Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ГАЙДУК

ИРИНА МИХАЙЛОВНА

РЕСПИРАТОРНАЯ АЛЛЕРГИЯ У ДЕТЕЙ:

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

по специальности:

14.01.25 - пульмонология

14.01.08 - педиатрия

САНКТ-ПЕТЕБУРГ

2012

       Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

       доктор медицинских наук

       профессор  Шапорова Наталия Леонидовна

       доктор медицинских наук

       профессор  Коростовцев Дмитрий Сергеевич

Официальные оппоненты:

       Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой ГБОУ ВПО СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова Федосеев Глеб Борисович

       доктор медицинских наук, профессор Детского научно-практического пульмонологического центра Министерства здравоохранения РФ Мизерницкий Юрий Леонидович

       доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой поликлинической педиатрии им. акад. А.Ф. Тура ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская Педиатрическая Медицинская Академия Эрман Лев Владимирович

Ведущая организация:

       ФГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова

       Защита диссертации состоится л  2013 г.  в  _часов на заседании диссертационного Совета Д.208.090.02 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова в Научно-исследовательском институте пульмонологии (197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена 12, зал заседаний Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого 6-8.

       Автореферат разослан л  2012г. 

       Ученый секретарь Диссертационного Совета

       доктор медицинских наук, профессор

Александров Альберт Леонидович

 

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Аллергические заболевания по данным ВОЗ относятся к наиболее распространенной патологии, которая охватывает 15% детской популяции (Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А., 2002).

В России частота бронхиальной астмы (БА), по данным Министерства здравоохранения и социального развития, лишь за 4-х летний период, с 1991 по 1994 г., возросла на 32,3%, а с 1998 по 2002 г. отмечался дальнейший рост этого показателя на 28,2% (Ненашева Н.М., 2011). Особенно тревожным является значительный рост аллергических заболеваний (АЗ) у детей. Только за период с 1998 по 2003 гг. абсолютное число детей с АЗ в возрасте от 0 до 15 лет увеличилось более чем в 2,8 раза, а подростков (15-17 лет) - в 3,6 раза. При этом ежегодный прирост АЗ в детской популяции в среднем составляет 4,8% (Намазова-Баранова Л.С., 2010-2011).

БА по частоте, тяжести, медицинской и социальной значимости занимает лидирующее положение в ряду экологически обусловленных заболеваний легких у детей (Национальная программа Бронхиальная астма у детейЕ, 2008). Распространенность БА в разных странах составляет не менее 8-10% среди взрослого населения, 10-15% - среди детей (Федосеев Г.Б., Трофимов И.В., 2006).

В возникновении БА у детей имеют значение три группы факторов: генетически детерминированная предрасположенность организма ребенка к аллергическим реакциям; сенсибилизация к экзо- и эндоаллергенами; факторы внешней среды, изменяющие иммунобиологическую реактивность организма (Федосеев Г.Б., Трофимов И.В., 2006). 

Разнообразные специфические и неспецифические воздействия при БА могут выступать в качестве аллергенов, ирритантов, провоцирующих развитие бронхиальной гиперреактивности, сенсибилизаторов или иммунодепрессеров, ведущих к снижению резистентности организма вследствие угнетения фагоцитарной функции нейтрофилов, снижения факторов местного иммунитета (Мизерницкий Ю.Л., 1999).

Сведения о прогнозе БА у детей, о возможности и частоте перехода ее в БА взрослых достаточно противоречивы. В длительных исследованиях было установлено, что БА исчезает у 30-50% детей (особенно лиц мужского пола) в пубертатном периоде, но часто вновь возникает во взрослой жизни. Показано, что БА, начавшаяся в детстве, в 60-80% случаев продолжается у больных, достигших зрелого возраста, а также, что раннее начало связано с более значимыми легочными нарушениями и персистенцией симптомов у взрослых (Национальная программа Бронхиальная астма у детейЕ, 2008).

Данные официальной статистики значительно отличаются от данных получаемых в эпидемиологических исследованиях. В 90-х годах была разработана программа ISAAC, целью которой было изучение причин роста заболеваемости АЗ школьников путем применения стандартизированной методики в детской популяции. Однако, приводимые результаты по данной программе не всегда отражают истинную распространенность аллергической патологии у детей из-за ложноположительных ответов (Кондюрина Е.Г. 1996; Гавалов С.М. 1998), поэтому особое внимание заслуживают работы, включающие анкетный скрининг на 1-ом этапе, врачебную верификацию диагноза на 2-ом этапе (Черняк Б.А. 2002; Лютина Е.И. 2004).

Эпидемиологическое исследование по изучению распространенности АЗ среди подростков г. Москвы показало, что частота БА составила 5,1%, аллергического ринита (АР) и атопического дерматита (АтД) соответственно 10,4% и 6,9% (Намазова-Баранова Л.С., 2010-2011). БА и АР часто сочетаются: у 25-35% больных АР имеется БА, более чем у 85% больных БА выявляются симптомы АР, что подтверждает концепцию лодни дыхательные пути - одна болезнь (Bousquet J., 2001). Пациенты, страдающие АР, имеют в 3 раза больший шанс заболеть БА по сравнению со здоровыми людьми (Settipane R.J. et al., 1994).

Современные принципы терапии АЗ (БА, АР) у детей включают: элиминацию аллергена, фармакотерапию, аллергенспецифическую терапию, образование пациентов.

На современном этапе аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным этиопатогенетическим методом лечения БА, АР, который позволяет затормозить трансформацию АР в БА и предотвратить расширение спектра причинно-значимых аллергенов (Емельянов А.В., 2002; Bousquet J., 2009). Высокая эффективность (хорошие и отличные результаты) отмечены в 80-90% (Гущин И.С., Курбачева О.М., 2003).

С 1911 года классическим методом АСИТ являлось введение водно-растворимых аллергенов парентерально. В нашей стране АСИТ разработана и внедрена А.Д. Адо. С 80-х гг. применяются новые варианты иммунотерапии с использованием модификации аллергенов (аллергоиды), однако при парентеральном введении аллергоидов имеет место высокая вероятность развития у пациентов системных побочных реакций (Гущин И.С., Курбачева О.М., 2010). В настоящее время Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии разработаны стандарты по АСИТ (Alvarez-Cuesta E., Bousquet J. et al., 2006). В детской клинической практике АСИТ в России используется с 60-х годов XX века (Баранов А.А., Балаболкин И.И., 2006).

Одним из путей совершенствования иммунотерапии является разработка новых путей введения аллергена. В метаанализе  двойных слепых плацебо контролируемых исследований сублингвальной иммунотерапии (сАСИТ) при БА подтверждена эффективность метода в отношении уменьшения симптомов, снижения потребности в медикаментах, улучшения респираторной функции и снижения бронхиальной гиперреактивности (Di Rienzo V.D. 2005; Marogna M., 2005; Андрыс С., 2007; Ненашева Н.М., 2011). Дозы аллергенов, применяемые в этих исследованиях обычно в 5-20 раз выше, чем при парентеральном введении, однако не доложены случаи системных, нежелательных явлений у детей (Bousquet J., 2006).

Один из эффективных путей профилактики БА - контроль и лечение АР с самого начала возникновения заболевания. Современные рекомендации по фармакологической терапии АР у детей основаны на ступенчатом подходе с оценкой степени тяжести данного заболевания. Основными лекарственными средствами являются антигистаминные препараты системного и местного действия, топические кромоны и интраназальные глюкокортикостероиды (инГКС).

Препараты кромоглициевой кислоты (топические кромоны) обладают высоким профилем безопасности, но имеют ряд недостатков: медленное начало действия, высокая кратность приема.

Топические глюкокортикостероиды являются эффективными противоаллергическими и противовоспалительными средствами, однако, следует помнить, инГКС как и другие фармакопрепараты не могут дать стойкого эффекта, сохраняющегося после их отмены. Следовательно, при персистирующем АР применение фармакологических средств должно быть длительным. У детей в настоящее время не разработаны стандарты длительности применения топических стероидов при АР на основании объективных клинико-функциональных данных.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить эпидемиологические, клинические и лабораторные особенности аллергических заболеваний дыхательной системы у детей и разработать современный подход к терапии для повышения эффективности лечения, замедления прогрессирования и улучшения прогноза заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести клинико-эпидемиологическое исследование распространенности аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (бронхиальной астмы, аллергического ринита) среди детей школьного возраста.
2. Выявить клинические особенности аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (бронхиальная астма, аллергический ринит) у детей в возрасте 7-14 лет.
3. Оценить динамику распространенности аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (бронхиальной астмы, аллергического ринита) в детской популяции Санкт-Петербурга за последние 10 лет.
4. Определить динамику иммунологических показателей при проведении длительной иммунотерапии сублингвальными пыльцевыми аллергенами у пациентов с респираторной аллергией.
5. Изучить эффективность и безопасность сублингвальной иммунотерапии пыльцевыми аллергенами у пациентов с впервые выявленной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом пыльцевой сенсибилизации.
6. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности иммунотерапии пыльцевыми аллергоидами и сублингвальными  пыльцевыми аллергенами у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.
7. Провести сравнительную оценку эффективности и пролонгированного эффекта стандартной фармакотерапии и сублингвальной иммунотерапии у детей с респираторной аллергией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые показана распространенность аллергической бронхиальной астмы и аллергического ринита среди школьников 7-8 лет и 13-14 лет в условиях крупного города (на примере Санкт-Петербурга) с использованием вопросников ISAAC и последующей комплексной врачебной верификацией диагноза и аллергологическим обследованием пациентов.
2. Впервые оценена распространенность аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (бронхиальная астма, аллергический ринит) по обращаемости в условиях крупного промышленного города (на примере Санкт-Петербурга) за 10-летний период.
3. Впервые проведена длительная (в течение 3 лет) аллерген-специфическая иммунотерапия сублингвальными пыльцевыми аллергенами с последующим 2-х летним наблюдением за результатами лечения у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом/аллергическим риноконъюнктивитом.
4. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности лечения пыльцевой аллергии у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом/аллергическим риноконъюнктивитом методами иммунотерапии аллергоидами, сублингвальными аллергенами и симптоматической терапии и показано, что сублингвальное применение аллергенов сравнимо по эффективности с парентеральным введением, а также обладает пролонгированным эффектом в отличие от симптоматических препаратов.
5. Впервые определена частота и степень тяжести местных и общих нежелательных явлений при проведении 3-х курсов сублингвальной иммунотерапии у пациентов с респираторной аллергией и показано, что при каждом последующем курсе иммунотерапии уменьшалась частота и выраженность нежелательных явлений, и преобладали местные, нежелательные явления, не требующие назначения антигистаминных препаратов и прекращения терапии.
6. Впервые оценены в динамике клинические, лабораторные и функциональные методы при проведении 3-х курсов сублингвальной иммунотерапии пыльцевыми аллергенами у пациентов с респираторной аллергией и показано уменьшение балльной оценки симптомов заболевания в течение 3-х лет терапии, снижение показателя относительной эозинофилиии в процессе терапии.
7. Впервые установлены изменения иммунологического статуса у пациентов с пыльцевой бронхиальной астмой и аллергическим риноконъюнктивитом на фоне проведения сублингвальной иммунотерапии в течение 3-х летнего периода и показано, что сублингвальное введение аллергена характеризуется изменением баланса Th1/Th2 клеток, смещением поляризации иммунного ответа в сторону Th1-лимфоцитов, активацией T-регуляторных клеток и включением механизмов T-клеточной толерантности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Выявленные клинико-эпидемиологические особенности и установленная высокая частота аллергических заболеваний респираторной системы (бронхиальная астмы, аллергический ринит) у школьников, проживающих в крупном городе (на примере Санкт-Петербурга), позволят врачам и организаторам здравоохранения адекватно планировать работу с данным контингентом пациентов: ранняя диагностика данной патологии, своевременное назначение фармакотерапии для профилактики развития тяжелых форм заболеваний. 
2. Представленные данные сравнительных характеристик симптоматической (стандартной) фармакотерапии, инъекционной и сублингвальной иммунотерапией у детей с бронхиальной астмой и аллергическим риноконъюнктивитом позволят аллерогологам выбирать рациональную тактику ведения этих больных.
3. Методические рекомендации по сублингвальной иммунотерапии у детей, страдающих пыльцевой аллергией (бронхиальная астма и аллергический риноконъюнктивит), могут быть применены в работе аллергологов амбулаторной сети, специализированных санаториев и стационаров.
4. Прогностическое значение сублингвальной иммунотерапии: риск развития бронхиальной астмы у детей, после проведения иммунотерапии достоверно ниже, чем у пациентов, получавших только симптоматическую терапию. Сублингвальная иммунотерапия с учетом ее высокой эффективности и безопасности и профилактическим действием может быть рекомендована как основной метод лечения детей с пыльцевой аллергией. 

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА 

ЗАЩИТУ

1. Истинная распространенность аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (бронхиальная астма, аллергический ринит) у детей в возрасте 7-14 лет по результатам проведенного эпидемиологического исследования в условиях крупного города Северо-Западного региона выше данных официальной статистики.
2. Достижение долгосрочного контроля над аллергическими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей и уменьшением риска прогрессирования аллергической патологии является достоверным при использовании симптоматической терапии в качестве дополнения к специфической иммунотерапии.
3. При одинаковой эффективности инъекционных и сублингвальных методов проведения иммунотерапии инъекционные методы введения аллергенов имеют большее количество системных аллергических реакций. Преимуществом сублингвального введения аллергенов является превалирование местных нежелательных явлений, не требующих лекарственной коррекции и прекращения иммунотерапии. 
4. Сублингвальная иммунотерапия, воздействуя на иммунологические механизмы аллергического воспаления,  обладает пролонгированным эффектом не менее 2-х лет после окончания 3-его курса лечения и предотвращает утяжеление течения пыльцевой аллергии (трансформацию аллергического риноконъюнктивита в бронхиальную астму, утяжеление течения пыльцевой бронхиальной астмы).
5. Применение топических кортикостероидных средств у пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и персистирующего аллергического ринита среднетяжелого течения, которые по тем или иным причинам не подлежат проведению иммунотерапии: широкий спектр сенсибилизации, асоциальные семьи и мн.др,  является методом выбора в тактике лечения и позволяет рекомендовать данную группу препаратов в качестве базисной терапии аллергического ринита.

РЕАЛИЗАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты исследования внедрены в практическую работу пульмонологов и аллергологов амбулаторной сети, специализированных пульмонологических и аллергологических отделений, профильных (заболевания органов дыхательной системы) санаториев. По результатам работы оформлены методические рекомендации для врачей Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний у детей, Аллергический ринит у детей, Обследование больного ребенка врачом общей практики.

Материалы диссертации докладывались на 1-й Российской научной конференции Аллергические заболевания - проблема XXI  века (СПб, 2009), на V Российском Конгрессе по детской аллергологии и клинической иммунологии в рамках VIII Российского конгресса Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (М., 2009), на 8-м Российском Конгрессе Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2009), на Научно-практической конференции XIII Булатовские чтения Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - участковым врачам и врачам общей практики, (СПб, 2009), на Воронцовских чтениях (СПб, 2010), на V-ом Российском Форуме Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний (СПб, 2011), на конференции, посвященной 40-летию аллергологической службы Санкт-Петербурга (СПб, 2012), на XXII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (М., 2012).

По материалам диссертации опубликовано 36 печатных работ. Из них 13 статей в ВАК-рецензируемых журналах, 3 методических пособия.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация написана на русском языке на 237 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация иллюстрирована 49 таблицами, 10 диаграммами. Указатель литературы содержит 367 источников (165 на русском языке и 202 на иностранных языках).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводили на базах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) СПбГМУ имени академика И.П. Павлова и кафедры аллергологии и клинической фармакологии СПбГПМА.

Контингент пациентов. Для проведения исследования были сформированы следующие группы пациентов.

Родители подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Для проведения эпидемиологического исследования были отобраны школьники двух возрастных групп (1-я группа 7-8 лет, 2-я группа 13-14 лет) в количестве 5000 детей, обучающихся в первых и восьмых классах Кировского района Санкт-Петербурга.

Эпидемиологическое исследование проводили в два этапа. Первый этап включал анкетный скрининг с целью выявления симптомов респираторных заболеваний у детей. На втором этапе проводили комплексное обследование пациентов с предположительными признаками аллергического поражения дыхательной системы по анкетным данным.

Для проведения сравнительного исследования по иммунотерапии было сформировано 3 группы пациентов: основная группа и группы сравнения 1 и 2.

Основная группа. Отобрано 100 пациентов в возрасте 12,0±3,3 года с длительностью заболевания 6,3±2,7 лет. Клиническая картина пыльцевой аллергии была представлена изолированной пыльцевой БА и аллергическим риноконъюнктивитом (АРК) и их сочетанием. На момент включения в исследование ни один пациент не получал специфической иммунотерапии. Пациентам было проведено 3 курса сАСИТ аллергенами смеси пыльцы деревьев в предсезонный период с последующим динамическим наблюдением в течение 2-х летнего периода.

Группа сравнения 1. Группа пациентов в количестве 71 ребенка в возрасте 13,0 ±3,0 лет со средним стажем заболевания 8 лет с различными проявлениями поллиноза (БА, БА с АРК), получившая 2 курса иммунотерапии с аллергоидами пыльцы деревьев. Было проведено ретроспективное исследование, в ходе которого были проанализированы первичная медицинская документация: амбулаторные карты больных (форма 112/у), амбулаторные карты аллергологов (форма 30/у). Анализ анамнестических и динамических клинических данных, лечебных мероприятий проводили на основании разработанной формализованной истории болезни.

Группа сравнения 2. Пациенты, получавшие только симптоматическую терапию в сезон цветения в количестве 70 человек. Дети в возрасте от 5 до 17 лет находились под динамическим наблюдением в течение 5 лет. Диагноз пыльцевой аллергии был подтвержден клинико-анамнестическими данными и положительными результатами аллергологического обследования. Специфическую иммунотерапию не проводили по ряду причин: несоответствие критериям включения для проведения аллерговакцинации, отказ родителей от лечения.

Для проведения сравнительного исследования по эффективности и безопасности топических назальных препаратов у пациентов с сочетанием контролируемой БА и персистирующего АР  пациенты в возрасте от 6 до 15 лет методом случайной выборки были разделены на две группы по 50 детей в каждой группе.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В нашем исследовании были применены следующие методы исследования:

Клинико-эпидемиологическое исследование с использованием русскоЦязычной версии стандартизированной методики ISAAC. Эпидемиологическое обследование проводили в два этапа: первый этап - анкетный скрининг с использованием вопросников программы ISAAC. На втором этапе проводили комплексное обследование детей, ответивших положительно, по крайней мере, на 1-2 вопроса. Пациентам с предположительной аллергической патологией проводили аллергологическое обследование (скарификационные кожные пробы со стандартным набором аллергенов, осмотр аллерголога-иммунолога), осмотр отоларинголога для подтверждения АР и исключения заболеваний ЛОР-органов неаллергической этиологии, функциональное обследование (спирометрия, пикфлоуметрия), лабораторное обследование (клинический анализ крови, общий IgE и специфические IgE  в сыворотке крови).

Открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности иммунотерапии сублингвальными аллергенами и аллергоидами пыльцы деревьев.

При проведении сАСИТ применяли 2-х фазную схему терапии. Первая фаза - инициирующая заключалась в введении возрастающих концентраций аллергена вплоть до достижения максимально допустимой дозы (в среднем 50 дней). Аллерген назначали для приема внутрь 1 раз в день натощак, и пациент удерживал препарат в ротовой полости в течение 1-2 минут. Вторая фаза - поддерживающая, в ходе которой максимальная индивидуально подобранная доза вводилась 2-3 раза в неделю, лечение заканчивали за 2 недели до периода цветения. Общая продолжительность лечения составляла 4-5 месяцев.

Безопасность иммунотерапии оценивали по частоте и выраженности нежелательных явлений (НЯ). В настоящее время классификации НЯ не разработано. В нашем исследовании к местным нежелательным явлениям мы отнесли проявления в месте аппликации аллергена: зуд в ротовой полости в месте нанесения аллергена, отечность губ, отечность языка, першение в горле, чувство онемения языка. К общим нежелательным явлениям были отнесены риноконъюнктивит, тошнота, боли в животе, слабость, усталость, зуд в ушных раковинах.

АСИТ а/г проводили вне периода цветения в течение 2-х лет.

Курс лечения начинали с дозы аллергоида в концентрации 1:10000 с 0,1 мл до достижения пороговой дозы цельного препарата.

Инъекции в разведении 1:10000 и 1:1000 дети получали ежедневно, дозы аллергоида были 0,1 мл, 0,3 мл, 0,7 мл; следующие инъекции в разведениях 1:100 и 1:10 проводили с интервалом в 3 суток, дозы препараты составляли 0,1мл, 0,3 мл, 0,5 мл и 0,7 мл. Если пациент хорошо переносил введение вакцины в дозе 0,9 мл в разведении 1:10, то лечение продолжали цельным аллергоидом (10000 PNU), начиная с дозы 0,1 мл до 1 мл с интервалом 7 дней. Каждую последующую дозу увеличивали на 0,1 мл. Курс лечения составлял 6-8 недель, количество инъекций в среднем равнялось 23 процедурам. Курс АСИТ а/г заканчивали за 1-2 недели до цветения. 

Клиническую эффективность иммунотерапии определяли по модифицированной 4-х балльной шкале А.Д.Адо: 1 балл - отсутствие эффекта, 4 балла - полная ремиссия заболевания. Дозу аллергена, полученного в ходе терапии, выражали в единицах белкового азота (PNU).

Сравнительное открытое исследование пролонгированного эффекта сАСИТ (после прекращения терапии) и медикаментозного лечения проводили в исследуемой группе и группе сравнения 2. Пролонгированный эффект оценивали по выраженности клинических симптомов в баллах и объему медикаментозной терапии в сезон пыления деревьев, а также по риску развития БА в наблюдаемых группах в течение 5-летнего периода наблюдения.

Сравнительное открытое клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности топического глюкокортикостероида (беклометазон дипропионат) и топического кромона (кромоглициевая кислота) в качестве базисных препаратов при персистирующем среднетяжелом АР у детей с контролируемой БА. Дети первой группы получали кромоны по одной дозе в каждый носовой ход (2,8 мг) 4 раза в день, дети второй группы - топические стероиды по одной дозе (50 мкг) в каждый носовой ход 2 раза в день. Базисная терапия по БА пациентам не требовалась. Вводный период составил 14 дней, лечебный - 60 дней. В течение вводного периода пациентам разрешалось применение антигистаминных препаратов и деконгестантов. Общая длительность курса составила 74 дня, в течение которого родители вели дневники самоконтроля, визиты проводили каждые 10 дней. Симптомы ринита оценивали по 4-х балльной шкале: 0 баллов - отсутствие симптомов заболевания, 3 балла - максимальное проявления клинических симптомов АР. После отмены терапии за пациентами наблюдали в течение 1 месяца. Эффективность лечения оценивали по результатам  передней ринофлоуметрии в динамике. Для контроля течения БА пациенты ежедневно проводили пикфлоуметрию (ПФМ).

Помимо данных анамнеза и общеклинических методов исследования у пациентов использовали клинические, аллергологические, лабораторные и функциональные методы.

А). Клинические методы

1. Была разработана формализованная история болезни для комплексной оценки течения заболевания у пациентов с пыльцевой аллергией, которая включала паспортную часть, детальный анамнестический блок, диагностический блок и комплекс лечебных мероприятий в динамике. История болезни содержала 7 частей и 177 вопросов.

2. Были разработаны дневники проведения иммунотерапии у пациентов с пыльцевой аллергией, получающих сАСИТ, в которых родители ежедневно отмечали дату приема аллерговакцины, дозу препарата, побочные эффекты, прием лекарственных препаратов.

3. Были разработаны дневники наблюдения в период паллинации, в которых родители ежедневно отмечали симптомы пыльцевой аллергии, прием препаратов во время цветения причинно-значимых аллергенов.

4. Была разработана формализованная история болезни для комплексной оценки пациентов с АР, которая включала паспортную часть, анамнестический блок, диагностический блок, комплекс лечебных мероприятий до начала терапии и в процессе проводимого исследования.

5. Были разработаны дневники наблюдения (самоконтроля) для пациентов с АР, в которые родители ежедневно вносили сведения о наличии симптомов заболевания в баллах, приеме базисных и симптоматических препаратов.

Б). Аллергологические методы

Стандартная процедура аллергологического обследования (оценка атопического статуса ребенка) включала: 1) семейный и индивидуальный атопический анамнез; 2) данные комплексного обследования (выявление сопутствующих аллергических заболеваний); 3) аллергологическое  обследование со стандартным набором бытовых и пыльцевых аллергенов (скарификационные кожные пробы); 4) лабораторные данные: содержание общего и специфических иммуноглобулинов Е в сыворотке крови, содержание интерлейкина-4, интерлейкина-10, интерферонаЦгамма в сыворотке крови в динамике.

В). Функциональные методы 

1) Пикфлоумониторинг проводили больным, имеющим сочетание БА и АР с помощью пикфлоуметра (лFerraris или Clement Clark Великобритания). Показатели оценивали по общепринятой методике (Чучалин А.Г. и соавт., 1997, Коростовцев Д.С., Макарова И.В., 1998). У пациентов рассчитывали показатель среднесуточной бронхиальной проходимости, показатель среднесуточных колебаний пиковой скорости выдоха. Оценка показателей пикфлоуметрии позволяла выявить влияние проводимой сАСИТ на течение БА у пациентов с сочетанной патологией (БА и АР).

2) Спирометрия и проба на обратимость обструкции. Применяли диагностическую систему Диамант (Россия). Спирометрию проводили с соблюдением стандартных правил. Перед исследованием отменяли бронхолитические препараты на срок, превышающий длительность их действия. Для анализа из трех технически удовлетворительных попыток отбирали попытку с наибольшим ОФВ1. При этом второй по величине ОФВ1 отличался от наилучшего не более чем на 5%.

После исходной спирометрии пациент ингалировал вентолин (лGlaxoSmithKline) в дозе 100 мкг (дети до 8 лет) или 200 мкг (дети  старше 8 лет) из дозирующего ингалятора через спейсер Волюматик. Спирометрию повторяли через 15 минут. Пробу на обратимость обструкции считали положительной при повышении ОФВ1 после ингаляции сальбутамолом на 12% и более. Кроме того, анализировали изменения показателей кривой поток-объем: максимальные объемные скорости выдоха МОС25, МОС50, МОС75. При отсутствии существенного (более 5%) изменения форсированной жизненной емкости выдоха (ФЖЕЛ) учитывали в качестве критерия положительной пробы на обратимость повышение перечисленных показателей в сумме на 37% и более при условии, что вклад каждого из показателей в суммарное изменение превышает 10%, 12,56% и 13,64% соответственно. Показатели МОС выдоха на различных уровнях ЖЕЛ высоко чувствительны для диагностики обструктивных нарушений вентиляции. ОФВ1 - более надежный, но менее чувствительный показатель. В связи с этим, положительную пробу на обратимость по сумме МОС выдоха расценивали как легкие нарушения, положительную пробу на обратимость по ОФВ1 как более выраженные нарушения вентиляции.

3) Передняя ринофлоуметрия с использованием назального portable inspiratory flow meter (фирма Clement Clark International, Великобритания). В настоящее время отсутствуют разработанные номограммы ринофлоуметрии для детей. Проводили анализ динамики индивидуальных показателей для каждого пациента. При проведении ринифлоуметрии больной проводил три маневра, после этого учитывали лучший результат, который фиксировали в истории болезни.

Г). Лабораторные методы

Проводили определение общего и специфического иммуноглобулинов Е, цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-гамма в сыворотке крови и клинического анализа крови в динамике. Исследования выполняли в лаборатории СПБ ГБУЗ КДЦ №85 (зав. лабораторией Палканова М.В., врачЦиммунолог Голикова Е.А.).

Иммунологическое обследование (общий IgE, аллерген-специфические IgE, ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-гамма) проводили в период ремиссии. Содержание общего IgЕ (IgE, МЕ/мл) в сыворотке крови определяли иммунохемилюминисцентным методом на приборе СОВAS Е 411, (нормы содержания данного показателя от 0 до 100 МЕ/мл). Аллерген-специфические IgЕ (МЕ/мл) в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА, используя наборы реагентов C.A.R. L.A. System (Россия). Интерпретация результатов следующая: ≤ 0,35МЕ/мл - класс 0 (клинически не значимый), 0,36-0,5 МЕ/мЦкласс 0-1 (очень низкий), 0,51-1,0 МЕ/мл - класс 1 (низкий), 1,1-5,0 МЕ/мл - класс 2 (средний), 5,1-25 МЕ/мл - класс 3 (высокий), 25-75МЕ/мл - класс 4 (очень высокий), > 75 МЕ/мл - класс 5 (исключительно высокий). Концентрация цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-гамма (пг/мл) в сыворотке периферической крови оценивали методом твердофазного ИФА коммерческими тест-системами фирмы Цитокин (Россия). Нормы содержания цитокинов у здоровых людей: ИЛ-4, ИЛ-10 от 0 до 50 пг/мл, ИФН-гамма от 0 до 10 пг/мл.

Клинический анализ крови проводили каждые 14 дней в течение лечебного периода.

Статистическую обработку данных проводили с применением программы MS Office Excell 2007 пакета MS Office XP, Statistica 6.1 Statsoft. Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по t-критерию Стьюдента. Использовали также непараметрический критерий - парный критерий Вилкоксона. Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эпидемиологическое исследование проводили с использованием русскоЦязычной версии стандартизированной методики ISAAC. Проведено двухэтапное обследование 5000 школьников в возрасте 7-8 лет и 13-14 лет в случайных выборках.

Скрининг проводили среди 2600 школьников 7-8 лет и 2400 старшеклассников 13-14 лет.

В анкету для проведения исследования были включены вопросы, имеющие отношение к диагностике БА (вопросы 5-12), АР (вопросы 13-18). Родители первоклассников заполняли анкету дома. Старшеклассники заполняли анкету в школе самостоятельно. Дополнительные сведения вносили в историю болезни ребенка из первичной документации пациента. Анализ результатов первого этапа показал, что в первой группе были заполнены анкеты у 2520 детей, во второй группе анкеты представили 2320 школьников, всего было опрошено 4840 детей, таким образом, заполненные анкеты составили 96,8% обследованных.

Результат анкетирования респираторных симптомов (затрудненное хрипящее дыхание, свисты в грудной клетке) в анамнезе показал, что на данные симптомы указали 24,3% (613 из 2320) старшеклассников и 25,0% (632 из 2520) учеников первого класса. Общее количество пациентов, имевших данную симптоматику, составило 1245 (25,7%). Аналогичные симптомы за последний год были отмечены у 12,2% первоклассника (309 из 2520) и у 15,3% старшеклассников (354 из 2320), то есть наличие БА можно было предположить у 663 опрошенных детей (13,6%). У остальных пациентов (582 из 1245), что составило 12,1% от 4840, в анкетах было указано на проявления респираторных симптомов лишь в анамнезе. При более углубленном сборе анамнеза было выявлено, что 145 детей (из 582 опрошенных) дали ложноположительные ответы. Остальные 437 пациентов указали на различные заболевания: эпизоды бронхообструкции в анамнезе до 1 года (41), с 1 года до 4 лет (65), с 4 до 6 лет (23), бронхиты (34), острые пневмонии (17), заболевания ЛОР-органов (61), врожденные пороки сердца (2), ОРВИ (88), врожденные пороки развития трахеобронхиального дерева (3), ГЭРБ (16). Отказались от участия в дальнейшем исследовании 87 человек.

Проведенное клинико-аллергологическое обследование позволило диагностировать БА у 222 детей, причем у этих пациентов симптомы имели место в течение последних 12 месяцев. Степень тяжести БА у данных пациентов распределилась следующим образом: легкая интермитирующая- 84 детей, легкая персистирующая - 103, из них кашлевой вариант - 23 ребенка, у 35 пациентов БА соответствовала критериям среднетяжелой степени заболевания.

У оставшихся 441 ребенка, ответивших положительно на вопрос о наличии ластматических симптомов за последние 12 месяцев, были получены следующие данные: у 91 ребенка диагноз БА был установлен ранее, 71 ребенок дали ложноположительные ответы, 44 человека отказались участвовать в дальнейшем обследовании. У 253 детей в анамнезе были альтернативные диагнозы, что и объяснило положительные ответы при заполнении анкеты: острые респираторные инфекции - 72, бронхиты - 60, заболевания ЛОР-органов - 47, острая пневмония - 5, коклюш - 12, гастроэзофагальный рефлюкс - 16, отсутствие клинических проявлений - 23.

Из заполненных анкет первой группы признаки ринита были выявлены у 610 школьников (24,2% от заполненных анкет).

Аллергический ринит был выявлен у 332 детей (232 мальчика и 100 девочек), что составило 54,4% от пациентов, имеющих признаки ринита по данным анкет в течение 12 месяцев.

Частота АР среди пациентов составила 13,1% от исследуемой группы, сочетание БА и АР - в 61,6% пациентов. Результаты аллергологического обследования показали, что в структуре АР преобладающей являлась круглогодичная форма заболевания (КАР), составляющая 37,6% (126 детей) в структуре заболевания и обусловленная сенсибилизацией к бытовым и эпидермальным аллергенам. Изолированные проявления сезонного аллергического ринита (САР) составляли 8,8% (29 детей), 53,6% (177 пациентов) имели сочетание бытовой и пыльцевой аллергии, что обуславливало круглогодичное течение КАР с сезонными обострениями.

Наличие ЛОР-патологии неаллергического генеза среди обследованных детей выявлено у 82 обследованных детей (25,6%).

При аллергологическом обследовании пациентов с пыльцевой аллергией были получены следующие результаты: сенсибилизация к пыльце лиственных деревьев - 54%, луговые травы - 72%, сорные травы - 25%, сочетания: травы и сорняки - 19%, деревья и травы - 23%, деревья, сорняки и травы - 14%.

У 93 (45,2%) пациентов с пыльцевой аллергией отмечена перекрестная пищевая аллергия (ПА) в сезон цветения к продуктам растительного происхождения: яблоки, орехи, абрикосы, персики, черешня, мед. У 75 детей отмеченные симптомы ПА сохранялись и в зимний период.

При обследовании школьников первой группы с КАР спектр сенсибилизации был следующий: домашняя пыль - 66%, клещи D. Pteronissinus - 34%, D. Farina - 28%, шерсть кошки - 30%, шерсть собаки - 23%, перхоть лошади - 38%.

При сборе анамнеза у данной группы пациентов было заподозрено наличие заболеваний ЖКТ. Все дети обследованы в гастроэнтерологическом отделении. Выявлено, что 54 ребенка (16,3%) имели различную соматическую патологию: хронический гастрит, хронический гастродуоденит - 19 человек (5,7%), дискинезия желчевыводящих путей (ДЖВП) - 35 детей (10,5%).

На диспансерном учете в аллергологическом кабинете на момент проведения исследования состояло с диагнозом поллиноза 35 детей (1,3%), с диагнозом круглогодичного аллергического ринита 10 школьников (0,4%), 89 пациентов с БА различной степени тяжести (легкая степень тяжести - 23 человека, 63 детей - средняя степень, тяжелое течение - 3 больных).

Таким образом, в первой обследованной группы диагноз БА имел место всего у 230 школьников (9,1%), диагноз АР подтвержден у 332 детей (13,1 %).

Анализ анкетных данных второй группы выявил, что симптомы ринита (чихание, заложенность носа) в течение последних 12 месяцев при отсутствии предшествующей простуды отмечены у 605 детей (26,1%).

Результаты клинико-аллергологического обследования показали, что проявления АР отмечены у 15,7% обследованных (365 детей: 219 девочек и 146 мальчиков). Впервые диагноз АР был установлен у 11,6% (270 детей).

Расхождение в показателях, полученных при анкетировании и при дальнейшем обследовании пациентов, указывает на наличие большой частоты неаллергических форм поражения верхних дыхательных путей (гайморит, фронтит), имеющих подобную симптоматику. Полученные результаты диктуют необходимость более тщательного подхода к выявлению хронической очаговой инфекции у подростков.

Частота сочетания бытовой и пыльцевой сенсибилизации в этой группе составила 58,7% (214 детей), изолированные симптомы САР и КАР отмечены соответственно в 18,2% (66 детей) и в 23,1% случаев (85 школьников). Признаки ЛОРЦзаболевания выявлены у 9,0% обследованных пациентов в виде хронического тонзиллита, синусита.

При анализе спектра сенсибилизации у пациентов данной группы были получены следующие результаты: сенсибилизация к пыльце деревьев у 40% пациентов, к луговым травам Ц33,9%, к сорным травам - 18,9%, сочетанная сенсибилизация к пыльце деревьев, луговых и сорных трав - у 7,8 %. 175 пациентов (48%) отмечали симптомы перекрестной пищевой аллергии к продуктам растительного происхождения.

Спектр сенсибилизации при наличии КАР был представлен следующим образом: домашняя пыль Ц  81%, клещи D. Pteronissinus и D.Farina соответственно в 72% и 78% пациентов, сенсибилизация к эпидермальным аллергенам: шерсть кошки - 15%, шерсть собаки - 11%, перхоть лошади - 34%.

При верификации диагноза БА был подтвержден впервые у 51 пациента, АР - у 270 детей.

На диспансерном учете в аллергологическом кабинете на момент проведения исследования наблюдалось 127 детей, что составило 5,4% от изучаемой группы. Из них 32 (1,3%) человека с диагнозом БА, 83 (3.5%) с поллинозом и 12 (0,5%) с АР.

Таким образом, частота БА в данной группе составила 83 ребенка (3,5% от возрастной группы), АР - 365 школьника (15,7% от возрастной группы).

При сборе анамнеза у 14,5% (53 школьника) была выявлена различная соматическая патология: хронический гастрит, хронический гастродуоденит - у 12% (43 пациента), язвенная болезнь и холецистит соответственно - у 1% (3 ребенка) и у 2% (7 детей).

Таким образом, суммируя полученные данные по обеим группам: частота АР среди школьников 7-14 лет составила 14,1% (687 детей), БА - 6,4% (313 человек). Анализ степеней тяжести БА показал, что легкая степень тяжести имела место у 248 детей (79,7%), 56 человек (18%) - БА средняя степень тяжести, у 9 пациентов - тяжелое течение заболевания, (пациенты - инвалиды по бронхиальной астме).

По данным статистического отчета (форма 112 Госкомстата) за тот же период времени распространенность АР и БА среди детского населения Санкт-Петербурга достигала соответственно 0,5% и 1,9%.

Схема лечения АЗ включает элиминацию аллергена, специфическую иммунотерапию (АСИТ), фармакотерапию и образование больных.

АСИТ является единственным патогенетическим методом лечения аллергических заболеваний. Классический метод иммунотерапии заключается в подкожном введении пыльцевых водно-солевых аллергенов. Метод введен в практику в 1911 году. Для улучшения переносимости аллерговакцин были разработаны пыльцевые аллергоиды, позволяющие увеличить дозу вводимого аллергена, сократить сроки лечения, уменьшить частоту нежелательных явлений. В большинстве стран, включая Россию, АСИТ в основном проводят по классической методике. Одним из направлений совершенствования иммунотерапии является разработка новых видов аллерговакцин и методов введения аллергена.

В ряде исследований было показано, что сублингвальный метод иммунотерапии (сАСИТ) у детей является эффективным и безопасным методом терапии.

Для сравнительного исследования различных методов АСИТ было отобрано 2 группы пациентов в возрасте от 5 до 18 лет.

Исследуемая группа, включавшая 100 пациентов, получала АСИТ сублингвальными пыльцевыми аллергенами в течение 3-х лет в предсезонный период и 2 года наблюдалась после окончания иммунотерапии. Пациенты прошли полное аллергологическое обследование: сбор аллергоанамнеза, скарификационные кожные пробы, определение общего и специфических иммуноглобулинов, цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИФН-гамма в сыворотке крови в динамике.

Для проведения сАСИТ применяли стандартизованный водно-солевой экстракт из смеси пыльцы лиственных деревьев. Содержание активного вещества в аллерговакцине выражалось в биологических единицах JSK (единицы стандартного качества), соответствующие PNU. При пересчете общепринятых в России единиц активности аллерговакцины PNU (Protein Nytrogen Units) на JSK количество введенного аллергена считается эквивалентным.

Первый курс успешно завершили 92 пациента, 2-й и 3-й курс - 90 детей.

За 1-й курс пациенты получили дозу аллергена в количестве - 53771,130894,9 PNU, соответственно за 2-й и 3-й курсы - 92205,189901,3 PNU и 85660,138285,4 PNU. Суммарное количество полученного аллергена за три года сублингвальной иммунотерапии достигло в среднем 231636 PNU, что в 20 раз выше средней суммарной дозы аллергена при классическом (подкожном) введении аллерговакцины. Учитывая тот факт, что в исследовании не все пациенты набирали высокие дозы вакцины из-за перенесения интеркуррентных заболеваний в период иммунотерапии, требующих перерыва в лечении, мы рекомендовали начинать курс сАСИТ минимум за 4 месяца до сезона паллинации.

 

                  Таблица 1.

         Оценка эффективности сублингвальной иммунотерапии

	1 курс		2 курс		3 курс		1-3 курс
Количество  пациентов	92		90		90		р
PNU	53771,1 30894,9		92205,1	89901,3	85660,1	36285,4	р<0,05
Эффективность (баллы)	3,1 0.6		3,50.5		3,70,5
4 балла	26	28,3 %	48	53,3 %	68	75,6 %	р<0,001
3 балла	53	57,6 %	41	45,6 %	20	22,2 %	р<0,001
2 балла	13	14,1%	1	1,1%	2	2,2%	р=0,008
Отличные и хорошие результаты	79	85,9%	89	98,9%	88	97,8%	р=0,005

При балльной оценке клинических симптомов в период цветения после курса сАСИТ было выявлено, что сумма отличных и хороших результатов увеличивалась при проведении каждого последующего курса иммунотерапии (табл. 1).

Анализ эффективности иммунотерапии оценивали также по объему лекарственных средств, которые использовали пациенты в период цветения. После проведения 1-го курса сАСИТ 45% пациентов нуждалось в применении антигистаминных препаратов, 28,7% в топических назальных средствах, 23,4% в топических глазных препаратах. Необходимость в терапии в сезон паллинации  после 3-х лет сАСИТ значительно уменьшилась: антигистаминные препараты применяли 4,2% детей, топические назальные и глазные медикаменты соответственно 4,2% и 1,1% пролеченных пациентов. Объем лекарственных препаратов за три года иммунотерапии уменьшился в 10 раз (р<0,001).

Изучение продолжительности применения лекарственных препаратов показало, что после 1Цго курса сАСИТ длительность терапии в среднем составляла 16,5 дней, за 2-ой курс - 6,5 дней, за 3-ий курс - 4,4 дня, за 4-й и 5-й курсы соответственно 4,7 и 5,2 дня (р< 0,001).

При проведении иммунотерапии осуществляли регулярный контроль лабораторных показателей (клинический анализ крови). При проведении 1-го курса сАСИТ у 6,3% пролеченных детей была отмечена относительная эозинофилия (7-14%). В течение 2-го курса данный показатель снизился до 7% у 3,1% пациентов, при 3-м курсе эозинофилия снизилась до 6% и составила лишь 3,0% обследованных детей.

Безопасность иммунотерапии оценивали по частоте и степени тяжести нежелательных явлений. Местные НЯ носили легкий характер и проходили без применения симптоматической терапии в течение 15 минут, схему сАСИТ не изменяли. Общие НЯ имели место при введении цельного аллергена или при употреблении облигатных аллергенов. Общие НЯ купировали по общепринятым стандартам, рекомендовали повторение дозы аллергена. В течение исследования не зафиксировано ни одного тяжелого нежелательного явления.

Оценка безопасности сАСИТ показала, что при каждом последующем курсе иммунотерапии уменьшалась частота и выраженность нежелательных явлений, при проведении 3-его курса сАСИТ в основном имели место местные, нежелательные явления (зуд в месте аппликации аллергена, отечность губ), не требующие назначения антигистаминных препаратов и прекращения терапии. 

 

                        Таблица 2.

Оценка безопасности сублингвальной иммунотерапии

	1 курс	2 курс	1-2 курс	3 курс	2-3 курс	1-3 курс
	n	n	p	N	p	Р
Нежелательные явления	38	15	p<0,001	9	р<0,2	p<0,001
Местные	26	14	р=0,049	7	p=0,16	p<0,001
Общие	12	1	p=0,01	2	p=0,58	р=0,01

После каждого курса сАСИТ пациентам определяли уровень иммунологических показателей в сыворотке крови.

Исследования содержания ИФН-гамма позволило выявить определенные закономерности: Уровень данного цитокина после 1-го курса составлял 15,637±10,861пг/мл, повышение его концентрации отмечено у 50% пациентов. После проведения 2 курса содержание данного цитокина увеличилось до 17,234±11,364 пг/мл (64%), после 3-го курса до 21,715±15,532пг/мл (71,4%). Концентрация ИФН-гамма в процессе сАСИТ выросла в 1,4 раза по абсолютному значению, но изменения не были статистически значимыми. 

Содержание ИЛ-4 у пациентов в периоде ремиссии не превышало возрастные нормы. После 3-го курса сАСИТ средний его уровень снизился в 1,3 раза по сравнению с первоначальным значением и уменьшился с 3,7000±1,430 пг/мл до 2,699±2,490 пг/мл (р<0,04).

Содержание ИЛ-10 в процессе иммунотерапии повысилось в 2,8 раза (р=0,01).

В нашем исследовании для оценки поляризации иммунного ответа были введены коэффициенты ИЛ-10/ИЛ-4 и ИФН-гамма/ИЛ-4. После 1-го курса сАСИТ коэффициент ИЛ-10/ИЛ-4 увеличился в 4 раза (р=0,018), соотношение ИФН-гамма/ИЛ-4 возросло в 2 раза (р=0,03). Выявлено статистически значимое увеличение обоих коэффициентов при проведении иммунотерапии, что указывает на изменение поляризации иммунного ответа в сторону Th-1 лимфоцитов.

Содержание общего IgЕ до начала лечения составляло в среднем 293,3222,0 МЕ/мл, за 3 года лечения отмечено увеличение данного показателя более чем в 3 раза 670,8362,2 МЕ/мл (р<0,001).

Динамика специфических IgE к пыльце деревьев была следующая: после 1-го курса была выявлена высокая степень сенсибилизации к пыльце деревьев у 83,3% пациентов, после 3-го курса повышенная чувствительность отмечена у 57,1% пролеченных детей.

За пациентами наблюдали в течение 2-х лет после окончания 3-х курсов сАСИТ. При оценке пролонгированной эффективности иммунотерапии через 1 год отличные и хорошие результаты сохранились у 96,7%, через 2 года у 96,5% пациентов.. Значимых статистических различий в балльной оценке клинических симптомов после прекращения иммунотерапии не определялось: 1-й год наблюдения 3,7±0,5 балла (р=1) , 2-й год - 3,6±0,5 балла (р=0,83)  (табл. 3).

                Таблица 3.

  Оценка пролонгированного эффекта сАСИТ

	3 курс		Через 1 год после отмены АСИТ		3 курс-1 год после отмены  АСИТ	Через 2 год после отмены АСИТ		1год без АСИТ- 2 год без АСИТ
Сумма баллов	3,7±0,5		3,7±0,5		р=1	3,6±0,5		р=0,83
	n	%	n	%		n	%
4 балла	68	75,6	66	73,3	р<0,13	60	66,7	р<0,41
3 балла	20	22,2	24	24,4	р<0,13	27	30	р<0,49
2 балла	2	2,2	2	2,2	р=1	3	3,3	р=0,67
Всего	92	100	90	100		90	100
Отличные и хорошие результаты	88	95,6	88	97,8	р=0,43	87	96,7	р=0,59

В группу сравнения 1 для проведения иммунотерапии с пыльцевыми аллергоидами был отобран 71 ребенок в возрасте 13,0±3 года. Клиническая картина была представлена: АРК - 36 пациентов, изолированная пыльцевая БА и сочетание БА с АРК соответственно 16 и 17 пациентов, сочетание БА и АД у 2 детей.

Пациентам проводили иммунотерапию аллергоидами смеси пыльцы деревьев в предсезонный период в течение 2-х лет.

Доза введенного аллергоида за 1-й курс достигла 13768±2253 PNU, за 2-й курс - 12669±2104 PNU. Эффективность иммунотерапии в балльной оценке составила за 1 год лечения 3,6±0,5 балла, за 2-й год - 3.8±0,4 балла. Отличные и хорошие результаты  после 1 года достигли 98,6% пациентов, после 2 года данный показатель вырос до 100%.

Безопасность данной методики оценивали по развитию нежелательных явлений. Системные явления (локализованная крапивница, обострение БА, АРК) при проведении 1-го курса развились у 6 детей (8,5%) и были отнесены к легким реакциям, за 2-й курс они были выявлены у 10 детей (14,1%). Местные НЯ в виде инфильтрата более 30 мм отмечались при введении цельного аллергоида в концентрации 1:10 в течение 1-го года лечения у 1 ребенка (1,4%), 2-го года - у 9 пациентов (11,3%). Развитие НЯ при иммунотерапии аллергоидами вяывлено при нарушении диеты (употребление причинно-значимых аллергенов - орехи, мед, косточковые).

Анализ сублингвального метода иммунотерапии показал, что при сАСИТ количество аллергена, которое получает пациент выше, чем полученная доза аллергена при АСИТ а/г (р<0,001). Однако при АСИТ а/г отличные и хорошие результаты имели больший процент пациентов после 1 курса АСИТ, при проведении 2 курса достоверных различий не выявлено (табл. 4).

                Таблица 4.

Сравнительная характеристика сублингвальной иммунотерапии и иммунотерапии аллергоидами при пыльцевой аллергии

	САСИТ	АСИТ аллергоидами	Р
	1 курс
PNU	5377130894	137682253	р<0,001
	2 курс
	9220589901	126692104	р<0,001
	1 курс
4 балла	26	42	р<0,001
3 балла	53	28	р<0,05
Отличные и хорошие результаты	85,9%	98,6%
	2 курс
4 балла	48	55	р<0,001
3 балла	41	16	р<0,001
Отличные и хорошие результаты	98,9%	100%

Группа сравнения 2 была представлена пациентами, которые находились под динамическим наблюдением в течение 5 лет, и получали только симптоматическую терапию в период цветения.

Группа состояла из 70 пациентов (38 мальчиков и 22 девочки), средний возраст 10,1 лет: минимальный - 5 лет, максимальный - 17 лет. Длительность заболевания составила в среднем 5,3 года, (от 2 до 13 лет). Клиническая картина пыльцевой аллергии в данной группе была следующая: сочетание БА и АРК - 28 детей, изолированная БА и АРК соответственно 3 и 35 пациентов, АРК с АтД и сочетание БА и АР Ц  по 2 ребенка.

В группе сравнения 2 оценивали следующие показатели: длительность применения медикаментозной терапии в период цветения (дни), количество пациентов, у которых отмечено утяжеление течения заболевания, а именно трансформация изолированного АРК в БА за период наблюдения.

Анализ применения лекарственных средств показал, что не было выявлено статистически достоверных изменений в длительности использования препаратов за все годы наблюдения. За 1-й год длительность приема препаратов в сезон цветения составила в среднем 51 день, 2-й год - 50,4 дня, 3-й год - 52,5 дней, 4-й год - 50,2 дня, 5-й год - 43,3 дня (рис. 1).

Оценивая риск развития БА в основной группе и группе сравнения 2, выявлено: в группе с сАСИТ (основная) БА развилась у 15 пациентов в сравнении с группой без АСИТ (группа 2) - у 21 ребенка (p<0,05). Таким образом, риск развития БА статистически выше в группе детей без иммунотерапии.

               Рис. 1. Сравнительная характеристика длительности  проведения терапии в период цветения в группе пациентов с сАСИТ и без АСИТ

В последней редакции ARIA (2008) указывается на тот факт, что принципы лечения АР у детей и взрослых похожи, однако необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать побочных эффектов, которые уникальны для детей. Необходимо тщательно подбирать дозу базисного препарата. Современные топические глюкокортикостероиды необходимо применять в минимальной дозе.

Нами было проведено сравнительное исследование эффективности и безопасности двух фармакологических походов к длительной базисной терапии средне-тяжелого персистирующего АР у детей с сочетанием БА и АР в возрасте от 6 до 15 лет.

В исследование было включено 100 пациентов с подтвержденным диагнозом АР длительностью не менее 12 месяцев.

Пациенты методом случайной выборки были распределены в две группы: первая - получала терапию беклометазоном дипропионатом, вторая - кромогликатом натрия. Обязательным условием для включения в исследование было спирографическое обследование, спирограмма у всех пациентов соответствовала возрастным стандартам, проба с бета 2Цагонистом была отрицательная. Бронхиальная астма у всех пациентов была контролируемой легкого течения. Базисную терапию БА на момент проведения исследования получали 27 пациентов из первой группы (монтелукаст - 15 человек, кромоны - 12 человек) и 25 больных из второй группы (соответственно монтелукаст и кромоны 14 и 11 пациентов). На протяжении лечебного периода пациентам разрешали использовать антигистаминные препараты 2 поколения в режиме по требованию.

Осмотр пациентов проводили каждые 14 дней, на приеме оценивали динамику заболевания, проверяли дневники, проводили передную ринометрию.

При анализе эффективности топических базисных средств установлено, что применение обоих препаратов сопровождалось уменьшением проявлений АР. При этом терапии беклометазоном приводила к достоверно более выраженному уменьшению всех симптомов заболевания по сравнению с применением кромгликата натрия.

К окончанию 2-х месячного курса терапии суммарная балльная оценка симптомов у больных, получавших беклометазон, снизилась в 4 раза (до лечения - 4,91±1,93 балла, после лечения - 1,20±0,95 балла, р<0,001). У пациентов, получавших кромогликат сумма баллов уменьшилась в 1,3 раза (до лечения - 4,63±1,44 балла, после лечения - 3,41±1,04 балла, р=0,042).

Длительность приема антигистаминных препаратов на фоне терапии бекламетазоном уменьшилась в 10 раз (до лечения в среднем 10,1 дня, после терапии - 1,9 дня), лечение кромогликатом натрия не влияло на длительность применения данных препаратов.

При оценке дней без проявления симптомов АР наблюдалось значительно больше бессимптомных дней у пациентов, получавших беклометазон - в среднем 44,3 ±11,5 дней по сравнению с больными, пролеченными кромогликатом натрия (в среднем 26,3 ±10,6 дня) при р=0,001 (рис. 2).

Рис. 2.  Количество дней без симптомов АР

Анализ частоты НЯ показал, что в группе с базисной терапией кромогликатом натрия были отмечены НЯ в виде навязчивого кашля, приступа пароксизмального чихания, обильных серозных выделений из носа после введения препарата у 5 (12,5%) пациентов.

В группе беклометазона дипропионата имели место приступы чихания у 2 детей (5%) и 1 пациент (2,5%) предъявил жалобы на выделение сукровичного отделяемого из носовых ходов при применении препарата.

Базисную терапию проводили под контролем передней ринофлоуметрии. В группе пациентов, получавших кромогликат натрия, до начала лечения пиковая скорость вдоха через нос составляла 93,5±24,3 л/мин, после 1 месяца лечения - 116,5±26,4 л/мин, и через 2 месяца 118,5±25,3 л/мин. После прекращения приема препарата отмечено достоверное снижение показателей до 92,5±16,1 л/мин (р=0,03).

В группе, получавшей в качестве базисной терапии беклометазон дипропионат, отмечена другая динамика. Показатели до проведения терапии составили в среднем 84,5±29,9 л/мин, через 1 и 2 месяца соответственно повысились до 124,5±19,8 л/мин и 131,0±23,1 л/мин, достоверного снижения показателей при завершении терапии не отмечено в течение 1-го месяца (128,0±19,3 л/мин), р=0,4 (табл. 5).

         

                                                                                 Таблица 5.

       Показатели передней ринофлоуметрии у пациентов при проведении базисной терапии при аллергическом рините.

	До лечения	ечение 1 месяц	р	ечение 2 месяца	р	Без лечения 1 месяц	р
Кромогликат натрия	93,5±24,3	116,5 ±26,4	0,002	118,5±25,3	0,3	92,5 ±16,1	0,03
Беклометазон дипропионат	84,5 ±29,9	124,5± 19,8	0,001	131,0± 23,1	0,2	128,0 ±19,5	0,4

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ результатов эпидемиологического исследования и данных официальной статистики выявил, что распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита у школьников в крупном промышленном городе (на примере Санкт-Петербурга) по результатам проведенного эпидемиологического исследования достоверно превышает данные официальной статистики. Частота аллергического ринита среди школьников 7-14 лет составила 14,1%, бронхиальной астмы - 6,4%.
2. У пациентов, имеющих аллергические заболевания верхних и нижних дыхательных путей (бронхиальная астма, аллергический ринит) выявлены следующие особенности течения данной патологии. Сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита имело место в 43,2% обследованных пациентов.  Бронхиальная астма легкой степени тяжести определена в 64,4%, средней степени - в 32,5%, тяжелой - у 3,3% обследованных пациентов. При аллергическом рините превалировала сочетанная сенсибилизация (бытовая и пыльцевая) в 56,2%, изолированная пыльцевая сенсибилизация отмечена в 13,5%, изолированная бытовая - у 29,9% больных.
3. Анализ распространенности аллергических заболеваний дыхательной системы по обращаемости (форма 112 Госкомстата) среди детей от рождения до 17 лет в крупном промышленном городе (на примере Санкт-Петербурга) показал низкую частоту выявления данной патологии: аллергический ринит (поллиноз) - 0,5%, бронхиальная астма - 1,9% по сравнению с результатами эпидемиологического исследования .
4. Сублингвальная иммунотерапия пыльцевыми аллергенами является высоко эффективным методом лечения респираторной аллергии у детей сравнимым по эффективности с парентеральным способом введения аллергоидов: отличные и хорошие результаты составили после 1-го курса 85,9%, после 3-го года терапии - 97,8%.
5. Динамика иммунологических показателей у пациентов при проведении сублингвальной иммунотерапии в течение 3-х лет (цитокинов IL-4, IL-10, IFN-) характеризуется изменением баланса Th1/Th2-клеток, смещением поляризации иммунного ответа в сторону Th1-лимфоцитов; активацией Тreg лимфоцитов и включением механизмов Т-клеточной толерантности.
6. Сублингвальная иммунотерапия является предпочтительным методом лечения аллергических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у детей, так как является высоко безопасным методом. При проведении сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии имели место преимущественно местные нежелательные явления легкого течения, за три года АСИТ общая частота местных и системных нежелательных явлений снизилась в 4 раза.
7. Сублингвальная иммунотерапия пыльцевыми аллергенами у детей обладает пролонгированным эффектом: уменьшение риска трансформация аллергического ринита в бронхиальную астму; сохранение положительного эффекта от лечения в течение нескольких лет (не менее 2-х лет) после проведенной иммунотерапии. В группе пациентов, получавших только симптоматическую терапию, риск реализации бронхиальной астмы был достоверно выше, чем в группе пациентов, пролеченных сублингвальными пыльцевыми аллергенами.

       

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Низкая распространенность аллергических заболеваний дыхательной системы по обращаемости в крупном городе (на примере Санкт-Петербурга) за длительный период (10 лет) по сравнению с результатами эпидемиологического исследования позволит органам здравоохранения заложить объективные показатели при разработке организационно-методических мероприятий и модернизировать статистические формы отчетности (введение новых нозологических форм в отчеты - аллергический ринит бытовой сенсибилизации).
2. Внедрение в практическую работу пульмонологов, аллергологов, педиатров и врачей общей практики с целью объективного динамического наблюдения за пациентами с респираторной аллергией разработанной нами формализованной истории болезни для ведения пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим риноконъюнктивитом.
3. Показано значение использования ринофлоуметров для контроля эффективности базисных топических препаратов в терапии персистирующего аллергического ринита у детей в практике аллергологов, отоларингологов, педиатров, врачей общей практики.
4. Дети с подтвержденным диагнозом АРК должны получать иммунотерапию как можно раньше для замедления прогрессирования АРК и трансформации его в БА.
5. Дети с 5-летнего возраста с подтвержденной пыльцевой сенсибилизацией должны получать иммунотерапию с причинно-значимыми аллергенами; симптоматическая терапия может проводиться только при наличии противопоказаний к проведению сублингвальной иммунотерапии.
6. При выборе метода иммунотерапии предпочтительным является сублингвальное введение аллергена. Иммунотерапия с пыльцевыми аллергенами должна проводиться не менее 3-х лет для достижения эффективности лечения.
7. При проведении предсезонной сублингвальной иммунотерапии лечение должно начинаться за 4 месяца до сезона цветения для набора достаточной дозы аллергена и заканчиваться за 2 недели до периода паллинации.
8. При проведении сАСИТ побочные явления в месте аппликации аллергена относятся к местным, нежелательным явлениям. Длительность местных, нежелательных явлений в течение 15 минут не требует применения симптоматических препаратов и не требует изменения схемы терапии. При длительности нежелательного явления более 15 минут, доза аллергена должна быть повторена, при повторном возникновении местных реакций рекомендовано увеличение интервала между аппликациями аллергена или повторение предыдущей дозы аллергена той же концентрации.
9. При проведении сАСИТ могут иметь место системные, нежелательные явления (приступ бронхиальной астмы, крапивница, аллергический ринит, боли в животе, слабость), возникающие вне места аппликации аллергена. В этом случае реакции купируются по традиционной схеме, если при повторном введении аллергена, возникает повторная системная реакция, то данная доза аллергена является для данного пациента пороговой.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Гайдук И.М., Макарова И.В., Коростовцев Д.С. Прогнозирования риска развития бронхиальной астмы у детей с поллинозом // Сб. тез. докл. науч-практ. конфер. педиатров России - М., 1999. - С. 51.
2. Шевелюк И.М. (Гайдук И.М.) Распространения поллинозов у детей школьного возраста в Санкт-Петербурге: результаты эпидемиологического исследования. // Аллергология. Ц 2001. Ц № 2. Ц С. 44-46.
3. Шевелюк И.М. (Гайдук И.М)., Макарова И.В. Применение аллергоидов в лечении поллинозов у детей // Сб. тез. докл. 11 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - М., 2001. - С. 89.
4. Шевелюк И.М. (Гайдук И.М)., Коростовцев Д.С.  Распространенность поллинозов среди школьников СанктЦПетербурга // Сб. тез. докл. 11 Нац. конгр. по болезням органов дыхания. - М., 2001. - С.88.
5. Шевелюк И.М (Гайдук И.М)., Коростовцев Д.С. Распространенность поллиноза среди школьников и эффективность применения аллергоидов при проведении специфической иммунотерапии // Сб. тез. докл. I Всерос. конгр. по детской аллергологии - М., 2001. - С.163.
6. Шевелюк И.М. (Гайдук И.М.) Сравнительная оценка лечения поллиноза у детей аллергенами и аллергоидами // Аллергология. Ц 2002. Ц №2. Ц С. 50-51.
7. Коростовцев Д.С, Камаев А.В., Аракелян Р.Н., Лазарева С.Г, Шевелюк И.М. (Гайдук И.М.). Аллергологическое обследование детейЦинвалидов по бронхиальной астме // Сб. тез. докл. II Всерос. конгр. по детской аллергологии. - М., 2003. - С. 82.
8. Коростовцев Д.С., Камаев А.В., Аракелян Р.Н., Лазарева С.Г., Шевелюк И.М. (Гайдук И.М.) Атопический статус детей инвалидов по бронхиальной астме // Аллергология. Ц 2003. Ц № 4. Ц С. 11-13.
9. Макарова И.В., Бутырина Т.Г., Жиглинская О.В., Мухарева Э. В., Сухорукова В.Г., Шевелюк И.М. (Гайдук И.М.) Эролин (лоратадин) в лечении аллергических заболеваний у детей // Аллергология. - 2003. - № 4. - С. 22-25.
10. Ревякина В.А., Сенцова Т.Б., Карнеева О.В., Кувшинова Е.Д., Виленчик Л.Л., Поляков Д.П., Богомольский М.Р., Гаращенко Т.И., Бабакина Л.А., Геппе Н.А., Коростовцев Д.С., Гайдук И.М. Эффективность назального спрея будесонида при аденотонзиллярной гипотрофии у детей с аллергическим ринитом // Российский Аллергологический журнал.- М., 2006. Ц №5. Ц С. 71-76.
11. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С. Опыт применения сублингвальной аллергвакцинации у детей больных поллинозом // Сб. тез. докл.. XIV Российск. Нац.конгр. Человек и лекарство, М., 2007. - С. 677.
12. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С. Ринометрия - объективный метод оценки эффективности лечения детей больных аллергическим ринитом  // Сб. тез. докл.. ХIV Российск. Нац. конгр. Человек и лекарство. - М., 2007. - С. 677.
13. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С Применение аллергоидов у детей больных поллинозом // Сб. тез. докл. ХV Российск. Нац. конгр. Человек и лекарство. - М., 2008. - С. 76.
14. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С Сублингвальная специфическая аллерговакцинация при поллинозах у детей // Сб. тез. докл. ХV Российск. Нац. конгр. Человек и лекарство. - М., 2008. - С. 76.
15. Гайдук И.М. Сублингвальная аллергенЦспецифическая иммунотерапия при поллинозе у детей // Сб. тез. докл. Х Междун. Конгр. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. - Казань, 2009. - С. 22.
16. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Аракелян Р.Н., Сухорукова В.Г., Брейкин Д.В., Трусова О.В., Макарова И.В. Аллерген Ц специфическая иммунотерапия пыльцевыми аллергоидами у детей // Российский аллергологический журнал.- М., 2009. Ц № 1. Ц С. 45-50.
17. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Трусова О.В. Применение сублингвальной аллерген Ц специфической иммунотерапии, для лечения детей с поллинозом, вызванным пыльцой деревьев // Педиатрическая фармакология. Ц 2008. Ц №.5. Ц С. 52-56.
18. Гайдук И.М., Трусова О.В., Коростовцев Д.С. Современные методики аллерген Ц специфической иммунотерапии у детей, пути совершенствования // Российский Аллергологический журнал. Ц 2009. Ц № 4. Ц С. 58 Ц 66.
19. Гайдук И.М., Ильяшевич И.Г., Коростовцев Д.С., Трусова О.В., Пащенко Н.А. Методические рекомендации Аллергический ринит у детей, СПб, СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, 2009, 24 с.
20. Гайдук И.М., Ильяшевич И.Г., Коростовцев Д.С., Трусова О.В., Пащенко Н.А Методические рекомендации, проект Здоровье Обследование больного ребенка врачом общей практики, СПб, СПБГМУ, 2009, 32 с.
21. Коростовцев Д.С., Макарова И.В., Трусова О.В., Гайдук И,М,  Методические рекомендации Аллерген специфическая иммунотерапия атопических заболеваний у детей СПб, СПбГПМА, 2010, 34 с.
22. Гайдук И.М. Сравнительная характеристика различных методов АСИТ // Сб. тез. докл. Регион. научно-практической конференц. Воронцовские чтения Санкт-Петербург-2010, март 2010, с. 23.
23. Гайдук И.М. , Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л. Сублингвальная аллерговакцинация у детей с пыльцевой аллергией. // Межрегиональный форум Актуальные вопросы аллергологии и клинической иммунологии - междисциплинарные проблемы Российский Аллергологический журнал. - 2010. - №5, вып. 1. ЦС.71-72.
24. Gaiduk Irina, Korostovtsev Dmitry, Trusova Olga. Sublingual specific immunotherapy in the treatment of hay fever caused by tree pollen in children // European Respiratory journal abs. 20th ERS Annual Congress. - Spain. - September, 2010. - P.1386.
25. Gaiduk I., Korostovtsev D., Trusova O., Shaporova N., Marchenko V. 

Allergen Цspecific immunotherapy with tree-pollen allergoid in the 

treatment of hay fever caused by tree pollen in children  // abs. 5tu National

  Congress on respiratory diseases. - 2011, Bishkek, Kyrgys

  Repablic. - Р.63-64.

26. Gaiduk I., Korostovtsev D., Trusova O., Shaporova N., Marchenko V. 

Sublingual specific immunotherapy in the treatment of hay fever caused

by tree pollen in children // abs. 5tu National Congress on respiratory

diseases. - 2011, Bishkek, Kyrgys Repablic. - Р.64.

27. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л., Брейкин Д.В., Трусова О.В. Иммунотерапия у детей с пыльцевой аллергией // Практическая медицина. Ц 2011. Ц №3. ЦС 11-15.
28. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л.Применение сублингвальных аллергенов у детей с поллинозом // Сб. тез. докл. V Российский форум Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. СанктЦПетербург-2011. Ц  СПб., 2011. - С.53-54.
29. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л. Сравнительное исследование аллерговакцинации сублингвальными аллергенами и аллергоидами при пыльцевой сенсибилизации при пыльцевой сенсибилизации у детей // Сб. тез докл. V Российск. форум Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. СанктЦПетербург-2011. - СПб., 2011. - С. 55-56.
30. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л. Иммунологические механизмы сублингвальной специфической иммунотерапии // Российский аллергологический журнал, 2011, № 4, вып. 1, XI Международный конгресс Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии 5-8 июля 2011год, с.78-79.
31. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л, Трусова О.В., Брейкин Д.В. Иммунология поллинозов у детей // Российская оториноларингология. Ц 2011. Ц №6. Ц С. 28-31.
32. Galustyan A., Gaiduk I., Pak T., Peshehonova Y., Lasareva S., Sardaryan I., Pinchuk S., Antonova T. Allergen Цspecific immunotherapy of seasonal allergic rhinitis // Switzerland, EAACI 2012. - abs. № 577.
33. Gaiduk I., Galustyan A ., Korostovtsev D., Breikin D., Kamaev A., Sardaryan I., Shaporova N. Sublingual immunotherapy in children with polinosis. // Switzerland, EAACI 2012. - abs. № 460.
34. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л, Трусова О.В., Брейкин Д.В. Эпидемиология аллергических заболеваний в детской популяции // Российская оториноларингология. Ц 2012. Ц №5. Ц С. 37-41.
35. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л, Трусова О.В., Брейкин Д.В. Иммунотерапия атопических заболеваний в педиатрической практике // Вопросы практической педиатрии. Ц  2012. Ц №5. Ц С. 38-44.
36. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова Н.Л, Трусова О.В., Брейкин Д.В. Современная терапия аллергического ринита у детей: сравнительная характеристика топических средств // Земский врач. Ц 2012. Ц №5(16). Ц С.25-27.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, используемых в тексте

АГП  антигистаминные препараты

АтД атопический дерматит

АЗ аллергические заболевания

АР аллергический ринит

АРК  аллергический риноконъюнктивит

АСИТ аллерген-специфическая иммунотерапия

АСИТ а/г  аллерген-специфическая иммунотерапия аллергоидами

БА  бронхиальная астма

ДЖВП дискинезия желчевыводящих путей

ЖКТ  жедудочно-кишечный тракт

ИЛ-4  интерлейкин -4

ИЛ-10  интерлейкин -10

ИФН- интерферон - гамма

КАР круглогодичный аллергический ринит

НЯ нежелательные явления

ПА пищевая аллергия

ПМФ пикфлоуметрия

САР  сезонный аллергический ринит

САСИТ сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия

ЧДБ  часто и длительно болеющие дети

IgE  иммуноглобулин Е

IL-4,10  интерлейкин 4,10

Th1 Т-хелперы первого типа

Th2 Т-хелперы второго типа

T reg Т-регуляторные клетки

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине