Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Аскеров Арсен Аскерович

Репродуктивное здоровье женщин с МИОМой МАТКИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Бишкек  2012

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

       

Актуальность проблемы

       ейомиома матки (ЛМ) является одним из самых распространенных заболеваний у женщин. Частота выявления данного заболевания в современной женской популяции существенно варьируется - от 20 до 77% (Волков Н.И. и соавт., 2002; Сидорова И.С. и соавт., 2002; Самойлова Т.Е. 2006; Rein M.S. et al., 1998; Tietze I. et al., 1998; Tsibris J.C. et al., 1999; Vander Heijden O. et al., 1999; Vikhlyaeva E.V. et al., 2005). По данным В.И. Кулакова и соавт. (1999), С.А. Галустяна и соавт. (2009), доля ЛМ среди гинекологических заболеваний в России колеблется от 20 до 44%.

К основным причинам возникновения ЛМ относят, высокий паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическую заболеваемость, избыточную массу тела, вредные привычки, возраст старше 40 лет, нарушения нейроэндокринной системы, этническую принадлежность, наследственную предрасположенность и др. (Курбанова М.Х. и соавт., 1990; Хаджаева З.С., 1995; Волков Н.И. и соавт., 2002; Сидорова И.С. и соавт., 2002; Вихляева Е.М. и соавт. 2004; Самойлова Т.Е. 2006; Тихомиров А.Л. и соавт., 2007; Marshall L.M. et al., 1998; Maluto L. et al., 1999; Rein M.S., 2000; Chen C.R. et al., 2001; Aboyeji A.P. et al., 2002; Quaede B.J. et al., 2002).

В последние годы отмечается рост случаев ЛМ и ломоложение данного заболевания. Средний возраст выявления данного заболевания составляет 32 - 33 года (Сидорова С.И., 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров А.Л. и соавт., 2007).

Среди причин ЛМ одно из ведущих мест занимает наследственность. Отмечены семейные формы лейомиомы. Существует предположение о генетической предрасположенности к заболеванию (Сидорова С.И., 2002; Самойлова Т.Е., 2006; Тихомиров А.Л. и соавт., 2007).

Значительный прогресс, достигнутый в последние годы в области молекулярной генетики и молекулярной биологии, позволяет ставить вопрос об идентификации генетических факторов и первичных молекулярных дефектов, приводящих к развитию и эволюции миоматозных изменений матки.

Многочисленные исследования показывают, что репродуктивное здоровье в значительной степени зависит от экологической ситуации. Проблема безопасности окружающей среды связана, в первую очередь, с ухудшением экологической обстановки, влиянием природных и техногенных катастроф и последствий экстремальных явлений. Важнейшее значение для здоровья человека имеет безопасность воды, безопасность пищи и безопасность энергий.

Зависимость развития опухолей репродуктивной системы от экологических и климатогеографических особенностей края привлекает внимание многих исследователей, поскольку в условиях радиоактивного воздействия или высокогорья заболевания приобретают определенные особенности.

Поэтому изучение роли окружающей среды в возникновении и развитии ЛМ нам представляется крайне интересной. В Кыргызстане остро стоит проблема радиационной безопасности, которая связана в основном с условиями содержания урановых хвостохранилищ. Воздействие радиации может считаться дополнительным фактором, определяющим особенности патогенеза развития ЛМ.

Несмотря на значительное расширение научных представлений о механизмах развития ЛМ и методах её лечения, в настоящее время сохран яется высокий уровень пролиферативных и множественных форм ЛМ, наблюдается недостаточное снижение уровня радикальных операций.

Это свидетельствует о неадекватном наблюдении пациенток с ЛМ и закрытии специализированных программ ранней диагностики и профилактики на этапе первичной медико-санитарном помощи.

На основании вышеизложенного очевидна необходимость выявления связи формирования ЛМ с наследственностью и экологией края, а также определение значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития данного заболевания у женщин современной кыргызской популяции.

Цель исследования - выявление особенностей репродуктивного здоровья у женщин с миомой матки в субэкстремальных климатогеографических и социально-экономических условиях Кыргызстана на основании определения значимых клинико-эпидемиологических факторов риска развития данного заболевания у женщин кыргызской популяции для усовершенствования методов прогнозирования, диагностики, лечения и системы профилактики лейомиомы матки.

Задачи исследования

1. Установить распространенность и выявить социально-биологические, медицинские факторы риска развития лейомиомы матки у представительниц различных этносов республики в регионах с различными климатогеографическими, экологическими и социально-экономическими условиями жизни.

2. Изучить особенности репродуктивного здоровья, а так же влияние соматической и гинекологической заболеваемости на рост лейомиомы матки, определить эффективность консервативной миомэктомии.

3. Исследовать роль генетических маркеров (ассоциация генов II класса главного комплекса гистосовместимости) в формировании лейомиомы матки в изучаемых популяциях Кыргызстана.

4. Разработать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, направленных на улучшение исходов лечения лейомиомы матки в репродуктивном и менопаузальном периодах жизни женщин различных этносов на территории Кыргызстана.

Научная новизна исследования

1. Впервые изучена распространенность и частота развития лейомиомы матки у женщин кыргызской популяции в зависимости от этноса, климатических и экологических условий.

2. Впервые на основании изучения аллельного полиморфизма генов II класса главного комплекса гистосовместимости выявлены генетические детерминанты развития и роста лейомиомы матки. Доказано существование семейных форм лейомиомы матки в кыргызской популяции.

3. Впервые изучены исходы и репродуктивная функция женщин кыргызской популяции после консервативной миомэктомии в зависимости от климатических и экологических условий.

4. Впервые изучена динамика лейомиомы матки и ее проявлений у женщин кыргызской популяции в постменопаузальном периоде в зависимости от климатических и экологических условий.

Практическая значимость работы

1. Разработаны новые прогностические критерии развития лейомиомы матки, а также быстрого роста миоматозных узлов.

2. Изучение генетической предрасположенности к лейомиоме матки (особенностей аллельного распределения генов II класса главного комплекса гистосовместимости, семейной формы лейомиомы) позволило выделить категории женщин, требующих более активного выявления и лечения заболевания в репродуктивном и постменопаузальном возрасте.

3. Выявлены районы Кыргызстана, неблагоприятные для длительного проживания пациенток с лейомиомой матки.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Основными факторами риска развития лейомиомы матки в кыргызской популяции являются: увеличение возраст от 36 лет и старше; семейная предрасположенность; проживание в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой и в высокогорье; несвоевременное начало менархе и ановуляция; артифициальные аборты и наступление первых родов в возрасте старше 35 лет; хронические воспалительные заболевания органов малого таза и гиперпластические процессы эндометрия; сахарный диабет и ожирение с преобладанием в диете животных жиров.

2. Наследственная предрасположенность к развитию и росту лейомиомы матки доказана результатами клинико-генеалогического исследования (подтверждено наличие семейной формы лейомиомы матки), а также выявлением генетических маркеров данного заболевания среди аллелей генов 2 класса НLA-системы. Наличие в генотипе аллелей *04 гена DRB1, *0201 и *0101 гена DQА1, *0501 гена DQB1 связано с повышенным риском развития лейомиомы матки.

3. При консервативной миомэктомии длительность операции и кровопотеря повышаются при наличии следующих факторов: размеры миомы матки больше 12-недельной беременности; количество миоматозных узлов более 6; атипическое (интралигаментарное либо низкое) расположение миоматозных узлов; необходимость вскрытия полости матки. После консервативной миомэктомии повышение частоты самопроизвольных абортов ассоциируется с проживанием пациентки в экологически неблагоприятных районах, техникой операции, сопровождающейся вскрытием полости матки.

4. Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы; они достоверно чаще страдают эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия и доброкачественными опухолями яичников; у них достоверно чаще выявляются сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях молодых ученых КРСУ, КГМА (Бишкек - 2007- 2010), на 1-м Генеральном Форуме Кыргызской ассоциации акушеров-гинекологов  (Бишкек, 2009), на 2-м Республиканском съезде акушеров-гинекологов и педиатров Кыргызской Республики (Бишкек, 2009), на I Российском конгрессе c международным участием Молекулярные основы клинической медицины (Санкт-Петербург, 2010).

Результаты исследования внедрены в учебную программу додипломного, постдипломного и непрерывного обучения специалистов медицинского факультета КРСУ, а так же в практику лечебно-профилактических организаций министерства здравоохранения Кыргызской Республики (Кыргызский научный центр репродукции человека, Чуйский областной родильный дом).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского Университета (2011г.)

Научные публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано двадцать две печатные работы, в том числе десять в рецензируемом журнале и одна монография с названием работы Генез лейомиомы матки.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, которые отражают различные аспекты результатов, полученных в ходе выполнения данной работы, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, и указателя использованной литературы. Работа изложена на 187 страницах, содержит 25 таблиц и 25 рисунков. Библиография включает 201 источник, из которых 82 авторов стран СНГ и 119 - авторов дальнего зарубежья.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

       Контингент, материалы и методы исследования

Работа проводилась в два этапа.

На первом этапе исследования в период с 2004 по 2011гг. было выполнено углубленное полевое исследование. Проведено анкетирование, интервьюирование и обследование 2563 женщин в возрасте от 18 до 60 лет во всех 7 областях Кыргызстана. Учитывая, что Кыргызстан - это многонациональная республика, а развитие ЛМ подвержено наследственному и этническому влиянию, мы задались целью изучить клинико-лабораторные особенности пациенток основных национальностей республики.

Изучали уровень и качество социальной жизни, соматический и гинекологический анамнез, характеристику генеалогического анамнеза, особенности генеративной и репродуктивной функции, опыт применения контрацептивов, особенности питания и диетического режима, антропометрические данные.

В результате были верифицированы из общего количества 191 пациенток с ЛМ, из них 156 (81,7%) женщин проживали в условиях высокогорья и лишь 35 (18,3%) - в низкогорье. Поэтому на первом этапе исследования выделены 110 женщин с лейомиомой матки репродуктивного возраста, которые нуждались в консервативной миомэктомии и подвергались оперативному лечению. Органосохраняющее оперативное лечение лейомиомы матки отличалось от традиционного тем, что целью гемостаза на матку предварительно накладывался турникет, в мышцу матки вводили утеротоник, затем поэтапно проводилась энуклеация узлов. Для исследования особенностей течения беременности у женщин после миомэктомии нами дополнительно изучено 85 ретроспективных случая по медицинским картам. Итого в исследование были отобраны 195 пациенток.

Отметив подобную тенденцию, мы решили сгруппировать пациенток с учетом их проживания в различных климатических и экологических условиях. Поэтому, помимо традиционного анализа роли возможных патогенных факторов у женщин разных областей республики, нами выполнена их оценка в различных климатических и экологических условиях.

В работе наряду с традиционными методами исследования, определение аллельного полиморфизма генов II класса системы HLA применительно к изучению ЛМ было использовано впервые.

На втором этапе для установления связи развития и роста ЛМ с HLA-системой АГ II класса, были проведены генетические исследования 108 женщинам с ЛМ из кыргызской популяции. Необходимые для анализа данные по контрольной группе (здоровые женщины той же этнической принадлежности в количестве 100 человек), были взяты из ранее проведенного исследования Кыштобаевой А.Ш. Клинические и генетические маркеры эндемического зоба у детей кыргызской популяции (2003).

HLA-типирование АГ II класса проведено в лаборатории ДНК-Технологии Манас, г. Бишкек.

а) Выделение ДНК из лимфоцитов пеpифеpической кpови.  Выделение ДНК проводили по методу Higuchi (R.HiguchiH.Erlich, 1989) с некоторыми модификациями: 0,5 мл крови, взятой с EDTA в качестве антикоагулянта, смешивали в 1,5 мл микроцентрифужных пробирках типа Эппендорф с 0,5мл лизирующего раствора, состоящего из 0,32М сахарозы, 10 мМ Трис - HClpH 7,5, 5мМ MgCl2, 1% Тритона Х-100, центрифугировали в течение 1 мин. при 10000 об/мин, супернатант удаляли, а осадки клеточных ядер два раза промывали указанным буфером. Последующий протеолиз проводили в 50 мкл буферного раствора, содержащего 50мМ KCI, 10мМ Трис-HClpH 8,3, 2,5мМ MgCl2, 0,45% NP-40, 0,45% Твина- 20 и 250мкг/мл протеиназы К при 37С в течение 20 мин. Инактивировали протеиназу-К нагреванием в твердотельном термостате при 95С в течение 5 мин. Полученные образцы ДНК сразу использовали для типирования, либо хранили при -20С. Концентрация ДНК, определенная по флуоресценции с Hoechst 33258 на ДНК-флуориметре (Hoefer, США), составляла в среднем 50-100 мкг/мл.

б) Полимеpазная цепная pеакция. Амплификация выделенной ДНК. Полимеразную цепную реакцию проводили в 10 мкл реакционной смеси, содержащей 1мкл образца ДНК и следующие концентрации остальных компонентов: 0,2мМ каждого дНТФ (дАТФ, дЦТФ, дТТФ и дГТФ), 67мМ Трис-HClpH=8,8, 2,5мМ MgCl2, 50мМ NaCl, 0,1мг/мл желатина, 1мМ 2-меркаптоэтанол, а также 1 единицу термостабильной ДНК-полимеразы. Для предотвращения изменения концентраций компонентов реакционной смеси из-за образования конденсата реакционную смесь покрывали 20 мкл минерального масла (Sigma, USA). Амплификацию проводили на многоканальном термоциклере УМС2Ф (лаборатория УДНК-Технологии-МанасФ, г. Бишкек).

Типирование локуса DRB1 проводили в два этапа. Во время первого раунда геномная ДНК амплифицировалась в двух различных пробирках. В первой пробирке использовалась пара праймеров,  амплифицирующая все известные аллели гена DRB1 (праймеры DRB_sen и DRB_as), а во второй - пара праймеров, амплифицирующая только аллели, входящие в группы DR3, DR5, DR6, DR8 (праймеры DR_3568s и DRB_as.). Полученные продукты разводили в 10 раз и использовали на втором раунде.

Типирование локуса DQA1 также проводилось в два этапа. На первом раунде использовалась пара праймеров, амплифицирующая все специфичности локуса DQA1, а на втором раунде использовались пары праймеров, амплифицирующие следующие специфичности: *0101, *0102, *0103, *0201, *0301, *0401, *0501, *0601. Продукты амплификации первого раунда разводили в 10 раз и использовали на втором раунде.

Типирование локуса DQB1 - этапность аналогичная. На первом раунде, использовали пару праймеров, амплифицирующую все специфичности локуса DQB1. На втором раунде использовали пары праймеров, амплифицирующие следующие специфичности: *0201, *0301, *0302, *0303, *0304, *0305, *04, *0501, *0502, *0503, *0601, *0602/8, продукты первого раунда разводили в 10 раз  и проводили амплификацию в соответствующем температурном режиме. Во всех раундах трех локусов HLA-системы температурный режим амплификации (для термоциклера УМС-2Ф с активным регулированием) был соблюден.

в) Идентификацию продуктов амплификации и их распределение по длинам проводили в ультрафиолетовом свете (310нм) после электрофореза в течение 15 мин либо в 10% ПААГ, 29:1 при напряжении 500В, либо в 3% агарозном геле при напряжении 300В (в обоих случаях пробег составлял 3-4см) и окрашивания бромистым этидием. В качестве маркера длин использовали перевар плазмиды pUC19 рестриктазой MspI.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием относительных, средних величин. Достоверность определялась с помощью коэффициента Стьюдента. Результаты исследований были занесены в компьютеризированную базу данных, где для статистического анализа использовали аналитические программы EpiInfo 2000, SPSS, MCExcel. При статистической обработке нами использованы относительные показатели и средние величины.

При анализе полученных генетических данных использовали  генетико-статистические методы обработки материала, определяли частоту аллелей генов, степень относительного риска, величину этиологической фракции (Q), частоту гаплотипов и гаметную ассоциацию. Частота встречаемости аллелей вычислялась по формуле: f=n/2N, где n - количество pаз встpечаемости аллеля (у гомозигот он учитывался дважды); N - общее количество обследованных индивидуумов.

Степень относительного риска (RR - relative risk) или предрасположенность к ЛМ у носителей соответствующего аллеля определяли по формуле Wolf: RR=ad/bc, где а,b,c,d- значение альтернативных признаков в полях четырехпольной таблицы  У2х2Ф.

При этом считали, что величина RR, равная 1, указывает на одинаковую частоту аллеля у больных и здоровых, RR>1 означает, что аллель встречается чаще у больных (положительная ассоциация), а  RR<1 - на снижение частоты данного аллеля у больных (отрицательная ассоциация).

Показатели относительного риска считались статистически значимыми при величине более 2 (Зарецкая Ю.М., Абрамов В.И., 1986). В необходимых случаях показатель относительного риска дополняли определением этиологической фракции (Q), которая позволяет выделить антигены с наибольшей силой ассоциации среди других ассоциированных антигенов. Этиологическую фракцию, определяли по формуле: Q=fab-fan/1-fan. При положительной ассоциации этиологическая фракция имеет значение выше 0 до 1. Величина Q дает более весомое представление, чем показатель RR, в тех случаях, когда возникает вопрос, какая из ассоциаций является первичной, не связанной с неравновесным сцеплением HLA генов (Певницкий Л.А., 1988).

Результаты исследований и их обсуждение

Из 2563 женщин, участвовавших в полевом исследовании, у 191 (7,45%) пациентки была обнаружена ЛМ. Средний возраст обследованных, составил 34,16,8 лет, а средний возраст женщин с ЛМ составил 41,35,7 лет. Доля женщин старше 36 лет составила суммарно 72,4%.

М выявлена у представительниц всех национальностей, попавших в исследование. Подавляющее большинство пациенток относилось к монголоидной расе (88,5%). При этом среди европеоидной расы отмечалась высокая доля русских первого поколения. Однако различия не были достоверны.

Таблица 1

Риск (ОР) роста ЛМ при увеличении продолжительности пребывания в экологически неблагополучном районе

Населенный пункт	Длительность пребывания
	1-5 лет	5-10 лет	более 10 лет
Каджи-Сай	0,7	0,3	0,3
Мин-Куш	0,9	0,3	0,3
Ак-Тюз	0,7	0,4	0,4
Майлысуу	1,2	0,8	0,4
Доверительный интервал	95% ДИ 0,2-1,5	95% ДИ 0,1-0,9	95% ДИ 0,1-0,6

Изучая частоту ЛМ в различных областях Кыргызской Республики, мы отметили тенденцию к увеличению доли пациенток с данным заболеванием, проживавших на территории районов, где имеются неблагоприятные экологические условия (хранилища радиоактивных и химических веществ) (Чуйская, Иссык-Кульская, Нарынская, Джалал-Абадская области). Учитывая подобную тенденцию, мы сфокусировали внимание именно на экологически неблагоприятных районах. Нами выполнено исследование 413 женщин репродуктивного возраста, проживающих в 4 экологически неблагополучных районах Кыргызстана, в результате было выявлено 37 (9,0%) пациенток с ЛМ, что достоверно чаще, чем средний показатель в кыргызской популяции.

Относительный риск роста ЛМ у женщин из экологически неблагополучных районов составил 0,3 (95% ДИ 0,1-0,6) по сравнению с контрольной группой (табл.1). При этом риск роста ЛМ изменялся при увеличении продолжительности проживания: от 1,2 после 1-5 года проживания до 0,3 после более 10 лет проживания. Возможно это результат отрицательнного влияния факторов окружающей среды.

У каждой четвертой женщины с ЛМ имелось несвоевременное (ранее либо позднее) начало менархе,  каждая третья имела проблемы становления менструальной функции, а при развитии ЛМ почти у 70% больных имелось выраженное увеличение менструальной кровопотери. Менометраррагии с развитием вторичной анемии отмечены почти у трети пациенток.

Анализ менструальной функции женщин из экологически неблагоприятных районов показал, что средний возраст менархе составил 14,00,5 лет, что достоверно отличается от средних показателей в кыргызской популяции (11,3±1,2 лет).

Рис. 1. Сравнительная оценка частоты ановуляции у женщин

климато-экологических районов (%).

Достоверно чаще менструальный цикл был ановуляторным у женщин с ЛМ, проживающих в высокогорных регионах (70,2%), по сравнению с женщинами из других регионов (р<0,01).

Доля нерожавших женщин с ЛМ была достоверно выше в Чуйской и Иссык-Кульской областях, при этом большинство из них проживали в высокогорье (населенных пунктах выше 1700-2300 метров над уровнем моря) (р<0,01). Сводные данные частоты миомы у нерожавших женщин, проживающих в высокогорных районах - 73,7%.

Достоверно чаще ЛМ отмечалась среди женщин с артифициальными абортами в анамнезе (19,0% против 5,4%, р<0,01). Они проживали чаще в Чуйской и Таласской областях. Риск развития ЛМ снижался при повышении длительности использования КОК: от ОР=1,5 до 1 года использования до ОР=0,5 после 5-7 лет использования.

Каждая вторая женщина с ЛМ имела неспецифические воспалительные заболевания органов малого таза (53,7%), при этом больше всего случаев ХВЗОМТ отмечено в городской местности.

Достоверно чаще отмечалась ЛМ у женщин с ХВЗОМТ, проживающих в южных областях республики, (более 60% случаев, р<0,05), где уровень высоты не превышает 800-1000 метров над уровнем моря.

У 81 (42,4%) пациентки с ЛМ выявлены гиперпластические процессы эндометрия. Отмечено более высокое число гиперпласти-ческих процессов эндометрия у пациенток с ЛМ, проживающих в экологически неблагоприятных районах (45,3%) (р<0,05).

При изучении распространенности экстрагенитальных заболеваний у обследованных пациенток (табл. 2) нами отмечено достоверное повышение частоты заболеваний органов дыхания у пациенток высокогорных регионов (37,2%), а также достоверное преобладание женщин с эндокринными нарушениями, проживающих в районах с неблагоприятной экологической обстановкой (28,6%). По нашим данным, у данной категории женщин превалировали заболевания щитовидной железы и избыточная масса тела.

Нами выявлено, что у женщин с сахарным диабетом в 6,4 раза больше распространена ЛМ по сравнению с группой женщин без сахарного диабета.

Таблица 3

Хронические экстрагенитальные заболевания исследуемых пациенток в различных климато-экологических зонах Кыргызской Республики

Заболевания	Условия окружающей среды
	Высокогорье, %	Низкогорье, %	Экологич. неблагопр., %
Детские инфекции	32,3	33,2	35,4
органов дыхания	37,2*	33,1	35,6
сердечно-сосудистой системы	32,4	29,6	31,4
мочевыделительной системы	21,3	22,8	22,2
нервной системы	8,3	8,9	9,3
органов пищеварения	27,4	26,3	29,1
эндокринные	20,4	21,2	28,6*

Примечание: *- статистическая достоверность различий между группами (p<0,05).

Таблица 4

Распространенность ЛМ у женщин с сахарным диабетом

Женщин с ЛМ	Абс.	Отн (%).	р
сопутствующий сахарный диабет	11	45,8*	Р<0,001
без сахарного диабета	180	7,1

Примечание: *- статистическая достоверность различий между группами (p<0,05).

Частота хронической анемии составила 18,5%.

Отмечено, что распространенность ЛМ в 5,8 раза больше у женщин употребляющих в своем рационе питания больше мясных продуктов, по сравнению с женщинами употребляющими в своем рационе овощи (р<0,001). Риск заболевания существенно возрастает при увеличении МРИ более 30% (Р<0,01).

Таблица 5

Частота встречаемости аллелей генов трех локусов II класса. HLA-системы женщин с ЛМ

окус DRB1			окус DQA1			окус DQB1
Аллель	F (%)	доли ед.	Аллель	F (%)	доли ед.	Аллель	F (%)	доли ед.
15	5,01	0,051	0201	28,45	0,284	0602/8	13,5	0,135
07	0,195	0,0745	0103	11,0	0,11	0201	35,5	0,355
13	7,5	0,075	0301	11,0	0,11	0601	2,0	0,02
04	20	0,20	0102	6,5	0,065	0301	11,2	0,112
08	4,3	0,043	0501	7,5	0,075	0501	12,5	0,125
09	2,5	0,025	0101	18	0,18	0502	1,1	0,011
12	6,0	0,06	0601	2,51	0,025	0303	1,5	0,015
14	5,12	0,051	0401	2,1	0,021	0302	4,0	0,04
17	5,3	0,053				04	1,2	0,012
11	5,52	0,055				0503	2,0	0,02
01	4,0	0,04				0304	00	0,00
10	2,01	0,021				0305	00	0,00
16	1,0	0,01
03	00	0,00

Анализ генотипа по трем локусам системы HLA (табл. 5) показал, что степень риска возникновения ЛМ существенно возрастает у женщин, имеющих в своей генетической структуре повышенную частоту встречаемости аллелей гена DRB1 - *04, гена DQА1 - *0201 и 0101, а гена DQB1 - *0501. Изучение особенностей частотного распределения гаплотипов генов DRB1, DQA1 и DQB1 у женщин с быстро растущими узлами миомы показало, что только по одному из трех генов системы HLA - локусу DQА1 аллель *0101 является специфичным для роста ЛМ у женщин кыргызской популяции.

Исследование семейного анамнеза показало, что у членов семьи женщин с ЛМ показатель риска развития данного заболевания в два раза больше достоверной величины ОДР. Анализ основных индикаторов риска развития ЛМ среди женщин исследуемых областей показал, что в Иссык-Кульской области достоверно чаще отмечались случаи семейной ЛМ, при этом было значимо больше отношение шансов в пользу развития ЛМ (РР=3,1 против РР=2,0; ОШ=3,6 против ОШ=2,6 соответственно).

Основной задачей консервативной миомэктомии являлось восстановление нормальной анатомии матки с целью сохранения и/или восстановления менструальной и детородной функции у женщин репродуктивного возраста.

С целью дополнительного отбора пациенток, страдающих ЛМ, было проведено ретроспективное исследование пациенток кыргызской популяции, которым было выполнено органосохраняющее хирургическое лечение миомы матки.

В исследование были отобраны 195 пациенток репродуктивного возраста с ЛМ. Из обследованных пациенток 68,2%  являлись городскими, 31,8% - сельскими жительницами. Большинство пациенток относились к монголоидной расе - 140 (72%). Возраст обследованных женщин с ЛМ составил от 30 до 45 лет в среднем 38,3±0,5 года. Большинство пациенток были в активном репродуктивном возрасте.

В процессе операции энуклеировано 436 миоматозных узла у 195 больных с ЛМ.

Наибольшее количество узлов удалено из передней - 203 (46,6%) и задней стенок матки - 183 (41,9%), из дна матки энуклеировано 50 (11,5%) узлов. В то же время, количество интерстициальных узлов было в полтора раза выше, чем субсерозных. При этом субмукозные узлы чаще выявлялись по задней стенке матки, реже в дне  и по передней стенке матки.

Интралигаментарно располагалось 1,8% узлов и 1,2% имели низкое расположение. Интралигаментарные узлы встречались с одинаковой частотой как по передней, так и по задней стенке матки. Одиночные миоматозные узлы наблюдались более чем у одной трети -36,5% больных. У 40,4% удалено от 2 до 5 узлов. У 13,1% - по 6-10 узлов; у 7,8% - по 11-20; и у 1,95% больных более 20 узлов. В среднем количество удаленных узлов составило 3,2±0,94 на одну пациентку. Нами было установлено, что размеры матки находятся в прямой корреляционной связи с количеством миоматозных узлов. Так, при размерах матки до 12 недель беременности количество узлов составляло в среднем 3,75±0,75, а при 12 и больше недель число узлов достоверно увеличивалось и составило в среднем 5,29±0,65 (Р<0,05). Количество миоматозных узлов было больше по мере увеличения возраста пациенток. Так, у пациенток до 25 лет было удалено в среднем 2,39±0,83 узла, в у больных от 26 до 30 лет - 2,81±0,53, у больных 31- 35 лет - 3,87±0,51 и у больных после 35 лет - 6,38±0,89 узлов.

Количество проводимых разрезов на матке во время операции варьировало от 1 до 6 и зависело от количества миоматозных узлов и их расположения. У 60% больных энуклеация узлов была произведена через 1 разрез, у 24,8% больных при энуклеации производили по 2-3 разреза на матке и у 15,1% - от 4 до 6 разрезов.  Срединных разрезов проведено 35,2% и поперечных - 64,8%. 

Миомэктомия со вскрытием полости матки имела место у 26,7% больных (n=52). Вскрытие полости матки произведено в связи с удалением субмукозных миоматозных узлов и при энуклеации интерстициальных узлов с центрипетальным ростом. Продолжительность операции варьировала от 40 до 215 минут и составила в среднем 111,32±2,26 минуты. Кровопотеря во время операции колебалось в пределах от 50,0 до 1200,0 мл и в среднем составила 246,24±1014,7 мл. У 81% больных кровопотеря не превышала 300,0мл и у 19% больных она была выше, при этом у 2 пациенток кровопотеря достигала более 1000,0 мл. При анализе результатов проведенных исследований был выявлен ряд факторов, оказывающих влияние на продолжительность операции и объем кровопотери. Так, в группе больных, у которых размеры матки не превышали 12-недельный срок беременности, продолжительность операции составляла 99,78±1,8 мин, а кровопотеря 197,6±2,39 мл, тогда как при увеличении размеров матки свыше 12 недель эти показатели были достоверно выше и составляли соответственно 120,7±5,8 мин (р<0,001)  и 285,84±9,6 мл (р<0,001). Выявлена зависимость продолжительности операции и объема кровопотери от количества удаленных миоматозных узлов. При удалении одиночных узлов продолжительность операции составляла 99,67±1,85 мин, а кровопотеря - 221,07±7,1 мл. При удалении 2-5 узлов продолжительность операции длилась до 110,72±2,0 мин (р>0,05) и объем кровопотери - до 230,72±83,7 мл (р>0,05). При удалении свыше 5 миоматозных узлов отмечено дальнейшее увеличение продолжительности до 131,49±2,62 мин (р<0,001) и объема кровопотери до 913,83±197,21 мл (р<0,001). Отмечено достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери при использовании срединных разрезов, чем при применении поперечных. Так, при использовании поперечных разрезов данные показатели в среднем составляли 106,22±1,49 мин и 216,64±5,39 мл, тогда как при срединных разрезах продолжительность операции увеличивалась до 120,63±2,8 мин (р<0,05) и объем кровопотери до 301,39±8,1 мл (р<0,001).  Достоверно большая продолжительность операции и объем кровопотери наблюдались также при миомэктомии, сопровождавшейся вскрытием полости матки, по сравнению с группой больных без вскрытия полости, и составляли соответственно 120,51±7,35 мин и 108,26±1,86 мин (р<0,05), 293,51±7,35 мл и 229,45±9,2 мл (р<0,001).

Наиболее высокая продолжительность операции и кровопотеря наблюдалось при атипическом (низком, интралигаментарном) расположении миоматозных узлов. Продолжительность операции составила в среднем 160,3±6,8 мин, а объем кровопотери  - 412,3±389,5 мл. Существенное снижение кровопотери во время операции отмечено в группе больных, у которых применялась методика поэтапного зашивания раны на матке по сравнению с традиционным зашиванием (соответственно 216,64±5,39 мин, 301,39±6,81 мл (р<0,01).

Достоверное снижение времени оперативного вмешательства и кровопотери отмечалось при применении техники поэтапного ушивания раны (216,64±5,39 мин, 301,39±6,81 мл).

Вскрытие полости матки ассоциировано с увеличением длительности операции (до 120,51±7,35 мин против 108,26±1,86 без вскрытия) и интраоперационной кровопотери  (293,51±7,35 мл против 229,45±9,2 мл без вскрытия), достоверно более низким процентом наступлении беременностей и их вынашивания.

Из 52 пациенток в беременности были заинтересованы 50. Наступила беременность лишь 32 из них, что составило 64,0%. Этот показатель достоверно ниже, чем среднее значение с учетом всех прооперированных женщин, заинтересованных в беременности (73,3%). Среди пациенток, потерявших беременность, вдвое чаще (8 из 16), чем среди выносивших (24 из 94) встречались женщины, которым оперативное вмешательство было выполнено со вскрытием полости матки (50% и 25,5% соответственно).

Из 110 женщин, забеременевших после консервативной миомэктомии, 65 (59,1%) проживали в высокогорных районах, 25 (22,7%) - в низкогорных, а 20 (18,2%) пациенток были из экологически неблагоприятных районов. Подобное распределение частот соответствует данному показателю всей выборки обследованных женщин. В то же время, изучая данный показатель у пациенток, беременность которых в дальнейшем закончилась самопроизвольным абортом, мы отметили, что 10 (32,6%) были жительницами высокогорных районов, 2 (12,5%) - из низкогорья, а в районах с неблагоприятной экологической обстановкой данный показатель составил 4 (25,0%), что достоверно больше, чем доля беременных из подобных районов.

Нами выполнена оценка динамики лейомиомы матки и её проявлений в постменопаузальном периоде. С целью изучения особенностей течения ЛМ в постменопаузе мы провели ретроспективный анализ пациенток данной возрастной группы кыргызской популяции, страдающих ЛМ. В исследование были отобраны 95 пациенток постменопаузального возраста с ЛМ. Нами было выявлено, что пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходил регресс миомы, имели более поздний средний возраст наступления менопаузы (50,5±0,6 года). Пациентки без регресса ЛМ в постменопаузе достоверно чаще страдали такими гинекологическими заболеваниями как эндометриоз (25,0%), гиперпластические процессы эндометрия (половина пациенток), доброкачественные опухоли яичников (15,0%). У них достоверно чаще выявлялись сердечно-сосудистые (45,%) и эндокринные (35,0%) заболевания. Наибольшее количество женщин с регрессирующей ЛМ проживали в низкогорье (37,3%), а при отсутствии регресса - в высокогорье и экологически неблагоприятных районах (35,0%).

Выводы

1. Доля женщин, страдающих лейомиомой матки, в кыргызской популяции составляет 7,5%.  Частота ее увеличивается у женщин после 35 лет, при накоплении таких факторов риска, как хроническая соматическая, гинекологическая, эндокринная патология, субэкстремальные климатогеографические и неблагоприятные экологические условия.
2. Предрасполагающими факторами к развитию лейомиомы матки являются: принадлежность к монголоидной расе, нарушения становления репродуктивной функции в пре- и постпубертатном периодах, поздний возраст первых родов, отсутствие беременности и родов, артифициальные аборты и.т.д.
3. Проживание в экологически неблагоприятных районах Кыргызстана ассоциируется с повышенным риском развития лейомиомы матки, так как в этих районах отмечается повышенная частота данного заболевания (9,0% против 7,5% в кыргызской популяции) (р<0,05). Относительный риск роста лейомиомы матки у женщин из экологически неблагополучных районов составил 1,2 после 1-5 года проживания. Беременность у пациенток после миомэктомии, проживающих в экологически неблагоприятных районах, достоверно чаще самопроизвольно прерывается (четверть всех беременностей). В постменопаузальном возрасте проживание в районах с неблагоприятной экологической обстановкой ассоциируется с риском отсутствия регресса миомы (35,0% жительниц данных районов).
4. У членов семьи женщин с лейомиомой матки показатель риска развития данного заболевания в два раза больше достоверной величины ОДР. Риск возникновения лейомиомы матки существенно возрастает у женщин, имеющих в своей генетической структуре следующие аллели: гена DRB1 - *04, гена DQА1 - *0201 и 0101, а гена DQB1 - *0501. У женщин с быстро растущими узлами миомы достоверно чаще выявляется аллель *0101 гена DQА1 (34,0%).
5. Течение консервативной миомэктомии имеет особенности в зависимости от размеров матки, количества, размеров и расположения миоматозных узлов.
6. Пациентки, у которых в постменопаузальном периоде не происходит регресс миомы, характеризуются более поздним средним возрастом наступления менопаузы (50,5±0,6 года); они достоверно чаще страдают эндометриозом (25,0%), гиперпластическими процессами эндометрия (половина пациенток) и доброкачественными опухолями яичников (15,0%); у них достоверно чаще выявляются сердечно-сосудистые (45,%) и эндокринные (35,0%) заболевания.

Практические рекомендации

1. Основным направлениями ведения больных с ЛМ должны быть: своевременная реализация репродуктивной функции и профилактика невынашивания, комбинированная оральная контрацепция в репродуктивном возрасте, предупреждение гормональных нарушений в перименопаузальном и постменопаузальном периоде.

2. В профилактике ЛМ должны превалировать: сохранение репродуктивного здоровья женщины, здоровый образ жизни с рациональной диетой, и контроль уровня сахара крови..

3. Пациентки с семейным анамнезом ЛМ, а также с наличием аллелей генов системы HLA, ответственных за повышение риска развития ЛМ (гена DRB1 - *04, гена DQА1 - *0201 и 0101, гена DQB1 - *0501) относятся к группе риска ЛМ. Они подлежат комплексному обследованию для выявления ЛМ и более активному лечении в случае выявления данного заболевания.

4. Выявленные генетические маркеры и анамнестические данные рекомендовано использовать в качестве прогностических тестов ЛМ с целью формирования групп риска развития данного заболевания для проведения своевременных и целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

Алгоритм ведения женщин с лейомиомой матки

На основании полученных результатов ниже приводим алгоритм лечебно-профилактических и прогностических мер у женщин с ЛМ. При наличии следующих факторов риска необходимо провести профилактическую консультацию со скринингом на генетическую предрасположенность по 2 классу HLA-системы: семейная предрасположенность; экстрагенитальные заболевания (органов дыхания, сахарный диабет, ожирение); репродуктивное поведение с абортами, ВЗОМТ, поздними родами или отсутствие родов; гиперпластические процессы эндометрия и эндометриоз.

Если результат генетического скрининга оказался отрицательным,  рекомендуются общие неспецифические профилак-тические мероприятия (здоровый образ жизни, использование комбинированных оральных контрацептивов, компенсация неблагоприятных факторов окружающей среды).

Если выявлены гены предрасположенности и возможного роста ЛМ, выполняется УЗИ органов малого таза. Если ЛМ не выявлена, то рекомендуется диагностика и лечение сопутствующих заболеваний: общие неспецифические профилактические мероприятия. При выявлении ЛМ рекомендовано: лечебно-профилактическое использование лекарственных средств с учетом показаний  и противопоказаний (антипрогестин- мифепристон, внутриматочная гормональная спираль Мирена, аналоги рилизинг-гормонов, или билатеральная эмболизация маточных артерий; консервативная миомэктомия по стандартным показаниям, а также при выявлении DQА1 - *0101 (фактора быстрого роста ЛМ).

Алгоритм диагностики и лечения лейомиомы матки

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. А. Аскеров. Современные направления лечения при миоме матки. // Ф.И. Иманказиева, А. Жылкыбаев // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек, 2005. - С.370-376.

2. А. Аскеров. Билатеральная эмболизация маточной артерии в лечении миомы матки./А. Жылкыбаев, И.А. Канболотова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, посвященный 60-летию Победы в Великой Отечественной войне, выпуск 5). - Бишкек, 2005. - С.380-386.

3. А. Аскеров. Оценка эффективности применения внутриматочной системы Мирена при лечении меноррагий./А. Жылкыбаев// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек, 2006. - С.357-360

4. А. Аскеров. Хирургическое лечение миомы матки. /А. Жылкыбаев  К.П. Лопатин, Х. Мирзоева// Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 6). - Бишкек, 2006. - С.407-409.

5. А. Аскеров. Миомэктомия у женщин репродуктивного возраста. / Б.Ж. Далбаева, С.Б. Орокова //Вестник КРСУ - 2007, Том 7. №9 - С. 93-95.

6. А. Аскеров. Безопасный медицинский аборт у женщин с миомой матки. / Т.А. Мельничук //Вестник КРСУ - 2007, Том7. №3 - С121-123.

7. А. Аскеров. Патогенез и морфогенез лейомиомы матки. /Б.Ж. Далбаева, Э. Малдыбаева, С.Б. Орокова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.344-349.

8. А. Аскеров. Особенности течения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста./ Ф.И. Иманказиева, К. Абдышев , З. Ипирова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 7). - Бишкек, 2007. - С.342-344.

9. А. Аскеров. Изучение влияния различных факторов на распространенность лейомиомы матки у жительниц Кыргызстана. /Б.Далбаева // Актуальные эколого-гигиенические проблемы и здоровье населения. (сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященный 75-летию профессора Ю.И. Мануйленко) - Бишкек, 2008. - С.75-78.

10. А. Аскеров. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./ Ф.И. Иманказиева, Н. Мейманалиева// Здоровье матери и ребенка. Периодический научно-практический журнал. - Бишкек, 2009. Том 1. Приложение 1. - С.3-5.

11. А. Аскеров. Генетические детерминанты лейомиомы матки / Ф.И. Иманказиева // Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С.143-145

12. А. Аскеров. Изучение особенностей частотного распределения аллелей в зависимости от роста лейомиомы матки./ Ф.И. Иманказиева // Вестник КРСУ - Бишкек 2009, Том 9.№8. - С.145-147.

13. А. Аскеров. Генетический генез развития и роста лейомиомы матки./Д. Керимкулова// Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал. -№2-3(33-34), материалы Российского конгресса с международным участием Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное. - С-Пб., 2010. - С.16-19.

14. А. Аскеров. Особенности репродуктивного и контрацептивного поведения женщин с лейомиомой матки. /А. Джумадилов, Д. Керимкулова // Физиология, морфология и патология человека и животных в климатогеографических условиях Кыргызстана (ежегодный сборник статей, выпуск 10). - Бишкек, 2010. - С.385-387.

15. А. Аскеров. Генез лейомиомы матки. Монография. - Бишкек, 2011. - 100с.

16. А. Аскеров. Влияние окружающей среды на развитие и рост лейомиомы матки. // Т.Аманова, Б. Далбаева // Сб. научных трудов республиканского съезда акушер-гинекологов Республики Таджикистан. - Душанбе, 2010. - С. 234-235.

17. А. Аскеров. Оценка системы лечебно-профилактических подходов, направленных на снижение заболеваемости лейомиомой матки./Вестник КРСУ. - Бишкек, 2010. Том 10.№12. - С.68-70.

18. А. Аскеров. Особенности лечения миомы матки при сочетании с эндометриозом./Вестник КРСУ. - Бишкек, 2010. Том 10.№12. - С.65-68.

19. А. Аскеров. Специфичность лейомиомы матки./ Вестник КРСУ - Бишкек 2011, Том 11.№3. - С.78-80.

20. А. Аскеров. Этнические особенности лейомиомы матки.// Вестник академии наук Республики Таджикистан - Душанбе, 2011, Том 1.№2. - С.98-100.

21. А. Аскеров. Клинико-иммунологические аспекты роста лейомиомы матки.//Вестник академии наук Республики Таджикистан - Душанбе, 2011, Том 1.№2. - С.96-98

22. А. Аскеров. Контрацепция у женщин с лейомиомой матки.// Вестник КРСУ. - Бишкек, 2011, Том 11, №3. - С.80-82

На печать:

1 сторона: 26,3,24,5,22,7,20,9,18,11,16,13

2 сторона: 14,15,12,17,10,19,8,21,6,23,4,25

Формат 60х84/16. Объем 1,5 ф.п.л. Заказ 20/5 Тираж 100

720000, Бишкек, пр. Эркиндик, 25

КИО, издательство Педагогика

На печать:

1 сторона: 30,3,28,5,26,7,24,9,22,11,20,13,18,15

2 сторона: 16,17,14,19,12,21,10,23,8,25,6,27,4,29

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине