Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
Смирнов Алексей Владимирович
РЕАКЦИЯ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ НИТРОГРУППЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
02.00.03 - Органическая химия А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Москва - 2010
Работа выполнена в научно-образовательном центре ФИнновационные исследованияФ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского
Научный консультант: доктор химических наук, профессор Дорогов Михаил Владимирович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Шевелев Святослав Аркадиевич доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович доктор химических наук, доцент Воскресенский Леонид Геннадьевич
Ведущая организация: Институт физиологически активных веществ РАН
Защита диссертации состоится л____ ноября 2010 г. в__часов в ауд.____на заседании Диссертационного совета Д 212.200.12 при Российском государственном университете нефти и газа им. И.М.Губкина по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, Ленинский проспект, д. 65.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного университета нефти и газа им. И.М. Губкина.
Автореферат разослан л___ ______________ 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат технических наук Л.В. Иванова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время одним из наиболее бурно развивающихся направлений органической химии является химия гетероциклических соединений. Повышенный интерес к гетероциклическим соединениям обусловлен происходящим в настоящее время динамичным развитием индустриальных и исследовательских технологий получения разнообразных синтетических продуктов, имеющих большой потенциал практического применения в медицинской химии, фармацевтике, в химии флуоресцирующих материалов, красителей, полимеров и т.д., что объяснимо огромным разнообразием свойств, проявляемых указанным классом веществ.
Разработка новых, а также совершенствование уже известных методов синтеза гетероциклических соединений происходит благодаря более глубокому развитию теоретических основ органических реакций в рамках различных научных направлений. Одним из таких направлений является исследование реакции внутримолекулярного нуклеофильного ароматического замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации), известной еще с конца девятнадцатого века, но, остающейся недостаточно изученной по настоящее время. Основная масса работ, посвященная изучению реакции денитроциклизации, была направлена на синтез феноксазинов и фенотиазинов, в то время как синтезу других пяти-, шести-, семи- и восьмичленных гетероциклических соединений уделялось недостаточно внимания. Во многих ранних работах описаны продукты реакции денитроциклизации, для которых не приводятся достаточные доказательства строения, в частности, не учитывающие протекание перегруппировки Смайлса. Практически отсутствуют исследования реакции денитроциклизации, связанные с использованием амидов кислот в качестве нуклеофилов.
Внутримолекулярное нуклеофильное ароматическое замещение нитрогруппы является удобным способом конструирования широкой гаммы гетероциклических полифункциональных соединений. Именно нитрогруппа является наиболее благоприятной замещаемой группой, вследствие большой мобильности нитрогруппы, сравнимой с мобильностью атома фтора, а часто и превосходящей последнюю, а доступность соответствующих нитросоединений делает метод широко применимым и масштабируемым.
Данная диссертационная работа выполнена в рамках:
Х научно-технической программы Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники, № НИР 02.01.008;
Х комплексной программы научных исследований РАН Новые принципы и методы создания и направленного синтеза веществ с заданными свойствами, грант РФФИ № 02-03-32366;
Х цикла заказных научных исследований ЗАО ФИсследовательский Институт Химического РазнообразияФ;
Х государственного контракта № 02.527.11.9002 Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга;
Х государственного контракта № 02.740.11.0092 Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств.
Цель работы. Изучение реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) в синтезе гетероциклических соединений. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
Х Исследование реакции денитроциклизации в синтезе пяти-, шести-, семи- и восьмичленных гетероциклических систем, конденсированных с фталонитрильным фрагментом. Изучение синтетического потенциала реакции, определение границ ее применимости и возможностей конструирования циклических систем на основе 4-бром5-нитрофталонитрила.
Х Исследование реакции денитроциклизации в синтезе шестичленных (оксазинонов) и семичленных (оксазепинонов и тиазепинонов) гетероциклических соединений с использованием амидов кислот в качестве нуклеофилов. Изучение механизма реакции денитроциклизации при помощи кинетических следований и квантово-химического моделирования. Определение влияния строения субстратов, реагентов и депротонирующих агентов на скорость протекания реакции. Нахождение наиболее эффективных условий проведения синтеза гетероциклических молекулярных систем реакцией денитроциклизации.
Х Разработка методов синтеза шести- и семичленных полифункциональных гетероциклических соединений на основе различных галогеннитроароматических и гетероароматических субстратов. Изучение подходов к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии.
Научная новизна. Развито научное направление, связанное с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы в синтезе гетероциклических соединений.
Х Разработаны и запатентованы методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичленных O-, N-, S-содержащих гетероциклических систем на основе 4-бром-5нитрофталонитрила и бифункциональных O-, N-, S-нуклеофильных реагентов: предложены методы конструирования и разработана стратегия синтеза фталонитрильных систем, конденсированных с гетероциклическими системами разных классов - производными тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазепина, оксазепина, триазола, диоксепина, диоксоцина, оксазоцина.
Х Впервые проведено систематическое исследование реакции денитроциклизации в амидах кислот, приводящей к формированию оксазинонов, тиазепинонов и оксазепинонов. На основе кинетических исследований и квантово-химического моделирования предложены механизмы реакций, определены лимитирующие стадии, доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определены реакционные способности субстратов, изучено влияние природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.
Х Впервые установлено, что формирование молекулярных систем, содержащих тиазепинон, оксазепинон и оксазинон, реализуется на поверхности карбоната металла и включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро--комплекса и реакцию денитроциклизации.
Х Установлено, что лимитирующей стадией при формировании трициклической системы, содержащей тиазепинон и оксазепинон, является образование -комплекса, а при формировании оксазинового цикла - разрушение -комплекса.
Х Установлено, что реакция денитроциклизации в случае образования тиазепинона может протекать и при отсутствии активирующего электроноакцепторного заместителя в бензольном ядре.
Х Разработаны методы синтеза шести- и семичленных полифункциональных гетероциклических соединений на основе различных галогеннитроароматических и гетероароматических субстратов. Подобраны подходы к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии.
Практическая значимость. Исследования, связанные с разработкой методов синтеза гетероциклических соединений конденсированных с фталонитрильным фрагментом вносят существенный вклад в органический синтез и способствуют развитию отдельных направлений в полимерной химии, химии макрогетероциклов и красителей. Синтезировано и идентифицировано с помощью современных физико-химических методом анализа более 50 гетероциклических дикарбонитрилов, ранее не описанных в литературе; об разцы большинства из описанных в диссертации фталонитрилов были переданы для испытаний в специализированные организации (ИНЭОС РАН, ИСПМ РАН, ВИАМ, НИИПМ, ИГХТУ). Проведённые совместные исследования позволили выявить круг наиболее перспективных дикарбонитрилов, позволяющих получать гексазоцикланы, фталоцианины и другие структуры, обладающие комплексом полезных, заранее прогнозируемых свойств и превосходящих по ряду показателей существующие аналоги. Оригинальность и новизна разработок защищена 10 патентами РФ.
Положено начало развитию нового научного направления по использованию реакции денитроциклизации в синтезе полифункциональных гетероциклических соединений ряда оксазинона, оксазепинона и тиазепинона, разработаны методы их синтеза и дальнейшей модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии. Показана возможность синтеза огромных массивов новых соединений указанных классов.
Синтезировано, идентифицировано и передано в ОАО УИсследовательский Институт Химического РазнообразияФ более 1000 соединений - новых производных бензоксазинонов, дибензоксазепинонов, пиридобензоксазепинонов, дибензотиазепинонов, пиридобензотиазепинонов (более 200 описано в работе) - для тестирования в качестве потенциальных препаратов для ингибирования пролиферации клеток рака простаты.
ичный вклад автора. Все результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором, под его руководством либо при его непосредственном участии. Автору принадлежит постановка темы и задач работы.
Основные положения, выносимые на защиту:
Х Методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичленных O-, N-, S-содержащих гетероциклических систем, конденсированных с фталонитрильным фрагментом, на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила..
Х Стратегия конструирования фталонитрильных систем на основе бифункциональных O-, N-, S-нуклеофильных реагентов, приводящая к формированию гетероциклических системам разных классов - производных тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазепина, оксазепина, триазола, диоксепина, диоксоцина, оксазоцина.
Х Реакция денитроциклизации в синтезе тиазепинонов, оксазепинонов и бензоксазинонов с применением кинетических и квантово-химических методов исследования:
предложен механизм реакции, доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определена реакционная способность субстратов, изучено влияние природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.
Х Кинетические закономерности и квантово-химического моделирование в исследовании механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона, пиридобензоксазепинона.
Х Кинетические закономерности в исследовании механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию производных бензоксазинона.
Х Реакционная способность субстратов и роль депротонирующих агентов в процессе реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса.
Х Методы синтеза семичленных полифункциональных гетероциклических соединений ряда тиазепина и оксазепина.
Х Подходы к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии.
Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Школе молодых ученых Органическая химия в XX веке (Москва, 2000), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), I Международной конференции Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов (Москва, 2001), Симпозиуме Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (Санкт-Петербург, 2002), IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов (Суздаль, 2003), Международной конференции Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов (Москва, 2003), Международной научно-технической конференции Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений (Самара, 2004), XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых УЛомоносов2007Ф (Москва, 2007), Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), XLV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2009), Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции Принципы зеленой химии и органический синтез (Ярославль 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 67 работ, в том числе 1 монография, 29 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, тезисы 27 докладов на конференциях и симпозиумах, получено 10 патентов РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 338 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям ароматического нуклеофильного замещения и денитроциклизации, химической части, экспериментальной части и выводов, содержит 29 таблиц, 59 рисунков и 183 схемы. Список цитируемой литературы составляет 331 наименование.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во Введении обосновывается актуальность выбранной темы исследования, формулируется цель работы, приводятся основные положения, выносимые на защиту.
Глава 1 представляет собой литературный обзор: в разделе 1.1 рассмотрены теоретические аспекты реакции ароматического нуклеофильного замещения; раздел 1.2 посвящен использованию реакции денитроциклизации в синтезе гетероциклических соединений. Обзор литературы охватывает период с 1889 по 2009 г.
Обоснованы цель и задачи исследования.
1 Синтез гетероциклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила Нами разработан и запатентован метод синтеза 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 - субстрата с двумя высокомобильными нуклеофугами - атомом брома и нитрогруппой.
Метод синтеза 1 состоит из трех последовательных стадий: нитрования 4бромфталимида, получения амида 4-бром-5-нитрофталевой кислоты, дегидратации амида 4-бром-5-нитрофталевой кислоты до 4-бром-5-нитрофталонитрила (схема 1).
O O O2N CONH2 POCl3 O2N CN HNO3 O2N NH4OH NH NH Br Br Br CONH2 Br CN O O Схема Мобильность атома брома намного выше, чем у нитрогруппы, что согласуется с теоретическими представлениям: замещение атома брома активируется наличием отронитрогруппы и двумя цианогруппами. Нитрогруппа активируется в основном наличием цианогрупп.
1.1 Синтез пятичленных гетероциклических соединений Для осуществления синтеза соединений ряда тиазола были выбраны бифункциональные нуклеофильные реагенты, содержащие два реакционных центра, связанных с одним атомом углерода, например, 2-меркаптобензимидазол 2 (схема 2).
NC NON K2CO3 K2CO3 NC HN N N HS + N N 120oC NC Br DMF, 25oC NC S S H NC - KHCO3 - KHCO- KBr NO2 - KNONC 1 2 (83%) (73%) Схема Реагент 2 в присутствии карбоната калия депротонируется, образуя S-нуклеофил, который атакует атом углерода, связанный с атомом брома, замещая последний. Данная гетерофазная реакция протекает при нормальных условиях и приводит к образованию продукта монозамещения 3, который можно выделить с высоким выходом. При дальнейшей активации оставшихся в молекуле реакционных центров путем увеличения температуры, протекает реакция денитроциклизации с образованием бензимидазо[2,1b][1,3]бензотиазол-2,3-дикарбонитрила 4.
Использование в качестве исходных соединений триазол-3-тионов 5 так же приводит к образованию тиазольного цикла и получению полициклических молекулярных систем 6 (схема 3). Реакция протекает в присутствии карбоната калия в течение 2 ч при нагревании в диметилформамиде.
NC NOCN S NC K2CO3 K2CONON N N + S NC N R S - KHCO3 CN DMF, 120oC N NC Br - KNO2 R N - KHCOHN N 5 - KBr N R (55-80%) Схема 1.2 Синтез шестичленных гетероциклических соединений Взаимодействие 1 с бифункциональными О-нуклеофилами - пирокатехином и его производными 7, приводит к получению соответствующих производных дибензодиоксина 8 (схема 4). Реакция идет с высокими выходами при нормальных условиях. Выделение продукта монозамещения было безуспешно, что говорит о высокой реакционной способности субстрата и реагентов и термодинамической устойчивости диоксинов 8.
O NC NO2 HO 2 K2CO3 NC R R + DMF, 25oC NC Br HO NC O - 2 KHCO- KBr 1 7 - KNO(72-95%) Схема Аналогично субстрат 1 взаимодействует с 2,3-дигидроксихиноксалином 9, однако, выход продукта реакции 10 не превышал 44%. Это объяснимо тем, что реакция протекает лишь при высоких температурах из-за низкой нуклеофильности гидроксильных групп, что приводит также к протеканию побочной реакции 4-бром-5нитрофталонитрила с нитрит анионом с образованием 4-гидрокси-5-нитрофталонитрила 11, который выделяется при подкислении фильтрата (схема 5).
NC NONC NO2 HO N O N 2 K2CO3 NC + + DMF, 140oC NC OH NC Br HO N NC O N - 2 KHCO- KBr 1 - KNO(44%) Схема Нами показано, что 4-бром-5-нитрофталонитрил реагирует с тиамидами, например, тиоацетамидом 12, выступающим в качестве S-нуклеофила. На первой стадии взаимодействия атом брома замещается на атом серы с образованием гидробромида имидотиолового эфира 13, который при добавлении основания (например, триэтиламина) распадается до тиола 14. Образовавшийся 4-меркапто-5-нитрофталонитрил 14, реагирует с молекулой субстрата 1 с образованием диарилсульфида 15 (схема 6).
NC NO2 CN CN S CN NC NO2 1, NEtNC NO2 12 NH2 NC NEt3 NC S S NH*HBr - NEt3*HBr i-PrOH, 80oC NC SH - NEt3*HBr NC Br NO2 NO- MeCN (92%) Схема 2,2Т-Динитро-4,4Т,5,5Т-тетрацианодифенилсульфид 15, содержит две нитрогруппы способные к замещению. Так замещение одной из них на атом серы происходит с образованием тиола 16, а последующая реакция денитроциклизации приводит к получению 2,3,7,8-тиантрентетракарбонитрила 17 (схема 7).
CN CN CN CN NC S CN CN NC NC S K2CO3 CN + NH2 DMF, 90oC NC S CN S S - KHCONO2 NO2 SH NO- KNO(81%) Схема Синтез тиантрена 17 можно проводить без выделения промежуточного сульфида 15, нагревая эквимолярные количества субстрата и реагента с двукратным мольным количеством основания.
Другим примером циклизации сульфида 15, протекающей в более жестких условиях, является синтез 2,3,7,8-феноксатиинтетракарбонитрила 19. В данной реакции в качестве нуклеофила выступает нитрит анион, который замещает нитрогруппу на гидроксигруппу, с образованием интермедиата 18, который денитроциклизуется в устойчивую трициклическую систему (схема 8).
CN CN CN CN KNO2, CN NC CN K2CO3 NC NC S CN S DMF, 140oC S - KHCO3 NC O CN NO2 NOOH NO2 - KNO15 (58%) Схема Дитииновый и оксотииновый циклы образуются в реакции субстрата 1 с 2,3димеркаптохиноксалином 20 и 2-гидрокси-3-меркаптохинаксолином 21 (схема 9).
HS N N SH NC NO+ + HS N N OH NC Br 2 K2CO2 K2CODMF, 140oC DMF, 90oC - 2 KHCO- 2 KHCONC S N - KBr NC S N - KBr - KNO- KNONC S N NC O N 22 (95%) (83%) Схема При использовании орто-аминофенола 24, в реакции с 4-бром-5нитрофталонитрилом 1 был получен 2,3-дибензооксазиндикарбонитрил 28 с низким выходом (схема 10).
NC NO2 HO NO2 NC NOK2CO3 NC + DMF, 140oC NC Br H2N NC NH + NC O - KBr OH NH- KHCO25 K2CO- KHCONC NO- KNONC O O NC HN NC N H (49%) Схема Симметричное строение соединения 28 не позволяет сделать однозначный вывод о протекании перегруппировки Смайлса, однако, с одной стороны, существуют многочисленные литературные доказательства ее наличия в механизме образования феноксазинов, с другой стороны, проведенные эксперименты по замещению нитрогруппы на аминогруппу в соединении 30 оказались неудачными, что говорит о невозможности замещения нитрогруппы на первичную ароматическую аминогруппу (схема 11).
H NC NO2 H2N NC N 2 K2CO3 NC NO+ DMF, 25oC NC Br H2N NC N NC NH H - KHCONH2 DMF, 140oC 1 - KBr Схема Значительно легче протекает взаимодействие субстрата 1 с бинуклеофилами, содержащими вторичную аминогруппу. Так, используя в качестве реагентов аминофенолы 31 в реакции с субстратом 1, удалось получить 10-(п-R-бензил)-10-феноксазин-2,3дикарбонитрилы 32 в более мягких условиях. Механизм реакции также, вероятно, включает перегруппировку Смайлса (схема 12).
R R NC NO2 K2COH + N NC N DMF, 90oC NC Br - 2 KHCOOH NC O - KBr - KNO1 31 (60-87%) Схема Аналогично, шестичленный оксазиновый цикл образуется в результате реакции 4бром-5-нитрофталонитрила с 8-гидрокситетрагидрохинолинами 33. Образование феноксазинов 36 вероятно, включает перегруппировку Смайлса и соответствует представленному на схеме механизму (схема 13).
RRNH NOO2N CN NH K2COO + DMF, 90oC R2 OH Br CN - KHCO3 RR1 CN - KBr R1 CN K2CO- KHCO- KBr CN CN CN RRCN K2CO3 O2N _ OH R2 N CN N R3 N RO R- KHCONOO CN - KNORRR(61-83%) Схема Подобный подход использовался нами для образования тиазинового цикла: из 4бром-5-нитрофталонитрила 1 и 8-меркаптотетрагидрохинолина 37 был синтезирован фенотиазин 38 с выходом 79 % (схема 14).
O2N CN NH K2CONC N + SH DMF, 90oC Br CN S - 2KHCO3 NC 37 1 - KBr - KNO(79%) Схема Тиазиновый цикл также образуется и при использовании в качестве реагента меркаптопиримидоиндола 39 (схема 15). Выход продукта реакции 40 оказался высоким, и составил 86%, что объяснимо строением реагента 39: электроноакцепторный пиримидиновый цикл, с одной стороны, заметно снижает активность S-нуклеофильного центра, но, уменьшая электронную плотность на атоме азота в индольном фрагменте, увеличивает активность N-нуклеофильного центра. Реакция протекает при нагревании в диметилформамиде, продукт 40 выпадает из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки.
Me NC S N N NC NO2 K2CON N + NC N DMF, 120oC NC Br N HS H - 2KHCO- KBr - KNOMe (86%) Схема Разработан метод синтеза бензотиазинон дикарбонитрилов общей формулы (схема 16). 4-Бром-5-нитрофталонитрил 1 при взаимодействии с амидами тиогликолевой кислоты 41 подвергался реакции нуклеофильного замещения атома брома Sнуклеофилом. Дальнейшая перегруппировка и денитроциклизация приводили к целевым продуктам 42 с выходами 60-80%.
H K2CONC NO2 2 NC S N + HS R DMF, 90oC NC Br O NC N O - 2 KHCOR - KBr 41 - KNO(60-80%) Схема Литературные данные показывают, что нитрогруппа не охотно ступает в реакцию замещения на аминогруппу, и чаще всего циклизация происходит только благодаря протеканию перегруппировки Смайлса. В случае взаимодействия субстрата с вторичными алифатическими диаминами 43, у которых нуклеофильные центры одинаковые, можно было ожидать лишь образование продукта 45 (схема 17).
Ar N K2CO3 NC - KHCON Ar NC NO2 - KNO2 NC NC NOAr HN K2CO(79-86%) + NC N Ar DMF, 140oC NC Br HN - KHCONH NC NO- KBr Ar Ar NC N Ar CN Ar N O2N CN Схема Однако единственными продуктами реакции были 1,4-дизамещенные-1,2,3,4тетрагидро-6,7-хиноксалин-дикарбонитрилы 46, что говорит о достаточной нуклеофильности вторичной аминогруппы для замещения нитрогруппы и высокой термодинамической устойчивости образующегося пиперазинового цикла.
Аналогично, если в качестве реагента в рассматриваемой реакции использовать 2,2Т-дипиперидинил 47, то происходит образование соответствующего N,NТдизамещённого тетрагидрохиноксалина 48. Реакция протекает в кипящем изопропиловом спирте в присутствии триэтиламина, что объяснимо более жестким расположением реакционных центров в пространстве, по сравнению с реагентами 43 (схема 18).
NC NON CN 2 NEt+ i-PrOH, 80oC N N NC Br N CN H H NEt3*HBr NEt3*HNO1 (80%) Схема 1.3 Синтез семичленных гетероциклических соединений С целью синтеза новых циансодержащих соединений оксазепинового ряда нами были получены несколько бифункциональных нуклеофилов - производные триазола 52.
В основе метода лежит реакция конденсации ароматических бензонитрилов 49 с гидразидами салициловых кислот 50 (схема 19).
R O NH RCN H2N 150 0C 210 0C N NH N RR + H R HN N RHO N H O OH HO 49 50 Схема Образование оксазепинового цикла в продукте реакции денитроциклизации происходит при нагревании субстрата 1 с реагентами 52 в диметилформамиде (схема 20).
Ph Ph N N N NC NO2 2 K2CO3 NC N N + N H DMF, 120oC NC Br NC O HO - 2 KHCO- KBr 1 52 - KNO(79%) Схема Аналогично получено нафто- производное 55 из соответствующего нафтола (схема 21).
Ph Ph N N N N NC NO2 2 K2CO3 NC N N + H DMF, 120oC NC NC Br O HO - 2 KHCO- KBr 54 - KNO(69%) Схема Как реагенты были использованы не только триазолы 52, но и полупродукты в их синтезе - аддукты бензонитрилов с гидразидами салициловых кислот 51 (схема 22).
Предполагаемый продукт денитроциклизации 56 выделен не был, что говорит о его неустойчивости. Продуктом реакции оказался незамещенный по атому азота оксазепин 57, что объясняется элиминированием бензамидина от интермедиата 56.
Ph NH HN Br O NC NONH 2K2CO3 NC N H + N Ph N DMF, 120oC NC Br H - 2 KHCOO OH NC O - KBr 1 Br - KNOO H N NC NH Ph NHNC O Br (61%) Схема По аналогичному маршруту протекает реакция образования тиазепинового цикла в соединении 59 из соответствующего тиофенола 58 и 4-бром-5-нитрофталонитрила (схема 23).
O H N NC NONH 2K2CO3 NC H + N Ph N DMF, 120oC NC NC Br S H O SH - 2 KHCO- KBr 1 - KNO(56%) NH Ph NHСхема Бинуклеофил 60 легко вступает в реакцию нуклеофильного замещения с субстратом 1, с образованием оксазепинового цикла (схема 24).
OH H NC NO2 K2CON N CN + DMF, 120oC NC Br - 2 K2COCN O - KBr - KNO1 (72%) Схема Оксазепиновый цикл формируется в реакции субстрата 1 с бифункциональным нуклеофилом 62 (схема 25). Выход пентациклической молекулярной системы 63 составил 84%, что объяснимо более высокой нуклеофильностью алифатического вторичного амина 62 по сравнению с ароматическими 60.
MeO MeO 2 K2CO3 MeO NH NC NO2 MeO N CN + OH DMF, 90oC NC Br O2N CN O - 2 K2COO2N - KBr - KNO62 (84%) Схема Образование оксазепинового цикла наблюдается и при использовании в качестве реагентов амидов салициловой кислоты 64 (схема 26). Замещение атома брома в субстрате 1 однозначно происходит на более реакционноспособный О-нуклеофил. Далее, в механизме реакции, скорее всего, имеет место перегруппировка Смайлса.
R O N 2 K2CONC NO2 OH NC + O DMF, 90oC NC Br NC O - 2 K2CONH R - KBr - KNO1 (62-90%) Схема Аналогично, нами были получены тиазепиноны 67 из соответствующих амидов тиосалициловой кислоты 66, с более высокими выходами, нежели оксазепиноны, что объяснимо большей нуклеофильностью меркаптогруппы, по сравнению с гидроксигруппой (схема 27).
R O N NC NO2 R 2 K2CONC + HN DMF, 90oC NC Br NC S - 2 K2COO SH - KBr - KNO1 (76-94%) Схема 4-Бром-5-нитрофталонитрил 1 при взаимодействии 4,5-дигидрокси-2,7нафталиндисульфоновой кислотой 68 давал производное ряда диоксепина 69 (схема 28).
Использование 75%-ного водного диметилформамида, приводило к растворению дикалиевой соли дисульфокислоты, что позволило провести процесс в гомофазных условиях.
SO3H SO3K SO3K NC NO2 HO NC O 2 K2CO3 O H2SO4 NC + 75%-ный водный O HO O NC NC Br NC DMF, 90оС - 2 KHCOSO3H SO3K SO3K - KBr 68 (64%) - KNOСхема Нами было получено соединение 71, содержащее 1,4-диазепиновый цикл. Несмотря на меньшую устойчивость 7-членных циклов по сравнению с 5- и 6-членными, и сравнительно большую напряженность цикла, фталонитрил 71 был получен в реакции с 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 с диамином 70 с выходом 65 %. Это можно объяснить строением реагента - два нуклеофильных центра жестко закреплены в пространстве и располагают к циклизации в семичленный цикл (схема 29).
O O NC NO2 2 K2CON N + NH DMF, 120oC NC Br NH - 2 KHCOCN 70 - KBr CN - KNO2 (65%) Схема 1.4 Синтез восьмичленных гетероциклических соединений При взаимодействии 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 с 2,2-бифенилдиолом 72, получен трибензо-[b,e,g][1,4]диоксоцин-7,8-дикарбонитрил 73 с выходом 79% (схема 30).
O NC NO2 K2CO3 NC HO + HO DMF, 90oC NC NC Br O - 2 KHCO- KBr - KNO72 (79%) Схема Аналогичная циклизация имеет место при использовании в качестве реагента 1,1Тди--нафтола 74. Продукт реакции - гексациклическая система 75 - был получен с выходом 75% (схема 31). Высокие выходы продуктов 73 и 75 говорят о высокой термодинамической устойчивости образующихся циклов, несмотря на значительное напряжение, связанное с искажением валентных углов в восьмичленных циклах.
2 K2CONC NO2 O CN HO + HO DMF, 90oC NC Br O CN - 2 KHCO- KBr - KNO1 (75%) Схема Благодаря высокой активности 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 в SNAr-реакциях нам удалось получить оксазоциновый цикл, используя в качестве исходного бифункционального нуклеофильного реагента малоактивный в данных реакциях N1-[2-(3гидрокси-2-хиноксалинил)фенил]ацетамид 76 (схема 32). Особенно аномально выглядит выход продукта реакции денитроциклизации 77 - 87%.
О O N K2CONC NO2 NH 2 CN + N DMF, 25oC N CN NC Br O - 2 KHCON HO N - KBr - KNO76 (87%) Схема Интересным оказался тот факт, что мы, согласно общим представлениям, вообще не ожидали образования данного цикла, желая получить продукт замещения брома. Однако цикл оказался настолько термодинамически стабилен, что даже при комнатной температуре выделить продукт исключительно монозамещения не удалось.
2 Синтез гетероциклических систем на основе активированных галогеннитроароматических и гетероароматических субстратов 2.1 Синтез шестичленных гетероциклических соединений Нами использована реакция денитроциклизации для синтеза тетрагидропиридофеноксазинов 83 на основе хлорнитробензолов 78 и 8-гидрокситетрагидрохинолина (схема 33). На первой стадии возможно образование двух интермедиатов - 80 и 81, причем количество полупродукта 80 в реакции массе должно преобладать над 81, из-за большей нуклеофильности кислородсодержащего реакционного центра, по сравнению с азотсодержащим. Теоретически, далее возможна циклизация 80 в соединение 84, либо его перегруппировка в 82 с последующей циклизацией до 83.
RR2 NORN RR3 O H N O RRRRK2COR2 NO_ RNO+ O N DMF, 120oC H R3 Cl H N OH - 2 KHCO+ R79 - KBr - KNOR2 NOR3 N N RHO O RR81 (58-67%) Схема Для уточнения структуры синтезированных тетрациклических систем 83 (или 84) нами использовались данные двумерной спектроскопии Н-1H NOESY. Был записан спектр продукта взаимодействия реагента 79 с 2,4-динитрохлорбензолом 85 (схема 34).
В спектре наблюдается кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов метиленовой группы (H-1, 3.46 м.д.) с ароматическим протоном бензольного кольца (H-11, 6.70 м.д.). Сигнал протона Н-11 представляет собой дуплет с константой спинспинового взаимодействия равной 8 Гц, что говорит о наличии протона в ортоположении по отношению к Н-11. Это означает, что конечным продуктом синтеза является структура 87, а не её изомерный аналог 86. Иначе, в спектре наблюдался бы кросспик, в области, характеризующей взаимодействие протонов метиленовой группы H-1 с ароматическим протоном бензольного кольца Н-11, который представлял бы собой синглет. Данный факт подтверждает механизм реакции (схема 33), включающий перегруппировку Смайлса.
N NOO O2N NO2 2 K2CO3 + N DMF, 90oC Cl H OH - 2 KHCO- KBr - KNON O NO6 Схема Установлено, что реакцию денитроциклизации можно с успехом применять в синтезе некоторых бензоксазинонов. Причем, разработанный нами метод, приводит к получению 6-циано- производных бензоксазинонов, вообще не описанных в литературе.
Синтез полупродукта 92, подвергающегося реакции денитроциклизации, состоит из нескольких стадий: нуклеофильное замещением атома хлора в 3-нитро-4хлорбензонитриле 88 на эфир глиоксалевой кислоты 89, гидролиз, образовавшегося эфира 90 до кислоты 91 и ацилирование аминов до амидов 92 (схема 35).
O NC NO2 NOK2CO3 NC HO + O O - KHCOCl O 88 - KCl O (74%) H2O NC NOCDI NC NOR NHO O O O OH NH R 92 (95%) (70-90%) Схема Денитроциклизация амидов 92 протекает в диметилформамиде при температуре выше 100оС через промежуточный спиро--комплекс 94, претерпевающий перегруппировку до интермедиата 95, который денитроциклизуется до продукта реакции 96 (схема 36).
Строение целевого продукта реакции денитроциклизации подтверждали данными двумерной спектроскопии 1Н-1H NOESY. В спектре наблюдается кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов -метиленовой группы (H-, 3.90 м.д.) с ароматическим протоном бензольного кольца (H-5, 7.53 м.д.), а также кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов -метиленовой группы (H-, 1.м.д.) с ароматическим протоном бензольного кольца (H-5, 7.53 м.д.).
Сигнал протона Н-5 представляет собой дуплет с константой спин-спинового взаимодействия равной 8.2 Гц, что говорит о наличии протона в орто-положении по отношению к Н-5, а именно Н-6. Это означает, что конечным продуктом синтеза является структура 96, а не её изомерный аналог 93. Иначе, в спектре наблюдался бы кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов двух метиленовых групп с ароматическим протоном бензольного кольца Н-5, который представлял бы собой синглет.
Данный факт подтверждает механизм реакции (схема 36), включающий перегруппировку Смайлса.
NC NONC NO2 NOK2CO3 NC O R O N O DMF, 120oC N OH NH R O R O K2COK2CO3 - KHCO- KNOR NC O NC N O N O O R (74-87%) Схема Данный метод подходит для синтеза, в основном, цианопроизводных бензоксазинона. Использование динитроамидов 97 (R=NO2) не приводит к желаемому результату - выходы бензоксазинонов не превышают и 10%, а превалирующим продуктом является 2,4-динитрофенол 98. Данный факт можно объяснить тем, что 2,4динитрофеноксигруппа является сильным нуклеофугом (хорошей уходящей группой в SNAr-реакциях) и может легко замещаться под действием воды, оснований и нитрита натрия, давая фенол 98. Использование же исходных 97 без электроноакцепторных заместителей не приводит к протеканию реакции денитроциклизации (схема 37).
R1 O K2CO3 RNO2 NOK2CO3 O2N O N O O OH R1 = NOR1 = H, Hal R NH R 97 Схема Были проведены исследования ПМР-спектров реакционной массы амидов 92 с карбонатом калия в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-d6). Оказалось, что при температурах ниже 100оС, перегруппировка не происходит и продукта реакции не образуется. Однако, как оказалось, образуется устойчивый спиро--комплекс 94, фиксируемый ПМР-спектроскопией (рис. 1), причем равновесие сильно смещено в сторону его образования и практически весь исходный реагент 92 был израсходован. При выделении реакционной массы в воду, спиро--комплекс 94 распадается до исходного амида 92.
Рис. 1 - ПМР спектры исходного амида 92 (R=Me) (верхний) и через 1 минуту в реакции с карбонатом калия в ДМСО-d6 при 50 оС (нижний) 2.2 Синтез семичленных гетероциклических соединений Нами разработан метод синтеза дибензтиазепинонов, основанный на реакции денитроциклизации. Метод подразумевает использование активированных ортонитрохлорбензолов 99 в качестве исходных субстратов и тиосалициловой кислоты 100 в качестве основного реагента (схема 38).
Схема 38 подразумевает последовательное получение производных 2-(2нитрофенилсульфонил)бензойной кислоты 101, их хлорангидридов 102 и амидов 103.
Амиды 103 под действием оснований вступают в реакцию денитроциклизации с образованием структуры общей формулы 106, строение которой, как мы предполагаем, определяется образованием интермедиатов 104 и 105, т.е. наличием в механизме реакции перегруппировки Смайлса. Подтверждение данного факта представлено ниже при рассмотрении двумерных корреляционных спектров продуктов 106.
R1 NO2 R1 NOR1 NO2 HOOC SOClEt3N S S + -Et3NHCl Cl HS COOH COCl 99 1101 1(81-92%) R2NHR1 NOR1 NO2 RNOR2 O _ K2CON S RS N N - KHCOCONHRRRS - KNO2 O O 106 105 11-S (70-90%) (67-88%) R1 = NO2, CN, COCH3, COOCH3.
R2 = Alk, Ar, Het.
Схема Образование гетероциклической системы дибензотиазепинона 106, происходящее в результате реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы, протекает в апротонных диполярных растворителях, преимущественно в диметилформамиде или диметилсульфоксиде и только в присутствии депротонирующего агента - основания. В качестве депротонирующих агентов нами применялись как сильные основания, такие как гидрид натрия, амид натрия и трет-бутилат калия, так и карбонаты щелочных металлов. При использовании сильных оснований реакция денитроциклизации требовала хорошо осушенных растворителей и возможно, поэтому выходы продуктов 106 колебались в широком диапазоне, а при использовании амида натрия наблюдались низкие выходы (20-40%) целевых продуктов. Последний факт, очевидно, связан с протеканием побочной реакции, например, реакции аминирования по Чичибабину. Если в качестве депротонирующего агента нами использовались карбонаты щелочных металлов, то реакция успешно протекала только с карбонатами калия, рубидия и цезия, карбонаты лития и натрия в реакции не участвовали. Применение карбонатов приводило к протеканию реакции денитроциклизации при температурах не ниже 90 С. При приведении реакции при 120 С, через 5 ч выходы 106 достигали 90 %. За использование карбонатов, а в частности, карбоната калия является его доступность, дешевизна и безопасность в работе, отсутствие необходимости в применении осушенных растворителей, а самое главное более высокие выходы целевых продуктов.
Строение целевых продуктов 106 подтверждали данными двумерной спектроскопии 1Н-1H NOESY. Данные 1Н-1H NOESY спектроскопии подтверждают наши предположения о строении продуктов реакции денитроциклизации и механизме реакции.
Используя вышеописанный подход к синтезу дибензотиазепинонов, нами разработан метод синтеза пиридобензотиазепинонов, где субстратами выступали производные 3-нитро-2-хлорпиридинов 107.
R1 NOR1 NOR1 NO2 Et3N HOOC SOClN S O N S + COOH - Et3NHCl N Cl HS Cl 1107 100 1(75-85%) R2NHR1 NO2 R1 NORNOS R_ K2COS RN N S N S O N -KNO2 N N N DMF, 120oC RO NH O RO R113 112 111 1(69-86%) (60-85%) R1 = H, Cl, COOCH3, Cl, CN;
R2 = Alk, Ar, Het.
Схема Образование гетероциклической системы пиридобензотиазепинона 113 происходило на последней стадии процесса - реакции денитроциклизации, которой предшествовала перегруппировка Смайлса, протекающая через интермедиаты 111 и 112.
Исследование строения продукта денитроциклизации 2-[(3-нитро-2пиридинил)тио]-N-метилбензамида 113 методом двумерной спектроскопии Н-1H NOESY доказало предложенный маршрут реакции (схема 39). В спектре не наблюдается кросс-пика, в области, характеризующей взаимодействие протонов группы CH3 (3.м.д.) с ароматическим протоном пиридинового кольца (Н-4, 8.00 м.д.). Это подтверждает получение в ходе синтеза структуры 113, а не изомерного аналога, образование которого следовало ожидать при протекании реакции без перегруппировки Смайлса.
Подход к синтезу дибензотиазепинонов и пиридобензотиазепинонов, оказался не подходящим для синтеза дибензоксазепинонов. Так, при использовании в качестве основного реагента салициловой кислоты 114, желаемого результата - получения карбоксидифенилоксида 115 - достичь не удалось. Однако данная задача была выполнена при использовании эфира салициловой кислоты 116 в реакции с о-нитрохлорбензолами 99.
Гидролиз сложного эфира в продукте замещения 117, приводил к получению требуемой кислоты 115 (схема 40).
R1 NOR1 NO2 MeOOC O + HO Cl COOMe 1COOH 1R1 NO2 R1 NOOH 1O O O COOH NH R115 1Схема Далее предполагалось получение карбоксамидов 118. Однако все попытки получить карбоксамиды 118 на основе кислот 117 и выделить их в чистом виде не удались ни при проведении реакции через хлорангидриды, ни при проведении реакции амидизации в присутствии карбонилдиимидазола. Возможно, данный факт объясним неустойчивостью 118 в присутствии первичных аминов, которые катализируют реакцию циклизации.
Альтернативным подходом к получению дибензоксазепинонов и их замещенных аналогов представляется вариант, при котором в качестве исходного реагента используются амиды салициловой кислоты 64.
При взаимодействии активированных о-нитрохлорбензолов 99 с амидами салициловой кислоты 64 первоначально образуются продукты замещения атома хлора в субстрате на О-нуклеофил с образованием диарилоксида 118, попытки, выделить которые не приводили желаемому результату (схема 41).
Дальнейший маршрут реакции предполагает протекание перегруппировки диарилоксида 118 до анилида 120 через спиро--комплекс 119 и денитроциклизацию до продукта 121.
Для подтверждения предлагаемого строения синтезированных дибензоксазепинонов использовались данные двумерной спектроскопии 1Н-1H NOESY.
RHN R1 NOR1 NOК2СОO + O O DMF, 70oC Cl HO NH - KHCOR- KCl 99 1К2СОR1 NOR1 NOO R- O RN N - KHCON RO - KNOR2 O O O 121 11(64-87%) R1 = NO2, CN, COOCH3, Cl R2 = Alk, Ar, Het Схема Установлено, что взаимодействие о-нитрохлорпиридинов 107 и амидов салициловой кислоты 64 приводит к образованию пиридобензоксазепинонов 125 (схема 42), протекающее при эквимолярном соотношении исходных реагентов и температуре 25-75 С в среде диметилформамида.
Для подтверждения структуры синтезированных трициклических систем нами использовались данные двумерной спектроскопии 1Н-1H NOESY.
RHN R1 NOR1 NOК2СОO + N O O DMF, 70oC N Cl HO NH - KHCOR107 64 - KCl 1К2СОR1 NOR1 NOO R- O RN N N N - KHCON N RO - KNOR2 O O O 1125 1(60-85%) Схема 3 Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трициклических систем с фрагментом тиазепинона Установлено, что в реакции образования тиазепинонового цикла общий маршрут реакции денитроциклизации (схема 43) включает:
- первоначально перегруппировку Смайлса в амидах 126, последовательно приводящую к промежуточным спиро--комплексам 127 и замещённым амидам 128;
- непосредственно реакцию денитроциклизации замещённых амидов 128, протекающую через стадию образования ипсо--комплексов 129 с финальным формированием целевых трициклических систем 130.
R1 NOR1 NOR1 NO_ K2COS RY N SK Y S O Y -KHCON RO NH O R126 127 1O2N S S R1 R_ Y Y -KNON N O R2 O R11R1 = H, Cl, COOMe, COOEt, NO2, CN;
R2 = Me, Et, Pr, i-Pr, cyclo-C5H9;
а: Y=CH;
b: Y=N Схема Кинетические исследования проводили в дейтерированном диметилсульфоксиде.
Количественное определение текущих концентраций исходных, промежуточных и конечных соединений проводились с использованием спектроскопии ЯМР-H1.
В качестве депротонирующего агента был использован безводный карбонат калия, который брали в двукратном мольном избытке по отношению к субстрату 126, а также карбонаты цезия и рубидия. Предварительными опытами было установлено, что внешнедиффузионное торможение и прочие условия межфазного массопереноса не оказывают влияние на скорость реакции при скорости перемешивания более 1500 об/мин и размере зерна используемых карбонатов щелочных металлов менее 0,25 мм.
Установлено, что в ходе процесса в реакционной массе удается проводить количественное определение исходных амидов 126 и конечных продуктов циклизации 130.
Однако нам не удалось зафиксировать накопления промежуточных амидов 128 (схема 43). Это означает, что общая скорость превращений будет определяться процессами, приводящими к промежуточным спиро--комплексам 127 в рамках перегруппировки Смайлса.
На основании литературных данных и результатах наших исследованиях о роли карбонатов щелочных металлов в SNAr-реакциях следует предположить, что процесс перегруппировка Смайлса протекает на поверхности карбоната щелочного металла и включает (схема 44):
- адсорбцию и координацию субстрата 126 на поверхности карбоната щелочного металла (стадия 1);
- образование промежуточного реакционноспособного депротонированного амида и установление кислотно-основного равновесия между исходным субстратом 126 и образующимся депротонированным амидом на поверхности (стадия 2);
- собственно перегруппировку Смайлса, включающую последовательное образование спиро--комплекса 127 и амида 128 на поверхности (стадия 3).
R R NH Z.
K2CO + K2CO3Т NH Z (1) Ar CO S Ar CO S p т 1R R.
.
K2CO NH Z KHCONK Z (2) Ar CO S Ar CO S т т R R R N. + NK KHCO3 (3) Z.
Z K N Z -KHCO3 CO Ar CO S KS ArCO S т Ar т т 1Z = замещённые Ph, Py 1Схема 3.1 Влияние концентрации депротонирующего агента Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакций от относительной концентрации K2CO3. Полученные данные свидетельствуют о том, что расходование амидов 126 протекает с пропорциональным возрастанием начальной скорости реакции при увеличении концентрации карбоната калия. Обе зависимости имеют прямолинейный характер и, даже при четырехмольном избытке K2CO3 по отношению к субстрату, не наблюдалось значимого замедления скорости реакции. Это свидетельствует о прямом влиянии количества депротонирующего агента на состояние кислотноосновного равновесия (стадия 2, схема 44). Таким образом, общая скорость процесса определяется не только концентрацией субстрата, но и концентрацией депротонирующего агента, что может свидетельствовать об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределяющих стадиях и о его влиянии на кинетические закономерности процесса.
3.2 Влияние природы депротонирующего агента Было изучено влияние карбонатов щелочных металлов на скорость реакции формирования трициклических систем 130. Установлено, что использование Na2CO3 и Li2CO3 не приводит к протеканию реакции денитроциклизации. При использовании в качестве депротонирующих агентов Rb2CO3, Cs2CO3 и K2CO3 нами была установлена линейная зависимость изменения обратной концентрации амидов 126 от времени. Полученные зависимости соответствуют второму порядку реакции, что является подтверждением предположения об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределяющей стадии. Определены эффективные константы скорости (kэф) при использовании различных депротонирующих агентов в реакции денитроциклизации (таблица 1).
Таблица Влияние природы карбоната металла на константу скорости реакции денитроциклизации амидов 126.
([126]0:[M2СО3]0=1:2 (моль), ДМСО d6, для 126а 363 K (90 С), для 126b 348 K (75 С)) Амид M2CO3 Cs2CO3 Rb2CO3 K2COHкр., кДж/моль 3140 3209 32126a: (Y=CH, R1=CN, R2=Me) kэф 102, л/(мольс) 67,820,91 29,290,17 14,00,126b: (Y=N, kэф 102, л/(мольс) 39,031,08 8,950,10 3,660,R1=H, R2=Me) Установлено, что для исследуемой реакции получены превосходные корреляционные зависимости между десятичным логарифмом kэф и энергией кристаллической решетки (Hкр.) карбонатов калия, рубидия и цезия.
Показано, что понижение Hкр приводит к значительному возрастанию kэф. Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для реакции денитроциклизации 126a (R1=CN, R2 =Me) kэф возрастает в 5 раз, а для 126b (R1=H, R2 =Me) kэф возрастает в раз.
Зависимость lgkэф от Hкр соответствует следующим уравнениям:
(а) для реакции денитроциклизации 126a (R1=CN, R2=Me):
lgkэф = (19,450,49) - (0,00530,0004) Hкр. [r 0,992, s 0,0341 (s% 6,8), N 3] (б) для реакции денитроциклизации 126b (R1=H, R2 =Me):
lgkэф = (26,890,93) - (0,00810,0008) Hкр. [r 0,991, s 0,0697 (s% 4,9), N 3] Таким образом, основываясь на полученных данных можно заключить, что в рамках общего процесса (схема 43) состояние кислотно-основного равновесия (стадия 2, схема 44) вносит существенный вклад в скорость реакции формирования трициклических систем 130.
3.3 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента При изучении влияния заместителя R2 в амидах 126 была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций 126 от времени. Определены эффективные константы скорости (kэф) второго порядка для реакции денитроциклизации исходных амидов 126a и 126b имеющих различные заместители R2 (Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr) (таблица 2). В обоих случаях установлено уменьшение величины kэф с увеличением объема линейного алифатического заместителя R2. Это обстоятельство указывает на существующую (но не скоростьопределяющую в целом) зависимость процесса от объема линейного алифатического заместителя R2.
Таблица Влияние природы заместителя R2 на эффективную константу скорости реакции денитроциклизации амидов 126.
([126]0:[K2СО3]0=1:2 (моль), ДМСО d6, для 126а 363 K (90 С), для 126b 348 K (75 С)) Амид R2 Me Et Pr cyclo-C5H9 i-Pr 126a: (Y=CH, kэф 102, 14,00,11 8,710,09 7,500,07 6,450,15 5,050,R1=CN) л/(мольс) 126b: (Y=N, kэф 102, 3,660,05 2,050,06 1,410,09 1,230,03 1,190,R1=H) л/(мольс) 3.4 Влияние природы заместителей в субстрате Исследовано влияние электроноакцепторных заместителей R1 на кинетические закономерности реакции денитроциклизации амидов 126. Установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя R1 скорость реакции денитроциклизации возрастает, что согласуется с общепринятыми представлениями.
Определены величины эффективных констант скорости второго порядка для субстратов 126а (таблица 3) и 126b (таблица 4) с различными заместителями R1.
Таблица Влияние природы заместителя R1 на kэф реакции денитроциклизации 126a (Y=CH, R2=Me). ([126]0:[K2СО3]0=1:2 (моль), ДМСО d6, 363 K (90 С)) R2 H Cl COOMe COOEt CN NOkэф 102, л/(мольс) 2,830,02 3,840,12 9,290,15 9,340,04 14,00,05 35,90,Интересным фактом, выявленным в ходе проведённых кинетических экспериментов, является тот результат, что реакция может протекать и при отсутствии электроноакцепторного заместителя R1 (например, при R1=H, таблицы 3,4).
Таблица Влияние природы заместителя R1 на kэф реакции денитроциклизации 126b (Y=N, R2=Me).
([126]0:[K2СО3]0=1:2 (моль), ДМСО d6, 363 K (90 С)) R1 H Cl COOMe COOEt CN kэф 102, л/(мольс) 3,660,05 6,630,04 11,980,09 12,530,12 16,740,Представленные кинетические закономерности денитроциклизации 126 в сериях с одинаковым заместителем R2 показывают, что величина kэф существенно зависит от электроноакцепторных свойств заместителя R1. Очевидно, что влияние электроноакцепторных свойств заместителя R1 приводит к ускорению перегруппировки Смайлса за счет увеличения стабильности спиро--комплекса 127 (стадия 3, схема 44).
3.5 Квантово-химическое моделирование Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 130. Параметры электронной структуры молекулярных систем 126 и 127 рассчитывались методом АМ1 в газофазном приближении. Результаты всех расчетов перенесены на реакцию в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.
На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) исследуемых систем. Были получены корреляции ИРС (I) с lg kэф второго порядка для следующих реакционных серий:
(а) серия 126а (R2=Me; R1=NO2, CN, COOMe, COOEt, Cl, H), удовлетворяет уравнению:
lgk = (0,1770,12) + (7,020,28) I [r 0,975, s 0,124 (s% 11,3), N 6] (б) серия 126а (R1=CN, R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr), удовлетворяет уравнению:
lgk = (0,6910,18) + (3,160,23) I [r 0,981, s 0,0348 (s% 10,2), N 5] (в) серия 126b (R2=Me, R1=Cl, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:
lgk = (2,730,32) - (8,890,21) I [r 0,998, s 0,0190 (s% 3,6), N 5] (г) серия 126b(R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr; R1=H), удовлетворяет уравнению:
lgk = (4,000,73) - (18,412,38) I [r 0,933, s 0,0632 (s% 12,1), N 5] Статистические параметры достоверности корреляционных зависимостей вполне удовлетворительны для квантово-химических расчетов, что позволяет рассчитывать на достаточную корректность выводов о реакционной способности субстратов и механизме их превращений.
Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к спиро--комплексу 127 (схема 43), методом AM1 рассчитаны энергии локализации для данных реакционных серий (H). В данном случае, этот параметр показывает энергию потери сопряжения при переходе от исходной системы 126 к промежуточной частице - спиро--комплексу 127.
Данные расчетов, выполненных для четырех реакционных серий, показывают, что реакционная способность субстратов следующим образом коррелируется с энергиями локализации:
(а) серия 126а (R2=Me; R1=NO2, CN, COOMe, COOEt, Cl, H) удовлетворяет уравнению:
lgk = (0,5550,085) - (0,02410,019) H [r 0,984, s 0,0989 (s% 8,99), N 6] (б) серия 126а (R1=CN, R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr) удовлетворяет уравнению:
lgk = (0,0060,055) - (1,540,12) H [r 0,957, s 0,0725 (s% 15,8), N 5] (в) серия 126b (R2=Me, R1=Cl, COOMe, COOEt, CN) удовлетворяет уравнению:
lgk = (0,9470,072) - (0,0490,009) H [r 0,975, s 0,103 (s% 19,12), N 4] (г) серия 126b (R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, i-Pr; R1=H) удовлетворяет уравнению:
lgk = (0,0340,003) - (0,1320,025) H [r 0,935, s 0,0724 (s% 15,1), N 5] На основании представленных данных квантово-химического моделирования следует, что перегруппировка Смайлса является орбитально-контролируемой реакцией, протекающей путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в субстратах общей формулы 126: на 1-С-атоме диарилсульфида (ЕНСМО) и депротонированном N-атоме амидной группы (ЕВЗМО). Влияние заместителей R1 и R2 проявляется на стадии образования связи С-N в переходном состоянии (схема 43).
4 Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трициклических систем с фрагментом оксазепинона Установлено, что при использовании амидов салициловой кислоты в качестве исходных реагентов, общий маршрут реакции денитроциклизации включает (схема 45):
- реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в исходных субстратах 131 феноксигруппой амидов салициловой кислоты 64, идущую через стадию образования промежуточного -комплекса 132 и приводящую к образованию амидов 133;
- перегруппировку Смайлса в амидах 133 последовательно приводящую к промежуточным спиро--комплексам 134 и замещённым амидам 135;
- последующую реакцию денитроциклизации замещённых амидов 135, протекающую через стадию образования ипсо--комплексов 136 с финальным формированием целевых трициклических систем 137.
Были проведены исследования кинетических закономерностей формирования целевых трициклических систем 137, содержащих оксазепиноновый фрагмент. Условия количественного определения текущих концентраций с использованием спектроскопии ЯМР-Hи условия снятия внешнедиффузионных торможений при использовании депротонирующих агентов были аналогичны условиям, представленным для систем 130, содержащих фрагмент тиазепинона.
R1 NOR1 NOCl RHN Y O R1 NOK2CO3 Y O O O H + N NN -KCl RY Cl HO -KHCORO 1164 1K2COR1 NOR1 NOO2N O RO R- O RY N OK Y -KNOY N -KHCO3 R2 N Y N O O R2 O RO 1136 11R1 = H, Cl, COOMe, COOEt, NO2, CN;
R2 = Alk, Ar, Het;
a: Y=CH; b: Y=N Схема Установлено, что в случае формирования систем 137 в реакционной массе не удается зафиксировать накопления промежуточных амидов 133 и 135 (схема 45). Следовательно, можно сделать предположение, что в случае формирования трициклических систем 137 замещение атома хлора в о-нитрохлорпроизводных 131 феноксигруппой салициламидов 64 является лимитирующей стадией процесса.
На основании литературных данных и результатах наших исследований о роли карбонатов щелочных металлов в SNAr-реакциях следует предположить, что в данном случае скоростьопределяющая стадия протекает на поверхности карбоната щелочного металла (депротонирующего агента) и включает (схема 46):
- адсорбцию и координацию реагента 64 на поверхности карбоната щелочного металла (стадия 1);
- образование промежуточного реакционноспособного феноксида и установление кислотно-основного равновесия между исходным фенолом 64 и образующимся феноксидом на поверхности (стадия 2);
- взаимодействие субстрата 131 с феноксидом, находящимся на поверхности с последовательным образованием промежуточного -комплекса 132 и продукта реакции 133 на поверхности и последующей десорбцией продукта реакции 133 в раствор (стадия 3).
.
[Ar-ОH K2CO3]T Ar-ОHР + K2CO3 Т (1).
.
[Ar-ОH K2CO3]T [Ar-ОK KHCO3]Т (2) R1 NOR1 NO- Cl +..
[Ar-ОK KHCO3]Т [Ar-О-Z]т [Ar-О-Z]р (3) K + Y O Y Cl - KHCOр Ar т - KCl 131 11Y = CH, N; R1 = H, Cl, COOMe, COOEt, NO2, CN;
Z = замещённые Ph, Py.
Схема 4.1 Влияние концентрации депротонирующего агента Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакции формирования трициклических систем 137 от относительной концентрации карбоната калия. Во всех проведенных экспериментах скорость реакции плавно возрастала с увеличением концентрации депротонирующего агента вплоть до трёхкратного мольного избытка последнего по отношению к исходному субстрату. При относительной концентрации [K2CO3]>3 скорость реакции не зависела от его количества. Это означает, что при данном соотношении субстрата и депротонирующего агента равновесие (2) (схема 46) полностью смещено вправо, степень депротонированной формы фенола максимальна и скорость процесса будет определяться только концентрациями субстрата 131 и реагента 64.
4.2 Влияние природы депротонирующего агента Установлено, что использование Na2CO3 и Li2CO3 не приводит к протеканию реакции 131 с 64. При использовании в качестве депротонирующих агентов K2CO3, Rb2CO3 и Cs2CO3 были получены линейные зависимости изменения обратных концентраций 1от времени. Данные зависимости соответствуют второму порядку реакции. Определены эффективные константы скорости (kэф) при использовании различных карбонатов металлов в реакции денитроциклизации о-нитрохлорпроизводных 131 с Nметилсалициламидом 64 (таблица 5).
Таблица Влияние природы карбоната металла на константу скорости реакции.
([131]0: [64]0:[M2СО3]0=1:1:3 (моль), для 131a 298K (25 С), для 131b 348 K (75 С), ДМСО d6) Соединение M2CO3 Cs2CO3 Rb2CO3 K2CO131a: (Y=CH, R1=CN, Hкр., кДж/моль 3140 3209 32R2=Me) kэф 102, л/(мольс) 2,550,26 1,590,08 0,450,131b: (Y=N, R1=H, kэф 102, л/(мольс) 8,820,91 6,190,17 5,730,R2=Me) Получены плохие корреляционные зависимости между десятичным логарифмом kэф и энергией кристаллической решетки (Hкр.) депротонирующих агентов - карбонатов рубидия, цезия и калия. Показано, что понижение Hкр приводит к несущественному возрастанию эффективной константы скорости реакции. Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для 131a (Y=CH, R1=CN) kэф возрастает в 5,5 раз, а для 131b (Y=N, R1=H) kэф возрастает всего в 1,5 раза.
На основании полученных результатов зависимость lgkэф от Hкр соответствует следующим уравнениям:
(а)- для реакции 131a (Y=CH, R1=CN) и 64 (R2=Me):
lgkэф = (19,690,29) - (0,00580,0005) Hкр. [r 0,971, s 0,0402 (s% 7,1), N 3] (б)- для реакции 131b (Y=N, R1=H) и 64 (R2=Me):
lgkэф = (5,590,31) - (0,00150,0002) Hкр. [r 0,907, s 0,0431 (s% 5,6), N 3] Таким образом, из полученных данных становится очевидным, что при взаимодействии о-нитрохлорпроизводных 131 с N-метилсалициламидом 64 (схема 45) кислотно-основное равновесие (2) (схема 46) оказывает не существенное влияние на скорость реакции формирования трициклических систем 137 и не является лимитирующей стадией процесса в целом.
4.3 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента При изучении влияния заместителя R2 в N-R2-салициламидах 64 на скорость реакции денитроциклизации была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций от времени, соответствующая второму порядку реакции.
Определены эффективные константы скорости (kэф) для реакции 131a (Y=CH, R1=CN) и 131b (Y=N, R1=H) с N-R2-салициламидами 64, имеющими различные заместители при атоме азота амидного фрагмента (таблица 6).
Из таблицы видно, что в серии соединений с одинаковым заместителем R1 наблюдается уменьшение величины kэф с увеличением объема линейного алифатического заместителя R2. Снижение скорости реакции возможно связано со стерическими препятст виями на стадии образования -комплекса 132, которые возникают за счет роста объема заместителя R2 в карбоксамидной группе, расположенной в орто-положении к нуклеофильному центру.
Таблица Влияние природы заместителя R2 на эффективную константу скорости реакции денитроциклизации амидов 131. ([131]0: [64]0:[M2СО3]0=1:1:3 (моль), для 131a 298K (25 С), для 131b 348 K (75 С), ДМСО d6) Соединение R2 Me Et Pr cyclo-C5H9 i-Pr 131a: kэф 102, 0,450,15 0,150,06 0,140,09 0,130,07 0,0950,(Y=CH, R1=CN) л/(мольс) 131b:
kэф 102, 5,730,15 4,950,07 4,300,05 3,730,13 3,530,(Y=N, R1=H) л/(мольс) Тем не менее, несмотря на имеющуюся и явную тенденцию, указанные влияния не имеют значительного влияния и не позволяют выделять какую-либо стадию рассматриваемого процесса в качестве скоростьопределяющей.
4.4 Влияние природы заместителей в субстрате Для изучения влияния заместителя R1 в субстратах 131 на протекание реакции денитроциклизации были определены величины эффективных констант скорости второго порядка для субстратов с различными R1-заместителями (таблицы 7 и 8).
Таблица Влияние природы заместителя R1 в 131a на эффективную константу скорости в реакции с 64 (R2=Me). ([131a]0:[64]0:[К2СО3]0=1:1:3, 298K (25 С), ДМСО d6) R2 Cl COOEt COOMe CN NOkэф 102, л/(мольс) 0,0510,03 0,100,05 0,110,02 0,450,15 0,990,Из таблицы 7 следует, что с увеличением акцепторных свойств заместителя R1 в онитрохлорбензолах 131a эффективная константа скорости реакции существенно возрастает. При переходе от субстрата с R1=Cl к субстрату с R1=NO2 наблюдается увеличение величины kэф в 19 раз.
Таблица Влияние природы заместителя R1 на эффективную константу скорости реакции 131b с 64 (R2=Me). ([131b]0:[64]0:[К2СО3]0=1:1:3, 348K (75 С), ДМСО d6) R2 Н Cl COOMe COOEt CN kэф 102, л/(мольс) 5,730,05 41,580,04 76,170,12 81,120,09 133,560, Установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя R1 в онитрохлорпиридинах 131b эффективная константа скорости реакции существенно возрастает (при переходе от субстрата с R1 = H к субстрату с R1 = CN) в 23 раза.
Закономерности, полученные для серий субстратов 131a и 131b, свидетельствует о значительном влиянии природы электроноакцепторного заместителя R1 на стабилизацию промежуточного -комплекса 132 (схема 46, стадия 3) и подтверждают сделанные выше предположения относительно стадии образования -комплекса 132 (схема 45) как лимитирующей стадии процесса в целом. Очевидно, в данном случае, влияние природы электроноакцепторного заместителя вносит более существенный вклад в кинетику процесса, чем, например, влияние относительной концентрации карбоната калия.
4.5 Квантово-химическое моделирование Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 137.
Были получены корреляции ИРС (I) с lg kэф второго порядка для двух реакционных серий:
(а) серия 131a (R1=Cl, H, COOEt, COOMe, NO2, CN), удовлетворяет уравнению:
lgk = (3,740,17) + (8,670,97) Iорб. [r 0.988, s 0,108 (s% 8.3), N 5] (б) серия 131b (R1=H, Cl, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:
lgk = (2,590,137) + (12,70,8) Iорб [r 0,976, s 0,1169 (s% 8,2), N 4] Рассчитаны энергии локализации для данной реакционной серии (H).
Получены корреляционные зависимости энергии локализации с логарифмами констант скоростей второго порядка для реакционных серий:
(а) серия 131a (R1=Cl, H, COOEt, COOMe, NO2, CN), удовлетворяет уравнению:
lgk = (3,830,02) - (0,02720,0004) H [r 0.999, s 0,0163 (s% 1.3), N 5] (б) серия 131b (R1=H, Cl, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:
lgk = (2,820,096) - (0,03080,0015) H [r 0,985, s 0,0969 (s% 6,5), N 4] На основании представленных данных квантово-химического моделирования реакции денитроциклизации в отношении молекулярных систем дибензоксазепинона 137a и пиридобензоксазепинона 137b следует, что образование -комплекса 132 (схема 45) является лимитирующей стадией процесса формирования данных трициклических систем.
Данная стадия является орбитально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в о-нитрохлорпроизводных 131 и N-R2-салициламидах 645: на 2-С-атоме субстрата (ЕНСМО) и депротонированном О-атоме (ЕВЗМО).
5 Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклизации в синтезе бензоксазинонов На схеме 47 представлена стадия внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы, приводящая к образованию бензоксазинонов 96.
NC NONC NO2 NOK2CO3 NC O O O O O N R NH NK*KHCOR R O 92* NC NC NONONC O - O R N N O - KHCOO N O - KNOR R O ипсо--комплекс Схема Общий маршрут данной реакции включает:
- образование депротонированных комплексов на поверхности карбоната калия 92* из амидов 92;
- перегруппировку Смайлса в амидах 92* последовательно приводящую к промежуточным спиро--комплексам 94 и замещённым амидам 95;
- последующую реакцию денитроциклизации замещённых амидов 95, протекающую через стадию образования ипсо-комплексов с финальным формированием целевых систем 96.
В главе 2.1 отмечалось, что при температурах ниже 70 оС (в дейтерированном диметилсульфоксиде) перегруппировка не происходит, а образуется устойчивый спиро-комплекс 94, фиксируемый ПМР-спектроскопией. Реакция замещения начинает активно протекать лишь при проведении реакции выше 100 оС. Этот факт однозначно говорит о том, что лимитирующей стадией является разрушение спиро--комплекса 94, в отличие от реакций получения тиазепинонов и оксазепинонов, где лимитирующей стадией являлась стадия образования -комплекса.
5.1 Влияние концентрации и природы депротонирующего агента на скорость реакции денитроциклизации При изучении влияния концентрации депротонирующего агента на скорость реакции, установлено, что изменение количества карбоната практически не влияет константу скорости реакции образования бензоксазинонов.
Изучено влияние природы карбонатов щелочных металлов на скорость реакции формирования систем бензоксазинона: так при использовании в качестве депротонирующих агентов K2CO3, Rb2CO3, и Cs2CO3 были установлены линейные зависимости изменения натурального логарифма концентрации амида 92 от времени. Данные зависимости соответствуют первому порядку реакции.
Определены эффективные константы скорости (kэф) при использовании различных депротонирующих агентов. Установлено, что для исследуемой реакции получены превосходные корреляционные зависимости между десятичным логарифмом kэф и энергией кристаллической решетки (Hкр.) депротонирующего агента M2CO3 (таблица 9).
Таблица Влияние природы карбоната металла на константу скорости реакции денитроциклизации 92. ([92]0=0,126моль/л, [ 92]0:[M2СО3]0=1:2 (моль), 383 K (110 С), ДМСО d6).
M2CO3 Hкр., кДж/моль kэф 102, с-Cs2CO3 3140 2,10,Rb2CO3 3209 2,420,K2CO3 3268 2,80,На основании полученных результатов зависимость lgkэф от Hкр соответствует следующему уравнению:
lgkэф = (2,500,001) - (2,900,083) Hкр. [r 0,999, s 0,0234 (s% 4,1), N 3] Не смотря на полученную превосходную корреляцию, видно, что повышение энергии кристаллической решетки карбоната приводит лишь к незначительному увеличению эффективной константы скорости реакции. Это свидетельствует о том, что смена основания также как и его концентрация, практически не влияет на скорость реакции денитроциклизации, а скорость процесса зависит только от строения субстрата, что подтверждает сделанные выше предположения относительно стадии разрушения -комплекса как лимитирующей стадии процесса в целом.
6. Синтез химического разнообразия производных оксазепинона и тиазепинона Соединения ряда тиазепинона и оксазепинона синтезируемые на основе реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями структурной модификации за счёт ожидаемых дальнейших превращений электроноакцепторных заместителей в субстратах и варьирования заместителей в реагентах.
Нами были реализованы подходы к значительному расширению структурного разнообразия синтезируемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии трициклических систем методами комбинаторной химии (схема 49).
Было синтезировано, идентифицировано и передано в ОАО УИсследовательский Институт Химического РазнообразияФ более 1000 соединений - новых производных бензоксазинонов, оксазепинонов, и тиазепинонов (более 200 из которых описано в работе) - для тестирования в качестве потенциальных препаратов для ингибирования пролиферации клеток рака простаты.
RRO O N X N X R O HN Y R N Y H O 141 1RRO O RN N O X X N X O S RY R Y R N N Y N H H 11R 1RO RN O X N X O N R Y S R N Y N O O H 11R1 = NO2, CN, COOCH3, R2 = Alk, Ar, Het, X = CH, N, Y = O, S.
Схема ВЫВОДЫ 1. Развито научное направление, связанное с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) в синтезе гетероциклических соединений.
2. На основе реакции денитроциклизации с использованием разнообразных бифункциональных O-, N-, S-нуклеофильных реагентов и 4-бром-5-нитрофталонитрила в качестве субстрата разработаны и запатентованы методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичленных гетероциклов разных классов - производных тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазепина, оксазепина, триазола, диоксепина, диоксоцина и оксазоцина. Разработанные методы синтеза характеризуются высокими выходами и высокой термодинамической устойчивостью образующихся целевых продуктов.
3. На основе реакции денитроциклизации с использованием в качестве субстратов онитрохлорпроизводных бензола и пиридина и в качестве реагентов - тиосалициловой кислоты или амидных производных салициловой кислоты разработан новый подход к синтезу гетероциклических систем дибензотиазепин-11(10H)-она, дибензооксазепин11(10H)-она, пиридобензтиазепин-10(11H)-она, пиридобензоксазепин-10(11H)-она и получению широкого круга производных данных систем.
4. Впервые проведено систематическое изучение реакции денитроциклизации в синтезе гетероциклических соединений ряда тиазепинона, оксазепинона и бензоксазинона с применением кинетических и квантово-химических методов исследования. На основании проведенных исследований предложены механизмы реакции: во всех изучавшихся вариантах синтеза доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определена реакционная способность субстратов, изучено влияние природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.
5. Установлено, что образование всех трициклических систем, содержащих тиазепинон, реализуется на поверхности депротонитрующего агента - карбоната металла и включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро--комплекса и реакцию денитроциклизации. Характерной особенностью формирования трициклических систем, содержащих тиазепинон, является возможность протекания реакции денитроциклизации и в случае отсутствия электроноакцепторного заместителя в бензольном ядре субстрата. Лимитирующей стадией формирования системы тиазепинона, является образование спиро--комплекса в процессе перегруппировки Смайлса, а скорость реакции определяется, главным образом, природой и концентрацией депротонирующего агента. Стадия образования спиро--комплекса является орби тально-контролируемой реакцией, протекающей путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах субстрата: на С-атоме диарилсульфида и депротонированном N-атоме амидной группы. Роль и влияние заместителей проявляется на стадии образования связи азот-углерод в переходном состоянии.
6. Установлено, что образование всех трициклических систем, содержащих оксазепинон, реализуется на поверхности депротонирующего агента - карбоната металла и включает последовательное протекание реакции замещения атома галогена с образованием диарилоксида, перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро-комплекса и реакцию денитроциклизации. Лимитирующей стадией формирования системы оксазепинона является стадия образования -комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлорароматических и гетероароматических субстратах феноксигруппой салициламидов. При этом скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата и слабо зависит от строения амидного фрагмента салициламида, концентрации и природы депротонирующего агента. Стадия образования -комплекса является орбитально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на С-атоме реакционных центров в субстратах и на депротонированном О-атоме в реагентах.
7. Установлено, что формирование бициклической системы бензоксазинона реализуется на поверхности депротонирующего агента - карбоната металла и включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро--комплекса и реакцию денитроциклизации. Лимитирующей стадией формирования системы бензоксазинона является разрушение спиро--комплекса, а скорость реакции практически не зависит от количества и природы депротонирующего агента.
8. Соединения ряда тиазепинона, оксазепинона и бензоксазинона, синтезируемые на основе реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями структурной модификации за счёт ожидаемых дальнейших превращений электроноакцепторных заместителей в субстратах (о-галогеннитробензолах и пиридинах) и варьирования заместителей в реагентах (амидах салициловых и тиосалициловых кислот). Реализованы подходы к значительному расширению структурного разнообразия синтезируемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии би- и трициклических систем методами комбинаторной химии.
9. Совместные исследования, проведённые с рядом специализированных организаций, позволили определить круг гетероциклических соединений - производных 4-бром-5нитрофталонитрила, наиболее перспективных с точки зрения их практического использования в микроэлектронике, химии фталоцианинов, полимерной химии, фармакологии и ряде других областей.
10. Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии опухолевых клеток CCRF-CEM (лейкозные лимфобласты), свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.
Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:
Монография:
1. А.В. Смирнов. Ароматическое нуклеофильное замещение в синтезе гетероароматических о-дикарбонитрилов / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, В.В. Плахтинский // Панорама современной химии России. Успехи в нефтехимическом синтезе полифункциональных ароматических соединений. - М.: Химия. - 2005. - С.85-108.
Статьи:
2. А.В. Смирнов. Синтез производных 4-бром-5-нитрофталонитрила через замещение высокомобильного атома брома N-нуклеофилами / А.В. Смирнов, М.В. Дорогов, С.А. Ивановский и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2000. - 43. - С.120-124.
3. A.V. Smirnov. The differing reactivity of the bromo and nitro groups in 4-bromo-5nitrophthalonitrile towards nucleophilic attack / A.V. Smirnov, S.A. Ivanovskii, M.V. Dorogov et al. // Mendeleev Commun. - 2000. - 2. P. 78-80.
4. А.В. Смирнов. Синтез гетероциклических систем на основе 4-бром-5нитрофталонитрила / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. // Хим. гетероцикл. соед. - 2000. - 9. - С. 1219-1223.
5. A.V. Smirnov. Synthesis and photophysical properties of hexazocyclanesbifluorophores / A.V. Smirnov, S.A. Siling, S.V. Shamsshin et al. // Oxidation Commun. - 2000. - 23. - P. 481-494.
6. A.V. Smirnov. Synthesis of oxygen-containing heterocyclic ortho-dinitriles based on 4bromo-5-nitrophthalonitrile / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, S.A. Ivanovskii et al. // Mendeleev Commun. - 2001. - 2. - P. 80-81.
7. A.V. Smirnov. The First Example of Synthesis of Tetracyano Derivatives of Thianthrene and Phenoxathiin with use of thioacetamide / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, S.A.
Ivanovskii et al. // Heterocycles. - 2001. - 55. - P. 1161-1163.
8. А.В. Смирнов. Гетероциклические дикарбонитрилы на основе 4-бром-5нитрофталонитрила / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, М.Б. Абрамова и др. // Изв. вузов.
Химия и хим. технология. - 2001. - 44. - С. 134-139.
9. А.В. Смирнов. Синтез N,NТ-алкилированных тетрагидрохиноксалинов реакцией 4-бром-5-нитрофталонитрила со вторичными диаминами / А.В. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. // Хим. Гетероцикл. Соед. - 2002. - 5. - С. 660-664.
10. A.V. Smirnov. 4-(1-Benzotriazolyl)-5-nitrophthalonitrile as a highly active substrate in aromatic nucleophilic substitution reactions / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, V.V. Plakhtinskii et al. // Mendeleev Commun. - 2002. - 2. - P. 72-74.
11. A.V. Smirnov Syntesis of substituted asines with the participation of 4-bromo 5nitrophtalonitrile / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, V.V. Zhandarev et al. // Mendeleev Commun. - 2002. - 3. P. 120-122.
12. А.В. Смирнов. Нуклеофильное замещение в 4-бром-5-нитрофталодинитриле. VI.
4-диметилфенокси-5-нитрофеноксифтало-динитрил и фталоцианин меди на его основе / А.В. Смирнов, В.Е. Майзлиш, С.А. Ивановский и др. // Журн. общей химии. - 2002. - 72.
Ц С. 1552-1556.
13. A.V. Smirnov. Synthesis of Substituted Dibenzoxazepine Using of 4-Bromo-5nitrophthalonitrile / A.V.Smirnov, I.G. Abramov, L.S. Kalandadze et al. // Heterocycles. - 2003. - 60. - Р. 1611-1614.
14. А.В. Смирнов. Металлокомплексы структурных аналогов фталоцианина с кислород- или азотсодержащими гетероциклами. Синтез и свойства / А.В. Смирнов, В.Е.
Майзлиш, Г.П. Шапошников и др. // Журн. общей химии. - 2004. - 74. - С. 855-859.
15. А.В. Смирнов. Синтез шестичленных O-, N-, S-содержащих гетероциклических систем, конденсированных и аннелированных с фталонитрильным фрагментом / А.В.
Смирнов, И.Г. Абрамов, Л.С. Каландадзе и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004. - 47. - С. 18-23.
16. А.В. Смирнов. Синтез 3-арил[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3]бензотиазол-6,7дикарбонитрилов с участием 4-бром-5-нитрофталонитрила / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, Л.С. Каландадзе и др. // Хим. гетероцикл. соед. - 2005. - 2. - С. 270-272.
17. A.V. Smirnov. Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones / A.V.
Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. // Mendeleev Commun. - 2006. - 5. - P. 262264.
18. А.В. Смирнов. Возможности 4-(диалкиламино)-5-нитрофталонитрилов в реакции ароматического нуклеофильного замещения / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, А.В. Сапегин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2006. - 49. - С. 89-94.
19. А.В. Смирнов. Синтез и противомикробная активность тетрагидро-хинолинолин8-олов / А.В. Смирнов, В.В. Жандарев, М.Е. Гошин и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - 40. - C. 34-36.
20. А.В. Смирнов. Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент / А.В. Смирнов, Л.С. Каландадзе, М.В. Дорогов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2006. - 50. - С. 78-82.
21. А.В. Смирнов. Синтез новых 2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-kl]феноксазинов / А.В.
Смирнов, В.В. Жандарев, М.Е. Гошин и др. // Журнал органической химии. - 2007. - 43.
Ц C. 318-319.
22. A.V. Smirnov. Denitrocyclisation in Synthesis of Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11(10H)ones and Their Derivatives / A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. // J.
Heterocyclic Chem. - 2007. - 44. - P. 1247-1251.
23. А.В. Смирнов. Метод синтеза бигетероциклической системы дибензтиазепинон - тиазол / А.В. Смирнов, Л.С. Каландадзе, М.В. Дорогов // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - 50. - С. 3-9.
24. А.В. Смирнов. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибензоксазепинонов и дибензтиазепинонов / А.В. Смирнов, А.В. Иващенко, В.В. Плахтинский и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - 51. - С. 73-75.
25. А.В. Смирнов. Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензоксазепиноновых систем / А.В. Смирнов, М.В. Дорогов, А.В. Иващенко и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - 51.
Ц С. 62-64.
26. A.V. Smirnov. Synthesis of dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-one and pyrido[2,3b][1,4]benzoxazepin-11(10H)-one compounds based on o-nitrochloro derivatives of benzene and pyridine / A.V. Smirnov, A.V. Sapegin, V.N. Sakharov et al. // Mendeleev Commun. - 2008. - 18. - P. 281-283.
27. А.В. Смирнов. Синтез и прогнозирование фармакологически значимых свойств новых полигетероциклических систем, содержащих фрагменты пиридобензоксазепинона и оксадиазола / А.В. Смирнов, М.В. Дорогов, А.В. Иващенко и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - 52. - С. 14-20.
28. А.В. Смирнов Синтез N-замещенных производных пиридо[3,2b][1,4]бензотиазепин-10(11H)-она с использованием реакции денитроциклизации / А.В.
Смирнов, А.В. Сапегин, Т.А. Христолюбова и др. // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - 7. - С.
1497-1500.
29. А.В. Смирнов. Использование реакции денитроциклизации в синтезе бензанеллированных лактамных систем / А.В. Смирнов, И.А. Вихров, А.В. Иващенко и др. // Изв.
вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - 52. - С. 29 - 31.
30. А.В. Смирнов. Разработка метода синтеза соединений класса бензоксазепинона с использованием реакции денитроциклизации / А.В. Смирнов, А.В. Сапегин, Т.А. Христолюбова и др. // Химическая технология. - 2009. - 4. - С. 214-218.
Патенты:
31. А.В. Смирнов. Способ получения 4-бром-5-нитрофталонитрила / А.В. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2167855. - 2001. - Бюл. № 15. - 6 c.
32. А.В. Смирнов. 2,3,7,8-Тиантрентетракарбонитрил / А.В. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2165418. - 2001. - Бюл. № 11. - 3 c.
33. А.В. Смирнов. 2,3,7,8-Феноксатиинтетракарбонитрил / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. // Пат. РФ № 2165417. - 2001. - Бюл. № 11. - 3 c.
34. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. // Пат. РФ № 2165929. - 2001. - Бюл. № 12. - 7 c.
35. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. // Пат. РФ № 2183627. - 2002. - Бюл. № 17. - 8 c.
36. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2185377. - 2002. - Бюл. № 20. - 8 c.
37. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. // Пат. РФ № 2185378. - 2002. - Бюл. № 20. - 8 c.
38. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, Л.С. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2238276. - 2004. - Бюл. № 29. - 4 c.
39. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, Л.С. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2246491. - 2005. - Бюл. № 5. - 4 c.
40. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, Л.С. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2266286. - 2005. - Бюл. № 35. - 20 c.
41. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, Л.С. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2266289. - 2005. - Бюл. № 35. - 9 c.