Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по химии
На правах рукописи
Бельская Наталия Павловна
РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ГИДРАЗОНОАМИДОВ, ТИОАМИДОВ И АМИДИНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Екатеринбург - 2011
Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ФГАОУ ВПО Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина Научный консультант - доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор Русинов Владимир Леонидович, г. Екатеринбург, ФГАОУ ВПО УрФУ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, кафедра органической химии доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич, Москва, МГУ им. М.В. Ломоносова, кафедра химии нефти и органического катализа доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич, г. Пермь, Пермский государственный университет кафедра органической химии Ведущая организация - Российский университет дружбы народов, г. Москва
Защита состоится 16 мая 2011 года в 1500 часов на заседании специализированного совета Д212.285.08 в ФГАОУ ВПО УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, ауд. Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина.
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу:
620002, Екатеринбург, К-2, ул. Мира, 19, ФГАОУ ВПО УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, ученому секретарю совета университета, тел. (343)3754574, факс (343)3754135, e-mail: orgchem@mail.ustu.ru Автореферат разослан 2011 года
Ученый секретарь специализированного совета, ст. науч. сотр., канд. хим. наук Поспелова Т.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время химия азот- и серусодержащих гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии, поскольку именно с наличием гетероциклического фрагмента связывается физиологическая активность многих веществ, как природных, так и синтетических. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Важным фактором для конструирования таких сложных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями. С этой точки зрения перспективными исходными соединениями являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую функцию.
Амидная, тиоамидная и амидиновая функциональные группы являются производными карбоновых кислот и отличаются только природой гетероатома. Хорошо известны особенности их структуры, реакционной способности, возможности использования в гетероциклической химии для синтеза производных имидазола, триазола, оксадиазола, тиазола, пиридина, пиримидина, 1,3,5-триазина, пуринов, витамина В12, индольных алкалоидов и других биоактивных природных соединений.
С другой стороны, гидразоны представляют собой уникальный класс химических соединений, способных выступать в роли электрофилов и нуклеофилов, а также подвергаться различным типам окислительных или восстановительных трансформаций. Особый интерес представляют гидразоны как субстраты перициклических превращений. В этом случае они являются источником разнообразных активных интермедиатов реакций Дильса-Альдера или [3+2] - диполярного циклоприсоединения, взаимодействующих с различными типами диенофилов и диполярофилов с образованием новых гетероциклических систем, которые играют важную роль в химии природных и биологически активных соединений, используются в качестве хиральных лигандов и катализаторов в асимметрическом синтезе.
Анализ литературных данных по синтезу и химическим свойствам гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую группу показал, что многие аспекты химии этих соединений не изучены, а имеющиеся данные часто носят единичный характер. Проведение такого комплексного исследования создает предпосылки для формирования нового направления синтеза азот- и серусодержащих гетероциклических соединений с различным размером цикла и различными комбинациями гетероатомов, а также для получения новых сложных гетероциклических систем и ансамблей. Развитие этого направления позволит решить ряд важных вопросов фундаментального характера, касающихся проблем протекания альтернативных вариантов циклизации в молекулах полифункциональных соединений и осуществления направленного синтеза в условиях конкуренции нескольких реакций или превращений.
Особую важность имеет вопрос о роли гидразонной группы в процессах гетероциклизации, нуклеофильные центры которой могут непосредственно взаимодействовать с электрофилами, участвовать в перициклических трансформациях в составе гетеродиеновой системы, а также включаться в окислительные циклизации. Кроме того, гидразоны имеют подвижную систему двойных связей и свободные пары электронов, что способствует созданию в молекуле сопряженной системы, способствующей передаче электронных эффектов от имеющихся в молекуле заместителей на электрофильные и нуклеофильные центры, обеспечивая, таким образом, возможность управления их реакционной способностью. Следует отметить и тот факт, что наличие подвижных протонов может обеспечить стабилизацию гетероциклов, образующихся при взаимодействии других активных центров, или, при благоприятных условиях, привести к образованию диполярных интермедиатов.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 98-03033044а, № 01-03-33173а, № 04-03-32926а, № 08-03-00376а, № 08-0332208-ГФЕНа, № 10-03-96084-р-урал_а), гранта Минобразования РФ (С-Петербург, грант 97-0-9.4235).
Объектами исследования являются гидразоны, содержащие амидную, тиоамидную и амидиновую группу. Функциональная группа может быть частью гетероциклической системы:
Целью настоящего исследования является проведение комплексного исследования реакционной способности гидразонов, содержащих амидную, тиоамидную и амидиновую функцию, и определение роли гидразонной группы и других функциональных фрагментов в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклов и гетероциклических систем, а также реализации новых направлений и механизмов гетероциклизации.
Для достижения намеченной цели необходимо решение следующих задач:
изучение реакционной способности гидразонов с амидной, тиоамидной и амидиновой группой, определение наиболее активных центров, а также возможности селективного образования одного из циклических аддуктов в зависимости от структурных особенностей исходных реагентов и условий процесса (тип циклизующего агента, растворитель, температура, катализатор);
установление влияния различных факторов на возможность реализации для этих соединений новых механизмов гетероциклизации в реакциях с бифункциональными агентами, окислителями, а также в различных перициклических реакциях;
разработка новых методов синтеза различных азот-, кислород- и серусодержащих моно- и полициклических соединений, в том числе содержащих остатки природных соединений (триптамина, аминокислот, алкалоида цитизина);
изучение структурных особенностей синтезированных гетероциклов или гетероциклических систем экспериментальными и теоретическими методами, а также их химических свойств с целью получения широкого ряда новых модифицированных производных;
изучение биологической активности синтезированных соединений.
Научная новизна работы. Определены особенности реакционной способности гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов и установлено, что введение гидразонной группы существенно расширяет синтетические возможности этих соединений, нуклеофильные центры которой или непосредственно участвуют в гетероциклизации и включаются в состав нового цикла, или играют активную роль в реализации альтернативных направлений реакции циклизации, способствуя передаче электронных эффектов заместителей на другие активные центры.
В результате проведенного исследования синтезирован широкий спектр гетероциклов, конденсированных гетероциклических систем и ансамблей: 4,5-дигидротиофенов, дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинов, 2H-пиразоло[3,4-e]-1,2,4-триазинов, 2,7-дигидротиено[3,4-e]1,2,4-триазинов, 2-метилен-2H-1,3-тиазин-4(3H)-онов, 7H-пиразоло[5,1-b]-1,3-тиазинов, тиазоло[3,2-a]индолов, 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, 5-амино-2H-1,2,3-триазолов и 4H-1,2,3-тиадиазоло[5,4-b]индолов, получены новые гетероциклические системы:
4,6,7,8,9,9a-гексагидро-1H-пиразино[2,1-c]-1,2,4-триазины, декагидро-1Н-пирроло[3,4:3,4]пирроло[1,2-а]пиразины, 4,6-дигидро-74-1,2,4-тиадиазоло[5,1-e]-1,2,3-тиадиазолы, 1Н-741,2,3-тиадиазоло[1,5-b]-1,2,4-оксатиазолы, 1Н-74-1,2,3-тиадиазоло[1,5-b]-1,2,4-дитиазолы, 5аН-пирроло[3,4:4,5]-1,3-тиазоло[3,2-а]индолы, 1,2,4-дитиазоло[4,3-а]индолы, 2H-1,2,3тиадиазоло[5,4-b]индолы.
Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации S-алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов с третичной тиоамидной группой. На основании кинетических и синтетических исследований предложен механизм, определены кинетические параметры и энергия активации процесса, установлены его основные закономерности. Показано каталитическое действие ацетата меди (II).
Разработан новый метод генерирования 1,3-диполярных интермедиатов азометинилидного типа, предложен механизм образования 1,3-диполярных соединений на основании теоретических (квантово-химических) и синтетических исследований, осуществлен синтез новых гетероциклических неароматических систем, являющихся структурными аналогами алкалоидов пирролизидинового, индолизидинового и хинолизидинового ряда.
Выявлена новая перегруппировка 1,2,3-тиадиазольного цикла в 1,2,4-триазины через 1,3-диполярные интермедиаты азометинилидного типа.
Впервые показано, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4b]индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями, которые способны взаимодействовать с алкинами, алкенами и гетерокумуленами по механизму [3+2]циклоприсоединения.
Исследована структура и свойства синтезированных гетероциклических соединений, определена их стабильность. Показано, что для 7H-пиразоло[5,1-b]-1,3-тиазинов, дигидропирроло[3,4-d]тиазолин[3,2-a]индолов, тетрагидропирроло[4,3-d]тиазоло[2,3-a]индолов, 1,2,4-дитиазоло[3,4-a]индолов происходит частичное формирование дополнительного цикла и образование структур, близких к тиапенталенам, в то время как для 1Н-74-1,2,3тиадиазоло[1,5-b]-1,2,4-оксатиазолов, 4,6-дигидро-74-1,2,4-тиадиазоло[5,1-e]-1,2,3-тиадиазолов, 1Н-74-1,2,3-тиадиазоло[1,5-b]-1,2,4-дитиазолов происходит образование новых бициклических гетероциклических систем с гипервалентным атомом серы.
Практическая значимость. Разработаны новые удобные методы синтеза 2,5-дигидро1,2,4-триазинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинов, дигидропиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазинов, 2,7-дигидротиено[3,4-e]-1,2,4-триазинов, 5-амино-2,5-дигидро-1H-1,2,3-триазолов, 4,5дигидротиофенов, которые представляют интерес для медицинской химии и сельского хозяйства как потенциальные биологически активные вещества.
Предложен новый метод аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к азациклоалканам различного строения, а также новый метод синтеза спиро-1,2,4-триазин-3,1-циклогексанов, позволяющий получить неароматические моно- и бициклические 1,2,4-триазины с высокими выходами.
Разработан препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов, показано, что введение ацильного или алкильного заместителя в иминогруппу 2-арил-5-имино-2,5-дигидро1,2,3-тиадиазолов способствует повышению стабильности гетероцикла.
Синтезирована серия 5-амино-2H-1,2,3-триазолов при каталитическом окислении соответствующих гидразоноамидинов, а также получен ряд новых полициклических гетероциклических ансамблей, содержащих наряду с 1,2,3-триазольным циклом, тиазольный, имидазольный, 1,2,4-триазольный фрагменты, а также триптамин или различные варианты третциклоалкиламинов, в том числе замещенные пиперазины и цитизин.
Проведен первичный скрининг биологической активности 86 синтезированных соединений, выявлено несколько гетероциклических систем, производные которых обладают высокой фунгицидной активностью: 1,4,6,7,8,8a-гексагидропирроло[2,1-c]-1,2,4-триазины, 4H1,2,3-тиадиазоло[5,4-b]индолы и 5-трет-циклоалкил-амино-2H-1,2,3-триазолы.
Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в ведущих научных журналах и прошли апробацию на международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999), международных конференциях по органическому синтезу (Bенеция, Италия, 1998; Варшава, Польша, 2000), на международных симпозиумах по органической химии серы (Флоренция, Италия, 1998; Шеффилд, Великобритания, 2000), Европейских коллоквиумах по гетероциклической химии (Руан, Франция, 1998; Авейро, Португалия, 2000; Антверпен, Бельгия, 2008), международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию И.Я. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), XX Всероссийской конференции по химии и технологии соединений серы (Казань, Россия, 1998), 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, Россия, 2000), 10-м симпозиуме по гетероциклической химии Голубой Дунай (Вена, Австрия, 2003), международной конференции Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, Россия, 2009), 11-м международном симпозиуме журнала Tetrahedron (Пекин, Китай, 2010). Автором сделаны доклады по диссертационной работе в Нанкайском университете (Китай) в 2007, 2008 и 2010 году.
По материалам работы опубликован 2 обзора и 30 статей в ведущих международных и российских журналах.
ичный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. Автор определял цель и задачи научного направления и разрабатывал методы их решения, проводил интерпретацию и описание результатов, формулировал выводы.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, главы обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, 3 приложений и библиографического списка, содержащего 354 наименования.
Объем работы 568 страниц.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Синтез и свойства гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов Первая глава содержит обзор научной литературы, включающий известные методы синтеза, особенности структуры и реакции гидразонов, содержащих дополнительные нуклеофильные функциональные центры у атома углерода гидразонной группы, включая гетероциклические производные.
Глава 2. Обсуждение результатов 2.1. Синтез гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов Для синтеза гидразонов, содержащих необходимые функциональные группировки, был использован ряд методов: конденсация гидразинов с карбонильными соединениями, взаимодействие диазониевых солей с соединениями, содержащими активную СН2-группу, а также различные варианты модификации функциональных групп. Таким образом, был получен широкий круг гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов 3-9 с отличающимися по электронному и пространственному эффекту заместителями у реакционных центров.
Схема Спектральные данные гидразонов 3, 4, 6-9 свидетельствуют о том, что для этих соединений характерно формирование внутримолекулярных водородных связей. Количество изомеров, образование которых связано с возможностью геометрической изомерии относительно двойной С=N связи, а также различным расположением связей С=N и C=X, зависит от структуры гидразонов и в значительной степени определяется природой заместителей R4 и NR2R3.
Схема Для гидразонов 3, 4, производных циануксусной кислоты (R4=CN), и гидразонов 7-9, содержащих гетероциклический фрагмент, характерно существование в растворе (ЯМР 1Н) в форме одного изомера. Данные РСА для кристалла арилгидразонотиоацетамида 4 с циклической трет-аминогруппой (схема 2, I) показывают, что эти соединения существуют преимущественно в форме Е,trans-изомера, в то время как для гидразонопроизводных 1,3дигидроиндол-2-тиона 9 характерно существование в форме Z,cis-изомера (схема 2, II). Стабилизация изомеров осуществляется за счет водородных связей, в которых принимают участие атомы азота гидразонной группы, атом серы тиоамидного фрагмента, а также атомы водорода в -положении циклоалкиламинного фрагмента соединений 4.
Арилгидразоны 6, содержащие амидоксимную группу, обычно имеют в спектре ЯМР Н два набора сигналов протонсодержащих групп, что является следствием присутствия в их молекуле большого числа гетероатомов, подвижных протонов и приводит к образованию дополнительных водородных связей, фиксирующих разные изомерные формы.
Особый случай представляет структура амидиногидразонов 5. В отличие от соединений 3, 4, 6-9, они существуют в форме азо-таутомера, что было впервые доказано нами с помощью ИК-спектров, спектров ЯМР 1Н, а также данных РСА (схема 2, III).
Следует отметить, что данные РСА свидетельствуют о том, что гидразонная группа находится практически в одной плоскости с ароматическим циклом и нуклеофильными центрами функциональных групп. Такое пространственное расположение структурных фрагментов способствует перекрыванию атомных орбиталей и передаче электронных эффектов по сопряженной системе двойных связей в молекуле. Это подтверждается смещением сигналов NH-групп гидразонного и функциональных фрагментов в спектрах ЯМР 1Н в область более сильного поля (0.5-1.0 м.д.) при изменении природы заместителя в ароматическом цикле от электроноакцепторного (NO2, CF3, CO2Et) до электронодонорного (ОMe, OEt).
2.2. Химические свойства гидразоноамидов, тиоамидов, амидинов Учитывая нуклеофильный характер реакционных центров гидразонной группы и присутствующих функциональных групп, можно предположить, что наиболее характерными реакциями исследуемых соединений являются реакции с электрофильными агентами, процессы окисления и восстановления.
2.2.1. Реакции алкилирования и ацилирования Алкилирование арилгидразонов с амидной группой 3 йодистым метилом и йодистым этилом приводит к образованию продуктов алкилирования по аминному атому азота гидразонного фрагмента молекулы.
Схема При взаимодействии гидразонов 3 с пентафторпиридином направление реакции изменяется и образуются соответствующие N-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)-амиды 13а,б.
Арилгидразонотиоацетамиды 4 (R3=Н, R4=CN)при алкилировании и гетарилировании селективно образуют S-метил- и S-тетрафторпиридилпроизводные 14 и 15.
Схема Исследование реакции алкилирования 2-арилгидразонотиоамидов с третичной аминогруппой 4 (NR2R3=NAlk2, R4=CN) в присутствии различных оснований позволило разработать методику синтеза 3-алкилсульфанил-2-арилазоакрилонитрилов 16-18.
Схема В отличие от арилгидразоноциантиоацетамидов 4 (схема 5), при алкилировании этантиоамидов 4 (R4=Ph, Het) в присутствии оснований не происходит образование соответствующих алкилсульфанилпроизводных 19. Однако для этих соединений достаточно легко образуются соли 20-23 при алкилировании их избытком галогеноалканов 10а,в-д.
Схема Арилгидразоноацетамидины 5 при взаимодействии с ангидридами и хлорангидридами кислот в пиридине дают продукты ацилирования по аминогруппе амидинового фрагмента:
Схема Для алкилирования амидоксимов 6 необходимо кипячение с галогеноалканами 10 в этиловом спирте, тогда как ацилирование этих соединений ангидридами кислот 25 в пиридине проходит уже при комнатной температуре. В результате были получены соответствующие О-алкилированные и О-ацилированные производные 27 и 28.
Схема Таким образом, алкилирование и ацилирование арилгидразоноамидов, тиоамидов, амидинов и амидоксимов происходит с участием различных нуклеофильных центров, в зависимости от строения исходных гидразонов и типа используемого реагента. Проведенное исследование позволило нам определить наиболее активные нуклеофильные центры в молекуле исследуемых соединений, условия, позволяющие модифицировать их структуру, ввести новые функциональные группы.
2.2.2. Реакции гидразонов с ортоэфирами Несмотря на обширность проведенных исследований реакций гетероциклизации с участием ортоэфиров, взаимодействие этих реагентов с гидразоноамидами, тиоамидами и амидинами ранее не изучалось.
Мы показали, что при кипячении арилгидразоноцианацетамидов 3 с ортоэфирами 29 в уксусном ангидриде образуются ациламиды 32, что можно объяснить гидролизом первоначально образующихся 2,5-дигидро-1,2,4-триазинов 31.
Схема Изменение условий реакции: использование в качестве растворителя сухого м-ксилола и отгонка образующегося в ходе реакции этилового спирта (метод Б) позволили получить соответствующие 2,5-дигидро-1,2,4-триазины 31 для всех используемых в качестве исходных продуктов арилгидразоноацетамидов 3.
Анализ реакционной массы полученной при взаимодействии арилгидразоноацетамида 5 (R1=4-EtO2CC6H4) с триэтилортоформиатом с помощью ЯМР 1Н показал, что в смеси присутствуют соединения 30, 31 и 32 в соотношении 3:1:6. Процентное содержание циклического 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила 30 достаточно высоко (30-34%) по сравнению с содержанием 2,5-дигидропроизводного 31. Это позволило нам предположить, что тетрагидротриазины такого типа более устойчивы, чем дигидротриазины 31. Подтверждение предположения было получено при использовании в качестве исходного реагента в исследуемом превращении N-замещенных арилгидразоноцианацетамидов 3 (NR2R3=NHAlk), для которых невозможно отщепление третьей молекулы этилового спирта и превращение в дигидротриазины. Действительно, N-алкиларилгидразоноцианацетамиды 3 в реакции с триэтилортоформиатом образуют достаточно устойчивые 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазины 33 (схема 10), содержащие в положении 4 триазинового цикла алкильный заместитель (R2).
Схема Взаимодействие арилгидразонотиоацетамидов 4 с триэтилортоформиатом также приводит к образованию 2,5-дигидро-1,2,4-триазинового цикла (схема 11). Селективное образование 1,2,4-триазинтионов 34 показывает, что в этой реакции наиболее активными нуклеофильными центрами являются атом азота тиоамидной группы и аминный атом азота гидразонной группы. Карбоксамидная группа для гидразонов 4 (R4=CONH2) и атом серы в циклизации не участвуют.
Схема Тиоксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазины 34 также гидролизуются в соответствующие формилтиоамиды 35, как и дигидротриазиноны 31, однако это требует более длительного кипячения.
Исследование взаимодействия арилгидразоноацетамидинов 5 с ортоэфирами в разных растворителях, при разных температурных условиях и соотношении реагентов приводит к образованию смеси нескольких продуктов, разделить которые не удалось.
Реакцию арилгидразонокарбамидоксимов 6 с триэтилортоформиатом проводили в ДМФА при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора. С помощью ТСХ было зафиксировано образование двух соединений, которые удалось разделить методом дробной кристаллизации из этилового спирта. На основании анализа данных спектров ЯМР 1Н, ИК- и масс-спектров, а также данных РСА, полученным соединениям была предложена структура 1,2,4-оксадиазолов 36, образующихся при гетероциклизации с участием нуклеофильных центров амидоксимной группы (NH2 и N-OH), и 2,5дигидро-1Н-1,2,3-триазолов 37, как результат перегруппировки Боултона-Катрицкого Eизомера 1,2,4-оксадиазолов 36 (схема 12).
Схема Следует отметить, что в этой перегруппировке может участвовать лишь E-изомер соединения 36, поскольку только для него реализуется пространственно благоприятная структура для осуществления такого превращения. Повышение температуры реакции до 50 С или кипячение полученных 1,2,4-оксадиазолов 36 в высококипящем растворителе приводит к получению в качестве единственного продукта соответствующих триазолов 37а,г-е. Это происходит благодаря переходу Z-изомера соединений 36 при повышении температуры в более выгодный для трансформации E-изомер.
Гидразоноамидоксимы 6, содержащие карбоксамидную группу с третичной аминогруппой, с ортоэфирами не взаимодействуют. При нагревании их с этими реагентами происходит внутримолекулярная циклизация с образованием аминоизоксазолов 38а,б (схема 12).
Реакция арилгидразоноамидоксимов 6 с триэтилортоацетатом 29б и триэтилортопропионатом 29в приводит к образованию только 1,2,4-оксадиазолов 39. При этом наряду с гетероциклизацией происходит этилирование аминного атома азота гидразонной группы соединений 6, что препятствует осуществлению перегруппировки в триазолы 37.
Схема Использование в реакции с триэтилортоформиатом O-алкил- и O-ацилпроизводных амидоксимов 27 и 28, в которых наиболее активный нуклеофильный центр (OH-группа) защищен алкильной или ацильной группой и не может взаимодействовать с ортоэфиром, позволило нам изменить направление циклизации. В результате были получены 2,5-дигидро1,2,4-триазины 40 с гидроксииминогруппой в положении 5 гетероцикла.
Схема Следует отметить, что образование триазинового цикла для арилгидразонов с амидоксимной группой 27,28 проходит в более мягких условиях и в присутствии катализатора кислотного характера, что было невозможно для арилгидразоноцианацетамидов 3 и тиоамидов 4. Таким образом, введение оксимной группы и замена цианогруппы на карбоксамидную в структуре 2,5-дигидротриазинов 40 приводит к повышению стабильности триазинового цикла по сравнению с соединениями 31 и 34.
С целью расширения области применения предложенного нами метода синтеза 1,2,4триазинонов (схемы 9-11,14) было исследовано взаимодействие арилгидразоноаминопиразолонов 7 с ортоэфирами 29а-в. При этом обнаружено, что реакция пиразолонов 7 с триэтилортоформиатом 29а при кипячении в сухом м-ксилоле дает с хорошими выходами 2,6дигидропиразоло[3,4-е]-1,2,4-триазины 42, в то время как при взаимодействии пиразолонов с триэтилортоацетатом и ортопропионатом 29б,в, процесс останавливается на стадии образования имидатов 41.
Схема Таким образом, полученные при исследовании реакций гидразонов с ортоэфирами результаты позволяют нам предложить пути направленного синтеза различных азотсодержащих гетероциклов (дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинов, 1,2,4-оксадиазолов, 1,2,3-триазолов и оксазолов) варьированием строения исходных реагентов.
2.2.3. Реакция с -галогенокарбонильными соединениями При взаимодействии арилгидразонотиоацетамидов 4, содержащих первичную тиоамидную группу (NR2R3=NH2), с -галогенокетонами 43, независимо от типа кетона и природы заместителей в молекуле гидразонов, происходит образование тиазолов 44 (схема 16).
Схема Реакция N-фенилтиокарбамоилгидразонов 4 (NR2R3=NHPh) с галогенокетонами 43а,г, в зависимости от структуры исходных реагентов, приводит к образованию тиазол-2(3H)илиденов 45 или 4,5-дигидротиофенов 46 (схема 17). В результате взаимодействия Nфенилтиоацетамидов 4, содержащих в ароматическом цикле гидразонной группы алкокси- или гидроксигруппы, с хлорацетоном 43а были получены 3H-тиазол-2-илидены 45а-в (схема 17, направление 1). Арилгидразоны с электроноакцепторными группами или фенилгидразон в этой реакции с высокими выходами дают 3-амино-4,5-дигидро-5-фенилиминотиофены 46бл (схема 17, направление 2).
Схема Образование тиофенового цикла при взаимодействии гидразонов 4, содержащих Nфенилтиоамидную группу 4 (NR2R3=NHPh), с хлорацетоном можно объяснить снижением нуклеофильности и доступности атома азота тиоамидной группы при введении фенильного заместителя. В этом случае становятся существенными электронные эффекты заместителя в ароматическом цикле арилгидразонной группы, влияющие на направление циклизации благодаря системе сопряженных связей, в которую входит и гидразонная группа. Следует отметить, что введение электроноакцепторного заместителя приводит к увеличению активности CN-группы и снижению активности NH-фрагмента тиоамидной группы. Оба эти эффекта способствуют реализации циклизации по направлению 2, приводящему к образованию тиофенов 46.
При взаимодействии тиоамидов 4 (NR2R3=NHPh) с фенацилбромидом 43г, независимо от электронного эффекта заместителя в положении 4 ароматического кольца исходных арилгидразонотиоацетамидов 4, происходит образование индивидуальных 4,5-дигидротиофенов 46д-к, строение которых подтверждают спектральные данные, а также результаты элементного анализа.
Для 2-арилгидразоно-N-циклогексилтиоацетамидов 4 (NR2R3=NHC6H11-cyclo) в реакции с галогенокарбонильными соединениями 43а,г-ж (схема 18) главную роль играют не электронные эффекты заместителей, а стерический эффект циклогексильной группы. В результате этой реакции образуются тиофены 48, а не тиазол-2(3H)-илидены 47.
Схема Следует отметить, что спектральные данные свидетельствуют о наличии сильной водородной связи между атомом водорода аминогруппы и атомом кислорода карбонильной группы соединений 48, что сказывается на положении полосы поглощения С=О связи в ИКспектрах и положении сигналов NH-протонов в спектрах ЯМР 1Н. Причем в последнем случае происходит сильнопольный сдвиг сигнала протонов аминогруппы по мере ослабления водородной связи при изменении заместителя R6 в положении 2 гетероцикла в следующем порядке: MeCO 4-MeOC6H4>CO2Et>CN (схема 19).
Схема В реакции N-метилтиоамидов 4 (NR2R3=NHMe) с 2-бром-4-хлорацетофеноном 43ж происходит образование индивидуальных 4,5-дигидротиофенов 52 (схема 20). При взаимодействии гидразонов 4 (NR2R3=NHMe), содержащих метильный заместитель в ароматическом цикле, с хлорацетоном 43а образуется смесь соединений 50 и 51, а в случае метоксифенилгидразоноацетамида 4 (R1=4-MeOC6H4), в смеси продуктов реакции зарегистрировано (спектры ЯМР H) присутствие алициклического тиоимидата 49. 4-Гидрокси-3метилтиазолидины 50 (R1=4-MeOC6H4) и 3-метилтиазол-2(3H)-илидены 51 (R1=4-MeOC6H4) были выделены с помощью жидкостной колоночной хроматографии.
Схема В реакции арилгидразонотиоацетамидов 4, содержащих третичную аминогруппу с галогенокетонами и хлорацетонитрилом 43 были получены тиофены 53 с умеренными и хорошими выходами (схема 21).
Схема Данные РСА для тиофена 53а подтвердили строение этого соединения, а также наличие в молекуле двух достаточно сильных внутримолекулярных водородных связей (RВВ=2.7 ).
Следует отметить, что в структуре синтезированных арилгидразонотиофенов 46, 48, и 53 расположение двух функциональных фрагментов: амино- и азогруппы, является очень удобным для вовлечения их в реакции с электрофильными циклизующими агентами и аннелирования нового азагетероцикла к тиофену. Действительно, в результате реакции арилазо- аминотиофенов 48,52 с трифторуксусным ангидридом и триэтилортоформиатом были синтезированы тиено[3,4-e]-1,2,4-триазины 54 и 55.
Схема Окисление аминотиофенов 53 в пиридине в присутствии ацетатов металлов при 80 оС показало, что в присутствии Hg(OAc)2 и AgOAc никаких изменений не происходит, в то время как добавление ацетата меди (II) способствует образованию 2,3-дигидро-1Н-тиено[3,4-d]1,2,3-триазолийолатов 56 (схема 23).
Схема В спектрах ЯМР 1H триазолатов 56а-ж по сравнению со спектрами 3-амино-2-арил-5трет-циклоалкиламинотиофенов 53 отсутствуют сигналы протонов NH2-группы, сигналы протонов в орто-положении ароматических циклов смещаются в область слабого поля на 0.м.д. В УФ-спектрах тиено[3,4-d]-1,2,3-триазолатов 56 имеется три максимума поглощения в области 290-310, 360-370 и 510-520 нм. Причем наблюдается значительный батохромный сдвиг длинноволнового максимума (100 нм) по сравнению с УФ-спектрами исходных тиофенов 53. Такие изменения в спектрах тиено[3,4-d]-1,2,3-триазолатов 56 вызваны появлением зарядов на атомах азота и кислорода и образованием цвиттер-ионной структуры.
2.2.4. Реакция гидразонотиоамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) При взаимодействии арилгидразонотиоацетамидов 4 с ДМАД возможно образование серии разнообразных гетероциклических соединений как по механизму реакции ДильсаАльдера, так и циклоконденсации при участии различных нуклеофильных центров гидразона и электрофильных центров молекулы ДМАД.
Мы установили, что определяющим фактором реализации разных направлений циклизации в реакции арилгидразонотиоацетамидов 4 с ДМАД являются электронные эффекты заместителя R4 у атома углерода гидразонной группы.
Схема Так, арилгидразоноциантиоацетамиды 4 (R4=CN, R3=H) взаимодействуют с ДМАД с образованием тиазолидинонов 58, в то время как для ацетанилида 4 (R4=СONHPh), в этой реакции был получен 1,3-тиазин 59 (направление 2).
Мы предположили, что для гидразонопроизводных 8 и 9, в которых тиоамидная группа является частью гетероциклической системы, циклический фрагмент может в какой-то степени фиксировать геометрию конъюгированных двойных связей и, таким образом, влиять на направление реакции гетероциклизации.
Взаимодействие 4-арилгидразонопиразол-5-тионов 8 с ДМАД происходит по механизму циклоконденсации и сопровождается аннелированием 1,3-тиазинового цикла к пиразолу, 1 что было подтверждено данными спектров ЯМР Н, С и данными РСА кристалла 7Hпиразоло[5,1-b]-1,3-тиазина 61а (схема 25).
Схема Согласно данным РСА для соединения 61а структура полученных соединений плоская, имеются внутримолекулярные специфические взаимодействия, образующиеся при частичном перекрывании несвязывающей орбитали атома азота (n)N и разрыхляющей орбитали С-S связи [*(S-С)] (Rвв=3.4 ). Это способствует частичному формированию дополнительного 1,2,3-тиадиазольного цикла и образованию псевдотрициклической структуры (рис. 1).
Реакция 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 9 с ДМАД приводит к формированию пятичленного цикла и образованию тиазоло[3,2-a]индолов 63, строение которых было подтверждено спектральными данными и данными РСА.
Следует отметить, что по данным РСА, и в этом случае все гетероциклические фрагменты и азогруппа в соединении 63б лежат в одной плоскости; расстояние между атомом S(1) и атомом кислорода этоксикарбонильной группы меньше, чем Рис.1.Перекрывание орсумма вандерваальсовых радиусов для этих атомов биталей n(N) и [*(SС)] (Rвв=3.37).
Схема Все это позволяет предположить формирование в гетероциклах 63, как и в случае соединений 61, дополнительного цикла (оксатиола) и образование сложной конденсированной полициклической системы.
Таким образом, исследование реакции ДМАД с арилгидразонотиоацетамидами 4, 8 и 9, содержащими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в бензольном кольце, а также разнообразные по электронным и пространственным эффектам линейные и циклические заместители в тиоамидной группе, показало, что в основном для арилгидразонотиоацетамидов 4, 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 8 и 2-арилгидразоно-1Hпиразол-5-тионов 9 характерно образование пяти- и шестичленных гетероциклических продуктов по механизму циклоконденсации. Нуклеофильные центры гидразонной группы не принимают непосредственного участия в образовании продукта реакции, даже в случае присутствия алкильных заместителей у аминного атома азота (9а,б R1=Me, Bn).
Мы провели исследование этой реакции для соединений, представляющих собой близкие структурные аналоги арилгидразонотиоацетамидов - циантиоакриламидов 64, которое показало, что комбинация С=С-С=S связей, даже в том случае, когда C=S связь входит в состав первичной тиоамидной группы, участвует в реакциях [4+2]-циклоприсоединения не только с ДМАД, но и с малеимидами 66 (схема 27). При этом образуются 4Н-тиопираны 65 и 4,4a-дигидротиопирано[3,2-c]пирролдионы 67.
Схема Таким образом, присутствие гидразонной группы с подвижным атомом водорода у аминного атома азота обеспечивает реализацию взаимодействия арилгидразонотиоацетамидов 4,8,9 с ДМАД по механизму циклоконденсации.
2.2.5. Окислительные циклизации гидразонотиоамидов и гидразоноамидинов Циклизация гидразонов с по мощью различных окисляющих агентов представляет собой удобный и простой путь к моноциклическим и конденсированным азолам. Описанные в литературе примеры окислительной циклизации гидразонотиоамидов или амидинов единичны. Хотя следует отметить, что эти реакции представляют несомненный интерес, поскольку в результате происходит образование важных с точки зрения практического использования гетероциклических соединений: 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов, содержащих различные функциональные фрагменты.
2.2.5.1. Реакция окислительной циклизации первичных арилгидразонотиоацетамидов Для определения оптимальных условий проведения реакции дегидрирования арилгидразонотиоацетамидов 4 (NR2R3=NH2) мы провели предварительные эксперименты, в которых использовали различные окисляющие реагенты, а также разное соотношение исходного тиоамида и окислителя. В большинстве случаев лучший результат был получен при использовании 3-х кратного избытка брома в уксусной кислоте при комнатной температуре. Продуктами превращения являются 1,2,3-тиадиазол-5-иминиум бромиды 68 (схема 28).
Схема При окислении арилгидразонотиоацетамидов 4 с электроноакцепторными заместителями в ароматическом цикле (R1=3-CF3C6H4, 4-EtCO2C6H4, 4-NO2C6H4) выходы продуктов реакции 68 снижаются до 13-39%. Это можно объяснить влиянием электронного эффекта заместителя R1, снижающего в этом случае нуклеофильность как атома азота гидразонной группы, так и атома серы, что препятствует образованию аддукта А и его циклизации в 1,2,3тиадиазол 68.
Использование в Cхема качестве окислителя в исследуемой реакции N-хлорсукцинимида (NCS) привело к существенному повышению выхода при окислении соединений (R1=3-CF3C6H4, 4-EtCO2C6H4) до 55-78%. Однако при окислении 4-нитрофенилгидразонотиоацетамида 4 (R1=4-NO2C6H4) был получен другой циклический продукт - 1,2,4-тиадиазол 70, образование которого можно объяснить циклизацией промежуточного аддукта А по механизму межмолекулярного окисления тиоамидов.
Строение синтезированных 1,2,3-тиадиазолов 68 и 69 подтверждено спектральными методами, а состав - данными элементного анализа. В спектрах ЯМР 1Н соединений 68 и 69 сигналы протонов ароматического цикла сдвигаются на 0.3 м.д. в область более слабого поля по сравнению с исходными соединениями. Сигнал двух протонов иминиевой группы солей 68 и 69 наблюдается в области 10-11 м.д. в виде двух уширенных однопротонных синглетов или одного широкого двухпротонного синглета. В масс-спектрах 1,2,3-тиадиазолов 68, 69 присутствует пик молекулярного иона с относительной интенсивностью от 1.2 до 91 %, а также ионы, соответствующие деструкции гетероцикла.
Известно, что для 1,2,3-тиадиазолов характерно раскрытие цикла по N-S связи с образованием -диазотиокарбонильных соединений и для 5-аминопроизводных в этом случае может протекать перегруппировка Димрота с образованием меркаптотриазолов 71. При кипячении 1,2,3-тиадиазол-5-иминиум бромидов 68 и хлоридов 69 в пиридине или в присутствии оснований происходит быстрая трансформация этих соединений в продукты 70, которые были выделены и идентифицированы с помощью спектральных данных, а также данных элементного анализа.
Схема Мы предполагаем, что механизм трансформации 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3тиадиазолов 72 может быть связан с элиминированием серы из гетероцикла и образованием азокетенимина А. Далее 1,5-сдвиг водорода приводит к арилгидразоноацетонитрилу Б, взаимодействие которого с молекулой исходного тиадиазола 72 завершает процесс превращения в 1,2,4-тиадиазолы 70.
Таким образом, синтезированные 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы 72 являются неустойчивыми соединениями и существуют только в форме солей. Для них также легко происходит разрыв S-N(2) - связи, как и для большинства известных производных этого класса гетероциклических соединений. Однако наличие ароматического заместителя в положении 2 тиадиазольного цикла и 5-иминогруппы приводит к существенному изменению механизма трансформации 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 72, для которых происходит образование бис-гидразоно-1,2,4-тиадиазолов 70, а не 5-меркапто-1,2,3-триазолов 71.
Для повышения стабильности 5-имино-1,2,3-тиадиазолов 68, 69 мы разработали два метода ацилирования иминогруппы в положении 5 гетероцикла. Так, большая серия 5ацилимино- и 5-сульфоимино-1,2,3-тиадиазолов 73 и 75 была получена при кипячении 5имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 68 в пиридине с хлорангидридами карбоновых кислот и сульфокислот (схема 31).
Схема Другой метод ацилирования 5-иминотиадиазолов 68, 69, основанный на использовании растворимых карбодиимидов (DIC), позволил ввести в структуру тиадиазолиминов 1,2,3тиадиазольный, изоксазольный и пиридиновый цикл, а также остатки природного алкалоида цитизина и аминокислоты пролина (схема 32).
Схема Следует отметить, что даже при длительном кипячении ацилированных производных 1,2,3-тиадиазолов 73 и 75 в пиридине не происходит ни каких-либо трансформаций, ни деструкции цикла. Увеличение устойчивости N-ацилимино-1,2,3-тиадиазолов 73 и 75 может быть связано с появлением дополнительных внутримолекулярных взаимодействий и образованием бициклических производных, имеющих тиапенталеновое строение. Образование дополнительной связи было подтверждено данными ИК-спектроскопии, РСА, а также квантово-химическими расчетами.
Анализ данных РСА кристаллов соединений 73а,г показал, что расстояние между атомом серы тиадиазольного цикла и атомом кисРис. 2. Структура 1,2,3-тиадиазолов 73а,г по данным РСА лорода карбонильной группы (2.21 и 2.23) значительно меньше суммы вандерваальсовых радиусов этих атомов (3.37 ), связи в гетероциклическом фрагменте и карбоксамидной группе выравнены, полоса поглощения С=О-связи в ИК-спектре смещается в область более низких частот (16см-1).
Подтверждением образования дополнительной связи и формирования бициклического соединения в структурах 73 и 75 служат данные теоретических исследований, проведенных для бициклических конформаций I и моноциклических конформаций II и величины NICS в геометрическом центре циклов (А и Б) рассчитанные с помощью приближения B3LYP/631G*1 (табл. 1).
Схема Результаты квантово-химических расчетов показали, что конформация I соединений и 75 с гипервалентным атомом серы является более стабильной, чем конформация II, в которой отсутствует возможность перекрывания орбиталей атомов S и O. Причем величина энергии стабилизации за счет образования ароматической системы зависит от типа заместителя (табл. 1, схема 33). Значение NICS(0), рассчитанное в центре каждого из пятичленных циклов - тиадиазола А и 1,2,4-оксатиазола для соединений 73 и 1,2,5,3-оксадитиазола в структуре 75а гетероцикла (Б), так же как и величина энергии взаимодействия между орбиталями донора и акцептора E[n*(O)* (SN)], определяется электронными свойствами заместителя у иминогруппы и в ароматическом цикле. Устранение взаимодействия между атомами SЕO в конформации II ведет к уменьшению устойчивости тиадиазольного цикла, о чем свидетельствует уменьшение величины NICS(0) для конформации II по сравнению с конформацией I.
Таблица 1. Относительная энергия стабилизации конформеров I и II соединений 73а-г и 75а, NICS(0) для гетероциклов, входящих в состав конформеров I и II, рассчитанная длина связи между атомом S и атомом О и энергия дополнительной связи S-O.
Конформация I Конформация II E[n*(O) Соед. E, R(SЕO), *(SN)], NICS(0)A, № ккал/моль NICS(0)Б, NICS(0)A, ккал/моль 73а 8.5 -9.3 -7.6 -8.2 2.230 26.73б 12.7 -8.8 -7.4 -8.5 2.223 26.73в 12.5 -9.5 -7.4 -8.7 2.237 25.73г 12.5 -9.6 -8.2 -8.2 2.232 25.75а 11.6 -9.4 -5.7 -7.8 2.499 9.Таким образом, результаты проведенного теоретического и спектрального исследований структуры тиадиазолов 73 и 75 свидетельствуют об участии атома кислорода в образовании трехцентровой четырехэлектронной связи N-S-O и позволяют отнести ацилпроизводные 2,5-дигидро-5-имино-1,2,3-тиадиазолов к классу тиапенталеновых соединений.
Квантово-химические расчеты выполнены канд. хим. наук Ю.О. Субботиной (каф.ТОС, ХТФ, УрФУ) с использованием пакета программ Gaussian 03W (Gaussian, Inc., WallingfordCT, 2004).
2.2.5.2. Окислительная циклизация вторичных 2-арилгидразонотиоацетамидов Реакцию дегидрирования арилгидразонотиоацетамидов 4 (NR2R3=NHAlk, NHPh) проводили добавлением кристаллического N-хлорсукцинимида, раствора брома в уксусной кислоте или йода в этиловом спирте к раствору соответствующего тиоамида 4. В результате нами были получены соли 1,2,3-тиадиазолия 76 в виде гидрохлоридов, гидробромидов и гидройодидов с хорошими выходами (схема 34).
Схема Следует отметить, что если при окислительном дегидрировании арилгидразонотиоацетамидов 4 (NR2R3=NH2) увеличение электроноакцепторных свойств заместителя в ароматическом цикле приводило к уменьшению выхода конечного продукта (схема 29), то при окислении арилгидразонотиоацетамидов 4 (R3=H), содержащих алкильный или фенильный заместитель в тиоамидном фрагменте, такого резкого уменьшения выходов или изменения направления реакции циклизации не наблюдалось. Хотя для окисления гидразонов 4, содержащих электроноакцепторные группы (например, R1=4-NO2C6H4) необходимо увеличение соотношения реагентов и увеличение времени выдержки.
В спектрах ЯМР 1Н 1,2,3-тиадиазолиевых солей 76 (СDCl3) сигналы протонов ароматического цикла смещаются в слабое поле на 0.10-0.50 м.д. по сравнению с соответствующими сигналами исходных арилгидразонотиоацетамидов 4. Наблюдается сильное смещение (до м.д.) сигналов NH-протона продуктов 76 по сравнению с исходными соединениями 4, что связано с появлением положительного заряда в молекуле.
Схема 35. Сравнение данных спектров ЯМР 1Н арилгидразонотиоацетамидов 4 и соответствующих 2Н-1,2,3-тиадиазолиевых солей 76 (R2=Me, Bn) Cигналы протонов Ме-, СН2- и СН-групп иминиевого заместителя наблюдаются в виде дублетов, а сигналы NH-протонов - в виде квартетов, триплетов и дублетов соответственно.
Соли 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 76 в этиловом спирте при добавлении триэтиламина при комнатной температуре или при кипячении в пиридине теряют молекулу галогеноводорода и образуют 5-алкилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы 77, представляющие по данным спектров ЯМР 1H в растворе ДМСО-d6, смесь двух изомеров (схема 36). При выдерживании гидрохлорида 1,2,3-тиадиазола 76 (R1=Ph, R2=Me) в растворе этилового спирта в присутствии КОН происходит образование этилкарбимидата 78.
Схема Таким образом, введение метильного или бензильного заместителя в иминогруппу 2,5дигидро-1,2,3-тиадиазолов приводит к повышению устойчивости тиадиазольного цикла в соединениях 77, причем настолько, что даже в присутствии сильных оснований (например, КОН) происходит лишь трансформация с участием боковых заместителей, в то время как гетероциклический фрагмент остается неизменным.
2.2.5.3. Реакция окислительной циклизации третичных 2-арилгидразонотиоацетамидов В результате реакции окисления гидразонов с третичной тиоамидной группой (NR2R3=NAlk2) (схема 37) были получены 2H-1,2,3-тиадиазолиевые соли 79 в виде иодидов, бромидов и хлоридов. СлеСхема дует отметить, что при окислении арилгидразонов 4 (NR2R3=NAlk2) с электроноакцепторными заместителями в ароматическом цикле требуется большее количество окисляющего агента (1:3 и 1:4), по сравнению с соответствующими Схема гидразонами, содержащими электронодонорные заместители.
В спектрах ЯМР Н тиадиазолов 79 наблюдается значительный сдвиг сигналов протонсодержащих групп в область более слабого поля по сравнению с исходными соединениями 4 (схема 38). В масс-спектрах тиадиазолов 79 присутствует пик молекулярного иона, причем интенсивность этого пика достаточно высока (35-100%).
Наиболее характерным для всех синтезированных соединений является присутствие в массспектрах устойчивых фрагментов, образующихся при деструкции тиадиазольного цикла, а также фрагментных пиков, соответствующих отщеплению заместителей в боковой цепи.
Реакция окисления гидразонов 4 (R1=boc) приводит к образованию 5-амино-1,2,3тиадиазолов 80 в результате гидролиза трет-бутоксикарбонильной группы в тиадиазолиевых солях 79.
Схема Таким образом, окислительная циклизация гидразонотиоамидов с алкоксикарбонильной группой в гидразонном фрагменте может быть использована для конструирования ароматического 1,2,3-тиадиазольного цикла.
Тиадиазолиевые соли 79а,б при кипячении в толуоле или при добавлении оснований в их растворы в ацетонитриле или ДМФА превращаются в 1,4,6,7,8,8a-гексагидропирроло[2,1c]-1,2,4-триазины 81 и тиоамиды 4.
Схема Механизм образования пирролотриазинов 81 можно представить через азометинилид А, образующийся при отщеплении молекулы галогеноводорода, раскрытие тиадиазольного цикла и последующую 6-электроциклизацию триазагексатриеновой системы В (схема 41).
Схема Исследование превращений тиадиазолов 79 в ацетонитриле при комнатной температуре и добавлении морфолина привело к получению трех продуктов. Наряду с пирролотриазинами 81 и тиоамидами 4 из этой смеси были выделены и идентифицированы диамины 82.
Морфолин в этой реакции участвует не только как основание, но и как нуклеофил.
Схема В растворе этилового спирта в присутствии KOH тиадиазолиевые соли 79 быстро превращаются в исходные тиоамиды 4 (схема 43).
Следует отметить, что заСхема мена пирролидинового фрагмента на другой азациклоалкильный заместитель (пиперидин, морфолин, азепан) или диалкиламиногруппу (NR2R3=NMe2, NMeC6H11-cyclo) не изменяет направления трансформации тиадиазолиевых солей 79. В результате этих реакций во всех случаях были выделены новые моноциклические и бициклические 1,2,4-триазины 83-86.
Схема Обнаруженное нами превращение представляет собой первый пример новой перегруппировки 1,2,3-тиадиазольного цикла с участием двух атомов заместителя в положении 5 гетероцикла.
2.2.5.4. Oкислительная циклизация 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов Для определения возможности использования метода внутримолекулярного окисления арилгидразонотиоамидов для синтеза конденсированных гетероциклических систем мы изучили реакцию 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 9 с различными окисляющими агентами (схема 45). В результате были получены 1,2,3-тиадиазоло[5,4-b]индолиум бромиды, хлориды и гидроиодиды 87.
Схема В спектрах ЯМР 1Н и 13С тиадиазолиндолиевых солей 87 наблюдается смещение сигналов протонов метильной группы (R1=Ме) и метиленовой группы (R1=Bn) в слабое поле по сравнению с соответствующими сигналами исходных гидразонов 9 на 0.8-1.0 м.д. (ЯМР 1Н) и 4.0-4.9 м.д. (ЯМР 13С).
В реакции гидразонов 9, содержащих трет-бутоксикарбонильную группу (R1=boc) у атома азота гидразонной группы, с N-хлорсукцинимидом продуктами превращения являются 4H-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]-индолы 89, а не 2H-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]-индолы 88 (схема 46).
Схема Таким образом, исследованная нами реакция окислительной циклизации 3-гидразоно1,3-дигидроиндол-2-тионов 6 представляет собой новый метод синтеза 2Н- и 4H-1,2,3тиадиазоло-[5,4-b]-индолов.
2.2.5.5. Окисление арилгидразоноацетамидинов Для определения области распространения реакции внутримолекулярной окислительной циклизации гидразоноамидинов, как метода синтеза 5-амино-1,2,3-триазолов, мы провели изучение реакции окисления синтезированных 2-арилазо-3,3-диаминоакрилонитрилов 5 в присутствии Сu(OAс)2.
Схема В результате этого исследования была разработана удобная схема синтеза 5-амино-2Н1,2,3-триазол-4-карбонитрилов 90, содержащих различные по электронным и пространственным эффектам заместители, включая фрагменты природных соединений (триптамин и цитизин) (схема 47).
Нагревание реагентов при различных соотношениях субстрат-катализатор показало, что время превращения увеличивается при уменьшении количества ацетата меди. Хотя достаточно успешно процесс окисления реализуется и при меньшем соотношении реагентов (табл. 2, строка 1). Кипячение арилгидразоноацетамидинов 5 без ацетата меди в течение длительного времени не привело к образованию новых продуктов. Таким образом, соль меди в процессе окисления арилгидразоноацетамидов 5 является катализатором, окислителем является кислород воздуха.
Таблица 2. Результаты исследования влияния соотношения Cu(OAc)2 на процесс окисления амидина 5а в 2H-1,2,3-триазол-4-карбонитрил 90а Исходное соединение № Соотношение Время, Выход п/п 5a : Cu(OAc)2 ч 90а, % N Структура 1 1 : 0.1 17 2 1 : 1 2.5 5а 3 1 : 2 2.5 Синтезированные 2H-1,2,3-триазолы 90 содержат функциональные группы, которые могут быть вовлечены в реакции гетероциклизации. Трансформация нитрильной группы триазолов 90 в тиоамидную позволила ввести два дополнительных нуклеофильных центра в положение 4 триазольного цикла и электрофильный центр, ассоциированный с тиокарбонильным атомом углерода. Благодаря наличию этих активных центров были получены гетероциклические ансамбли 92, 93, 95 и 96 при взаимодействии с ДМАД, -бромацетофенонами 43 и гидразидом никотиновой кислоты.
Схема Алкилирование атома серы в тиокарбамоильном фрагменте триазолов 91 приводит к увеличению активности тиоамидов по отношению к нуклеофильным реагентам, а также блокирует атом серы в реакциях гетероциклизации. Взаимодействие тиоимидиевой соли 96 с аминоацетонитрилом позволило ввести имидазольный цикл в положение 4 1,2,3-триазола.
Таким образом, 2-арилгидразоно-2-циан-N,N-диалкилацетамидины 5 являются удобными исходными реагентами, которые позволили нам через ряд последовательных превращений получить полициклические ансамбли, содержащие не только новую, но и в некоторых случаях и уникальную комбинацию гетероциклов: 1,2,3-триазольный фрагмент, тиазол, имидазол, 1,2,4-триазол и различные трет-циклоалкиламины, включая замещенные пиперазины или остаток природного алкалоида цитизина.
2.3. Модификации гидразонов, приводящие к образованию активных субстратов перициклических трансформаций При исследовании химических свойств 2H-1,2,3-тиадиазолов 79 нами была обнаружена новая перегруппировка этих соединений, которая приводит к образованию моноциклических и бициклических 1,2,4-триазинов 81, 83-86 (схемы 40,44). Это превращение можно отнести к перициклическим реакциям, механизм ее включает несколько стадий, которые являются трансформациями такого типа: образование диполярных соединений, раскрытие 1,2,3тиадиазольного цикла и 6-электроциклизация (схема 41).
Исследование химических свойств S-алкилпроизводных арилгидразонов 17-18, содержащих третичную тиоамидную группу, а также 1,2,3-тиадиазолиминов 68, 69 и 76 и 1,2,3тиадиазолоиндолов 87, являющихся продуктами окисления арилгидразонотиоацетамидов, показало, что эти соединения являются скрытыми диполярными соединениями и могут участвовать в перициклических реакциях. Изучению этих реакций посвящен следующий раздел работы.
2.3.1. Внутримолекулярная циклизация 3-аллил- и 3-пропаргилсульфанил-2-арилазо-3,3-диалкиламиноакрилонитрилов При установлении строения 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)-акрилонитрилов 17 и 18, содержащих аллильный или пропаргильный заместитель у атома серы, мы обнаружили, что в растворе ацетонитрила при незначительном нагревании (50 оС) эти соединения превращаются в пирролотриазины 81. Таким образом, в молекуле соединений 17 и (R5=Allyl, Propargyl) происходит отщепление аллильного (или пропаргильного) фрагмента и образование новой связи между -углеродным атомом пирролидинового цикла и атомом азота N(2) азогруппы, что приводит к формированию пирролотриазиновой гетероциклической системы.
Cхема В результате проведения серии экспериментальных исследований по изучению реакции внутримолекулярной циклизации алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов 16-можно отметить следующие факты:
исследуемое превращение для 3-метилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16 (R5=Me) приводит к накоплению в реакционной массе продуктов деструкции; пирролотриазины типа 81 в этом случае не образуются;
превращение алкилсульфанилпроизводных 17 и 18 в пирроло-[2,1-c]-1,2,4-триазины 81 зависит от природы заместителей в ароматическом цикле исходных соединений. Введение электроноакцепторных заместителей приводит к уменьшению времени превращения исходных соединений. Однако для 4-нитрофенилазоакрилонитрилов (R1=4-NO2C6H4) внутримолекулярная циклизация не происходит или выход циклических продуктов настолько мал, что выделить их из смеси образующихся продуктов деструкции не удается;
превращение S-пропаргиларилазоакрилонитрилов 18 (R5=Propargyl) в пирроло-[2,1-c]1,2,4-триазины 81 протекает быстрее, чем превращение соответствующих Sаллилпроизводных 17 (R5=Allyl);
с помощью эксперимента на хроматомасс-спектрометре Agilent 5973 было обнаружено, что при трансформации аллилсульфаниларилазоакрилонитрила 17 (R1=4-MeOC6H4) в газовой фазе над реакционной массой появляется пропен;
в качестве минорного продукта практически во всех реакциях были выделены соответствующие арилгидразоноциантиоацетамиды 4.
Механизм превращения 3-аллил- и 3-пропаргилсульфанил-(пирролидин-1ил)акрилонитрилов 17 и 18 в пирроло-[2,1-c]-1,2,4-триазины 81 можно описать по аналогии с циклизацией по механизму трет-аминоэффекта, поскольку эти соединения содержат как трет-аминогруппу, так и систему конъюгированных связей (схема 50).
Схема Циклизация по этому механизму должна сопровождаться деалкилированием промежуточного продукта 97. Отщепление алкильной группы в виде соответствующего спирта, образование которого можно предположить при окислении или гидролитическом расщеплении связи С-S, является маловероятным, так как все реакции проводились в сухих растворителях, а использование аргона или добавление серы как окислителя в реакционную массу не привело к изменению выходов триазинов 81 или времени превращения исходных соединений. Перегруппировка тио-Кляйзена, как возможный вариант механизма превращения промежуточного соединения 97 в пирролотриазины 81, обычно протекает в более жестких условиях или требует присутствия катализаторов. Поэтому трансформация соединения 97 в 81 в обычных условиях маловероятна.
Мы предложили другой вариант механизма превращения алкилсульфанилакрилонитрилов 17 и 18 в пирроло-[2,1-c]-1,2,4-триазины 81, который, в отличие от предыдущего, предполагает первоначальный разрыв связи C-S и отщепление заместителя R5 (R5=Allyl, Propargyl), а затем аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к пирролидину. В этом случае, как мы полагаем, превращение начинается с 1,6-сдвига водорода к атому азота азогруппы с последующим элиминированием пропена (R5=Allyl) или аллена (R5=Propargyl) (схема 51) и приводит к образованию интермедиата Б, содержащего сопряженную триазагексатриеновую систему. 6-Электроциклизация последнего завершает процесс формирования 1,2,4триазинового цикла.
Схема Следует отметить, что предложенный механизм согласуется с установленными в экспериментальных исследованиях закономерностями влияния заместителей. Введение электроноакцепторных заместителей активирует сдвиг атома водорода в соединениях 17,18 на первой стадии процесса и увеличивает подвижность NH-протона в интермедиате А.
Для изучения влияния строения азациклического фрагмента S-алкилсульфанил-2арилазоакрилонитрилов на реакцию внутримолекулярной циклизации были проведены исследования этого превращения для S-аллил- и S-пропаргиларилазоакрилонитрилов 17, 18, содержащих остатки пиперидина, морфолина, тиоморфолина, азепана и фенилпиперазина.
Схема Спектральные данные и данные РСА для кристалла 1,4-оксазино[3,4-c]триазина 98д подтвердили строение полученных бициклических триазинов 83, 84, 98-100.
Для изучения механизма новой трансформации мы провели кинетическое исследование внутримолекулярной циклизации алкилсульфанилакрилонитрилов 17, 18 с помощью ЯМР 1H спектроскопии. Полученные результаты показывают, что скорость внутримолекулярной циклизации действительно выше для сульфанилакрилонитрила 18 (R=4-CF3C6H4), содержащего электроноакцепторную группу в ароматическом цикле молекулы (табл. 3).
Исследование кинетики реакции циклизации пропаргилсульфанилакрилонитрилов (R1=4-CF3C6H4 (а), 4-MeOC6H4 (б)) при трех температурах позволило определить энергию активации исследуемого процесса, которая составила 13.54 ккал/моль для соединения 18а и 21.20 ккал/моль для соединения 18б.
Таблица 3. Результаты кинетического исследования внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 17, 18 в СD3CN с помощью ЯМР 1Н Исходное соединение 17, 18 (kk)10-4, № п/п T, C 1/2103 ч X R1 R5 с-1 2 3 4 5 6 1 4-MeOC6H4 Propargyl 0.180.02 10.CH2 2 4-CF3C6H4 Propargyl 0.580.04 3.3 4-MeOC6H4 Propargyl 0.480.01 4.CH2 4 4-MeC6H4 Propargyl 1.040.01 1.5 4-MeC6H4 Allyl 0.230.01 8.6 4-CF3C6H4 Propargyl 1.410.09 1.CH7 4-MeOC6H4 Propargyl 1.350.07 1.8 4-CF3C6H4 Propargyl 2.330.02 0.9 (CH2)2 4-MeC6H4 Propargyl 2.960.01 0.Для определения области распространения обнаруженных превращений алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 было проведено изучение трансформации этих соединений, содержащих алициклические заместители у концевого атома азота. Эти исследования показали, что 3-аллилсульфанил-3,3-диметилакрилонитрилы 17, 18 также превращаются в 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазины 86а,б (схема 53).
Схема Следует отметить, что для соединений 17-18, содержащих два разных алкильных заместителя у атома азота концевой аминогруппы (R2=Me, R3=Bn), возможна реализация двух альтернативных направлений циклизации (1 и 2).
Наши исследования показали, что направление циклизации для соединений 17, 18 с концевой N-метилбензильной аминогруппой зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом цикле. Алкилсульфаниларилазоакрилонитрилы 17 и 18 с электроноакцепторным заместителем R1 (4-NO2C6H4, 4-EtO2CC6H4, 4-CF3C6H4) циклизуются по направлению 1 с образованием 3-фенил-2,3,4,5-тетрагидротриазинов 101 (табл. 3).
Схема Введение электронодонорного заместителя в ароматический цикл 3-алкилсульфанил-3метил-3-бен-зиламиноакрилонитрилов 17, 18 (R1=BnOC6H4, EtOC6H4, MeOC6H4) приводит к 4-бензил-2,3,4,5-тетра-гидро 1,2,4-триазинам 102.
Данные РСА кристалла триазина 101д (R1=4-CF3C6H4) полностью подтвердили структуру полученных 1,2,4-триазинов. Следует отметить, что в состав кристалла входят две молекулы триазина 101д, представляющие собой оптические антиподы (схема 54).
Таблица 4. Выходы 1,2,3-триазинов 101, 102 в реакции внутримолекулярной циклизации алкилсульфанилакрилонитрилов 17 и 18 (NR2R3=NMeBn) Выход про№ Исходное соединение 17, дукта, % п/п R1 R5 101 11 4-NO2C6H4 Allyl 2 Allyl 4-СF3C6H3 Propargyl 4 4-СlC6H4 Propargyl 5 Allyl 4-MeOC6H6 Propargyl 7 4-EtOC6H4 Propargyl 8 4-PhCH2OPh Propargyl Введение к атому азота 3-алкилсульфанилпроизводных 17, 18 метилциклогексильной группы протекает региоселективно и приводит к образованию спиросочлененных триазинов 103 (схема 55).
Схема Следует отметить уменьшение скоТаблица 5. Результаты кинетического исслерости реакции внутримолекулярной цикдования внутримолекулярной циклизации солизации для 3-пропаргилсульфанил-3,3единений 18 (NR2R3=NMe2, NMeC6H11-cyclo) в диметиламиноарилазоакрилонитрилов СD3CN при 50 С (NR2R3=NMe2) по сравнению с ранее Исходное соединение изученными превращениями соеди(kk)104, 18 (R5=Propargyl) 1/210-3 ч нений 17 и 18, содержащих циклическую с-R1 NR2Rтрет-аминогруппу (табл. 2, 5).
4NMe2 0.450.02 4.Таким образом, наличие в структуре CF3C6Hалкилсульфанил-2-арилазоакрилонитри4- NMeC6H111.720.04 1.CF3C6H4 cyclo лов диазабутадиеновой системы, сопряженной с концевыми S-аллил(пропаргил)- и N,N-диалкиламиногруппами, обеспечивает их трансформацию с отщеплением пропена или аллена и далее циклизацию в моно- и бициклические неароматические 1,2,4триазины.
2.3.2. Циклизация алкилсульфаниларилзоакрилонитрилов в присутствии ацетата меди (II), серебра (I) и ртути (II) Известно, что синтетические возможности многих реакций в органическом синтезе, в том числе и перициклических трансформаций, могут быть расширены с помощью катализа кислотами Льюиса. Хорошо известны каталитические варианты реакций циклоприсоединения и сигматропных перегруппировок. Менее изученной областью является катализ других перициклических процессов, хотя развитие такого подхода, безусловно, заслуживает внимание, поскольку позволяет проводить реакции в более мягких условиях, а если имеется запрет по симметрии молекулярных орбиталей, препятствующий взаимодействию молекул, то в координационной сфере он может существенно ослабиться, так как реакции, протекающие через новое промежуточное состояние, обычно происходят с меньшими энергиями активации.
Исследование трансформации 3-алкилсульфанилакрилонитрилов 16-18 в присутствии ацетатов металлов (Сu(OAc)2, AgOAc, Hg(OAc)2) в пиридине показало, что основным продуктом превращения являются соответствующие 1,2,4-триазиноны 104-109. В небольшом количестве в конце превращения в реакционной массе присутствуют и 5-тиоксо-1,2,4триазины 81-83 (схема 56). Следует отметить, что значительно быстрее циклизация завершается в присутствии ацетата меди (II).
Схема Внутримолекулярная циклизация алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 в присутствии ацетатов металлов сопровождается гидролизом тиогруппы. Этот процесс является достаточно изученным для линейных и циклических тиоамидов и соли металлов при этом являются катализаторами.
Другой особенностью каталитического варианта реакции внутримолекулярной циклизации алкилсульфанилпроизводных 16-18 (NR2R3=NMeBn, NMeC6H11-cyclo), cодержащих аминогруппу с разными алкильными заместителями, является потеря селективности процесса и получение смеси 1,2,4-триазинонов 105 и 106 или 107 и 108.
Важным результатом проведенного экспериментального исследования реакции каталитической циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 является тот факт, что в присутствии ацетата меди (II) в реакции участвуют не только аллил- или пропаргилпроизводные 17, 18, но и метилсульфаниларилазоакрилонитрилы 16, которые, так же как и соединения 17, 18 в этих условиях достаТаблица 6. Изучение влияния соотношения субточно быстро и с хорошим выхострат : катализатор на выход и время реакции внутдом циклизуются с образованием римолекулярной циклизации соответствующего 1,2,4-триазинона Соотношение 16 Выход 1(схема 56, табл.6).
(R1=4-ClC6H5, Время, ч (R1=4-ClC6H5, X=OCH2 ), : Cu(OAc)2 X=OCH2), % Изучение влияния соотноше1:2 15 ния субстрат : катализатор (табл. 6) 1:1 15 показало, что при уменьшении 1:0.1 20 концентрации катализатора происходит увеличение времени трансформации, однако при всех соотношениях процесс проходит с хорошим выходом.
Механизм катализа исследуемой реакции внутримолекулярной циклизации алкилсульфаниларилазоакрилонитрилов 16-18 ацетатами металлов может быть связан с активацией исходных соединений при образовании промежуточного комплекса типа А или Б (схема 57).
Схема Образование такого комплекса с металлом может быть осуществлено при замещении подвижного протона в -положении трет-аминогруппы. Образование дополнительных координационных связей с гетероатомами, например серой, приводит к смещению пары электронов атома серы к металлу, что вызывает ослабление связи C-S в фрагменте S-R5 и облегчает отщепление алкильного заместителя.
Таким образом, ацетат меди (II) является эффективным катализатором реакции внутримолекулярной циклизации 3-алкилсульфанил-3,3-диалкиламино-2-(4-арилазо)акрилонитрилов 16-18, который сокращает время реакции, повышает выход конечного продукта, способствует вовлечению в процесс новых реагентов. Кроме того, отсутствие побочных продуктов упрощает метод выделения.
2.3.3. Реакция внутримолекулярной циклизации 1-[1-алкилсульфанил-(2-арилгидразоно)-этилиден]-пирролидиниевых солей Изучение превращения других алкилированных производных арилгидразонов 4 с третичной тиоамидной группой - солей 20-23 (R4=Ph) проводили при комнатной температуре, перемешивании и в присутствии различных органических или неорганических оснований:
ТЭА, ДБУ, карбонатов натрия и цезия. Основным продуктом превращения, строение которых было подтверждено спектральными данными и данными элементного анализа, являются 1,2,4-триазинтионы 110. Кроме этого, с небольшими выходами были выделены соответствующие тиоамиды 4 и карбоксамиды 3.
Схема Анализ влияния условий проведения реакции и строения исходных соединений 20-на выход триазинов 110а-в и время их полного превращения показал, что использование карбоната цезия и ДМФА в качестве растворителя сокращает время реакции от нескольких дней до нескольких часов, а также увеличивает выход циклического продукта 110. Следует отметить, что исключением является трансформация метилсульфанилпроизводных (R5=Me), для которых при использовании как органических, так и неорганических оснований происходит образование сложной смеси продуктов деструкции, разделить которую не удалось. Кроме того, наблюдалось снижение выхода триазинов при внутримолекулярной циклизации солей 21-23, содержащих в ароматическом цикле электроноакцепторную NO2-группу.
Таким образом, трансформация алкилсульфанилпирролидиниевых солей 21-23 в присутствии оснований в полярных растворителях, так же как и превращение 3алкилсульфанилпроизводных 17, 18, приводит к внутримолекулярной циклизации с образованием бициклической неароматической 1,2,4-триазиновой системы, причем основные закономерности процессов совпадают.
2.3.4. Реакция внутримолекулярной циклизации 1-[1-алкилсульфанил-(2-арилгидразоно)-этилиден]-диалкиламмониевых солей в присутствии ацетатов металлов Мы исследовали трансформацию 3-алкилсульфанилпроизводных 20-23 в присутствии ацетатов металлов (Сu(OAc)2, AgOAc, Hg(OAc)2) в пиридине. Основным продуктом трансформации являются соответствующие 1,2,4-триазиноны 111, причем значительно быстрее циклизация завершается при добавлении ацетата меди (II). Спектры ЯМР H 1,2,4триазинонов 110 в целом совпадают со спектрами соответствующих тиопроизводных 109, однако все сигналы смещены в область сильного поля.
Схема Сравнение времени превращения и выходов 1,2,4-триазинов 111 для реакции трансформации солей 20-23 в присутствии Сu(OAc)2 показало, что добавление этой соли значительно ускоряет процесс внутримолекулярной циклизации по сравнению с превращением в присутствии Cs2CO3 в ДМФА, приводит к повышению выхода циклического продукта, более того, включает в процесс циклизации S-метилпроизводные 20. Длительность трансформации зависит от соотношения субстрат : катализатор, а также от структуры исходной соли. Внутримолекулярная циклизация завершается быстрее при двухкратном избытке ацетата меди (II), однако конечные продукты получены с высоким выходом при всех соотношениях исходных реагентов и соли меди (II). Введение электроноакцепторного заместителя в параположении ароматического заместителя R1 соединений 20-23 увеличивает время полного превращения. Быстрее всего завершается трансформация солей 20-23, которые содержат пиперидиновый или азепановый циклоалкиламинный фрагмент, а также пропаргильный или заместитель у атома серы.
2.3.5. Реакция 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-(азациклоалкил)-акрилонитрилов с диполярофилами Алкилирование арилгидразонотиоацетамидов 4, содержащих третичную аминогруппу, позволяет исключить атом серы, как активный нуклеофильный центр и изменить направление реакции гетероциклизации, например, с такими реагентами, как ДМАД. Кроме того, в этом случае в структуре полученных арилазоакрилонитрилов 16-18 происходит формирование 1,2-диазо-1,3-бутадиеновой системы, которая, как известно, способна участвовать в реакции с различными С-С диенофилами и гетеродиенофилами с образованием продуктов [4+2]-циклоприсоединения - пиридазинов 112.
Схема При кипячении 3-алкилсульфанил-2-арилазо-3-азациклоалкил-акрилонитрилов 16-18 c избытком N-фенил- или N-метилмалеимидами 66а,б в бензоле в течение 5-10 часов образу1 ются новые соединения, которым на основании данных спектров ЯМР Н, С, массспектров, ИК-спектров и данных РСА предложено строение пирролопиролизинов 113 (схема 61).
Схема Учитывая присутствие в спектрах ЯМР 1H и 13C двойного набора сигналов, можно сделать вывод, что полученные соединения 113 существуют в виде двух изомеров относительно двойной С=С связи (схема 63). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 13С было сделано на основании экспериментов DEPT, 2D COSY, HSQC, HMBС, Н-Н NOESY (схема 63). При этом было установлено наличие взаимодействия (Н-Н NOESY) между протонами в о-положении бензольного кольца арилазогруппы пирролопирролизинов 113 и протоном С(3а) пирролопирролизиновой системы для E-изомера. Для Z-изомера зафиксировано взаимодейстие опротона этой ароматической системы и протона у атома НС(6). В эксперименте 2D COSY было зафиксировано взаимодействие атома углерода С(6) с протоном Н(3а) для E-изомера.
Схема Попытки разделить Z- и E-изомеры с помощью хроматографических методов оказались безуспешными. По-видимому, для пары E-, Z-изомеров при комнатной температуре наблюдается динамическое равновесие, связанное с повышенной подвижностью атома водорода у атома С(3а). Последнее обстоятельство способствует смещению этого атома водорода к атому азота азогруппы и образованию таутомера A, в котором возможно вращение вокруг связи С(4)-С(2). Это приводит к восстановлению равновесного содержания обоих изомеров. Использование двумерной хроматографии подтвердило наши предположения.
Измерение спектров ЯМР 1H для соединений 113 при температурах 25, 45, 65, 85, 105, o 120 C показало, что при повышении температуры происходит вырождение двух дублетов протонов в положении C(3а) и сигналов, соответствующих резонансным сигналам ортопротонов в ароматическом цикле в два широких синглета. В случае пирролопиролизина 1с NO2-группой в пара-положении ароматического цикла (R1=4-NO2C6H4) была достигнута коалесценция сигналов этих протонов при температуре 120 С.
Строение полученных трициклических продуктов 113 можно объяснить генерированием в реакционной смеси in situ 1,3-диполей азометинилидного типа, для образования которых мы предложили два механизма. Первый из них предполагает возможность генерирования активного диполя А за счет реализации 1,6-сигматропного сдвига атома водорода. Другой механизм реализуется при отщеплении меркаптогруппы и приводит к образованию диполя Б (схема 63).
Схема Для того чтобы определить наиболее вероятный механизм реакции, были проведены квантово-химические расчеты процессов образования диполей A и Б методом DFT (B3LYP/6-31G*). Структуры исходных соединений 16 были упрощены (R1=H).
Из полученных данных следует, что образование диполя типа A является термодинамически более предпочтительным процессом, поскольку диполь A лежит всего на 13.ккал/моль выше, чем исРис. 4. Схема профиля свободной энергии для реакции 3ходный реагент, тогда как алкилсульфанилфенилазоакрилонитрила 16 с малеимидом для образования диполя Б 66в через диполь А требуется 54.9 ккал/моль. Теоретическое изучение реакции с помощью квантово-химических расчетов методом DFT (B3LYP/6-31G*) позволило локализовать переходное состояние переноса атома водорода TS_H от атома углерода к атому азота (рис. 5).
Расстояние между реакционными центрами составило r(CЕH)=1.497 и r(NЕH)=1.169 , а барьер активации образования диполя составил 14.9 ккал/моль (рис.
4). Анализ вторичных взаимодействий в рамках метода NBO (Natural Bond Orbital) показывает, что две орбитали: неподеленная электронная пара атома азота и орбиталь (N=N) связи, взаимодействуют с *(C-H) орбиталью. Отсутствие разрывов в профиле ACID подтверждает перициклический характер переходного соРис. 5. ACID профиль для перестояния переноса протона TS_H. (рис. 5). Переходное ходного состояния TS_Н для CIV=0.050 a.u.
состояние TScyclo для циклоприсоединения малеимида к диполю A расположено на 1.35 ккал/моль выше уровня энергии исходных соединений;
расстояние между реакционными центрами составило rC(4)C=2.251 и rC(6)C=2.745 .
NBO анализ переходного состояния реакции циклоприсоединения TScycloadd подтверждает наличие в структуре двух отдельных фрагментов. Новые связи C(4)-C и C(6)-C не сформировались. Реакция является экзотермическим процессом, тепловой эффект которого равен 20.45 ккал/моль (рис. 4). Величина энергии активации (около 15 ккал/мол) находится в соответствии с экспериметальными условиями для реакции соединений 16-18 с малеимидами.
Таким образом, полученные расчетные данные показывают, что предпочтительным является механизм, который включает 1,6-сдвиг -протона пирролидинового цикла к атому азота N(1) диазабутадиеновой системы с образованием азометинилида и последующее 1,3диполярное циклоприсоединение с малеимидом.
Для экспериментального определения роли азогруппы в реализации предложенного механизма генерации азометинилида мы провели реакцию метиленмалононитрила 114 c Nметилмалеимидом 66a в бензоле. Однако ни при длительном кипячении в бензоле, ни при использовании других растворитеСхема лей (полярных или высококипящих), соединения 114 с N-метилмалеимидом не взаимодействуют.
Это подтверждает предложенный нами механизм генерации азометинилида с участием азогруппы.
При взаимодействии незамещенного малеимида 66в с метилсульфаниларилазоакрилонитрилами 16 образуются 1,3-диоксо-октагидропирроло[3,4-a]пирролизины 116. Однако при использовании в этой реакции в качестве исходных веществ S-аллилпроизводных 17 наряду с пирроло[3,4-a]пирролизинами 116 происходит образование продуктов внутримолекулярной циклизации - бициклических триазинов 81, 83.
Схема Таким образом, при взаимодействии 3-аллилсульфанил-2-арилазоакрилонитрилов 17 с малеимидом существует конкуренция между двумя процессами - диполярным циклоприсоединением и внутримолекулярной циклизацией. Это может быть связано с тем, что скорость реакции циклоприсоединения с малеимидом меньше, чем с его замещенными производными 66а,б, причем настолько, что она становится соизмеримой со скоростью других альтернативных реакций. Следует отметить, что при увеличении электронодонорных свойств заместителя в ароматическом фрагменте исходного аллилтиоимидата 17 происходит заметное снижение выходов продуктов циклоприсоединения 116 и увеличение выходов продуктов внутримолекулярной циклизации - пирроло- и пирридо-1,2,4-триазинов 81, 83.
При нагревании алкилсулфаниларилазоакрилонитрилов 16 с диметилмалеатом в бензоле были получены гексагидропирролизины 117 в виде смеси четырех изомеров (схема 66). В спектре ЯМР 13С пирролизинов 117 имеется 4 синглета атома C(7a) при 70.5-71.6 м.д., кроме того, спектры 2D TOCSY и 1D TOCSY позволили выделить 4 набора сигналов протонов бициклической системы для четырех стереоизомеров.
Наблюдаемая потеря Схема селективности для реакции циклоприсоединения с диметилмалеатом по сравнению с реакцией с малеимидами может быть связана с более высокой активностью этого реагента, а также пространственными затруднениями, которые возникают в переходном состоянии из-за наличия двух близкорасположенных метоксикарбонильных групп.
Реакции циклоприсоединения 3-метил- и 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин1-ил)-акрилонитрилов 16, 17 с ДМАД проводили при кипячении в бензоле. При этом нам удалось выделить только продукт взаимодействия метилтиоимидата 16 (R1=NO2) с ДМАД (схема 67), в то время как использование в качестве исходных соединений Sаллилтиоимидатов 17 позволило получить серию дигидропирролизинов 117б-ж, строение которых подтверждено комплексом спектральных данных и данными РСА.
Схема Таким образом, проведенное исследование показало, что 3-алкилсульфанил-2-арилазо3-(пирролидин-1-ил)акрилонитрилы 16, 17 взаимодействуют с диметилмалеатом и ДМАД с участием пирролидинового цикла и образованием продуктов циклоприсоединения - дигидро- и гексагидропирролизинов.
2.3.6. 5-Имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы в реакциях с диполярофилами Как показали исследования реакций ацилирования 5-имино-1,2,3-тиадиазолов 68, 69, эти соединения являются достаточно реакционноспособными нуклеофилами, поэтому представляло интерес расширить круг реакций этих соединений и использовать реагенты, содержащие активированные электроноакцепторными заместителями кратные связи.
2.3.6.1. Реакции тиадиазолов с диполярофилами, содержащими тройную связь Взаимодействие 5-иминотиадиазолиевых солей 69 с избытком ДМАД при кипячении в бензоле достаточно быстро (1 час) приводит к образованию новых соединений, для которых на основании спектральных данных, а также данных элементного анализа была предложена структура 1,3-тиазолов 118. В спектрах ЯМР Н тиазолов 118 присутствует двойной набор сигналов протонсодержащих групп. Данные РСА кристалла соединения 118а (из смеси растворителей хлороформ-гексан) подтвердил образование продукта циклоприсоединения и имеет конформацию Z-изомера (схема 68).
Схема Расстояние между атомами N(3) и протоном HN(8) R=1.83 (Rвв=2.7 ) свидетельствует о наличии между ними сильной водородной связи. Следует отметить, что по данным РСА для соединения 118а зафиксировано внутримолекулярное взаимодействие между атомами O(5) амидной группы и S(1) тиазольного фрагмента R=2.69 (Rвв=3.37). Тиазольный цикл, фенильное кольцо и гидразонная группа находятся в одной плоскости. Все это позволяет отнести полученные соединения к классу тиапенталенов.
В реакции N-метилиминиевой соли 76 с ДМАД был получен 3Н-тиазол-2-илиден 119, структура которого была подтверждена данными спектров ЯМР 1Н, 13С, а также масс- и ИКспектров.
Схема Таким образом, проведенное исследование показывает, что как 5-имино-2,5-дигидро1,2,3-тиадиазолы 72, так и их 5-алкилиминопроизводные 77 взаимодействуют с таким активным диполярофилом, как ДМАД с образованием продуктов [3+2]-циклоприсоединения. Повидимому, синтезированные 1,2,3-тиадиазолы 72, 77 являются скрытыми диполярными соединениями (схема 70).
Схема Можно предположить, что реакция циклоприсоединения проходит переходное состояние А (схема 71) и приводит к образованию бициклических тиапенталенов типа 120, в которых атом серы находится в гипервалентном состоянии.
Для определения реакционной способности 5-имиСхема но-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов как 1,3-диполей мы изучили их реакции с диполярофилами, содержащими двойные связи С=С, С=N и C=S.
Реакция 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов 69 и 76 с N-фенил-, N-метилмалеимидом и малеиновым ангидридом (схема 72) в толуоле приводит к образованию пирроло[3,4-d]тиазолов 121,122а,б и фуро[3,4-d]тиазолов 122в,г.
Схема Наиболее характерным для спектров ЯМР 1Н полученных соединений 121, 122 является появление сигналов фенильного и метильного заместителей в малеимидном фрагменте для тиазолов 121, 122а,б, а также появление сигналов протонов у С(3а) и С(6а) атомов бициклического фрагмента в виде АВ-системы в области 4.74-5.99 м.д. (J = 7.8-9.2 Гц). Следует отметить, что в спектрах ЯМР Н продуктов 121 регистрируется два набора сигналов протонсодержащих групп. Образование двух изомеров, так же как и в реакции с ДМАД (схема 69), может быть связано с возможностью образования двух таутомерных форм, а также проявления геометрической изомерии относительно С=N связи гидразонной группы и, соответственно, образования Z- и E-изомеров.
Схема Изотиоцианаты являются несимметричными диполярофилами с двумя кумуллированными двойными связями (С=S, С=N), и в реакции [3+2]-циклоприсоединения могут участвовать с образованием четырех различных гетероциклических продуктов, однако при взаимодействии 1,2,3-тиадиазолов 69 и 76 с изотиоцианатами 123 были получены индивидуальные продукты, анализ спектральных данных которых позволил приписать им структуры 4,6дигидро-74-1,2,4-тиадиазоло[5,1-e]-1,2,3-тиадиазолов 124 и 1Н-74-1,2,3-тиадиазоло[1,5-b]1,2,4-дитиазолов 125, полученных из незамещенных и N-алкилазамещенных 5-имино-1,2,3тиадиазолов 69 и 76 (схема 73).
Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают, что в результате реакции образуется продукт циклоприсоединения 5-алкилимино-1,2,3-тиадиазолов 76 с С=N-связью изотиоцианата, в то время как 5-имино-1,2,3-тиадиазолы 69 взаимодействуют с C=S-связью изотиоцианатов. Причем в структуре продуктов 124 и 125 не происходит разрыва связи S(1)N(2) 1,2,3-тиадиазольного фрагмента. Таким образом, в отличие от реакций с ДМАД и производными малеиновой кислоты, реакция 5-алкилимино-2H-1,2,3-тиадиазолов 69 и 76 с изотиоцианатами 125 протекает без раскрытия 1,2,3-тиадиазольного цикла и приводит к образованию бициклических соединений с гипервалентным атомом серы.
2.3.6.2. Реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]-индолов с диполярофилами В структуре 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]-индолов 87, как и в структуре 5иминотиадиазолов 68, 69, и 76, иминогруппа является частью пиррольного цикла. Структура этих соединений может Схема быть представлена в виде нескольких мезомерных форм, соответствующих 1,3-диполярным соединениям (схема 74). Поэтому мы исследовали взаимодействие 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]-индолов 87 с различными диполярофилами.
Тиадиазолиндолы 87 при кипячении в ксилоле реагируют с ДМАД, малеимидами и изотиоцианатами с образованием трициклических тиазоло-[3,2-a]-индолов 127а-в, тетрациклических соединений 128а-е и дитиазолов 129а-г, что подтверждается спектральными данными, а также данными РСА.
Схема Кроме того, следует отметить, что в структуре полученных гетероциклических соединений, по данным РСА, также фиксируется дополнительное взаимодействие между атомом серы и атомом азота азогруппы, но более слабое, чем для соединений 118, 124 и 125. Высокая региоселективность процесса свидетельствует о согласованном образовании связей в переходном состоянии реакции циклоприсоединения.
Таким образом, 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]-индолы, в которых иминогруппа является частью индольного цикла, так же как и 1,2,3-тиадиазолы с экзоциклической иминогруппой в положении 5, взаимодействуют с алкинами, алкенами и гетерокумуленами по механизму 1,3диполярного циклоприсоединения с образованием новых полициклических структур.
2.4. Результаты изучения фунгицидной активности синтезированных соединений 86 Синтезированных нами соединений было передано для исследования фунгицидной активности в Нанкайский университет города Тянь-Дзинь (Китай) в лабораторию профессора Фана Дж.-Дж. Для определения фунгицидной активности был использован метод подавления роста грибка. Соединения, показавшие в первичном скрининге высокую активность и предложенные для расширенных испытаний, представлены в табл.Таблица 7. Результаты биологических испытаний Структура № I T G F N C L U A A D AF K 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 55 29 79 69 - 85 100 96 87 67 95 - 100 45 74 83 40 90 100 42 75 - - 3 85 - 58 41 - - 100 - - - 53 - 4 97 98 98 56 100 - 96 93 94 80 68 5 71 66 96 86 67 - 87 90 84 80 80 6 58 66 71 96 31 - 60 88 14 69 - 7 64 90 82 25 67 - 73 43 56 80 68 8 82 66 43 44 93 80 - 45 31 76 - 9 18 - - - 89 66 - - - 56 - Продолжение таблицы 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 10 41 - 15 - - 67 100 - 13 - - - 11 47 - 52 - - 60 87 - 73 - - - 12 66 - 41 - - 73 100 - 73 - - - Фунгицидная активность исследовалась на следующих объектах: Cercospora beticola - церкоспороз сахарной свеклы (A), Fusarium oxysporum cucumerinum - корневая гниль огурцов (C), Cercospora rachidicola - церкоспороз арахиса (D), Alternaria solani - альтернариоз, или сухая пятнистость (зональная пятнистость) томата (F), Gibberella zeae - фузариоз колоса пшеницы (G), Physalospora piricola - черный рак яблони (I), Botrytis cinerea - серая гниль огурцов (L), Sclerotinia sclerotiorum - склероциальная гниль рапса (N), Pellicularia sasakii - ризоктониозная корневая гниль риса (T), Colletotrichum lagenarium - антракноз арбуза (U), Verticilium dahliae - вертициллезный вилт хлопчатника (AF), Phytophthora infestans - фитофтороз картофеля (AK).
В результате проведенных первичных исследований биологической активности выявлен ряд ключевых гетероциклических структур, ответственных за проявление высокой фунгицидной активности.
ВЫВОДЫ 1. Впервые проведено комплексное исследование реакций гетероциклизации арилгидразоноацетамидов, тиоамидов и амидинов экспериментальными и теоретическими методами, которое позволило установить основные закономерности процессов циклизации этих соединений, определить роль гидразонной группы и других функциональных фрагментов и предложить пути направленного синтеза различных серу- и азотсодержащих гетероциклов, отличающихся как природой и количеством гетероатомов, так и размером цикла; обнаружить варианты модификации исследуемых соединений, приводящие к образованию новых активных субстратов перициклических трансформаций и реализации новых механизмов реакций циклизации. Таким образом, в результате проведенного исследования развито новое перспективное направление в химии азот- и серусодержащих гетероциклов, основанное на различных по механизму превращениях гидразоноамидов, тиоамидов и амидинов.
2. Разработан новый метод синтеза дигидро- и тетрагидро-1,2,4-триазинов как моноциклических, так и конденсированных с пиразольным и тиофеновым циклами и синтезирован широкий ряд новых 2,5-дигидро-1,2,4-триазинов, 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазинов и 2арилтиено[3,4-e]1,2,4-триазин-7(2H)-иминов.
3. Продемонстрированы экспериментальные возможности направленного синтеза 1,2,4триазинов, 1,2,3-триазолов и 1,2,4-оксадиазолов в реакции гидразоноамидоксимов с ортоэфирами при варьировании структуры исходных реагентов.
4. В результате исследования реакции 2-арилгидразоно-2-циантиоацетамидов с хлорацетоном и фенацилбромидами установлено, что строение образующихся продуктов зависит от строения исходных гидразонов и используемых галогенокетонов. Выявлена роль гидразонной группы, которая не входит в состав образующегося гетероцикла, но влияет на направление реакции циклизации благодаря эффективной передаче электронных эффектов от ароматического заместителя на активные нуклеофильные и электрофильные центры молекулы исходных арилгидразонотиоацетамидов, изменяя их реакционную способность и, таким образом, контролирует направление циклизации.
5. Показано, что реакция окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов является препаративным методом синтеза производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, а также новым методом синтеза ароматических 5-амино-1,2,3-тиадиазолов. На примере синтеза 1,2,3тиадиазолоиндолов впервые продемонстрирована возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного цикла к гетероциклическому фрагменту. Синтезированы новые 2Н- и 4H-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]индолы.
6. Получен широкий ряд различных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, в том числе содержащих различные фармакофорные группировки или фрагменты природных соединений. Показано, что стабильность 1,2,3-тиадиазолов зависит от наличия заместителя (ацетильной или алкильной группы) у атома азота С(5)-иминогруппы.
7. Выявлено, что 2H-1,2,3-тиадиазолий галогениды в присутствии оснований или при нагревании превращаются в 1,2,4-триазины через 1,3-диполярные интермедиаты азометинилидного типа. Обнаруженное превращение представляет собой первый пример новой перегруппировки 1,2,3-тиадиазольного цикла с участием двух атомов заместителя в положении гетероцикла.
8. Разработан препаративный метод синтеза 2-арил-1,2,3-триазолов и показано, что полученные триазолы являются удобными билдинг-блоками для синтеза новых полициклических ансамблей.
9. Обнаружена новая реакция внутримолекулярной циклизации алкилированных производных арилгидразонотиоацетамидов с третичной тиоамидной группой, содержащих различные по строению, положению, электронным и пространственным факторам вариации заместителей, ключевой стадией которой является 1,6-электроциклизация триазатриеновой системы, образующейся в результате элиминирования молекулы пропена или аллена. Показано, что ацетат меди (II) катализирует циклизации подобного типа. Изучено влияние различных факторов (строение, условия проведения реакции, присутствие оснований или солей металлов) на региоселективность процесса внутримолекулярной циклизации.
10. Синтезирован большой ряд новых неароматических производных 1,2,4-триазинов:
тетрагидропирроло[2,1-c]-1,2,4-триазинов, гексагидропиридо[2,1-c]-1,2,4-триазинов, гексагидро-1,2,4-триазино[4,3-a]азепинов, тетрагидро-1H-[1,4]-оксазино[3,4-c]-1,2,4-триазинов, тетрагидро-1H-пиразино[2,1-c]-1,2,4-триазинов, тетрагидро-1,4-тиазино[3,4-c]-1,2,4триазинов, спиро-1,2,4-триазин-3,1-циклогексанов.
11. Показано, что 3-метил-, 3-аллилсульфанил-2-арилазо-3-(пирролидин-1-ил)акрилонитрилы генерируют 1,3-диполярные соединения азометинилидного типа, которые взаимодействуют с электронодефицитными диполярофилами (малеимидами, диметилмалеатом, ДМАД) с образованием - пирроло[3,4-a]пирролизинов, гексагидропирролизинов и 6,7дигидро-5H-пирролизинов. На основании экспериментальных данных и квантовохимических расчетов предложен механизм генерирования новых азометинилидов.
12. Впервые обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Н-1,2,3-тиадиазоло[5,4-b]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами.
13. Синтезированы новые гетероциклические системы: 4,6,7,8,9,9a-гексагидро-1Hпиразино[2,1-c]1,2,4-триазины, 1,4,6,7,9,9a-гексагидро-1,4-тиазино[3,4-c]-1,2,4-триазины, 4,6дигид-ро-74-1,2,4-тиадиазоло[5,1-e]-1,2,3-тиадиазолы, 1Н-74-1,2,3-тиадиазоло[1,5-b]-1,2,4оксатиазолы, 1Н-74-1,2,3-тиадиазоло[1,5-b]-1,2,4-дитиазолы, 5аН-пирроло[3,4:4,5]-1,3тиазоло[3,2-а]индолы, 2H-1,2,3-тиадиазоло[5,4-b]индолы.
14. В результате первичных испытаний биологической активности синтезированных веществ было выявлено, что 1,4,6,7,8,8a-гексагидропирроло[2,1-c]1,2,4-триазины, 4H-1,2,3тиадиазоло-[5,4-b]индолы, 2H-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-b]индолы и 5-амино-2H-1,2,3-триазолы обладают высокой фунгицидной активностью.
Основные публикации по теме диссертации:
Обзоры:
1. N. P. Belskaya, V. A. Bakulev, W. Dehaen. Heterocyclizations of Hydrazones Containing Amide, Thioamide and Amidine groups. // ARKIVOC. 2010. Part xvi. P. 9-21.
2. V. A. Bakulev, N. P. Belskaya, V. S. Mokrushin. Theoretical and Synthetic aspects of intramolecular and intermolecular reaction of thioamides. // Basic Sciences and Engineering. Abhath Al-Yarmouk. 2001. Vol. 10. № 2a.
Р.199-218.
Статьи:
3. Н. П. Бельская, А. В. Кокшаров, Т. Г. Дерябина, В. А. Бакулев. Внутримолекулярная циклизация 1[алкилсульфанил-2-фенил-2-(фенилгидразоно)этилиден]пирролидиниевых солей. // Химия гетероциклических соединений. 2010. № 9. С. 1427-1428.
4. Н. П. Бельская, А. В. Кокшаров, Т. Г. Дерябина, О. С. Ельцов, П. А. Слепухин, В. А. Бакулев. Реакция 3алкилсульфанил-2-арилазо-3-(трет-циклоалкиламино)акрилонитрилов с малеимидом. // Известия РАН Cерия химическая. 2010. № 4. С. 816-820.
5. S. Wang, H. Wang, Zhi-jin Fan, Yi-feng Fu, Na Mi, Ju-fang Zhang, Zheng-cai Zhang, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Synthesis of 3,5-dichloro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl cjntaining 1,2,3-thiadiazole derivatives via Ugi reaction and their biological activities. // Chinese Journal of Chemistry. 2011. Vol. 29. P. 2421-2427.
6. S. Wang, Na Mi, Zhi-jin Fan, Yi-feng Fu, Yun Huang, Huan Wang, Zheng-cai Zhang, Ju-fang Zhang, Hai-bin Song, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Synthesis and biological activity of 4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5carboxylate. // Chinese Journal of Pesticide Science. 2010. Vol. 13, № 3. P. 255-263.
7. Y. Fu, X. Zuo, Z. Fan, N. Mi, Q. Zheng, H. Yun, H. Wang, H. Jie, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev, Y. Y. Morzherin, P. E. Prokhorova. 4-Methyl-1,2,3-thiadiazoles synthesized via Ugi reaction with antiviral activity against tobacco mosaic virus. // Chinese Journal of Pesticide Science. 2010. Vol. 12, № 4. P. 408-416.
8. Н. П. Бельская, С. Г. Сапожникова, В. А. Бакулев, О. С. Ельцов, П. А. Слепухин, Д. Фан. Синтез и реакции тиоамидов 5-амино-2-арил-2H-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты. // Химия гетероциклических соединений. 2009. № 7. С. 1061-1071.
9. N. P. Belskaya, V. A. Bakulev, T. G. Deryabina, J. O. Subbotina, M. I. Kodess, W. Dehaen, S. Toppet, K. Robeyns, L. Van Meervelt. 3-Alkylsulfanyl-2-arylazo-3-(pyrrolidin-1-yl)-acrylonitriles as masked 1,3-dipoles. // Tetrahedron. 2009. Vol. 65. P. 7665-7672.
10. Z.-K. Yang, H. Zhang, Z.-J. Fan, Mi Na, H.-B. Song, X.-J. Sun, N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Synthesis and Fungicidal Activity of 1,2,3-Thiadiazole containing 1,2,4-Triazoles. // Chinese Journal of Pesticide Science. 2009.
Vol. 11, №1. P.19-24.
11. N. P. BelТskaya, M. A. Demina, S. G. Sapognikova, Zhi-Jin Fan, Hai-Ke Zhang, W. Dehaen, V. A. Bakulev. Synthesis and oxidative cyclization of 2-arylhydrazono-2-cyanoacetamidines to 2-aryl-2H-[1,2,3]-triazol-5-amines. // ARKIVOC. 2008. Part xvi. P. 9-21.
12. N. P. Belskaia, T. G. Deryabina, A. V. Koksharov, M. I. Kodess, W. Dehaen, A. T. Lebedev, V. A. Bakulev. A novel approach to fused 1,2,4-triazines by intramolecular cyclization of 1,2-diaza-1,3-butadienes bearing allyl(propargyl)sulfanyl and cyclic tert-amino groups. // Tetrahedron Letters. 2007. Vol. 48. P. 9128-9131.
13. M. L. Kondratieva, A. V. Pepeleva, N. P. Belskaia, A. V. Koksharov, P. V. Graundwater, K. Robeyns, L. Van Meervelt, W. Dehaen, J.-Z Fan, V. A. Bakulev. A new synthetic method for the 2H-[1,2,3]thiadiazolo[5,4b]indoles. // Tetrahedron. 2007. Vol. 63. P. 3042-3048.
14. М. А. Демина, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев. Синтез 1-азолил-цитизинов. // Химия гетероциклических соединений. 2007. № 5. C. 794-795.
15. Т. Г. Дерябина, Н. П. Бельская, М. И. Кодесс, В. А. Бакулев. Реакция 2-арилгидразоно-2-циано-Nциклогексилтиоацетамидов с галогенкарбонильными соединениями. // Химия гетероциклических соединений. 2007. № 1. С. 22-33.
16. T. G. Deryabina, N. P. Belskaia, M. I. Kodess, W. Dehaen, S. Toppet, V. A. Bakulev. [3+2]-Versus [4+2]cycloaddition reactions of 3-methylsulphanyl-2-arylazo-3-(pyrrolidin-1-yl)acrylonitriles with N-substituted maleimides involving pyrrolidine-derived azomethine ylides. // Tetrahedron Letters. 2006. Vol. 47. P. 1853-1855.
17. M. Л. Кондратьева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев. Ацилирование 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3тиадиазолов. // Журнал органической химии. 2006. Т. 42. С. 1212-1218.
18. M. Л. Кондратьева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев 2-Арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы - новый пример 1,3-диполярных соединений. // Известия РАН. Серия химическая. 2006. № 5. С. 912-913.
19. Т. Г. Дерябина, М. А. Демина, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев. Взаимодействие 2-циано-3арилтиоакриламидов с эфирами ацетиленкарбоновой кислоты и N-фенилмалеимидом. // Известия РАН.
Серия химическая. 2005. № 12. С. 2784-2792.
20. M. Л. Кондратьева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев. Реакция ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро[1,2,3]-тиадиазолов. // Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5. C. 144-148.
21. А. М. Вылегжанина, М. А. Демина, Т. Г. Дерябина, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев. Исследование взаимодействия 2-(арилгидразоно-2-циано)-тиоацетамидов и 2-циано-3-арилтиоакриламидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. // Вестник УГТУ-УПИ, Cерия химическая. 2005. №5. С. 135-138.
22. M. Л. Васильева, М. В. Мухачева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев, Р. Дж. Андерсон, П. В. Граундвотер Окислительная циклизация 2-арилгидразонотиоацетамидов. // Журнал органической химии. 2004. № 6. C.
818-828.
23. Т. Г. Дерябина, М. А. Демина, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев. Реакция арилгидразонопиразолтионов с производными ацетилендикарбоновой кислоты. // Вестник УГТУ-УПИ. Cерия химическая. 2004. № 7. C. 123127.
24. М. Л. Васильева, А. В. Пепелева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев Синтез 5-имино-2-арил-2,5-дигидро-1,2,3тиадиазол-4-карбоксамидов. // Вестник УГТУ-УПИ, Серия химическая. 2004. № 7. С. 58-63.
25. И. В. Парамонов, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев Взаимодействие (арилгидразоно)цианотиоацетамидов с галогенкетонами // Химия гетероциклических соединений. 2003. № 10. C. 1572-1583.
26. V. A. Bakulev, V. S. Berseneva, N. P. Belskaia, Yu.Yu. Morzherin, A. Zaitsev, W. Dehaen, I. Luyten, S. Toppet.
Reactions of 5-mercaptoazoles and pyridine-2-thiones with acetylenic esters. Selectivity of the formation of novel fused thiazin-4-ones and thiazolidin-4-ones. // Organic and Biomolecular Chemistry. 2003. № 1. P. 134-139.
27. И. В. Парамонов, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев Синтез 3-амино-5-циклогексилиминотиофенов. // Химия гетероциклических соединений. 2001. №10. С. 1416-1417.
28. Н. П. Бельская, И. В. Парамонов, М. В. Мухачева, В. А. Бакулев. Два направления гетероциклизации 2арилгидразонотиоацетамидов в реакции с хлорацетоном. // Химия гетероциклических соединений. 2000. № 1. С. 118-119.
29. Н. П. Бельская, Е. Е. Зверева, Л. А. Бабушкина, В. А. Бакулев. Реакции 2-арилгидразоноацетамидов с ортоэфирами. Синтез новых тетрагидро-1,2,4-триазинов. // Химия гетероциклических соединений. 2000. № 9. C.
1224-1234.
30. N. P. Belskaia, E. E. Zvereva, W. Dehaen, V. A. Bakulev. Synthesis of novel 2,5-dihydro- and 2,3,4,5-tetrahydro1,2,4-triazine-5-ones from 2-arylhydrazonoacetamides and orthoesters. // Jоurnal Chemical Research. 2000. (M).
№ 12. 1365-1378; (S) № 12. P. 551.
31. E. E. Зверева, Н. П. Бельская, В. A. Бакулев. Новый метод синтеза 1,2,4-триазин-5-онов. // Химия гетероциклических соединений. 1998. № 12. С. 1698.
32. Н. П. Бельская, И. В. Парамонов, М. В. Мухачева, В. А. Бакулев. 2-(4-метоксифенил)гидразоно-2тиокарбамоилацетамиды в синтезе серусодержащих гетероциклов. // Химия гетероциклических соединений. 1998. № 12. С. 1700-1701.
Статьи в сборниках 33. M. Л. Кондратьева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев Синтез новых производных 2-арил-5-имино-2,5-дигидро1,2,3-тиадиазолов. // Сб."Химия и химическая технологияФ. 2006. C. 305-307.
34. Т. Г. Дерябина, Е. Е. Зверева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев Синтез и реакции гетероциклизации арилгидразоноцианацетазидов. // Сб."Химия и химическая технология.Ф 2006. C. 334-337.
35. М. А. Демина, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев Синтез и окислительное дегидрирование 2арилгидразоноацетамидинов. // Сб."Химия и химическая технологияФ. 2006. C. 358-360.
Список докладов, представленных на научных конференциях:
36. Н. П. Бельская, B. A. Бакулев, А. В. Кокшаров. Внутримолекулярная циклизация S-алкилпроизводных арилгидразонотиоацетамидов. Теоретические и синтетические аспекты химии гетероциклических и псевдоперициклических реакций. // III Международная конференция Химия гетероциклических соединений посвященная 95-летию со дня рождения А. Н. Коста. Москва, 18-21 октября, 2010. У-8.
37. B. A. Бакулев, Н. П. Бельская, Ю. О. Субботина. Теоретические и синтетические аспекты химии гетероциклических и псевдоперициклических реакций. // III Международная конференция Химия гетероциклических соединений посвященная 95-летию со дня рождения А. Н. Коста. Москва, 18-21 октября, 2010. П7.
38. N. P. Belskaya, S. G. Lesogorova, V. A. Bakulev, E. N. Akhtarieva, Na Mi and Z. Fan. Two directions for the oxidative heterocyclization of arylhydrazonoacetamidines. // 11th Tetrahedron Symposium: Frontiers of Organic Chemistry, Beijing, China, 22-25 June, 2010. [PSC.72], https://elsevier.conferenceservices.net/resources/247/2008/pdf/TETR2010_0512.pdf.
39. N. P. Belskaya, T. G. Deryabina, A. V. Koksharov, W. Dehaen, A. T. Lebedev, V. A. Bakulev. Intramolecular cyclization of 1,2-diaza-1,3-butadienes bearing allyl(propargyl)sulfanyl and cyclic tert-aminogroups as novel approach to fused 1,2,4-triazines. // 16th Europian Symposium on Organic Chemistry, Prauge, 12-16 July, 2009.
P. 109.
40. N. P. Belskaya, T. G. Deryabina, A. V. Koksharov, J. O. Subbotina, V. A. Bakulev. 3-Alkylsulfanyl-2-arylazo-3(tert-cycloalkylamino-1-yl)aсrylonitriles as the novel species of dipolar compounds of azomethyne ylide type. // XXIII-rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Antwerpen, Belgium, September, 2008. Р-021.
41. Н. П. Бельская, B. A. Бакулев, А. В. Кокшаров. Новые реакции 1.2-диаза-1,3-бутадиенов с S,N-ацетальным фрагментом. // Международная конференция Новые направления в химии гетероциклических соединений Кисловодск, 3-8 мая, 2009. У-40.
42. V. Bakulev, N. Belskaia, T. Derybina, M. Kondratieva, V. Mokrushin, E. Sadchikova. Advances of TOSLab in the synthesis of heterocyclic compounds based on cyclоaddition reaction of azomethyne ylides, masked dipoles and diazocompounds // International Symposium on Organic Chemistry. Sofia, Bulgaria, 9Ц12 December, 2006. P. 41.
43. N. P. Belskaya, V. A. Bakulev. Reactions of arylhydrazonoacetthioamides with biselectrophilic reagents. // 10th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Vienna, Austria, 3-6 September, 2003. РО-17.
44. V. Bakulev, N. Belskaia, Yu. Morzherin, M. Kosterina, I. Paramonov. Thioamides as Bulding Blocks to Prepare Libraries of New Sulfur Containiing Heterocyclic Compounds. // First symposium of the European society for combinatorial sciences, Budapest, Hungary, 1-5 July, 2001. P. 45.
45. N. P. Belskaia, E. E. Zvereva, I. V. Paramonov, V. A. Bakulev. Synthesis of Novel Triazines and Thiadiazines // 13th International Conference on Organic Synthesis. Warsaw, Poland, 1-5 July, 2000. P. 158.
46. Е. Е. Зверева, Н. П. Бельская, В. А. Бакулев. Синтез 2-арил-2,3-дигидротриазинов. // 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, Россия, 19-23 сентября, 2000. C. 182.
47. В. А. Бакулев, Н. П. Бельская, V. S. Mokrushin. Theoretical and synthetic aspects of intramolecular and intermolecular reactions of thioamides. // 2nd International Conference of Pure Applied and Environment al Chemistry, Irbid, Iordan, 17-19 April, 2000. PL-15.
48. V. A. Bakulev, V. S. Berseneva, Belskaya N. P. Synthesis of sulfur containing heterocuclesby reaction of thioamides with electrophilic reagents. // 19th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Sheffild, UK, 25-30 June, 2000. C 8.
49. N. P. Belskaya, M. M. Mukchacheva, I. V. Paramonov, V. A. Bakulev. Synthesis and properties of arylhydrazonothioamides. // 12th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Florence, Italy, 13-18 July, 1998.
PO 60.
50. N. P. Belskaya, E. E. Zvereva, V. A. Bakulev. Synthesis and Properties of 1,2,4-Triazin-5-ones. // International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry: Екатеринбург, Россия, 1998. P. 48.
51. N. P. Belskaia, E. E. Zvereva. Synthesis 2-Aryl-2,3-dihydrotriazine-5-ones. // 12th International Conference on Organic Synthesis, Venezia, Italy, 28 June-2 July, 1998. P. 413.
52. N. P. Belskaia, E. E. Zvereva, V. A. Bakulev. Synthesis of 1,2,4-Triazin-5-ones from Arylhydrazones and Orthoesters // XVIIIth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Rouen, France, 4-7 October, 1998. P. 101.