Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
ШАСТИН АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ
РЕАКЦИЯ КАТАЛИТИЧЕСКОГО ОЛЕФИНИРОВАНИЯ - НОВЫЙ, УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ АЛКЕНОВ
02.00.03 - органическая химия А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Москва - 2008
Работа выполнена на кафедре химии нефти и органического катализа Химического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова Научный консультант доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич МГУ им. М. В. Ломоносова
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Смит Вильям Артурович ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич РУДН доктор химических наук, профессор Милаева Елена Рудольфовна МГУ им. М. В. Ломоносова
Ведущая организация: ИНЭОС РАН
Защита диссертации состоится 20 июня 2008 г в 11:00 на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете им. М. В.
омоносова, по адресу 119992, Москва, Ленинские Горы, д.1, стр.3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.
Автореферат разослан __ _________ 2008 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук Кардашева Ю.С.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Поиск новых каталитических реакций, позволяющих осуществлять создание углерод-углеродных связей - важная задача современной органической химии.
Олефинирование карбонильных соединений, то есть трансформация карбонильной группы в двойную углерод-углеродную связь, является одним из наиболее универсальных подходов к синтезу разнообразных замещённых алкенов. К настоящему времени разработано большое количество методов олефинирования с использованием различных реагентов, в том числе на основе переходных металлов, однако все эти методы требуют применения эквимолярных количеств (или избытка) элементоорганических соединений или металлов-восстановителей. Поэтому разработка новых, альтернативных классическим, каталитических методов олефинирования карбонильных соединений остается актуальной задачей органической химии.
Цель работы Настоящая работа посвящена исследованию синтетического потенциала найденной нами новой реакции каталитического олефинирования карбонильных соединений, позволяющей получать разнообразные галогеналкены и изучению поведения полученных замещенных галогеналкенов (галогеналкенов активированных функциональной группой и фторсодержащих алкенов) в реакциях нуклеофильного винильного замещения, циклоприсоединения и гетероциклизации.
Научная новизна и практическая значимость Найдена новая реакция каталитического олефинирования N-незамещённых гидразонов альдегидов и кетонов полигалогеналканами различной природы в присутствии солей меди в качестве катализаторов. Показано, что в результате реакции происходит образование новой двойной углерод-углеродной связи, гидразоны превращаются в соответствующие замещённые алкены.
Исследовано влияние природы растворителя, основания, катализатора, соотношения реагентов на выход алкенов.
Выявлено влияние структуры карбонильного соединения на направление реакции.
Показано, что область применения реакции каталитического олефинирования включает алифатические, ароматические и гетероароматические альдегиды и кетоны.
Доказан универсальный характер реакции каталитического олефинирования.
Исследована связь между природой полигалогеналканов и их поведением в реакции каталитического олефинирования.
Разработаны новые препаративные методы синтеза фтор-, хлор-, бром- и иодсодержащих олефинов и олефинов, содержащих активирующие двойную связь функциональные группы, из алифатических, ароматических и гетероароматических карбонильных соединений и полигалогеналканов различной природы.
Исследованы реакции нуклеофильного замещения галогена в хлоракрилонитрилах, -бром--фторстиролах, -хлор--трифторметилстиролах и -бром-трифторметилстиролах под действием различных нуклеофилов. Показано, что региоселективность замещения определяется электронными и стерическими свойствами заместителей в исходных стиролах. Найдено, что 2-трифторметилакрилонитрилы и 1фторвинилсульфоны представляют собой активные диенофилы в реакциях ДильсаАльдера с 1,3-диенами.
Разработаны новые удобные методы синтеза широкого круга гетероциклических соединений, включая: 2,4-диамино-6-арилпиримидины, 3-арил-5-аминопиразолы, 5- амино-3-арилизоксазолы, 3-амино-5-арилизоксазолы, этиловые эфиры 3-амино-5арилтиофенкарбоновых кислот; производные имидазо[1,2-a]пиридина, имидазо[1,2a]пиримидина, имидазо[1,2-a]бензимидазола, имидазо[2,1-b]тиазола и тиазола, содержащие CF3-группы; 2-CF3-арилиндолы; CF3-содержащие производные 2,3,4,9 тетрагидро-1Н--карболина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 1,2,3,4тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридина, 4,5,6,7тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридина.
Публикации и апробация работы По материалам диссертации опубликовано 34 статьи. Результаты работы докладывались на конференциях: Ломоносов-2001 (Москва, Россия, 2001), Ломоносов2002 (Москва, Россия, 2002), Ломоносов-2003, (Москва, Россия, 2003), на 13-ой международной конференции по органическому синтезу (Варшава, Польша, 2000), на международной научной конференции Органический синтез и комбинаторная химия (Звенигород, Россия, 1999), на конференции Органическая химия в XX веке (Звенигород, Россия, 2000), на 3-м всероссийском симпозиуме по органической химии Стратегия и Тактика Органического Синтеза (Ярославль, Россия, 2001), на международной конференции Механизмы реакций и органические интермедиаты (Санкт-Петербург, Россия, 2001), на 12-ом Европейском симпозиуме по органической химии (Гронинген, Голландия, 2001), на V молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2002), на VI Российской конференции Механизмы каталитических реакций (Москва, Россия, 2002), V-ой Молодежной научной школы-конференции по органической химии, (Екатеринбург, Россия, 2002), на XXXV международной конференции по координационной химии (Гейдельберг, Германия, 2002), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90летию А. Н. Коста, (Москва, Россия, 2005), международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам, 7-ой Всероссийской конференции Химия фтора (Москва, Россия, 2006), 18-ом Международном симпозиуме по химии фтора (ISFC18) (Бремен, Германия, 2006), IX-ой Научной школе-конференции по органической химии (Москва, Россия, 2006), Всероссийской научной конференции Современные проблемы органической химии (Новосибирск, Россия, 2007), 15-ом Европейском симпозиуме по химии фтора (ESFC-15) (Прага, Чехия, 2007), ХVIII-ом Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007).
Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 382 страницах машинописного текста и состоит из введения, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 72 таблицы. Список цитируемой литературы состоит из 473 наименований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Каталитическое олефинирование гидразонов альдегидов и кетонов 1.1. Оптимизация условий реакции олефинирования При исследовании окислительных свойств системы CCl4 - соли меди было найдено, что реакция гидразона 4-хлорбензальдегида 1a с CCl4 в ДМСО в присутствии каталитических количеств CuCl и водного аммиака приводит к стиролу 1b и азину 4хлорбензальдегида 1c. Эта реакция каталитического олефинирования не была известна для гидразонов карбонильных соединений и поэтому представляла значительной теоретический и практический интерес.
Cl N N Cl NNH2 CClCl + N+ Cl Cl Cl CuCl кат H H H H 1a 1b 1c Для оптимизации условий проведения реакции на примере гидразона 4хлорбензальдегида 1a и гидразона 4-нитробензальдегида 2a были изучены факторы, оказывающие влияние на выход и соотношение образующихся продуктов.
Каталитическая активность ряда переходных металлов была исследована на примере реакции модельного гидразона 4-хлорбензальдегида 1a с CCl4 (Таблица 1). Катализатор использовали в количестве 10 мольных процентов. Было показано, что все исследованные переходные металлы катализируют взаимодействие гидразона 1a с CCl4, во всех случаях наблюдалась полная конверсия 1a. Единственными продуктами реакции являлись алкен 1b и азин 1c, в большинстве случаев их суммарный выход был близок к количественному.
Таблица 1. Влияние природы катализатора на выход продуктов реакции из субстрата 1а Выход продуктов, % Выход продуктов, % Катализатор Катализатор 1b 1c 1b 1c CuCl 82 18 TaCl5 10 CuCl2 73 27 CrCl2 следы AgCl 20 76 20 MnCl24 H2O HAuCl4 11 86 FeCl3 25 ZnCl2 20 47 22 CoCl26 H2O CdCl2 13 80 10 NiCl26 H2O HgCl2 5 87 15 RuCl33 H2O LaCl3 22 69 5 RhCl33 H2O 17 37 PdCl2 17 TiCl33 ТГФ ZrCl4 6 84 H3IrCl6 следы NbCl5 8 87 K2PtCl4 25 На примере гидразона 4-нитробензальдегида 2a было показано, что оптимальным является использование CuCl в количестве 10 мольных процентов (выход алкена 2b достигает 79 %). При обработке гидразона 2a эквимолярным количеством CCl4 выход дихлорстирола 2b составил 44 %. Увеличение количества CCl4 приводит к повышению выхода 2b. При использовании пятикратного избытка CCl4 по отношению к 2a выход алкена 2b увеличился до 79 %. Было проведено систематическое исследование взаимодействия гидразона 2a с CCl4 в присутствии CuCl с использованием ряда растворителей различной природы (Таблица 2). Было показано, что оптимальным растворителем является ДМСО.
Таблица 2. Влияние природы растворителя на выход дихлоралкена 2b Растворитель Выход 2b, % Растворитель Выход 2b, % формамид 48 сульфолан вода 0 ДМФА этиленгликоль 59 N-метилпирролидон метанол 61 тетраметилмочевина N-метилформамид 63 ГМФТА этанол 59 ТГФ изопропанол 53 диметоксиэтан нитрометан 58 CH2Cl2 ацетонитрил 57 CCl4 ДМСО 79 бензол гексан 1. 2. Синтез дихлоралкенов На основе найденной реакции каталитического олефинирования был разработан новый метод синтеза ,-дихлорстиролов из гидразонов ароматических альдегидов и кетонов 1a-15a. Было показано, что все гидразоны 1a-15a при обработке CClпревращаются в соответствующие дихлорстиролы 1b-15b (Таблица 3).
Ar Ar Cl Ar H CClN N NNH+ CuCl H H Cl H Ar 1a-15a 1b-15b 1c-8c Таблица 3. Выходы дихлорстиролов из гидразонов ароматических альдегидов Гидразон Выход, % № Ar Дихлорстирол Азин 1a 4-ClC6H4 1b 82 1c 2a 4-NO2C6H4 2b 79 2c 3a 4-MeOC6H4 3b 49 3c 4a 4-NCC6H4 4b 78 4c 5a 4-BrC6H4 5b 57 5c 6a 2,6-Cl2C6H3 6b 79 6c 7a C6H5 7b 27 7c 8a 2-HO-5-NO2C6H3 8b 14 8c 9a 3-ClC6H4 9b 65 * 10a 3-NO2C6H4 10b 67 * 11a 3-NCC6H4 11b 70 * 12a 3-BrC6H4 12b 66 * 13a 2-ClC6H4 13b 64 * 14a 2,4-Cl2C6H3 14b 62 * 15a 4-Me2NC6H4 15b 26 * *Выход азинов не определяли Гидразоны, содержащие акцепторные заместители в ароматическом ядре (хлор, бром, нитро-, циано-группа) превращаются в целевые ,-дихлорстиролы с высокими выходами. В случае гидразонов, имеющих в ароматическом цикле донорные заместители (3a, 15a), а также гидразона бензальдегида 7a, выход дихлоралкенов снижается. В ряде случаев были выделены азины 1c-7c и показано, что суммарный выход дихлоралкенов и азинов близок к количественному. Было показано, что гидразоны арилалкилкетонов 16a25a также могут быть превращены в тетразамещённые алкены 16b-25b с хорошим выходом (Таблица 4).
RCCl4 R1 Cl NNH16b-25b CuCl RR2 Cl Таблица 4. Выходы дихлоралкенов из гидразонов арилалкилкетонов № R1 R2 Выход, % Выход азина, % 16b 4-MeC6H4 Me 65 * 17b 4-ClC6H4 Me 82 18b 4-MeOC6H4 Me 88 19b 4-NO2C6H4 Me 58 20b 4-MeSO2C6H4 Me 33 * 21b 2-Нафтил Me 31 * 22b 2-Тиенил Me 42 * 23b Ph Et 57 * 24b 45 * 25b 32 * *Выход азинов не определяли Можно было предположить, что малая стабильность гидразонов, содержащих донорные заместители является основной причиной низкого выхода соответствующих дихлорстиролов. Разработанная нами упрощённая one pot - методика получения дихлоролефинов без промежуточного выделения гидразонов позволила избежать трудоемких операций отдельного получения, выделения и очистки гидразонов и повысить выход дихлоралкенов в случае гидразонов, имеющих в ароматическом цикле донорные заместители (Таблица 5).
Cl O NNH2 CCl4 5 экв Cl N2H4*H2O (Het)Ar (Het)Ar (Het)Ar CuCl H H H 1b-36b Таблица 5. Выходы дихлоралкенов с использованием оne pot-метода синтеза № Ar Выход, % № Ar Выход, % 1b 4-ClC6H4 69 14b 2,4-(Cl)2C6H3 2b 4-NO2C6H4 79 15b 4-Me2NC6H4 3b 4-MeOC6H4 77 26b 3-MeOC6H4 4b 4-NCC6H4 72 27b 4-HOC6H4 5b 4-BrC6H4 59 28b 4-FC6H4 6b 2,6-(Cl)2C6H3 68 29b 3-FC6H4 7b C6H5 74 30b 2-FC6H4 8b 2-OH-4-NO2-C6H3 40 31b 1,4-C6H4 9b 3-ClC6H4 58 32b 1-Нафтил 10b 3-NO2C6H4 74 33b 3-Пиридил 11b 3-NCC6H4 60 34b 4-Пиридил 12b 3-BrC6H4 75 35b 2-Тиенил 13b 2-ClC6H4 57 36b 3-Тиенил 1.3. Синтез алифатических дихлоралкенов Взаимодействие гидразона октаналя (полученного in situ) с CCl4, в обычных условиях реакции каталитического олефинирования привело к низкому выходу 1,1дихлорнонена (37b).
Cl NNHCl CCl4, NH3, CuCl 37a 37b 15% Замена четыреххлористого углерода на бромтрихлорметан позволила получить дихлоралкены (для 37b выход увеличился до 60%), имеющие различные алкильные заместители (Таблица 6).
R R N2H4*H2O CBrCl3 R Cl O N R' R' NH2 CuCl R' Cl 38b-47b Таблица 6. Выходы дихлоролефинов из алифатических карбонильных соединений № Дихлоралкен Выход, % № Дихлоралкен Выход, % Cl Cl 38b 68 43b Cl Cl Cl Cl 39b 63 44b Cl Cl Cl 40b 43 45b Cl Cl Cl Cl 41b 55 46b Cl Cl Cl Cl Cl Cl 42b 42 47b Cl Таким образом, на основе реакции олефинирования гидразонов алифатических и ароматических альдегидов и кетонов с четырёххлористым углеродом и CBrCl3 разработан принципиально новый метод синтеза три- и тетразамещённых алкенов 1b-47b, содержащих гем-дихлорвинильную группу. Варьирование структуры исходных карбонильных соединений позволяет синтезировать широкий спектр дихлоралкенов, содержащих при двойной связи алкильные, арильные и гетарильные заместители.
1.4. Синтез дибромалкенов и бромацетиленов Наряду с CCl4 и CBrCl3 в качестве олефинирующих реагентов могут быть использованы другие полигалогеналканы. Изучение реакции гидразонов карбонильных соединений с четырёхбромистым углеродом позволило разработать новый метод синтеза гем-дибромолефинов. Было показано, что при использовании четырёхбромистого углерода реакция протекает с высокими выходами независимо от природы заместителя в ароматическом цикле (Таблица 7).
Br CBr4, 3 экв NNH2 Br R1 RCuCl R2 RR1 = Ar; R2 = H, Alkyl 1e-50e Таблица 7. Выходы дибромстиролов из гидразонов ароматических альдегидов № R1 R2 Выход, % 1e 4-ClC6H4 H 3e 4-MeOC6H4 H 5e 4-BrC6H4 H 13e 2-ClC6H4 H 28e 4-FC6H4 H 30e 2-FC6H4 H 48e 4-MeC6H4 H 49e 4-F3CC6H4 H 50e 2-F3CC6H4 H Гидразоны арилалкилкетонов 16a-25a также могут быть превращены в соответствующие дибромалкены 16e-25e при взаимодействии с CBr4 в стандартных условиях (Таблица 8).
Таблица 8. Выходы дибромалкенов из гидразонов кетонов № R1 R2 Выход, % 16e 4-MeC6H4 Me 17e 4-ClC6H4 Me 18e 4-MeOC6H4 Me 19e 4-NO2C6H4 Me 20e 4-MeSO2C6H4 Me 21e 2-Нафтил Me 22e 2-Тиенил Me 23e Ph Et 24e 25e В связи с меньшей стабильностью N-незамещённых гидразонов алифатических карбонильных соединений по сравнению с гидразонами ароматических альдегидов и арилалкилкетонов была разработана методика прямого превращения алифатических альдегидов и кетонов в соответствующие 1,1-дибромалкены без промежуточного выделения гидразонов.
R1 N2H4*H2O, 1экв RR1 Br CBr4 2 экв O NNHCuCl 1.5-24 ч RRR2 Br 37e-52e R1= Alk, R2 = Alk, H Эта реакция позволяет синтезировать три- (37e, 38e, 51e) и тетразамещенные гемдибромалкены (39e-47e) (Таблица 9).
Таблица 9. Выходы алифатических дибромалкенов Дибромалкен Выход, % Дибромалкен Выход, % Br Br n-C7H37e 83 43e Br Br H Br Br 38e 43 44e Br Br Br Br Br 39e 97 45e C7H15 Me Br Me Br Br 40e 54 46e Me Me Br Br Br Br Br Br 41e 71 47e Me Br Br Ph 42e 52 51e Br Br Использование гидразонов адамантанона и камфоры позволило получить с хорошим выходом алкены 47e и 52e, в которых олефиновый фрагмент присоединён к каркасной структуре.
Me Me Me Me Me Me N2H4*H2O, 2 экв CBr60 % н-BuOH, CuCl Br Me кипячение 24 ч Me Me H2NN O Br 52e 52a Таким образом, показано, что реакция гидразонов карбонильных соединений с четырёхбромистым углеродом, приводящая к образованию дибромалкенов, является универсальной. Практически любые карбонильные соединения - алифатические, ароматические и гетероароматические альдегиды и кетоны могут быть превращены в целевые алкены с хорошими выходами.
В ряде случаев реакция олефинирования гидразонов ароматических альдегидов CBrсопровождалась дегидробромированием образующихся гем-дибромалкенов до соответствующих бромацетиленов. Была разработана методика прямого превращения гидразонов 6a, 53a 54a в соответствующие терминальные бромацетилены 6f, 53f, 54f с использованием диазабициклоундецена (ДБУ).
Br NNH2 CBr4, CuCl Br ДБУ Br 43-71 % - HBr H 4 ч H R R R R = Cl, Br, NO6f, 53f, 54f 1.5. Синтез винилгалогенидов Было показано, что реакция гидразонов ароматических альдегидов с CHBrприводит к соответствующим -бромстиролам. (Таблица 10). Образование бромалкенов протекает стереоселективно, преимущественно образуется наименее пространственно затруднённый E-изомер алкена.
Ar H Ar CHBrNNHCuCl H Br H 1g-54g Таблица 10. Выходы -бромстиролов из гидразонов ароматических альдегидов № Ar Выход, % E/Z № Ar Выход, % E/Z 1g 4-ClC6H4 67 6/1 30g 2-FC6H4 84 5/2g 4-NO2C6H4 56 20/1 48g 4-MeOC6H4 64 5/3g 4-MeOC6H4 60 5/1 49g 4-F3CC6H4 29 9/5g 4-BrC6H4 73 10/1 50g 2-F3CC6H4 84 6/6g 2,6-(Cl)2C6H3 31 E 53g 2-NO2C6H4 19 5/13g 2-ClC6H4 53 8/1 54g 2-BrC6H4 57 13/28g 4-FC6H4 52 10/Наряду с гидразонами ароматических альдегидов в реакцию был введен ряд гидразонов арил(гетарил)метилкетонов 16a-22a, при этом были получены соответствующие 2-бром-1-метил-1-арил(гетарил)этилены 16g-22g.
R1 H R1 CHBrNNH16g-22g CuCl R2 R2 Br Таблица 11. Выходы 2-бром-1-метил-1-арил(гетарил)этиленов № R1 R2 Выход, % E/Z 16g 4-MeC6H4 Me 55 1.3/17g 4-ClC6H4 Me 73 1.4/18g 4-MeOC6H4 Me 54 2/19g 4-NO2C6H4 Me 47 1.3/20g 4-MeSO2C6H4 Me 21 1/21g 2-Нафтил Me 39 3/22g 2-Тиенил Me 60 2/Аналогичным образом протекает реакция гидразонов с иодоформом. В этом случае продуктами реакции являются соответствующие винилиодиды (Таблица 12). На выход алкенов и стереоселективность реакции оказывает существенное влияние природа заместителей в ароматическом ядре и стерические факторы. Так, наличие ортозаместителей по отношению к гидразонной группе способствует преимущественному образованию E-изомеров.
Ar Ar Ar Ar CHI3 1.5 экв H N R R NNH2 CuCl N R R I R = H, Me 1h-54h 1c-48c Таблица 12. Выходы иодстиролов из гидразонов ароматических альдегидов и кетонов № Ar R E/Z Алкен, % Азин, % 1h 4-ClC6H4 H 4.2/1 40 2h 4-NO2C6H4 H 2/1 28 3h 4-MeOC6H4 H 3.7/1 15 6h 2,6-(Cl)2C6H3 H 2.8/1 21 48h 4-MeC6H4 H 3/1 28 54h 2-BrC6H4 H 5.2/1 23 * 16h 4-MeC6H4 CH3 1.5/1 16 17h 4-ClC6H4 CH3 1.3/1 24 19h 4-NO2C6H4 CH3 1.6/1 26 *Выход азинов не определяли Хотя выходы винилиодидов невысоки, чтобы реакция олефинирования могла конкурировать с известными методами синтеза этих соединений, эти превращения свидетельствуют об ее общем характере.
1.6. Влияние природы полигалогеналкана на направление реакции Для выяснения области применения и ограничений реакции каталитического олефинирования в ряду полигалогеналканов было проведено изучение реакций модельного гидразона 4-хлорбензальдегида 1a с широким кругом тетрагалогенметанов CHal4, тригалогенметанов CHHal3 и дигалогенметиленов CH2Hal2. Также были исследованы реакции гидразона 1a с некоторыми полигалогенэтанами.
Все реакции проводились в стандартных условиях реакции олефинирования - в качестве растворителя использовали ДМСО, в качестве основания использовали водный раствор аммиака. Полигалогеналкан использовали в пятикратном избытке по отношению к гидразону 1a. Оказалось, что при обработке гидразона 1a галогенсодержащими соединениями наблюдается его полная конверсия (ТСХ контроль). Во всех случаях единственными выделенными продуктами оказались замещённые алкены и азины (Таблица 13).
+ Ar Ar X Ar Ar CHal2XY NNH+ N N CuCl H H Y H H Ar = 4-ClC6HТаблица 13. Выходы олефинов и азина в реакции гидразона 1a с полигалогеналканами Выход продуктов, % Полигалогеналка Алкен № н CHal2XY Алкен Азин Сумма Cl Cl CCl4 1b 82 17 Cl H Cl Cl CBrCl3 1b 71 20 Cl H Cl Cl CBr2Cl2 1b 82 10 Cl H Br Br CBr4 1e 89 7 Cl H F Cl CCl3F 1l Следы 30 Cl H CHCl3 - - 0 52 H Cl CHBrCl2 1k 44 (E/Z = 93/7) 52 Cl H H 41 (E/Z = Cl CHBr2Cl 1k 53 Cl 86/14) H H 67 (E/Z = Br CHBr3 1g 26 Cl 86/14) H H 40 (E/Z = I CHI3 1h 55 Cl 81/19) H CH2Cl2 - - 0 78 CH2Br2 - - 0 63 CH2I2 - - 0 57 CCl3-CCl3 - - 0 60 F 20 (Z/E = CClFCCl2F-CClF2 Cl 1i 21 86/14) H Cl 63 (Z/E = CFCCl3-CF3 1j 21 Cl 78/22) H CCl3-CCl2H - - 0 15 CBr2H-CBr2H - - 0 45 Известно, что полигалогеналканы в реакциях с донорами электронов ведут себя как типичные электрофилы. Многочисленные экспериментальные и расчетные работы, посвященные изучению реакционной способности полигалогеналканов, выявили качественные корреляции их реакционной способности с экспериментально определяемыми характеристиками (потенциал полуволны окисления-восстановления, сродство к электрону, энергия связи) и с рассчитываемыми параметрами (энергии НСМО, сродство к электрону). Для ряда полигалогеналканов с одинаковыми атомами галогена сродство к электрону возрастает с увеличением числа атомов галогена (за исключением полифторалканов).
В последнее время для оценки реакционной способности химических соединений используют так называемый индекс глобальной электрофильности - полуэмпирический параметр, отражающий энергию переноса электронов на НСМО исследуемой молекулы.
Этот параметр учитывает как акцепторные, так и донорные свойства молекулы и хорошо коррелирует с данными экспериментальной электрофильности различных соединений.
Экспериментальные значения сродства к электрону известны для небольшого числа полигалогеналканов, поэтому нами методом PBE был проведен квантово-химический расчет (расчеты проводились в сотрудничестве с к.х.н., с.н.с. Тюриным Д. А.) энергий НСМО, ВЗМО и индексов глобальной электрофильности ряда полигалогеналканов, содержащих различные комбинации атомов галогенов.
5,w, эВ 4,4,3,3,2,2,Рисунок 1. Индексы глобальной электрофильности полигалогеналканов Была исследована сравнительная лолефинирующая реакционная способность ряда полигалогеналканов. Для этого в стандартных условиях реакции олефинирования модельный гидразон 1a обрабатывали смесью пар реагентов. Для оценки активности полигалогеналканов определяли соотношение двух разных алкенов, образующихся в результате конкурентных реакций (Таблица 14). На основании полученных данных был построен следующий ряд активности полигалогеналканов по отношению к гидразону 1a:
CBr4 CBrCl3 >> CCl4 > CHBr3 CHBrCl2 > CCl3CF3. Из этого ряда видно, что реакционную способность полигалогеналканов определяет количество атомов галогена и их природа.
Характер изменения расчетного индекса глобальной электрофильности качественно коррелирует с наблюдаемым изменением лолефинирующей реакционной способности полигалогеналканов.
Ar CHal2X1Y1 + CHal2X2Y2 Ar X1 Ar XNNH+ H H Y1 H YAr = 4-ClC6HlllllrrrrCl Cl F3F eFFFOMe Me l Ol Me Me Me C CN B C B C C B B OH r r r r C l r M N C N NHC l O C H CHO r B B B B B C O N O O O C H CC H l O C C r CHC C CH l l B C C H H C C S C S C O h C C C B C l C C F C C l l P C CC r r l C C CC C l l C l B B H C C C CC H CC C C C C CC CH Таблица 14. Результаты реакций конкурентного олефинирования Реагенты Алкены Состав продуктов Br Br CBr4/CCl4 Cl 1e H 1e Br H Br Br CBr4/CHBr3 Cl Cl 1e/1g = 50/H H 1e 1g Cl H Cl Br Cl Cl CCl4/CHBr3 1b/1g = 6/H H 1b 1g Cl Cl Cl CFCCl4/CCl3CF3 Cl Cl 1b/1j = 33/H H 1b 1j H H Br Cl Cl Cl CHBr3/CHBrCl2 1g/1k' = 3/H H 1k' 1g Cl Br Cl Br CBr4/CBrCl3 Cl Cl 1b/1e 2/H H 1e 1b При наличии в молекуле полигалогеналкана одновременно различных атомов галогенов возможен их конкурентный отрыв в условиях реакции, что может приводить к образованию различных типов алкенов. Было показано, что в условиях реакции преимущественно происходит разрыв наименее прочных связей луглерод-галоген.
1.7. Влияние структуры карбонильного соединения на направление реакции гидразонов с полигалогеналканами Ранее было показано, что в качестве карбонильной компоненты реакции могут быть использованы алифатические альдегиды и кетоны, ароматические и гетероароматические альдегиды, а также арил(гетарил)метилкетоны и арилалкилкетоны. Однако возможность использования диарилкетонов в реакции не исследовалась. Для выяснения влияния природы карбонильного соединения на направление реакции была изучена реакция гидразонов диарилкетонов - флуоренона 55a и бензофенона 56a с CClВ случае гидразона флуоренона 55a наряду с ожидаемым 9дихлорметиленфлуореном 55b были получены ланомальные продукты: бисфлуоренилиден 57 и 9-хлорфлуорен 58. Соответствующий азин флуоренона 55c вообще не был выделен.
Cl Cl NNHCl CCl+ + CuCl 58, 21 % 55a 55b, 37 % 57, 7 % В случае же гидразона бензофенона 56a (при его 100 %-конверсии) единственным выделенным продуктом оказался бензофенон (выход 37 %).
Таким образом, реакционная способность гидразонов ароматических карбонильных соединений в реакции каталитического олефинирования определяется строением этих соединений - в реакцию легко вступают гидразоны альдегидов и арилметилкетонов, в то время как гидразоны диарилкетонов малоактивны и их реакции сопровождаются образованием побочных продуктов, либо олефинирование не идет вообще, как в случае гидразона бензофенона.
1.8. Синтез фторсодержащих алкенов Разработка методов селективного введения атомов фтора или фторсодержащих групп в органические молекулы остаётся актуальной задачей органической химии. Это связано с высокой физиологической активностью многих фторсодержащих соединений.
Использование в качестве олефинирующих реагентов фторхлор(бром)алканов (фреонов) в реакции каталитического олефинирования открывает возможность получения фторсодержащих алкенов различного строения.
1.8.1. Использование CCl2F-CClF2 в синтезе фторалкенов Известно, что фреоны являются весьма инертными соединениями, поэтому для их активации в реакции олефинирования потребовалась дополнительная оптимизация условий. Было изучено влияние природы растворителей и оснований различной природы на взаимодействие гидразонов с фреоном-113 (CCl2F-CClF2). Оказалось, что наибольший выход целевых фторсодержащих алкенов достигается при проведении реакций в этаноле с использованием 1,2-этилендиамина в качестве основания.
F O NNH2 CCl2F-CClF2 CClF N2H4*H2O Ar Ar Ar EtOH CuCl, en H H H 1i-48i В подобранных условиях из замещённых ароматических альдегидов были получены (3-хлор-2,3,3-трифтор-1-пропенил)арены 1i-48i (Таблица 15). Наличие подвижного атома хлора в аллильном положении открывает возможность дальнейшей функционализации полученных продуктов.
Таблица 15. Выходы (3-хлор-2,3,3-трифтор-1-пропенил)аренов № Ar Z/E Выход, % № Ar Z/E Выход, % 1i 4-ClC6H4 10/1 46 10i 3-NO2C6H4 4/1 2i 4-NO2C6H4 6/1 63 13i 2-ClC6H4 7/1 3i 4-MeOC6H4 19/1 49 28i 4-FC6H4 13/1 4i 4-NCC6H4 6/1 35 30i 2-FC6H4 4/1 5i 4-BrC6H4 6/1 55 31i 1,4-C6H4 7/1Ж 7i C6H5 13/1 39 32i 1-Нафтил Z 9i 3-ClC6H4 11/1 48 48i 4-MeC6H4 16/1 Ж Смесь (Z,Z) и (Z,E) изомеров Образование фторалкенов 1i-48i протекает стереоселективно, преимущественно образуется наименее стерически затруднённый Z-изомер алкена. В случае донорных субстратов стереоселективность реакции увеличивается, тогда как в случае субстратов, содержащих акцепторные группы, селективность образования алкенов снижается.
1.8.2. Использование CCl3-CF3 в синтезе трифторметилзамещённых алкенов Наряду с фреоном-113 (CCl2F-CClF2) были изучены реакции изомерного 1,1,1трихлор-2,2,2-трифторэтана CCl3-CF3 (фреон-113а). В реакцию с CCl3-CF3 вводили гидразоны ароматических альдегидов, полученные in situ. В результате были синтезированы соответствующие алкены 1j-61j, содержащие фрагмент C=C(Cl)-CF(Таблица 16). Реакция протекает с хорошими выходами для различных субстратов.
Образование трифторметилсодержащих алкенов 1j-61j происходит стереоселективно, преимущественно образуется наименее затрудненный Z-изомер с транс-расположением ароматической системы и CF3-группы. Соотношение Z- и E-изомеров алкенов подчиняется тем же закономерностям, что были обнаружены ранее для фреона CCl2F-CClF2. Наличие донорных заместителей способствует преимущественному образованию Z-изомера олефина.
Cl O NNH2 CCl3-CFCFN2H5OH Ar Ar Ar CuCl, en EtOH H H H 1j-61j Таблица 16. Выходы -трифторметил--хлорстиролов № Ar Z/E Выход, % № Ar Z/E Выход, % 1j 4-ClC6H4 7/1 73 28j 4-FC6H4 4/1 2j 4-NO2C6H4 7/1 67 30j 2-FC6H4 3/1 3j 4-MeOC6H4 10/1 56 31j 1,4-C6H4 2/1Ж 4j 4-NCC6H4 3/1 61 32j 1-Нафтил 10/1 5j 4-BrC6H4 6/1 63 48j 4-MeC6H4 6/1 7j C6H5 6/1 27 53j 2-NO2C6H4 5/1 9j 3-ClC6H4 4/1 57 54j 2-BrC6H4 3/1 10j 3-NO2C6H4 3/1 57 59j 2-MeOC6H4 6/1 13j 2-ClC6H4 4/1 40 60j 4-MeO2CC6H4 4/1 15j 4-Me2NC6H4 Z 31 61j 2-Пиридил 5/1 Ж Смесь (Z,Z) и (Z,E) изомеров 1.8.3. Использование CBr3-CF3 в синтезе трифторметилзамещённых алкенов Использование CBr3-CF3 в реакции каталитического олефинирования позволяет синтезировать соответствующие -бром--трифторметилстиролы, соединения, имеющие атом брома и трифторметильную группу при двойной связи, что открывает широкие возможности их применения в синтезе трифторметильных соединений.
Было найдено, что различные ароматические и алифатические альдегиды могут быть превращены в соответствующие 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ены (1k-66k) с использованием one-pot-процедуры (Таблица 17).
Br O NNH2 CBr3-CF3 CF N2H4*H2O R R R 1k-66k CuCl H H H Таблица 17. Выходы 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-енов из альдегидов № R Z/E Алкен % № R Z/E Алкен % 1k 4-ClC6H4 8/1 78 49k 4-F3CC6H4 5.3/1 3k 4-MeOC6H4 8/1 74 54k 2-BrC6H4 3/1 7k C6H5 6/1 73 59k 2-MeOC6H4 7/1 15k 4-Me2NC6H4 4.5/1 44 60k 4-MeO2CC6H4 4.8/1 26k 3-MeOC6H4 6/1 68 62k 2,4-(MeO)2C6H3 8/1 27k 4-HOC6H4 6.3/1 45 63k 2-Br-5-MeOC6H3 4/1 35k 2-Тиенил 14/1 61 64k 4-MeSC6H4 7.7/1 37k n-C7H15 3/1 55 65k 4-t-BuC6H4 8.8/1 48k 4-MeC6H4 8.7/1 74 66k 2-MeC6H4 7.9/1 Образование соответствующих алкенов из альдегидов протекает стереоселективно, образуется наименее затрудненный Z-изомер алкена с транс-расположением ароматической системы и CF3-группы.
1.8.4. Синтез фторхлорстиролов из ароматических альдегидов и ацетофенонов Фторхлоралкены находят применение в качестве удобных строительных блоков в реакциях кросс-сочетания.
На модельном гидразоне 4-хлорбензальдегида 1a было изучено влияние природы растворителя и основания в реакции с фреоном CFCl3 в присутствии катализатора - CuCl.
Оказалось, что как и в случае с фреонами CCl2F-CClF2 и CCl3-CF3 наибольший выход целевого алкена 1l достигается при проведении реакции в этаноле с использованием 1,2этилендиамина в качестве основания. В подобранных условиях с использованием one potметодики из ароматических альдегидов были получены 2-фтор-2-хлорстиролы 1l-69l (Таблица 18).
F O NNH2 CCl3F Cl N2H4*H2O Ar Ar Ar + ArHC=NN=CHAr CuCl, en EtOH H H H 1c-69c 1l-69l Таблица 18. Выходы 2-фтор-2-хлорстиролов из ароматических альдегидов № Ar E/Z Алкен% Азин % Сумма 1l 4-ClC6H4 2.6/1 78 17 2l 4-NO2C6H4 2/1 52 16 3l 4-MeOC6H4 4/1 50 43 5l 4-BrC6H4 2.4/1 68 22 6l 2,6-(Cl)2C6H3 10/1 68 8 7l C6H5 2.8/1 62 12 15l 4-Me2NC6H4 4.2/1 35 60 27l 4-HOC6H4 3.5/1 54 18 48l 4-MeC6H4 3.3/1 65 30 54l 2-BrC6H4 2.7/1 81 9 59l 2-MeOC6H4 3.2/1 61 11 68l 4-IC6H4 2.5/1 55 22 69l 2-Нафтил 5/1 57 17 Образование 2-фтор-2-хлорстиролов протекает стереоселективно, преимущественно образуется наименее затруднённый E-изомер алкена. Электронодонорные заместители способствуют повышению стереоселективности реакции, в случае электроноакцепторных заместителей соотношение изомеров снижается (E/Z = 2/1 для продукта 2l).
В реакцию олефинирования вступают и гидразоны ацетофенонов 16a-19a, 67a, образование 2-фтор-2-хлор-1-метилстиролов 16l-19l, 67l протекает с хорошей стереоселективностью (E/Z > 3/1).
F O N2H4*H2O NNH2 CCl3F Cl Ar Ar Ar 16l-19l, 67l CuCl, en CH3 EtOH CHCHТаблица 19. Выходы 2-фтор-2-хлорстиролов из арилметилкетонов № Ar E/Z Выход, % 16l 4-MeC6H4 4.1/1 17l 4-ClC6H4 3.7/1 18l 4-MeOC6H4 3.6/1 19l 4-NO2C6H4 3.0/1 67l 4-BrC6H4 3.0/1 1.8.5. Синтез 2,2-дифторстиролов из ароматических альдегидов 2,2-Дифторстиролы являются важными промежуточными соединениями в синтезе биологически активных веществ и природных соединений. Можно было предположить, что использование дибромдифторметана в качестве С1-строительного блока в условиях реакции каталитического олефинирования позволит получать 2,2-дифторстиролы из соответствующих ароматических альдегидов.
Было найдено, что в условиях реакции, подобранных для CFCl3 (этанол в качестве растворителя и этилендиамин в качестве основания) реакция гидразона 4хлорбензальдегида 1a с CBr2F2 приводит к дифторстиролу 1m с выходом 36 % с использованием one pot-методики. Было показано, что в реакцию вступают различные ароматические альдегиды, содержащие как донорные, так и акцепторные заместители (Таблица 20).
F O NNH2 CBr2F N2H4*H2O F Ar Ar Ar 1m-68m CuCl, en EtOH H H H Таблица 20. Выходы 2,2-дифторстиролов из ароматических альдегидов № Ar Выход, % № Ar Выход, % 1m 4-ClC6H4 36 48m 4-MeC6H4 3m 4-MeOC6H4 20 65m 4-t-BuC6H4 5m 4-BrC6H4 31 68m 4-IC6H4 10m 3-NO2C6H4 Реакция CBr2F2 с гидразонами 4-хлорацетофенона 17a и 4-нитроацетофенона 19a приводит к соответствующим азинам 17c, 19c с почти количественными выходами.
H3C R NNH2 CBr2FN N R R = Cl, 17c; R = NO2, 19c CH3 CuCl R CH95% 97% Таким образом, разработанный метод синтеза 2,2-дифторстиродов позволяет в мягких условиях вводить =CF2-группу в ароматические альдегиды с использованием инертного фреона CBr2F2 в качестве C1-строительного блока.
1.8.6. Синтез -бром--фторстиролов Монофторстильбены ArCH=CFAr являются близкими аналогами природного алкалоида резвератрола и представляют собой большой интерес как потенциальные ингибиторы ферментов. Использование CBr3F в качестве олефинирующего реагента позволило бы получать предшественники монофторстиролов - соответствующие бромфторстиролы. Для поиска оптимальных условий реакции в качестве модельного субстрата был использован гидразон 4-нитробензальдегида 2a. Оказалось, что наиболее высокие выходы целевого алкена наблюдались при использовании этилового спирта в качестве растворителя и этилендиамина как основания с использованием one-potметодики. Было показано, что в реакцию с CBr3F вступают различные ароматические и гетероароматические альдегиды (Таблица 21).
Ar Ar F Ar N2H4*H2O CBr3F N O 1n-70n H NH2 CuCl H Br H Таблица 21. Выходы -бром--фторстиролов № Ar Выход % E/Z № Ar Выход % E/Z 1n 4-ClC6H4 86 6 53n 2-NO2C6H4 86 3.2n 4-NO2C6H4- 87 3.5 54n 2-BrC6H4 85 3n 4-MeOC6H4 85 5 59n 2-MeOC6H4 62 5n 4-BrC6H4 85 5 60n 4-MeO2CC6H4 95 3.6n 2,6-(Cl)2C6H3 48 21 61n 2-Пиридил 95 1.7n C6H5 70 5.5 62n 3,4-(MeO)2C6H3 60 4.13n 2-ClC6H4 86 4 68n 4-IC6H4 86 48n 4-MeC6H4 90 5.5 70n 2,3-(MeO)2C6H3 55 Было найдено, что реакция протекает стереоселективно, с преимущественным образованием наименее стерически затрудненного E-изомера алкена. Последнее обстоятельство выгодно отличает этот метод синтеза -бром--фторстиролов от литературных примеров, так как в реакции Виттига целевые алкены образуются в виде смеси практически равных количеств цис- и транс-изомеров.
Таким образом, разработан новый удобный one-pot метод получения -бром-фторстиролов, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители из коммерчески доступных реагентов: ароматических альдегидов и трибромфторметана. Образование целевых алкенов протекает стереоселективно с высокими выходами.
1.8.7. Синтез и реакции 3-бром-2,2,3,3-тетрафторпропиларенов Использование CBrF2CBrF2 в качестве C2-строительного блока в условиях реакции каталитического олефинирования могло привести к дифторбромметилзамещенным фторстиролам. Однако оказалось, что обработка гидразона 4-хлорбензальдегида 1a 1,2дибромтетрафторэтаном приводит к соответствующему 3-бром-2,2,3,3тетрафторпропилбензолу 1o с выходом 26 %.
Наибольший выход продукта 1o (43 %), был получен с использованием one pot методики при 50-60С и 10 мольных % СuCl. В этих условиях в реакцию ввели ароматические альдегиды, содержащие как донорные, так и акцепторные группы (Таблица 22).
O NNH2 CBrF2-CBrF2 CF2CF2Br N2H4*H2O Ar Ar Ar CuCl, en EtOH H 1o-60o H Таблица 22. Выходы 3-бром-2,2,3,3-тетрафторпропиларенов № Ar Выход, % № Ar Выход, % 1o 4-ClC6H4 43 13o 2-ClC6H4 3o 4-MeOC6H4 20 14o 2,4-(Cl)2C6H3 5o 4-BrC6H4 40 48o 4-MeC6H4 10o 3-NO2C6H4 43 60o 4-MeO2CC6H4 Полученные 3-бром-2,2,3,3-тетрафторпропиларены являются новым классом фторсодержащих соединений.
Было показано, что при обработке бромтетрафторпропиларена 1o гидроксидом натрия в этаноле образуется алкен 1p в виде единственного Z-изомера с выходом 97 %. В аналогичных условиях соответствующие Z-алкены (5p-60p) были получены с высокими выходами (83-97 %).
F Ar F Ar F NaOH 1p-60p H EtOH H CF2Br H CF2Br Таблица 23. Выходы (1Z)-3-бром-2,3,3-трифторпроп-1-ен-1-иларенов № Ar Выход, % 1p 4-ClC6H4 5p 4-BrC6H4 13p 2-ClC6H4 14p 2,4-(Cl)2C6H3 48p 4-MeC6H4 60p 4-MeO2CC6H4 83* *Происходит переэтерефикация сложноэфирной группы Для отщепления двух молекул HF из 3-бром-2,2,3,3-тетрафторпропиларенов требуется более сильное основание. Было найдено, что 3-бром-2,2,3,3 тетрафторпропиларен 1o превращается в соответствующий ацетилен 1q с выходом 80 % при обработке трет-бутилатом калия в тетрагидрофуране. В найденных условиях из алканов 1o, 3o, 5o, 13o, 14o соответствующие ацетилены были получены с высокими выходами (Таблица 24).
CF2CF2Br t-BuOK CF2Br R R THF 1o-14o 1q-14q Таблица 24. Выходы (3- бром -3,3-дифторпроп-1-ин-1-ил)-аренов № Алкин Выход, % Cl CF2Br 1q MeO CF2Br 3q Br CF2Br 5q CF2Br 13q Cl Cl CF2Br 14q Cl В литературе существуют только единичные примеры синтеза ацетиленов, содержащих бромдифторметильный фрагмент.
1.9. Синтез функциональнозамещённых алкенов на основе реакции каталитического олефинирования Дальнейшее исследование реакции позволило разработать методы синтеза функциональнозамещенных алкенов на основе трихлорацетонитрила, дибромацетонитрила, этилтрихлорацетата, производных хлораля и бромаля. Согласно параметрам глобальной электрофильности эти полигалогеналканы должны обладать олефинирующей способностью, сравнимой с олефинирующей способностью четыреххлористого углерода. Соответственно, продуктами реакций олефинирования этими соединениями должны быть производные -хлоркоричных кислот, нитрилов хлоркоричных кислот и хлор- и бромкоричных альдегидов. Эти соединения представляют несомненный синтетический интерес, так как содержат при двойной связи уходящую (галоген) и активирующую (циано, карбоксильная, карбонильная) группы, что позволяет использовать их в реакциях нуклеофильного замещения, циклоприсоединения и синтеза гетероциклов.
1.9.1. Синтез эфиров -хлоркоричных кислот.
Согласно индексу глобальной электрофильности, этилтрихлорацетат должен обладать сравнимой с трихлорфторметаном олефинирующей реакционной способностью (2.63 и 2.62 эВ, соответственно), но более низкой, чем четыреххлористый углерод (3.эВ).
Было показано, что оптимальными условиями для проведения реакции гидразонов с этилтрихлорацетатом являются использование ДМСО в качестве растворителя и триэтиламина в качестве основания и CuCl22H2O в качестве катализатора.
Реакция с гидразонами альдегидов протекает с образованием целевых продуктов 1r69r с хорошими выходами, наблюдается преимущественное образование стерически наименее затрудненного Z-изомера алкена (Таблица 25).
Ar Ar Ar Cl N2H4*H2O CCl3COOEt O NNHR R CuCl2, Et3N, ДМСО R COOEt R = H, CH1r-71r Таблица 25. Выходы эфиров -хлоркоричных кислот из альдегидов № Аr R Выход, % Z:E 1r 4-ClC6H4 H 60 7.3:2r 4-NO2C6H4 H 49 5.7:3r 4-MeOC6H4 H 53 9:7r C6H5 H 58 5.7:10r 3-NO2C6H4 H 60 4.6:13r 2-ClC6H4 H 41 4.6:15r 4-Me2NC6H4 H 40 5.3:28r 4-FC6H4 H 53 5.7:33r 3-Пиридил H 57 4.6:35r 2-Тиенил H 21 1:48r 4-MeC6H4 H 49 7.3:68r 4-IC6H4 H 42 4.6:69r 2-Нафтил H 41 5.7:Реакция с гидразонами арилметилкетонов 18a, 19a, 71a протекает менее стереоселективно (Таблица 26).
Таблица 26. Выходы эфиров -хлоркоричных кислот из гидразонов ацетофенонов № Аr R Выход, % Z:E 18r 4-MeOC6H4 CH3 45 1.1:19r 4-NO2C6H4 CH3 30 0.4:71r C6H5 CH3 44 1:Таким образом, реакция каталитического олефинирования позволяет синтезировать этиловые эфиры -хлоркоричных кислот из гидразонов ароматических альдегидов и кетонов и этилтрихлорацетата.
1.9.2. Синтез нитрилов -хлоркоричных кислот Было показано, что, высокие выходы в реакции модельного гидразона с трихлорацетонитрилом достигаются при использовании ДМСО и триэтиламина в присутствии хлорида меди (I) в качестве катализатора. Для ароматических альдегидов эффективным оказался однореакторный one-pot метод (Таблица 27).
CCl3CN Ar Ar Ar Cl N2H4*H2O O NNHCuCl, Et3N, ДМСО R R R CN R = H, CH1s-73s Таблица 27. Выходы нитрилов -хлоркоричных кислот из альдегидов № Аr R Выход, % Z:E 1s 4-ClC6H4 H 61 1:2s 4-NO2C6H4 H 29 1:2.3s 4-MeOC6H4 H 66 1:1.6s 2,6-(Cl)2C6H3 H 26 1:10s 3-NO2C6H4 H 37 1:1.15s 4-Me2NC6H4 H 40 1:1.32s 1-Нафтил H 38 1:36s 3-Тиенил H 25 1:1.69s 2-Нафтил H 50 1:72s 2,4-(Me)2C6H3 H 57 1:2. Реакция трихлорацетонитрила с гидразонами арилметилкетонов протекает с высокими выходами (Таблица 28).
Таблица 28. Выходы нитрилов -хлоркоричных кислот из гидразонов ацетофенонов № Аr R Выход, % Z:E 17s 4-ClC6H4 CH3 74 1:1.18s 4-MeOC6H4 CH3 78 1:1.19s 4-NO2C6H4 CH3 52 1:3.22s 2-Тиенил CH3 44 1:67s 4-BrC6H4 CH3 63 1:1.73s 3,5-(Me)2-4-MeOC6H2 CH3 61 1:1.Таким образом, разработан новый общий метод одностадийного синтеза нитрилов хлоркоричных кислот. К преимуществам этого метода относятся мягкие условия проведения реакции (не затрагивающие вводимую функциональную группу), простота проведения и использование доступных соединений.
1.9.3. Синтез нитрилов коричных кислот Было показано, что проведение реакции one-pot методом в этаноле в присутствии этилендиамина и хлорида меди позволяет использовать дибромацетонитрил в качестве эффективного олефинирующего реагента. В результате был синтезирован ряд различных нитрилов с заместителями разной природы в ароматическом кольце (Таблица 29).
O NNH2 CHBr2CN CN N2H4*H2O Ar Ar Ar CuCl H H H EtOH, en 1t-72t Таблица 29. Выходы нитрилов коричных кислот № Аr Выход, % E:Z № Аr Выход, % E:Z 1t 4-ClC6H4 85 5:1 67t 4-BrC6H4 77 5:2t 4-NO2C6H4 46 2.5:1 69t 2-Нафтил 40 2:3t 4-MeOC6H4 64 6:1 72t 2,4-(Me)2C6H3 71 4.8:15t 4-Me2NC6H4 27 4:В реакции дибромацетонитрила с гидразоном 4-хлорацетофенона 17a был выделен только симметричный азин 17с.
Cl NNHCHN CH3 CHBr2CN N кат., осн-е 17a CH3 80% Cl 17c Cl Важно отметить, что реакция ароматических альдегидов с Br2CHCN - это первый пример реакции каталитического олефинирования, приводящей к образованию функционально замещённого олефина, не содержащего галоген при двойной связи.
Таким образом, разработан новый метод синтеза нитрилов коричных кислот из ароматических альдегидов и дибромацетонитрила, основанный на реакции каталитического олефинирования. Важными его преимуществами перед известными методами являются мягкие условия проведения реакции, высокая стереоселективность, доступность реагентов и возможность широкого варьирования заместителей.
1.9.4. Синтез -бром- и -хлоркоричных альдегидов Благодаря наличию нескольких активных электрофильных центров в молекуле галогенкоричные альдегиды могут быть использованы как удобные строительные блоки в синтезе органических соединений.
Было показано, что обработка гидразона модельного 4-хлорбензальдегида 1a трибромацетальдегидом и трихлорацетальдегидом не приводит к образованию целевых альдегидов. Согласно данным хромато-масс-спектрометрического анализа реакционной смеси, основным продуктом реакции был симметричный азин 1c. Для того чтобы избежать превращения гидразона в азин, в качестве полигалогенсодержащего реагента был использован защищённый по карбонильной группе альдегид - 2-трибромметил-1,3диоксолан. Было показано, что наибольший выход продукта 1u наблюдается в ДМСО при использовании этилендиамина в качестве основания в присутствии 10% катализатора - хлорида меди (I) и трехкратного избытка олефинирующего реагента.
Разработанный метод был использован для получения этиленацеталей различных бромкоричных альдегидов 1u-69u из ароматических и гетероароматических альдегидов.
(Таблица 29).
Так как конечной целью исследования был синтез алкенов, содержащих атомы галогена и карбонильную группу при двойной связи, для полученных этиленацеталей была отработана стадия снятия этиленацетальной защиты. Было показано, что обработка этиленацеталей 5%-ной HCl в ТГФ позволяет получать соответствующие -бромкоричные альдегиды 1v-69v с высокими выходами (Таблица 30). Реакция протекает с хорошим выходом и не оказывает влияния на изомерный состав продуктов реакции (по данным хромато-масс-спектрометрического анализа соотношение Z- и E-изомеров не менялось при превращении этиленацеталей в альдегиды).
O O CBrH H H H O HCl, 5% O N2H4*H2O O NNHO ТГФ, 65oC Ar CuCl Ar Ar Br Ar Br en, ДМСО 1u-69u 1v-69v Таблица 30. Выходы -бромкоричных альдегидов и их этиленацеталей № Аr Ацеталь % Альдегид, % Z:E 1u,v 4-ClC6H4 66 89 10:2u,v 4-NO2C6H4 48 92 10:3u,v 4-MeOC6H4 69 95 12:7u,v C6H5 62 93 9:10u,v 3-NO2C6H4 51 94 9:33u,v 3-Пиридил 54 90 9:53u,v 2-NO2C6H4 52 94 9:62u,v 3,4-(MeO)2C6H3 68 95 14:69u,v 2-Нафтил 66 93 9:При проведении реакции олефинирования гидразонов этиленацеталем хлораля было показано, что использование ДМСО, этилендиамина и 10% мол. CuCl приводит к высоким выходам продуктов реакции при проведении олефинирования one-pot методом.
В подобранных условиях было исследовано превращение широкого круга ароматических и гетероароматических альдегидов в соответствующие этиленацетали хлоркоричных альдегидов. Было показано, что эта реакция позволяет получать целевые этиленацетали 1w-69w с выходами от умеренных до хороших (Таблица 31).
O O CClH H H H O HCl, 5% O N2H4*H2O O NNHO ТГФ, 65oC Ar CuCl Ar Ar Cl Ar Cl en, ДМСО 1w-69w 1x-69x Таблица 31. Выходы -хлоркоричных альдегидов и их ацеталей № Аr Ацеталь, % Альдегид, % Z:E 1w,x 4-ClC6H4 67 89 16:2w,x 4-NO2C6H4 48 92 10:3w,x 4-MeOC6H4 69 95 15:7w,x C6H5 64 93 9:12w,x 3-BrC6H4 65 90 13:15w,x 4-Me2NC6H4 70 89 1:33w,x 3-Пиридил 63 91 10:35w,x 2-Тиенил 21 92 10:48w,x 4-MeC6H4 70 94 14:53w,x 2-NO2C6H4 50 95 6:59w,x 2-MeOC6H4 48 91 9:69w,x 2-Нафтил 66 91 9:Таким образом, разработан новый эффективный метод синтеза различных -бром- и -хлоркоричных альдегидов и их ацеталей из доступных реагентов в мягких условиях.
Высокая стереоселективность является одним из важнейших достоинств предложенного метода синтеза.
В результате исследования реакции каталитического олефинирования гидразонов карбонильных соединений полигалогеналканами разработаны новые удобные способы синтеза широкого круга три- и тетразамещенных олефинов: замещенных 1,1дигалогеналкенов, замещенных 1-трифторметил-1-галогеналкенов, галогеналкенов, содержащих геминально активирующую группу (циано-, карбоксильная, карбонильная группы), замещенных винилбромидов, винилиодидов, нитрилов коричной кислоты. Все методы синтеза являются новыми, отличаются от известных в литературе методов использованием доступных реагентов, простотой и удобством методики, легкостью выделения продуктов реакции. Все реакции отличаются высокой степенью хемо- и стереоселективности. Все реакции не имеют литературных аналогов.
Cl R1 R1 O Cl R1 H R1 RO NC R2 R2 Br EtOOC R2 NC R2 R2 Cl F RO R1 O Br RR2 Cl(Br) F RRRR1 Cl O NNHF RR2 RR2 Cl F RR1 = H, Alkyl, R2 =Alkyl, Aryl R1 Br Cl RR2 Br BrF2C RR2 Br RBrF2C RBrF2CF2C R1 CF3 R1 CF3 R1 H R1 CClFRR2 Br(I) F R2 R2 F R2 Br R2 Cl 2. Возможные cхемы реакции каталитического олефинирования Как было показано выше, реакция каталитического олефинирования протекает гладко в случае широкого круга полигалогеналканов. Реакция отличается высокой хемо- (уходящими являются два атома галогена с наименьшей энергией связи галоген-углерод), и стереоселективностью (преимущественно образуются стерически наименее затрудненные изомеры алкенов). Наилучшими катализаторами реакции являются соли меди. Реакция протекает как окислительно-восстановительный процесс, при этом происходит восстановление галогена(ов) (образуется галогеноводород) и окисление азота гидразона до молекулы азота. Лучше всего реакция протекает в ДМСО и в спиртах с использованием аминов различной природы (в качестве основания). В литературе подобного рода реакции описаны не были. На основании имеющихся данных о реакционной способности полигалогеналканов и гидразонов можно было предположить несколько возможных реакционных схем, включающих образование диазоалканов, карбенов (или карбеновых комплексов) или радикальных интермедиатов.
2.1. Схема реакции с участием карбенов и карбеновых комплексов Известно, что N-незамещенные гидразоны карбонильных соединений при обработке рядом окислителей превращаются в соответствующие симм-азины карбонильных соединений. В зависимости от природы окислителя образование азина может протекать двумя путями: через промежуточное диазосоединение или через возникновение гидразонильного радикала, причем при использовании в качестве окислителей соединений металлов в высших степенях окисления реакция, как правило, протекает через образование диазоалканов. Известно, что азины также могут образовываться путем взаимодействия диазосоединений с выбросом молекулы азота или в результате взаимодействия карбенов с диазосоединениями.
R1 R[Ox] NNH2 N N RRRR1 R1 R1 RRN N N N N N N N + N N - N2 RR2 R2 RRRR1 R1 RRN N N N R2 R2 RRДля подтверждения участия диазоалканов в образовании азинов в условиях реакции каталитического олефинирования в реакцию был введен предварительно приготовленный 4-нитрофенилдиазометан 2d. Было найдено, что при взаимодействии диазоалкана 2d с CClв стандартных условиях реакции олефинирования (ДМСО/водн. NH3/10% мол. CuCl) происходит образование тех же продуктов - алкена 2b и азина 2c, что и из гидразона 2a, однако наблюдается снижение выхода дихлорстирола 2b до 11 % и повышение выхода азина 2c. Также был выделен - 4-нитробензальдегид, который не образуется из гидразона 2a в реакции c четыреххлористым углеродом.
Cl Cl O2N 11 % H 2b N2 N N CCl4 O2N O2N NO67 % CuCl cat H H H 2d 2c O O2N 20 % H 4-Нитробензальдегид может получаться в результате некаталитических превращений диазоалкана в реакционной смеси. Полученные результаты позволили предположить, что диазоалканы могут быть промежуточными соединениями при образовании азинов и дихлоралкенов. Вероятно, на первой стадии реакции происходит окисление гидразонов до соответствующих диазоалканов медью (II), которая образуется при окислении CuCl четырёххлористым углеродом. Образование в реакционной системе соединений меди (II) было зафиксировано методом ЭПР-спектроскопии.
Было показано, что при использовании в качестве окислителя эквимолярных количеств CuII (реакцию проводили в ДМСО в присутствии водного раствора аммиака в отсутствие CCl4) азин 1c образуется в качестве единственного продукта превращения гидразона 1a с выходом 94 %.
В литературе описаны реакции диазоалканов с дигалокарбенами, генерируемыми из соответствующих галоформов, приводящие к образованию дигалогеналкенов.
RN N R1 Cl RR2 Cl Cl Cl Также известны примеры генерирования дихлоркарбена в системах четыреххлористый углерод-хлорид меди (I) и четыреххлористый углерод-сульфат железа (II). В присутствии в системе циклогексена происходит образование продукта присоединения дихлоркарбена к циклогексену - дихлорноркарана. Таким образом, основываясь на экспериментальных (образование дихлоролефина и азина из диазоалкана) и литературных данных [реакция дигалокарбенов с диазоалканами с образованием дихлоралкенов и генерирование дигалокарбенов и карбеновых комплексов в системе четыреххлористый углерод-хлорид меди (I)], можно было бы предположить следующую схему реакции:
2 CuCl + CCl4 CCl2 + 2 Cu2+ + 2 Cl Ar Ar N + 2 Cu2+ N N + 2 Cu + + 2 H+ H NHH Ar Ar Cl N N CCl+ + NH H Cl Для подтверждения данного предположения реакцию провели с добавлением циклогексена в качестве ловушки карбенов, однако ни ожидаемый дихлорноркаран, ни другие продукты, свидетельствующие об образовании дихлоркарбена, выделены не были.
Хромато-масс-спектрометрия реакционной смеси также свидетельствовала об их полном отсутствии.
Можно было предположить, что образование дихлоралкенов происходит по альтернативному механизму, включающему промежуточное образование диазоалканов и карбеновых комплексов меди: при окислении гидразона образуется соответствующий арилдиазометан, который далее претерпевает катализируемый медью распад с образованием медь-карбенового комплекса I. Последующее присоединение CCl4 к карбеновому комплексу I приводит к образованию медьорганического соединения II.
Данная реакция предположительно протекает как внедрение атома меди по связи луглерод-хлор, хотя возможен механизм, включающий предварительный одноэлектронный перенос с молекулы медь-карбенового комплекса на CCl4 с промежуточным образованием пары анион-радикал - катион-радикал, последующее сдваивание которой приводит к образованию интермедиата II.
NNHN2 CuLn CuLn CuII Cl Cl Cl - NH H H 1a I Cl CuCl Cl Cl CuLn Cl Cl + CCl4 Cl Cl - CuClH H H Cl 1b I II Последующее элиминирование CuCl2 из интермедиата II приводит к образованию дихлорстирола 1b. Восстановление CuII гидразоном 1a приводит к замыканию каталитического цикла. Важно отметить, что для медь-карбенового комплекса в этой схеме постулируется нуклеофильный характер. Проведённый анализ литературных данных и полученных в работе экспериментальных результатов позволяет построить возможный каталитический цикл реакции олефинирования, описывающий происходящие в системе процессы и объясняющий образование дихлоралкенов и азинов.
CClCu[Ln] (I) Cu[Ln] (II) - e 2 H R2R1C N2 L = NH3, Cl RCuLn NNNHRR2R1C CuLn Cu (II) R2R1C NCHCl3 H CClR1 Cl R2 Cl CuCl Cl R1 Cl CCl4 RRR2 Cl N N CClR2 RCuLn Реакция инициируется окислением CuCl четырёххлористым углеродом с образованием CuII. Образовавшиеся соединения CuII окисляют гидразоны с образованием диазоалканов. Последующий катализируемый распад диазоалканов с выделением азота приводит к образованию медь-карбеновых комплексов. Взаимодействие комплекса с четырёххлористым углеродом приводит к образованию дихлоралкенов и регенерации катализатора - CuII (внутренний цикл) в результате внедрения по связи углерод-хлор и элиминирования хлорида двухвалентной меди. Образование азинов происходит в результате катализируемой димеризации диазоалканов или в результате взаимодействии медь-карбенового комплекса с другой молекулой диазоалкана (внешний цикл). Роль аммиака состоит в комплексообразовании соединений меди и в связывании выделяющейся HCl. Соотношение между продуктами превращения гидразонов - алкенами и азинами, должно определяется конкурирующими реакциями превращения медь-карбенового комплекса. Предложенный каталитический цикл может быть распространен и на другие полигалогеналканы, так как основные продукты реакции каталитического олефинирования различными полигалогеналканами принципиально одни и те же - это галогеналкены, симметричные азины и продукты восстановления полигалогеналканов.
R1 2 H R2R1C N2*CuLn NNHNRR2R1C CuLn Cu (II) CuCl RCHHalXY NRR1 X CHal2XY R1 RR2 Y N N CHal2XY R2 RCuLn L = NH3, en, NEt3, Hal 2.2. Стереохимия реакции олефинирования Для того, чтобы оценить применимость предложенной модели реакции олефинирования с промежуточным образованием медь-органических соединений и для объяснения наблюдаемой стереохимии реакции был проведен квантовохимический расчет конформационной энергии образующихся в этих реакциях интермедиатов (расчеты проводились в сотрудничестве с к.х.н., с.н.с. Тюриным Д. А.).
Cl Ar H Ar H H Cl - CuBrCl H Cl Ar CuBr CHBrCl2 Ar H Cu H Cl Cl H Ar Cl BrCu Cl Ar H I II Cl H - CuBrCl Ar = 4-ClC6H4 H H CuBr Для сравнения данных расчета с экспериментальными данными было изучено взаимодействие модельного гидразона 4-хлорбензальдегида 1a с бромдихлорметаном, бромоформом, иодоформом, фреонами CCl3F, CCl2F-CClF2 и CCl3-CF3 в двух реакционных системах - ДМСО-водный раствор аммиака и лэтанол-этилендиамин. Во всех случаях образование соответствующих алкенов протекает стереоселективно, с образованием наименее затрудненных изомеров алкенов (Таблица 32).
Наблюдаемая стереохимия олефинирования достаточно хорошо согласуется с квантовохимическим расчетом стереохимии элиминирования CuCl2 из предполагаемых интермедиатов реакции олефинирования с участием карбеновых комплексов меди, что может служить подтверждением предложенной схемы реакции.
Таблица 32. Стереохимия образования алкенов в реакции олефинирования ДМСО- этаноЦ E, Условия E/Z, аммиак этилендиамин ккал/моль расчётное Реагент Алкен E/Z* E/Z* расчётное H Cl CHBrCl2 Cl 93/7 91/9 0.71 77/1k' H H Br CHBr3 Cl 86/14 95/5 0.67 71/1g H H I CHI3 81/19 80/Cl 1h H F Cl CFCl3 Cl - 77/23 0.70 77/1l H F CCl2FCClFZ/E 86/14 Z/E 87/13 1.21 Z/E 89/1i CClF2 Cl H Cl CFCCl3-CF3 Cl Z/E 88/12 Z/E 78/22 1.89 Z/E 96/1j H * Определено по данным ЯМР 1H спектроскопии Основным достоинством этой модели (условно - карбеновая модель) можно считать ее универсальный характер, что позволяет применять ее для практически любых сочетаний гидразонов и полигалогеналканов. В комбинации с данными о реакционной способности полигалогеналканов и гидразонов эта модель объясняет такжже высокую хемо- и стереоселективность реакции.
2.3. Схема реакции с участием радикальных интермедиатов При рассмотрении механизма нужно учитывать возможность участия в реакции каталитического олефинирования радикальных интермедиатов. Известно, что соли меди являются хорошими инициаторами генерирования радикалов (в том числе полигалогеналкильных радикалов) в различных реакциях присоединения и циклизации.
При изучении влияния активности полигалогеналкана на направление реакции было обнаружено, что реакция олефинирования модельного гидразона 4-хлорбензальдегида 1a более активными, чем четыреххлористый углерод полигалогеналканами (CBrCl3 CBr4) происходит и в отсутствие катализатора.
X N NH2 CX3Y X N NCl Cl Cl DMSO, NH X=Y=Br; X=Cl, Y=Br Образование соответствующих олефинов в некатализируемых реакциях не согласуется с каталитическим циклом, включающим образование медь-карбенового комплекса и его дальнейшие превращения. Эти результаты становятся объяснимыми, если предположить, что каталитическое действие оказывают примеси солей меди в используемых реагентах и растворителях. Данные атомно-адсорбционного анализа реагентов и растворителей показали, что содержание меди в реакционной смеси составляет тысячные доли мольных процентов, что не исключало возможности катализа.
Для выяснения роли малых количеств солей меди была проведена серия реакций модельного гидразона 4-хлорбензальдегида 1а с CCl4, CBrCl3, и CBr4, с варьированием содержания хлорида одновалентной меди в реакционной смеси от 10% мол. до 0.001% мол. Зависимости выходов олефинов в реакции от количества катализатора представлены на графике (Рисунок 2).
-3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 lg(моль% катализатора) CBrCl3 CBr4 CClРисунок 2. Зависимость выхода олефинов от количества катализатора Полученные результаты исключают возможность катализа примесями соединений меди в используемых реагентах и растворителях, так как концентрации примеси (тысячные доли мольных процентов) находятся ниже того предела, при котором катализатор оказывает каталитическое действие (см. рисунок 2). Образование олефинов в некатализируемых реакциях c CCl3Br и CBr4 нельзя объяснить в рамках предложенного ранее механизма (с участием медь-карбеновых комплексов), и может свидетельствовать о других маршрутах реакции в случае более активных, чем четыреххлористый углерод, олефинирующих реагентов.
На основании полученных данных можно предложить альтернативный карбенному радикальный механизм реакции каталитического олефинирования.
В этом случае роль соединений меди (I) состоит в генерировании полигалогеналкильных радикалов. Дальнейшее образование диазена (I) и его распад приводит к соответствующим дигалогеналкенам. Образование симметричных азинов Выход дихлор(бром)стирола, % карбонильных соединений происходит в результате окисления гидразонов с последующей димеризацией образующихся диазоалканов. Реакции присоединения трихлорметильных (полигалогеналкильных в общем случае) радикалов по двойной связи гидразона и реакции окисления гидразона до диазоалкана (с последующей димеризацией в азин) являются конкурирующими. Однако, поскольку реакция окисления гидразона полигалогеналканом может приводить к образованию нескольких трихлорметильных (в общем случае - полигалогеналкильных) радикалов, то реакция может протекать и без катализатора по цепному механизму, так как на каждой последующей стадии число активных частиц увеличивается.
R1 CBrCl3 RCBrClCu (I) Cu (II) + CCl3 NNH+ NNH2 + CBrClRRR1 Cl NHN R2 Cl R+ CCl+ HBr N R1 CCl- Cl RR2 NH - N2 CBrClN или Cu (II) NH3 NH CBrClN N или Cu (II) RR1 RN N R1 CCl3 R1 CCl3 N N R1 CClR2 RR2 I RR2 RCCl3 или Cu (I) Олефинирующая реакционная способность полигалогеналкана CHal2XY, согласно предложенной схеме, будет определяться реакционной способностью соответствующего радикала, генерируемого из полигалогеналкана.
Образование галогеналкильных радикалов в реакциях сульфинатодегалогенирования полигалогеналканов дитионитом натрия (Na2S2O4) считается общепризнанным фактом. Для подтверждения радикального механизма реакции олефинирования была проведена реакция гидразона 4-хлорбензальдегида 1a с четыреххлористым углеродом в присутствии дитионита натрия. Было показано, что реакция гидразона с CCl4 приводит к образованию соответствующего дихлоролефина 1b и азина 1c с небольшими выходами (13% и 13%, соответственно), при проведении реакции с гидразоном, полученным in situ, выход олефина 1b увеличивался до 39%, азин образовывался в следовых количествах. Эти эксперименты показывают, что дихлоралкен и азин могут образовываться, в том числе, и в результате радикальных реакций гидразона с трихлорметильными радикалами, генерируемыми из CCl4.
Cl N NH2 CCl4, Na2S2O4 Cl N Cl Cl Cl DMSO, NH1a 1c 1b Обе предложенные схемы (с участием карбеновых комплексов и радикальных интермедиатов) имеют свои достоинства и недостатки. Образование продуктов реакции каталитического олефинирования как в реакции CCl4 c 4-нитрофенилдиазоалканом 1d, так и в реакции трихлорметильных радикалов (генерируемых из CCl4 и дитионита натрия) с гидразоном 4-хлорбензальдегида 1a дают основания предполагать возможность участия, как радикалов, так и диазоалканов и (или) карбеновых интермедиатов в реакции каталитического олефинирования. Однако выходы продуктов реакций в прямых экспериментах существенно отличаются от выходов, обычно наблюдаемых в реакции олефинирования. Нужно учитывать и тот факт, что образование как полигалогеналкильных радикалов, так и соответствующих галоген(дигалоген)карбенов часто происходят параллельно в реакциях присоединения полигалогеналканов к кратным связям (как катализируемых, так и некатализируемых солями металлов), а также в реакциях восстановления, гидролиза и фотолиза полигалогеналканов.
3. Синтетическое использование продуктов реакции олефинирования.
Полученные в ходе изучения реакции каталитического олефинирования галогенолефины являются ценными продуктами органического синтеза. Особенный интерес представляют функциональнозамещенные галогеналкены, фтор- и перфторалкилсодержащие галогеналкены. Реакции геминально активированных электроноакцепторными группами олефинов с бинуклеофилами служат удобными методами синтеза разнообразных гетероциклических соединений, перфторалкилсодержащие галогеналкены используются в синтезе различных фторорганических соединений. В первой части данной работы было показано, что реакция каталитического олефинирования позволяет получать алкены с функциональными группами при двойной связи самой различной природы. На примерах синтезированных нитрилов -хлоркоричных кислот с различными арильными заместителями, фтор- и перфторалкилсодержащих галогеналкенов в настоящем разделе изучены реакции нуклеофильного замещения, циклоприсоединения и гетероциклизации.
3.1. Синтез 3-арил-1H-пиразол-5-аминов Известно, что реакции -галогенакрилонитрилов с гидразинами позволяют получать соответствующие аминопиразолы с хорошим выходом, тем не менее, в литературе отсутствуют примеры синтеза замещенных 3-арил-1-Н-пиразол-5-аминов из нитрилов хлоркоричных кислот. Ариламинопиразолы часто проявляют высокую биологическую активность и используются в синтезе конденсированных пиразоло[1,5-a]аннелированных гетероциклов.
Серия полученных нитрилов -хлоркоричных кислот в виде смеси E/Z изомеров, была введена в реакцию с гидразином. Было показано, что реакция приводит к образованию аминопиразолов 74 с высокими выходами (Таблица 33).
Ar CN N2H4*H2O Ar N NHCl N EtOH H 74a-i Таблица 33. Выходы ариламинопиразолов Ar Выход 74, % Ar Выход 74, % a 4-ClC6H4 78 f 1-Нафтил 72а b 4-MeOC6H4 79 g 3-NO2C6H4 63а c 4-NO2C6H4 72 h 2,4-(Me)2C6H3 86а d 4-Me2NC6H4 67 i 2-Тиенил 53б e 2-Нафтил а Продукт выделен в виде гидрохлорида. б Продукт выделен в виде полуоксалата 3.2. Синтез изоксазолов и амидов гидроксамовых кислот Для исследования реакций -хлоракрилонитрилов с несимметричными бинуклеофилами было изучено их взаимодействие с гидроксиламином.
При проведении реакции с индивидуальными диастереомерами было установлено, что Z-изомеры реагируют с гидроксиламином уже при комнатной температуре с образованием соответствующих амидов гидроксамовых кислот (Таблица 34).
HO N NH2OH CN Ar Ar NHCl Cl Z-изомер 75a-g Таблица 34. Выходы 2-хлор-N'-гидрокси-3-арилакриламидинов Ar Выход 75, % Ar Выход 75, % a 4-ClC6H4 79 e 2-Нафтил b 4-MeOC6H4 82 f 4-MeC6H4 c 4-NO2C6H4 67 g 4-BrC6H4 d 4-Me2NC6H4 Образующиеся продукты не претерпевают в ходе реакции дальнейших превращений и их внутримолекулярную циклизацию в 3-амино-5-арилизоксазолы не удается провести даже при кипячении реакционной смеси в течение длительного времени.
При проведении реакции с E-изомерами нитрилов -хлоркоричных кислот было показано, что они реагируют с гидроксиламином с образованием смеси соответствующих 5-амино-3-арилизоксазолов 76a-g и 3-амино-5-арилизоксазолов 77a-g (Таблица 35).
O NH N NHCl Ar Ar 76a-g CN Cl NH2OH Ar NHCN O N O E-изомер Cl NH77a-g Ar Ar CN Таблица 35. Выходы и соотношения изомерных аминоарилизоксазолов Ar Выход 76+77, % 76:77 Ar Выход 76+77, % 76:a 4-ClC6H4 86 2:1 e 2-Нафтил 75 1.6:b 4-MeOC6H4 73 1:1.1 f 4-MeC6H4 64 1:1.c 4-NO2C6H4 52 1:1.5 g 4-BrC6H4 80 1.8:d 4-Me2NC6H4 56 1.1:Разное поведение изомеров может быть связано со стерическими причинами, а именно с экранированием циано-группы в случае E-изомеров хлоракрилонитрилов.
3.3. Синтез диаминопиримидинов Взаимодействие нитрилов -хлоркоричных кислот с гуанидином может приводить к образованию 2,4-диамино-6-арилпиримидинов, являющихся ценными веществами в органическом синтезе и обладающими потенциальной биологической активностью.
Было найдено, что выходы аминопиримидинов максимальны при проведении реакции нитрилов -хлоркоричных кислот с гуанидином в трет-бутаноле (Таблица 36).
NH NHCN H2N NH2 N N 78a-g Ar Cl Ar NHТаблица 36. Выходы 2,4-диамино-6-арилпиримидинов Ar Выход 78, % Ar Выход 78, % a 4-ClC6H4- 67 e 2-Нафтил b 4-MeOC6H4 53 f 1-Нафтил c 4-NO2C6H4 55 g 4-MeC6H4 d 3-NO2C6H4 3.4. Синтез этиловых эфиров 3-амино-5-арилтиофен-2-карбоновых кислот Сочетание карбоксильной и аминогруппы в тиофеновом ядре 3-амино-5арилтиофенкарбоновых кислот открывает широкие синтетические возможности для их дальнейшей модификации. Возможности получения этиловых эфиров 3-амино-5арилтиофен-2-карбоновых кислот с различными арильными заместителями были исследованы на примере реакции нитрилов -хлоркоричных кислот с этилмеркаптоацетатом.
Взаимодействие этилмеркаптоацетата с изученными нитрилами происходит региоселективно с образованием единственного изомера соответствующего эфира аминотиофенкарбоновой кислоты 79a-h (Таблица 37).
COOEt HSCH2COOEt CN S Ar 79a-h NHEtONa - EtOH Cl Ar Таблица 37. Выходы этиловых эфиров 3-амино-5-арилтиофен-2-карбоновых кислот Ar Выход 79, % Ar Выход 79, % a 4-ClC6H4 72 e 2-Нафтил b 4-MeОC6H4 73 f 1-Нафтил c 4-NO2C6H4 69 g 4-MeC6H4 d 4-Me2NC6H4 64 h 2-Тиенил 3.5. Реакции -галоген--трифторметилстиролов и -бром--фторстиролов с нуклеофилами -Бром--трифторметилстиролы, -хлор--трифторметилстиролы и -бром-фторстиролы представляют особый интерес, поскольку наличие атома галогена при двойной связи открывает возможность их дальнейшей функционализации.
3.6. Реакции -бром--трифторметилстиролов и -бром--фторстиролов с CuCN Замещение брома на циано группу открывает новый путь к -фторакрилонитрилам -трифторакрилонитрилам. Наличие электрон-дефицитной двойной связи делает данные соединения интересными объектами как для присоединения по Михаэлю, так и для реакций Дильса-Альдера. Была исследована реакция 1-(2-бром-2-фторвинил)-4хлорбензола 1n с CuCN в ДМФА и показано, что реакция быстро протекает при 150 С. В результате с высокими выходами из полученных ранее бромфторстиролов и трифторметилбромстиролов был синтезирован широкий круг -фтор- 80 и трифторметилакрилонитрилов 81, содержащих как донорные, так и акцепторные заместители в ароматическом кольце (Таблица 38).
CuCN 1) N2H4*H2O CN Br RCHO R R 2) CBr3X, DMF, 150-155 oC X X cat. CuCl X = F, CF47-89% 80 (X = F) 81 (X = CF3) Таблица 38. Выходы нитрилов 80 и R E/Z, X = F Z/E, X = CF3 Z/E, 80 Выход 80, % Выход 81, % a 4-NO2C6H4 3.5 -a 3.4 83 -a b 4-ClC6H4 6.0 7.5 4.3 82 c Ph 5.5 7.0 4.0 70 d 4-MeOC6H4 5.0 8.4 5.4 89 e 4-CO2MeC6H4 3.5 4.8 3.2 81 f 3,4-(MeO)2C6H3 4.5 8.2 6.3 70 g 2-MeOC6H4 5.0 7.9 3.9 79 h 2-NO2C6H4 3.3 8.2 3.5 47 i 4-MeC6H4 5.5 8.7 2.4 64 -a-Реакцию не проводили В случае 2-бром-2-(трифторметил)стиролов реакция протекает со 100 %-ной стереоселективностью и -трифторметилакрилонитрилы 81 образуются в виде чистых Eизомеров.
3.7. Реакции -бром--фторстиролов с 4-метилфенилсульфинатом натрия 1-Фторвиниларилсульфоны широко используются в органическом синтезе как синтетические блоки, позволяющие вводить фторвинильный фрагмент в органические молекулы. Было показано, что -бром--фторстиролы реагируют с 4метилфенилсульфинатом натрия при нагревании в N-метилпирролидоне. Реакция протекает региоселективно с высокими выходами целевых 1-фторвинилсульфонов (Таблица 39).
O TosNa*2H2O Br S Ar Ar N-метилпирролидинон O F F 180-185 oC 82a-g Таблица 39. Выходы 1-фторвинилсульфонов Ar E/Z, исх. E/Z, 82 Выход 82, % a 4-NO2C6H4 3.5 8.2 b 4-ClC6H4 6.0 16.6 c Ph 5.5 7.5 d 4-MeOC6H4 5.0 8.5 e 4-CO2MeC6H4 3.5 10.0 f 2-MeOC6H4 5.0 4.0 g 4-MeC6H4 5.5 11.2 Реакция имеет универсальный характер и позволяет получать сульфоны содержащие как акцепторные, так и донорные заместители в ароматическом кольце.
Реакция замещения отличается высокой стереоселективностью - так, в случае сульфона 82b соотношение E/Z-изомеров увеличивается почти в 3 раза.
3.8. Реакции Дильса-Альдера 2-трифторметилакрилонитрилов и 1фторвиниларилсульфонов Синтезированные нитрилы и сульфоны были введены в реакции Дильса-Альдера с различными диенами. Было обнаружено, что -трифторметилакрилонитрилы 81 реагируют с циклопентадиеном при высоких температурах. Нитрил 81b с выходом 87 % образует аддукт Дильса-Альдера 83b нагреванием с циклопентадиеном без растворителя при 130 C в течение 16 ч.
Ar Ar 130-150 oC CF3 83b Ar=4-ClC6H4, 87% CN F3C CN Ar 83c Ar=Ph, 32% F3C NC 81b-d 83b-d Аддукт нитрила 81d не удалось отделить от сложной смеси неидентифицированных продуктов. Реакция нитрилов 81b,c с циклопентадиеном протекает нестереоселективно и приводит к смеси 1:1 эндо/экзо аддуктов. Было найдено, что нитрил 81b не реагирует с менее активными, чем циклопентадиен, фураном и 1,3-циклогексадиеном, а со сравнимым по активности 2,3-диметилбутадиеном даёт производное циклогексена 84b с выходом 50 %.
Ar Ar 150 oC, 24 h CN 50% F3C CN CF81b Ar=4-ClC6H4 84b Было показано, что взаимодействие диена Данишевского с CF3-нитрилами приводит к образованию единственного региоизомера соответствующих кетонов (в каждом случае) в виде смеси диастереомеров 85 и 86 в соотношении примерно 2:1.
85+86)b Ar=4-ClC6H4, MeO Me3SiO O O 76% H Ar Ar Ar толуол CF3 CF(85+86)c Ar=Ph, 88% 120 oC MeO H CN CN F3C CN 86% OMe (85+86)d Ar=4-MeOC6H4, 81b-d 85b-d 86b-d Регио- и стереохимия продуктов 85 и 86 была определена по спектрам ЯМР 1H.
Было найдено, что реакция винилсульфонов 82 с циклопентадиеном приводит к соответствующим аддуктам 87 и 88 с хорошими выходами (Таблица 40).
Tos Ar Ar Ar F Tos F 150 oC Tos 82 F 87 3/Таблица 40. Выходы аддуктов в реакции сульфонов 82 с циклопентадиеном Ar Время р-ции, ч Выход 87 +88, % a 4-NO2C6H4 7 b 4-ClC6H4 12 c Ph 23 d 4-MeOC6H4 54 e 4-CO2MeC6H4 8 Во всех случаях соотношение диастереомеров в аддуктах 87, 88 составляло примерно 3/2, с преобладанием экзо-F-эндо-Tos-экзо-Ar диастереомера 87, что было определено рентгеноструктурным методом для выделенных в чистом виде диастереомеров 87a и 88a.
При изучении элиминирования сульфонильной группы из аддуктов фторвинилсульфонов с циклопентадиеном было показано, что элиминирование легко протекает при действии t-BuOK в ТГФ. Однако выделить целевой продукт удалось только для субстрата 87, 88a.
NONO2 t-BuOK ТГФ F F 60% 87,88a Tos 3.9. Реакции -бром--трифторметилстиролов и -хлор-трифторметилстиролов с тиолами Реакции тиолов с фтор- и трифторметилгалогенстиролами могут служить методом синтеза -тиоалкил- и -тиоарил--трифторметилстиролов, исходных соединений для получения -алкил- и -арил--трифторметилстиролов и сульфонов ArC(H)=C(SO2R)CF3.
Было показано, что -хлор--трифторметилстиролы и -бром--трифторметилстиролы легко реагируют с этантиолом в присутствии KOH с образованием винилсульфидов 91 и 92. Реакция имеет общий характер и позволяет получать трифторметилвинилсульфиды, содержащие как акцепторные, так и донорные заместители.
SEt CF3 EtSH CFR R CFR X KOH, EtOH SEt X=Cl, Br Таблица 41. Выходы в реакции -хлор(бром)--трифторметилстиролов с EtSH X=Cl X=Br R 91/Выход 91+92, % Выход 91+92, % a 4-NO2C6H4 96 -a 1/b 4-ClC6H4 90 93 5/c Ph -a 96 2/d 4-MeOC6H4 -a 93 0.5/e 4-MeCO2C6H4 81б 89б 1/f 2-BrC6H4 89 85 1/g 2-NO2C6H4 76 -a 1/h 3-NO2C6H4 95 -a 12/i 3-MeOC6H4 -a 95 3/j 2-MeOC6H4 -a 85 7/k 3,4-(MeO)2C6H3 -a 89 1/l 4-MeC6H4 64 76 1/m 2-Py 92 -a 1/n 2-Br-5-MeOC6H3 -a 94 1/-a-Реакцию не проводили -б-В ходе реакции происходит переэтерификация метильной группы на этильную Наличие акцепторных групп в ароматическом кольце, обладающих сильным ЦМэффектом в орто- и пара-положениях к двойной связи, приводит к смещению электронной плотности к ароматическому кольцу. В этом случае атака нуклеофила происходит исключительно по атому углерода, связанному с галогеном, и образуется один региоизомер 91. Аналогичная картина наблюдается и для орто-бромпроизводных, с той лишь разницей, что помимо электронных факторов (-I-эффект брома) на направление атаки нуклеофила влияют и стерические затруднения, вызванные заместителем в ортоположении. С уменьшением акцепторных свойств ароматического кольца доля региоизомера 92 начинает возрастать. Для -бром--трифторметилстиролов 3k и 62k, содержащих метокси-группы в пара-положении, региоизомер 92 становится преобладающим.
Для изучения синтетических возможностей метода была проведена серия реакций стирола 2j с рядом тиолов. Реакция замещения хлора протекает регио- и стереоселективно с высокими выходами целевых винилсульфидов, как с алкильными (99a, 99c), так и с арильными заместителями (99b, 99d, 99e) (Таблица 42).
CF3 RSH CFCl SR KOH, EtOH O2N 2j O2N Таблица 42. Выходы продуктов реакции стирола 2j с тиолами R Выход 99, % Z/E R Выход 99, % Z/E a PhCH2 91 1/0 d 4-ClC6H4 85 7/b 2-NH2C6H4 81 1/0 e 4-MeC6H4 88 7/c EtCO2CH2 72 12/3.10. Реакции -бром--трифторметилстиролов и -хлор--трифторметилстиролов с алкоголятами Было показано, что -хлор--трифторметилстиролы и -бром-трифторметилстиролы легко реагируют с метилатом натрия в ДМФА с образованием метоксистиролов 100 и 101 Суммарный выход алкоксистиролов 100 и 101 высокий, а в ряде случаев близок к количественному. Природа галогена при двойной связи практически не влияет на выход продуктов реакции и соотношение региоизомеров (Таблица 43).
CFCF3 MeONa O CFДМФА R O R X R 11 X=Cl, Br Таблица 43. Выходы в реакции -хлор(бром)--трифторметилстиролов с NaOMe X=Cl X=Br R 100/1Выход 100+101, % Выход 100+101, % a 4-NO2C6H4 95 -a 1/b 4-ClC6H4 94 -a 5/c Ph 73 76 4/d 3-NO2C6H4 97 -a 9/e 2-MeOC6H4 -a 89 1/f 4-MeC6H4 88 85 2/-a-Реакцию не проводили Была проведена серия реакций с трет-бутилатом калия в ДМФА в аналогичных условиях (Таблица 44).
CFCF3 t-BuOK O CFR O ДМФА R X R 102 1 X=Cl, Br Таблица 44. Выходы в реакции -хлор(бром)--трифторметилстиролов с t-BuOK X=Cl X=Br R 102/1Выход 102+103, % Выход 102+103, % a 4-NO2C6H4 68 -a 1/b 4-ClC6H4 83 84 6/c Ph 41 74 10/d 4-MeOC6H4 -a 91 2.5/e 4-MeCO2C6H4 62 73 1/f 2-BrC6H4 65 70 1/h 3-NO2C6H4 70 -a 10/i 3-MeOC6H4 -a 88 12/j 2-MeOC6H4 -a 97 1/k 3,4-(MeO)2C6H3 -a 98 2/l 4-MeC6H4 4 49 5/m 2-Пиридил 85 -a 1/-a-Реакцию не проводили Влияние стерических факторов на направление атаки нуклеофила в случае алкоголятов является решающим. Для стиролов, содержащих любые заместители в ортоположении к двойной связи, не происходит образования второго региоизомера (в отличие от реакций с тиолами, где подобная картина наблюдается только для акцепторных заместителей). Хотя исходные стиролы являются смесями Z-и E-изомеров (с преобладанием Z-изомера), соединения 102 и 103 образуются исключительно в виде одного Z-изомера.
3.11. Гетероциклизации на основе трет-бутоксистиролов Бромкетоны являются активными соединениями и находят применение в синтезе гетероциклических соединений. Была проведена реакция трет-бутоксистиролов 102,103 с бромом в дихлорметане при комнатной температуре, затем проведена серия реакций полученных бромкетонов 105 с 2-аминопиридином (Таблица 45).
CFBr O CF3 BrN NH2 N CFCFAr O CH2Cl2 Ar N Ar CH3CN, кипячение 102 1O 11Ar Таблица 45. Выходы в реакции -арил--бромтрифторметилкетонов с 2-аминопиридином Ar Выход 107, % Ar Выход 107, % a 4-NO2C6H4 53 f 2-BrC6H4 b 4-ClC6H4 52 h 3-NO2C6H4 c Ph 46 i 3-MeOC6H4 d 4-MeOC6H4 27 j 2-MeOC6H4 Несмотря на то, что исходные трет-бутоксистиролы 102,103b,c,d,h,i использовались в виде смесей региоизомеров, конечные имидазопиридины 107 были получены исключительно в виде одного региоизомера (возможно, что это связано с нестабильностью второго региоизомера кетона в условиях гетероциклизации). Для изучения синтетического потенциала -бром--арилтрифторметилкетонов были изучены реакции бромкетона 105b с рядом других бинуклеофилов (Таблица 46).
CFBr O CF3 BrNu CFHet Ar O CH2Cl2 Ar Ar 102b 103b 108-1Ar=4-ClC6H4 105bO Таблица 46. Выходы в реакции кетона 105b с бинуклеофилами Выход, Выход, Бинуклеофил Гетероцикл Бинуклеофил Гетероцикл % % CFCFN N Br N N NH2 S N 44 S N NH1Cl 1Cl Br CFCFN N S xHBr H2N NH47 N S H2N N NH11Cl Cl CF3 CFN N S N N HN Ph 52 N S H2N N Ph N NHH 11Cl Cl CFOH N N H CFS N HN N 37 NHS H2N N 1Cl 1Cl Реакция может служить удобным методом синтеза широкого круга трифторметил- замещенных гетероциклических соединений - производных имидазопиридина, имидазопиримидина, имидазобензимидазола, имидазотиазола, аминотиазола, метилтиазола.
3.12. Реакции -галоген--трифторметилстиролов с вторичными аминами 1-Перфторалкиленамины являются предшественниками перфторалкилкетонов и перспективными строительными блоками в синтезе фторсодержащих соединений, поэтому следующим этапом работы было изучение реакции галогентрифторметилстиролов с вторичными аминами.
Было обнаружено, что проведение реакции в чистом пирролидине приводит к замещению галогенов в стиролах, содержащих акцепторные группы в ароматическом цикле. Замещение протекает регио- и стереоселективно с образованием соответствующих трифторметиленаминов с высокими выходами. (метод А) (Таблица 47).
CF3 CFCFN 10 экв N Li H N X N ТГФ, -80oC 20oC Ar Ar 20oC Ar 11X=Cl, Br Метод Б Метод А Таблица 47.Выходы в реакции -хлор(бром)--трифторметилстиролов с пирролидином Выход 116, % Ar X Метод А Метод Б a 4-NO2C6H4 Cl 95 -a Cl 31 b 4-ClC6HBr 68 -a c Ph Cl следы d 4-MeOC6H4 Cl следы e 4-MeCO2C6H4 Br 85 -a f 2-BrC6H4 Br 75 -a g 2-NO2C6H4 Cl 98 -a h 3-NO2C6H4 Cl 78 -a -a-Реакцию не проводили Хотя исходные стиролы являются смесями Z/E-изомеров, трифторметиленамины 116 образуются в виде единственного Z-изомера и только енамины 116f и 116g с заместителями в орто-положении получены в виде смеси Z/E-изомеров в соотношении 12/1 и 7/1 соответственно. В случае донорных стиролов наблюдается сильное замедление скорости реакции. Увеличение времени и повышение температуры реакции позволило добиться полного расходования исходных стиролов, но привело к сложной смеси неидентифицируемых продуктов. Тем не менее, использование литиевой соли амида пирролидина, позволило синтезировать с высокими выходами трифторметиленамины и из донорных субстратов. Как и в случае акцепторных стиролов реакция протекает стерео- и региоселективно с образованием Z-изомера.
3.13. Синтез 2-трифторметил-3-арилиндолов из енаминов Структурный фрагмент индола входит в состав многих природных биологически активных соединений и лекарств, поэтому разработке новых методов синтеза индолов уделяется пристальное внимание.
Известно, что енамины в кислой среде легко гидролизуются в кетоны, поэтому можно было предположить, что реакция трифторметиленаминов с арилгидразинами в этом случае приведет к образованию соответствующих гидразонов. Была проведена реакция енамина 116b с фенилгидразином в уксусной кислоте. Оказалось, что кратковременное кипячение в течение 15-20 мин приводит к желаемому гидразону 118b. Добавка в реакционную смесь более сильной метансульфоновой кислоты приводит к образованию целевого индола 119b. В найденных условиях была проведена серия реакций арилгидразинов 117 с енаминами 116 с варьированием как арилгидразинной, так и УкарбонильнойФ компонент. В результате был получен широкий ряд 2-трифторметил-3арилиндолов 119, содержащих различные комбинации акцепторных и донорных заместителей в арильном и индольном кольцах. Реакция протекает региоселективно с образованием единственного региоизомера (Таблица 48). Наиболее высокие выходы были получены для субстратов с акцепторными заместителями, что связано с их большей устойчивостью в кислой среде.
Ar Ar R1 Ar R1 CF3 RAcOH CH3SO3H CFNHN N N CF3 кипячение N AcOH N 117 H 1R2 H 1R2 H 118 RТаблица 48. Выходы 2-трифторметил-3-арилиндолов Ar R1 R2 Выход 119, % a 4-NO2C6H4 b 4-ClC6H4 c Ph d 4-MeOC6H4 H H e 4-MeCO2C6H4 f 3-NO2C6H4 g 2-NO2C6H4 h 2-BrC6H4 i Cl j F k CN H l 4-ClC6H4 Me m MeO n Cl Cl o Me Me 3.14. Реакции енаминов с 2-арил- и 2-гетарилэтиламинами Структурный фрагмент 2-арил(гетарил)этиламина входит в состав многих физиологически активных веществ и алкалоидов.
Проведение реакции енамина 116 с триптамином 120 в классических условиях реакции Пикте-Шпенглера привело к полному осмолению смеси. При проведении реакции в дихлорметане при комнатной температуре в присутствии трифторуксусной кислоты в качестве катализатора с высокими выходами были получены соответствующие 2,3,4,9тетрагидро-1Н--карболины 121. Реакция имеет общий характер и позволяет получать соединения как с донорными, так и c акцепторными заместителями в ароматическом кольце.
Ar RCF3COOH NHRNH N CF3 CH2Cl2, CFN N H H 20 oС Ar 1120 1 Таблица 49. Выходы 2,3,4,9-тетрагидро-1Н--карболинов Карболин Ar R1 Выход 121, % a 4-NO2C6H4 b 4-ClC6H4 c Ph d 4-MeOC6H4 e 4-MeCO2C6H4 H f 2-BrC6H4 g 2-NO2C6H4 h 3-NO2C6H4 i 4-ClC6H4 н-C4H9 В случае метилового эфира триптофана в данных условиях образование продукта циклизации происходит очень медленно и с низким выходом, что можно объяснить большей стерической затруднённостью атома азота. Кипячение реакционной смеси не приводит к заметному ускорению реакции, однако замена дихлорметана на более высококипящую уксусную кислоту позволила успешно синтезировать соответствующее циклическое производное 122.
O O O O Ar AcOH NHNH кипячение N CFCF3 Ar=4-ClC6H 43% N N H 122 H 1Ar Для изучения синтетического потенциала реакции была проведена серия реакций енаминов 116 с рядом других этиламинов, содержащих активированные к электрофильной атаке арильные или гетарильные заместители. Так, реакцией с 2-(3,4диэтоксифенил)этанамином в условиях, аналогичных синтезу 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карболинов из триптаминов, с хорошими выходами были получены производные ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 123a и 123b.
Ar CF3COOH O O 123a Ar=4-NO2C6H4 54% NH NH2 N CF3 CH2Cl2, 123b Ar=4-ClC6H4 48% O O 20 oС CF1Ar Соответствующие производные 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина 124a,b были получены с хорошим выходом.
Ar AcOH NHN NH 124a Ar=4-NO2C6H4 68% N CFN CF3 20 oС 124b Ar=4-ClC6H4 70% Ar 1Проведение реакции с 2-(3-тиенил)этанамином в этих же условиях позволило синтезировать замещенный 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин 125.
Ar NH2 AcOH NH CFN CF3 20 oС S S 1125 Ar=4-ClC6H4 51% Ar В случае дигидрохлорида гистамина реакцию проводили в два этапа. Вначале кипятили этанольный раствор дигидрохлорида гистамина и соответствующего енамина до полного исчезновения последнего. Стадию циклизации проводили в основной среде, поскольку в кислой среде активность имидазольного кольца снижается за счет протонирования.
Ar 1) EtOH, кипячение NHNH N N *2HCl N CF3 2) 2 экв KOH, кипячение CFN N H 1116 Ar H Таблица 50. Выходы 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридинов Ar Выход 126, % a 4-NO2C6H4 b 4-ClC6H4 c Ph d 4-MeOC6H4 e 4-MeCO2C6H4 В результате, с хорошими выходами был получен ряд производных 4,5,6,7тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридина, содержащих как акцепторные, так и донорные заместители в ароматическом ядре.
Таким образом, исследовано применение -фтор- и -трифторметилстиролов для синтеза функционально замещённых алкенов. На основе реакции нуклеофильного замещения разработаны новые стереоселективные методы синтеза 2-фторакрилонитрилов, 1-фторвинилсульфонов, 2-трифторметилакрилонитрилов, трифторметил(винилсульфидов), трифторметил-(алкоксистиролов), 1-трифторметиленаминов. Полученные соединения успешно применены для синтеза целевого ряда фторированных карбо- и гетероциклических соединений. Были синтезированы 2-трифторметил-3-арилиндолы, производные имидазо[1,2-a]пиридина, имидазо[1,2-a]пиримидина, имидазо[1,2a]бензимидазола, имидазо[2,1-b]тиазола, тиазола, 2,3,4,9-тетрагидро-1Н--карболина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина, 4,5,6,7тетрагидротиено[2,3-с]пиридина, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридина с CF3группой.
F Ar Ar CN CN F Ar CFTos F CFO Ar Tos CN Ar CF3 Ar Ar MeO CN F(CF3) F Ar X X=Cl,Br Ar Ar CFR CFS CF3 CFOR N N N RHN Ar Ar CFAr Ar NHAr SR N CFHet Het N CF ВЫВОДЫ 1. Найдена новая реакция каталитического олефинирования N-незамещённых гидразонов альдегидов и кетонов полигалогеналканами в присутствии солей меди в качестве катализаторов. Показано, что в результате реакции происходит образование новой двойной углерод-углеродной связи, гидразоны превращаются в соответствующие замещённые алкены.
2. Доказан универсальный характер реакции каталитического олефинирования. Показано, что область применения реакции охватывает алифатические, ароматические и гетероароматические альдегиды, диалкилкетоны, арилалкилкетоны, гетарилалкилкетоны.
Установлено, что варьирование структуры полигалогеналканов позволяет получать различные классы алкенов.
3. Разработан удобный one potЦметод синтеза замещённых фтор-, хлор-, бром- и иодсодержащих олефинов из альдегидов и кетонов без промежуточного выделения гидразонов.
4. Найдено, что лолефинирующая реакционная способность полигалогеналканов качественно коррелирует с энергиями связи луглерод-галоген, а также с индексом глобальной электрофильности соответствующих соединений. Показано, что образование алкенов протекает хемо- и стереоселективно. Найдено, что хемоселективность реакции определяется разрывом наиболее слабых связей луглерод-галоген в молекуле олефинирующего реагента.
5. На основании литературных и экспериментальных данных предложены возможные каталитические схемы, описывающие происходящие в реакционной системе превращения гидразонов и полигалогеналканов.
6. Разработаны новые, удобные методы превращения карбонильных соединений в функциональнозамещенные алкены, содержащие сложноэфирную, нитрильную, альдегидную (этиленацетальную) группы.
7. На базе функциональнозамещенных алкенов, полученных в реакции каталитического олефинирования, разработаны новые методы синтеза 3-арил-1H-пиразол-5-аминов, аминоизоксазолов, 2,4-диамино-6-арилпиримидинов, 3-амино-5-арилтиофен-2-карбоновых кислот.
8. Изучены реакции нуклеофильного замещения атомов галогена в -бром- -фторстиролах и -хлор- и -бром--трифторметилстиролах с 4-метилфенилсульфинатом натрия, цианидом меди, тиолятами, алкоголятами, вторичными аминами. Разработаны новые стереоселективные методы синтеза 2-фторакрилонитрилов и 1-фторвинилсульфонов, трифторметилзамещенных акрилонитрилов, винилсульфидов, алкоксистиролов, енаминов.
9. Найдено, что 2-трифторметилакрилонитрилы и 1-фторвинилсульфоны являются активными диенофилами в реакциях Дильса-Альдера с 1,3-диенами. Показана возможность элиминирования 4-метилфенилсульфонильной группы из аддуктов циклопентадиена с замещенными фторвинилсульфонами.
10. Обнаружено, что бромирование замещенных трифторметилалкоксистиролов приводит к соответствующим бромкетонам. На основе реакций данных кетонов с бинуклеофилами разработаны новые эффективные методы синтеза CF3-замещенных производных имидазо[1,2-a]пиридина, имидазо[1,2-a]пиримидина, имидазо[1,2-a]бензимидазола, имидазо[2,1-b]тиазола, тиазола.
11. Найдено, что взаимодействие арилгидразинов с 1-трифторметиленаминами приводит к соответствующим -CF3-гидразонам. Впервые осуществлена реакция Фишера -CF3гидразонов, приводящая к 2-CF3-индолам. На её основе разработан универсальный метод получения 2-трифторметил-3-арилиндолов.
12. На основе реакции Пикте-Шпенглера 1-трифторметиленаминов с 2арил(гетарил)этиламинами разработаны эффективные методы синтеза широкого круга CF3-содержащих производных 2,3,4,9-тетрагидро-1Н--карболина, 1,2,3,4 тетрагидроизохинолина, 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразина, 4,5,6,7тетрагидротиено[2,3-с]пиридина, 4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридина.
Основное содержание работы
изложено в следующих публикациях:
Статьи 1. А. В. Шастин, В. Н. Коротченко, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Новая реакция образования двойной углерод-углеродной связи: синтез 2,2-дихлорстиролов // Изв. АН.
Сер. хим., 1999, № 11, С. 2210-2211.
2. A. V. Shastin, V. N. Korotchenko, V. G. Nenajdenko, E. S. Balenkova. A Novel Synthetic Approach to Dichlorostyrenes // Tetrahedron, 2000, V. 56, P. 6557-6563.
3. В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, В. Н. Коротченко, Е. С. Баленкова. Превращение ароматических альдегидов в дихлоралкены // Изв. АН. Сер. хим, 2001, № 6, С. 1003-1006.
4. V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, V. G. Nenajdenko, E. S. Balenkova. A novel approach to fluoro-containing alkenes // Tetrahedron, 2001, V. 57, P. 7519-7527.
5. А. В. Шастин, В. Н. Коротченко, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Новый метод синтеза -бромстиролов // Изв. АН. Сер. хим, 2001, № 8, С. 1334-1337.
6. A. V. Shastin, V. N. Korotchenko, V. G. Nenajdenko, E. S. Balenkova. A Novel Synthesis of ,-Dibromostyrenes // Synthesis 2001, 2081-2084.
7. V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, V. G. Nenajdenko, E. S. Balenkova. Olefination of aromatic ketones: synthesis of mono- and dihaloalkenes // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2002, № 7, P. 883-887.
8. V. G. Nenajdenko, A. V. Shastin, V. N. Korotchenko, G. N. Varseev, E. S. Balenkova. A novel approach to 2-chloro-2-fluorostyrenes // Eur. J. Org.Chem., 2003, P. 302-308.
9. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Каталитическое олефинирование карбонильных соединений. Влияние структуры карбонильного соединения на направление реакции // Изв. АН. Сер. хим, 2003, № 2, C. 469-474.
10. А. В. Шастин, В. Н. Коротченко, Г. Н. Варсеев, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова Новый метод синтеза -иодстиролов // ЖОрХ, 2003, № 3, С. 433-436.
11. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Реакция каталитического олефинирования гидразонов полигалогеналканами. Исследование хемоселективности образования алкенов // ЖОрХ, 2003, №4. С. 562-567.
12. V. G. Nenajdenko, G. N. Varseev, V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. A novel direct synthesis of 2,2-diflurostyrenes from aromatic aldehydes // J. Fluor. Chem., 2003, V. 124, P. 115-118.
13 V. N. Korotchenko, V. G. Nenajdenko, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. Novel efficient synthesis of dibromoalkenes. A first example of catalytic olefination of aliphatic carbonyl compounds // Org. Biomol. Chem., 2003, P. 1906-1908.
14. В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, И. В. Голубинский, О. Н. Ленкова, Е. С. Баленкова.
Новый метод синтеза нитрилов -хлоркоричных кислот // Изв. АН. Сер. Хим., 2004, №1, C. 218-222.
15. V. G. Nenajdenko, O. N. Lenkova, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. New synthetic approach to -chlorocinnamates // Synthesis, 2004, P. 573-577.
16. В. Г. Ненайденко, И. В. Голубинский, О. Н. Ленкова, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова.
Новый метод синтеза 3-арил-1H-пиразол-5-аминов // ЖОрХ, 2004, № 10, С. 1566-1568.
17. В. Г. Ненайденко, В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, Д. А. Тюрин, Е. С. Баленкова.
Реакция каталитического олефинирования. Оценка реакционной способности полигалогеналканов // ЖОрХ, 2004, №12, С. 1801-1807.
18. В. Г. Ненайденко, В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова. Каталитическое олефинирование карбонильных соединений. Новый универсальный метод синтеза алкенов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, №5, C. 991-1021.
19. В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, В. М. Музалевский, Е. С. Баленкова. Новый метод синтеза алифатических дихлоралкенов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, №11, С. 2538-2540.
20. В. Н. Коротченко, В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова. Олефинирование карбонильных соединений. Новейшие и классические методы // Успехи химии, 2004, №10, С. 1039-1074.
21. V. G. Nenajdenko, G. N. Varseev, V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, E. S. Balenkova.
Reaction of CF2BrCF2Br with hydrazones of aromatic aldehydes. Novel efficient synthesis of fluorocontaining alkanes, alkenes and acetylenes // J. Fluor. Chem., 2004, V. 125, P. 13391345.
22. V. G. Nenajdenko, A. L. Reznichenko, O. N. Lenkova, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. New Synthetic Approach to -Chlorocinnamaldehydes // Synthesis, 2005, P. 605-610.
23. V. G. Nenajdenko, G. N. Varseev, V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. The catalytic olefination reaction of aldehydes and ketones with CBr3CF3 // J. Fluor. Chem., 2005, V. 126, P. 907-913.
24. V. G. Nenajdenko, V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, E. S.Balenkova. Conversion of arylalkylketones into dichloroalkenes:1-chloro-4-(2,2-dichloro-1-methylvinyl)benzene // Organic Syntheses, 2005, V. 82, P.93-99.
25. В. Г. Ненайденко, И. В. Голубинский, О. Н. Ленкова, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова.
Реакция каталитического олефинирования. Новый метод синтеза нитрилов коричных кислот // Изв. АН. Сер. хим, 2005, №1, С. 247-249.
26. В. Г. Ненайденко, И. В. Голубинский, О. Н. Ленкова, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова.
Новый метод синтеза 2,4-диамино-6-арилпиримидинов // Изв. АН. Сер. хим, 2005, №1, С.
249-251.
27. В. Г. Ненайденко, И. В. Голубинский, О. Н. Ленкова, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова.
Изучение реакции нитрилов -хлоркоричных кислот с гидроксиламином // Изв. АН. Сер.
хим, 2005, №7, C. 1678-1682.
28. А. В. Шастин, А. Л. Резниченко, О. Н. Ленкова, Е. С. Баленкова, В. Г. Ненайденко.
Новый метод синтеза -бромкоричных альдегидов // Изв. АН. Сер. хим, 2005, №7, C.
1683-1686.
29. А. В. Шастин, В. М. Музалевский, Е. С. Баленкова, В. Г. Ненайденко. Реакция арилгидразинов с полигалогеналканами, катализируемая солями меди // Вестник МГУ, 2005, C. 308-313.
30. А. В. Шастин, И. В. Голубинский, О. Н. Ленкова, Е. С. Баленкова, В. Г. Ненайденко.
Синтез этиловых эфиров 3-амино-5-арилтиофен-2-карбоновых кислот на основе нитрилов -хлоркоричных кислот // ЖОрХ, 2006, №2, C. 254-256.
31. A. V. Shastin, V. M. Muzalevsky, E. S. Balenkova, V. G. Nenajdenko. Stereoselective synthesis of 1-bromo-1-fluorostyrenes // Mendeleev Communications, 2006, P. 179-180.
32. А. В. Шастин, В. М. Музалевский, В. Н. Коротченко, Е. С. Баленкова, В. Г.
Ненайденко. Реакция каталитического олефинирования. Влияние природы и количества катализатора // ЖОрХ, 2006, № 2, C. 200-206.
33. V. G. Nenajdenko, V. M. Muzalevskiy, A. V. Shastin, E. S. Balenkova, G. Haufe. Synthesis and Diels-Alder reactions of -fluoro- and -trifluoromethylacrylonitriles // J. Fluorine Chem., 2007, V. 128, P. 818-826.
34. В. М. Музалевский, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова, В. Г. Ненайденко. Новый подход к синтезу трифторметил(винилсульфидов) // Изв. АН. Сер. хим., 2007, № 8, 1469-1475.
Тезисы докладов 35. А. В. Шастин, В. Н. Коротченко, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова, Б. Л. Корсунский.
Новый метод синтеза 2,2-дихлорстиролов // Международная научная конференция Органический синтез и комбинаторная химия Звенигород, 1999, сб. тез., П-83.
36. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Новый метод синтеза 2,2-дихлорстиролов // Школа молодых учёных Органическая химия в XX веке Звенигород, 2000, сб. тез., С. 50.
37. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Новый метод олефинизации карбонильных соединений: Синтез галогензамещённых алкенов // Третий Всероссийский симпозиум по органической химии Стратегия и тактика органического синтеза. Ярославль, 2001, сб. тез., С. 62.
38. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Новый метод олефинизации карбонильных соединений // Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам Ломоносов-2001 Москва, 2001. сб. тез., С. 107.
39. V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, V. G. Nenajdenko, E. S. Balenkova. A convinient conversion of carbonyl group into double С-С bond: novel synthetic approach to dichlorostyrenes // 13th International Conference on Organic Synthesis (ICOS-13) Poland, Warsaw, 2000, Abstract Book, PA39, p. 161.
40. V. G. Nenajdenko, V. N. Korotchenko A. V. Shastin E. S. Balenkova. A Novel Olefination Reaction and Its Mechanism: Synthesis of Substituted Alkenes // International Conference Reaction Mechanisms and Organic Intermediates Russia, Saint Peterburg, 2001. Abstract Book, 17-O, p. 43.
41. V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, V. G. Nenajdenko, E. S. Balenkova. A Novel Approach to the Olefination of Carbonyl Compounds: Synthesis of Substituted Alkenes // 12th European Symposium on Organic Synthesis (ESOC-12), Groningen, Netherlands, 2001, Abstract Book, P.
161.
42. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Новая каталитическая реакция олефинирования карбонильных соединений // Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам Ломоносов-2002 Москва, 2002, сб. тез., Том 1, С. 62.
43. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова. Новый метод получения алкенов из карбонильных соединений // V Молодёжная научная школаконференция по органической химии (международная). Екатеринбург, 2002, сб. тез., С. 26.
44. В. Г. Ненайденко, В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова. Новая каталитическая реакция олефинирования. Необычное превращение медь-карбенового комплекса // VI Российская конференция Механизмы каталитических реакций (с международным участием), Москва-Новосибирск, 2002, сб. тез., С. 243 (PP-331).
45. V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, G. N. Varseev, V. G. Nenajdenko, E. S. Balenkova. A Novel Copper-Catalysed Olefination Reaction: Mechanism And Synthetic Applications // XXXVth International Conference on Coordination Chemistry, Heidelberg, Germany, July 21-26, 2002, Abstract Book.
46. О. Н. Ленкова, А. В. Шастин, В. Н. Коротченко, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова Новый метод синтеза эфиров -хлоркоричных кислот // Тезисы докладов V-й Молодежной научной школы - конференции по органической химии, Екатеринбург, Россия, 22-26 апреля 2002, сб. тез., С. 280.
47. В. Г. Ненайденко, В. Н. Коротченко, О. Н. Ленкова, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова.
Каталитическое олефинирование карбонильных соединений. Альтернатива реакции Виттига // Четвёртый Всероссийский симпозиум по органической химии Органическая химия - упадок или возрождение ?. Москва, 2003, сб. тез., С. 111.
48. В. Н. Коротченко, А. В. Шастин, Г. Н. Варсеев, В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова.
Реакция каталитического олефинирования - новый инструмент органического синтеза // Молодежная научная школаЦконференция Актуальные проблемы органической химии, Новосибирск, 2003, сб. тез.
49. V. G. Nenajdenko, V. N. Korotchenko, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. Copper-carbene complexes - key intermediates in novel catalytic olefination reaction // VII Conference on the Chemistry of Carbenes and Related Intermediates, Kazan, 2003, сб. тез.
50. Г. Н. Варсеев, В. Н. Коротченко, В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова.
Использование фреонов в новой каталитической реакции олефинирования для синтеза фторсодержащих алкенов // Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам Ломоносов-2003, Москва, 2003, сб. тез., С. 60.
51. В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, В. Н. Коротченко, Е. С. Баленкова. Реакция каталитического олефинирования - новый метод синтеза алкенов // VII молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 6-10 июня 2004, стр.
15, сб. тез.
52. О. Н. Ленкова, И. В. Голубинский, В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, Е.С. Баленкова.
Нитрилы -хлоркоричных кислот в синтезе гетероциклов // Тезисы докладов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90летию А. Н. Коста, Москва, Россия, 17-21 октября 2005, сб. тез., С-125.
53. В. Г. Ненайденко, В. М. Музалевский, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова. Реакция каталитического олефинирования - новый подход к синтезу фторсодержащих соединений // 7 Ця Всероссийская конференция Химия фтора, посвящённая 100-летию со дня рождения академика И.Л.Кнунянца, Россия, Москва, 5-9 июня 2006, сб. тез.
54. В. Г. Ненайденко, В. М. Музалевский, А. В. Шастин, Е. С. Баленкова. Синтез фторсодержащих гетероциклов на основе фтор и трифторметилстиролов // 7 Ця Всероссийская конференция Химия фтора, посвящённая 100-летию со дня рождения академика И.Л.Кнунянца, Россия, Москва, 5-9 июня 2006, сб. тез.
55. V. G. Nenajdenko, V. M. Muzalevsky, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. Catalytic Olefination Reaction - A New Approach To Fluorinated Compounds // 18th ISFC-International Symposium On Fluorine Chemistry, Bremen, Germany, 30 july-4 august, 2006, Abstract Book.
56. В. Г. Ненайденко, А. В. Шастин, В. М. Музалевский, Е. С. Баленкова. Реакция каталитического олефинирования - новый инструмент органического синтеза // IX Научная школа-конференция по органической химии, Россия, Москва, 11-15 декабря 2006, сб. тез.
57. В. М. Музалевский А. В. Шастин, Е. С. Баленкова, В. Г. Ненайденко. Синтез фторсодержащих гетероциклических соединений на основе реакции каталитического олефинирования // Всероссийская научная конференция Современные проблемы органической химии, посвящённая 100-летию со дня рождения академика Н. Н.
Ворожцова, Россия, Новосибирск, 5-9 июня 2007, сб. тез.
58. V. M. Muzalevskiy, V. G. Nenajdenko, A. V. Shastin, E. S. Balenkova, G. Haufe. Synthesis and Diels-Alder reactions of fluorinated acrylonitriles and vinylsulfones // 15th European Symposium on Fluorine Chemistry, Prague, July 15-20, 2007, Abstract Book.
59. А. В. Шастин, В. М. Музалевский, Е. С. Баленкова, В. Г. Ненайденко. Реакция каталитического олефинирования - новый, универсальный метод получения алкенов // ХVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Россия, Москва, 23-сентября 2007, сб. тез., С-510.
60. В. М. Музалевский А. В. Шастин, Е. С. Баленкова В. Г. Ненайденко. Новый подход к синтезу фторсодержащих соединений на основе реакции каталитического олефинирования // ХVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Россия, Москва, 23-28 сентября, 2007, сб. тез., С-344.
61. V. G. Nenajdenko, A. V. Shastin, E. S. Balenkova. Catalytic olefination reaction - novel universal method for synthesis of alkenes // Symposium on Organic Chemistry, Dublin, Ireland, 8-13 July 2007, Abstract Book.