Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

                                       На правах рукописи

ХУРАСЕВА АННА БОРИСОВНА

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН, РОДИВШИХСЯ С ПОЛЯРНЫМИ ЗНАЧЕНИЯМИ МАССЫ ТЕЛА

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

       

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Волгоград - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Росздрава

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор                Газазян Марина Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор        Уварова Елена Витальевна

доктор медицинских наук, профессор        Андреева Маргарита Викторовна

доктор медицинских наук, профессор        Минаев Николай Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Санкт-Петербургская Государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава (г. Санкт-Петербург)

Защита диссертации состоится л___ ___________2010 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава (400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава

Автореферат разослан л   2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Селихова Марина Сергеевна

Актуальность проблемы.

В условиях негативной медико-демографической ситуации, характеризующейся ростом заболеваемости населения, его старением, низкой рождаемостью, неуклонным снижением доли здоровых женщин репродуктивного возраста, особое внимание привлекает репродуктивное здоровье лиц молодого возраста. В настоящее время репродуктивный портрет женщин, поддерживающих основной уровень рождаемости, характеризуется высокой распространенностью соматической патологии, бесплодия, осложнениями беременности и родов (Тишук Е.А., 2001; Кулаков В.И., 2002; Уварова Е.В., 2006).

Отмечено отрицательное влияние перинатальной патологии на становление репродуктивного потенциала девушки, что неизбежно проявляется во время осуществления генеративной функции (Гуркин Ю.А., 2000; Евсюкова И.И., 2003; Парейшвили В.В., 2002; Уварова Е.В., 2006 и др.).

Недоношенные дети с крайними, критическими значениями массы и длины тела подвергаются тщательному, регулярному наблюдению и лечению, в то время как, дети с пограничными значениями нормативного коридора не получают необходимого внимания, несмотря на то, что качество их здоровья не всегда можно признать удовлетворительным (Шалина Р.И. с соавт., 2004).

Удельный вес рождения детей с полярными значениями массы тела значителен. Частота синдрома задержки развития плода (СЗРП) колеблется от 4 до 40% (Борисенко Л.В., 2003; Олферт В.В., 2004; Ильин А.Г., 2005; Гончарова С.В., Башмакова Н.В., 2007; Игнатко И.В., Гониянц Г.Г., 2007). Одновременно, доля родов крупным плодом достигает 10-20% (Ибрагимов Р.Р., 2001; Черепнина А.Л. с соавт., 2005; Капитонова Ю.А., Минаев Н.Н., 2007).

Безусловно, что на современном этапе необходимы новые взгляды и подходы к проблеме патологии репродуктивной системы (Радзинский В.Е., Оразмурадов А.А., 2009). На протяжении последнего десятилетия распространенность заболеваний репродуктивной сферы у девушек имеет тенденцию к увеличению, а ее частота с возрастом увеличивается (Ткаченко Л.В., 2000; Юрьев В.К., 2000; Долженко И.С., 2001; Уварова Е.В., 2002). В доступной литературе имеются единичные публикации о соматическом и половом развитии девочек, родившихся с полярными значениями массы тела (Самородинова Л.А. с соавт., 2001; Петерсон В.Д., 2004). Остается невыясненным вопрос о продолжительности и особенностях фертильного и перименапаузального периода у женщин этих групп. Уточнение этих вопросов необходимо для коррекции возможных отклонений репродуктивной системы, и научного обоснования диспансерного наблюдения.

Выявленные особенности становления, реализации и угасания репродуктивной функции у женщин, с учетом патогенетических различий репродуктивной системы, позволили разработать комплекс профилактических и реабилитационных мероприятий, которые способствуют сохранению репродуктивного потенциала у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Цель исследования.

Научное обоснование и усовершенствование дифференцированного подхода к диспансерному наблюдению женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, путем исследования различных патогенетических вариантов становления, реализации и угасания репродуктивной функции.

Задачи исследования.

1. Определить влияние массы тела при рождении на особенности становления, реализации и угасания репродуктивной функции.
2. Определить клинико-анамнестические характеристики состояния репродуктивной системы у девушек и женщин, принадлежащих к разным весовым группам при рождении.
3. Изучить антропометрические, эхографические, гормональные, биохимические показатели у девушек в динамике пубертатного периода. Провести сравнительный анализ физического и полового развития, соматического здоровья, особенностей менструальной функции у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела.
4. Изучить функциональное состояние репродуктивной системы у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела.
5. Изучить особенности перименапаузального периода у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела.
6. Усовершенствовать схему диспансерного наблюдения за девочками, девушками и женщинами, родившимися с полярными значениями массы тела, от момента рождения до перименопаузального периода.

Научная новизна исследования.

Впервые осуществлен системный подход к изучению репродуктивного здоровья на основных этапах становления, реализации и угасания репродуктивной функции у пациенток, родившихся с полярными значениями массы тела.

Впервые осуществлена детализация известных конституциональных вариантов в зависимости от массы тела при рождении. На основе полученных данных предложен способ прогнозирования массы плода (Рационализаторское предложение № 1607-04 от 06.02.04).

Определено влияние массы тела при рождении на состояние репродуктивной системы в основные периоды жизни женщины: пубертатный, репродуктивный, перименопаузальный.

Выявлены патогенетически обусловленные закономерности функционирования репродуктивной системы в зависимости от массы при рождении.

Установлены особенности ультразвуковых, гормональных, биохимических параметров у девушек в пубертатном периоде, в зависимости от массы тела при рождении.

Разработаны прогностические критерии соматической и гинекологической патологии у девушек и женщин, родившихся с полярными значениями массы тела.

Разработан оптимальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения возможных отклонений репродуктивной системы, обусловленный дифференцированным подходом в зависимости от массы тела при рождении.

Практическая значимость работы.

Изученные клинико-анамнестические особенности функционирования репродуктивной системы у пациенток, родившихся с полярными значениями массы тела, в основные возрастные периоды жизни обосновывают необходимость выделения их в группы риска для своевременной диагностики возможных нарушений.

Определены клинико-лабораторные показатели репродуктивной системы девушек и женщин, родившихся с полярными значениями массы тела.

Представленные в работе антропометрические, обменные, гормональные, эхографические параметры могут служить нормативными для девушек Центрально-Черноземной полосы России.

Изучение особенностей становления репродуктивной системы девочек, родившихся с полярными значениями массы тела, обосновало необходимость выделять их в группу риска возникновения соматической и гинекологической патологии.

Разработанные критерии прогнозирования и диагностики патологии репродуктивной системы в зависимости от массы тела при рождении, позволяют осуществлять профилактику нарушений репродуктивной системы в основные возрастные периоды.

Популяционный масштаб исследования дает возможность организаторам здравоохранения использовать результаты работы для улучшения репродуктологической помощи девушкам и женщинам.

Предлагаемые клинико-диагностические алгоритмы и комплекс лечебно-профилактических мероприятий, позволяют осуществить рациональное диспансерное ведение девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, обеспечивают дифференцированный подход к профилактике и лечению возможных нарушений репродуктивной системы, способствуют сохранению репродуктивного потенциала и обеспечивают прегравидарную подготовку необходимую для реализации репродуктивной функции.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на проблемной комиссии по акушерству и гинекологии при Ученом Совете Курского Государственного медицинского университета (2003 г), на заседаниях областного Общества акушеров-гинекологов (2000, 2001, 2003, 2005 2006, 2007 гг), на итоговых научных конференциях Курского Государственного медицинского университета (1998, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007 гг).

Материалы диссертации представлены на: II Российском форуме Мать и дитя (г. Москва, 2000 г); III международной научно-практической конференции Здоровье и образование в XXI веке (г. Москва, 2002 г.); V Российском форуме Мать и дитя (г. Москва, 2003 г.); VII Всероссийском научном форуме Мать и дитя (г. Москва, 2005 г.); VIII Всероссийском научном форуме Мать и дитя (г. Москва, 2006 г.); IX Всероссийском научном форуме Мать и дитя (г. Москва, 2007).

Материалы диссертации доложены на: на итоговых научных конференциях сотрудников КГМУ; межобластной научно-практической конференции (г. Орел, 1997); научно-практической конференции "Перинатологические грани реподуктологии и детской гинекологии" (г. С.-Петербург, 1997 г.); научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора М.И. Медведевой (г. Курск, 2001 г.); научно-практической конференции Контрацепция и репродуктивное здоровье подростков (г. С.-Петербург, 2002 г.); V Всеросийской научно-практической конференции Современные проблемы детской и подростковой гинекологии в России, (г. С.-Петербург 2003 г.); на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием Репродуктивное здоровье девочек: основные проблемы и перспективы развития (г. Москва, 2005 г); XI Европейском конгрессе детских и подростковых гинекологов (г.С.-Петербург, 2008 г.); II Международной конференции Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы (г. Москва, 2009 г).

Материалы диссертации представлены стендовым докладом на: XII Международном конгрессе детских и подростковых гинекологов (1998, Хельсинки, Финляндия); VIII Европейском конгрессе детских и подростковых гинекологов (2000, Прага, Чешская республика); всероссийской выставке Медицина, красота и здоровье (г. Курск, 2006).

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования и вытекающие их них рекомендации внедрены в работу женских консультаций, клинических родильных домов г. Курска, используются в лекционном курсе и при проведении практических занятий на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО КГМУ Росздрава. Тема диссертации включена в основной план научно-исследовательской работы ГОУ ВПО КГМУ Росздрава по проблеме Профилактика и лечение нарушений репродуктивного здоровья населения под номером государственной регистрации 0120.1051091.

Положения, выносимые на защиту.

1. Репродуктивная система женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, в основные периоды жизни характеризуется специфическими особенностями.
2. Малая масса при рождении является маркером сниженного репродуктивного потенциала, инфантильной конституции в течение всей последующей жизни женщины, проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и раннего наступления менопаузы.
3. Репродуктивная система женщин, родившихся с большой массой тела, характеризуется достоверно высокой частотой нарушений менструальной функции, дисгормональными изменениями молочных желез, синдромом гиперандрогении (СГА), синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), развитием метаболического синдрома и неопластических заболеваний.
4. Дифференцированное диспансерное наблюдение за развитием репродуктивной системы девочек, родившихся с полярными значениями массы тела, в постнатальном периоде является необходимой мерой профилактики ее нарушений и сохранения репродуктивного потенциала.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 63 печатные работы, из них - 12 в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов, отражающих содержание диссертации, 5 рационализаторских предложений, 2 учебно-методических пособия.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, в которых представлены данные литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, предложенный комплекс лечебно-профилактических мероприятий, выводы и практические рекомендации, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 52 рисунками. Библиографический указатель включает 207 источника отечественной и 87 - зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

На клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО Курского государственного медицинского университета и на базе ММУ женской консультации № 7 г. Курска, проведено комплексное ретроспективное и проспективное обследование 530 девочек в пубертатном периоде и 950 женщин в менопаузе.

Критерии включения: добровольное информированное согласие пациентов на проведение исследования, точная информация о массе тела при рождении, принадлежность к одной из весовых категорий при рождении 2000-2800 г., 3200-3600 г. и 4000-4800 г., рождение на сроке гестации 37-41 неделя.

Из исследования исключены пациентки, которые не знали свою массу тела при рождении, родились в срок гестации менее 37 недель или более 41 недели, от многоплодной беременности, использовали контрацепцию или отказывались от обследования.

В соответствии с поставленной целью и сформулированными задачами все пациентки, включенные в исследование, были рандомизированы на 3 группы в зависимости от веса при рождении (рис. 1).

Первую группу составили 170 девочек, родившихся с малой массой тела (2000-2800 г), вторую группу - 182 девочки, имевших при рождении нормальную массу тела (3200-3600 г) и третью группу - 178 девочек, родившихся с массой тела 4000-4800 г. В каждой группе выделялось три возрастные подгруппы - 13-14 лет (n1=59, n2=54, n3=52), 15-16 лет (n1=61, n2=71, n3=67) и 17-18 лет (n1=50, n2=57, n3=59).

Аналогичным образом были сформированы три группы женщин: 1-ая - 312 женщин, родившихся с массой тела 2000-2800 г., средний возраст 61,22,1 лет; 2-ая - 276 женщин, родившихся с массой тела 3200-3600 г., средний возраст 59,30,9 лет; 3-я с - 364 женщины, родившихся с массой тела 4000-4800 г., средний возраст 60,51,9 лет.

Для выяснения влияния наследственного фактора на массу плода: анкетировано 586 женщин после срочных родов, которые знали массу тела при рождении свою и мужа. В зависимости от массы тела родителей было выделено 9 групп: мать крупная, отец маловесный (n=26); мать крупная, отец средней массы (n=97); мать крупная, отец крупный (n=74); мать средней массы, отец маловесный (n=54); мать средней массы, отец средней массы (n=181); мать средней массы, отец крупный (n=79); мать маловесная, отец маловесный (n=27); мать маловесная, отец средней массы (n=31); мать маловесная, отец крупный (n=17). При всех вариантах родилось детей: с малой массой тела (2000-2800 г) - 90, средней массы (3200-3600) - 317 и большой массой тела (4000-4800 г) - 179.

Клинические методы исследования, сравниваемых групп.

Информация об особенностях и осложнениях течения беременности и родов данной девочкой была получена путем анкетирования матерей обследуемых девочек.

Ретроспективно проведен анализ особенностей становления статокинетических функций и заболеваемости по индивидуальным картам развития девочек из детской поликлиники № 7. Изучены перенесенные от момента рождения и до момента обследования острые и хронические инфекционные заболевания, экстрагенитальная патология, операции и т.п. Дана оценка уровня резистентности организма: высокий уровень (наличие острых заболеваний не более одного раза в год, протекающих без осложнений и не более 14 дней), средний (острые заболевания 2-3 раза в год), сниженный (острые заболевания до 8 раз в год) и резко сниженный (острые заболевания регистрируются 8 и более раз в год).

Проведен анализ динамики физического развития (от 1 до 18 лет) по данным детских историй 285 девочек, из которых 96 родились с массой тела 2000-2800 г, 93 - с массой тела 4000-4800 г. и 96 - с массой тела 3200-3600 г.

Состояние репродуктивного здоровья девочек 13-18 лет оценивалось на основании исследования физического и полового развития, состояния менструальной функции и гинекологической патологии.

Исследование физического развития проводилась по унифицированной методике (Ставицкой А.Б., Арон Д.И., 1959) с использованием основных антропометрических измерений: роста, массы тела, окружности грудной клетки, окружности талии, наружных размеров костного таза, окружности лучезапястного сустава, массо-ростового индекса (МРИ), который рассчитывали по формуле: МРИ = масса тела (кг) : рост (м)2.

Гармоничность развития определяли методом морфографии по методике Л.Д. Заяц (1973).

Целенаправленное выявление признаков ДСТ проводилось по бальной шкале, разработанной С.Н. Буяновой и соавт. (2001). Сумма балов до 9 - легкая степень, от 10 до 16 - средняя степень тяжести, от 17 и выше - тяжелая степень.

Половое развитие изучено на основании последовательности появления и выраженности вторичных половых признаков. Степень полового развития девочек оценивалась по формуле 1,2хMa+0,3хP+0,4хAx+2,1хMe, включающей следующие показатели: развитие молочных желез - Ма, лонное оволосение - Р, подмышечное оволосение - Ах и возраст менархе - Me (Гуркин Ю.А., 2000).

Для оценки степени выраженности андрогенизации проводился подсчет гирсутного числа (D.Ferriman, J.Golwey; 1961): до 7 баллов - норма, 7-12 баллов - пограничное оволосение и более 12 баллов - патологическое оволосение.

Обследование женщин в перименопаузальном периоде включало анкетирование и выкопировку данных (особенности физического и полового развития, менструальной, сексуальной и генеративной функции, соматической и гинекологической патологии) из медицинской документации. Особенности перименапаузального периода оценивали по данным анамнеза и клиническому симптомокомплексу, включающему в себя нейровегетативные, психоэмоциональные и метаболические симптомы. Определяли средний возраст наступления менопаузы. Возраст наступления менопаузы от 35 до 40 лет, расценивали как преждевременную менопаузу, от 40 до 45 лет - раннюю менопаузу, от 45 до 55 лет - нормальную и после 55 лет как позднюю (В.Е Балан, 1998).

Ультрасонография органов малого таза и молочной железы.

Для выявления анатомо-функциональных особенностей репродуктивной системы у девочек проведено ультразвуковое исследование органов малого таза и состояния железистой ткани молочных желез с помощью ультразвуковых аппаратов ФShimadzuФ USD-500 и Aloka-SSDЦ1700, с использованием конвексных датчиков частотой 3,5 mH для трансабдоминального и трансвагинального исследования органов малого таза и датчика (частота 7,5 Мгц) для оценки структуры молочной железы.

Эхографическое измерение размеров матки (длины, ширины, переднезаднего размера, длины шейки матки) и каждого яичника (длины, ширины, толщины), величины эндометрия проведено на 5-7, 14-16 и 25-27 дни менструального цикла. Сопоставление эхографических размеров шейки матки с телом матки использовали для определения степени зрелости внутренних половых органов.

При динамическом мониторинге за состоянием яичников оценивалась эхоструктура яичников. Количество полостных фолликулов, подсчитанное в продольной плоскости сканирования и превышающее 15, расценивалось как патологическое. Их размер определялся на 5-7 день менструального цикла и считался нормальным при диаметре не более 8 мм. Объем яичников рассчитывался по стандартной формуле: V = 0,5236 x L x W x T, где L - продольный, W - переднее-задний, T - поперечный размер яичника. Объем яичников расценивался как увеличенный, если он превышал 10 см3 .

Исследование молочных желез выполняли в продольных и поперечных сечениях на 5-7 день менструального цикла. Критериями изменения структуры молочной железы являлось нарушение соотношения фиброзной, железистой и жировой тканей.

абораторные методы.

Функциональное состояние гипофиза, щитовидной железы, надпочечников и яичников оценивали на 5-7 и 20-23 день менструального цикла независимо от наличия овуляции. С использованием оборудования и тест-систем ИФА УДИАплюсФ исследовали концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), трийодтироксина (Т4) в плазме крови. Уровень кортизола, эстрадиола, прогестерона, тестостерона исследовали с помощью оборудования и тест системы ИФА фирмы УAmershamФ.

Исследование особенностей белкового (общий белок, альбумины), жирового (триглицериды, общий холестерин), минерального (фосфор, кальций, калий, магний) обменов, аланин-аминотрансферазы (АЛТ), мочевины и щелочной фосфатазы выполнено с помощью полуавтоматической системы "Humalyzer - 2000" (ФРГ) и реактивов к ней. Уровень гликемии в сыворотке капиллярной крови определялся после 12-ти часового голодания на анализаторе ЭКСАН-Г, с проведением перорального глюкозотолерантного теста.

Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью программы многомерного анализа Статистика 6 с использованием методов вариационной статистики, критерия Фишера-Стъюдента (t); результаты представлены в виде Mm (M - средняя величина параметра, а m - стандартная ошибка средней величины). За статистически значимые принимались различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности антенатального периода у девочек сравниваемых групп.

Анализ особенностей течения беременности у матерей девочек сравниваемых групп выявил, что общая частота осложнений во время беременности была выше в 1-ой и 3-ей группах. В большинстве случаев они имели место в критические для гонад сроки 17-20 недель, когда в динамике последовательности фолликулярного созревания в яичниках плодов выделяют период примордиальных фолликулов и на сроке беременности 25-30 недель, что соответствует периоду предполостных фолликулов. В 1-ой группе достоверно чаще беременность осложнялась токсикозом на ранних сроках (34,1±3,6%) и анемией (35,3±3,7%), тогда как в 3-ей группе превалировал гестоз (38,2±3,6%). Среди осложнений родов в 1-ой и 3-ей группах доминировали несвоевременное излитие околоплодных вод (17,6±2,9% и 16,3±2,8%) и аномалии родовой деятельности (20,6±3,1% и 16,9±2,8%).

Полученные данные о сроках осложнений беременности у матерей девочек обеих основных групп указывают на нарушение формирования периферического звена репродуктивной системы, что способствует развитию различных овариальных расстройств в пубертатном и последующих периодах.

Зависимость массы плода от исходной массы родителей при их рождении.

Выявлена четкая зависимость между массой тела супругов и развитием определенного соматотипа плода. При наличии большой массы тела при рождении у обоих супругов частота формирования крупного плода была наибольшей - 75,7±5,0%. Аналогичная закономерность отмечена и при рождении детей с малой массой тела, доля которых составляла 77,8±8,0% у родителей, имевших при рождении малую массу тела.

Превалирует наследственный фактор со стороны отца по сравнению с матерью. Так, если вес женщины при рождении был средне-нормальным, а муж родился с большой массой тела, то риск развития макросомии составлял - 65,8±5,3%, а при наличии маловесного при рождении мужа, частота рождения детей с малой массой тела составляла 50,0±6,8%.

Особенности физического развития девочек, сравниваемых групп.

Психомоторное развитие девочек, родившихся с полярными значениями массы тела, отставало от сверстниц имевших нормальную массу тела при рождении. У девочек, родившихся с большой массой тела, несмотря на высокие темпы увеличения массы тела и роста, все критерии статокинетического развития в течение первого года жизни, оказались достоверно ниже, кроме того у каждой четвертой девочки задержка развития сочеталась с задержкой речевой функции. У девочек, родившихся с малой массой тела, формирование речевой функции было нарушено, в меньшей степени.

Особенности становления статокинетических функций указывают на то, что затрудненная постнатальная адаптация у детей данных групп будет способствовать значительной частоте нарушений физического развития в последующие годы жизни. Это явилось основанием для детального исследования физического и полового развития в сравниваемых группах.

У девочек, родившихся с малой массой тела, физическое развитие характеризовалось меньшей выраженностью ежегодной прибавки массы тела и средней массы тела по сравнению с девочками других сравниваемых групп. В 1-ой группе во все возрастные периоды, выявлен дефицит массы тела по сравнению со 2-ой группой (в среднем 4 кг), который был еще более выражен по сравнению с 3-ей группой (в среднем 8 кг).

Физические параметры девочек, родившихся с большой массой тела, существенно превалировали над аналогичными показателями в других группах. У них на 1 год позже, чем в других исследуемых группах, а именно с 17 лет, отмечено снижение ежегодной прибавки массы тела.

Девочки 1-ой группы, отставали по параметрам роста от сверстниц 2-ой группы в среднем на 4 см и от 3-ей группы в среднем на 6 см, дефицит роста с возрастом становится более заметным.

Важным показателем физического и полового развития девочек являются возрастные изменения костного таза. В конце пубертатного периода у девушек, родившихся с малой массой тела, все наружные размеры костного таза отставали от сверстниц других обследуемых групп на 1 см и более, и составляли d. spinarum - 22,50,4 см, d. cristarum - 25,3±0,4 см, d. trochanterica  Ц28,70,5 см, c. externa - 17,50,4 см. Это позволяет отнести их в группу риска по развитию анатомически узкого таза в репродуктивном возрасте.

У девочек, родившихся с большой массой тела, основные размеры костного таза опережали данные в других исследуемых группах в возрасте 13-14 лет, а к концу пубертатного периода, они приближаются к параметрам сверстниц, родившихся с нормальной массой тела.

Для девочек, родившиеся с полярными значениями массы тела, характерно диспропорциональное телосложение. У девочек 1-ой группы была астенизация в сочетании с клиническими признаками ДСТ, а доминирующим типом развития к концу пубертатного периода был инфантильный морфотип (76,0%). У девочек, 3-ей группы в возрасте 17-18 лет чаще были представлены морфотипы, свидетельствующие о процессе акселерации, такие как, равномерно опережающий норму (62,7%) и интерсексуальный (22,0%).

Варианты соматотипов у детей, при рождении, отражаются на особенностях физического развитии в пубертатном периоде, что указывает на наличие тесной связи между антенатальной и постнатальной характеристикой.

Заболеваемость девочек, родившихся с полярными значениями массы тела.

При обследовании общесоматического здоровья только 10,0% девочек, родившихся с малой массой тела, и 12,9% девочек, родившихся с большой массой тела, были признаны здоровыми. В структуре соматической заболеваемости у девочек, родившиеся с полярными значениями массы тела, преобладали частые острые респираторные вирусные инфекции (56,5% и 69,7%) и аллергические заболевания (23,5% и 34,8%). По сравнению со сверстницами, родившимися с нормальной массой тела, частота всех представленных инфекционно-воспалительных заболеваний оказалась в 1,4 раза выше у девочек, родившихся с большой массой тела, и в 1,1 раза выше у девочек, родившихся с малой массой тела.

Сравнительный анализ структуры соматической заболеваемости позволил выделить наиболее значимую патологию, характерную для каждой из групп. У девочек, родившихся с большой массой тела, преобладала эндокринная патология, среди которой наиболее распространенным был сахарный диабет (12,9%), диагностированный в 11,7 раз чаще, чем у девочек, родившихся с нормальной массой тела.

В группе девочек, родившихся с малой массой тела, преобладают соматические заболевания, связанные с проявлениями ДСТ. Так, у них частота пролапса митрального клапана и вегетативно-сосудистой дистонии составляла 16,5%, миопии - 10,0%, нарушений в опорно-двигательном аппарате - 6,5%.

Одним из системных проявлений ДСТ является варикозное расширение вен малого таза (ВРВМТ), диагностированное посредством ультразвукового исследования только у 17-18 летних девушек, родившихся с малой массой тела (10,0%).

Достоверным критерием ДСТ является наличие у пациента 5 и более стигм. Диапазон этих проявлений значителен у девочек, родившихся с малой массой тела, и включает плоскостопие, долихостеномелию, эластоз кожи, сколиоз и кифосколиоз, наличие сосудистой сети на груди и спине. В этой группе, было статистически значимое преобладание 5 и более стигм (53,5%).

Частота и особенности течения заболеваний у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела, указывают на снижение у них резистентности организма к воздействию факторов внешней среды, а инфекционные заболевания, являются пусковым механизмом в развитии нарушений репродуктивной системы. Таким образом, девочки, родившиеся с полярными значениями массы тела, составляют группу риска по развитию соматической патологии и нуждаются в проведении комплексного обследования и лечебно-профилактических мероприятий.

Особенности пубертатного периода у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Начало развития молочных желез во всех исследуемых группах отмечено преимущественно в возрасте 11-13 лет. Наиболее адекватными темпы развития молочных желез были у девушек, родившихся с нормальной массой тела, в то время как у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, было зарегистрировано запаздывание процесса формирования молочных желез.

У девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, развитие молочных желез происходит с отставанием. В конце пубертатного периода только у 14,0% девушек 1-ой группы и 13,5% девушек 3-ей группы молочные железы оценены как зрелые (Ма4), что было почти в 3 раза реже, чем у сверстниц, родившихся с нормальной массой тела (38,6%).

Оценивая лобковое оволосение у девочек, родившихся с малой массой тела, можно отметить, что степень его развития отстает в каждой возрастной группе. Частота лобкового оволосения Р2 в 13-14 лет в 2,3 раза выше, чем во 2-ой группе (25,4% против 11,1%), в 15-16 лет - в 5,3 раз выше (14,8% против 2,8%). Даже в 17-18 лет 10,0% девушек 1-ой группы имели степень лобкового оволосения Р2.

У девушек 3-ей группы в 30,9±3,5% имело место изолированное пубархе (p1-3<0,001 и p2-3<0,001). Вместе с этим у них на протяжении всего пубертатного периода велика доля степени Р4, которая прогрессивно увеличивается к концу пубертатного периода, достигая 66,1%, что может трактоваться как доклинический маркер развития в дальнейшем СГА у них.

По степени подмышечного оволосения девушки, родившиеся с малой массой тела, отставали в развитии от сверстниц, других исследуемых групп. В конце пубертатного периода у каждой 2-ой девочки (56%) отмечена степень Ах3, тогда как во 2-ой группе только в 10,5%, а в 3-ей группе в 15,3%. В 17-18 лет степень Ах4 у девочек 1-ой группы (44%) была в 2 раза реже, чем в других исследуемых группах (89,5% и 84,7%).

Средний суммарный балл полового развития (БПР) в 1-ой группе во все исследуемые возрастные периоды был достоверно меньше, чем в других сравниваемых группах.

Таким образом, у девушек, родившихся с малой массой тела, имеет место замедление формирования вторичных половых признаков на юношеской стадии развития. У девочек, родившихся с большой массой тела, была выражена интенсивность лобкового оволосения, и приостановка созревания молочных желез на стадии Ма3.

Становление менструальной функции у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, отличалось более поздним возрастом менархе и большей частотой нерегулярного менструального цикла (15,9% и 15,7%). Доля девушек с возрастом менархе позже 15 лет в 1-ой группе была 13,5% и в 3-ей группе - 7,9%, тогда как у девушек, 2-ой группы, случаев позднего менархе не зарегистрировано. Известно, что к 15 годам доля неменструирующих девушек не должна превышать 0,7% (Баранов А.Н., 1999).

Наибольший спектр нарушений менструальной функции наблюдался у девушек, родившихся с большой массой тела. У каждой 2-ой пациентки был длительный период становления регулярного менструального цикла (год и более), в этой группе была отмечена тенденция к олигоменорее.

Отличительной особенностью менструальной функции у девушек, родившихся с малой массой тела, был гипоменструальный синдром, а у девушек, родившихся с большой массой тела - гиперменструальный синдром.

В структуре нарушений менструального цикла у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, первое место занимала дисменорея (74,1% и 52,8%). У каждой третьей девушки, родившейся с малой массой тела, выявлена вторичная аменорея (31,2%), а у каждой третьей девушки, родившейся с большой массой тела (39,3%) - маточные кровотечения пубертатного периода (МКПП).

МКПП являются одной из наиболее частых форм нарушений репродуктивной системы и составляют 20-30% в структуре гинекологической патологии подростков (Уварова Е.В. 2006; Айламазян Э.К., 2006). У девушек, родившихся с большой массой тела, частота данной патологии в 5 раз превышала частоту МКПП в группе сверстниц, родившихся с нормальной массой тела (39,3% против 8,2%). Одним из главных факторов обуславливающим маточные кровотечения пубертатного периода является нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС), в результате чего нарушается баланс эстрогенов и прогестерона, и как следствие развивается абсолютная или относительная гиперэстрогения. Нельзя исключить и тот факт, что девушки, имевшие при рождении большую массу тела, предрасположены к ожирению в пубертатном периоде, что увеличивает внегонадный синтез эстрогенов, и может быть причиной МКПП у пациенток данной группы.

Имеются сведения о том, что выраженность различных симптомов дисменореи неодинакова в разных возрастных группах. В подростковом возрасте преобладает болевой симптом, а в дальнейшем начинают доминировать психоэмоциональные нарушения, которые максимальны у женщин пременопаузального периода (Прилепская В.Н., 2000). Наши исследования установили, что не зависимо от возраста у девушек, родившихся с малой массой тела, имел место только болевой синдром, в то время как у девушек, родившихся с большой массой тела, дисменорея сопровождалась психоэмоциональными нарушениями. По данным литературы дисменорея может возникать с менархе, но частота ее увеличивается к 17-19 годам, когда устанавливаются овуляторные циклы. По нашим данным, у девушек, родившихся с малой массой тела, частота дисменореи чаще отмечена в возрасте 13-14 лет (31,8%), в то время как в группе девушек, родившихся с большой массой тела в 17-18 лет (28,1%). Полученные нами результаты с одной стороны, подтверждают данные литературы о дисменорее, а с другой стороны детализируют их с учетом массы тела при рождении.

Девушки, родившиеся с большой массой тела, относятся к группе риска по развитию мастопатии. Дисгормональные изменения молочных желез выявлены у них в 64%, что было в 2 раза чаще, чем в 1-ой группе (28,2%) и в 5 раз чаще, чем во 2-ой группе (12,6%). У девушек, родившихся с малой массой тела, дисгормональные изменения молочных желез преобладали в возрасте 15-16 лет. У девушек, родившихся с большой массой тела, частота дисгормональных изменений молочных желез прогрессивно увеличивалась с возрастом, достигая максимальных значений в 17-18 лет, что объясняется более выраженным гормональным дисбалансом у них к моменту завершения пубертатного периода.

О нарушениях гормональной функции свидетельствует СГА, проявления, которого чаще были выявлены у девушек, родившихся с большой массой тела (53,9%). Следует отметить, что у них в 10,1% диагностирован гирсутизм, частота которого была в 2,9 раз выше, чем в 1-ой группе, а во 2-ой группе гирсутное число более 12 баллов не зарегистрировано.

Подобные нарушения являются своего рода клиническим маркером эндокринного неблагополучия женской репродуктивной системы и указывают на дисфункцию как ее центрального, так и периферического звена.

При эхографическом обследовании органов малого таза у девушек, родившихся с малой массой тела, размеры матки отстают по сравнению со сверстницами других групп. Диагностировано пропорциональное уменьшение матки, как в длину, так и в переднезаднем направлении и к концу пубертатного периода соотношение длины тела и шейки матки было характерно для полового инфантилизма. Поскольку органогенез и функционирование матки полностью зависят от эстрогенной насыщенности организма, можно трактовать гормональный статус этой группы, как гипоэстрогенный. Сопоставление данных ультразвукового исследования с показателями полового развития, выявило, что у девушек, родившихся с малой массой тела, происходит отставание темпов полового развития, которое сочетается с гипоплазией матки, и эти нарушения сохраняются вплоть до окончания пубертатного периода.

В группе девушек, родившихся с большой массой тела, темпы увеличения размеров матки опережали, параметры у сверстниц других групп, но в конце пубертатного периода имело место нормальное соотношение длины тела и шейки матки. Толщина эндометрия во все исследуемые возрастные периоды превышала у них аналогичные параметры в других группах. Вместе с тем, запаздывал процесс физиологической трансформации эндометрия, что является проявлением ановуляции и связанной с ней относительной или же абсолютной гиперэстрогенией.

У девушек, родившихся с малой массой тела, размеры яичников уменьшены, а при динамическом мониторинге за состоянием яичников, в структуре гонад определялись единичные фолликулы, и не визуализировались созревающие полостные фолликулы. В возрасте 13-14-лет у 45,7% девушек данной группы эхоструктура яичников была гомогенная, фолликулярный аппарат не визуализировался ни в одном из яичников или же был представлен единичными мелкими фолликулами, что можно расценивать как состояние их относительного покоя или фолликулярной недостаточности. К концу пубертатного периода, окончательное становление фолликулогенеза не завершилось у 30,0% девушек этой группы, что позволяет нам говорить о снижение овариального резерва у них.

Для девушек, родившихся с большой массой тела, были характерны персистирующие ретенционные образования яичников, периферический тип поликистозных яичников и гипертрофия эндометрия. Выявленная ультразвуковая картина у девочек этой группы, связана с действием функциональных ановуляторных механизмов, протекающих на фоне выраженных и стойких расстройств ГГЯС регуляции фолликулогенеза.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что СПКЯ чаще всего начинает формироваться в раннем подростковом возрасте. Эндокринные и морфологические признаки сформировавшегося СПКЯ у взрослых являются проявлением нарушений, возникших в пубертатном периоде. Считают, что у некоторых девушек СПКЯ-подобное изменения приобретают прогрессирующий характер (Баранов А.Н., 1998; Безуглова Н.Г. 2005).

В группе девушек, родившихся с большой массой тела, с начала пубертатного периода имели место варианты ультразвуковой картины яичников в виде множественных фолликулов расположенных в периферическом слое яичника (28,8%). С возрастом эта тенденция нарастает и в 15-16 лет частота достигает 47,7%. В конце пубертатного периода частота данного нарушения несколько снижается, и диагностируется у каждой третьей девушки (35,6%). Важным эхографическим признаком, свидетельствующим о формировании СПКЯ в группе девушек, родившихся с большой массой тела, явилось отсутствие нормально развивающегося доминантного фолликула при динамическом мониторинге за состоянием яичников.

Исходя из полученных сведений, следует, что у девушек, родившихся с большой массой тела, одновременно с активным началом фолликулогенеза в яичниках формируются изменения, граничащие с патологическими, в дальнейшем трансформирующиеся в поликистозные яичники. Выявленные ультразвуковые признаки формирующегося СПКЯ диктуют необходимость выделения этих девушек в группу риска по нарушению репродуктивной системы. Так как, компенсация данного патологического процесса возможна в большей степени у подростков, чем у женщин репродуктивного возраста, то корригирующие мероприятия сделают патологический процесс обратимым.

Известно, что ретенционные образования придатков матки наиболее часто обнаруживаются у девочек в возрасте 13-15 лет (Богданова Е.А. с соавт., 2006). По данным других авторов, возраст больных с опухолевидными образованиями яичников колеблется от 12 до 18 лет (Коколина В.Ф., Алексеева И.Н., 2001). Наши исследования показали, что у девушек 1-ой группы, фолликулярные кисты яичников встречаются только в возрасте 13-14 лет (5,1%). У девушек 3-ей группы опухолевидных образований придатков в данном возрасте не обнаружено. Формирование функциональных кист (14,9%) отмечено у них в возрасте 15-16 лет, на фоне нерегулярного менструального цикла, что было в 5,3 раза чаще, чем у сверстниц, родившихся с нормальной массой тела. В дальнейшем у них имеется тенденция к увеличению доли функциональных кист яичников, частота которых к 17-18 годам достигает 16,8%. Таким образом, эхографические данные косвенно указывают на особенности функциональной активности яичников у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Ведущее место в диагностике нарушений репродуктивной системы занимает этап лабораторной верификации клинического диагноза. Гормональный статус девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, имел определенные особенности. У девушек, родившихся с малой массой тела, выявлено увеличение базального уровня ФСГ и ЛГ, а в группе девушек, родившихся с большой массой тела, был повышен преимущественно уровень ЛГ (табл. 1).

В 1-ой группе с возрастом отмечается тенденция к прогрессирующему повышению концентрации ФСГ на 5-7 день менструального цикла. В 15-16 лет уровень ФСГ достоверно превышал аналогичный показатель во 2-ой группе (4,8±0,8 МЕ/л и 2,3±0,3 МЕ/л, р1-2<0,01), а в дальнейшем превалировал еще больше (6,3±0,5 МЕ/л и 2,7±0,5 МЕ/л, р1-2<0,001).

Учитывая тот факт, что у девушек, родившихся с малой массой тела, имеет место гонадотропная дисфункция, проявляющаяся достоверным повышением базального уровня ФСГ в старших возрастных группах, эти данные следует рассматривать, как проявление особенностей фолликулогенеза, способного трансформироваться в синдром истощения яичников.

В 13-14 лет на 5-7 день менструального цикла базальный уровень ЛГ был повышен в 3-ей группе (10,9±1,4 МЕ/л, р1-3<0,05 и p2-3<0,01) по сравнению с показателями в 1-ой (6,9±0,7 МЕ/л) и 2-ой (5,9±0,8 МЕ/л) группах. Аналогичная ситуация была и в возрасте 15-16 лет. В 17-18 лет уровень ЛГ в 1-ой и 3-ей группах был достоверно выше, чем во 2-ой группе (табл. 1).

Анализируя гонадотропную функцию гипофиза у девушек, родившихся с большой массой тела, можно сказать, что у них уровень ЛГ превышает возрастные нормы. Повышение уровня ЛГ, является следствием ановуляторного синдрома и свидетельствуют о наличии у них некоторой резистентности яичников.

Таблица 1.

Гормональные показатели у девочек сравниваемых групп на 5-7 день менструального цикла в возрасте 17-18 лет (M±m).

Параметры	Возраст 17-18 лет			р
	1-я группа n=50	2-я группа n=57	3-я группа n=59
Г (МЕ/л)	7,90,8	5,5±0,5	6,9±0,5	р1-2<0,05 p2-3<0,05
ФСГ (МЕ/л)	6,3±0,9	2,7±0,6	3,9±0,6	р1-2<0,01 p1-3<0,05
ПРЛ (МЕ/л)	249,5±22,2	238,5±21,2	392,2±29,9	p1-3<0,001 p2-3<0,001
ТТГ (мМЕ/л)	1,9±0,8	2,9±0,8	5,8±1,2	p1-3<0,01 p2-3<0,05
Т3 (нг/м)	7,7±0,8	7,5±0,9	8,7±0,8
Т4 (нг/м)	20,0±3,9	19,4±1,4	20,4±1,4
Кортизол (нмоль/л)	344,1±12,5	281,3±16,0	335,5±16,4	р1-2<0,01 p2-3<0,05
Эстрадиол (нмоль/л)	110,6±22,2	182,2±18,8	385,2±30,8	р1-2<0,05 p1-3<0,001 p2-3<0,01
Прогестерон (нмоль/л)	0,9±0,2	2,1±0,5	0,8±0,2	р1-2<0,05 p2-3<0,05
Тестостерон (нмоль/л)	2,0±0,5	1,9±0,5	4,0±0,7	p1-3<0,05 р2-3<0,05

Уровень ПРЛ был достоверно выше в 3-ей группе, и с возрастом имел тенденцию к повышению. В 13-14 лет концентрация ПРЛ была на верхней границе возрастной нормы (382,8±34,2 МЕ/л), тогда как во 2-ой группе соответствующий показатель был равен 186,6±28,7 МЕ/л (р2-3<0,001). В старших возрастных группах уровень ПРЛ превышал возрастные нормы: в 15-16 лет 387,219,5, в 17-18 лет он был максимальным (392,2±29,9 МЕ/л).

В 1-ой группе на 5-7 день менструального цикла, концентрация эстрадиола во все возрастные периоды была меньше возрастных норм. Достоверные отличия по данному показателю со 2-ой группой выявлены в 15-16 лет (132,8±18,7 нмоль/л против 187,7±20,3 нмоль/л; р1-2<0,05) и в 17-18 лет (110,6±22,2 нмоль/л против 182,2±18,8 нмоль/л, р1-2<0,05).

В 3-ей группе уровень эстрадиола на 5-7 день менструального цикла был достоверно выше по сравнению со 2-й группой в 15-16 лет (282,6±28,8 нмоль/л против 187,7±20,3 нмоль/л, р2-3<0,01) и в 17-18 лет (385,2±30,8 нмоль/л против 182,2±18,8 нмоль/л, p2-3<0,01).

У девушек, родившихся с малой массой тела, гормональный статус характеризовался гипоэстрогенией и гипогестагенией. У девушек, родившихся с большой массой тела, была гиперэстрогения и гипогестагения, гиперпролактинемия, а так же был повышен уровень кортизола и тестостерона.

Значительное влияние на состояние менструальной функции оказывают гормоны щитовидной железы. У девушек, родившихся с малой массой тела, уровень ТТГ и гормонов щитовидной железы был в пределах физиологических показателей, что свидетельствует о нормальной функции щитовидной железы у них. В группе девушек, родившихся с большой массой тела, в системе гипофиз-щитовидная железа в пубертатном периоде активируется лишь тиреотропная функция щитовидной железы без видимого увеличения секреции тиреоидных гормонов.

Уровень кортизола в 1-ой группе во все исследуемые возрастные периоды соответствовал нормативным параметрам и достоверно не отличался от данных во 2-ой группе. В 3-ей группе, не смотря на то, что уровень кортизола находился в пределах нормативных значений, но был достоверно выше, чем в других исследуемых группах. Поскольку механизмы повышения секреции кортизола и ДГЭА-С, ответственного за клинические проявления СГА единые, то, девушек, родившихся с большой массой тела, необходимо включить в группу риска по эндокринным расстройствам.

Сопоставление клинических, ультразвуковых и лабораторных данных позволило отметить, что у девушек, родившихся с большой массой тела, поликистоз яичников сочетается с гиперпролактинемией, гиперандрогенией и дисфункцией щитовидной железы.

У девушек, родившихся с большой массой тела, биохимические показатели характеризовались повышенным уровнем альбумина, триглицеридов и холестерина, что свидетельствует о нарушении обменных процессов. Состояние углеводного обмена у девочек, родившихся с большой массой тела, во всех возрастных подгруппах отличалось статистически достоверным увеличением уровня гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки, а также более низким содержанием глюкозы через 1 час после нагрузки, что является косвенным подтверждением гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в данной группе. Во всех возрастных группах уровень глюкозы был на верхней границе нормы (5,9 ммоль/л).

Особенности минерального обмена проявлялись в снижении концентраций кальция и фосфора у девочек, родившихся с большой массой тела в 13-14 лет, что можно объяснить их повышенным потреблением при построении костной системы при ускоренном темпе роста. В то же время, у девочек, родившихся с малой массой тела, уровень кальция был снижен в возрасте 15-18 лет (2,0 моль/л), что обусловлено задержкой темпов роста.

Особенности репродуктивного периода у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела.

У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, выявлен ряд закономерностей, которые свидетельствуют о снижении репродуктивного потенциала у них. Анализ сексуальной активности выявил, что женщины, родившиеся с малой массой тела, начали половую жизнь позже, чем в других сравниваемых группах. Средний возраст начала половой жизни в 1-ой группе составлял 23,40,6 года, тогда как во 2-ой группе - 21,20,4 года (р1-2<0,01) и в 3-ей группе - 21,70,5 года (р1-3<0,05). У женщин, родившихся с большой массой тела, первая беременность наступила достоверно позже (р<0,05), чем в других группах - на 2,50,5 году регулярной половой жизни.

Среднее число беременностей в 1-ой (2,3±0,7) и 3-ей (2,6±0,5) группах было меньше, чем во 2-ой группе (4,2±0,4; р1-2<0,05 и р2-3<0,05), что свидетельствует о снижении у них репродуктивного потенциала. У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, отмечена большая частота бесплодия (11,5% и 15,3%). В 1-ой группе частота репродуктивных потерь увеличивалась за счет самопроизвольных абортов, среднее количество которых составляло 0,9±0,2, во 2-ой группе - 0,4±0,1, в 3-ей группе - 0,30,1 (р1-2<0,05 и р1-3<0,05).

У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, выявлены определенные особенности течения беременности, в каждой из групп имели место те или иные осложнения гестационного процесса. Так, у женщин, родившихся с малой массой тела, чаще был токсикоз в ранние сроки (60,9%), тогда как у женщин, родившихся с большой массой тела, преобладал гестоз (38,6%). Угроза прерывания беременности у женщин, родившихся с малой массой тела, как правило, диагностировалась на протяжении всей беременности (I триместр - 15,6%, II Ц12,7%, III - 13,0%), в противоположность этому, у женщин, родившихся с большой массой тела, данное осложнение чаще отмечено в III триместре (15,3%).

Отслойка плаценты была только в группах женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, соответственно во время 1-ой беременности (9,8% и 4,5%) и во время 2-ой беременности (8,3% и 4,5%).

Внутриутробная гипоксия плода различной степени тяжести была диагностирована у женщин, родившихся с большой массой тела в 16,6%, что было в 1,5 раза чаще, чем в 1-ой группе и в 10 раз чаще, чем во 2-ой группе.

У женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, в структуре осложнений 1-х родов первое место занимало несвоевременное излитие околоплодных вод (25,4% и 22,7%).

Для женщин, родившихся с малой массой тела, были характерны преждевременные роды (13,0%). В послеродовом периоде в данной группе имело место позднее начало лактации (26,1%) и гипогалактия (34,8%).

Основными осложнениями родов у женщин, родившихся с большой массой тела, были слабость родовой деятельности (22,7%), травмы промежности, влагалища, шейки матки (18,2%). Только в этой группе имели место запоздалые роды (9,1%) и родоразрешение путем кесарева сечения, как во время 1-х (6,4%), так и во 2-х родах (4,8%). Это согласуется с данными о частоте рождения крупного плода в данной группе, соответственно в 1-х родах - 13,6%, и во 2-х родах - 22,4%, что было значительно чаще, чем в других группах. В противоположность этому рождение маловесных детей преобладало в 1-ой группе: массу тела менее 3000 г. в 1-х родах имел каждый второй ребенок, а во 2-х родах - каждый третий (рис. 2.).

а)

б)

Рис. 1 Соотношение массы новорожденных при первых (а) и вторых (б) родах у женщин групп сравнения.

Основным осложнением послеродового периода у женщин, родившихся с большой массой тела, было гипотоническое кровотечение в 1-х родах - 13,6%, а во 2-х родах его частота увеличилась в 2,5 раза (33,4%). Тогда как, в группе женщин, родившихся с малой массой тела, частота послеродового кровотечения во время 1-х родов составляла 4,3% (р1-3<0,01), причем в основном за счет плотного прикрепления плаценты, что во всех случаях закончилось ручным отделением плаценты и удалением последа.

Раннее начало лактации достоверно чаще было в 3-ей группе (84,72,0%) по сравнению с 1-ой группой (73,92,6%, р1-3<0,001). Позднее начало лактации чаще отмечено в 1-ой группе - 26,12,6% против 15,32,0% в 3-ей группе (р1-3<0,001). Средняя продолжительность периода лактации была наибольшей у женщин, родившихся с большой массой тела - 9,5±0,7 месяцев, что является косвенным подтверждением гиперпролактинемии, которая была обнаружена у девочек, родившихся с большой массой тела. Склонность к латентной гиперпролактинемии, видимо, сохраняется и в репродуктивном периоде.

В структуре гинекологических заболеваний у женщин, родившихся с малой массой тела, преобладали опущение и выпадение влагалища/матки (57,7%), что, является одним из проявлений ДСТ. На втором месте в этой группе были воспалительные процессы матки и ее придатков (38,5%).

Рис. 2. Частота гинекологических заболеваний у женщин, сравниваемых групп (%).

Заболевания, связанные с нарушением гормонального профиля чаще отмечены у женщин, родившихся с большой массой тела, что, по нашему мнению, обусловлено патологией в системе регуляции и изменениями самих гонад. Ведущее место среди них занимает миома матки - 42,3%. На втором месте в структуре гинекологической патологии находились дисфункциональные маточные кровотечения и доброкачественные опухоли яичников (15,4%), а на третьем месте эндометриоз и гиперплазия эндометрия (7,7%). Вышеперечисленная патология, вероятнее всего, обусловлена пролонгированным воздействия гиперэстрогении у женщин данной группы. Онкологическая патология органов репродуктивной системы у женщин 3-ей группы проявилась раком эндометрия и молочной железы (3,8%).

огичным отражением специфики сравниваемых групп является большая доля женщин подвергшихся хирургическому лечению именно среди женщин 3-ей группы (ампутация матки - 23,1%, удаление придатков матки - 15,4%).

Дисгормональные изменения молочных желез, возникшие в пубертатном периоде, в дальнейшем имеют место и в репродуктивном возрасте. У женщин, родившихся с большой массой тела, частота мастопатии (26,9%) достоверно больше, чем в других группах (11,5% и 13,0%). Среди вариантов мастопатии доминируют диффузные изменения с преобладанием железистого компонента (15,4%), доля узловой мастопатии составила 7,7%, с преобладанием фиброзного компонента - 3,8%. Ведущим клиническим проявлением была выраженная мастодиния (23,1%), а частота галактореи составляла - 7,7%.

Таким образом, репродуктивная система у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, характеризуется высокой частотой нарушений, которые во многом определяются гормональными и метаболическими расстройствами. Полученные результаты свидетельствуют об умеренной овариальной недостаточности в обеих основных группах, однако у женщин, родившихся с малой массой тела, она связана со снижением овариального резерва, в то время как у женщин, родившихся с большой массой тела, она обусловлена функциональным ингибированием работы яичников. Для решения этой проблемы ключевым моментом является правильное репродуктивное поведение с учетом ранней истощаемости половых клеток. Именно это объясняет необходимость своевременно выполнить детородную функцию.

Выявленные закономерности лежат в основе прогнозирования репродуктивной дисфункции, должны учитываться при формировании групп риска и использоваться при профилактических мероприятиях, направленных на своевременное обследование и лечение гинекологической патологии.

Особенности перименапаузалього периода у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела.

У женщин, родившихся с большой массой тела, частота почти всех соматических заболеваний в перименопаузальном периоде была выше, чем в других группах (рис. 4.).

Женщины этой группы предрасположены к гипертензивным состояниям и обменно-эндокринным нарушениям со следующей структурой: ожирение - 73,1%, гипертоническая болезнь (38,5%), хронический холецистит (38,5%), ИБС (19,2%), сахарный диабет II типа (15,4%), кардиосклероз (15,4%). Представленный нозологический комплекс указывает на наличие метаболического синдрома у женщин, родившихся с большой массой тела.

Для женщин, родившихся с малой массой тела, характерно сочетание гипотонии (19,2%), ИБС (15,4%), хронического холецистита (15,4%) и дефицита массы тела (11,5%). Данный блок, очевидно, не случаен, так как, относительная гипоэстрогения обычно сопровождается гипотонией и нарушением коронарного кровоснабжения.

Рис. 3. Частота соматических заболеваний у женщин групп сравнения.

Раннее истощение запаса половых клеток, имело место у женщин, родившихся с малой массой тела: достоверно наименьшим был средний возраст наступления пременопаузы (44,70,7 года) и среднее время до наступления менопаузы (1,60,2 года), а средний возраст начала менопаузы у них оказался на нижней границе нормы (46,20,5 года). У женщин, родившихся с большой массой тела, имеет место более позднее начало менопаузы (52,70,4 года). Преждевременная менопауза (до 40 лет) отмечена только в группе женщин, родившихся с малой массой тела (4,2%), а поздняя менопауза (55 лет и более) чаще наблюдалась у женщин, родившихся с большой массой тела (34,6%).

Угасание менструальной функции в пременопаузе у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, сопровождалось нерегулярным менструальным циклом (53,8% и 61,5%). У женщин, родившихся с малой массой тела, это сочеталось с гипоменструальным синдромом, а у женщин, родившихся с большой массой тела - с гиперменструальным синдромом.

Все клинические проявления перименапаузального периода были распределены по возрасту возникновения и сопоставлены с началом пременопаузы и менопаузы (табл. 2).

Ранними симптомами перименопаузального периода были вазомоторные нарушения. У женщин, родившихся с малой массой тела, они появлялись значительно раньше, чем в других сравниваемых группах (в 43,11,3 года). Частота этого осложнения достоверно чаще была у женщин этой группы (76,9%). Тогда как, у женщин, родившихся с большой массой, тела частота вазомоторных проявлений была наименьшей - 61,5%.

Таблица 2.

Распределение симптомов перименопаузального периода по возрасту возникновения.

Средний возраст возникновения симптомов	1-я группа n=312	2-я руппа n=276	3-я группа n=364	р
Вазомоторные нарушения	43,11,3	48,50,6	49,41,2	р1-2<0,001 р1-3<0,01
Пременопаузы	44,7±0,7	47,70,6	49,8±0,4	р1-2<0,01 р1-3<0,001 р2-3<0,01
Замкнутость, раздражительность	45,91,1	49,90,8	51,01,0	p1-2<0,01 р1-3<0,01
Изменение либидо	46,3±0,9	49,7±0,7	51,8±1,1	р1-2<0,05 р1-3<0,001
Бессонница	46,50,8	49,90,8	51,71,2	р1-2<0,01 р1-3<0,001
Менопаузы	46,20,5	49,9±0,8	52,7±0,4	р1-2<0,001 р1-3<0,001 р2-3<0,01
Парестезии, ломкость волос и ногтей, сухость влагалища и кожи	46,80,9	50,90,9	52,70,4	р1-2<0,01 р1-3<0,001
Нарушения деятельности сердца	46,9±1,2	51,51,0	53,2±1,0	р1-2<0,01 р1-3<0,001
Склонность к депрессии	49,21,0	51,91,3	53,81,9	р1-3<0,05
Непроизвольное недержание мочи	49,7±0,7	52,0±0,9	56,9±0,5	р1-2<0,05 р1-3<0,001 р2-3<0,001
Рост волос на лице	53,40,8	55,60,7	59,10,8	р1-2<0,05 р1-3<0,001 р2-3<0,001

С началом менопаузы присоединяется комплекс признаков нарушения настроения (замкнутость, раздражительность), бессонница, которые раньше всего отмечены у женщин, родившихся с малой массой тела. Снижения полового влечения наиболее часто было у женщин, родившихся с малой массой тела - 73,1%, тогда как в других сравниваемых группах - 46,4% и 38,5%.

Показательны жалобы женщин, родившихся с малой массой тела на спонтанные боли по ходу крупных костей - 80,8%, что свидетельствует о остеопорозе, патогенетически связанном с низким уровнем эстрогенов. В противоположность этому у женщин, родившихся с большой массой тела, частота данного симптома была наименьшей 62,6%.

Через 6-12 месяцев от начала менопаузы присоединялись трофические нарушения и изменения со стороны сердца и склонность к депрессии. Боли в области сердца чаще беспокоили женщин, родившихся с малой массой тела (69,2%), тогда как в других группах данный симптом был - в 55,1% и 53,8%. Непроизвольное недержание мочи у женщин, родившихся с малой массой тела, совпадало по возрасту с признаками депрессии, а у женщин, родившихся с большой массой тела, появилось позже на 2,5-3 года. Самым поздним по возникновению было усиление роста волос на лице, появляющееся еще на 3 года позже. Сухость слизистой влагалища (61,5%) и кожи, снижение ее эластичности (65,4%), чаще были у женщин, родившихся с малой массой тела, и реже у женщин, родившихся с большой массой тела (34,6% и 53,8%).

У женщин обследуемых групп, прослеживается определенная последовательность появления симптомов перименопаузального периода. Все клинические симптомы раньше всего появлялись у женщин, родившихся с малой массой тела. По нашему мнению, эти изменения обусловлены более ранним угасанием у них гормональной функции яичников, что является показанием для назначения им заместительной гормонотерапии.

На основании выявленных особенностей пубертатного, репродуктивного и перименапаузального периодов у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, был составлен их репродуктивный портрет (табл. 3).

Комплекс мероприятий, направленных на улучшение репродуктивного здоровья девочек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Результаты исследования позволили определить основные принципы лечения, профилактики и реабилитации нарушений в репродуктивной системе у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела. Перинатальный след прослеживается у взрослого человека на протяжении жизненного цикла. Возникает порочный круг - мать-дочь-мать, разорвать который возможно лишь путем коррекции репродуктивной системы дочери (Гуркин Ю.А., 1997). Рассматривая данный порочный круг, мы рекомендуем обратить внимание на препубертатный и пубертатный периоды в жизни девочки, когда общегигиеническими и терапевтическими воздействиями можно нормализовать ситуацию. На первом этапе проводилось лечение соматической патологии, санация очагов хронической инфекции, нормализация тканевого обмена, повышение резистентности организма. С этой целью для достижения максимальной эффективности у детей и подростков желательно использовать не инвазивные методы детоксикации, адаптогены, витаминотерапию, средства улучшающие работу печени и ЦНС (Рис.5).

Таблица 3.

Репродуктивный портрет женщин родившихся, с полярными значениями массы тела.

Признаки	Вес при рождении 2000-2800 г	Вес при рождении 4000-4800 г
Телосложение	Астеническое	Склонность к ожирению
Физическое развитие	Задержка	Опережение
Половое развитие	Задержка	Задержка
Сопутствующая патология	ДСТ	Метаболический синдром
Менструальный цикл	Нормальное становление Нерегулярный Гипоменструальный синдром Вторичная аменорея Дисменорея	Длительное становление Нерегулярный Гиперменструальный синдром МКПП Дисменорея
Гормональный статус	Гипоэстрогения Гипогестагения	Гиперэстрогения Гипогестагения Гиперандрогения Гиперпролактинемия
Особенности фолликулогенеза	Недостаточность фолликулярного резерва	СПКЯ, фолликулярные кисты
Фертильность	Снижена	Снижена
Менопауза	Ранняя	Поздняя

Следует отметить, что деление на этапы является условным, так как лечение хронической патологии длительный процесс, требующий проведения противорецидивных мероприятий. В этой связи имеется необходимость совместного и согласованного консультирования и лечения юных пациенток, родившихся с полярными значениями массы тела, педиатрами, неврологами, эндокринологами и гинекологами-ювенологами (табл. 4).

Следующий этап лечебно-профилактических мероприятий направлен на активацию компенсаторных механизмов ГГЯС. Предложенная система реабилитации действует согласно принципам: от простого - к сложному, от негормональной циклической терапии - к гормональной коррекции, от низких доз гормонов - к более высоким.

Таблица 4.

Основные принципы ведения девочек-подростков, родившихся с полярными значениями массы тела.

Основные характеристики	Вес при рождении 2000-2800 г	Вес при рождении 4000 -4800 г
Соматическая патология	Аллергические и инфекционные заболевания ДСТ	Аллергические и инфекционные заболевания Ожирение, сахарный диабет Дисфункция щитовидной железы, гепатит
Соматотип	Инфантильный	Равномерно опережающий норму
Особенности пубертатного периода	Задержка физического и полового развития	Ускоренное физическое развитие Изолированное пубархе Задержка полового развития
Консультации специалистов	Детский гинеколог Иммунолог - аллерголог Отоларинголог	Детский гинеколог Иммунолог - аллерголог Эндокринолог, невролог
Объем обследования	Иммунограмма Гинекологическое обследование УЗИ органов малого таза	Иммунограмма, сахарная кривая, ТТГ Гинекологическое обследование УЗИ органов малого таза, молочных желез
Ведение	Иммунокоррекция Коррекция отклонений физического и полового развития Диспансерное наблюдение	Иммунокоррекция Коррекция функции щитовидной железы Гепатопротекторы Диспансерное наблюдение

Поскольку, масса тела при рождении несет информацию об определенных метаболических и гормональных сдвигах, то должна учитываться при дифференцированном подходе к лечебно-профилактическим мероприятиям овариально-менструальныхых расстройств (Рис. 6.).

С этой целью в пубертатном периоде целесообразно: выяснение данных анамнеза об условиях течения антенатального периода; массы тела при рождении; выявление подростков с дефицитом и избытком массы тела в группах девочек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Рис. 6. Варианты нарушения менструальной функции в зависимости от массы тела при рождении и сопутствующих отклонений от нормальной массы тела в пубертатном периоде.

Полученные нами результаты выявили определенные различия в патогенезе дисменореи, в зависимости от массы тела при рождении. В качестве ведущих звеньев патогенеза дисменореи у девушек, родившихся с большой массой тела, следует выделять два механизма: уменьшение прогестерона в лютеиновую фазу менструального цикла и повышение уровня простагландинов, учитывая наличие гипертрофии эндометрия. У девушек, родившихся с малой массой тела, дисменорея, в большей степени, обусловлена дисплазией соединительной ткани и дефицитом внутриклеточного магния.

Учитывая вышеизложенное, нами был предложен дифференцированный, подход лечения дисменореи у девочек, в зависимости от массы тела при рождении (рис. 7.).

Рис. 7. Патогенетическое обоснование лечения дисменореи у девочек, в зависимости от массы тела при рождении.

Проведенное исследование показателей минерального обмена у школьниц, родившихся с полярными значениями массы тела в пубертатном периоде, выявило ряд особенностей, позволяющих выделить девушек, родившихся с полярными значениями массы тела в группу риска, что обосновывает необходимость проведения у них своевременных лечебно-профилактических мероприятий (рис. 8.).

Рис. 8. Коррекция биохимических отклонений у девочек, родившихся с большой массой тела.

Результаты использования системы профилактики и реабилитации нарушений в репродуктивной системе у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела.

Разработанный комплекс лечебно-профилактических мероприятий проводился 100 пациенткам 1-ой и 100 пациенткам 3-ей групп в течение 1,5 лет и еще в течение 1,5 лет динамическое наблюдение. Девушки, которым не проводились терапия (n1=70 и n3=78) были выделены в группы сравнения и обследованы через 3 года.

Контроль эффективности проводимых комплексных лечебно-профилактических мероприятий осуществлялся при динамическом обследовании девушек через каждые 3 месяца. Критериями эффективности лечения служили: нормализация МРИ, ускорение темпов полового созревания, стабилизация менструального цикла. В результате проведенных мероприятий отмечена нормализация массы тела у 65,04,8% девушек 1-ой и у 32,04,7% девушек 3-ей групп. Тем, у кого сохранялась избыточная масса тела, дополнительно назначали сенситайзеры инсулина, что способствовало нормализации массы тела еще у 35,04,8%. Через 6-12 месяцев улучшилось состояние углеводного и липидного обменов.

У девушек 3-ей группы содержание андрогенов снизилось до 2,10,5 нмоль/л. Уменьшение угревых высыпаний и сальности кожи отмечено через 3 месяца от начала терапии, а спустя 9-12 месяцев терапии в 3-ей группе, выраженность угревой сыпи уменьшилась у 60 девушек (60,04,9%).

У девочек 13 лет заметная стабилизация менструального цикла отмечена на третьем месяце проводимой терапии (в старших возрастных группах на 1,5-2 месяца позже), что характеризовалось снижением числа нерегулярных менструальных циклов в 2 раза одновременно с уменьшением явлений гипо- или гиперменструального синдрома и дисменореи, появлением большего числа двухфазных менструальных циклов.

Эффективность проводимой терапии оценивали также по количеству полостных фолликулов. На фоне лечения для динамического наблюдения за функциональным состоянием яичников один раз в 6 месяцев проводилось УЗИ органов малого таза. Регресс функциональных кист яичников, уменьшение общего числа фолликулов, у девушек 3-ей группы на фоне лечения наблюдались уже через 6 месяцев, полученный эфект сохранялся на протяжении 12 месяцев лечебного воздействия, а так же в течение как минимум 9 месяцев после его отмены. Овуляторные менструальные циклы были зафиксированы у 71 (71,04,5%) девушек.

У девушек, родившихся с малой массой тела, критерием эффективности проводимой терапии были ускорение темпов физического развития, соответствие вторичных половых признаков возрасту, и как следствие - увеличение БПР (12,4±0,7), увеличение эхографических размеров матки и толщены эндометрия, нормализация менструального цикла (75,04,3%).

ечение девушек 3-ей группы было менее эффективным в отношении восстановления менструальной функции (48,05,0%), что объясняется вовлечением в патологический процесс, как центральных, так и периферических звеньев репродуктивной системы.

У девушек 1-ой группы под влиянием лечебно-профилактических воздействий функция яичников восстановилась только у части больных. Из 100 девушек, которым был проведено лечение, фолликулогенез несколько активировался у 34 (34,04,7%), восстановился временно и сохранялся в течение 6-9 месяцев после его отмены у 32 (32,04,7%). Стойкое улучшение функция яичников наблюдалось только у 25 девушек (25,04,3%), причем все они были из младшей возрастной группы (13-14 лет), а у 9 девушек 17-18 лет (9,02,9%) не было отмечено какого-либо улучшения фолликулогенеза на фоне проводимой терапии. На наш взгляд, это связано с тем, что снижение фолликулярного пула является необратимым процессом.

Применение комплексного лечения у пациенток с мастопатией (n1=48 и n3=100) к концу 3-го месяца лечения способствовало уменьшению субъективных симптомов. Через 12 месяцев лечения УЗ-мониторинг выявил у 85,45,1% (n1=41) девушек 1-ой группы и у 62,0 4,9% 3-ей группы снижение плотности железистого и фиброзного компонентов за счет уменьшения участков гиперплазированной ткани, что трактовалось как регресс гиперпластического процесса в молочных железах. После лечения положительный эффект сохранялся на протяжении 7-8 месяцев после чего отмечено начало возврата симптомов, что определяет кратность проведения повторных курсов на протяжении пубертатного периода. Определился контингент девочек (в 1-ой группе 14,65,1% и в 3-ей группе 38,0 4,9%), у которых не было эффекта от проводимой терапии. Это были девочки 17-18 лет, с выраженными признаками СГА и высоким уровнем ЛГ, что потребовало проведения более длительного лечения.

Проведенный комплекс лечебно-профилактических мероприятий способствовал улучшению гормонального статуса. Положительная динамика проявилась нормализацией гонадотропных гормонов у 76,04,3% в 1-ой группе и 82,03,8% в 3-ей групе. Уровень ТТГ в 3-ей группе снизился в среднем до 2,60,3 мМЕ/л. Отмечено нарастание уровня прогестерона в 1-ой и 3-ей группах до 2,40,8 нмоль/л, что соответствовало нормативным значениям. В 1-ой группе отмечено увеличение эстрадиола в 2 раза, в среднем он достигал на 5-7 день менструального цикла 210,723,8 нмоль/л. В 3-ей группе уровень эстрадиола снизился до 200,820,2 нмоль/л, а уровень ПРЛ - до 242,5 МЕ/л.

При обследовании девочек, которым не проводились терапия (n1=70 и n3=78) было обнаружено, что через три года после первичного осмотра у них прогрессируют нарушения менструальной функции, частота которых увеличилась в 2 раза. За период наблюдения в 3-ей группе у 51 девушки (65,45,4%) были выявлены диффузные уплотнения в обеих молочных железах, а у 27 (34,65,4%) появилась галакторея. В 1-ой группе, частота проявлений СГА несколько уменьшилась (21,44,9%), тогда как в 3-ей группе было зарегистрировано усиление проявлений СГА (64,15,4%).

Таким образом, предложенная система лечебно-профилактических мероприятий обеспечивает коррекцию гормональных и метаболических нарушений у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, ее применение на этапе становления репродуктивной функции является эффективным.

Выводы.

1. Масса тела, являясь наследственной характеристикой, определяет не только фенотипические проявления, но и особенности становления, функционирования и угасания репродуктивной системы женщины. Репродуктивная функция, состояние гормонального и метаболического статуса у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, в различные возрастные периоды имеет отличительные особенности.

2. Девочки, родившиеся с малой массой тела, в пубертатном периоде отстают в физическом и половом развитии; нарушения менструальной функции проявляются у них гипоменструальным синдромом и нерегулярным менструальным циклом (15,9%), высокой частотой дисменореи (74,1%) и вторичной аменореи (31,2%); имеют клинические признаки дисплазии соединительной ткани; эхографические признаки полового инфантилизма, снижение овариального резерва; гормональный статус характеризуется гипоэстрогенией и гипогестагенией; повышением базального уровня ФСГ.

3. Макросомия у девочек при рождении, в пубертатном периоде проявляется опережением физического развития при относительной задержке полового развития; менструальная функция характеризуется гиперменструальным синдромом и нерегулярным менструальным циклом (15,7%), высокой частотой дисменореи (52,8%) и маточных кровотечений пубертатного периода (39,3%); дисгормональными измененениями молочных желез (64%) и синдром гиперандрогении (53,9%); эхографическими признаками периферического типа поликистозных яичников и персистирующих ретенционных образований яичников. Гормональный статус характеризуется гиперэстрогенией и гипогестагенией, функциональной гиперпролактинемией повышением базального уровня ЛГ и тестостерона.

4. У женщин, родившихся с малой массой тела, в репродуктивном периоде снижен репродуктивный потенциал, проявляющийся бесплодием (11,5%) и самопроизвольными выкидышами (15,4%); беременность осложняется токсикозом в ранние сроки (60,9%); преобладают преждевременные роды (13,0%) и рождение маловесных детей; имеет место позднее начало лактации (26,1%) и гипогалактия (34,8%). В структуре гинекологических заболеваний доминируют неправильные положения (57,7%) и воспалительные заболевания внутренних половых органов (38,5%).

5. У женщин, родившихся с большой массой тела, в репродуктивном периоде имеет место бесплодие (15,4%); беременность осложняется гестозом (38,6%); роды сопровождаются аномалиями родовой деятельности, рождением крупного плода и кровотечением в раннем послеродовом периоде (13,6%); средняя продолжительность периода лактации составляет 9,5±0,7 месяцев. В структуре гинекологических заболеваний преобладают миомы матки - 42,3%, гиперпластические процессы эндометрия составляют 7,7%. Как следствие пролонгированного воздействия гиперэстрогении развиваются онкологические заболевания рак эндометрия и молочной железы (3,8%).

6. Женщины, родившиеся с малой массой тела, имеют раннее начало менопаузы (37,5%); течение менопаузального синдрома у них отличается преждевременным возникновением симптомов и тяжелым течением нейровегетативных и урологических расстройств, что обусловлено несвоевременным угасанием гормональной функции яичников.

7. У женщин, родившихся с большой массой тела, в 34,6% имеет место поздняя менопауза, средний возраст начала менопаузы у них составляет 52,70,4 года; менопаузальный период сопровождается прогрессированием метаболических нарушений, высокой (38,5%) частотой и тяжелым течением гипертонической болезни, кардиосклероза и сахарного диабета.

8. Выявленная взаимосвязь между массой тела при рождении и функционированием репродуктивной системы позволила разработать алгоритм диспансерного наблюдения женщин, родившихся с полярными весовыми значениями в различные возрастные периоды.

9. Использование предложенных комплексных лечебно-профилактических мероприятий репродуктивной системы у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, обеспечивает коррекцию гормональных и метаболических нарушений, способствует восстановлению овуляторного менструального цикла у 71,0%, улучшает уровень гонадотропных гормонов у 76,04,3% в 1-ой группе и 82,03,8% в 3-ей группе, уменьшает клинико-эхографические проявления мастопатии у 85,4% девушек 1-ой группы и у 62,0% 3-ей группы, создает условия для сохранения овариального резерва.

Практические рекомендации.

1. Девочек и женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, необходимо выделять в группу риска по развитию соматической и гинекологической патологии. Для улучшения качества диагностики целесообразно использовать разработанные диагностические критерии и основные принципы их ведения.

2. Девочки, родившиеся с малой массой тела, являются группой риска по возникновению дисплазии соединительной ткани. Учитывая, что варикозное расширение вен малого таза, являющееся одним из системных проявлений дисплазии соединительной ткани, диагностируется в 10,0% у девушек этой группы в конце пубертатного периода, необходимо целеноправленное выявление у них данной патологии. С лечебно-профилактической целью этой группе пациенток целесообразно использование медикаментозных средств, способствующих нормализации колагенообразования.

3. Девочки, родившиеся с большой массой тела, относятся к группе риска по развитию сахарного диабета и метаболического синдрома. Особого внимания в этом отношении требуют дети, имеющие отягощенную по сахарному диабету наследственность, страдающие ожирением. В связи с этим, необходимо взятие их на диспансерный учет эндокринологом, проведение теста толерантности глюкозы для анализа особенностей углеводного обмена в пубертатный период. В этой группе необходимо своевременное проведение корригирующей диетотерапии, тем более, что частота уже зафиксированного у них сахарного диабета составила 12,9%, т.е. была в 11,7 раза выше, чем у девочек, родившихся с нормальной массой тела.

4. Девочек родившихся с полярными значениями массы тела, следует выделять в группу высокого риска по нарушениям менструальной функции. Выявленные клинические и патогенетические особенности нарушений менструального цикла требуют дифференцированного подхода к медикаментозной терапии.

5. При наличии у девушек, родившихся с большой массой тела в пубертатном периоде клинических признаков синдрома гиперандрогении и дисгормональных изменений молочных желез, следует проводить раннюю дифференциальную диагностику формы гиперандрогении (яичниковая, надпочечниковая, смешанная) с применением лабораторных методов исследования гормонального профиля, ультразвукового исследования внутренних половых органов и молочных желез. При отклонениях в системе щитовидной железы и надпочечников необходимо систематическое наблюдение и лечение у эндокринолога.

6. Полученные нами клинические данные свидетельствуют о значительном гормональном дисбалансе у девушек, родившихся с большой массой тела, к моменту завершения пубертатного периода, и диктуют необходимость определения у них концентраций пептидных и стероидных гормонов. При этом, концентрации пептидных и стероидных гормонов определенных у девушек, родившихся с нормальной массой тела, могут быть использованы в качестве стандартов для региона Центрального Черноземья.

7. Обнаруженные патологические варианты УЗ-картины яичников и матки у девушек, родившихся с полярными значениями массы, обосновывают необходимость проведения динамического ультразвукового скрининга у них в пубертатном периоде. УЗИ функционального состояния яичников у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела, позволяет сузить рамки группы риска, наметить в каждом конкретном случае необходимую тактику профилактики и лечения выявленной патологии.

8. Беременность у женщин, родившихся с полярными значениями массы тела, желательно планировать после проведения прегравидарной подготовки. Учитывая раннее начало выключения овариальной функции у лиц, родившихся с малой массой тела, необходимо планирование беременности в раннем репродуктивном возрасте, так же, следует быть осмотрительными при решении вопроса о прерывании беременности. Целесообразно осуществлять индивидуальный подбор метода контрацепции; для сохранения овариального резерва предпочтительными являются монофазные КОК в пролонгированном режиме.

9. Врачам женских консультаций следует при взятии на учет по беременности выяснять данные о массе тела при рождении, как женщины, так и ее мужа для прогноза массы плода. Необходимо использовать комплекс лечебно-профилактических мероприятий направленных на предупреждение невынашивания беременности и раннего токсикоза в группе женщин, родившихся с малой массой тела, и гестоза, у женщин, родившихся с большой массой тела.

10. В постменапаузальном периоде женщины, родившиеся с полярными значениями массы тела, нуждаются в наблюдении и лечении у терапевта, эндокринолога, невролога, гинеколога. У женщин, родившихся с малой массой тела, необходима своевременная профилактика остеопороза. Учитывая раннее начало менопаузы и связанных с ней осложнений, в данной группе женщин оправданы варианты ЗГТ. У женщин, родившихся с большой массой тела, принимая во внимание, высокий риск гиперпластических процессов эндометрия, опухолей яичников, онкологической патологии органов репродуктивной системы, необходимо проведение гистероскопического исследования и аспирационной биопсии эндометрия, определение опухолевых маркеров и маммографии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Хурасева, А.Б. Антропометрические показатели и специфические функции организма женщин, рожденных с разной массой тела / А.Б. Хурасева // Материалы конф. УАктуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармацииФ. - Курск, 1995. - С. 75-76.
2. Хурасева, А.Б. Особенности течения беременности и родов у женщин, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева, А.И. Круч // Материалы межобл. науч. конф. УАктуальные вопросы научно-практической медициныФ. - Орел, 1997. - С. 334-335.
3. Хурасева, А.Б. Овариально-менструальная функция у девочек, родившихся с крупной массой тела / Б.Ф. Хурасев, А.Б. Хурасева // Материалы межобл. науч. конф. УАктуальные вопросы науч.-практич. медициныФ. - Орел, 1997. - С. 336-337.
4. Хурасева, А.Б. Частота рождения детей с разной массой тела по данным родильных домов г. Курска / А.И. Круч, А.Б. Хурасева // Материалы межобл. науч. конф. УАктуальные вопросы научно-практической медициныФ. - Орел, 1997. - С. 338.
5. Хурасева, А.Б. Частота и некоторые факторы макросомии / А.Б. Хурасева // К истории Мценского здравоохранения и частные вопросы специализированной медицинской помощи. - Орел, 1997. - С. 174-175.
6. Хурасева, А.Б. Течение беременности и родов у женщин, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева, А.И. Круч // К истории Мценского здравоохранения и частные вопросы специализированной медицинской помощиФ. - Орел, 1997. - С. 176.
7. Хурасева, А.Б. Особенности репродуктивной системы у женщин, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева // Тез. докл. науч.-практ. конф. УПеринатологические грани репродуктологии и детской гинекологииФ. - СПб.: АОЗТ "Яблочко", 1997. - С. 56-57.
8. Хурасева, А.Б. Влияние массы тела родителей на внутриутробное развитие плода и частоту макросомии / А.Б. Хурасева, А.И. Круч // Актуальные проблемы медицины и фармации: сб. науч. тр. 63-й итоговой науч. сес. КГМУ. - Курск, 1998. - С. 167.
9. Хурасева, А.Б. Особенности развития девочек, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хурасев // Актуальные проблемы медицины и фармации: сб. науч. тр. 63-й итоговой науч. сес. КГМУ. - Курск, 1998. - С. 167-168.
10. Хурасева, А.Б. Выделение групп риска по развитию макросомии и нарушению регуляции овариально-менструальной функции у крупнорожденных женщин и девочек: пособие для студентов, интернов, врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов и педиатров / А.Б. Хурасева. - Курск, 1998. - 8 с.
11. Хурасева, А.Б. Hormone rate perculiarities in girls with mammary glands disgormone hyperplasia / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хурасев // World Congress of Pediatric and Adolescent Ginecology: Final program and book of abstracts. - Helsinki. Finland, 1998. - Publ.W 9.15
12. Хурасева, А.Б. Sonographic evalution of the ovarian teenage girls with mammary glands disgormone hyperplasia and in the group with high birthweight / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хурасев // 4-th international congress. The young woman at the rise of the 21 st century: Gynecological and reproductive issues in health and disease. - Athens. Greece, 1998. - P. 385.
13. Хурасева, А.Б. Некоторые биохимические показатели обменных процессов у девочек с гиперплазиями молочных желез и у крупных при рождении девочек / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Сб. науч. тр. УЧеловек и его здоровье. - Вып. 2. - Курск, 1999. - С. 187-190.
14. Хурасева, А.Б. Эхографические параметры гениталий у девочек с функциональными гиперплазиями молочных желез и у крупных при рождении девочек в пубертатном периоде / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Сб. науч. тр. УЧеловек и его здоровьеФ. - Вып. 2. - Курск, 1999. - С. 190-192.
15. Хурасева, А.Б. Особенности становления менструальной функции у девочек с дисгормональньми гиперплазиями молочных желез / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Материалы науч.-практ. конф. УАктуальные вопросы акушерства и гинекологииФ. - Курск, 1999. - С. 63-64.
16. Хурасева, А.Б. Структура заболеваемости у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития и крупной массой тела / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Материалы науч.-практ. конф. УАктуальные вопросы акушерства и гинекологииФ. - Курск, 1999. - С. 33-36.
17. Хурасева, А.Б. Special features of menstrual function in girls with dishormonal hyperplasias of mammary gland / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // VIII European Congress On Pediatric and Adolescent Gynecology. - Prague, Czech Republic, 2000. - P. 204-205.
18. Хурасева, А.Б. Особенности физического развития девочек, родившихся с разной массой тела / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Сб. науч. тр. УЧеловек и его здоровьеФ. - Вып. 3. - Курск, 2000. - С. 294-298.
19. Хурасева, А.Б. Данные ультразвукового исследования внутренних половых органов у крупных при рождении девочек в пубертатном периоде / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Сб. науч. тр. УЧеловек и его здоровьеФ. - Вып. 3. - Курск, 2000. - С. 298-299.
20. Хурасева, А.Б. Некоторые особенности гормональных показателей у девочек, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Сб. науч. тр. УЧеловек и его здоровьеФ. - Вып. 3. - Курск, 2000. - С. 299-301.
21. Хурасева, А.Б. Сравнительная характеристика структуры заболеваемости у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития и крупной массой / А.Б. Хурасева // Материалы науч.-практ. конф. Контрацепция и репродуктивное здоровье подростков. - СПб., 2002. - С. 110-113.
22. Хурасева, А.Б. Становление статокинетических функций у девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития / А.Б. Хурасева // Материалы 3-й междунар. науч.-практ. конф. Здоровье и образование в XXI веке. - М., 2002. - С. 417.
23. Хурасева, А.Б. Особенности физического и полового развития девочек, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2002. - № 4. - С. 32-35.
24. Хурасева, А.Б. Оценка физического развития девушек различных возрастных групп в период полового созревания / М.Е. Клеткин, А.Б. Хурасева // Материалы 68-й межвузов. науч. конф. студентов и молодых ученых. В 3-х чч. - Часть 2. - Курск, 2003. - С. 59-60.
25. Хурасева, А.Б. Сравнительная оценка особенностей физического развития девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития и макросомией / А.Б. Хурасева // Материалы V Всерос. Форума Мать и дитя. - М., 2003. - С. 555-556.
26. Хурасева, А.Б. Особенности физического развития девочек, родившихся с задержкой развития плода и макросомией / А.Б. Хурасева // Современные проблемы детской и подростковой гинекологии в России: сб. науч. тр. V Всерос. науч.-практ. конф. - СПб.: СПбГПМА, 2003. - С. 191-195.
27. Хурасева, А.Б. Влияние массы тела родителей при их рождении на массу плода / Б.Ф. Хураcев, А.Б. Хурасева // Сб. работ 69 итоговой сес. КГМУ и отд. мед-биолог. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - С. 376-377.
28. Хурасева, А.Б. Роль клинической морфографии в оценке физического и полового развития девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития плода и макросомией / Б.Ф. Хураcев, А.Б. Хурасева // Сб. работ 69 итоговой сес. КГМУ и отд. мед-биолог. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - С. 377-378.
29. Хурасева, А.Б. Развитие девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития плода / А.Б. Хурасева // Сб. работ 69 итоговой сес. КГМУ и отд. мед-биолог. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - С. 380-381.
30. Хурасева, А.Б. Особенности физического развития девочек, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева // Сб. работ 69 итоговой сессии КГМУ и отд. мед-биолог. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - С. 381-382.
31. Хурасева, А.Б. Прогнозирование массы плода в зависимости от массы тела родителей при их рождении / А.Б. Хурасева // Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2004. - № 3 (34). - С. 108.
32. Хурасева, А.Б. Прогнозирование массы плода в зависимости от массы тела родителей при их рождении / А.Б. Хурасева // Сб. трудов юбилейной науч. конф. КГМУ и сессии Центрально-Черноземного науч. центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ Университетская наука: Взгляд в будущее. - Курск, 2005. - Т. 1. - С. 381-382.
33. Хурасева, А.Б. Физическое развитие девочек, родившихся с задержкой внутриутробного развития плода и макросомией / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Сб. тр. межрегион. науч.-практич. конф. с междунар. участием Новые технологии в диагностике и терапии гинекологических заболеваний и нарушений полового развития у девочек. - М., 2005. - С. 66-67.
34. Хурасева, А.Б. Физическое развитие девочек и женщин, в зависимости от массы тела при рождении / А.Б. Хурасева, Б.Ф. Хураcев // Материалы VII Всерос. Форума Мать и дитя. - М., 2005. - С. 538-539.
35. Хурасева, А.Б. Значение проблемы синдрома задержки внутриутробного развития плода в современной педиатрии (Обзор литературы) / А.Б. Хурасева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2005. - № 3. - С. 67-78.
36. Хурасева, А.Б. Влияние массы тела при рождении на особенности постменопаузального периода / А.Б. Хурасева // Материалы 8-го Всерос. Форума Мать и дитя. - М., 2006. - С. 538-539.
37. Хурасева, А.Б. Акушерско-гинекологическая патология матерей как фактор риска развития нарушений репродуктивной системы у их дочерей / А.Б. Хурасева, Е.Б. Локтюхова // Сб. трудов 71-й науч. конф. КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН Университетская наука: Взгляд в будущее. - Курск, 2006. - Т. 1. - С. 278-279.
38. Хурасева, А.Б. Особенности полового созревания в зависимости от антенатального периода / Е.Б. Локтюхова, А.Б. Хурасева // Сб. трудов 71-й научной конф. КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН Молодежная наука и современность. - Курск, 2006. - Часть 1. - С. 309-310.
39. Хурасева, А.Б. Профилактика и лечение синдрома задержки внутриутробного развития плода: пособие для студентов, интернов, врачей акушеров-гинекологов / А.Б. Хурасева. - Курск, 2006. - 18 с.
40. Хурасева, А.Б. Прогнозирование массы плода в зависимости от массы тела родителей при их рождении / А.Б. Хурасева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2007. - № 1. - С. 74-78.
41. Хурасева, А.Б. Взаимосвязь перинатального периода и периода полового созревания / А.Б. Хурасева, Е.Б Локтюхова // Сб. тр. 72-й науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН: Университетская наука: Взгляд в будущее. - Курск, 2007. - Т. 3. - С. 63-65.
42. Хурасева, А.Б. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении у женщин в зависимости от массы тела при рождении / А.Б. Хурасева // Материалы 9-го Всерос. Форума Мать и дитя. - М., 2007. - С. 562-563.
43. Хурасева, А.Б. Особенности менструальной функции у девочек-подростков с признаками дисплазии соединительной ткани / М.Г. Газазян, А.Б. Хурасева, М.Ю. Милюкова // Материалы 9-го Всерос. Форума Мать и дитя. - М., 2007. - С. 355.
44. Хурасева, А.Б. Особенности дифференцированного подхода к диспансерному наблюдению девочек, родившихся с разной массой тела / А.Б. Хурасева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. LVI. - № 3. - С. 37-43.
45. Хурасева, А.Б. Современный взгляд на проблему синдрома задержки внутриутробного развития плода / А.Б. Хурасева // Гинекология. - 2007. - Т. 9, № 5. - С. 40-45.
46. Хурасева, А.Б. От антенатального периода к перименопаузе / А.Б. Хурасева // Материалы XI Европейского конгр. детских и подростковых гинекологов Репродуктивное здоровье молодежи - здоровье следующих поколений. - СПб., 2008. - С. 22-23.
47. Хурасева, А.Б. Роль наследственного фактора в формировании массы плода / А.Б. Хурасева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 375-378.
48. Хурасева, А.Б. Синдром задержки внутриутробного развития плода в антенатальном периоде как маркер недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани в постнатальном периоде онтогенеза / А.Б. Хурасева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2008. - № 6. - С. 68-73.
49. Хурасева, А.Б. Значение ультразвукового исследования в диагностике нарушений репродуктивной системы у девочек, родившихся с большой массой тела / А.Б. Хурасева // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 6. - С. 46-49.
50. Хурасева, А.Б. Возможность ультразвукового исследования в оценке состояния внутренних половых органов у девочек, родившихся с крупной массой тела / А.Б. Хурасева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2009. - № 1. - С. 48-55.
51. Хурасева, А.Б. Значение ультразвукового сканирования в диагностике и прогнозировании нарушений репродуктивной системы у девочек, родившихся с синдромом задержки роста плода / А.Б. Хурасева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т.8, № 1. - С. 64-68.
52. Хурасева, А.Б. Состояние репродуктивной системы у девушек, родившихся с полярными значениями массы тела / А.Б. Хурасева, М.Г. Газазян // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 7. - С. 262-267.
53. Хурасева, А.Б. Факторы риска развития остеопенических состояний в раннем репродуктивном возрасте / М.Г. Газазян, А.Б. Хурасева, Н.А. Никитина // Материалы III-го регионального научного форума Мать и дитя. - М., 2009. - С. 60.
54. Хурасева, А.Б. Современные представления об этиопатогенезе задержки внутриутробного развития плода / А.Б. Хурасева // Consilium medicum. - 2009. - № 6. - С. 76-79.
55. Хурасева, А.Б. Поиски путей коррекции синдрома гиперандрогении у девочек, рожденных с большой массой тела / А.Б. Хурасева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 5. - С. 68-71.
56. Хурасева, А.Б. Роль синдрома задержки внутриутробного развития плода в генезе клинических проявлений дисплазии соединительной ткани у девочек-подростков / А.Б. Хурасева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. LVIII. - № 6. - С. 65-69.
57. Хурасева, А.Б. Некоторые аспекты патогенеза и подходы к терапии гиперандрогении у девушек, родившихся с большой массой тела / А.Б. Хурасева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2009. - № 6. - С. 62-67.
58. Хурасева, А.Б. Особенности минерального обмена у девочек, родившихся с полярными значениями массы тела / А.Б. Хурасева // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2010. - № 1. - С. 49-52.

СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БПР        Ц балл полового развития.

ВРВМТ        Ц варикозное расширение вен малого таза.

ГГЯС        Ц гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система

ДСТ        Ц дисплазии соединительной ткани.

ЗГТ        Ц заместительная гормональная терапия.

ИБС        Ц ишемическая болезнь сердца.

ИФА        Ц иммуноферментный анализ

КОК        Ц комбинированные оральные контрацептивы.

Г        Ц лютеинизирующий гормон.

МКПП        Ц маточные кровотечения пубертатного периода.

МРИ        Ц массо-ростовой индекс.

НПВП        Ц нестероидные противовоспалительные препараты.

ПРЛ        Ц пролактин.

СГА        Ц синдром гиперандрогении.

СЗРП        Ц синдром задержки развития плода.

СПКЯ        Ц синдром поликистозных яичников.

Т3        Ц трийодтиронин.

Т4        Ц тироксин.

ТТГ        Ц тиреотропный гормон.

УЗИ        Ц ультразвуковое исследование.

ФСГ        Ц фолликулостимулирующий гормон.

ЦНС        Ц центральная нервная система.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине