Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
СИМАКИНА АННА АЛЕКСАНДРОВНА
РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ НАРУЖНЫХ СОРБЦИОННО-АКТИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ ГОЛУБОЙ ГЛИНЫ
14.04.01 Технология получения лекарств
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Москва Ц 2012
Диссертационная работа выполнена на кафедре фармацевтической технологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель доктор фармацевтических наук, доцент
Мизина Прасковья Георгиевна
Официальные оппоненты: Алексеев Константин Викторович
доктор фармацевтических наук, профессор,
зав. лабораторией технологии готовых лекарственных форм
ГБУ "НИИ фармакологии имени В.В.Закусова" РАМН
Демина Наталья Борисовна
доктор фармацевтических наук, профессор,
ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М Сеченова, профессор кафедры фармацевтической технологии
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита состоится л 2012 г. в часов на заседании Диссертационного совета Д 006.070.01 при Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии) (117216,
г. Москва, ул. Грина, д.7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ ВИЛАР Россельхозакадемии по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7.
Автореферат разослан л 2012 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета Д 006.070.01,
доктор фармацевтических наук Громакова Алла Ивановна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В Федеральной целевой программе Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу поставлена задача обеспечения российского фармацевтического рынка широким ассортиментом доступных и качественных лекарственных средств (ЛС) отечественного производства. Это связано с тем, что в настоящее время на фармацевтическом рынке России доминируют зарубежные (до 80 %), часто дорогостоящие ЛС. Эта проблема актуальна для многих групп ЛС, в том числе и сорбционно-аппликационных лекарственных средств (САЛС), востребованных практической медициной не только для гемо - и энтеросорбции, но и для вульнеросорбции (удаление экссудата, медиаторов воспаления, эндотоксинов, микроорганизмов и их токсинов из раны). Известно, что более 90% раневого экссудата составляет вода, количество жидкости увеличивается также в воспаленных и травмированных тканях. Для решения данной проблемы разработаны различные САЛС: мази Medicomp (Германия), Branolind N, Hydrotul (Германия), пасты Comfeel (Дания), гели Purilon (Дания), губки Комбутек 2, Метуракол (Россия), пластины Альгипор, Тахокомб (Россия), тонкодисперсные порошки, Sanosan (Германия), ФитМП (Россия), гранулы Оксицелодекс, Желпласан (Россия), Comfeel (Дания), приготовленные с использованием вспомогательных веществ (ВВ) и материалов из группы сорбентов синтетического и природного происхождения, предназначенные для адсорбции ими содержимого раневого экссудата. ЛС с сорбционной активностью нашли применение и при гипергидрозе кожи, сопровождающимся микробной контаминацией, а так же при бактериальных поражениях слизистых оболочек. Несмотря на достаточно широкий список САЛС, проблема не до конца решена (Блатун Л.А., 2005 г.). Одной из причин является то, что каждый вид сорбентов имеет не только свои преимущества, но и недостатки. Так, сорбенты природного происхождения (на основе целлюлозы, альгинатов, коллагена и др.) хорошо совместимы с тканями организма. В отличие от них, синтетические сорбирующие полимерные материалы могут содержать в своем составе токсичные мономеры, которые могут оказывать местное повреждающее действие (Абаев Ю.К., Капуцкий В.Е., 2001 г.). В то же время, целлюлоза, коллаген, альгинаты и ряд других не обеспечивают оттока раневого содержимого, создают условия для концентрации микрофлоры на границе раздела фаз УранаЦповязкаФ (Алексеев А.А., 2006 г.). Такие ЛС могут прилипать к ране, что также приводит к снижению терапевтического эффекта. Тонкодисперсные порошки (присыпки) обладают слабым дегидратирующим действием, и не действуют в глубине раны (Фролова А.В., 2009 г.). Поэтому их назначают, в большинстве случаев, для нанесения на поверхность кожи и слизистых оболочек. Традиционно используемые ВВ в присыпках - крахмал, белая глина, тальк и другие также могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Так, растительные крахмалы, впитывая кожные выделения, набухают и, тем самым, закупоривают поры кожи, вызывая ее раздражение. Белая глина обладает небольшой пластичностью и сыпучестью (Симановский А.А., 2003 г.). Тальк является гидрофобным и не обладает осмотической активностью. Кроме того, установлено, что регулярное нанесение талька на область гениталий в течение жизни повышает риск развития злокачественной опухоли эндометрия после менопаузы на 24% (Pat Hagan, 2010 г.). Другой немаловажной проблемой является и то, что в последнее время наблюдается эволюция раневой микрофлоры, появление антибиотико-резистентных штаммов, аллергические реакции и ряд других, которые обуславливают низкую эффективность лечения. Так, частота хирургической инфекции в общей структуре хирургических заболеваний сохраняется на уровне 35-45%, а летальность от инфицированных ран достигает 25% (Блатун Л.А., 2007 г.). Поэтому в последнее время предпочтение часто отдается антисептикам и фитопрепаратам, которые обладают широким спектром антибактериального действия, эффективностью в отношении некоторых антибиотикоустойчивых штаммов. Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности разработки отечественных САЛС с антимикробным действием на основе безопасных природных гидрофильных ВВ.
Известно, что в лечебной косметологии используют разные типы глин (белая, серая, голубая и др.) представляющих собой тонкодисперсную осадочную горную породу, состоящую из одного или нескольких минералов группы каолинита, монтмориллонита или других слоистых алюмосиликатов, обладающая гидрофильностью, сорбционными свойствами и благоприятным воздействием на кожные покровы. В большинстве случаев для очистки кожи используется глина голубая. В нашей стране достаточно много месторождений глины голубой. Известно мощное Ундоровское месторождение уникальной глины кимериджской (голубой) лечебной (с. Ундоры, Ульяновской обл.) и месторождение у п. Восточный, Самарской обл. Поэтому, является рациональным исследование возможности использования их в качестве ВВ в технологии САЛС для наружного применения.
В связи с вышеизложенным, целью работы является разработка состава и технологии САЛС с антимикробной активностью на основе глины голубой.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:
- Провести сравнительное исследование элементного состава и сорбционных свойств глины голубой лечебной Ундоровской и лечебно-косметической глины голубой (Самарской).
2. Обосновать и разработать состав и технологию присыпки с антимикробным действием на основе глины голубой.
3. Обосновать и разработать состав и технологию пористой сорбционной пластины на основе глины голубой и природного полимера-пленкообразователя хитозана.
4. Изучить физические, физико-химические и технологические свойства разработанных составов лекарственных средств.
5. Исследовать их антимикробную активность.
6. Изучить экспериментальные сроки годности.
7. Исследовать безопасность разработанных лекарственных форм.
8. Разработать проекты фармакопейных статей (ФСП) на вспомогательное вещество Глина голубая порошкообразная, присыпку Сорбифур и пластину Хитосорб.
Научная новизна. Проведено углубленное исследование глины голубой лечебной Ундоровской: элементного состава, определены сорбционные и влагопоглощающие свойства глины. Показана перспективность использования ее в технологии сорбционно-аппликационных лекарственных средств. На основе глины голубой лечебной Ундоровской разработаны новые фармацевтические композиции лекарственных средств (присыпки и пластины). Доказаны сорбционная активность и антимикробные свойства разработанных экспериментальных составов лекарственных средств в отношении тест-штаммов Staphylococcus aureus ATCC 65380; Escherichia coli ATCC 25922; Bacillus cereus ATCC 10702.
Приоритет разработанных САЛС на основе глины голубой подтвержден Положительными решениями о выдаче патента РФ на изобретения на присыпку (от 30.05.2012 г.) и на пластину сорбционную (от 25.09.2012 г.). На разработанные лекарственные формы получены 2 Рационализаторских предложения Методика получения аппликационно-сорбционной лекарственной формы № 177 от 22.11.11 г. и Методика получения лекарственной формы для лечения гипергидроза № 178 от 22.11.11 г.
Практическая значимость. Разработаны проекты ФСП на вспомогательное вещество Глина голубая порошкообразная, присыпку Сорбифур и пластину Хитосорб.
Результаты исследования используются в учебном процессе ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития РФ на кафедре фармацевтической технологии (акт внедрения от 01.12.2011 г.).
Получены заключения об отработке технологии изготовления присыпки с фурацилином на основе глины голубой лечебной Ундоровской в условиях производственного отдела ОАО Аптека №20 г. Самары (Акт апробации от 04.10.2011 г.) и о проверке воспроизводимости технологии производства пластины сорбционной, согласно лабораторному регламенту от производственной фирмы ОАО Самарамедпром (Акт апробации от 14.10.2011 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, 6 из которых в журналах, включенных в перечень ВАК.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на XIV конгрессе Экология и здоровье человека (Самара, 2009 г.); Региональной конференции дипломированных специалистов Молодые ученые-медицине (Аспирантские чтения) (Самара, 2009 г., 2010 г., 2011 г.); Международной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010 г.); VIII международной конференции Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы (Минск, 2010 г.); Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм (Курск, 2011 г.); IV Научно-практической конференции с международным участием Науково-технiчний прогрес i оптимiзацiя технологiчних процесiв створення iкарских препаратiв (Тернополь, Украина, 2011 г.); VII Международной научно-практической конференции Перспективные разработки науки и техники (Прземисл, Польша, 2011 г.).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (№ Гос. регистрации 01200900658).
Положения, выносимые на защиту
- результаты сравнительных исследований физико-химических свойств глины голубой лечебной Ундоровской и лечебно-косметической голубой глины (Самарской);
- технология получения присыпки и пластины сорбционной на основе глины голубой лечебной Ундоровской;
- результаты исследований физико-химических свойств разработанных лекарственных форм;
- результаты изучения стабильности лекарственных форм в процессе хранения.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 46 таблиц, 37 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), экспериментальной части, включающей описание объектов и методов исследования (2-я глава) и обсуждение результатов собственных исследований (3 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 183 источника, из которых 64 на иностранных языках и Приложений.
В Приложениях вынесены акты внедрений, фрагменты лабораторных регламентов, Рационализаторские предложения, Положительные решения о выдаче патентов РФ на изобретение на присыпку и пластину сорбционную, фрагменты НД на лечебно-косметическую голубую глину (Самарскую) (ТУ 9158-001-74171007-2008), проекты ФСП на ВВ и разработанные САЛС.
О С Н О В Н О Е С О Д Е Р Ж А Н И Е Р А Б О Т Ы
ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Объекты исследования. Глина кимериджская (голубая) лечебная Ундоровская порошкообразная (ТУ 9369-002-02590678-2006), лечебно-косметическая голубая глина (Самарская) (ТУ 9158-001-74171007-2008), хитозан крабовый (ТУ 9289-003-49857769-2003), фурацилин (ФСП 42-0037-0783-01), глина белая (ФС 42-2873-92), тальк (ФС 42 -0066-01), крахмал - (ГОСТ 7699-78, дата последн. изм. 24.03.2009), тополя почек настойка (ВФС 42-3672-00), диметилсульфоксид медицинский (димексид, ДМСО) (ВФС 42-1166-81).
Методы исследования. Определение размеров частиц глины и присыпок проводили с помощью световой микроскопии (микроскопы Биолам (Россия) и Motic DM 111 (КНР), растровой электронной микроскопии (микроскоп Supra-25-30-85 (Япония) с нанолитографической приставкой). Количественный элементный анализ глины голубой проводили безэталонным методом с помощью спектрометра Спектроскан МАКС-GV (Россия). Сорбционную способность глин и разработанных лекарственных форм оценивали по количеству адсорбированных метиленового синего из его 0,15 %-го раствора (в разведении 1:10) и влаги из ее парообразного состояния из насыщенного раствора калия бромида. Для определения концентрации метиленового синего в фильтрате, а также для определения содержания фурацилина в диализных жидкостях при изучении высвобождения его из лекарственных форм, использовали спектрофотометры Alpha Analyst (США), Specord-40 M (Германия). При изучении влагопоглощения - использовали гравиметрию (весы аналитические Сартогосм ЛВ 210-А (Россия)). Исследование возможного взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ в разработанных лекарственных формах проводили с помощью ИК-Фурье спектрометра Nicolet iS10 с приставкой Smart iTR (США). Общепринятые микробиологические методы применяли для определения стерильности и антимикробной активности исходной глины, сорбционных пластин и присыпок в отношении 5 тест-штаммов микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 6538 - Р), Bacillus cereus (АТСС 10702), Escherichia coli (АТСС 25922), Pseudomonas aerugenosa (АТСС 9027), Candida albicans (АТСС 855-653). Для предварительного изучения безопасности разработанных лекарственных средств использовали методы экспресс-оценки на клеточных тест-объектах Daphnia magna Status по стандартной методике Н.С. Строганова (1971 г.), а также Bovem semen (Методика Госкомсанэпиднадзора РФ, 1995 г.). Изучение раздражающего и аллегризирующего действия проводили по методике И.В. Саноцкого и Н.Г. Иванова (1975 г.) на лабораторных животных (белые беспородные крысы, массой 193,57,5 г и морские свинки светлой масти, массой 347,214,9 г). Математико-статистические расчеты полученных результатов выполнены на IBM - совместимом компьютере с операционной системой Windows XP с использованием программы МS Excel 2007, пакета статистической обработки данных SPSS 12.0.2 и программы фирмы StatSoft Inc. Statistica, 6.0. Достоверность различий оценивалась по критерию Стьюдента (t) и уровню значимости (р). За достоверность различий принималось значение p < 0,05, вероятность различий составляла 95% и более.
Результаты исследования
1. Сравнительное изучение элементного состава, размеров частиц и сорбционных свойств глины голубой лечебной Ундоровской и лечебно-косметической голубой глины (Самарской)
Результаты сравнительного изучения двух видов глины голубой показали, что по качественному элементному составу они идентичны, а по количественному содержанию некоторых элементов отличаются (табл. 1).
Таблица 1
Элементный состав двух видов глин
№ п/п | Наименование элемента | Концентрация, масс % | ||
Глина голубая лечебная Ундоровская | ечебно-косметическая голубая глина (Самарская) | |||
1 | Кальций | 9,088 | 5,870 | |
2 | Кремний | 3,67 | 4,39 | |
3 | Алюминий | 1,14 | 1,33 | |
4 | Железо | 0,79 | 1,041 | |
5 | Сера | 0,84 | 0,99 | |
6 | Калий | 0,54 | 0,71 | |
7 | Титан | 0,080 | 0,104 | |
8 | Марганец | 0,021 | 0,015 | |
9 | Стронций | 0,010 | 0,019 | |
10 | Цинк | 0,0063 | 0,0072 | |
Результаты, полученные с помощью РЭМ (рис.1) показывают, что исследованные образцы глины голубой имеют матричную смешанную микроструктуру и характеризуются присутствием сплошной неориентированной массы частиц различных форм и размеров (в пределах 100 нм). Результаты сорбционной способности глин в сравнении с известными вспомогательными веществами представлены в табл. 2, из которых видно, что крахмал по влагопоглощению превышает все изученные образцы. У талька этот показатель самый низкий. Однако крахмал набухая, закупоривает поры кожи и является хорошей питательной средой для микроорганизмов. По адсорбции метиленового синего крахмал и тальк уступают глинам. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективной сорбционной способности изученных образцов глины голубой и их перспективности в технологии сорбционно-активных лекарственных форм, используемых при вульнеросорбции, гипергидрозе кожи, воспалении слизистых и др.
А Б
Рис. 1. Растровая электронная микроскопия: А- глины голубой лечебной Ундоровской, Б - лечебно-косметической (Самарской) (увел. х9000).
Таблица 2
Показатели адсорбции метиленового синего и паров влаги
Наименование исследованного образца | Концентрация метиленового синего в фильтрате, % | Количество поглощенной влаги, % (масс.) |
Глина голубая лечебная Ундоровская | 0,0050,001 | 5,860,76 |
ечебно-косметическая голубая глина (Самарская) | 0,0060,001 | 5,970,87 |
Крахмал | 0,00920,001 | 14,31 1,03 |
Тальк | 0,00870,001 | 0,580,04 |
Однако для дальнейшего исследования выбрана глина голубая лечебная Ундоровская, так как она давно и широко используется не только в лечебной косметологии, но и в дерматологии, гинекологии, травматологии и других направлениях санаторно-курортного лечения.
2. Разработка состава и технологии присыпки
Выбор лекарственной формы в виде тонкодисперсного порошка (присыпки) обусловлен ограниченным ассортиментом отечественных присыпок, а также их экономичностью, технологичностью, не требующей сложного, дорогостоящего технологического оборудования и возможностью изготовления, как в условиях производственного отдела аптеки, так и в условиях фармацевтического предприятия. Кроме того, присыпкам свойственно удобство и безболезненность при применении. При разработке состава и технологии присыпки с антимикробной и сорбционной активностью учитывали адсорбционные свойства глины голубой лечебной, антимикробную и противогрибковую активность тополя почек настойки, антисептические свойства фурацилина и его малую растворимость в воде (1:5000) и спирте этиловом (1:1500). (Поэтому в эксперименте был использован ДМСО, который позволяет получать высокие концентрации фурацилина (15-20%), уменьшает количество раствора для введения в ЛФ и повышает степень его биодоступности). Было определено количество указанных жидких препаратов, которые может адсорбировать глина голубая лечебная Ундоровская без потери свойства сыпучести (табл.3).
Таблица 3
Показатели адсорбции жидких препаратов глиной голубой
Исследуемый объект | Количество поглощенной жидкости, (г/г) | |
ДМСО | Тополя почек настойка | |
Глина голубая лечебная Ундоровская | 0,650,01 | 0,880,02 |
Таким образом, исследуемая глина голубая способна адсорбировать существенные количества жидких ингредиентов, что открывает перспективы изготовления присыпок на ее основе не только с порошкообразными субстанциями, но и с жидкими препаратами. На основании полученных результатов, были приготовлены разные составы присыпок, включающие 15%-й раствор фурацилина в ДМСО и тополя почек настойку с учетом сорбционной способности глины в отношении указанных препаратов. При выборе рационального состава присыпки оценивали размеры частиц, сыпучесть, высвобождение лекарственного вещества, ее антимикробную активность.
Полученные результаты показали, что при добавлении жидких препаратов в порошок глины размер её частиц увеличивается (до 800 нм, что составляет 0,0008 мм) и не превышает нормативы для лекарственных присыпок (не более 0,1 мм).
Микробиологические исследования показали, что присыпка с димексидным раствором фурацилина в разведении 1:500 (концентрация фурацилина 0,0003%) - активна в отношении Staphylococcus aureus и Escerichia сoli (в отношении Bacillus cereus эта активность значительно выше (в разведении 1:1000) (концентрация фурацилина 0,00015%). Однако в отношении Pseudomonas aerugenosa и Candida albicans присыпка не проявила активности. Присыпка с тополя почек настойкой оказалась не активной в отношении всех указанных штаммов микроорганизмов. Поэтому дальнейшие исследования по высвобождению лекарственного вещества проведены в отношении только присыпки с димексидным раствором фурацилина, состав которой представлен в табл. 4.
Таблица 4
Компонентный состав присыпки
Ингредиенты | ||
Глина голубая лечебная Ундоровская | Фурацилин | ДМСО |
Содержание, % | ||
57,14 | 5,72 | 37,14 |
При изучении сорбционных свойств присыпки с раствором фурацилина в ДМСО, установлено, что количество поглощенной влаги, по сравнению с исходной глиной, возрастает в 7 раз. Этот же состав присыпки проявляет высокую сорбционную способность по метиленовому синему (табл. 5).
Таблица 5
Показатели адсорбции метиленового синего и паров влаги
Наименование исследованного образца | Остаточная концентрация метиленового синего в фильтрате, % | Количество поглощенной влаги, % (масс.) |
Присыпка Сорбифур | 0,0020,001 | 27,10,1 |
Методом равновесного диализа, установлено, что высвобождение фурацилина из присыпки наблюдается уже на первых минутах эксперимента (рис.2). Максимальная концентрация его в диализате наблюдается на 135 минуте, что свидетельствует о пролонгированном действии и дополнительно подтверждает антимикробную активность лекарственной формы. Рис.2. Динамика высвобождения фурацилина из присыпки Сорбифур.
Стабильность присыпки, упакованной в стеклянные флаконы под обкатку металлическими колпачками, изучали в условиях естественного хранения по всем показателям качества в течение 1,5 лет (через 6, 12 и 18 мес.). Для оценки стабильности, обнаружения продуктов разложения или взаимодействия компонентов присыпки использовали ИКЦспектроскопию. Размеры частиц определяли с помощью РЭМ. Спектрофотометрию использовали для определения в лекарственной форме количественного содержания фурацилина и при исследовании высвобождения его методом равновесного диализа. Полученные результаты показали, что за период экспериментального хранения качество лекарственной формы по отношению к исходному составу не изменилось. В ИК-спектрах (рис. 3) не обнаружены продукты разложения и взаимодействия ингредиентов лекарственной формы
Рис. 3. ИК-спектры присыпки Сорбифур и ее компонентов.
Размер частиц в присыпке остался на исходном уровне. Условия хранения не сказались на характере высвобождения фурацилина. Количественное содержание не изменилось. Таким образом, разработанная технологическая схема получения присыпки (рис. 4) позволяет получать качественную лекарственную форму, условно названную Сорбифур, которая представляет собой тонкодисперсный сыпучий порошок серовато-желтоватого цвета. Такую композицию можно использовать в дерматологии, гинекологии, хирургической практике для вульнеросорбции, в терапии воспалительных заболеваний полости рта (порошок для вдуваний, для полосканий) и др.
Рис. 4. Технологическая схема производства присыпки Сорбифур.
3. Разработка состава и технологии пластины сорбционной
Выбор лекарственной формы в виде пластины для аппликаций на пораженные участки кожи или слизистой обусловлен ее преимуществами по сравнению с другими лекарственными формами. Оказывая пролонгированное действие, пластины позволяют сокращать число процедур. Их применение безболезненно и не требует специальных устройств. При выборе компонентного состава учитывали свойства природного пленкообразующего полимера хитозана, сорбционные свойства глины голубой лечебной Ундоровской, а также свойства ДМСО как активатора всасывания и растворителя лекарственных веществ, глицерина, как пластификатора.
При проведении эксперимента, в асептических условиях (с предварительной стерилизацией глины голубой и глицерина) были изготовлены различные экспериментальные композиции исходной массы, которые подвергли предварительному органолептическому контролю, оценивая однородность массы, ее равномерное распределение по всей поверхности формы, характер сушки в вакуумном сушильном шкафу при разных режимах (температура 800С; 850С; 900С и глубина вакуума: 410-2мПа; 6 10-2мПа; 810-2мПа; 910-2мПа) до остаточной влажности 10%. При этом оценивали высоту пластины, ее однородность, сохранение пористости после снятия вакуума, способность отставать от формы. В результате были выбраны оптимальный компонентный состав (табл.6) и оптимальный режим сушки (глубина вакуума 8 10-2мПа и температура 850С).
Таблица 6
Компонентный состав пластины сорбционной
Глина голубая лечебная Ундоровская | 3% р-р хитозана | Фурацилин | ДМСО | Глицерин |
Содержание, % | ||||
8,28 | 82,97 | 0,45 | 3,0 | 5,3 |
екарственная форма представляет собой пористые эластичные пластины зеленоватого цвета со слабым специфическим запахом. Сорбционные свойства пластины представлены в табл. 7.
Таблица 7
Показатели адсорбции метиленового синего и паров влаги
Наименование исследованного образца | Концентрация метиленового синего в фильтрате, % | Количество поглощенной влаги, % (масс.) |
Пластина сорбционная | 0,00180,0004 | 42,41,0 |
Таким образом, пластина обладает высокой адсорбционной способностью. В связи с чем, она может быть использована как средство для адсорбции экссудата из раны на первой стадии раневого процесса, когда его количество наибольшее или на воспаленные слизистые оболочки.
Диализ фурацилина из пластины через полупроницаемую мембрану (рис. 5) показал, что его максимальное высвобождение происходит на 150 минуте, что свидетельствует о пролонгированном и антимикробном действии исследуемой лекарственной формы.
Рис.5. Динамика высвобождения фурацилина из пластины.
Стабильность пластины сорбционной в герметично упакованной полиэтиленовой пленке (ГОСТ Р52903-2007) изучали в условиях естественного хранения в течение 1,5 лет (через 6, 12 и 18 мес.). Оценивали сорбционные показатели, содержание фурацилина и его высвобождение из лекарственной формы, стабильность компонентов пластины. Полученные результаты показали, что за период экспериментального хранения качество лекарственной формы по отношению к исходному составу не изменилось. Условия хранения не сказались на сорбционных свойствах, количественном содержании и характере высвобождения фурацилина. В ИК-спектрах не обнаружены продукты разложения и взаимодействия ингредиентов лекарственной формы (рис. 6).
абвг д
Рис.6. ИК-спектры пластины и её компонентов (а - глина голубая, б - хитозан, в - ДМСО, г-фурацилин, д - пластина сорбционная).
Микробиологические исследования показали, что в разведении 1:100 (концентрация фурацилина 0,0015%) пластина активна в отношении Staphylococcus aureus и Bacillus cereus. В отношении Escerichia coli эта активность проявляется при разведении 1:50 (концентрация фурацилина 0,003%). В отношении Pseudomonas aerugenosa и Candida albicans пластина не активна.
Таким образом, разработанная технологическая схема получения пластины сорбционной (рис.7), условно названной Хитосорб, позволяет получать лекарственную форму с заданными свойствами.
Рис.7. Технологическая схема производства сорбционной пластины (к.т. в ТП 1.1. - конц. фурацилина в растворе ДМСО; в ТП 2.1. - высота слоя исходной массы, в ТП 2.2. - температура сушки и глубина вакуума).
Изучение безопасности САЛС проведены на базе кафедры зоологии, генетики и общей экологии Самарского государственного университета (СамГУ), токсикологической лаборатории цеха №163 ФГУП ГНПРК - ЦСКБ - Прогресс (г. Самара) и на базе кафедры естественнонаучных дисциплин НОУ ВПО Самарского медицинского института Реавиз.
Установлено, что разработанные лекарственные формы не оказывают токсического воздействия на клеточные тест-объекты Bovem semen, Daphnia magna status, и не вызывают раздражающего и аллергизирующего действия на кожный покров лабораторных животных.
Таким образом, разработанные составы присыпки и пластины сорбционной на основе глины голубой лечебной Ундоровской, являются эффективными и безопасными, что свидетельствует о возможности использования данного вида глины в технологии сорбционно-аппликационных лекарственных средств.
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Изучена и экспериментально обоснована возможность использования глины голубой Ундоровской (ТУ 9369-002-02590678-2006) в качестве вспомогательного вещества в технологии присыпок и пластин, обладающих сорбционной и антимикробной активностью.
2. Выявлено, что глина голубая Ундоровская, кроме элементов указанных в нормативной документации (ТУ 9369-002-02590678-2006), содержит и другие элементы: алюминий, кремний, титан, марганец, цинк, стронций.
3. Доказано, что глина голубая Ундоровская, не теряя свойства сыпучести, способна адсорбировать на своей поверхности 15%-й раствор фурацилина в ДМСО в количестве 0,65 г/г и не препятствует его высвобождению, что обеспечивает антимикробную активность разработанным лекарственным формам в отношении Staphylococcus aureus, Bacillus cereus и Escerichia сoli.
4. Установлено, что размеры частиц разработанного состава присыпки Сорбифур составляют 800 нм (0,0008 мм), что не превышает допустимые нормативы (0,1 мм) и обеспечивают ей высокую сорбционную активность.
5. Определено, что высокую сорбционную способность пластине Хитосорб обеспечивают разработанный компонентный состав и режим сушки при температуре 85С, глубине вакуума -0,9 Па, в течение 3 часов.
6. Показано, что разработанные лекарственные формы не оказывают негативного воздействия на клеточные тест-объекты Bovem semen и Daphnia magna status и не вызывают раздражающего и аллергизирующего действия на кожный покров лабораторных животных.
7. Установлено, что в естественных условиях экспериментальный срок хранения присыпок, укупоренных в стеклянные флаконы (ТУ 9461-010-00480514-99) под обкатку металлическими колпачками (ГОСТ Р 51314-99) и пластин, упакованных в полиэтиленовую пленку (ГОСТ Р 52903-2007) составляет 18 месяцев.
8. На основании проведенных исследований разработаны проекты ФСП на вспомогательное вещество Глина голубая порошкообразная, присыпку Сорбифур и пластину сорбционную Хитосорб.
Список опубликованных работ по теме диссертации
- Мизина П.Г., Симакина А.А. Глина голубая Ундоровского месторождения как перспективный сорбент. //Известия Самарского научного центра российской академии наук. Самара, 2007.Т.1.С. 161-163.
- Симакина А.А. Физико-химические свойства голубой глины Ундоровского месторождения. //Материалы медико-фармацевтического конгресса л14 международная фармацевтическая выставка Аптека 2007. Москва, 2007.С. 151-152.
- Мизина П.Г., Симакина А.А., Воронин А.В., Иванов А.Р. Сравнительное исследование состава голубой глины Ундоровского и Самарского месторождений. //Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Самара, 2008.Т.1. С. 190-193.
- Симакина А.А., Мизина П.Г. Разработка состава дренажных ТТС на основе лечебной голубой глины. //Материалы ежегодной конференции Фармация и общественное здоровье. Екатеринбург, 2009. С. 113-115.
- Мизина П.Г., Симакина А.А., Золотарев П.Н. Перспективы использования глины голубой лечебной в составе антимикробных лекарственных средств. //Сборник научных трудов Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Пятигорск, 2009. С. 499-501.
- Мизина П.Г., Симакина А.А., Хананов Э.А. Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм. //Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Самара, 2009. №1(6). С.1321-1323.
- Мизина П.Г., Симакина А.А. Голубая глина как перспективное вспомогательное вещество в технологии сорбционно-активных лекарственных средств. //Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Самара, 2009. №1(6). С.1308-1310.
- Симакина А.А. Исследование голубой глины лечебной Ундоровская в качестве стабилизатора фармацевтических суспензий. //Материалы региональной конференции дипломированных специалистов Молодые ученые-медицине. Самара ,2009. С.310-315.
- Симакина А.А., Мизина П.Г. Перспективы использования голубой глины в фармацевтической технологии. //Материалы международной конференции молодых ученых-медиков. Курск, 2010. С.179-182.
- Симакина А.А., Мизина П.Г. Сравнительное изучение сорбционных свойств некоторых вспомогательных веществ. //Материалы VIII Международной конференции Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы. Минск, 2010.Ч. 2.С.180-182.
- Симакина А.А. Противогрибковая активность присыпки на основе голубой глины. //Материалы Всероссийской конференции Молодые ученые - медицине, Самара, 2010. С. 268-270.
- Симакина А.А. Технологические особенности аппликационно-сорбционной лекарственной формы. //Материалы Всероссийской конференции с международным участием Молодые ученые - медицине. Самара, 2011.С. 334-335.
- Мизина П.Г., Симакина А.А. Поиск новых вспомогательных веществ для аппликационно-сорбционных лекарственных форм. //Материалы IV научно-практической конференции с международным участием Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов изготовления лекарственных препаратов, Тернополь, 2011.-С.82-83.
- Симакина А.А., Мизина П.Г., Решетникова В.П. Высвобождение фурацилина из экспериментальных составов сорбционных лекарственных форм на основе Ундоровской лечебной голубой глины. //Труды конференции Перспективные разработки науки и техники. Прземисл (Польша), 2011.С.39-44.
- Симакина А.А., Мизина П.Г., Дегаева О.И. Влияние ДМСО на влагопоглощение голубой глины. //Материалы Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм, Курск, 2011. С.182 -185.
- Симакина А.А., Мизина П.Г., Волков А.В. Исследование лечебной голубой глины и лекарственных порошков на ее основе. //Фармация. Москва, №1, 2012. С.36-40.
- Мизина П.Г., Симакина А.А., Герасимов Ю.Л., Пурыгин П.П. Использование клеточных тест-объектов в предварительной оценке токсичности экспериментальных составов сорбционно-активных средств медицинского назначения. //Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. №1, 2012. С.209 - 213.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине