Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

МАНЖОС

Марина Валентиновна

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИКО-АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКАЯ ХРАКТЕРИСТИКА И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ СРЕДИ НАСЕЛЕИЯ ПЕНЗЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.36 Ц Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в

ФГБУ УГНЦ Институт иммунологииФ ФМБА России

Городском аллергологическом центре МУЗ ГКБ № 4, г. Пенза

Институте физиологически активных веществ РАН

Научные консультанты:	доктор медицинских наук, Е.С. Феденко; доктор биологических наук, профессор М.А. Мягкова.
Официальные оппоненты:	доктор медицинских наук, профессор Л.В. Лусс; доктор медицинских наук, профессор С.И. Сокуренко; доктор медицинских наук А.Н. Пампура.
Ведущая организация:	Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится л23 декабря 2009 г. в часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ФГБУ УГНЦ Институт иммунологииФ ФМБА России по адресу:

115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ УГНЦ Институт иммунологииФ ФМБА России.

Автореферат разослан У____ Ф____________________________2009 года

Ученый секретарь

Совета по защите докторских

и кандидатских диссертаций

доктор медицинских наук Л.С. Сеславина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема аллергических болезней является одной из актуальных в современной медицине в связи с неуклонным ростом заболеваемости, нарастанием тяжести течения, увеличением комбинированных форм, резистентностью к проводимой терапии [Хаитов P.M., 1998; Лусс Л.В., 2002; Курбачева О.М. 2006]. Это ставит проблему прогнозирования, своевременной профилактики, усовершенствования методов лечения аллергических заболеваний в ряд важнейших задач современной медицины.

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в среднем составляет 10-15% среди детского и 8-10% среди взрослого населения, аллергического ринита (АР) - более 20% среди населения разных стран [Ильина Н.И., 1996; Чучалин А.Г., 1997; Федосеев Г.Б., 2001]. АР в 32 - 49% предшествует развитию БА, ухудшает ее течение и значительно увеличивает число вызовов скорой медицинской помощи. За последние 15 лет заболеваемость АР в России увеличилась в 4-6 раз [Рязанцев С.В. и соавт., 2006; Польнер С.А., 2008]. АР не является угрожающим состоянием, однако, он приводит к значительному снижению качества жизни больных [Балаболкин И.И., 2000; Spector S.L., 2003; Pop C.F., 2006]. Текущая оценка расходов системы здравоохранения на АР свидетельствует о высоком экономическом ущербе. Общая сумма затрат на заболевание в мире в 1987 г. составила 1,23 млрд. долларов США, а в 1998 г. она уже составила 4,5 млрд. долларов [Астафьева Н.Г., 2008]. По данным на 2003 год, в России прямые затраты, связанные с лечением одного пациента, страдающего персистирующим АР, составили 2000 рублей в год, интермиттирующим АР - около 800 рублей в месяц [Курбачева О.М., 2006].

Проведенные стандартизованные эпидемиологические исследования ISSAC (International Study Asthma and Allergies in Childhood) и ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), показали, что распространенность БА и АР в России, как среди взрослого, так и среди детского населения значительно превосходит данные официальной медицинской статистики [Хаитов P.M., Лусс Л.В. и соавт., 1998]. Анализ, проведенный  А.Г. Чучалиным (1997), свидетельствует, что фактическое количество больных БА в России составляет около 7 млн. человек, и только в одном из семи случаев данные о заболеваемости попадают в статистическую отчетность. Разночтения данных официальной медицинской статистики с общепринятыми мировыми стандартами связаны с тем, что она учитывает лишь обращаемость больных с тяжелой и инвалидизирующей формами болезни и не включает пациентов с легким течением АР и БА и больных, у которых заболевание не было распознано врачом.

Несмотря на большое количество проводимых исследований, результаты многих из них трудно сравнимы, т.к. в работах используются различные методы исследования и неунифицированные вопросники, являющиеся важнейшим эпидемиологическим инструментом. Без четкого эпидемиологического определения заболевания с применением универсальных диагностических критериев и стандартных методов описательной эпидемиологии невозможна истинная оценка распространенности аллергических заболеваний [Чучалин А.Г., 1997; Burney P.G., Luczynska C., Chinn S., Jarvis D., 1994].

Для организации высококвалифицированной помощи больным АР и БА необходимо выявление факторов, влияющих на развитие и провоцирующих появление симптомов заболеваний [Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2007; WHO position pаper. ARIA, 2000]. До настоящего времени региональные особенности комплексного воздействия климатогеографических и экологических условий на реактивность человека в Пензенской области изучены недостаточно.

Состояние кожи и слизистых оболочек является одним из основных факторов, способствующих развитию аллергического ответа [Гущин И.С, 2004]. В связи с этим, большой интерес клиницистов представляет местная иммунотерапия, привлекающая внимание простотой и высоким профилем безопасности. Однако, несмотря на достижения последних лет, иммунологические механизмы развития толерантности слизистых оболочек в процессе местной иммунотерапии остаются дискутабельными. Требуют уточнения вопросы клинико-иммунологических критериев эффективности сублингвальной АСИТ (сАСИТ), разработка оптимальных схем лечения. Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Дать общую клинико-эпидемиологическую характеристику и выявить особенности АР и БА в разных возрастных группах у населения, проживающего в Пензенской области; оценить клинико-иммунологическую эффективность, безопасность сАСИТ у больных поллинозом.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность АР и БА среди населения Пензенской области в разных возрастных группах (у детей 7 - 8 и 13 - 14 лет, взрослых 18 - 60 лет) на основе протоколов международных программ ISAAC и ECRHS.
2. Оценить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей в районах с различной степенью экологического загрязнения окружающей среды в Пензенской области.
3. Выявить основные региональные этиологические факторы развития АР и БА.
4. Исследовать региональные особенности акарофауны жилых помещений в условиях г. Пензы и оценить ее вклад в формирование АР и БА.
5. Дать клинико-аллергологическую характеристику АР и БА в Пензенской области.
6. Изучить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность сАСИТ с использованием разных схем дозирования аллергена у больных поллинозом.
7. Изучить динамику показателей общих и местных факторов гуморального и клеточного иммунитета в процессе сАСИТ.

Научная новизна

Впервые в Пензенской области проведено современное стандартизованное эпидемиологическое исследование распространенности АР и БА среди разных возрастных групп населения в рамках международных программ ISAAC (для детей) и ECRHS (для взрослых), которое позволило установить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей, значительно превышающую показатели статистической отчетности медицинских учреждений. Показано, что распространенность АР и БА среди взрослого населения города Пензы в 1,6 раз выше, чем в экологически более чистых сельских районах.

Впервые в изучаемом регионе проведено комплексное аллергологическое исследование, включающее кожное тестирование с широким набором аллергенов, что позволило расширить представления о спектре причинно-значимых аллергенов на территории Пензенской области и выявить высокий удельный вес клинических форм поллиноза, обусловленных сенсибилизацией к пыльце сорных трав.

Впервые определены особенности акарофауны домашней пыли (спектр, количественное соотношение видов клещей, уровень численности, структура доминирования) в г. Пензе, которые необходимо учитывать при проведении диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). Выявлены социально-экологические факторы, влияющие на экспозицию клещевых аллергенов в условиях г. Пензы.

Впервые в России показано, что сАСИТ аллергеном УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия) является высокоэффективным и безопасным методом лечения поллиноза, и может быть рекомендован для широкого использования, наряду с традиционной подкожной АСИТ, у взрослых пациентов.

Впервые в России изучены особенности клинических проявлений и дана характеристика основных показателей иммунитета у больных поллинозом при применении разных схем дозирования пероральных аллергенов (УОсенняя смесь травФ, УСевафармаФ, Чехия).

Впервые в России установлена минимальная эффективная суммарная доза стандартного аллергена, обуславливающая высокие клинические результаты сАСИТ у взрослых пациентов.

Получены новые сведения, характеризующие механизмы местного специфического иммунитета у больных поллинозом в процессе сАСИТ: увеличение содержания аллерген-специфических (ас) асIgAЦантител и снижение концентрации асIgE-антител в секрете ротовой полости, при отсутствии изменения содержания асIgE-антител в сыворотке крови, что свидетельствует о преимущественном влиянии сАСИТ на локальный иммунный ответ.

Впервые в России определены основные иммунологические критерии эффективности сАСИТ, отражающие состояние общей и специфической иммунологической реактивности на уровне слизистых оболочек - содержание ИНФ- в сыворотке крови и асIgA-антител в секрете ротовой полости.

Разработан УСпособ выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозомФ [патент на изобретение №2340895, 2007].

Практическая значимость

Данные стандартизированного эпидемиологического исследования по программам ISAAC и ECRHS позволяют на научной основе определить объем и характер требуемой специализированной помощи населению, меры по совершенствованию пульмонологической и аллергологической службы, что является важным элементом разработки региональной программы по борьбе с АР и БА.

Полученные данные о спектре внутрижилищной сенсибилизации позволяют расширить диагностическую панель при аллергологическом обследовании больных из Фгруппы рискаФ с дополнительным включением в нее аллергенов клещей амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae).

Показана диагностическая ценность акарологического анализа домашней пыли жилых помещений, позволяющего контролировать экспозицию клещевых аллергенов, и разрабатывать комплекс мер, направленных на уничтожение клещей домашней пыли (КДП) в квартирах больных АР и БА.

Высокая эффективность и безопасность сАСИТ аллергеном УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия) позволяет применять ее для лечения больных с высокой степенью чувствительности к пыльце сорных трав.

Показано, что назначение высоких суммарных доз аллергена является более предпочтительным по сравнению с низкодозовой иммунотерапией, обоснована необходимость проведения повторных курсов лечения.

Установленная в ходе исследования минимальная эффективная суммарная доза сАСИТ является важным аспектом планирования лечебных мероприятий и оценки фармакоэкономических затрат на проводимую терапию.

Определение уровня асIgA-антител в секрете ротовой полости и ИНФ- в сыворотке крови, наряду с клиническим признаками, позволяет оценивать клинико-иммунологическую эффективность сАСИТ с учетом специфического локального иммунного ответа слизистых оболочек.

Экспериментально обоснована возможность использования УСпособа выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозомФ [патент на изобретение №2340895, 2007] для изучения критериев эффективности сАСИТ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы аллергологической и пульмонологической службы г. Пензы, подготовлена областная программа по оптимизации ведения больных с аллергической патологией. Разработанные методы диагностики и лечения внедрены в ЛПУ г. Пензы - городской аллергологический центр, областную клиническую больницу им. Н.Н. Бурденко, областную детскую клиническую больницу, областной диагностической центр, а также клинические отделения ФГБУ УГНЦ Институт иммунологииФ ФМБА России.

Материалы диссертации широко используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей, кафедре терапии медицинского института ПГУ, заседаниях обществ аллергологов, терапевтов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. АР и БА на территории Пензенской области являются широко распространенными заболеваниями, как среди детей, так и взрослых, что не соответствует данным официальной медицинской статистики. Преобладающей формой БА, независимо от возраста больных, является атопическая БА.
2. Наиболее значимыми факторами сенсибилизации на изучаемой территории у детей являются внутрижилищные аллергены, обуславливающие круглогодичные формы заболевания, у взрослых - их сочетание с пыльцевыми аллергенами, которое проявляется доминированием сезонных форм АР в городе, и круглогодичных форм АР в селе. В этиологии атопической БА и АР важная роль принадлежит КДП и клещам амбарно-зернового комплекса.
3. Сублингвальная АСИТ аллергеном УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия) является эффективным и безопасным методом лечения больных поллинозом. Высокая клиническая эффективность лечения сопровождается изменениями показателей общего и местного иммунитета: снижением уровня асIgE-антител и повышением содержания асIgA-антител в секрете ротовой полости, изменением профиля цитокинов Т-хелперов в сторону Th-1 реагирования. Применение пероральных аллергенов для специфической иммунотерапии позволяет значительно снизить частоту местных и общих аллергических реакций и расширить показания для назначения специфической иммунотерапии.

Апробация работы

Результаты работы представлены на международном конгрессе УИммунитет и болезниФ (Москва, 2005 г.); VIII национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2007 г.); национальной конференции УАллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемыФ (Москва, 2008г.); международном экофоруме-2008 (С-Петербург, 2008 г.); X международном конгрессе УСовременные проблемы аллергологии, иммунологии, и иммунофармакологииФ (Казань, 2009 г.); международной научно-практической конференции УЭкологические проблемы современностиФ (Пенза, 2005 г., 2008 г.); объединенном иммунологическом форуме (С-Петербург, 2008 г.); международном симпозиуме УНадежность и КачествоФ (Пенза, 2003 г., 2008 г.); всероссийской научно-практической конференции У100 лет российской оториноларингологииФ (С-Петербург, 2008 г.); III всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2009 г.); всероссийской научно-практической конференции УОкружающая среда и здоровьеФ (Пенза, 2004 г.); межрегиональных и региональных конференциях по проблемам диагностики и реабилитации больных, иммунокоррекции (Пенза, 2004 г., 2007 г., 2008 г.); заседаниях научно - практического общества терапевтов (Пенза, 2004 г.,  2007 г.) и общества аллергологов (Пенза, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе: 13 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций; 40 публикаций в материалах отечественных и международных конференций и конгрессов; 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы УМатериалы и методы исследованияФ, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 55 рисунками. Список использованной литературы включает 421 источник, из них 140 отечественных и 281 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эпидемиологическое и клинико-аллергологическое исследование

Распространенность АР и БА изучалась среди детского (7-14 лет) и взрослого (18-60 лет) населения г. Пензы - индустриально развитого города с высоким уровнем техногенного загрязнения воздушной среды. Для сравнения распространенность АР и БА была изучена в тех же возрастных группах в трех сельских населенных пунктах Пензенской области (Сосновоборск, Сердобск, Русский Камешкир), характеризующихся относительным экологическим благополучием. Эпидемиологическое исследование проведено методом случайного отбора в период 2003-2005 гг. в 2 этапа. Первый этап (2003/2004 гг.) заключался в проведении анкетирования в рамках международной программы ISAAC (для детей), ECRHS (для взрослых). Второй этап включал проведение клинико-функционального и аллергологического исследования лиц, имевших согласно вопроснику, симптомы ринита и астмоподобные симптомы (АПС) за последние 12 месяцев.

На первом этапе обследована репрезентативная выборка, отражающая возрастной и половой состав населения г. Пензы и трех сельских населенных пунктов области на 1 января 2003 года. Анкетный скрининг проведен в г. Пензе среди 2099 школьников 7-8 лет, 2113 школьников 13-14 лет и 2150 взрослых 18-60 лет. В сельских районах в тех же возрастных группах анкетировано, соответственно, 1098, 1097, 3193 человек. Исследование проводили в 39 школах, отобранных с помощью программы случайных чисел. Скрининг взрослого населения проводился методом сплошного анкетирования в условиях поквартирных обходов на 3-х врачебных участках г. Пензы и 3-х врачебных участках в сельских районах, выбранных случайным образом. С учетом отказавшихся от анкетирования и правильно заполненных вопросников, а также ограничений, связанных с возрастом, в исследование включено 3854 детей в Пензе и 1941 в сельском районе (91,5% и 88,4% от подлежащих скринингу), 2095 взрослых в городе и 2775 в селе (97,4% и 86,9% от списочного состава, соответственно).

Для обследования больных использовались общеклинические методы исследования: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа (по показаниям), ЭКГ (по показаниям), исследования функции внешнего дыхания. По показаниям больным проводились консультации специалистов: ЛОР - врача, невропатолога, окулиста, гастроэнтеролога, дерматолога.

Кроме врачебного осмотра в обязательный минимум исследования входила спирометрия (спирограф УСпиро-спектФ, Россия; виталограф УALPHAФ, Великобритания) с оценкой обратимости бронхиальной обструкции (функционально-фармакологическая проба с фенотеролом в ингаляционной дозе 100 мкг у детей и 200 мкг у взрослых.). При отсутствии признаков обратимой бронхиальной обструкции по данным ФВД и пробы с бронхолитиком проводился 2-х недельный пикфлоуметрический мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ), исходя из того, что вариабельность ПСВ выше 20% в течение суток служит критерием диагностики БА. Динамическая пикфлоуметрия проводилась после предварительной отрицательной пробы с физической нагрузкой.

Аллергологическое обследование включало сбор аллергологического анамнеза, постановку кожных проб с аллергенами и определение асIgE-антител. Аллергологическую диагностику проводили методом кожного тестирования (прик-тест) с использованием стандартного набора бытовых, пыльцевых, эпидермальных аллергенов (16 наименований). Использовались пыльцевые аллергены производства УСевафармаФ, Чехия: весенняя смесь ранняя, весенняя смесь поздняя, смесь злаков I, смесь злаков II, осенняя смесь пыльцевая, а также бытовые аллергены производства УБиомедФ, г. Москва, эпидермальные аллергены производства ФГУП "Аллерген", г. Ставрополь. При постановке кожных проб руководствовались "Инструкцией по применению аллергенов".

Для оценки распространенности и особенностей видового состава КДП изучали акарофауну жилых помещений г. Пензы. Обследование проводили с января 2004 г. по май 2006 г. Образцы пыли собраны в 130 квартирах и частных домах, в которых проживали больные с положительными кожными пробами к аллергенам КДП и/или бытовым аллергенам. Подсчет и видовую идентификацию клещей проводили в лаборатории экологической биотехнологии НИИ им. И.И. Мечникова.

Методы оценки иммунного статуса

Мониторинг иммунологических показателей проведен 50 пациентам, получавшим курс сАСИТ. Работа проводилась в лаборатории иммунохимии ИФАВ РАН. Исследование выполняли до начала лечения, и после завершения курса сАСИТ - через 6, 12, 24, 30, 36 месяцев с момента проведения иммунотерапии. Для сравнения данных обследовано 40 здоровых лиц того же возраста. Анализировали следующие показатели иммунного статуса: содержание аллерген-специфических антител классов IgА, IgM, IgG, IgE (Art v1), sIgA, альбумина в секрете ротовой полости; концентрацию общего IgE, аллерген-специфических антител классов IgА, IgM, IgG, IgE (Art v1), цитокинов (ИНФ- и IL-4) в периферической крови.

Все иммунологические исследования выполняли в утренние часы. Слюну собирали натощак после ополаскивания ротовой полости водой путем сплевывания ее в пробирку в течение 10-15 мин. Далее образцы слюны центрифугировали (10000 об/мин) в течение 15 мин, собирали надосадок и хранили его при температуре -20С. Забор крови у больных поллинозом осуществляли в периоды времени, совпадающие с забором слюны. В работе использованы следующие биохимические реагенты: конъюгаты кроличьих антител против иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, IgE человека, меченых пероксидазой хрена, тетраметилбензидин, перекись водорода 30%, твин-20 (Sigma, США). Иммуноферментный анализ (ИФА) проводили на 96-луночных планшетах фирмы "Nunc" (Дания). Результаты анализа учитывали на спектрофотометре Multiskan (Финляндия) при 450 нм. Количественное содержание асIgA, асIgM, асIgG-антител определяли в ИФА по стандарту с известным содержанием иммуноглобулинов и выражали в микрограммах в мл (мкг/мл). Уровень асIgE-антител определяли по сывороточному стандарту, откалиброванному по стандарту ВОЗ, и выражали в МЕ/мл.

Методы оценки безопасности и эффективности сАСИТ

В соответствии с поставленными задачами проводили анализ эффективности и безопасности сАСИТ при использовании разных доз пероральных аллергенов у больных поллинозом.

Работа проводилась в ФГБУ УГНЦ Институт иммунологииФ ФМБА России в городском аллергологическом центре г. Пензы, совместно с кафедрой аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей,  на основании поручения ГИСК им. Л.А. Тарасевича Роспотребнадзора. Для проведения сАСИТ отобрано 50 больных поллинозом в возрасте от 19 до 50 лет (26 мужчин, 24 женщины), средний возраст больных составил 30,89,2 лет, длительность заболевания 5,82,3 лет (Ms). Проявления заболевания были сочетанными и характеризовались чаще всего клинической картиной риноконъюнктивита и аллергического риносинусита, которая наблюдалась у 34 (68%) пациентов, у 16 (32%) больных - аллергического ринита в сочетании с атопической БА интермиттирующего или легкого персистирующего течения.

Критериями включения в исследование были:

1. возраст от 18 до 50 лет,
2. клинические проявления поллиноза в период цветения причинно-значимых  растений,
3. наличие положительных кожных тестов с аллергенами УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия),
4. отсутствие ранее проводимых курсов АСИТ,
5. егкая/среднетяжелая степень тяжести АР и легкая степень тяжести БА,
6. информированное согласие пациента на проведение сАСИТ,
7. отсутствие симптомов заболевания на момент включения в исследование.

Критериями исключения являлись тяжелые проявления болезни, связанные с пыльцевой аллергией, а также общепринятые противопоказания для проведения АСИТ.

Сублингвальная иммунотерапия проведена в три этапа. На первом этапе осуществляли отбор больных и включение их в исследование. На втором этапе в предсезонный период проведена инициирующая фаза сАСИТ аллергеном УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия). Аллерген назначали 1 раз в день, в утренние часы за 30 минут до приема пищи под язык на носителе (сахар) в возрастающих дозах от 1PNU до достижения поддерживающей дозы согласно инструкции к препарату. Аллергены в более низких концентрациях назначали ежедневно, при достижении дозы 1000 PNU - через день, 10000 PNU - 2 раза в неделю. На третьем этапе проводилась поддерживающая фаза сАСИТ - препарат назначали в поддерживающей дозе до начала периода палинации. Пациенты, включенные в исследование, методом случайного отбора были рандомизированы в две группы. Больные I группы получали аллерген в инициирующей фазе до дозы 30555 PNU. Курс лечения до достижения поддерживающей дозы составил 85 дней, поддерживающая доза - 5000 PNU 2 раза в месяц. Средняя курсовая доза вводимого аллергена составила 603942664 PNU, и в 10 раз превышала дозу, рекомендованную для пкАСИТ (рис.1).

  Больные поллинозом

I группа (доза 60394 PNU)  II группа (доза 3915 PNU)

  (n=25) (n=25)

Начало Начало

I сАСИТ I сАСИТ

.

  6 месяцев  6 месяцев

палинация  палинация

12 месяцев  11112  12 месяцев        

II сАСИТ

  24 месяца

III сАСИТ

30 месяцев

палинация

36 месяцев

Рис. 1. Программа исследования эффективности сАСИТ у больных поллинозом

. Во вторую группу (II) вошли пациенты, получившие аллерген в инициирующей фазе до дозы 1055 PNU. Курс лечения в стадию инициации составил 40 дней, поддерживающая доза равнялась 250 PNU и принималась 1 раз в неделю. Средняя курсовая доза аллергена равнялась 391546 PNU (Ms).

С целью дальнейшего изучения клинико-иммунологической эффективности сАСИТ, больным I группы в течение последующих 2-х лет проводили сублингвальную иммунотерапию в прежнем режиме дозирования. Ежегодная курсовая доза не различалась и составила 60394 - 57840 - 56887 PNU (p=0,5788). Средняя суммарная доза аллергена к концу 3 курса лечения составила 175121 8283 PNU.

Клиническая эффективность оценивалась ежегодно по окончании курса лечения на основании объективных осмотров больных врачом-аллергологом и дневника самоконтроля пациента в период цветения причинно-значимых растений. Критериями оценки явилась динамика клинических проявлений заболевания (длительность периода обострения поллиноза, интенсивность назальных, глазных, респираторных симптомов, потребность в медикаментах), функциональных и лабораторных показателей, кожной чувствительности к аллергену УОсенняя смесь травФ. Оценку проводили по общепринятой четырехбальной системе.

Дополнительно оценивалась интенсивность проявления каждого симптома (0-отсутствие симптомов, 1-слабые, 2-умеренные, 3-выраженные симптомы), с подсчетом среднего балла клинических проявлений за все время обследования. Потребность в лекарственных препаратах оценивали по следующим критериям - отсутствие потребности в препаратах (0 баллов), редкая (1 балл) - менее одного раза в неделю, частая (2 балла) - более двух раз в неделю.

Безопасность проведения сАСИТ оценивали по частоте местных и общих гиперэргических реакций, потребности в лекарственных препаратах в период проведения лечения аллергенами с учетом классификации ВОЗ. Интенсивность побочных реакций оценивали по четырехбальной шкале. За 0 баллов принимали отсутствие данного симптома, 1 балл - не требуется никакого вмешательства, регулирования дозы, 2 балла - необходимо лечение/сокращение дозы, 3 балла - угрожающее для жизни состояние/госпитализация.

Статистическая обработка полученных результатов

Статистическая обработка данных проводилась с использованием общепринятых методов вариационной статистики. Предварительно для оценки нормальности эмпирических распределений использовался критерий Шапиро-Уилка. При распределении признаков, отличном от нормального, применялись следующие методы статистического анализа: проверка равенства независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни, проверка равенства связанных измерений внутри группы с использованием критерия Вилкоксона, ранговый корреляционный анализ по Спирмену, непараметрический дисперсионный анализ Фридмана для сравнения нескольких повторных измерений в группе. В случае нормального распределения признаков значимость различия в группах оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента; вычисляли коэффициент корреляции Пирсона. Значимость различия для частотных показателей анализировали с помощью таблиц сопряженности с применением критерия 2, точного критерия Фишера. Рассчитывали доверительные интервалы для признаков - медианы, доли. Параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: P- относительная частота признака в выборке, mp  - стандартная ошибка выборки, М - среднее, m - ошибка среднего, s - стандартное отклонение; n - объем анализируемой подгруппы, Me(Q1; Q3). - медиана и квартили, 95% - двусторонние 95%-ные доверительные интервалы для медианы, доли; rs - показатель Спирмена, p - достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принимали равным 5%. Полученные данные обрабатывали с применением пакета прикладных программ АtteStat, версия 10.5.1., статистических формул программы Microsoft Excel, версия 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Распространенность аллергического ринита среди городского и сельского населения

1. Распространенность аллергического ринита среди детей

Анализ анкет показал, что каждый четвертый респондент в городе, и каждый третий из анкетированных школьников в селе имели симптомы ринита в течение последнего года. Сельские школьники указывали на симптомы ринита в 1,2 раза чаще по сравнению со своими сверстниками в городе - 33,0% и 25,8%, соответственно, (p<0,001) (табл.1).

Таблица 1

Частота симптомов ринита и клинически диагностированного

АР среди городских и сельских школьников, Pmp  (%)

Признаки	Город			Село		Всего
	7-8 лет, n=1923	13-14 лет, n=1931		7-8 лет, n=914	13-14 лет n=1027	город n=3854		село n=1941
Ринит без простуды за последние 12 месяцев	23,00,9	28,61,0 ***		28,41,5	37,01,3 ***	25,80,7		33,01,1 ***
Сопутствующий конъюнктивит	6,90,6	13,60,8 ***		10,61,0	13,01,0	10,30,5		11,80,7
Как сильно ринит мешал повседневной жизни (от общего числа больных ринитом)
Никогда	16,31,8		15,41,5	17,72,4	15,01,8	15,81,2	16,11,5
Немного	71,92,1		60,0 2,1 ***	66,52,9	59,22,5	65,31,5	62,21,9
Умеренно	7,51,3		17,81,6 ***	10,81,9	18,74,0	13,21,1	15,51,4
Сильно	4,31,0		6,91,1	5,01,4	7,11,3	5,70,7	6,31,0
Умеренно и сильно	11,81,5		24,61,8 ***	15,83,3	25,82,2 *	18,91,2	21,81,6
КДАР 95%	3,90,4 [3,1; 4,7]		8,70,6 *** [7,4; 10,0]	6,30,8 [4,8; 7,9]	8,10,9 [6,4; 9,7]	6,30,4 [5,6; 7,1]	7,30,6 [6,1; 8,4]

Примечание. Различия достоверны при:  *p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001

Частота симптомов ринита увеличивалась с возрастом и наблюдалась в городе в 1,2 раза (23,0% - 28,6%, соответственно, p=0,0004), а в селе в 1,3 раза (28,4% - 37,0%, соответственно, p=0,0003) чаще у детей 13-14 лет, чем у младших школьников.

Симптомы ринита с одинаковой частотой регистрировались как среди мальчиков, так и среди девочек. У детей с симптомами ринита, независимо от места жительства, преобладали лица с легким течением заболевания (79,7%, p<0,001), когда симптомы ринита не мешали повседневной жизни -15,8% - 16,1%, (p=0,9871), или оказывали незначительное влияние на самочувствие - 65,3% - 62,2%, (p=0,4427) - в городе и селе, соответственно. Реже выявлялось тяжелое и среднетяжелое течение ринита - на него указало 18,9% городских и 21,8% сельских школьников (p=0,0018). Отмечено увеличение количества более тяжелых форм заболевания среди детей в старшей возрастной группе по сравнению с младшими школьниками - в 1,7 раза в городе (24,6%-11,8%, соответственно, p<0,001) и в 1,5 раза в селе (25,8%-15,8%, соответственно, p=0,0001).

Проведенное клинико-аллергологическое обследование позволило диагностировать АР у 3,9% - 8,7% (3900,2 - 8700,2 на 100 тыс., p<0,001) младших и старших школьников в г. Пензе и у 6,3% - 8,1% (6345,7 - 8081,8 на 100 тыс., p=0,3390) детей в сельской местности, соответственно, т.е. у каждого четвертого-пятого респондента с симптомами ринита. В целом по Пензенской области частота клинически диагностированного АР (КДАР) составила 5,1% (5123,0 на 100 тыс.) среди детей 7-8 лет и 8,4% (8391,0 на 100 тыс.) среди детей 13-14 лет, (p<0,001). Распространенность КДАР среди детей в городе составила 6,3% (6331,1 на 100 тыс.), в селе - 7,3% (7264,3 на 100 тыс.), (p=0,4040).

Распространенность САР среди детей 7-8 и 13-14 лет в городе составила 0,9% - 2,8% (936,0 - 2848,3 на 100 тыс., p=0,0001), в селе - 0,7% - 2,1% (656,5 - 2142,2 на 100 тыс., p=0,0234), соответственно. Частота САР в городе и селе статистически не различалась и соответствовала 1,9% (1894,1 на 100 тыс.) у городских и 1,4% (1442,6 на 100 тыс.) у сельских школьников (p=0,4637).

У городских школьников сравнение распространенности симптомов ринита и КДАР в зависимости от возраста подтвердило закономерности, отмеченные при скрининге: в старшей возрастной группе АР выявляли в 2,2 раза чаще, чем у детей 7-8 лет (3,9%-8,7%, соответственно, p<0,001). Среди мальчиков и девочек разных возрастных групп КДАР регистрировали с одинаковой частотой, различий по полу не выявлено. Анализ анкет показал, что диагноз АР в 75,9 - 85,4% был установлен впервые. Во многих случаях больные либо не обращались к врачам, либо АР не был диагностирован. При сравнении данных, полученных при эпидемиологическом исследовании, с материалами официальной статистики выявлены значительные различия - частота АР по данным обращаемости была ниже  показателей, полученных при эпидемиологическом исследовании в 25 - 29 раз в городе и селе, соответственно.

2. Распространенность аллергического ринита среди взрослого населения

Среди взрослого населения Пензенской области анкетный скрининг выявил широкое распространение симптомов ринита - 32,6% среди городских жителей и 38,6% среди жителей села (p=0,0001) (табл. 2).

Таблица 2

Частота симптомов ринита и клинически диагностированного АР среди взрослого населения г. Пензы и области, Pmp  (%)

Признаки	Город					Село			Всего
	М n=1070		Ж n=1025			М n=1422	Ж n=1353		город n=2095	село n=2775
Ринит без простуды за последние 12 месяцев	29,71,4		35,31,5 **			35,51,3	42,01,3 ***		32,61,0	38,60,9 ***
Сопутствующий  конъюнктивит	15,61,1		24,41,3 ***			10,90,7	16,61,0 ***		19,90,9	13,70,7 ***
Как сильно ринит мешал повседневной жизни (от общего числа больных ринитом)
Никогда		7,21,5		4.71,1	11,01,4			7,01,1 *	5,90.9		8,90,9 *
Немного		53,12,8		56,0 2,6	59,02,2			66,42,0 *	54,71,9		62,91,5 ***
Умеренно		31,42,6		33,22,5	23,31,9			20,41,7	32,41,8		21,81,3 ***
сильно		8,21,5		6,01,6	6,81,1			6,21,0	7,01,0		6,40,8
Умеренно и сильно		39,64,2		39,33,6	30,13,1			26,62,4	39,41,9		28,21,4 ***
КДАР, 95%		7,80,8 [6,2; 9,4]		15,31,1 *** [13,1; 17,5]	3,60,5 [2,6; 4,6]			8,50,8 *** [7,0; 10,0]	11,50,7 [10,1 12,8]		6,00,5 *** [5,1; 6,9]

Примечание. Различия достоверны при:  * - p<0,05, ** - p<0,01,  *** - p<0,001.

Признаки сопутствующего конъюнктивита, в отличие от симптомов ринита, чаще наблюдались у городских жителей - 19,9% - 13,7%, соответственно, (p<0,001).

Следует отметить, что у 94,1 - 91,1% опрошенных респондентов, независимо от места жительства, симптомы ринита в той или иной степени мешали их ежедневной активности. Преобладали лица с легким течением заболевания, что составило 60,6% среди городских (p=0,0112) и 71,8% среди сельских жителей (p<0,001).

Анализ анкет показал, что распространенность ринита увеличивается с возрастом. У взрослых по сравнению с детьми 7-14 лет в городе она составляет 32,6%, против 25,8%, соответственно, (p<0,001); в сельской местности -  38,6% - 33,0%, соответственно, (p=0,0016).

В результате клинико-аллергологического обследования АР диагностирован у 11,5% (11455,8 на 100 тыс.) городских и у 6,0% (5982,0 на 100 тыс.) сельских жителей, т.е. у каждого третьего респондента с симптомами ринита в городе и селе (p<0,001). Частота КДАР в целом по Пензенской области составила  8,3% (8336,8 на 100 тыс.). САР выявлен среди 6,7% (6730,3 на 100 тыс.) респондентов в Пензе и 2,1% (2126,1 на 100 тыс.) в сельской местности (p<0,001).

Отмечено несоответствие частоты КДАР и данных, полученных при анкетировании: симптомы ринита, чаще диагностировались у сельских жителей-38,6% - 32,6%, соответственно, (p=0,0001), тогда как распространенность КДАР была достоверно выше в городе -11,5% - 6,0%, соответственно, (p<0,001). У взрослых респондентов установлена зависимость развития АР от пола. В Пензе соотношение мужчины/женщины, страдающие АР, составило 1:2 (p<0,001), в селе - 1:2,4 (p<0,001). Сопоставление результатов эпидемиологического исследования с данными официальной статистики выявило их превышение над показателями распространенности АР по обращаемости в 36-39 раз в городе и селе, соответственно, (p<0,001). Это объясняется не только низким уровнем диагностики (диагноз АР в 75,9% - 85,4% случаев был установлен впервые), но и тем обстоятельством, что в документах официальной медицинской отчетности сведения об АР представлены в разделе УПоллинозФ. Это вызывает значительные разночтения статистических показателей и приводит к тому, что в настоящее время отсутствуют объективные данные об истинной заболеваемости как поллиноза, так и АР в целом.

Таким образом, распространенность АР в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет - 5,1%, 13-14 лет - 8,4%, взрослых 18-60 лет - 8,3%, что превышает показатели статистической отчетности в 25-39 раз. Одной из причин гиподиагностики АР среди детей и взрослых в регионе является низкий уровень выявления легких форм заболевания.

2. Распространенность бронхиальной астмы среди городского и сельского населения

2.1. Распространенность бронхиальной астмы среди детей

Результаты анкетного скрининга показали, что среди детей астмоподобные симптомы носят распространенный характер и составляют в г. Пензе 20,0% и в селе - 18,3% (p=0,3189). На затрудненное свистящее дыхание жаловался каждый пятый ребенок в городе и селе. В течение года, предшествовавшего обследованию, наличие АПС отмечали 11,1% городских и 10,4% сельских школьников (p=0,7397) (табл.3).

Таблица 3

Частота астмоподобных симптомов по вопроснику ISAAC и клинически диагностированной БА среди городских и сельских школьников, Pmp, (%)

Признаки	Город				Село		Всего
	7-8 лет, n=1923			13-14  лет, n=1931	7-8 лет, n=914	13-14 лет n=1027	город n=3854	село n=1941
Свистящее дыхание когда-либо	18,80,9			21,90,9 **	16,31,2	20,11,2 *	20,00,6	18,30,9
Свистящее дыхание за последние 12 мес.	9,80,7			12,40,7**	9,00,9	11,71,0	11,10,5	10,40,7
Рецидивирование симптомов 1-3 раза в год	7,70,6			9,60,7	7,20,9	9,10,9	8,60,5	8,20,6
Одышка, нарушающая  сон	1,40,3		2,00,3		1,30,4	1,80,4	1,70,2	1,50,3
Тяжелая одышка, ограничивающая речь	1,40,3	2,00,3			1,30,4	1,80,4	1,70,2	1,50,3
Свистящее дыхание при физических нагрузках	6,40,6	9,70,7 ***			3,90,6	8,20,9 ***	8,10,4	6,20,5 *
Ночной кашель	9,40,7	12,40,8 **			8,20,9	11,51,0 *	10,90,5	9,90,7
БА в анамнезе	0,70,2	1,10,2			0,50,2	0,90,3	0,90,2	0,70,2
КДБА, 95%	2,70,4 [1,9; 3,4]	5,90,5 *** [4,8; 6,9]			2,30,5 [1,3; 3,3]	4,30,6 [3,1; 5,7]	4,30,3 [3,6; 4,9]	3,30,4 [2,6; 4,3]

Примечание. Различия достоверны при:  *- p<0,05, **- p<0,01, *** - p<0,001.

Эти дети составили Угруппу рискаФ по развитию БА. В городе частота АПС была выше у детей в старшей возрастной группе по сравнению с младшими школьниками - 12,4% - 9,8%, соответственно, (p=0,0366). В селе статистически значимого повышения уровня АПС с возрастом у детей не отмечено -  11,7% - 9,0%, соответственно, (p=0,1483) При сравнении частоты АПС у девочек и мальчиков различий по полу не зарегистрировано как в городе, так и в селе. Анализ отдельных астмоподобных симптомов показал, что изолированный ночной кашель, возникающий при отсутствии симптомов простудных заболеваний, регистрировался с одинаковой частотой у городских и сельских школьников - 10,9% - 9,9%, соответственно, (p=0,5371). Чаще всего на него указывали дети старшей возрастной группы по сравнению с младшими школьниками - в городе 12,4% - 9,4%, (p=0,0094), в селе - 11,5%- 8,2%, соответственно, (p=0,0194).

Свистящее дыхание при физических нагрузках выявлено у 8,1% респондентов в городе и у 6,2% в сельской местности (p=0,0326). Оно отмечалось чаще у старших школьников, чем у детей 7-8 лет - в 1,5 раза в городе (9,7% - 6,4%, соответственно, p=0,0009) и в 2,1 раза в селе (8,2% - 3,9%, соответственно, p=0,0006).

Одышка, ограничивающая речь, свидетельствующая о тяжелом течении БА, с одинаковой частотой регистрировалась у городских и сельских школьников - 1,7% - 1,5%, соответственно, (p=0,9235).

Частота рецидивирования респираторных симптомов была одинаковой у детей младшего и старшего школьного возраста, не зависела от места жительства, и у большинства школьников из Угруппы рискаУ (81,8% - 86,9%) не превышала трех обострений в год, что явилось эквивалентом легкого течения заболевания.

Среди детей с неустановленным ранее диагнозом БА, преобладали школьники, имеющие изолированный ночной кашель, бронхоспазм при физической нагрузке и редкие приступы затрудненного дыхания (до 3-х раз в год), не сочетавшиеся с ночными симптомами. В анамнезе у них аллергические заболевания отмечены в 3-10 раз реже, чем у детей с установленным диагнозом астмы (p<0,001). Дети, у которых диагноз был выставлен до обследования, отмечали наличие среднетяжелых и тяжелых приступов удушья в 3 - 12 раз чаще, чем школьники с неустановленным диагнозом БА. Анализ анкет показал, что БА была диагностирована чаще при сочетании ее с другими атопическими заболеваниями - поллинозом, атопическим дерматитом.

Обследование школьников на втором этапе подтвердило высокую распространенность БА, которая выявлена в Пензе среди 2,7% - 5,9% (2652,1 - 5851,9 на 100 тыс.) школьников 7-14 лет, соответственно, (p<0,001). В сельской местности распространенность клинически диагностированной БА (КДБА) составила 2,3% среди младших школьников и 4,3% среди детей старшей возрастной группы (2297,6 - 4284,3 на 100 тыс., соответственно), (p=0,0524). В целом по Пензенской области КДБА была выявлена у 2,5% младших и 5,1% старших школьников (2474,9 - 5068,1 на 100 тыс. детей, соответственно, p<0,001). Частота КДБА среди детей в городе составила 4,3% (4255,3 на 100 тыс.), в сельской местности - 3,3% (3348,8 на 100 тыс.), (p=0,2472).

В Пензе у детей с АПС за последние 12 месяцев КДБА диагностирована среди 27,1% младших школьников и 47,3% детей старшей возрастной группы (p=0,0001). У сельских школьников БА зарегистрирована среди 25,6% детей 7-8 лет, и 36,7% старших школьников из Угруппы рискаФ (p=0,2555).

Частота КДБА, также как и АПС, была сопоставима у городских и сельских жителей и составила у школьников 7-8 лет - 2,7% - 2,3%, (p=0,8544), школьников 13-14 лет - 5,9% - 4,3%, (p=0,1942), соответственно. В городе с возрастом отмечено увеличение частоты БА в 2,2 раза - 5,9% - 2,7%, соответственно, (p<0,001). Среди сельских школьников БА диагностировалась с одинаковой частотой у детей разных возрастных групп - 2,3% - 4,3%, соответственно, (p=0,0524). Распространенность БА, в обеих возрастных группах была одинаковой между мальчиками и девочками независимо от места жительства, различий по полу не выявлено.

Проведенное клинико-аллергологическое обследование респондентов из Угруппы рискаФ позволило диагностировать  преобладание удельного веса атопического варианта течения БА, частота которого была сопоставима в городе и селе - 67,7% - 72,3%, соответственно, (p=0,7924). В структуре КДБА преобладали легкие формы заболевания (73% - 78%), которые у большинства детей не были диагностированы врачами лечебно-профилактических учреждений. Полученные при эпидемиологическом исследовании данные были выше показателей официальной медицинской статистики в 6-7 раз в городе и селе, соответственно, (p<0,001).

2.2. Распространенность бронхиальной астмы среди взрослого населения

Среди взрослого населения, анкетный скрининг выявил широкое распространение симптомов БА. Частота АПС варьировала от 12,4% до 22,4%. При сравнении частоты АПС в зависимости от пола выяснено, что положительные ответы на вопросы анкеты были получены с одинаковой частотой у мужчин и женщин в городе - 19,8% - 22,4%, соответственно, (p=0,3381), и в селе - 12,4% - 12,9%, соответственно, (p=0,9479). Анализируя отдельные симптомы, отмечено, что женщины в городе значительно чаще мужчин отмечали наличие приступов удушья - 4,8% - 2,5%, соответственно, (p=0,0221). Среди сельских жителей различия в частоте отдельных астмоподобных симптомов по полу не выявлены (табл.4).

Таблица 4

Частота астмоподобных симптомов по вопроснику ECRHS и клинически диагностированной БА среди взрослого населения

г. Пензы и области, Pmp, (%)

Признаки	Город		Село		Всего
	М n=1070	Ж n=1025	М n=1422	Ж n=1353	Город n=2095	Село n=2775
Свистящее дыхание за последние 12 месяцев	19,8124	22,41,3	12,40,9	12,90,9	21,10,9	12,60,6 ***
Свистящее дыхание без предшествующей простуды	11,21,0	14,21,1	7,20,7	8,40,8	12,70,7	7,70,5 ***
Нарушение сна из-за затруднен-ного дыхания	8,80,7	6,70,8	4,50,5	4,00,5	7,80,6	4,30,4 ***
Нарушение сна из-за кашля	15,51,1	18,21,2	8,70,7	10,10,8	16,80,8	9,40,6 ***
Приступы удушья	2,50,5	4,80,7 **	1,90,4	2,40,4	3,60,4	2,10,3 **
Прием противоастмати-ческих препаратов	2,10,4	3,40,6	1,70,3	2,00,4	2,70,4	1,80,3
КДБА, 95%	4,60,6 [3,3; 5,8]	6,80,8 [5,4; 8,5]	2,80,4 [2,1; 3,7]	4,40,6 [3,4; 5,6]	5,70,5 [4,8; 6,8]	3,60,4 ** [2,9; 4,3]

Примечание. Различия достоверны: ** - p<0,01, *** - p<0,001

Среди респондентов наиболее частым был положительный ответ о наличии свистящего дыхания за последние 12 месяцев. На него ответили утвердительно 21,1% жителей Пензы и 12,6% - сельских районов (p<0,001). Приступы удушья встречались с наименьшей частотой и выявлялись у 3,6% взрослого населения в городе и 2,1% жителей в сельской местности (p=0,0068). Из числа опрошенных 2,7% взрослых в городе и 1,8% респондентов в селе пользовались противоастматическими препаратами (p=0,1170), что составило 21,4% лиц с наличием АПС за последние 12 месяцев в городе и 27,4% - в селе.

Среди жителей Пензы по результатам анкетного скрининга Утекущая астмаФ (ночные симптомы, приступы удушья или прием противоастматических препараторов с симптомами свистящего дыхания) составила 6,4 %, среди сельских жителей - 5,3 % (p=0,0909).

Обследование взрослого населения на втором этапе подтвердило высокую распространенность КДБА, которая составила 5,7% (5680,2 на 100 тыс.) в городе и 3,6% (3567,6 на 100 тыс.) в селе (p=0,0020). Нами установлена обратная корреляционная связь между показателями заболеваемости БА среди взрослого населения в Пензе и индексом загрязнения атмосферы  (rs=-0,85, p=0,0681). В целом по Пензенской области частота КДБА составила 4,6% (4623,9 на 100 тыс.).

Различий по полу не выявлено: в Пензе КДБА зарегистрирована среди 4,6% - 6,8%, (p=0,0843), в селе - среди 2,8% - 4,4% мужчин и женщин, соответственно, (p=0,0895).

Этот диагноз установлен впервые у 90,8% обследованных пациентов с АПС в г. Пензе и у 83,8% в сельской местности. Сопоставление частоты АПС и КДБА показало, что у городских жителей по сравнению с жителями села отмечается не только преобладание частоты АПС, но и более высокой  (в 1,6 раза) уровень распространенности КДБА - 5,7%-3,6%, соответственно, (p=0,020).

Среди взрослых респондентов с впервые выявленной бронхиальной астмой, так же как и среди детей, большинство больных имели легкое течение заболевания, частота которого была сопоставима у городских и сельских жителей - 68,1% - 64,6%, соответственно, (p=0,8677). Сравнение результатов, полученных при эпидемиологическом исследовании, с материалами официальной статистики по обращаемости, выявило их значительные различия: по данным органов здравоохранения распространенность БА среди взрослого населения была ниже результатов, полученных при  эпидемиологическом исследовании в 11 раз в городе и в 8 раз в селе (p<0,001).

Таким образом, распространенность БА в Пензенской области составляет среди детей 7-8 лет - 2,5%, 13-14 лет - 5,1%, взрослых 18-60 лет - 4,6% и превышает показатели статистической отчетности в 6-11 раз. Преобладают больные с легким течением БА, что обуславливает гиподиагностику заболевания. Установлено, что среди городского населения в возрасте 18-60 лет, проживающего на территории с высоким индексом загрязнения атмосферного воздуха, по сравнению с сельскими жителями, живущими на относительно экологически благополучной территории, частота БА (5,7% , против 3,6%), также как и АР (11,5%, против 6,0%), существенно выше.

3. Клинико-аллергологическая характеристика аллергического ринита и бронхиальной астмы

В результате проведенного исследования установлено, что у 24,5% - 22,0% детей (p=0,5045) и у 35,2% - 15,5% взрослых (p<0,001) с симптомами ринита за последние 12 месяцев в городе и селе, соответственно, выявлена атопическая природа заболевания. В структуре КДБА атопическая форма занимает доминирующее положение как у детей - 68,3% - 77,0%, (p=0,8380), так и у взрослых - 71,0% - 59,0%, (p=0,1674) в городе и селе, соответственно.

Результаты клинико-аллергологического обследования показали, что в структуре АР у детей, независимо от места жительства, преобладают круглогодичные формы аллергического ринита (КАР), обусловленные преимущественно сенсибилизацией к бытовым аллергенам, которые составляют 70,1% в городе (p<0,001) и 80,1% в селе (p<0,001).

Удельный вес сезонных форм аллергического ринита (САР), причиной которых является только пыльца растений, составляет 13,5% - 8,5% у городских и сельских школьников, соответственно, (p=0,3368). Сочетание пыльцевой сенсибилизации с бытовой обуславливает круглогодичное течение АР с сезонными обострениями (САР+КАР). Его частота сопоставима с уровнем САР и составляет  в городе  16,4% - 13,5%, (p=0,6739), в селе - 11,4% - 8,5%, (p=0,7282), соответственно. Удельный вес сочетанных форм аллергического ринита (САР+КАР) у школьников не различается в городе и селе и составляет 16,4% - 11,4%, соответственно, (p=0,4004) (рис. 2).

.

Рис. 2. Структура АР у детей и взрослых в зависимости от места жительства (%)

Для взрослых жителей в городе характерно доминирование САР над КАР - 58,8% и 41,2%, соответственно, (p=0,0002). Сочетанные формы АР (САР+КАР) преобладают над УчистымФ САР и составляют 35,9% и 22,9%, соответственно, (p=0,0011). В селе у взрослых, также как и у детей, преобладают круглогодичные формы заболевания - 64,5%, сезонные формы АР составляют 35,5% (p<0,001). Частота сочетанных форм (САР+КАР) сопоставима с изолированными формами САР и составляет 19,2% - 16,3%, соответственно, (p=0,6546).

Как известно, бронхиальная астма и аллергический ринит взаимосвязаны, имеют общую этиологию и патогенез, часто сопутствуют или предшествуют друг другу, являясь результатом общей сенсибилизации организма. На основании проведенного исследования у пациентов с АР бронхиальную астму диагностировали в 12,0% - 26,1% случаев. У больных с атопической БА в 64,3% - 78,4% выявлялся также и аллергический ринит. С целью уточнения этиологических факторов БА проведено сопоставление характера сенсибилизации у больных с изолированным АР и при его сочетании с БА. Отмечено, что при диагностике АР, ассоциированного с бронхиальной астмой, частота поливалентной сенсибилизации возрастала в 1,4 раза, и составляла у школьников в городе 65,9% против 47,3% при изолированном аллергическом рините, (p=0,0224), в селе - 66,7% - 47,1%, соответственно, (p=0,0199). Среди взрослых жителей удельный вес поливалентной сенсибилизации при сочетанной патологии (АР+БА) также увеличивался и составил в городе 70,9%, против 51,6% при АР, (p=0,0390); в селе - 62,2% - 39,3%, (p<0,001), соответственно. Вероятно, что поливалентный характер сенсибилизации может выступать как один из факторов риска развития БА.

Результаты клинико-аллергологического обследования показали, что важным фактором развития АР и БА у детей и взрослых являются КДП, сенсибилизация к которым встречалась с одинаковой частотой, независимо от места жительства. Аллергия к клещам выявлена у 31,0% - 37,6% детей (p=0,4382) и 35,42% - 30,7% (p=0,3798) взрослых с явлениями ринита и АПС в городе и селе, соответственно. В Пензе характерна более высокая частота больных с аллергией к КДП Der. pter. по сравнению с КДП Der. far., как среди детей - 25,0% - 10,2%, (p=0,0003), так и среди взрослых - 31,3% - 18,3%, (p=0,0047), соответственно. Однако при изучении степени сенсибилизации к КДП среди взрослого населения отмечено преобладание частоты положительных и резко положительных проб (2+ и более) к КДП Der. far. по сравнению с КДП Der. pter - 86,0% - 66,6%, соответственно (p=0,0055). У взрослых, проживающих в селе, аллергия к КДП D. far. выявлялась в 2,5 раза чаще, чем к КДП Der. pter.- 22,9% - 9,0%, соответственно, (p=0,0026). Среди сельских школьников частота положительных кожных проб к КДП Der. pter. и КДП Der. far. не различалась и составляла  21,3% - 27,7%, соответственно, (p=0,4597). Показано, что от 29% до 57% больных, чувствительных к домашней пыли, имеют положительные кожные пробы на КДП. Среди взрослых в Пензе широко распространенной оказалась аллергия к клещам амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae), которая выявлялась у 19,2% больных АР. В селе число жителей с повышенной чувствительностью к ним значительно ниже - 7,2%, (p=0,0012).

В Пензе среди взрослого населения аллергия к пыльце деревьев, луговых и сорных трав встречалась с одинаковой частотой -36,3% - 47,1% - 36,3%, соответственно, (p=0,0979). Выявлен высокий удельный вес клинических форм поллиноза, обусловленных сенсибилизацией к пыльце сорных трав. Изолированная пыльцевая аллергия в городе диагностирована у 22,9% больных АР в возрасте 18-60 лет, т.е. у каждого третьего больного поллинозом, что следует учитывать при проведении АСИТ.

Эпидермальная сенсибилизация выявлена у 61,6% городских и 73,7% сельских жителей из Угруппы рискаФ (p=0,0009). Основными эпидермальными аллергенами в регионе являются аллергены эпидермиса кошки и собаки, сенсибилизация к которым варьировала от 10% до 32,6%. У 8,3% детей, и у 3,6% взрослых, проживающих в городе, эпидермальная аллергия не сочеталась с сенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам и являлась изолированной (p=0,0894). В сельской местности, по сравнению с городом, частота изолированной эпидермальной сенсибилизации значительно выше и составляет 11,2% у детей (p=0,6065) и 18,7% у взрослых, соответственно, (p<0,001). На это следует обращать внимание пациентов при проведении мероприятий по устранению воздействия причинно-значимого аллергена.

Таким образом, основными региональными этиологическими факторами развития АР и БА являются аллергены домашней, библиотечной пыли, КДП, пыльцы растений, эпидермиса кошки и собаки. Важную роль в развитии АР имеют КДП семейства Pyroglyphidae и амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae). Знание этиологических факторов позволяет совершенствовать диагностику АР, проводить адекватную терапию, первичную и вторичную профилактику заболеваний.

4.Характеристика акарокомплекса домашней пыли в г. Пензе

В домашней пыли жилых помещений г. Пензы выявлено 27 видов клещей, принадлежащих к 23 родам, 13 семействам и 2 отрядам, которые обнаружены в  90% обследованных квартир (117 из 130). Из них в 82% (107 из 130) выявлены КДП семейства Pyroglyphidae. Наиболее часто в 75% (98 из 130) квартир встречался КДП D.far. (p<0,001). Удельное обилие КДП D.pter. в 1,9 раза ниже, чем КДП D.far. (p<0,001). Он зарегистрирован в 39% квартир (51 из 130). В 29% квартир (38 из 130) выявлены совместно обитающие популяции D.pter. и D.far. В 31% (40 из 130) и в 23% (30 из 130) квартир зарегистрированы популяции одного и двух видов клещей, соответственно. В 34% квартир (44 из 130) обнаружено от 3-х до 7-ми видов клещей. В трех квартирах зарегистрировано по 9, 10 и 12 видов клещей.

В акарокомплексе домашней пыли (АКДП) г. Пензы по численности клещи семейства Pyroglyphidae занимают доминирующее положение: на их долю которых приходится 91,1% от общей численности всех клещей. Пироглифидные клещи представлены 3 видами D.pter., D.far. и E.maynei, из которых абсолютно преобладали D.pter. и D.far. Средняя численность клещей семейства Pyroglyphidae составила 505 экз./г пыли. Отмечено, что средняя численность КДП D.far. в 3,4 раза была выше средней численности КДП D.pter. (p<0,001), а их максимальная численность составляла 2867 и 3400 экз./г пыли, соответственно. Это в 29 раз превышает уровень (100 экз./г пыли), при котором, по данным ВОЗ, у больных с предрасположенностью к атопии, развивается сенсибилизация к клещевым аллергенам, и более чем в 6 раз превышает уровень (500 экз./г пыли), при котором у больных с клещевой сенсибилизацией возможен приступ БА.

Амбарные клещи семейств Acaridae и Glycyphagidae в АКДП г. Пензы представлены 10 видами. Ими заселено 27% - 15% квартир, соответственно, и их суммарное удельное обилие составляет 4,2%. Наиболее многочисленным из амбарных клещей является Glycyphagus destructor, численность которого достигает 1750 экз./г. Хищные клещи представлены гамазовыми, хейлетидными и тарзонемидными клещами, встречаемость которых варьирует от 6 до 19%, а удельное обилие не превышает 2,1%.

Региональная специфика АКДП Пензы проявляется в доминировании G.destructor также как, в Прибалтике, Приморском крае. Обращают на себя внимание находки в домашней пыли г. Пензы B.kulagini и G.cadaverum. На территории бывшего Советского Союза B. kulagini отмечен только в Иркутске, и в сельской местности Алма-Атинской области, тогда как, близкий вид Blomia tropicalis, часто доминирует в пыли квартир тропических и субтропических регионов. G.cadaverum является одним из доминирующих видов амбарных клещей АКДП Ташкента.

С использованием статистических методов проанализировано влияние на численность КДП различных социально-экономических факторов. Статистически значимая зависимость выявлена между численностью клещей, влажностью воздуха помещения, а также факторами, опосредованно влияющими на влажность воздуха (строительный материал, из которого построен дом; тип домовладения - частный или многоквартирный дом, и отопления - централизованное или автономное). Не выявлена статистически значимая зависимость между численностью КДП, вентиляцией помещения, присутствием домашних животных и цветов, а также количеством жильцов, заселяющих квартиру. Из 81 больного, проживающего в обследованных помещениях, аллергический ринит зарегистрирован у 73% пациентов, бронхиальная астма - у 4%, а аллергический ринит в сочетании с бронхиальной астмой - у 23%.

Таким образом, АКДП г. Пензы имеет как общие для всех регионов, так и специфические черты структурной организации. Общие черты находят отражение в обязательной представленности пироглифидных и амбарных клещей, постоянстве доминирования пироглифидных клещей, субдоминировании и динамичности амбарного комплекса. Региональные особенности структуры АКДП г. Пензы проявляются в определенном спектре и количественном соотношении видов клещей, уровне численности, структуре доминирования. На численность клещей в условиях г. Пензы оказывают достоверное воздействие относительная влажность воздуха помещений и социально-экономические факторы, опосредованно влияющие на влажность воздуха помещений.

5. Клинико-иммунологическая оценка эффективности и безопасности сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии

5.1. Клинико-иммунологическая эффективность применения разных схем сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у больных поллинозом

Проведенное исследование показало, что при тщательном отборе больных, сАСИТ, дозами пероральных аллергенов в 10 и более раз превышающих рекомендованные для пкАСИТ (60394 PNU, I группа), оказывает выраженный лечебный эффект с учетом отличных и хороших результатов у 84% пациентов уже после I курса иммунотерапии.

У больных II группы на фоне применения более низких доз аллергена (3915 PNU), также отмечено уменьшение клинических проявлений заболевания - хорошие результаты достигнуты у 56% больных, удовлетворительные у 40%, неудовлетворительные у 4% пациентов. Сравнительная оценка результатов лечения показала, что интенсивность симптомов поллиноза, потребность в лекарственных препаратах в период палинации, была выше у пациентов II группы по сравнению с больными I группы (p<0,001).

В результате проведенного исследования установлено, что у больных поллинозом имеет место нарушение состояния как местного, так и общего иммунитета, преобладание Th-2 иммунного реагирования. Динамика иммунологических показателей после завершения курса сАСИТ (6 мес.) отмечена у больных как первой, так и второй группы, что нашло отражение в повышении концентрации ИНФ- и снижение содержание ИЛ-4 в сыворотке крови; изменении содержания асIgA и асIgE- антител, sIgA в секрете ротовой полости (рис. 3).

Рис. 3. Динамика иммунологических показателей у больных поллинозом в процессе I курса сАСИТ (Me)

Различия достоверны:

* ** - p<0,001 -  при  сравнении между  здоровыми  донорами и больными  до сАСИТ

^ - p<0,05, ^^ - p<0,01, ^^^-p<0,001-при сравнении между группой больных до и после сАСИТ

Анализ полученных результатов показал, что при применении разных курсовых доз аллергена в процессе сАСИТ динамика показателей sIgA, ИЛ-4, ИНФ- не различалась в обеих группах (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных поллинозом после завершения I курса сАСИТ (6 мес.) при применении разных схем дозирования аллергена, Me (Q1; Q3 )

Показатели	Объект исследования	I группа (max дозы), n=25	p	II группа (min дозы) n=25
асIgА-антитела мкг/мл	секрет ротовой полости	35 (37; 49)	0,0001	22 (17; 23)
асIgE-антитела МЕ/мл	секрет ротовой полости	17,2 (15,0; 18,9)	0,0180	21,6 (19,5; 22,0)
sIgA мкг/мл	секрет ротовой полости	90 (80;100)	0,0738	100 (70;100)
ИНФ- пг/мл	сыворотка крови	36 (33; 38)	0,3312	39 (34; 40)
ИЛ-4 пг/мл	сыворотка крови	60,0 (60,0; 60,0)	0,4768	60,0 (57,5; 60,0)
IgE общий МЕ/мл	сыворотка крови	159 (146; 178)	0,4032	154 (101; 178)
асIgE-антитела МЕ/мл	сыворотка крови	15,2 (13,8; 19,9)	0,1031	16,5 (14,5; 19,0)

Больные, получившие высокую курсовую дозу аллергена (60394 PNU), после завершения первого курса сАСИТ имели статистически значимое увеличение концентрации асIgA-антител и снижение асIgE-антител в секрете ротовой полости, чего не наблюдалось у больных второй группы. Содержание асIgE-антител и IgЕ общего в сыворотке крови у больных I и II группы не изменилось. При определении показателей асIgA, асIgM, асIgG-антител в сыворотке крови и асIgM, асIgG-антител в секрете ротовой полости статистически значимых величин не выявлено.

Таким образом, сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия является эффективным методом лечения, позволяющим достигать отличные и хорошие результаты у 84% пациентов уже после I курса лечения. Она характеризуется повышением содержания асIgA-антител и снижением концентрации асIgE-антител в секрете ротовой полости, повышением уровня ИНФ- и снижением содержания ИЛ-4 в сыворотке крови, что является свидетельством активации защитных свойств слизистых оболочек, изменения иммунологического ответа в сторону Th-1 реагирования у больных поллинозом. Назначение высоких доз пероральных аллергенов (в 10 и более раз превышающих дозы, стандартные для пкАСИТ) у взрослых пациентов является более эффективным по сравнению с низкими дозами препарата.

5.2. Клинико-иммунологическая эффективность 3-х курсов сАСИТ высокими дозами пыльцевых пероральных аллергенов

С целью дальнейшего изучения клинико-иммунологической эффективности сАСИТ, пациентам I группы (n=25) в течение последующих 2-х лет в предсезонный период проводился курс иммунотерапии аллергеном УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия).

Проведенное исследование показало, что эффективность сАСИТ повышается после повторных курсов лечения, а стойкий клинический результат достигнут после 3-го предсезонного курса сАСИТ. Несмотря на то, что число отличных и хороших результатов лечения после II и III курса сАСИТ было сопоставимо - 88%-92%, соответственно, (p=0,9293), средний балл клинических проявлений после III курса иммунотерапии снизился в 1,5 раза (p=0,0004), потребность в лекарственных препаратах в 1,4 раза (p=0,0344).

Обращает на себя внимание, что, в то время как интенсивность всех проявлений поллиноза существенно уменьшилась уже после первого курса сАСИТ, показатели частоты симптомов претерпели существенное изменение только после второго - третьего года лечения. После завершения III курса сАСИТ средний балл клинических проявлений поллиноза снизился на 72% (p<0,001), потребность в лекарственных препаратах сократилась на 67,1% от первоначальных значений (p<0,001). У 21 больного (84%) отмечено уменьшение волдырно-гиперемической реакции при кожном прик-тестировании с аллергеном УОсенняя смесь травФ от резко положительных тестов (3+ и более) до умеренной степени выраженности (2+) (p<0,001). У 4-х (16%) пациентов наблюдалась слабоположительная (1+) реакция прик-тестов. В процессе 3-х курсов сАСИТ всего лишь у трех (12%) пациентов выявлено расширение спектра сенсибилизации, у одного пациента (4%) с АР зарегистрирован дебют БА в период цветения причинно-значимых растений (август-сентябрь). Изучение динамики показателей ФВД в процессе 3-х курсов сАСИТ в целом по группе не выявило статистически значимых различий по сравнению с первоначальным уровнем (p=0,2098).

Полученные результаты сохранялись у 88% больных в течение последующих 30 месяцев. Дальнейшего нарастание интенсивности и частоты симптомов БА у больных поллинозом, снижения показателей ОФВ1 не зарегистрировано (p=0,2636). У 3-х (12%) больных отмечено нарастание частоты конъюнктивита, общих симптомов поллиноза, интенсивности симптомов ринита, повышение потребности в лекарственных препаратах. Данные изменения не привели к статистически значимому ухудшению клинических показателей заболевания в целом по группе больных. Средний балл клинических проявлений повысился на 12% (p=0,1230). Потребность в лекарственных препаратах увеличилась на 17%, и не была статистически значимой (p=0,1628).

На фоне проведения сАСИТ наблюдалась значительная динамика показателей местного иммунитета. Так, содержание sIgA в секрете ротовой полости через 12 месяцев от начала сАСИТ выросло на 42% и составило 110(100; 120), против 80(60; 100) мкг/мл (p<0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Динамика sIgA в секрете ротовой полости больных поллинозом в процессе сАСИТ (Me, мкг/мл)

После 2 курса иммунотерапии этот показатель увеличился на 88% по сравнению с исходным уровнем и составил 150(140; 160) мкг/мл, (p<0,001), а к 36 месяцам увеличился в 2,6 раза и превысил средние значения здоровых доноров: 210(200; 210) - 196(55; 217) мкг/мл, соответственно, (p<0,001).

Результаты нашего исследования показали, что в период ремиссии у больных поллинозом в секрете ротовой полости уровень асIgA-антител (Art v1) в 1,4 раза существенно ниже показателей в группе здоровых доноров - 22(14; 23), против 31(24; 36) мкг/мл, соответственно, (p<0,001) (рис.5).

Рис. 5. Динамика ас IgA-антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом в процессе сАСИТ (Me, мкг/мл)

После завершения I курса сАСИТ (6 мес.) у всех больных выявлено повышение концентрации асIgA-антител в секрете ротовой полости в среднем на 59% - до 35(37; 49) мкг/мл (p<0,001). У 4-х (16%) больных уровень асIgA-антител повысился более чем в 2 раза. Исследования, проведенные после окончания сезона палинации, выявили снижение содержания асIgA-антител до уровня, сопоставимого с первоначальными показателями - 22(14; 22) и  21(17; 22) мкг/мл, соответственно, (p=0,4095). После 2 курса сАСИТ отмечено статистически значимое повышение содержания асIgA-антител по сравнению с показателями до I курса иммунотерапии - 25(22; 23) - 22(14; 23) мкг/мл, соответственно, (p=0,0032). Существенного изменения концентрации асIgAЦантител в процессе дальнейшего лечения (24 мес., 30 мес., 36 мес.) не наблюдалось - 25(22; 32) - 27(22; 30) - 27(23;29) мкг/мл, соответственно, (p=0,0724). В целом, к концу 3 года лечения его уровень повысился на 23% от исходных значений (p=0,0051).

При исследовании сыворотки крови в период ремиссии у пациентов регистрировалось повышение концентрации acIgE-антител в секрете ротовой полости и сыворотке крови (рис. 6).

Рис. 6. Содержание асIgE-антител в секрете ротовой полости и сыворотке крови у больных поллинозом в процессе сАСИТ (Me, МЕ/мл)

Выявлена более высокая концентрация acIgE-антител в секрете ротовой полости по сравнению с сывороткой крови - 21,5(19,0; 22,8) и 16,1(13,5; 19,0) МЕ/мл, соответственно, (p<0,001).

В своей работе мы подтвердили, что сАСИТ приводит к модуляции IgE ответа на уровне слизистых оболочек. В результате проведенных исследований показано, что при применении высоких доз перорального аллергена содержание асIgE-антител в секрете ротовой полости после I курса сАСИТ  (12 мес.) снизилось с 21,5(19,0; 22,8) до 17,6(16,0; 18,4) МЕ/мл, соответственно, (p=0,0064). К концу 2 года лечения уровень асIgE-антител достиг 16,0(10,0; 15,5) МЕ/мл, а через 36 месяцев от начала сАСИТ соответствовал средним значениям доноров - 14,2(12,0; 15,4) и 14,3(7; 15,5) МЕ/мл, соответственно, (p=0,1842).

В целом, к концу третьего года лечения содержание асIgE-антител в секрете ротовой полости снизилось на 34% (p=0,001), и не сопровождалось изменением содержания асIgE-антител в сыворотке крови - 16,4(15,4; 17,5), против исходных значений - 16,1(13,5; 19,0), МЕ/мл, (p=0,1842).

Проведенный дисперсионный анализ содержания общего IgE в процессе сАСИТ не выявил существенных изменений его концентрации в течение 3-х предсезонных курсов сАСИТ (12мес, 24 мес., 36 мес.) - 149(128; 174) - 148(142; 152) - 130(99; 179) МE/мл, соответственно, (p=0,2299). Уровень IgE общего после 3 курса иммунотерапии составил 130(99; 179) МЕ/мл при исходных показателях 163(120; 185) МE/мл (p=0,1292) (рис. 7).

Рис. 7. Содержание общего IgE в сыворотке крови больных поллинозом  в процессе сАСИТ (Me, МЕ/мл)

Установлена прямая корреляционная связь между уровнем асIgE-антител в сыворотке крови и концентрацией общего IgE (rs=0,43, коэффициент детерминации равен 18,5%, p=0,0298), а также с содержанием асIgE-антител в секрете ротовой полости (rs=0,41, p=0,0044), что отражает степень взаимосвязи местного и общего гуморального иммунитета.

Одним из механизмов АСИТ является изменение цитокинового профиля в сторону Th1 ответа, отражающего модуляцию иммунного ответа в целом. Результаты исследования показали, что у 82,2% больных поллинозом в период ремиссии в сыворотке крови было зарегистрировано повышение концентрации ИНФ-, по сравнению со здоровыми донорами, что в целом по группе составило - 32(32; 32) - 25(19; 30) пг/мл, соответственно, (p<0,001) (рис. 8).

Рис. 8. Динамика уровня ИЛ-4 и ИНФ- в сыворотке больных поллинозом в процессе сАСИТ (Me, пг/мл)

На фоне проводимой иммунотерапии ежегодный прирост показателей в течение 3-х лет составил 28% (p<0,001), 20% (p<0,001), 20% (p<0,001), соответственно. К концу 3 курса сАСИТ уровень ИНФ- вырос в 1,8 раз по сравнению с исходными значениями, и достиг 59(57; 61) пг/мл (p<0,001). Выявлена прямая корреляционная связь между клинической эффективностью сАСИТ и уровнем ИНФ- (rs=0,40,  p=0,0483).

У всех больных поллинозом в период ремиссии выявлено повышение содержания в периферической крови ИЛ-4 в 3,3 раза по сравнению со здоровыми донорами - до уровня 65,0(62,5; 70,0) пг/мл (p<0,001). Проведенный анализ содержания ИЛ-4 в процессе сАСИТ выявил ежегодное статистически значимое снижение его концентрации на 14% (p=0,0356), 13% (p=0,0055), 18% (p<0,001). После III курса лечения его уровень снизился в 1,6 раз по сравнению с первоначальными значениями, и составил 40,0(35,0; 40,0), против  65,0(62,5; 70,0) пг/мл, соответственно, (p<0,001). Выявлена обратная корреляционная связь между концентрацией ИЛ-4 и асIgA-антителами в секрете ротовой полости (rs=-0,51, p=0,010), что, вероятно, отражает общую картину включения обратной связи в регуляции содержания ИЛ-4 и асIgA-антител на уровне слизистых оболочек.

Обнаружена средней степени выраженности прямая корреляционная связь между концентрацией ИЛ-4 и значениями общего IgE (rs=0,51, p=0,0093), а также содержанием ИЛ-4 и уровнем сывороточных асIgE-антител (rs=0,40, p=0,0455). Этот факт указывает на роль продукта T-клеточных клонов ИЛ-4 в запуске синтеза IgE и согласуется с общепринятыми представлениями о механизмах регуляции аллергических реакций.

Таким образом, эффективность сАСИТ существенно повышается после проведения повторных курсов лечения, что сопровождается снижением прогрессирования симптомов заболевания, динамикой общих и местных факторов гуморального и клеточного иммунитета. Это делает целесообразным использование сАСИТ для достижения клинической и иммунологической толерантности к причинно-значимому аллергену.

5.3. Безопасность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у больных поллинозом

Результаты нашего исследования подтвердили хорошую переносимость сАСИТ. Согласно классификации ВОЗ все системные побочные эффекты отнесены к 0, I, II классам. Ни одной анафилактической реакции, тяжелого, и угрожающего жизни состояния зафиксировано не было (III, V класс). У больных, получивших высокую курсовую дозу аллергена (60394 PNU), системные реакции были следующими: крапивница наблюдалась у 1 пациента (4% из 25), ринорея и чихание у 1 (4% из 25) больного, тошнота при приеме аллергена - у 1 (4% из 25) пациента. Двое больных (8% из 25 пациентов), получивших более низкую курсовую дозу аллергена (3915 PNU) отмечали симптомы аллергического ринита, у 1 пациента (4% из 25)  зарегистрирована боль в животе при приеме препарата. Отмеченные побочные реакции описаны в инструкции по применению препарата и являлись ожидаемыми в ходе исследования. Они купировались самостоятельно или после приема симптоматических средств, и не были поводом для прекращения сАСИТ.

Системные побочные эффекты возникали в инициирующей стадии сАСИТ: в I группе при достижении средней суммарной дозы аллергена 295 PNU, во II группе - 267 PNU (p=0,0951). В процессе сАСИТ только в 6% случаев (3 пациента из 50) потребовалось применение симптоматической терапии. У двух пациентов, в связи с наличием неспецифических системных реакций (тошнота, боль в животе), увеличения концентрации аллергена далее не проводилось, и назначалось лечение поддерживающими дозами препарата. При проведении повторных курсов сАСИТ нежелательных эффектов лечения не наблюдалось. Результаты лабораторных показателей общеклинических анализов крови, мочи, данные исследования ФВД были в пределах нормальных значений, что подтвердило высокую безопасность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии.

Таким образом, результаты исследования показали хорошую переносимость сАСИТ - отсутствие в процессе иммунотерапии угрожаемых для жизни состояний, умеренные нежелательные эффекты отмечены у 12% больных. Частота побочных эффектов при применении высоких доз аллергена (60394 PNU) и более низких доз (3915 PNU) препарата является сопоставимой, что подтверждает безопасность высокодозового режима сАСИТ. Высокий профиль безопасности, простота применения, щадящий метод введения аллергена, наряду с высокой клинической эффективностью, позволяют расширить показания для назначения сАСИТ у больных поллинозом, и рекомендовать данный метод иммунотерапии к применению в широкой клинической практике.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность АР в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет - 5,1%, 13-14 лет - 8,4%, у взрослых 18-60 лет - 8,3% и превышает показатели статистической отчетности в 25-39 раз.
2. Распространенность БА в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет - 2,5%, 13-14 лет - 5,1%, у взрослых 18-60 лет - 4,6% и превышает показатели статистической отчетности в 6-11 раз.
3. Среди городского населения 18-60 лет, проживающего на территории с высоким индексом загрязнения атмосферного воздуха (пыль, окись углерода, сернистый ангидрид, окислы азота), распространенность АР (11,5%) и БА (5,7%) превышает данные показатели в селе (6,0% - 3,6%, соответственно).
4. Основными региональными этиологическими факторами развития АР и БА у детей в городе являются аллергены библиотечной пыли (32,4%), шерсти кошки (25,5%), КДП Der. pter. (25,0%), домашней пыли (23,6%), в селе - аллергены домашней пыли (41,8%), библиотечной пыли (36,2%), эпидермиса собаки (32,6%) и кошки (31,9%); у взрослого населения г. Пензы основными причинно-значимыми аллергенами являются пыльца луговых трав (47,5%), деревьев (36,6%), сорных трав (36,3%), КДП Der. рter. (31,3%), КДП Tyrophagus putrescenticia (19,2%), КДП Der. far. (18,3%); в селе - пыльца луговых трав (28,6%) домашней пыли (25,9%), эпидермиса кошки (25,9%), КДП Der. far. (22,9%).
5. Акарокомплекс домашней пыли жилых помещений в г. Пензе представлен 27 видами клещей, которыми заселено 90% квартир больных АР и БА. В АКДП доминирующее положение занимают клещи семейства Pyroglyphidae (91,1% от общей численности всех клещей), среди которых КДП D. far. по численности (в 3,4 раза) и встречаемости (в 1,9 раза) преобладает над КДП D. pter.
6. В структуре АР у детей в городе (70,1%) и селе (80,1%), а также у взрослых в селе (64,8%) преобладают круглогодичные формы АР; у взрослых в городе доминируют сезонные формы заболевания (58,8%). Преобладающей формой БА у детей (72,7%), и у взрослых (65,0%) является атопическая БА.
7. Проведение сАСИТ имеет большую клиническую эффективность при применении суммарной дозы, более чем в 10 раз превышающей стандартную дозу для пкАСИТ (60394 PNU).
8. Сублингвальная АСИТ является высокоэффективным методом лечения (81-92% отличных и хороших результатов) и обладает высоким профилем безопасности - угрожаемых для жизни состояний не зарегистрировано, умеренные нежелательные эффекты наблюдались у 12% больных.
9. Сублингвальная АСИТ влияет на показатели местного и общего иммунитета: в секрете ротовой полости статистически значимо увеличивается содержание асIgAЦантител с 22(14; 23) до 27(23; 29) мкг/мл и sIgA с 80(60; 100) до 210(200; 210) мкг/мл, уменьшается содержание асIgE-антител с 21,5(19,0; 22,8) до 14,2(12,0; 15,4) МЕ/мл; в периферической крови повышается концентрация ИНФ- с 32(32; 32) до 59(57; 61) пг/мл и снижается содержание ИЛ-4 с 65,0(62,5; 70,0) до 40,0(35,0; 40,0) пг/мл.
10. Динамика показателей асIgA в секрете ротовой полости (rs=0,42) и ИНФ- в периферической крови (rs=0,40) коррелирует с клинической эффективностью сАСИТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. C целью выявления Угруппы рискаФ по формированию аллергических заболеваний и своевременного оказания лечебно-профилактической помощи, врачам педиатрам и терапевтам рекомендуется при проведении профилактических осмотров использование международных стандартизированных вопросников (ISAAC и ECRHS).
2. В экологически неблагоприятных районах у больных АР с целью ранней диагностики БА показано проведение не менее 2-х раз в год обязательного исследования функции внешнего дыхания с применением проб, подтверждающих или исключающих наличие обратимой бронхиальной обструкции и/или гиперреактивности бронхов (тест с фенотеролом, проба с физической нагрузкой, двухнедельная пикфлоуметрия).
3. Для выявления этиологических факторов формирования АР и БА у больных из Угруппы рискаФ в Пензенской области рекомендуется проведение комплексного аллергологического обследования с обязательным включением в него КДП D. far, D. pter. и амбарно-зернового комплекса.
4. У больных АР и БА целесообразно проведение акарологического исследования домашней пыли, что поможет установить этиологические факторы развития заболевания и контролировать экспозицию клещевых аллергенов.
5. Больным с круглогодичными формами АР рекомендуется планировать лечебно-профилактические мероприятия с учетом широкой распространенности изолированной эпидермальной аллергии (8,3%-18,7%) в Пензенской области.
6. Больным поллинозом рекомендуется проведение сАСИТ с применением высоких доз пероральных аллергенов, в 10 и более раз превышающих дозы для п/к АСИТ.
7. Рекомендовать включение метода сАСИТ, наряду с традиционным методом иммунотерапии (пкАСИТ), в стандартизированный УПротокол ведения больных АРФ.
8. Рекомендовать в документах статистической отчетности дополнительно внести раздел УАллергический ринитФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Манжос М.В. Эффективность специфической иммунотерапии при поллинозах. Материалы Международного симпозиума УНадежность и качествоФ, Пенза, 2001, с. 435-436.
2. Манжос М.В., Рыжкин Д.В. Распространение пыльцы растений и этиология поллиноза в г. Пензе. Материалы Международного симпозиума УНадежность и качествоФ, Пенза, 2002, с. 467-468.
3. Манжос М.В., Молотилов Б.А. К изучению этиологической структуры поллинозов в Пензенской области. Материалы V Национального  конгресса УСовременные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологииФ, Москва, 2002, с. 466.
4. Манжос М.В. Поллинозы Пензенской области и их клиническая характеристика. Материалы IX межрегиональной научно-практической конференции ПИУВ УАктуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больныхФ, Пенза, 2002, c. 366-368.
5. Манжос М.В., Талышева В.Н. Динамика иммунологических показателей у больных поллинозом на фоне проведения специфической иммунотерапии пыльцевыми аллергоидами. Материалы межрегиональной научно-практической конференции УСовременные проблемы развития регионального здравоохраненияФ, Казань, 2003,  с. 201-202.
6. Манжос М.В., Рыжкин Д.В., Желтикова Т.М. Аэропалинологическая ситуация в г. Пензе и ее влияние на течение поллиноза. Материалы Международного симпозиума УНадежность и качествоФ, Пенза, 2003,  с. 487-489.
7. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Никишин А.В. Эффективность специфической терапии аллергоидами при поллинозах. Материалы XIII научно-практической конференции УАктуальные вопросы современной клинической медициныФ, Пенза, 2004, c. 156-157.
8. Манжос М.В., Никишин А.В. Проблема поллинозов в Пензенской области Материалы научно-практической конференции "4 Захарьинские чтения", Пенза, 2004, с. 82-83.
9. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Никишин А.В., Баранова Н.И. Этиологическая структура поллиноза в Пензенской области и эффективность специфической иммунотерапии. Нижегородский медицинский журнал, 2004, №1, с. 139 - 142.
10. Манжос М.В., Талышева В.Н. Состояние иммунной системы у больных поллинозом. Материалы научно практической конференции "4 Захарьинские чтения", Пенза, 2004, с. 83-84.
11. Манжос М.В., Талышева В.Н. Клиническая эффективность иммунотерапии аллергеном УСмесь трав IФ (УСевафамаФ, Чехия) пероральным способом у больных поллинозом. Материалы XI межрегиональной научно-практической конференции ПИУВ, Пенза, 2004, с. 143-144.
12. Манжос М.В., Талышева В.Н., Каширина А.В., Прохорова Л.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергического ринита на ОАО УБиосинтезФ (г. Пенза). Материалы Всероссийской научно-практической конференции УЭкология человека: концепция факторов риска, экологической безопасностиФ, Пенза, 2004, с. 93-94.
13. Манжос М.В., Никишин А.В. Распространение пыльцы растений в Пензенском регионе и ее влияние на течение поллинозов. Материалы XIV научно-практической конференции УАктуальные вопросы современной клинической медициныФ, Пенза, 2004, c. 205 - 207.
14. Манжос М.В., Талышева В.Н. Первый опыт применения пыльцевых аллергенов серии H-AЛ per os (УСевафармаФ, Чехия). Материалы XIV научно-практической конференции УАктуальные вопросы современной клинической медициныФ, Пенза, 2004, c. 207 - 208.
15. Манжос М.В., Никишин А.В. Аллергенная флора Пензенского региона и заболеваемость поллинозами. Материалы Всероссийской научно-практической конференции УЭкология человека: концепция факторов риска, экологической безопасностиФ, Пенза, 2004, с. 14 -17.
16. Манжос М.В., Рыжкин Д.В., Желтикова Т.М. Особенности течения поллиноза и аэропалинологическая характеристика в г. Пензе. Аллергология, 2004, №2, с. 29 - 33.

17. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Мягкова М.А. Эффективность пероральной специфической иммунотерапии аллергеном УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия) у больных поллинозом. Материалы Международного конгресса УИммунитет и болезни: от теории к терапии Ф, Москва, 2005, с.245.
18. Манжос М.В., Шкадов С.А., Талышева В.Н. и др. Распространенность аллергического ринита и бронхиальной астмы у школьников г. Пензы. Материалы Всероссийской научно-практической конференции УЭкологические проблемы современностиФ, Пенза, 2005, с. 79 - 81.
19. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Радунская С.Ф. и др. Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии больных поллинозом с использованием пероральных аллергенов УСмесь трав IФ. Российский аллергологический журнал, 2005, №1, с. 43 - 47.
20. Манжос М.В., Шкадов С.А., Никишин А.В. и др. Определение специфических антител в слюне больных поллинозом методом иммуноферментного анализа. Биотехнология, 2006, №4, с. 93 - 95.
21. Манжос М.В., Шкадов С.А., Никишин А.В. и др. Иммуноферментный метод определения специфических антител в слюне больных поллинозом. Клиническая лабораторная диагностика, 2006, №5, с. 44 - 45.
22. Манжос М.В., Талышева В.Н. Этиологическая характеристика аллергического ринита в Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2007, №3 (1), с. 107.
23. Желтикова Т.М., Манжос М.В., Антропова А.Б., Митерева Д.Е., Архипова Н.В., ПетроваЦНикитина А.Д. Клещи домашней пыли жилых помещений г. Пензы. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 2007, №4,  с. 44-48.
24. Молотилов Б.А., Безрукова Е.В., Манжос М.В. Аллерген-специфическая иммунотерапия поллинозов при сочетанных формах сенсибилизации с использованием чешских пероральных аллергенов. Российский аллергологический журнал, 2007, №3 (1), с. 194.
25. Манжос М.В., Феденко Е.С., Талышева В.Н., Кулакова И.А. Распространенность симптомов аллергического ринита среди школьников и взрослого населения Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2007, №6, с. 3-7.
26. Манжос М.В., Перетрухин А.И, Чурбанов С.В. Особенности сенсибилизации у больных аллергическим ринитом в Пензенской области. Материалы межрегиональной научно-практической конференции к 30-летию ГОУ ДПО ПИУВ, Пенза, 2007, с. 192-194.
27. Мягкова М.А., Манжос М.В., Петроченко С.Н. Способ диагностики поллиноза  УIN VITROФ в слюне. Патент на изобретение № 2340895. Заявка №2007109241. Приоритет изобретения 14 марта 2007. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 10 декабря 2008.
28. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Актуальные проблемы аллергического ринита в Пензенской области в свете клинико-эпидемиологических исследований. Российская оториноларингология, 2008, №3, с. 242-246.
29. Прохорова Л.В., Манжос М.В., Березина Н.П. Иммунный статус у больных поллинозом в Пензенском регионе. Материалы XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н. Бурденко УАктуальные вопросы современного практического здравоохраненияФ, Пенза, 2008, с. 278 - 279.
30. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Клинико-этиологическая характеристика аллергического ринита в г. Пензе. Российская оториноларингология, 2008, №3, с. 247-252.
31. Манжос М.В., Желтикова Т.М., Кулакова И.А. Экологическое исследование клещей домашней пыли в г. Пензе. Материалы международной научно-практической конференции УОкружающая природная система, экологическое образование и воспитаниеФ, Пенза, 2008, с. 81-84.
32. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Феденко Е.С. и др. Результаты лечения поллиноза пероральными аллергенами УОсенняя смесь травФ (УСевафармаФ, Чехия). Российский аллергологический журнал, 2008, №1 (1), с.171-172.
33. Манжос М.В., Желтикова Т.М, Феденко Е.С. и др. Экологическая оценка факторов внутрижилищной среды в г. Пензе. Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 316-317.

34. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Результаты применения пероральных аллергенов у больных поллинозом Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 381.
35. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Оценка безопасности лечения пыльцевыми аллергенами SEVAPHARMA (Чехия). Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 317.
36. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Клиническая эффективность различных схем сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при поллинозе. Российский аллергологический журнал, 2008, №3, с. 27-31.
37. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Изучение безопасности применения пыльцевых пероральных аллергенов SEVAPHARMA (Чехия). Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 218-219.
38. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Исследование продукции цитокинов и аллерген-специфических IgE-антител у больных поллинозом в процессе сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3,  с. 219.
39. Манжос М.В., Феденко Е.С., Шкадов С.А. и др. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей в г. Пензе. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 219.
40. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Феденко Е.С. и др. Эффективность сублингвальной специфической иммунотерапии при поллинозе. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 219.
41. Манжос М.В., Желтикова Т.М., Феденко Е.С., и др. Аллергический ринит в Пензенской области - распространение и этиологическая характеристика. Казанский медицинский журнал, 2008, №5, с. 627-630.
42. Манжос М.В., Орлов Ю.А., Молоканова Т.И. и др. Эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у взрослого населения Пензенской области. Материалы Международного симпозиума УНадежность и качествоФ, Пенза, 2008, с. 191-192.
43. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Значение сублингвальной иммунотерапии в лечении больных поллинозом. Материалы Международного симпозиума УНадежность и качествоФ, Пенза, 2008, с. 191.
44. Манжос М.В., Талышева В.Н., Перетрухин А.В., Чурбанов С.В. Этиологическая структура АР в г. Пензе. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции памяти

академика Н.Н. БурденкоУ Актуальные вопросы современного практического здравоохраненияФ, Пенза, 2008, с. 173.

45. Манжос М.В., Орлов Ю.С., Салаева О.В. и др. Актуальность проблемы аллергического ринита и бронхиальной астмы в г. Пензе. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции  Актуальные вопросы современного практического здравоохранения, Пенза, 2008, с. 173-174.
46. Безрукова Е.В., Молотилов Б.А., Манжос М.В. и др. Аллерген-специфическая иммунотерапия при сочетанных формах сенсибилизации у больных поллинозом. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции Актуальные вопросы современного практического здравоохранения, Пенза, 2008, с. 30-31.
47. Манжос М.В., Мягкова М.А., Молотилов Б.А. и др. Специфический секреторный IgA - критерий локальной иммунологической защиты. Материалы Всероссийской научно-практической конференции ПИУВ, Пенза, 2008, с.75-76.
48. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А. и др. Влияние сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии на динамику иммунологических показателей у больных поллинозом. Российский аллергологический журнал, 2009, №1, с.39-44.
49. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Профилактические эффекты сАСИТ при поллинозе. Материалы XVI Российского конгресса УЧеловек и лекарствоФ, Москва, 2009, с. 171.
50. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А. и др. Исследование распространенности бронхиальной астмы среди населения разных возрастных групп в г. Пензе. Российский аллергологический журнал, 2009, №3 (1), с. 488.
51. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Изучение цитокинового статуса у больных поллинозом при проведении сублингвальной

иммунотерапии. Российский аллергологический журнал, 2009, №3 (1),  с. 23-24.

52. Манжос М.В., Феденко Е.С., Кулакова И.А., и др. Распространенность бронхиальной астмы среди городского и сельского населения Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2009, №.3, с. 12-16.
53. Манжос М.В., Феденко Е.С., Шкадов С.А. Основные этиологические факторы аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей в Пензенской области. Материалы III Всероссийского конгресса по детской аллергологии и иммунологии УКлиническая аллергология и иммунология в педиатрии: от лечения бронхиальной астмы к профилактике аллергических болезнейФ, Москва, 2009, с. 42.
54. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А.. Влияние сАСИТ на показатели аллергического воспаления у больных поллинозом. Материалы III Всероссийского конгресса по детской аллергологии и иммунологии УКлиническая аллергология и иммунология в педиатрии: от лечения бронхиальной астмы к профилактике аллергических болезнейФ, Москва, 2009, с. 42.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине