя ПС, мертворождений, антенатальной, интранатальной гибели плода, ЗРП, внутриутробной гипоксии и асфиксии новорожденных в Кемеровской области в 2005-2008 гг., анализ частоты и структуры ПН, по данным морфологического исследования плаценты, в стационаре высокой стратегии риска в 2005-2008 гг. (родильный дом ГУЗ Кемеровской областной клинической больницы) (n=3950). 2. Интервенция: внедрение разработанной комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности. 3. Посттест (оценка эффективности внедрения): анализ показателя ПС, мертворождений, антенатальной, интранатальной гибели плода, ЗРП, внутриутробной гипоксии и асфиксии новорожденных в Кемеровской области после  интервенции (2009-2010 гг.), частоты и структуры ПН в стационаре высокой стратегии риска, по данным морфологического исследования плаценты, после интервенции  в 2010-2011 гг. (ГУЗ Кемеровский областной клинический перинатальный центр им. Л.А. Решетовой) (n=1057).

Методы исследования.

Эпидемиологические. Сбор информации проводился путем выкопировки данных из первичных медицинских документов: индивидуальной карты беременной и родильницы УФ-III/У, медицинской карты стационарного больного УФ 003/У, обменной карты УФ/113, истории родов УФ 096/У, данных клинико-лабораторных и инструментальных обследований, заключений патоморфологического исследования плаценты, журналов гистологического исследования плаценты. В случае неблагоприятных материнских и перинатальных  исходов - протокола патологоанатомического вскрытия УФХ113/У, акта судебно-медицинского исследования УФ173/У-87, протокола клинико-анатомических конференций, рецензий ведущих специалистов. Анализ показателей здравоохранения области за период 2005-2010 гг. (акушерско-гинекологическая служба: ПС, мертворождаемость, антенатальная гибель плода, интранатальная гибель плода, заболеваемость новорожденных) проведен на основании изучения ежегодных опубликованных данных годовых статистических отчетов областных, муниципальных, федеральных и ведомственных лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области.

абораторные. Определение уровня гормонов и фетального белка проводилось в сыворотке крови беременных за 2-7 дней до родов: плацентарного лактогена (ЧПЛ),  свободного эстриола (Е3), прогестерона (ПГ), хорионического гонадотропина (ЧХГ),  альфафетопротеина (АФП). Исследование проводилось прямым конкурентным иммуноферментным анализом (ИФА) с использованием стандартных тест-систем Алкор-Био (Россия), DSL-10-370 ACTIVETM  Ultra-Sensitive Unconjugated Estriol (США), HPL BIOSERV TM-ELISA (Германия) в соответствии с прилагаемыми инструкциями на базе лаборатории областной клинической больницы (зам. главного врача по лабораторной службе к.м.н. Вавин Г.В.). Генетические: исследовали клетки  буккального эпителия. Геномную ДНК из буккального эпителия выделяли методом высоко-солевого осаждения  белков (Salting-out Protein Method). Концентрацию выделенной ДНК измеряли на спектрофотометре Agilent. Амплификацию специфических участков исследуемых генов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для этого использовались специфические праймеры к последовательностям генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1. Генотипирование проводили методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длины рестрикционых фрагментов) продуктов ПЦР специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции: для гена CYP1A1 -  эндонуклеаза рестрикции MspI, для гена CYP1A2 - эндонуклеаза рестрикции ApaI; для гена CYP19 - эндонуклеаза рестрикции SfaNI; для гена SULT1A1 -  эндонуклеаза рестрикции HhaI. Анализ продуктов рестрикции проводили методом вертикального гель-электрофореза в 10% полиакриламидном геле. Молекулярно-генетические исследования проводили в ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН  в лаборатории молекулярных механизмов канцерогенеза под руководством д.б.н., профессора Л. Ф. Гуляевой (г. Новосибирск).

Инструментальные.

1. Ультразвуковое сканирование проводилось на аппарате ALOKA-630 (Япония), Accuvix V20 (Корея), работающем в реальном масштабе времени, с использованием секторного механического датчика 3 МГц. При этом проводилась фетометрия, при которой определяли бипариетальный размер (БПР), окружность живота  (ОЖ),  длину бедра (ДБ), проводилась оценка двигательной активности плода (ДАП), дыхательных движений плода (ДДП), тонуса плода  (ТП), объема околоплодных вод (ООВ), определяли степень зрелости плаценты, которую оценивали по классификации Grannum Р.А. (1979).

2. Оценка функционального состояния плода путем изучения его биофизического профиля (БФПП) с  использованием методики  Manning F.A. et all. (1985), при этом учитывалось 5 биофизических параметров: при кардиомониторном исследовании - нестрессовый тест (НСТ) и 4 показателя, определяемые при ультразвуковом  сканировании: ДДП, ДАП, ТП, ООВ.  Каждый параметр БФПП оценивался в баллах (0, 2 балла). С целью стандартизации условий, оценка БФПП проводилась в одно и то же время (11-13 часов) через 2 часа после приема пищи.  Оценка БФПП в 8-10 баллов характеризовала нормальное состояние плода; 4-6 баллов - предпатологическое; 0-2 балла - патологическое.

3. Кардиотокографическое исследование (КТГ) проводилось на аппаратах FETALGARD 3000 (Япония) и FETALGARD LITE (Япония)  непрямым способом. Оценка данных КТГ проводилась по шкале W. Fischer (1976). Оценка КТГ в 8-10 баллов свидетельствовала о нормальном состоянии плода, 7-5 баллов - о наличии признаков нарушения его жизнедеятельности, 4 и менее баллов - о серьезных нарушениях состояния плода.

4. Допплерометрическое исследование  проводилось путем измерения  кривых скоростей кровотока (КСК) аппаратом ALOKA-630 (Япония),  HAWK-2102 (Дания) с использованием датчика с частотой 2,5-5,0 МГц. В спектре артериальных сосудов определяли общепринятые уголнезависимые показатели сосудистой резистентности: систоло-диастолическое отношение (СДО), индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ). Измерение показателей проводилось в  артерии пуповины (АП), правой и левой маточных артериях (ПМА  и  ЛМА), среднемозговой артерии плода (СМА). К диагностическим критериям нарушения фетоплацентарного кровотока в третьем триместре беременности относили значение СДО в артерии пуповины 3,0 и более, при анализе других гемодинамических параметров пользовались номограммами [Медведев М.В., 2009].

Методы морфологического исследования плаценты. Плаценту непосредственно после родов подвергали морфологическому исследованию с определением количества долек, длины пуповины, ее прикрепления. Морфологическое исследование последов проводилось по стандартной методике формалиновой фиксации, спиртовой проводки и парафиновой заливки с изготовлением срезов толщиной 6-8 мкм и их окраской гематоксилином и эозином. Исследуемые объекты - 12 кусочков плаценты (по 4 из центральной, парацентральной и периферической зон). Морфологическими критериями  компенсации являлись соответствие степени зрелости ворсин гестационному сроку, ангиоматоз и, как крайняя его форма, хорангиоз, нормальный просвет сосудов, гиперплазия и гипертрофия терминальных ворсин. Признаками субкомпенсации  ПН были  несоответствие зрелости ворсин гестационному сроку, малокровие, наличие инфарктов и псевдоинфарктов в центральной и парацентральной зонах, сужение артериол и эктазия вен, выраженное ветвление ворсинчатого дерева с нарушением архитектоники [Глуховец Б.И., 2002]. Морфологическое исследование проводилось на базе ГУЗ Кемеровское областное патологоанатомическое бюро (рук. - к.м.н. Бураго А.Ю.). 

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.1. (лицензия № ВХХR006BO92218FAN11). Характер распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. В зависимости от вида распределения данных применялись различные алгоритмы статистического анализа. Для представления качественных данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (доли, %). Для представления количественных данных приводили описательную статистику: среднее (М), стандартное отклонение (), а также медиана (Me) и межквартильный размах (25-й и 75-й процентиль) в случае распределения величин отличающегося от нормального. Для проверки статистической гипотезы о равенстве средних рангов двух независимых выборок использовался критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U-Test). Для анализа внутригрупповой взаимосвязи количественных признаков применялся критерий Вилкоксона (Wilcoxon-test). Для оценки различий относительных величин использовали анализ таблиц сопряженности (2), в случае парных наблюдений - критерий МакНемара (McNemar 2). Эффект воздействия каждого конкретного фактора риска ПН, мертворождения оценивался по величине отношения шансов (ОШ) по формуле: ОШ= AD/BC,  где А - число лиц из группы с ПН или мертворождения, имеющих изучаемый признак; С - не имеющих; В - число лиц из группы без ПН или мертворождения, имеющих изучаемый признак; D - не имеющих. Для проверки гипотезы об отсутствии различий между группами использовался 2 для четырехпольной таблицы. Для демонстрации силы связи вычисляли 95% доверительный интервал (95% ДИ), для OШ по методу Woolf [Реброва О.Ю., 2006; Банержи А., 2007]. Для этого  рассчитывали  нижнюю и верхнюю границы ДИ по формуле: ln (OШ) t1/А+1/В+1/С+1/D, где t - коэффициент доверия (t=1,96 при V=95%). После преобразования нижней и верхней границы путем обратного логарифмирования  (exp) получали ДИ. Если ДИ для OШ включал 1,0, то анализируемый признак не имел рисковой значимости. Если все значения ДИ были выше 1,0,  то изучаемый признак являлся фактором риска. При ДИ ниже 1,0 признак являлся фактором устойчивости. Необходимый объем выборок рассчитывался по номограмме Альтмана. При разработке компьютерной программы использовали метод пошагового дискриминантного анализа (модуль Discriminant Analysis). Включение (или исключение) переменных в модель производилось на основе величины F-статистики [Реброва О.Ю., 2006]. Для оценки информативности методов функциональной и лабораторной диагностики в выявлении морфологических изменений в плаценте определяли чувствительность и специфичность. Специфичность определялась как вероятность получения отрицательного результата диагностического теста при отсутствии заболевания, чувствительность - как вероятность получения положительного результата диагностического теста при наличии болезни. Чувствительность и специфичность теста определяли по формулам: чувствительность = (а/(а+с)) x100%; специфичность = (d/(b+d))x100%, где а - истинно положительный результат, b - ложноположительный результат, с - ложноотрицательный результат, d - истинно отрицательный результат. Прогностическую ценность положительного результата (ПЦПР) определяли как вероятность того, что пациентки с положительным результатом теста на самом деле имеют заболевание, по формуле: (а/(а+b))x100%, где а - истинно положительный результат, b - ложноположительный результат. Прогностическую ценность отрицательного результата определяли (ПЦОР) как вероятность того, что пациентки с отрицательным результатом теста не имеют на самом деле заболевания по формуле:  (d/(с+d))x100%, с - ложноотрицательный результат, d - истинно отрицательный результат [Покровский В.И., 2008].

Результаты исследования и их обсуждение.

Частота плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в Кемеровской области,  частота и структура плацентарной недостаточности при материнских и перинатальных потерях.

В результате анализа данных морфологического исследования последов за 2005-2008 гг. в пилотных родовспомогательных учреждениях областного центра установлена ПН в 92,2%.  Частота  компенсированной  формы  - 65,5%,  субкомпенсированной - 23,6%, декомпенсированной - 3,1%. Принимая во внимание высокую частоту компенсированной ПН в популяции (более половины изученных случаев), следует предположить, что наличие компенсаторных реакций в плаценте необходимо рассматривать как вариант нормы, не оказывающий влияния на перинатальные исходы и не требующий расширенного антенатального мониторинга, активных вмешательств в гестационный процесс при отсутствии иных осложнений беременности. Наличие субкомпенсированной формы ПН, которая является одним из факторов, непосредственно влияющих на перинатальные исходы, диктует расширение антенатального наблюдения, определения сроков и методов родоразрешения для улучшения перинатальных исходов, профилактики заболеваний новорожденных. Установлена частота ПН при мертворождении, которая  составила 100%, что показывает ее несомненную значимость в неблагоприятных исходах для плода, а значимое преобладание декомпенсированной формы (80,8%), доказывает роль субкомпенсации, которая, вероятнее всего, не была диагностирована своевременно, что закономерно привело к антенатальной или интранатальной гибели плода. У 96,1%  погибших женщин выявлялась ПН, субкомпенсированная форма - в 60,3%, компенсированная - в 35,6% случаях. В сложившейся ситуации неблагоприятные перинатальные исходы обусловлены состоянием материнского организма, когда на фоне  срыва адаптационно-гомеостатических реакций у матери, независимо от причины (гестоз, кровотечение, сепсис, экстрагенитальная патология), происходит декомпенсация состояния плода в связи с отсутствием механизмов быстрого реагирования, что заканчивается его гибелью даже при отсутствии выраженных морфологических изменений в плаценте.        

Исходы беременности и родов у женщин с плацентарной недостаточностью.

Течение беременности у пациенток с ПН в сравнении с контрольной группой чаще осложнялось присоединением ОРВИ (9,4%  и  2,3%, р<0,001), развитием инфекционно-воспалительных заболеваний вульвы и влагалища (27,7% и 20,9%, р=0,010), гестационной анемией (60,1% и 53,2%, р=0,03), гестационным пиелонефритом (10,8% и 4,2%, р<0,001), гестационным сахарным диабетом (1,1% и 0%,  р<0,001), ЗРП (8,8% и 4,2%, р=0,001), маловодием (19,6% и 11,3%, р<0,001). Преждевременные роды наблюдались в 5,8% случаев у пациенток с ПН, что было значимо чаще, чем в контрольной группе - 3,1% (р=0,040);  в родах у женщин с ПН чаще диагностировался функционально неполноценный плодный пузырь (5,0% и 1,2%, р=0,003).

Состояние новорожденного при рождении - это отражение исхода всего гестационного процесса, включая роды. Частота асфиксии при рождении как на первой, так и на пятой минутах у женщин с ПН была выше, чем в контрольной группе - 39,8% и 39,2% (2=16,69; р=0,838); 7,7% и 2,7% (2=32,1; р<0,001). Анализ средних показателей антропометрии новорожденных не выявил достоверных отличий у женщин с ПН и без ПН, однако средняя масса и длина  новорожденных у пациенток с компенсированной ПН была достоверно больше, чем у пациенток с субкомпенсированной формой  - 3403,5535,0 и 3096,3725,4 г (р<0,001) и 52,62,8 и 51,04,2 см соответственно (р<0,001); кроме того, средняя оценка по шкале Апгар на 1-й минуте после рождения у пациенток с субкомпенсированной формой ПН была ниже - 6,11,48 и 6,31,48 балла (р=0,036); частота тяжелой асфиксии на 5-й минуте была значимо выше, чем у женщин с компенсированной формой ПН - 6% и 2,3% (р=0,040). Оценка новорожденных по шкале Апгар на пятой минуте, а также частота асфиксии статистически значимо не различались у пациенток с компенсированной формой ПН и у женщин без ПН.         

Информативность различных методов исследования в диагностике плацентарной недостаточности.

Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности отдельных параметров ультразвукового исследования в диагностике ПН представлена на рис. 2.

Рис.2. Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности отдельных параметров УЗИ в диагностике ПН.

Из всех представленных параметров наибольшую чувствительность в диагностике ПН имеют определение мышечного ТП - 98,4%, структуры плаценты - 81,9%, ДАП - 71,6%, ДДП - 58,5%. Высокоспецифичными параметрами в диагностике ПН являются определение зрелости плаценты - 92,5%, оценка сердечной деятельности плода - 90,6%, оценка фетометрических показателей - 71,7%, наличие признаков обвития шеи плода пуповиной - 52,8%, определение состояния амниона - 52,2%. Отсутствуют параметры, определение которых имело бы высокую чувствительность и специфичность.

Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности БФПП  и отдельных его параметров в диагностике ПН представлена на рис. 3.

Рис.3. Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности отдельных параметров БФПП в диагностике ПН.

Из всех представленных параметров наибольшую чувствительность в определении ПН при оценке БФПП имели определение мышечного ТП - 97,9%, ДАП - 50,5%. Высокоспецифичными параметрами БФПП в диагностике ПН являлись НСТ - 98,7%, оценка ДДП - 93,1%, состояние амниона - 78,6%. Чувствительность средней оценки БФПП по методике Manning F.A. (1985) в диагностике ПН составляет 61,2%, специфичность - 39%. Таким образом, параметры, определяемые при оценке БФПП, имеют большое количество как ложноположительных, так и ложноотрицательных  результатов при диагностике ПН, при этом отсутствуют показатели, которые одновременно обладают высокой чувствительностью и специфичностью.

Информативность КТГ и ее отдельных параметров для диагностики ПН представлена на рис. 4.

Рис.4.  Информативность КТГ в диагностике ПН.

Чувствительность определения отдельных параметров КТГ варьировала от 6,4% до 39,4%, специфичность от 72,6% до  98,7%. Чувствительность определения средней балльной оценки КТГ по Fisher W. составила 27,1%, специфичность 79,9%. Не выявлено параметров, обладающих одновременно высокой чувствительностью и специфичностью в рамках диагностики плацентарных нарушений.

Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности параметров, определяемых при допплерометрическом исследовании в диагностике ПН представлена на рис.5.

Рис. 5. Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности отдельных параметров, определяемых при допплерометрии, в диагностике ПН.

Проведенный анализ показал, что все из представленных параметров имеют достаточно высокую специфичность 68,4% - 96,6%, при низкой чувствительности Ц  от 3,5% до 16,5%. Наибольшую прогностическую ценность в рамках диагностики ПН имеет снижение кровотока в маточных артериях - 50% и 66,7%, снижение ФПК - 55% (ПЦПР). Таким образом, допплерометрическое исследование не обладает одновременно высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике ПН.

Для оценки информативности методов лабораторной  диагностики проведено определение уровня ЧПЛ и Е3  у беременных  в конце беременности. На первом этапе определяли уровни продуктов фетоплацентарной системы в сыворотке крови беременных за  2-7 дней до родов (207 исследований). Проводилось сопоставление полученных данных с нормативными значениями (снижение, повышение показателя или норма). Изменение концентрации в сторону увеличения или уменьшения расценивали как положительный тест, нормальную концентрацию интерпретировали как отсутствие изменений показателя - отрицательный тест. На втором этапе проведен анализ результатов морфологического исследования плаценты, который позволил установить гистологические признаки наличия или отсутствия ПН. На третьем этапе проведен ретроспективный анализ результатов лабораторного обследования, определена чувствительность и специфичность определения биохимических маркеров для диагностики морфологических изменений в плаценте при ПН. Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности определения концентрации ЧПЛ и Е3 в диагностике  ПН представлена на рис. 6.

Рис.6. Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности определения концентрации ЧПЛ и Е3 в диагностике ПН.

Проведенное исследование показало, что определение как ЧПЛ, так и Е3  не обладает высокой чувствительностью (25,7-38,7%) при диагностике ПН. Наибольшую специфичность - 79,7% имеет определение в сыворотке крови беременной уровня Е3. Данные результаты свидетельствуют о нецелесообразности рутинного определения данных показателей для диагностики ПН.

В целом, проведенное исследование показало отсутствие лидеального метода, обладающего одновременно  высокой чувствительностью и специфичностью, что делает необходимым разработку комплексных подходов к оценке состояния фетоплацентарного комплекса.

Эффективность терапии плацентарной недостаточности.

Для оценки эффективности медикаментозной профилактики и терапии ПН проведено исследование случай-контроль на выборке из 646 женщин,  закончивших беременность срочными родами в период 2007-2009 гг. в стационаре III уровня (ГУЗ КОКБ, Родильный дом). Всем пациенткам на амбулаторном этапе на основании клинико-лабораторных данных и данных функциональных методов исследования был установлен диагноз ПН. I (основную группу) составили 514 пациенток, которые для лечения ПН получали  медикаментозную терапию, во II группу (контроль) вошли 132 пациентки, по какой-либо причине отказавшиеся от приема медикаментозных препаратов. Пациентки обеих групп не различались по основным показателям, однако курящих женщин в I группе было значимо меньше, чем во II группе (р=0,01).  Пациентки I группы в I триместре  в 78,4% случаев получали медикаментозное лечение, количество препаратов варьировало от 1 до 13 и в среднем составляло 4,62,8. Во II и III триместрах беременности  медикаментозная нагрузка достоверно возрастала. Количество женщин, получавших медикаментозное лечение во II триметре составило 82,4%,  Количество препаратов варьировало от 1 до 17, в среднем, 7,63,7. В III триместре все женщины I группы получали от 3 до 24 лекарственных препаратов для лечения ПН. За период беременности каждая пациентка получила от 6 до 30 препаратов, что в среднем составило  13,45,1. 32,4% женщин получили спазмолитические препараты, 27,7% - препараты магния, 26,4% - гестагены,  82,4% - дезагреганты, 100% - витамины Е, С, В и/или поливитамины. Частота ПН в группах статистически значимых отличий не имела - 66% и 68,9% (р=0,529), а субкомпенсированная форма ПН в I группе (получавших лечение) выявлялась достоверно чаще, чем в контрольной  - 21% и 13% соответственно (р=0,038). Анализ антропометрических показателей новорожденных и их оценки по шкале Апгар на первой и пятой минутах, значимых отличий не выявил. Средняя масса новорожденных в группах I и II составила  3467,5422,9 и 3399,5329,9 г соответственно (р=0,086), длина тела 52,82,3 и 52,41,8 см (р=0,064),  оценка по Апгар на первой минуте - 7,21,1 и 7,30,7 баллов (р=0,321), на пятой минуте 8,00,9 и 8,10,8  баллов соответственно (р=0,245). Частота асфиксии, как на первой, так и на пятой минутах значимых отличий в группах не имела.

Женщины с субкомпенсированной ПН, которым было проведено родоразрешение в течение 3-х суток после установления диагноза (n=47) по сравнению с пациентками, которым в течение 10-14 дней проводилось медикаментозное лечение субкомпенсированной ПН (n=102), имели более высокую оценку новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте - 7,20,6 и 5,91,1 (р<0,001) и на 5-й минуте - 7,90,4 и 6,20,8 баллов (р<0,001), а также  существенно ниже частоту асфиксии новорожденного - 35,3% и 90,2% (р<0,001).

Таким образом, исходы беременности у пациенток с диагнозом плацентарной недостаточности, установленным на основании клинико-лабораторных данных и результатов функциональных методов диагностики, которым проводилось комплексное лечение препаратами различных групп с ранних сроков беременности,  статистически значимо не отличались от  исходов беременности у пациенток с плацентарной недостаточностью, которым медикаментозное лечение не проводилось. Пациентки, получавшие лечение,  имели более высокую частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности. В сложившейся ситуации единственным способом улучшения перинатальных исходов при плацентарной недостаточности и страдании плода является своевременное родоразрешение.

Анализ аллельных вариантов генов цитохромов P450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и сульфотрансферазы SULT1A1.

Для определения влияния полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов на развитие ПН проведено исследование  буккальных соскобов у 138 женщин с морфологически верифицированной ПН (случай), и 104 пациентки без ПН  (контроль). Для анализа аллельных вариантов  были выбраны гены ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме эстрогенов:  CYP1A1, CYP1A2, CYP19 (I фаза) и  SULT1A1 (II фаза). Частоты аллелей и генотипов диких и полиморфных вариантов генов метаболизма эстрогенов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и  SULT1A1 у пациенток  с ПН представлены в табл.1.

Таблица 1

Частоты аллелей и генотипов диких и полиморфных вариантов генов метаболизма эстрогенов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и  SULT1A1 у пациенток  с ПН

	Женщины с ПН (n=138)	Контрольная группа (n=104)	ОШ (95%, ДИ)	р
CYP1A1 T C T/T T/C C/C Всего	235 41 104 27 7 138	194 14 91 12 1 104	2,42 [1,28 Ц 4,6] 1,97[0,94-4,1] 6,1 [0,74 - 50,7]	0,0082 0,099 0,12
CYP1A2 C A C/C C/A A/A Всего	110 166 10 90 38 138	80 128 4 72 28 104	0,9 [0,65 - 1,36] 0,5[0,15-1,66] 0,54 [0,15 - 1,9]	0,828 0,385 0,12
CYP19 C T C/C C/T T/T Всего	270 6 132 6 0 138	202 6 98 6 0 104	0,7[0,24 - 2,35] 0,74[0,23-2,37]	0,840 0,837
SULT1A1 G A G/G G/A A/A Всего	117 159 28 61 49 138	81 127 17 47 40 104	0,87 [0,6 - 1,25] 0,79[0,386-1,6] 0,74 [0,36 - 1,6]	0,502 0,385 0,12

На Рис. 7. представлена картина электрофоретического разделения продуктов рестрикции фрагментов ПЦР гена СYP1A1.

Рис. 7. Электрофореграмма разделения продуктов рестрикции фрагментов ПЦР гена СYP1A1.

На представленной электрофореграмме продуктов рестрикции фрагментов ПЦР гена СYP1A1, обработанных эндонуклеазой рестрикции MspI, определяются  дорожки  3, 4, 6, 9  - наличие гомозигот дикого типа (генотип T/T), дорожки  1, 2, 5, 7, 8 - гетерозиготы (мутанты) по однонуклеотидной замене тимина (T) на цитозин (С) в позиции гена 264 (генотип T/C); дорожка (10) - маркер PBlueScriptKS/HaeIII. Определено, что частоты мутантного аллеля С гена CYP1A1 достоверно отличались у группы женщин с ПН в сравнении с контролем: 2,42 [1,28 - 4,6]  (р=0,008). Также была обнаружена тенденция к различию в частоте встречаемости гетерозиготного генотипа Т/С между группами 1,97 [0,94-4,1] (р=0,099). Исследование генетического полиморфизма генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов у женщин с ПН показало, что пациентки с мутантным аллелем С гена CYP1A1 имеют повышенный риск развития хронической ПН. Нуклеотидная замена Т на С приводит к смене аминокислоты - Ile на Val, что, в свою очередь вызывает увеличение активности фермента арилгидроксилазы приводящей к инверсии метаболизма эстрогенов  в плаценте - ускорение деградации плацентарных эстрогенов (локальная гипоэстрогения), вызывающих напряжение компенсаторно-приспособительных процессов, конечным  исходом которых впоследствии становятся морфологические изменения в плаценте с развитием ее недостаточности. Анализ полиморфных вариантов генов  CYP1A2, CYP19, SULT1A1 у женщин с ПН не показал достоверных изменений частоты встречаемости как мутантных аллелей, так и генотипов по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить генетический фактор риска развития ПН  Ц  наличие мутантного аллеля С гена CYP1A1. Определение данного полиморфизма позволит еще на догравидарном этапе включать пациентку в группу риска развития ПН.

Содержание прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина при беременности у женщин с ПН.

Для оценки биохимических эквивалентов, отражающих морфологические изменения в плаценте при ПН в III триместре гестации, проведено определение уровня гормонов и белков фетоплацентарной системы. Содержание  гормонов и АФП  в сыворотке крови при беременности представлено в табл. 2.

Таблица 2

       Содержание в крови  прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина в конце III триместра беременности

Показатель	Морфологически верифицированная ПН (38,31,27 недель)	Нет морфологических признаков ПН (38,81,27 недель)	Р (0,236)
ПГ, нмоль/л	278,971,0 (n=110)	281,770,1 (n=199)	0,312
ЧПЛ, мг/л	5,222,67 (n=86)	7,044,44 (n=139)	0,004
Е3, нг/мл	16,613,2 (n=86)	20,614,44 (n=169)	0,067
ЧХГ, МЕ/л	39717,34172,6 (n=110)	51524,646207,36 (n=199)	0,008
АФП,  МЕ/мл	206,8104,55 (n=104)	221,4124,5 (n=179)	0,785

Концентрация гормонов фетоплацентарной системы и фетального белка у пациенток с ПН была ниже, чем в контрольной группе. Однако статистически значимые отличия были выявлены  по концентрации ЧПЛ (р=0,004) и ЧХГ (р=0,008). Это отражает, вероятнее всего, особенности адаптационно-гомеостатических реакций, наблюдающихся при морфологических изменениях в плаценте. Уровень анализируемых  средних показателей (Ме, P25-75) у пациенток обеих групп представлен в табл. 3.

Таблица 3

       Медиана содержания прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина в конце III триместра беременности

Показатель	Морфологически верифицированная ПН (38,31,27 недель) Медиана (P25-P75)	Нет морфологических признаков ПН (38,81,27 недель) Медиана (P25-P75)	Нормативные значения определяемых показателей
ПГ, нмоль/л	287 (245-340)	287 (250-340)	324,6 (264,6-508,8) (III триместр)
ЧПЛ, мг/л	4,6 (3,4-7,3)	6,5 (4-10)	5-9,5 мг/л (38-42 недель)
Е3, нг/мл	10,2 (4,2-35)	18 (8-36)	1,47-13,92 (29-40 недель)
ЧХГ, МЕ/л	14000 (10000-62400)	38000 (12300-66600)	2а000-60а000 (III триместр)
АФП,  МЕ/мл	201 (126-295)	182 (125-312)	Нормы не определены после 33 недели гестации

Анализ среднего показателя полученных в сравниваемых группах с нормативом показал более низкие значения ЧПЛ у женщин с ПН - 4,6 мг/л (5-9,5) и высокие концентрации Е3 - 18  нг/мл (1,47-13,92)  у женщин без ПН. Концентрация ПГ и ЧХГ укладывалась в среднестатистическую норму. Провести сравнение содержания АФП с нормативными показателями не представилось возможным в связи с их отсутствием (отсутствием сведений о диагностической значимости определения концентрации АФП в сыворотке крови беременной после 33 недель) [Шмагель К.В., 2004].

Для определения влияния степени компенсации ПН на содержание гормонов и белков фетоплацентарной системы при беременности проведен выборочный  анализ у пациенток основной группы: 111 женщин с компенсированной формой ПН, и 39 пациенток  с субкомпенсированной формой ПН, табл.4.

Таблица 4

Содержание в крови прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина в конце III триместра беременности

Показатель	Компенсированная ПН n=111	Субкомпенсированная ПН n=39	Р I;II
ПГ, нмоль/л	313,235,3	291,556,2	0,366
ЧПЛ, мг/л	7,81,6	8,91,6	0,360
Е3, нг/мл	31,010,6	34,02,7	0,433
ЧХГ, МЕ/л	69341,236879,0	65840,052914,1	0,467
АФП,  МЕ/мл	127,776,9	129,672,9	0,916

  Проведенный анализ не показал достоверных различий в концентрации изучаемых аналитов при беременности.

Выявлена прямая  статистически значимая корреляционная зависимость умеренной силы между концентрацией ЧПЛ в третьем триместре беременности и массой новорожденного (r=0,26; р0,05),  обратная  статистически значимая корреляционная связь умеренной силы между концентрацией АФП в третьем триместре беременности и сроком родов (r=-0,26; р0,05), обратная  статистически значимая корреляционная зависимость умеренной силы между концентрацией ЧПЛ в третьем триместре беременности и СДО в артерии пуповины (r= - 0,26; р0,05), обратная  статистически значимая корреляционная связь умеренной силы между концентрацией ЧХГ в третьем триместре беременности и СДО в артерии пуповины (r=-0,26; р0,05); у пациенток с компенсированной ПН выявлена обратная  статистически значимая корреляционная взаимосвязь умеренной силы между концентрацией ПГ в третьем триместре беременности и сроком родов (r=- 0,340; р0,05).

Таким образом, гормонопродуцирующая функция плаценты взаимосвязана с ее морфологической состоятельностью.  Из всех проанализированных параметров ЧПЛ и ЧХГ являются более вероятными биохимическими эквивалентами наличия плацентарной недостаточности, однако достоверно не отражают степень морфологических изменений (уровень компенсации) в плаценте. Установленные корреляционные взаимосвязи отражают влияние ЧПЛ на массу новорожденного, ЧПЛ и ЧХГ - на гемодинамические процессы в фетоплацентарной системе, АФП - на степень зрелости новорожденного.

Акушерско-гинекологическая помощь при мертворождении.

Проведен анализ  историй родов и амбулаторных карт  167 женщин, родивших мертвых детей на территории Кемеровской области за 2009 год с применением описательно-статистического исследования (144 пациентки с антенатальной и 23 пациентки с интранатальной гибелью плода). Полученные данные позволили установить основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи при мертворождении. Ведущими луправляемыми причинами мертворождения, по данным патологоанатомического исследования,  являлись антенатальная и интранатальная асфиксия на фоне хронической ПН: 79% (средний срок беременности на момент родоразрешения - 35,04,0 недель) и 13%  (средний срок беременности на момент родоразрешения - 37,53,9 недель) соответственно.  У 6% женщин основной причиной гибели плода стала внутриутробная инфекция (2 - генерализованный кандидоз, 3 - ранний врожденный сифилис, 5 - инфекционный агент не установлен), в 1% - травма. В  1% - причина гибели не установлена в связи с отказом женщины от вскрытия мертворожденного. Необходимо отметить, что доля доношенных мертворожденных составила 43,7%, недоношенных - 56,3%. Средний срок мертворождения при доношенной беременности составил 39,53,4 нед., при недоношенной 32,32,3 нед.

Определено, что основными проблемами в оказании специализированной акушерско-гинекологической помощи пациенткам с антенатальной гибелью плода являются неадекватное антенатальное наблюдение у 66,2% женщин (неверное распределение пациенток по группам риска у 21,1%, несвоевременная коррекция бактериального вагиноза  у 9,0%, запоздалая диагностика задержки роста плода - у 18,0%) и несвоевременное родоразрешение - у всех женщин; при интранатальной гибели плода: неадекватное интранатальное наблюдение (отсутствие постоянного интранатального мониторинга при наличии к нему показаний)  у 88,2% женщин,  неверная тактика при выявлении угрожающего состояния плода (длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение) - у 91,2% пациенток, отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью у всех пациенток.

Основные факторы риска плацентарной недостаточности и мертворождения.

Анализ информационной базы пациенток с мертворождением и благоприятными перинатальными исходами позволил выявить основные факторы риска, табл. 5.

Таблица 5

Основные факторы риска мертворождений (n=668)

Фактор риска мертворождения	Частота фактора		p	OШ [95% ДИ]
	Мертворождение (n=167)	Живорождение (n=501)
Многоплодная беременность	9	0	<0,001	4,2 [4,1-32,4]
Отслойка плаценты при беременности	14	0	<0,001	4,3 [4,55-47,7]
Мертворождение в анамнезе	6	0	<0,001	4,1 [3,7-23,1]
Бессимптомная бактериурия	5	0	<0,001	4,0 [3,5 -19,9]
Сифилис во время беременности	6	0	<0,001	4,1 [3,7-23,1]
Трихомониаз во время беременности	10	5	0,001	2,8 [1,8-4,59]
Тяжелая преэклампсия	10	8	0,009	2,3 [1,4-3,2]
Гестационный сахарный диабет	6	5	0,020	2,2 [1,29-2,99]

Основными факторами риска мертворождений являлись многоплодная беременность, отслойка плаценты, мертворождение в анамнезе, бессимптомная бактериурия, сифилис, трихомониаз, тяжелая преэклампсия, гестационный сахарный диабет.

Основные факторы риска ПН у женщин Кемеровской области представлены в табл.6.

Таблица 6

Основные факторы риска плацентарной недостаточности (n=1112)

Фактор риска развития ПН	Частота фактора		p	OШ [95% ДИ]
	ПН n=556	Нет ПН n=556
Проживание в городе	146	93	<0,001	3,4 [2,6-12,2]
Гестационный СД	6	0	0,041	2,0 [2,6-12,5]
ОРВИ при беременности	52	13	<0,001	1,7 [1,4-4,1]
Гестационный пиелонефрит	60	23	<0,001	1,5 [1,0-2,7]
Курение	95	53	<0,001	1,3 [0,67-1,9]
(-) Rh фактор	64	37	0,006	1,3 [0,6-1,8]
Маловодие	109	63	<0,001	1,3 [0,64-1,88]
Наличие морфологически верифицированной ПН при предыдущей беременности	n=60 55	n=47 17	<0,001	2,5 [2,9-14,1]

Основными факторами риска формирования ПН явились проживание в городе, гестационный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный Rh фактор, маловодие, наличие морфологически верифицированной ПН при предыдущей беременности.

Комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе и результаты ее внедрения.

На основании полученной информационной базы была разработана комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе. Алгоритм системы представлен на рис.8.

Рис. 8. Комплексная система прогнозирования и профилактики ПС.

Комплексная система прогнозирования и профилактики ПС включает 1) определение группы риска ПС; 2) планирование беременности и прегравидарную подготовку этих женщин; 3) рациональное ведение беременности без медикаментозной нагрузки и расширенный антенатальный мониторинг; 4) при выявлении признаков субкомпенсированной плацентарной недостаточности решение вопроса о родоразрешении.

Первым необходимым действием является определение группы риска ПС.  Формирование группы риска более рационально проводить на догравидарном этапе для  преконцепционной  подготовки и последующем мониторинге при беременности. Это достигается, прежде всего, учетом факторов риска мертворождения: многоплодная беременность, отслойка плаценты, мертворождение в анамнезе, бессимптомная бактериурия, сифилис, трихомониаз, тяжелая преэклампсия, гестационный сахарный диабет, - а также факторов риска ПН:  проживание в городе, гестационный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный Rh фактор, маловодие. Особое внимание следует уделять наличию мутантного аллеля С гена CYP1А1 ОШ=2,4 [ДИ 1,3-4,6] и морфологически верифицированной ПН при предыдущей беременности ОШ=2, 5 [ДИ 2,9-14,1]. Для выявления женщин, которые в течение предыдущей беременности имели субкомпенсированную и декомпенсированную формы ПН, необходимо использовать базу данных Плацентарный паспорт.

Ведение беременности у пациенток группы риска предусматривает своевременную курацию гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, осложнений беременности,  динамическую оценку факторов риска (своевременное выявление осложнений беременности и декомпенсации соматической патологии). Пациенткам группы риска должен быть проведен расширенный  антенатальный мониторинг, который включает  ультрасонографию, кардиотокографиию, допплерометрическое исследование и оценку БФПП для своевременной диагностики субкомпенсированной ПН. Учитывая невысокую информативность отдельных методов функционального исследования (для оценки степени морфологических изменений в плаценте, наблюдающихся при ПН) на основании метода пошагового дискриминантного анализа разработана комплексная программа диагностики PI-diagnosis для выявления субкомпенсированной ПН. Для построения дискриминантной модели была создана информационная база, включающая результаты комплексного обследования пациенток III триместра гестации, в которую вошли 115 женщин с морфологически верифицированной ПН и 230 пациенток без морфологических признаков ПН, табл.7.

Таблица 7

Программа PI-diagnosis:  классификационные функции (КФ) дискриминантной модели  субкомпенсированной формы ПН

№	Фактор	КФ Нет  морфологических изменений	КФ Морфологические изменения соответствующие субкомпенсации ПН
Параметры, определенные при  ультразвуковом исследовании  в III триместре беременности
1	ЧСС плода, ударов в минуту	1,694	1,774
2	Длина бедренной кости, мм	6,901	7,113
3	Средний диаметр живота, мм	0,197	0,187
4	Толщина плаценты, мм	0,637	0,687
5	Зрелость плаценты, оцененная по Grannum P.А. et all., (1979)	-6,379	-5,705
Параметры, определенные при проведении  оценки БФПП по методике Manning F.A. et all., (1985) в III триместре беременности
6	Оценка БФПП, баллы	-2,419	-3,098
7	Объем околоплодных вод, балл	-7,843	-8,470
8	Оценка нестрессового теста (НСТ), балл	-1,925	-2,385
9	Оценка дыхательных движений плода (ДДП), балл	2,426	3,478
10	Оценка двигательной активности плода (ДАП), балл	-5,725	-5,072
11	Оценка тонуса плода (ТП), балл	-0,244	0,145
Параметры, определенные  при проведении  антенатальной КТГ по методике Fischer W. et all., (1976) в III триместре беременности
12	Комплексная оценка параметров КТГ, балл	9,401	7,934
13	Базальный ритм, балл	12,156	12,928
14	Акцелерации, балл	14,713	15,628
15	Децелерации, балл	15,222	16,660
16	Амплитуда осцилляций, балл	17,952	19,721
17	Частота осцилляций, балл	16,369	17,804
Параметры, определенные при проведении оценки маточно-плацентарно-плодового кровотока в III триместре беременности
18	Систолодиастолическое отношение (СДО) в артерии пуповины	29,000	30,700
19	Индекс резистентности в левой маточной артерии (ИР в ЛМА)	205,975	211,918
20	Пульсационный индекс в средней мозговой артерии плода (ПИ в СМА)	95,650	94,062
	Константа	-634,227	-662,418

Информативность разработанной программы диагностики оценена на независимой выборке из 150 беременных женщин в III триместре беременности после комплексной функциональной диагностики, использования программы и получения морфологического заключения по плаценте. Чувствительность программы  PI-diagnosis в выявлении  субкомпенсированной формы ПН составила 78,6% при специфичности 91%, что свидетельствует о высокой информативности разработанной программы.

При диагностике субкомпенсированной ПН принципиально важно своевременное решение вопроса о родоразрешении в течение ближайших 3-7 дней, а при декомпенсированной ПН и наличии угрожающего состояния плода: ареактивный нестрессовый тест, нулевые или реверсивные кровотоки в артерии пуповины, выраженное маловодие - незамедлительно.

Родоразрешение пациенток с субкомпенсированной формой ПН должно проводиться в стационарах III уровня. Методом выбора способа родоразрешения является операция кесарева сечения. Ведение родов  через естественные родовые пути у женщин с субкомпенсированной формой ПН может проводиться только при возможности постоянного кардиомониторного наблюдения за состоянием плода.

Основные принципы комплексной системы прогнозирования и профилактики ПС отражены в клинических протоколах Антенатальный и интранатальный мониторинг и Фармакотерапия при беременности и лактации. На территории Кемеровской области данная система внедрялась с применением регулярных тренингов персонала в родовспомогательных учреждениях не реже 2 раз в год, в том числе с выездом на рабочие места.  Проводился мониторинг и аудит выполнения клинических протоколов. Протокол аудита учреждений включал оценку следующих показателей: количество родов, ПС и ее структура, количество последов, подвергшихся морфологическому исследованию, частота ПН по данным морфологического исследования, частота субкомпенсированной формы ПН, число новорожденных с оценкой по шкале Апгар менее 5 баллов на 5-й минуте, частота ЗРП, количество операции кесарева сечения,  связанных с угрожающим состоянием плода, среднее время с момента диагностики угрожающего состояния плода до родоразрешения, применение гравидограммы  и партограммы, оценки перинатального риска (определение интранатального прироста), фармакотерапия в период беременности и родов, количество аппаратов КТГ и их исправность, частота и показания для  интранатальной КТГ.

Эффективность внедрения комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности от плацентарной недостаточности.

Анализ показателей частоты и структуры ПН и ее морфологических форм в стационарах высокой степени риска (родильный дом ГУЗ КОКБ за период 2005-2008 гг. и ГУЗ КОКП - имени Л.А. Решетовой в 2010-2011 гг.) показал значимое снижение частоты ПН на 50,1% (с 81,8% до 40,8%, р0,001),  субкомпенсированной  на 17,8% (с 9% до 5,9%, р=0,001) и декомпенсированной формы на 22,2% (с 1,8% до 0,57%, р=0,004), рис.9.

Рис. 9. Частота и структура ПН в стационарах III уровня в 2005-2008 гг. и 2010-2011 гг.

В результате внедрения разработанной комплексной системы прогнозирования и профилактики ПС  в Кемеровской области удалось добиться снижения, ПС на 32% (с 9,6Й до 6,57Й), мертворождаемости - на 27% (с 6,1Й до 4,44Й), антенатальной  и интранатальной гибели плода на 14,9% (с 4,7Й до 4,0Й) и 51,9% (с 1,35Й до 0,65Й) соответственно, рис.10.

Рис. 10. ПС, мертворождаемость, антенатальная гибель плода, интранатальная гибель плода в КО 2005-2010 гг.

Отмечено снижение и заболеваемости новорожденных: уменьшение замедления роста и недостаточности питания на 26,1% (с 185,0Й до 136,7Й, р0,05), внутриутробной гипоксии и асфиксии на 77,2% (с 323,0Й до 73,8Й, р0,05).

Выводы.

1. Частота  плацентарной недостаточности в Кемеровской области составляет 92,2%, в том числе, компенсированной формы - 65,5%,  субкомпенсированной - 23,6%, декомпенсированной - 3,1%. Плацентарная недостаточность преимущественно в декомпенсированной форме выявляется в 80,8% при перинатальных потерях, и в субкомпенсированной форме в 60,3% -  при материнских потерях.

2. Исходы беременности и родов у женщин с компенсированной формой плацентарной недостаточности существенно не отличаются от таковых у  женщин без плацентарной недостаточности. В связи с этим компенсированная форма плацентарной недостаточности может рассматриваться как норма беременности. Пациентки с субкомпенсированной формой плацентарной недостаточности достоверно чаще относительно женщин с компенсированной формой имеют асфиксию новорожденного и маловесных детей.

3. Информативность существующих в настоящее время методов для диагностики плацентарной недостаточности является невысокой. Чувствительность различных ультразвуковых параметров составляет 12,2-98,4%, специфичность 2,5%-92,5%; оценка биофизического профиля плода имеет чувствительность 61,2%, специфичность - 39%;  кардиотокографии - 27,1% и 79,9%; допплерометрического исследования - 3,5%-16,5% и 68,4%-96,6%; определения уровня плацентарного лактогена - 38,7%  и  61,4%, эстриола - 25,7% и 79,7% соответственно. Традиционно применяемое медикаментозное лечение плацентарной недостаточности неэффективно,  поскольку не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели  новорожденного и его состояние при рождении.

4.  Пациентки с плацентарной недостаточностью имеют более высокую частоту мутантного аллеля С гена CYP1A1- 2,42 (ДИ 1,28 - 4,6; р=0,008) относительно женщин без плацентарной недостаточности, а также более низкий уровень плацентарного лактогена (р=0,004) и хорионического гонадотропина (р=0,008) в III триместре беременности. Содержание этих гормонов не различается у пациенток с компенсированной и субкомпенсированной формами заболевания, и поэтому они не могут являться биохимическими эквивалентами степени морфологических изменений в плаценте.

5. При антенатальной гибели плода неадекватное наблюдение  выявлено у 66,2% женщин, неверное распределение пациенток по группам риска - 21,1%, запоздалая диагностика задержки роста плода - 18,0%, у всех женщин отмечено несвоевременное родоразрешение. При интранатальной гибели плода у 88,2% женщин установлено отсутствие постоянного интранатального мониторинга при наличии к нему показаний; у 91,2% пациенток - длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение; отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью у всех пациенток.

6. Разработанная с применением пошагового дискриминантного анализа компьютерная программа PI-diagnosis, основанная на комплексной оценке отдельных параметров: ультрасонографии, допплерометрии  кардиотокографии и БФПП, - является высокоинформативной для диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности у женщин группы риска с  чувствительностью 78,6% и специфичностью 91% на независимой выборке.

7. Наиболее значимыми факторами риска плацентарной недостаточности являются наличие мутантного аллеля С гена CYP1A1 (ОШ=2,4) и морфологически доказанная плацентарная недостаточность при предыдущей беременности (ОШ=2,5), а также проживание в городе (ОШ=3,4), гестационный диабет (ОШ=2,0), ОРВИ во время беременности (ОШ=1,7), гестационный пиелонефрит (ОШ=1,5), курение (ОШ=1,3), отрицательный Rh фактор (ОШ=1,3), маловодие (ОШ=1,3). Основными факторами риска мертворождения являются многоплодная беременность (ОШ=4,2), отслойка плаценты при беременности (ОШ=4,3), мертворождение в анамнезе (ОШ=4,1), бессимптомная бактериурия (ОШ=4,0), сифилис во время беременности (ОШ=4,1), трихомониаз во время беременности (ОШ=2,8), тяжелая преэклампсия (ОШ=2,3), гестационный диабет (ОШ=2,2).

8. Внедрение в Кемеровской области с 2008 года разработанной комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности (оценка факторов риска перинатальной смертности, преконцепционная подготовка и расширенный антенатальный мониторинг пациенток группы риска с применением разработанной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности  PI-diagnosis, рациональное ведение беременности и своевременное решение вопроса о родоразрешении) позволило снизить частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности на 17,8%,  перинатальной смертности на 32%, мертворождаемости на 27%,  внутриутробной гипоксии и асфиксии  на 77,2%.

Практические рекомендации. 

1.Формирование группы риска перинатальной смертности следует проводить на этапе планирования беременности с учетом факторов риска, включая определение мутантного аллеля С гена CYP1A1 и оценку состояния плаценты при предыдущей беременности.  Для оценки состояния плаценты, наличия и степени компенсации плацентарной недостаточности при предыдущей беременности целесообразно использовать базу данных Плацентарный паспорт.

2. Женщинам, имеющим риск перинатальной смертности,  необходима преконцепционная подготовка, своевременная курация экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, осложнений беременности, расширенный антенатальный мониторинг, рациональное ведение беременности без медикаментозной нагрузки и своевременное решение вопроса о родоразрешении согласно клиническим протоколам Антенатальный и интранатальный мониторинг и Фармакотерапия при беременности и лактации.

3. Расширенный антенатальный мониторинг для выявления субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности у пациенток группы риска следует проводить с применением компьютерной программы диагностики PI-diagnosis.

4. Внедрение клинических протоколов следует осуществлять с применением современных методов обучения: интерактивных тренингов и фантомных курсов Антенатальная охрана плода, Клиническое акушерство, Неотложные состояния в акушерстве и перинатологии.

5. Необходимо проведение регулярного мониторинга и аудита выполнения клинических протоколов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г., Тимощук Г.И. Значение уровня плацентарного лактогена в комплексной оценке нарушений системы Мать-плацента-плод у первобеременных // V Российский форум Мать и дитя: Тез. докл. - М., 2003. - С. 148-149.
2. Николаева Л.Б., Тимощук Г.И., Тришкин А.Г. Фетоплацентарная недостаточность: профилактика, диагностика, лечение: Метод. рекомендации. - Кемерово, 2004. - 66 с.
3. Тришкин А.Г., Николаева Л.Б., Артымук Н.В. Комплексная функциональная диагностика плацентарной недостаточности во время беременности и в родах // Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 7. - С. 161-162.
4. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. Гормональная активность фетоплацентарного комплекса в родах у новорожденных с асфиксией //  Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 2. - С. 149.
5. Тришкин А. Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. Гормональная функция фетоплацентарного комплекса в родах у детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией различной степени тяжести // Материалы научно-практической конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы.  - Омск, 2005. - С. 595-597.
6. Тришкин  А.Г. Комплексная диагностика нарушений в системе мать-плацента-плод на этапе амбулаторной помощи // Амбулаторно-поликлиническая помощь. Перспективы развития: Сб. материалов науч.-практ. конф. - Кемерово, 2005. - С. 66-67.
7. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. Ретроспективный анализ показателей гормональной активности фетоплацентарного комплекса в родах у новорожденных с асфиксией // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2005. - № 1. - С. 42.
8. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. и др. Частота и клинико-диагностические критерии плацентарной недостаточности различной степени тяжести // Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 3. - С. 108-111.
9. Артымук  Н.В., Тришкин А.Г., Николаева Л.Б. и др. Возможности диагностики хронической фетоплацентарной недостаточности // Медицина в Кузбассе. - 2006. - № 2. - С. 5-8.
10. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. и др. Диагностические критерии фетоплацентарной недостаточности // Актуальные вопросы подростковой медицины: Сб. материалов науч.-практ. конф. - Кемерово, 2006. - С.88-90.
11. Тришкин А. Г., Николаева Л.Б., Артымук Н.В. Ведение беременности и родов у пациенток с хронической плацентарной недостаточностью: Метод. рекомендации. - Кемерово, 2006. - 32 с.
12. Тришкин  А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б.  Гормональная  адаптация фетоплацентарного комплекса в родах // Бюл. ВСН - СО РАМН. Ц 2006. Ц № 1. Ц С. 98-102.
13. Николаева  Л.Б., Тришкин А.Г. Артымук Н.В. Состояние системы мать-плацента-плод у женщин позднего репродуктивного возраста // Материалы VIII Всероссийского форума Мать и дитя. Ц  М., 2006.  - С. 173-174.
14. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Перинатальные исходы и морфоструктура последов у женщин позднего репродуктивного возраста // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. № 1. - С. 125-127.
15. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. Определение биофизического профиля плода в комплексной диагностике хронической фетоплацентарной недостаточности // Вестн. Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2007. - № 4. - С. 130-133.
16. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. Роль конституциональных особенностей женщины при хронической фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - Красноярск, 2007. - С. 273-275.
17. Артымук  Н.В., Карелина О.Б., Тришкин А.Г. Прогнозирование и профилактика перинатальных осложнений у женщин с гипоталамическим синдромом: Метод. рекомендации. - Кемерово: Кузбассвузиздат, 2007. - 23 с.
18. Тришкин А.Г. Оптимизация методов диагностики хронической фето-плацентарной недостаточности у пациенток в 3-м триместре беременности // Материалы II Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины памяти академика РАМН В.А. Таболина Новые технологии в перинатологии. - М., 2007. - С. 41-42.
19. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. Изучение гемодинамических показателей в системе Мать-плацента-плод при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Материалы Республиканской научно-практической конференции Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины. - Екатеринбург, 2007. - С. 121-123.
20. Зеленина Е.М., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Материнская смертность. Современные понятия (Обзор литературы) // Медицина в Кузбассе. - 2008. - Спецвып. № 4. - С. 32-34.
21. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Особенности биофизического профиля плода у женщин старше 35 лет // Медицина в Кузбассе. - 2008. - Спецвып. № 4. - С. 75-76.
22. Зеленина  Е.М., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Анализ материнской смертности в Кемеровской области за десятилетний период // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2008. - № 2 (33). - С. 3-5.
23. Зеленина  Е.М., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Основные причины материнской смертности в Кемеровской области // Сибирское медицинское обозрение. Ц 2008. - № 6. Ц С. 94-97.
24. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б.  Функциональная диагностика фетоплацентарной недостаточности // Рос. вестн. акушера-гинеколога. Ц 2009. Ц Т. 9, № 2. - С. 83-86.
25. Николаева Л.Б., Ушакова Г.А., Тришкин А.Г. Течение беременности и родов, состояние здоровья потомства у первородящих женщин // Акушерство и гинекология Ц 2009. Ц № 2. Ц С. 3-5.
26. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г. Фетометрические и функциональные показатели плода у первородящих женщин // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. Ц 2009. - № 8 (1). Ц С. 32-35.
27. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г. Структурно-метаболические особенности фетоплацентарного комплекса у первородящих женщин // Медицина в Кузбассе. - 2009. - Спецвып. № 4. - С. 60-63.
28. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Николаева Л.Б. и др. Частота и структура хронической фетоплацентарной недостаточности в популяции // Медицина в Кузбассе. - 2009. - Спецвып. № 4. - С. 90-92.
29. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г. Альфафетопротеин в конце беременности и в родах у первородящих женщин // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2009. - № 2(37). - С. 41-46.
30. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г., Колядов В.А. Эхографические и морфологические особенности плаценты у первородящих женщин // Рос. вестн. акушера-гинеколога. Ц 2009. - № 4. Ц С. 3-7. 
31. Николаева Л.Б., Ушакова Г.А., Тришкин А.Г. Особенности фетоплацентарного комплекса у первородящих // Материалы X Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М., 2009 - С. 143.
32. Тришкин А.Г., Зеленина Е.М., Артымук Н.В. Частота и структура патологии плаценты при материнских потерях // Материалы X Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М.,  2009 - С. 218-219.
33. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г.  Состояние плода и новорожденного у первородящих женщин // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2009. - № 3(38). ЦС. 23-26.
34. Артымук Н.В., Тришкин А.Г., Николаева Л.Б. и др. Информативность методов функциональной диагностики при плацентарной недостаточности // Охрана материнства и детства. Ц Витебск, 2009. - № 1 (13). - С. 32-37.
35. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Носкова И.Н. Особенности морфоструктуры плаценты при фетоплацентарной недостаточности и неблагоприятных перинатальных исходах // Вестн. Рос. воен.-медицинской академии. Ц 2009. Ц № 1 (25), Прил., Ч. I.  Ц С. 845.
36. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г. Гормональная функция плаценты в конце беременности иавародах у первородящих // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2009. Ц № 6. Ц С. 35-38.
37. Носкова И.Н., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. и др. Антенатальная гибель плода в Кемеровской области. Частота, причины, особенности морфоструктуры плаценты  // Мать и Дитя в Кузбассе. Ц 2010. Ц № 1. Ц С. 128-131.
38. Тришкин А.Г., Сафоненко Л.В. Информативность определения отдельных ультразвуковых параметров системы мать-плацента-плод в диагностике хронической фетоплацентарной недостаточности // Мать и Дитя в Кузбассе. - № 1. Ц С. 156-158.
39. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Зуева Г.П. Особенности фармакотерапии беременных в Кемеровской области // Мать и Дитя в Кузбассе. Ц 2010. - № 1. Ц С. 152-155.
40. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Пустыльняк В.О. и др. Аллельные и генотипические варианты генов метаболизма эстрогенов в генезе плацентарной недостаточности различной степени тяжести // Материалы XI Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М., 2010. - С. 243-244.
41. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Пустыльняк В.О.  Возможность прогнозирования плацентарной недостаточности путем оценки полиморфизма генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов // Молекулярная диагностика. Ц 2010. Ц  С. 149-152.
42. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Зеленина Е.М. и др. Анализ репродуктивных потерь в Кемеровской области // Бюл. ВСН - СО РАМН. Ц 2010. Ц № 6 (76), Ч. 2. Ц C. 126-129.
43. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Балашова Е.В. Информативность определения биофизического профиля плода в диагностике хронической плацентарной недостаточности // Журн. Акушерства и женскихъ болезней. Ц 2010. Ц  Т. LIX, вып.6. Ц С. 113-118.
44. Тришкин А.Г. Информативность определения плацентарного лактогена и свободного эстриола для диагностики хронической плацентарной недостаточности // Журн. Акушерства и женскихъ болезней. Ц 2011. Ц Т. LX, вып. 2. Ц С. 63-68.
45. Носкова  И.Н., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Анализ перинатальных потерь в Кемеровской области // Журн. Акушерства и женскихъ болезней. Ц 2011. Ц Т. LX, вып. 2. Ц С. 103-109.
46. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Батина Н.А. и др. Особенности течения беременности, родов, состояние новорожденных, морфоструктуры плаценты при СЗРП у женщин Кемеровской области // Мать и Дитя в Кузбассе. Ц 2011. Ц Спецвып. № 1. Ц С. 114-117.
47. Тришкин А.Г., Носкова И.Н. Артымук Н.В. Региональные особенности мертворождаемости. Проблемы, пути решения // Материалы XII Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М., - 2011. - С. 528-529.
48. Носкова И.Н., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. и др. Роль генов метаболизма эстрогенов в генезе невынашивания беременности // Материалы XII Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М., 2011. - С. 158 -159.
49. Artymuk N., Trishkin А., Gulyaeva L. et al. Genetic polymorphism of estrogen metabolizing enzymes in women with placental insufficiency // The 14-th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility. - Paris, France, 2011. - A85 p.
50. Артымук Н.В., Тришкин А.Г., Зуева Г.П. Здоровье лечению не помеха? Современные особенности фармакотерапии беременных в России // Status Praesens. - 2011. - № 2[5]. - Р. 22-29.
51. Артымук Н.В., Зеленина Е.М., Зуева Г.П., Тришкин А.Г. и др. Современные особенности фармакотерапии беременных в ранние сроки // Доктор-Ру. Ц 2011. Ц № 9(68). Ц С. 79-82.
52. Тришкин А.Г. Перинатальные исходы при материнских потерях // Вестн. НГУ: биология, клиническая медицина. Ц 2011. Ц Т. 9, вып. 4. Ц С. 129-134.
53. Тришкин А.Г., Артымук Н.В., Зуева Г.П. Функциональная диагностика состояния фетоплацентарного комплекса: Метод. рекомендации. - Кемерово, 2011. - 36 с.
54. Артымук Н.В., Тришкин А.Г., Зуева Г.П. Плацентарная недостаточность с позиции медицины, основанной на доказательствах // Сборник трудов II съезда акушеров-гинекологов и дермато-венерологов Доказательная медицина - союз науки и практики. - Новосибирск, 2011. - С. 39.
55. Артымук Н.В., Тришкин А.Г., Зуева Г.П., и др. Антенатальный и интранатальный мониторинг (Клинические протоколы). - Кемерово, 2011. - 19 с.
56. Артымук Н.В., Тришкин А.Г., Марочко Т.Ю. и др. Фармакотерапия при беременности и лактации. - Кемерово, 2011. - 33 с.
57. Тришкин А.Г. Основные продукты фетоплацентарного комплекса: физиологическая роль, клиническое значение [Электронный ресурс]. - URL: www.evrika.ru/article/99. (дата публ.: 28.03.2011)

РЕЗЕРВЫ СНИЖЕНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ

В ПРОМЫШЛЕННОМ РЕГИОНЕ

(НА ПРИМЕРЕ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ)

ТРИШКИН АЛЕКСЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

В работе проведен анализ и обоснованы эффективные способы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе. Проведено эпидемиологическое исследование плацентарной недостаточности, определена ее частота при материнских и перинатальных потерях. Оценены исходы беременности, родов, особенность гормонально-метаболического статуса, информативность различных методов диагностики и эффективность терапии при плацентарной недостаточности. Расширены представления о патогенезе развития плацентарной недостаточности. Показана роль генов цитохромов P450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1. Установлены основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи пациенткам при перинатальных потерях, обусловленных плацентарной недостаточностью. Определены региональные факторы риска развития плацентарной недостаточности, разработана эффективная  система прогнозирования и профилактики перинатальных потерь, внедрение которой позволило снизить частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, перинатальных потерь от плацентарной недостаточности в Кемеровской области.

RESERVES OF PERINATAL DEATHRATE REDUCTION

IN AN INDUSTRIAL REGION
(ON THE EXAMPLE OF THE KEMEROVO REGION)
TRISHKIN ALEXEY GENNADIEVICH

In the study the analysis is carried out and effective ways of predicting and preventing of perinatal death rate in the region are proved. An epidemiological research of placental insufficiency is conducted and its frequency at maternal and perinatal losses is defined. Outcomes of pregnancy, delivery, characteristics of the gormonal and metabolic status, informational content of various methods of diagnostics and efficiency of therapy at placental insufficiency are estimated. Pathogenesis presentations of placental insufficiency development are expanded. The role of cytochrome genes P450 coding enzymes of metabolism of estrogens is shown: CYP1A1, CYP1A2, CYP19  and  SULT1A1. The basic problems in rendering of obstetric and gynecologic aid to patients at perinatal losses caused by placental insufficiency are established. Regional risk factors of development of placental insufficiency, the effective system of forecasting and preventing of perinatal losses are defined, introduction of which has allowed reducing the frequency of the subcompensated form and perinatal losses from placental insufficiency in the Kemerovo region.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП - артерия пуповины

АФП - альфафетопротеин

БПР - бипариетальный размер

БФПП - биофизический профиль плода

ДБ - длина бедра

ДАП - двигательная активность плода

ДДП - дыхательные движения плода

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

Е3 - свободный эстриол

ИР - индекс резистентности

ИФА - иммуноферментный анализ

КСК - кривая скорость кровотока

КТГ - кардиотокография

МА - левая маточная артерия

МА - маточная артерия

МПК - маточно-плацентарный кровоток

НСТ - нестрессовый тест

ОГ - окружность головки

ОЖ - окружность живота

ООВ - объем околоплодных вод

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОШ - отношение шансов

ПГ - прогестерон

ИП - индекс пульсационный

ПМА - правая маточная артерия

ПН - плацентарная недостаточность

ПС - перинатальная смертность

ПЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата

ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата

ЗРП -  задержка развития плода

СД - сахарный диабет

СМА - среднемозговая артерия

СДО - систолодиастолическое отношение

ТП - тонус плода

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧПЛ - человеческий плацентарный лактоген

ЧХГ - человеческий хорионический гонадотропин

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине