Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Тарасова
Светлана Витальевна
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ДИАГНОСТИКА
РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОЙ
ЕЖЕДНЕВНОЙ ГОЛОВНОЙ БОЛИ
И ИХ ФАРМАКОТЕРАПИЯ
14.00.13 - нервные болезни
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный мединцинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и Самарской клинической областной больнице им. М.И. Калинина.
Научные консультанты:
Амелин Александр Витальевич - доктор медицинских наук, профессор
Игнатов Юрий Дмитриевич - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
Клочева Елена Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и сонциальному развитию
Осипова Вера Валентиновна - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Отдела неврологии и клинической нейрофизиологии ГОУ ВПО Московская медицинская академия И.М.Сеченова
Андреев Борис Владимирович - доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой фармакологии медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный университет
Ведущая организация: Российская Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Защита состоится л__________________2008 года в _______часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.090.06 при ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Санкт-Петернбургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Автореферат разослан л_________________ 2008 года
Ученый секретарь Совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций,
доктор медицинских наук, профессор Дидур Михаил Дмитриевич
- 3 -
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВАШ Ц визуально-аналоговая шкала
ГШТД Ц госпитальная шкала тревоги и депрессии
ИОЗСН Ц ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина
МОГБ Ц международное общество головной боли
МКГБ Ц международная классификация головных болей
МКБ-10 Ц международная классификация болезней 10-го пересмотра
НЕПГБ Ц новая ежедневная персистирующая головная боль
НПВП Ц нестероидные противовоспалительные препараты
НФР Ц ноцицептивный флексорный рефлекс
СГБ Ц смешанная головная боль
СИОЗС Ц селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
ТМ Ц трансформированная мигрень
ТЦА Ц трициклические антидепрессанты
ХГБН Ц хроническая головная боль напряжения
ХЕГБ Ц хроническая ежедневная головная боль
ХГ Ц хроническая гемикрания
ХМ Ц хроническая мигрень
ХПТГБ Ц хроническая посттравматическая головная боль
ЧМТ Ц черепно-мозговая травма
ЦГБ Ц цервикогенная головная боль
- 4 -
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Среди различных форм хронических болевых синдромов головные боли занимают одну из ведущих позиций (Яхно Н.Н. и др., 2000; Жулев Н.М. и др., 2005; Rasmussen B.K., 1992; Silberstein S.D., 2005; Dodick D.W., 2006). По данным ряда эпидемиологических исследований, 4Ц5% населения различных стран жалуются на хронические головные боли (Lanteri-Minet M. et al., 2003; Dodick D.W., 2006). В специализированных центрах по лечению цефалгий доля таких больных составляет от 35 до 85% (Scher A.I. et al., 1998; Castillo J. et al., 1999; Silberstein S.D., 2005). Большинство специалистов основными причинами хронических ежедневных головных болей (ХЕГБ) называют хроническую мигрень, головную боль напряжения и цефалгию, вызванную излишним применением анальгетиков (Табеева Г.Р., Вейн А.М., 1999; Goadsby P.J., Boes C., 2002; Welch K.M., Goadsby P.J., 2002; Dodick D.W., 2006). Отечественные клинико-эпиндемионлогические исследования хронических головных болей немногочисленны и противоречивы (Вейн А.М., Авруцкий М.Я., 1997; Амелин А.В. и др., 2001).
Поиск органических причин хронической головной боли зачастую заканчивается безрезультатно, а обнаруженные при обследовании данные порой необоснованно используются для объяснения этиологии и патогенеза боли, умножая число симптоматических цефалгий и отрицательных результатов лечения (Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Алексеев В.В., 2000, Peatfield P., Dodick D.W., 2003). Патогенетические аспекты хронических симптоматических головных болей известны, в то время как причины хронизации мигрени и других первичных форм цефалгий по-прежнему обсуждаются (Амелин А.В. и др., 2001; Bigal M.E. et al., 2002; Welch K.M., Goadsby P.J., 2002; Silberstein S.D., 2005). Хронический характер боли делает цефалгии одной из самых частых причин снижения качества жизни пациентов, длительной нетрудоспособности и дезадаптации в профессиональной деятельности и повседневной жизни (Guitera V. et al., 2002; D'Amico D. et al., 2003; Colas R. et al., 2004).
Хроническая головная боль, независимо от этиологии, является состоянием, которое включает психическую составляющую с доминированием эмоциональных нарушений. Многие исследователи этой проблемы убеждены, что сопутствующие психоэмоциональные расстройства наряду с другими причинами участвуют в этиопатогенезе хронической боли (Goadsby P.J., Silberstein S.D., 1997; Verri A.P. et al., 1998; Welch K.M.,
- 5 -
Goadsby P.J., 2002). В связи с малочисленностью и противоречивостью таких исследований трудно сказать, насколько часто практикующие врачи выявляют и лечат сопутствующие хронической головной боли психические расстройства (Яхно Н.Н. и др., 2000; Dodick D.W., 2006)
Злоупотребление анальгетиками часто сопутствует хронической головной боли, но редко выявляется и исследуется в повседневной врачебной практике (Colas R. et al., 2004). Хорошо известно, что токсическое действие анальгетиков на различные системы и органы и развитие лекарственно индуцированных, лабузусных головных болей искажают клиническую картину цефалгии и значительно затрудняют лечение больных (Fritsche G. et al., 2001; Limmroth V., Katsarava Z., 2004; Dodick D.W., 2006).
Отсутствие понятной органической причины, вольная трактовка найнденных при обследовании изменений, недооценка соматического статуса, а также сопутствующие психические расстройства и длительного упонтребнление анальгетиков затрудняют диагностику и выбор правильной тактики лечения пациентов с хронической головной болью. Применение традиционных схем лечения, направленных на улучшение мозгового кровотока, метаболизма мозга, снижение внутричерепного давления, не позволяет добиться высоких результатов лечения. Среди лекарственных средств, потенциально способных оказать позитивное влияние на течение хронической боли считают трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты и ряд других психотропных препаратов (Табеева Г.Р., Вейн А.М., 1999; Амелин А.В. и др., 2001; Limmroth V., Katsarava Z., 2004; Saper J.R. et al., 2004; Dodick D.W., 2006).
Побочные эффекты, возникающие при длительном использовании традиционных антидепрессантов и антиконвульсантов, а также сопутствующие заболевания ограничивают широкое применение этих препаратов у пациентов с хронической головной болью. В связи с этим, актуальным становиться поиск новых методов лечения, которые позволят добиться хорошего эффекта с низким риском развития нежелательных побочных явлений. Появление в последние годы антидепрессантов и антиконвульсантов с новыми механизмами действия и улучшенными показателями безопасности возродило интерес к проблеме фармакотерапии хронических цефалгий (Wang S.J. et al., 2000; Silvestrini M. et al., 2003; Silberstein S.D. et al., 2004). Однако исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности и безопасности традиционных и новых антидепрессантов и антиконвульсантов, в зарубежной и отечественной медицинской литературе крайне мало, а их результаты весьма противоречивы (Pini L.A. et al., 2001; Krymchan-
- 6 -
towski A.V. et al., 2002; Peatfield R., Dodick D.W., 2003; Limmroth V., Katsarava Z., 2004). Возможным способом повышения эффективности и безопасности лечения больных с хронической головной болью может быть разработка новых методов комбинированного применения немедикаментозных способов лечения и лекарственных препаратов. Однако до настоящего времени не выработано эффективной тактики лечения различных форм хронических головных болей.
В связи с этим хроническая головная боль является в настоящее время серьезной медико-сонциальной, медико-биологической и клинической проблемой. Поэтому дальнейшие исследования, направленные на выяснение распространенности этой патологии, её диагностики и поиск эффективных методов лечения, представляются весьма актуальными.
Цель исследования - повышение качества диагностики хронической головной боли на основании выявления и изучения эпидемиологических, клинических особенностей этой гетерогенной группы заболеваний и разработка новых подходов к их лечению и профилактике.
Задачи исследования
1. Изучить структуру, особенности клинических проявлений различных форм хронической ежедневной головной боли, проанализировать используемые врачами критерии диагностики цефалгий у пациентов Самарского городского центра лечения боли и центра диагностики и лечения головной боли кафедры неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
2. Оценить эффективность и достоверность инструментальных и лабораторных методик, используемых для диагностики различных форм хронической ежедневной головной боли.
3. Проанализировать эффективность лекарственных препаратов, используемых врачами Самары и Санкт-Петербурга для лечения различных форм хронических цефалгий.
4. Провести прямую сравнительную оценку клинической эффективности и безопасности антидепрессантов, обладающих различными нейронхимическими механизмами действия, при лечении пациентов с хронической ежедневной головной болью.
5. Оценить и сопоставить клиническую эффективность и безопасность традиционных и новых антиконвульсантов при лечении больных с хронической головной болью.
6. Выяснить действие антидепрессантов и антиконвульсантов на параметры ноцицептивного сгибательного рефлекса у больных с хронической ежедневной головной болью.
- 7 -
7. Сопоставить эффективность транскраниальной электрической стимуляции мозга, антиконвульсантов, антидепрессантов, агонистов α2-адренорецепторов и их сочентаннного применения при лечении головной боли, вызванной избыточным применением обезболивающих препаратов.
Положения, выносимые на защиту
1. Примененный подход комплексного анализа медицинской документации больных и результатов анкетирования неврологов выявляет нозологическую неоднородность синдрома хронической головной боли со значительным преобладанием симптоматических форм цефалгий.
2. Бездоказательное установление причинно-следственной связи между головной болью и некоторыми данными нейровизуализационного обследования способствует увеличению числа необоснованных диагнозов вторичных, симптоматических форм хронических цефалгий.
3. Применение диагностических критериев Международного общества головной боли достоверно уменьшает риск ошибочной диагностики как первичных, так и вторичных форм хронических головных болей.
4. Низкая эффективность лечения хронической головной боли во многом объясняется использованием терапевтического подхода, не учитывающего сопутствующих аффективных расстройств и злоупотребления лекарственными препаратами.
5. Антидепрессанты, одновременно модулирующие активность серотонинергической и норадренергической нейромедиаторных систем, эффективнее препаратов селективно действующих на обмен серотонина и норадреналина при лечении хронической ежедневной головной боли. Антидепрессанты одинаково эффективны как при первичных, так и вторичных формах хронических ежедневных головных болей.
6. Среди исследованных антиконвульсантов наибольшей эффективностью при лечении первичных форм хронической головной боли обладают топирамат и вальпроат. Эффективность антиконвульсантов выше при лечении хронической мигрени, чем головной боли напряжения.
7. Пациенты с депрессией более склонны к злоупотреблению ненаркотическими анальгетиками и триптанами. Лечение в стационаре, применение вальпроата, тизанидина и транскраниальной электрической стимуляции мозга повышает эффективность терапии головной боли, вызванной излишним употреблением обезболивающих средств.
Научная новизна
1. Установлено, что ведущими факторами, способствующими гипер-диагностике вторичных симптоматических форм хронических головных
- 8 -
болей, являются редкое применение врачами диагностических критериев Международной классификации головных болей и неверная трактовка результатов нейровизуализационного обследования больных.
2. Впервые показано, что у пациентов с хронической головной болью выявляемые на МРТ и КТ изменения, трактуемые как проявления церебрального арахноидита, наблюдаются так же часто, как и у пациентов контрольной группы без цефалгии. Установлено, что у пациентов с хронической цефалгией артериальная гипертензия, атеросклероз сосудов шеи и мозга встречаются с такой же вероятностью, что и у пациентов без головной боли.
3. Впервые выявлено, что антидепрессант двойного механизма действия милнаципран эффективен и безопасен для лечения пациентов с первичными и вторичными симптоматическими формами хронических головных болей.
4. Новый антиконвульсант топирамат эффективен не только при профилактическом лечении хронической мигрени, но и хронической головной боли напряжения и абузусной цефалгии.
5. Установлено, что высокоэффективный при профилактическом лечении хронической головной боли амитриптилин не предупреждает развития синдрома отмены и рикошетной головной боли у пациентов с цефалгией, обусловленной избыточным применением анальгетиков (абузусной головной боли).
6. Впервые показано, что транскраниальная электрическая стимуляция мозга и тизанидин могут использоваться для эффективного профилактического лечения цефалгии, обусловленной избыточным применением анальгетиков (абузусной головной боли).
7. Применение комбинации транскраниальной электрической стимуляции мозга и вальпроата вводимого внутривенно предупреждает развитие синдрома отмены и рикошетной головной боли после одномоментной отмены абузусного анальгетика.
Научно-практическое значение работы. Научное и практическое значение работы определяется клинико-эпидемиологическими данными, о высокой распространенности различных форм хронических цефалгий и трудностью их диагностики и лечения. Приведены доказательства, что вольная трактовка природы найденных при обследовании больных патологических изменений и придание им ключевого значения в происхождении головной боли способствует необоснованному росту диагнозов симптоматических, вторичных цефалгий и, как следствие, ошибочному выбо-
- 9 -
ру неэффективной тактики лечения. Установлены факторы, способствующие снижению эффективности лечения ХЕГБ. Это не диагностируемые и не корригируемые у больных с ХЕГБ сопутствующие аффективные расстройства и злоупотребление обезболивающими препаратами. Показано, что использование диагностических критериев головных болей МОГБ и МКБ-10 достоверно повышает вероятность установления правильного диагноза ХЕГБ. Данные, полученные в результате анкетирования неврологов и анализа медицинской документации, указывают на необходимость дальнейшего повышения уровня подготовки врачей различных специальностей по вопросам диагностики и терапии ХЕГБ и подтверждают актуальность развития медицинских центров, специализирующихся на исследовании этой проблемы. Продемонстрирована необходимость избирательного применения у пациентов с ХЕГБ антидепрессантов с различными механизмами действия. Показано, что наиболее эффективными при лечении ХЕГБ являются антидепрессанты, одновременно модулирующие активность серотонинергической и норадренергической нейромедиаторных систем. Практическое значение работы также определяется данными по эффективному применению антиконвульсанта топирамата при лечении не только хронической мигрени, но и хронической головной напряжения. Приведены доказательства, что применение агониста центральных α2-адренорецепторов тизанидина и ГАМК миметика вальпроата уменьшает риск развития синдрома отмены у больных с абузусной головной болью. Сочетанное применение транскраниальной электрической стимуляции мозга и вальпроата внутривенно повышает эффективность лечения головной боли, вызванной излишним применением лекарственных препаратов.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина, Самарского городского центра лечения боли, Областного клинического кардиологического диспансера, Самарской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, Самарской городской клинической больницы №2 им. А.Семашко, Медико-санитарной части №1, Медико-санитарной части №12, ОАО Санатория им. В.П. Чкалова, городской многопрофильной клинической больницы №2 Санкт-Петернбурга, клиники неврологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, поликлиники №31, центра диагностики и лечения гонловнной боли кафедры неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургнского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Материалы используются в учебном процессе
- 10 -
кафедры неврологии и нейрохирургии Самарского государственного медицинского университета, кафедры неврологии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. Изданы утнвержнденные министерством здравоохранения и социального развития Самарской области методические рекомендации для врачей Как диагностировать и лечить мигрень, Острая головная боль, Хроническая головная боль. Результаты диссертационной работы иснпольнзованы при издании монографии Эпизодическая и ежедневная головная боль. Главные результаты исследования размещены на информационном портале Боль (
Апробация результатов работы. Материалы исследования представлены и обсуждены на конференции Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине (Москва, 2004), IX съезде неврологов России (Ярославль, 2006), XIV Международном Конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2007), Юбилейной российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Выездном заседании Президиума Всероссийского Общества Неврологов Актуальные вопросы неврологии (Санкт-Петербург, 2007), Российской научно-пракнтической конференции с международным участием Хронические болевые синдромы (Новосибирск, 2007), Научно-практической конференции Психиатрия консультирования (Санкт-Петербург, 2007), III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), заседаниях проблемной комиссии Фармакологическая регуляция гомеостаза (2006, 2007), Научно-практической конференции Актуальные вопросы неврологии. Митохондриальные дисфункции (Санкт-Петербург, 2007), заседании научного общества невнрологов Самары и Санкт-Петербурга (2006, 2007).
Публикации. По теме и материалам диссертации опубликовано 33 работы, в том числе статьи в рецензируемых журналах, тезисы, методические рекомендации для врачей, монография Эпизодическая и ежедневная головная боль а также интернет-публикации на информационной портале Боль.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 2?? Странницах машинонписнного текста, состоит из введения, обзора литерантуры, пяти глав с обсуждениями, общего заключения и выводов. Работа содержит 38 рисунков и 73 таблицы. Уканзатель литературы включает 29 названий работ отечественных и 166 иностранных авторов.
- 11 -
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал исследования
Проведено обследование 1225 человек с эпизодическими и хроническими головными болями и выполнено анкетирование 300 неврологов Самары и Санкт-Петербурга. Для решения поставленных в исследовании задач отобраны 597 пациентов с цефалгией, соответствующей диагностическим критериям Международной классификации головных болей (МКГБ-2, 2004) для хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ). Мужчин было 143 (24%) человек, женщин - 454 (76%), в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст - 40±16 лет). Наибольшее число больных составили женщины в возрасте 31-40 лет. Давность заболевания колебалась от 5 до 45 лет. Длительность существования ХЕГБ, частота, интенсивность, продолжительность приступа головной боли представлены в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика головной боли и сопутствующих нарушений у пациентов, принявших участие в исследовании
Признак | Число больных, абс. знач. (%) |
Давность ХЕГБ: 3-6 месяцев 6-12 месяцев 1-2 года 3-5 лет > 5 лет | 101 (17%) 66 (11%) 84 (14%) 113 (19%) 233 (39%) |
Частота головной боли: 4-5 дней в неделю 6-7 дней в неделю | 322 (54%) 275 (46%) |
Продолжительность головной боли в течение дня: 4-6 часов 6-8 часов 8-12 часов 24 часа | 96 (16%) 173 (29%) 191 (32%) 137 (23%) |
Средняя интенсивность головной боли (шкала от 0 до 4 баллов): 1 балл 2 балла 3 балла 4 балла | 17 (3%) 221 (37%) 287 (48%) 72 (12%) |
- 12 -
Окончание таблицы 1
Признак | Число больных, абс. знач. (%) |
Степень нарушения повседневной активности (MIDAS): менее 6 баллов 6-10 баллов 11-20 баллов 21 и более баллов | 0 0 281 (47%) 316 (53%) |
Количество пациентов с симптомами депрессии | 346 (58%) |
Количество пациентов с симптомами тревоги | 567 (95%) |
Индекс качества жизни (баллы) | 40,9±12,5 |
Злоупотребление анальгетиками (число больных) | 334 (56%) |
У 120 пациентов с ХЕГБ нами исследовалась сравнительная эффективность и безопасность четырех антидепрессантов с различными нейрохимическими механизмами действия: амитриптилина, милнаципран, и мапротилина. Большинство больных с ХЕГБ (83 человек) были женщины (69,1%). Средний возраст равен 42,5 годам (SD 11,9; range 18-82). Диагноз хронической мигрени (ХМ) и хронической головной боли напряжения (ХГБН) был установлен соответственно у 55 (45,8%) и 22 (18,3%) больным. В 13 случаях (10,8%) ХЕГБ была представлена сочетанием мигрени с головной болью напряжения (ГБН). Постнтравматическая и цервикогенная головные боли диагностированы у 6 (5,0%) и 2 (1,7%) больных соответственно. Злоупотребление анальгетиками выявлено у 72 (60%) больных. У 100 (83,3%) пациентов диагностированы симпнтомы тревоги и у 96 (80%) - симптомы депрессии. Титрование дозы антидепрессанта было индивидуальным. Средняя суточная доза амитриптилина была равна 70,31 мг (50-150 мг), милнаципрана - 85,86 мг (50-100 мг), эсциталопрама - 11,3 мг (5-20 мг), мапротилина - 47,1 мг (25-75 мг).
Антиконвульсанты карбамазепин, топирамат, вальпроати и габапентин исследованы у 286 больных с ХЕГБ. Большинство больных с ХЕГБ (152 человека) представлено женщинами - 84,4%. Средний возраст больных был равен 40,4 годам (19-65 лет). Хроническая мигрень диагностирована у 84 (46,7%) больных, хроническая головная боль напряжения - у 63 (35%) больных, смешанная форма головной боли - у 33 (18,3%) больных. Средняя суточная дозавальпроата была равна 1309,5 мг (1000-1500 мг), габапентина - 2656,2 мг (1800-3600 мг), топирамата - 113,4 мг (50-200 мг), карбамазепина Ц 471,0 мг (300-600 мг).
-13 -
Эффективность и безопасность тизанидина, клофелина, вальпроата, амитриптилина и транскраниальной электростимуляции мозга (В.П. Лебедев 1991 г) изучены у 160 больных с головными болями, вызванными избыточным применением анальгетиков и триптанов (абузусная цефалгия).
Методом случайного распределения (лметодика конвертов) больные были разделены на группы, в каждой из которых для лечения был выбран один из перечисленных антидепрессантов или антиконвульсантов.
Методы исследования
Клинико-эпидемиолонгичеснкая часть исследования выполнена методом детального сбора анамнестических данных и анализа медицинской документации больных. В этой части работы изучалась распространенность ХЕГБ среди других цефалгических болевых синдромов, анализировались используемые врачами методы диагностики цефалгий, обоснованность диагнозов и их соответствие международным критериям диагностики МОГБ. Сравнивались существующая терапевтическая практика и международные стандарты лечения хронических цефалгий. Другая часть исследования состояла из проспективного наблюдения за определенными, заранее выделенными группами больных (когортами), при этом их состояние оценивалось несколько раз на протяжении всего исследования и сочеталось с запланированным лечением и сопоставлением связанных и независимых выборок больных. Дизайн одномоментного исследования использовался при оценке знаний неврологов по вопросам диагностики и лечения хронических головных болей. Добровольное и анонимное анкетирование врачей проводилось с помощью специально разработанной анкеты, содержащей 35 вопросов с вариантами ответов.
Для выявления органической природы головной боли всем пациентам производились МРТ головного мозга, МР ангиография, рентгенография шейного отдела позвоночника, кранио-вертенбральной области, УЗДГ брахиоцефальных сосудов, ЭЭГ, нейроортопедические методики. В крови исследовались: уровень эстрогена, прогестерона, пролактина, гормонов щитовидной железы, кортизола, сахара, АСТ, АЛТ, СОЭ, С-реактивный белок, фибриноген, антинуклеарный фактор. Исследовалось состояние глазного дна. Люмбальная пункция с анализом цереброспинальной жидкости и измерением ликворного давления производилась с согласия больного для диагностики церебрального васкулита, хронической инфекции ЦНС, внутричерепной гипертензии. Для выявления сопутствующих психоэмоциональных расстройств применялась Госпитальная Шкала Тревоги и Депрессии (ГШТД). Качество жизни оценивалось с помощью специаль-
- 14 -
но разработанного для пациентов с головной болью опросника (Galen Research and COAT, Zeneca, 1998). Степень нарушения повседневной активной оценивали с помощью специального опросника MIDAS, регистрирующего влияние всех головных болей на жизнь пациента за последние 3 месяца.
Влияние исследуемых препаратов на порог боли и состояние ноцицептивных и антиноцицептивных систем изучалось с помощью регистрации ноцицептивного флексорного рефлекса (Sandrini G. et al., 1993).
Первая часть протокола клинического исследования заполнялась врачом и содержала основные сведения о пациенте - возраст, пол, профессия, давность заболевания, клинические черты головной боли, частота, интенсивность и продолжительность приступов, типичная локализация боли, симптомы термической и механической аллодинии, сопутствующие заболевания, вид и количество используемых для купирования головной боли анальгетиков и триптанов. Вторая часть протокола представлена специальным дневником. В нем пациенты самостоятельно регистрировали тип головной боли, частоту приступов, их интенсивность, продолжительность, а также количество принятых для купирования анальгетиков и их побочные эффекты.
Первичными конечными точками оценки эффективности лечения являлись: индекс головной боли (ежемесячно регистрируемое число дней с головной болью × средняя интенсивность головной боли × продолжительность головной боли в часах /28); число пациентов, у которых количество дней с ежемесячной головной болью уменьшилось на 50% и более.
Вторичными промежуточными точками были выбраны: количество приступов головной боли продолжительностью более 4 часов; индекс нарушения повседневной активности (MIDAS); количество принимаемых ежемесячно анальгетиков и триптанов; показатели шкал депрессии, тревоги; показатели шкалы качества жизни пациента с головной болью.
В открытом прямом сравнительном исследовании в параллельных группах препараты с известной эффективностью при лечении хронической головной боли сравнивались с новыми средствами. Дозы исследованных препаратов подбиралась индивидуально. Контрольный визит для оценки эффективности и переносимости назначенного лечения осуществлялся каждые 4 недели. Продолжительность курса лечения составила 12 недель. Пациенты добровольно согласились на участие в исследовании. Каждый пациент, в любое время, мог отказаться от проводимого лечения, поставив в известность врача.
- 15 -
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-эпидемиологическое исследование хронической ежедневной головной боли
Результаты анкетирования неврологов и изученная медицинская документация пациентов показывают, что в 70% случаев основными причинами хронических цефалгий врачи считают церебральный арахноидит и гипертензионно-гидроцефальный синдром различной этиологии, энцефалопатию посттравматического генеза, дегенеративные заболевания шейного отдела позвоночника и дисциркуляторную энцефалопатию (табл. 2).
Таблица 2
Структура диагнозов хронических головных болей
Диагнозы | Диагноз при первичном обращении (n = 597) | Диагноз согласно МКГБ и МКБ-10 (n=597) |
Вторичные цефалгии (симптоматические) | ||
ХЕГБ вследствие ЧМТ | 210 (35%) | 50 (8%) |
ХЕГБ вследствие сосудистых заболеваний мозга | 122 (20%) | 20 (3%) |
ХЕГБ вследствие дегенеративных изменений в шейном отделе позвоночника (цервикогенные головные боли) | 77 (13%) | 11 (2%) |
Другие | 10 (2%) | 6 (1%) |
Всего | 419 (70%) | 81 (14%) |
Первичные цефалгии | ||
Мигрень | 121 (20%) | 304 (51%) |
Головная боль напряжения (ГБН) | 57 (10%) | 134 (22%) |
Смешанная (мигрень +ГБН) | 0 | 78 (13%) |
Всего | 178 (30%) | 516 (86%) |
Примечание: цифры в таблице - абсолютное число больных и %.
Оценка результатов инструментального и лабораторного обследования, детальный сбор анамнеза с выяснением всех обстоятельств развития головной боли, её хронификации, оценкой клинического паттерна цефалгии в соответствии с международными диагностическими критериями МКГБ и МКБ-10 существенно изменили установленные ранее первичные диагнозы ХЕГБ (см. табл. 2). У 86% больных диагностированы первичные
- 16 -
формы ХЕГБ в виде хронической мигрени (51%), хронической головной боли напряжения (22%) и смешанной цефалгии (13%). Причинно-следственная связь между выявленными при обследовании пациентов изменениями и головной болью была доказана лишь у 14% больных. Вторичные симптоматические цефалгии были представлены головной болью в составе посттравматического синдрома (8% больных), цереброваскулярных заболеваний (3% больных), вертеброгенной патологии (2% больных), заболеваний ЛОР-органов, глаз, нижнечелюстного сустава (1% больных).
Показано, что диагнозы хронической ежедневной головной боли, установленные неврологами Самары и Санкт-Петербурга только в 6% случаев согласуются с диагностическими критериями цефалгий МКГБ и МКБ-10 (критерий Каппа Коена=0,06, Р=0,002).
Нами выявлена низкая осведомленность врачей о головной боли, вызванной излишним употреблением обезболивающих препаратов (абузусная цефалгия) и стратегии её лечения. Ни в одном первичном диагнозе ХЕГБ не было указаний на злоупотребление анальгетиками, и не назначено соответствующее лечение. Применение диагностических критериев МКГБ и МКБ-10 позволило выявить абузусный фактор у 46% больных и установить диагноз абузусной цефалгии у 39% пациентов.
Практически каждый опрошенный невролог сообщил, что знает о широкой распространенности депрессии у больных с хронической головной болью. Однако указания на сопутствующие аффективные расстройства в первичных диагнозах встречались лишь ва18% случаев, а лечение антидепрессантами проводилось лишь у 5% больных. Обследование пациентов с помощью диагностических шкал аффективных расстройств выявило симптомы тревоги у 95% больных, а симптомы депрессии - у 58% пациентов.
Математический анализ показал, что стабильная артериальная гипертензия (ОШ=0,65; 95%ДИ=0,30-1,40), дислипидемия (ОШ=0,92; 95%ДИ=0,46-1,81), атеросклероз сосудов шеи и мозга (ОШ=1,07; 95%ДИ=0,53-2,17), кистозные изнменнения конвекситальных субарахноидальных пространств мозга (ОШ=0,931; 95%ДИ=0,577-1,503) и заместительная смешанная гидроцефалия (ОШ=1,43; 95%ДИ=0,80-2,57) не могут считаться доказанными причинами формирования ХЕГБ, так как встречаются с одинаковой частой как у пациентов с головной болью, так и без неё.
Анализируя причины расхождений первичных и окончательных диагнозов больных с хронической головной болью, мы пришли к заключению, что их несколько: 1) отсутствие убедительных доказательств того, что найденные при обследовании больных патологические изменения являют-
- 17 -
ся причиной головной боли; 2) вольная трактовка природы найденных нарушений; 3) недостаточная осведомленность врачей о диагностических критериях головных болей МОГБ и МКБ-10 и отсутствие должного опыта работы с ними; 4) неадекватный сбор анамнеза и редкое использование диагностических тестов для выявления сопутствующих тревожно-депрес-сивных расстройств.
Показано, что ошибочная диагностика гипертензионно-гидроцефальнного синдрома, кистозно-слипчивого арахноидита, спондилогенной краниалгии, дисциркуляторной энцефалопатии, васкулита способствует необоснованному длительному назначению обезболивающих препаратов (НПВП, ненаркотические анальгетики), диуретиков (ацетазоламид), ноотропов (пирацетам), препаратов, улучшающих метаболизм мозга (актовегин, церебролизин и др.), церебральных вазодилататоров (винпоцетин, циннаризин и др.). Крайне редко врачами диагностируются и лечатся хроническая мигрень, хроническая головная боль напряжения, абузусная головная боль и сопутствующие аффективные расстройства. Лишь у одной трети пациентов для лечения хронической цефалгии применялись препараты, рекомендуемые международными стандартами лечения ХЕГБ. Такая практика приводит к тому, что 88% пациентов назвали проводимое ранее лечение хронической цефалгии молоэффективным.
Таким образом, проведенное нами исследование свидетельствует о вынсокой частоте встречаемости больных с ХЕГБ в практике неврологов и имеющихся у врачей проблемах при диагностике и лечении различных форм этих цефалгий. Наши данные указывают на необходимость дальнейшего повышения уровня подготовки врачей различных специальностей по вопросам диагностики и терапии ХЕГБ и подтверждают актуальность развития медицинских центров, специализирующихся на исследовании этой проблемы.
Сравнение эффективности и безопасности антидепрессантов при ХЕГБ
Из 120 больных полный курс лечения антидепрессантами закончили 87 (72,5%) пациентов. Среди них 58 (66,7%) больных с хронической мигренью, у 17 (19,5%) больных с ХГБН и 12 (13,8%) больных со смешанной формой цефалгии. Пациенты с другими типами головных болей выбыли из исследования. Индекс головной боли достоверно уменьшался к концу первого месяца лечения во всех группах, и такая тенденция наблюдалась на протяжении всего курса лечения. Сравнительная оценка индекса на всех этапах лечения не выявила достоверных преимуществ какого-либо
- 18 -
антидепрессанта. Показано, что через месяц после отмены антидепрессантов индекс головной боли несколько повышался, но оставался достоверно более низким по сравнению с исходным периодом (табл. 3).
Таблица 3
Сравнительная оценка индекса головной боли
при лечении антидепрессантами
Этап лечения | Эсцита-лопрам | Милнанципран | Мапро-тилин | Амитри-птилин | Р между группами |
Исходно n Mean SD Median MinimumЦMaximum | 30 1.92 1.46 1.2 0.0Ц5.6 | 30 2.13 1.37 1.8 0.0Ц 6.5 | 30 1.78 1.45 1.2 0.0Ц5.6 | 30 2.92 2.72 2.0 0.0Ц11.8 | 0.0977 |
1Ц4-я неделя n Mean SD Median Minimum-Maximum Р1-Р2 ** | 27 1.41 1.06 1.0 0.0Ц4.0 0,003 | 28 1.49 1.36 1.0 1.0Ц4.0 0,0001 | 24 1.42 1.00 1.0 1.0Ц3.6 0,02 | 19 1.68 1.04 1.7 0.5Ц7.8 0,0001 | 0.7316 |
5Ц8-я неделя n Mean SD Median Minimum-Maximum Р1-Р3 ** | 27 1.35 0.96 1.0 0.0Ц4.0 0,003 | 27 1.25 0.85 1.0 0.0Ц4.0 0,0001 | 21 1.25 0.63 1.0 0.0Ц3.0 0,02 | 17 1.33 0.91 1.1 0.5Ц3.7 0,0001 | 0.9557 |
9Ц12-я неделя n Mean SD Median Minimum-Maximum Р1-Р4 ** | 27 1.33 0.89 1.0 1.0Ц4.0 0,010 | 23 1.06 0.56 1.0 0.0Ц2.6 0,0001 | 21 1.26 0.79 1.0 0.0Ц4.0 0,02 | 16 1.05 0.57 0.9 0.5Ц2.2 0,001 | 0.4405 |
4 недели после лечения n Mean SD Median Minimum-Maximum Р1-Р5 ** | 27 1.29 0.80 1.20 0.0-3.1 0,031 | 23 1.24 0.66 1.0 0.0-3.1 0,0001 | 21 1.61 0.7 1.0 0.0-3.9 0,278 | 16 1.36 0.4 1.1 0.8-2.2 0,001 | 0.3167 |
P* | 0,056 | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
Примечание: * Тест Фридмана; ** тест Вилкоксона; тест Крускала Уолиса (непараметрический ANOVA, множественный сравнительный анализ Данна).
- 19 -
Через 3 месяца лечения сокращение ежемесячного количества дней с головной болью на 50% и более было получено у 81,3% пациентов, принимавших амитриптилин, у 69,6% принимавших милнаципран, у 57,1% принимавших мапротилин, у 51,9% принимавших эсциталопрам.
Выявлено клиническое преимущество амитриптилина и милнаципрана (точный критерий Фишера=4,397; 2-х ст. Монте-Карло=0,222; 95%ДИ 0,211-0,233). Антидепрессанты в одинаковой мере были эффективны при лечении головной боли как у пациентов с сопутствующей депрессией, так и без неё (точный критерий Фишера Р=1,00; ОР = 1,002; 95%ДИ= 0,51-1,95; ОШ=1,003; 95%ДИ=0,34-2,88), что подтверждает предположение о наличии самостоятельных антиноцицептивных свойств у этих препаратов. Анализ выживания КапланаЦаМейера показал, что сроки достижения положительного результата лечения были достоверно меньшими при использовании амитриптилина (Log Rank статистика =5,87; Р=0,015) и милнаципрана (Log Rank статистика=5,56; Р=0,018) (рис. 1).
Рис. 1. Влияние антидепрессантов с различными механизмами действия на сроки наступления конечного положительного результата лечения (уменьшение ежемесячного количества дней с головной болью на 50% и более) по кривым Каплан - Мейера. Кривая 1 - амитриптилин, 2 - мапротилин, 3 - милнаципран, 4 - эсциталопрам.
- 20 -
Среди всех сравниваемых клинических показателей только интенсивность головной боли статистически значимо влияла на сроки наступления конечного позитивного результата лечения. Чем сильнее была исходная интенсивность цефалгии, тем медленнее развивался позитивный конечный результат лечения (табл. 4). Такие показатели, как пол, исходная ежемесячная частота головной боли, злоупотребление анальгетиками и триптанами, исходная выраженность тревоги и депрессии, тип головной боли достоверно не влияли на сроки наступления положительного результата лечения при использовании антидепрессантов (регрессия Кокса χ2 = 12,939; Р = 0,607).
Таблица 4
Сроки появления положительного клинического результата*
при использовании антидепрессантов в зависимости от исходного уровня
интенсивности головной боли (анализ выживания Каплан Ц Мейера)
Слабая головная боль | Умеренная головная боль | |
Умеренная головная боль | 5,33 (0,020) | |
Сильная головная боль | 9,25 (0,002) | 2,87 (0,090) |
Примечание: * - уменьшение количества дней головных болей на 50% и более по сравнению с исходным периодом. Цифры в таблице - количество дней и Log Rank статистика и её значимость (в скобках)
Эсциталопрам и милнаципран отличались лучшей, по сравнению с амитриптилином и мапротилином, переносимостью (Р=0,0034; OШ=0,127, 95%ДИ=0,031-0,510). Характер и частота встречаемости побочных эффектов представлены в таблице 5.
Прямое сравнение антидепрессантов, обладающих разными механизмами действия, выявило, что наиболее эффективными при ХЕГБ являются милнаципран и амитриптилин. Наши клинические данные подтверждают результаты экспериментальных исследований, показавших, что антидепрессанты с двойным механизмом действия обладают более выраженными анальгетическими свойствами.
- 21 -
Таблица 5
Побочные эффекты, наблюдаемые во время лечения антидепрессантами
Побочный эффект | Амитриптилин (n=20) | Милнанципран (n=20) | Эсцитанлопрам (n=20) | Мапротилин (n=20) |
Сухость во рту | 16 (80 %) | 5 (25 %) | 0 | 10 (50 %) |
Сонливость | 12 (60 %) | 6 (30 %) | 2 (10 %) | 8 (40%) |
Возбудимость | 0 | 1 (5 %) | 4 (20 %) | 2 (10 %) |
Головокружение, атаксия | 9 (45 %) | 4 (20 %) | 3 (15%) | 7 (35%) |
Мышечная слабость | 10 (50 %) | 2 (10 %) | 1 (5 %) | 5 (25 %) |
Тремор | 6 (30%) | 1 (5 %) | 3 (15%) | 4 (20 %) |
Потливость | 0 | 3 (15%) | 4 (20 %) | 1 (5 %) |
Сердцебиение | 6 (30%) | 2 (10 %) | 0 | 7 (35%) |
Гипотония | 5 (25%) | 0 | 0 | 3 (15%) |
Гипертензия | 0 | 0 | 0 | 2 (10 %) |
Диспепсия | 7 (35%) | 5 (25 %) | 4 (20 %) | 6 (30%) |
Запоры, понос | 6 (30%) | 5 (25%) | 2 (10 %) | 5 (25 %) |
Примечание: цифры в таблице - абсолютное и процентное число больных
Сравнение эффективности и безопасности антиконвульсантов при хронической ежедневной головной боли
Из 286 пациентов, принимавших антиконвульсанты, полный курс лечения закончили 180 (62,9%) человек. Из них 52 (72,2%) пациента принимали топирамат, 48 (66,6%) - габапентин, 42 (58,3%) - вальпроат-депо, 38 (54,2%) - карбамазепин-депо.
К концу 4-й недели лечения индекс головной боли достоверно уменьшился только у пациентов, принимавших топирамат. Через 8 недель этот показатель достоверно уменьшилась по сравнению с исходным периодом во всех сравниваемых группах, но без статистически значимых межгрупповых различий. После прекращения лечения индекс головной боли оставался достоверно сниженным по сравнению с исходным периодом во всех группах. Однако межгрупповые сравнения выявили преимущество топирамата по сравнению с карбамазепином (табл. 6).
- 22 -
Таблица 6
Сравнительная динамика индекса головной боли
при лечении антиконвульсантами
Этап лечения | Топирамат (n=52) | Вальпроат (n=42) | Габапентин (n=48) | Карбамазеп (n=38) | Р между группами |
Исходно Mean SD Median Minimum-Maximum | 2.6 2.8 2.0 0.0-16.7 | 2.6 2.6 1.9 0.0- 16.7 | 2.7 2.8 1.6 0.0-15.6 | 2.8 2.4 2.0 0.0-11.8 | 0.9921 |
1-4-я неделя Mean SD Median Minimum-Maximum Р* (исходно - 4 неделя) | 1.7 1.4 1.2 0.0-8.3 0.0352 | 1.8 2.2 1.2 0.0-14.5 0.1431 | 1.7 1.6 1.2 0.2-10.2 0.0596 | 2.1 1.9 1.5 0.0-9.9 0.2090 | 0.7155 |
5Ц8-я неделя Mean SD Median Minimum-Maximum Р (исходно - 8 неделя) | 1.1 1.0 1.0 0.0-6.2 0.0005 | 1.2 1.2 1.0 0.0-7.8 0.0030 | 1.4 1.3 1.0 0.0-7.8 0.0055 | 1.8 1.7 1.0 0.0-8.0 0.0559 | 0.1028 |
9-12 неделя Mean SD Median Minimum-Maximum Р (исходно - 12 недель) | 1.1 1.0 1.0 0.0-6.2 0.0003 | 1.1 1.0 1.0 0.0-6.9 0.0011 | 1.3 1.2 1.0 0.0-6.2 0.0024 | 1.7 1.30 1.35 0.0-5.9 0.0167 | 0.0901 |
4 недели после лечения Mean SD Median Minimum-Maximum Р (исходно - 4 недели после лечения) | 1.1 1.0 1.0 0.0-6.4 0.0003 | 1.2 1.0 1.0 0.2-6.4 0.0027 | 1.3 1.0 1.0 0.0-7.4 0.0026 | 1.9** 1.4 1.5 6.3 0.0494 | 0.0152 топамакс-карбамазепин |
Примечание: *ANOVA; ** Тест Тукея - Крамера, множественное сравнение q=4.485, P<0,01.
- 23 -
Сокращение ежемесячного количества дней с головной болью на 50% и более, по сравнению с исходным периодом, выявлено у 35 (67,3%) пациентов, принимавших топирамат, у 25 (59,5%) - вальпроат натрия, 30 (62,5%) - габапентин и у 22 (57,9%) - карбамазепин (рис. 2). Следует отметить, что эффективность антиконвульсантов была особенно высока у больнных с явлениями аллодинии, развивающейся во время приступа головной боли. Среди всех больных с положительными результатами лечения каждый второй имел симптомы механической аллодинии.
Рис. 2. Положительные результаты (число дней с головной болью после лечения снизилось на 50% и более) лечения ХЕГБ антиконнвульсантами.
Светлые столбцы на диаграмме - общее число больных, заштрихованные столбцы - больные с аллодинией во время головной боли.
Результаты нашего исследования свидетельствуют, что антиконнвульнсанты были наиболее эффективны у пациентов с хронической мигренью (табл. 7). К концу лечения полностью отказаться от анальгетиков смогли только 37 (36,6%) человек. У 64 (63,4%) больных частота использования анальгетиков и агонистов 5НТ 1B/1D рецепторов (триптанов) снизилась до 2 дней в неделю, у 89 (88,1%) больных суточная доза препаратов была снижена более чем вдвое, а у 98 (97%) больных комбинированные анальгетики, содержащие барбитураты, кодеин и кофеин, удалось заменить пролонгированными НПВП или триптанами (суматриптан, элетриптан, золмитриптан). В результате отмены или значительного снижения дозы абузусного препарата симптомы лекарственно индуцированной головной
- 24 -
Таблица 7
Эффективность изученных антиконвульсантов
при разных типах хронических головных болей
Процент уменьшения дней с головной болью/месяц | СГБ (n=33) | ХМ (n=84) | ХГБН (n=63) |
0 | 5 | 15 | 16 |
5Ц49 | 6 | 5 | 10 |
50Ц75 | 16 | 34 | 18 |
76Ц99 | 2 | 8 | 6 |
100 | 4 | 22 | 13 |
Положительный результат♦,% | 22 (66,7%)* | 64 (76,1%) | 37 (58,7%)** |
Примечание: СГБ - смешанная головная боль, ХМ - хроническая мигрень, ХГБН - хроническая головная боль напряжения.♦ - уменьшение дней головной боли на 50% и более в месяц; * - различия между СГБ и ХМ, Фишер тест Р=0,35; ** - различия между ХГБН и ХМ (P=0,03).
боли исчезли в течение 4Ц8 недель и проявились клинические черты первичной цефалгии.
Исследованные антиконвульсанты с одинаковой эффективностью облегчали процесс отмены анальгетика, и нами не выявлено достоверных преимуществ одного из них. Через 3 месяца лечения достонвернно улучшились показатели шкалы повседневной активности больных MIDAS во всех сравниваемых группах, но наиболее выражено у пациентов, принимавших вальпроат и топирамат (рис. 3).
Карбамазепин достоверно повышал порог возникновения R3 ноцицептивного флексорного сгибательного рефлекса, а также порог субъективного восприятия боли. Это свидетельствует о наличии у карбамазепина самостоятельных антиноцицептивных свойств, а также его способности модулировать эмоциональное восприятие боли. Топирамат, вальпроат и габапентин повышали только порог возникновения рефлекса и не влияли на порог восприятия боли, что свидетельствует о наличии у них болеутоляющих свойств при отсутствии психотропного влияния на субъективное восприятие болевого стимула. Характер побочных эффектов антиконвульсантов и частота их возникновения представлены в таблице 8.
- 25 -
Рис. 3. Показатели шкалы нарушения повседневной активности MIDAS до и после лечения антиконвульсантами. * - достоверность различий (P<0,001) с исходным периодом, # - достоверность различий (P<0,001) с габапентином, & - достоверность различий (P< 0,05) с карбамазепином.
Таблица 8
Побочные эффекты антиконвульсантов и частота их возникновения
у пациентов, закончивших полный курс лечения
Побочный эффект | Топирамат (n=52) | Вальпроат (n=42) | Габапентин (n=48) | Карбамазеп (n=38) |
Астения | 8 (15,4%) | 7 (16,7%) | 9 (18,8%) | 10 (26,3%) |
Сонливость | 6 (11,5%) | 7 (16,7%) | 7 (14,6%) | 12 (31,6%) |
Тремор | 1 (1,9%) | 12 (28,6%) | 2 (4,2%) | 4 (10,5%) |
Атаксия | 4 (7,6%) | 10 (23,8%) | 8 (16,7%) | 9 (23,7%) |
Мышечная слабость | 5 (9,6%) | 8 (19,0%) | 6 (12,5%) | 7 (18,4%) |
Парестезии | 14 (26,9%) | 6 (14,3%) | 2 (4,2%) | 2 (5,3%) |
Увеличение массы тела | Ц | 11 (26,2%) | 6 (12,5%) | Ц |
Уменьшение массы тела | 9 (17,3%) | Ц | Ц | Ц |
Повышение печеночных трасаминаз | Ц | 9 (21,4%) | Ц | 4 (10,5%) |
Примечание: цифры - абсолютное и процентное число пациентов.
- 26 -
ечение головной боли, вызванной избыточным применением обезболивающих препаратов (абузусная цефалгия)
Было обследовано 100 пациентов (84 женщины и 16 мужчин, в возрасте 50,4±11,5 лет), страдающих головной болью, возможно вызванной избыточным применением лекарственных препаратов (шифр 8.2.7 МКГБ, 2004 г.). До развития признаков злоупотребления анальгетиками и триптанами больные страдали мигренью без ауры (75 человек), мигренью с аурой (7 человек), головной болью напряжения (18 человек). Длительность злоупотребления обезболивающими препаратами составила в среднем 4,6±1,9 лет. Количество еженедельно употребляемых обезболивающих препаратов составило в среднем 18,4±7,5 таблеток или суппозиториев. Симптомы депрессии выявлены у 64 человек. К началу исследования большинство пациентов (78%) принимали комбинированные анальгетики, в 22% случаев препаратами злоупотребления были агонисты 5НТ1B/1D рецепторов (триптаны). Методом случайной выборки больные были разделены на две большие группы. В первой группе пациенты лечились амбулаторно (50 пациентов) и отмена анальгетиков проводилась постепенно, во второй (50 пациентов) лечение было стационарным и анальгетики отменялись полностью и одномоментно. В каждой группе были пациенты, у которых единственным методом лечения абузусных головных болей являлась транскраниальная электростимуляция (ТЭС), пациенты, принимавшие либо амитриптилин, либо вальпроат, и пациенты у которых проводилось комбинированное лечение.
Полный курс лечения закончили 75 (75%) человек. В группе ТЭС выбыли 3 амбулаторных (15%) больных, в группе пациентов, лечившихся вальпроатом - 4 (20%) амбулаторных пациента, а в группе принимавших амитриптилин - 9 (45%) человек (6 амбулаторных и 3 госпитализированных больных). В группах комбинированного лечения 9 пациентов (8 амбулаторных и 1 госпитализированный) не завершили начатый курс лечения. Таким образом, переносимость лечения была достоверно лучшей у госпитализированных больных, принимавших вальпроат (P=0,038, OШ=5,18; 95%ДИ=1,032-32,8), ТЭС (P=0,031; OШ=6,18; 95%ДИ=1,10-34,71) и их комбинацию (P=0,017, OШ=0,08; 95%ДИ=0,008-0,73). Транскраниальная стимуляция оказалась эффективной у 10 (59%) из 17 больных, закончивших лечение, среди них 7 (70%) больных лечились в стационаре, а 3 (43%) - амбулаторно.
Вальпроат оказался эффективным у 12 (75%) из 16 больных, окончивших лечение в обеих группах, из них 9 (90%) больных лечились в больни-
- 27 -
це, а 2 (33%) - амбулаторно. Амитриптилин был эффективен у 8 (72,7%) из 11 больных, окончивших лечение в обеих группах, при этом 5 (83%) лечились стационарно, а 3 (60%) - амбулаторно. Через три месяца применения комбинации ТЭС с вальпроатом положительные результаты лечения были получены у 9 (53%) из 17 закончивших лечение больных (6 из 10 госпитализированных больных и 3 из 7 амбулаторных больных). Сочетание ТЭС с амитриптилином было эффективным у 8 (57%) из 14 больных. У госпитализированных больных эффективность была достигнута в 67%, у амбулаторных - в 40% случаев.
Математический анализ полученных данных показал, что вероятность развития положительного результата лечения абузусной головной боли выше в 3 раза у пациентов, которых лечили в стационаре (тест Фишера Р=0,0293; OШ=3,23 95%ДИ=1,22-8,54) с применением вальпроата внутривенно (Р=0,0076, ОШ=45, 95%ДИ=2,28-88,6). Синдром отмены также достоверно реже развивался у госпитализированных в стационар пациентов, которые получали после одномоментной отмены анальгетика лечение ТЭС (Р=0,035, ОШ=20; 95%ДИ=1,45-28,2). Нами показано, что лечение пациентов с абузусной головной болью наиболее эффективно в условиях стационара с использованием внутривенно вводимого вальпроата, ТЭС и их комбинации.
Таким образом, проведенное исследование, с одной стороны, показывает большую распространенность хронических головных болей среди жителей крупных городов и их гетерогенную природу, а, с другой стороны, свидетельствует, что используемая сегодня врачами диагностическая и лечебная практика не может обеспечить адекватную диагностику и лечение этой группы цефалгий. Нами выявлено, что основными причинами частой и ошибочной диагностики симптоматических вторичных головных болей являются неадекватный сбор анамнеза, а также необоснованное установление причинно-следственной связи между обнаруженными при обследовании (МРТ, КТ, рентгенограммы и др.) изменениями и существующей головной болью.
Недостаточная осведомленность врачей о международных критериях диагностики различных форм головных болей и отсутствие должного опыта работы с ними также способствует гипердиагностики вторичных симптоматических цефалгий и редкой диагностики хронической мигрени, хронической головной боли напряжения, абузусной цефалгии. Ошибочное представление о наличии причинно следственной связи между выявленными патологическими изменениями и существующей головной болью
- 28 -
способствует назначению необоснованного лечения. Лишь у одной трети пациентов для лечения хронической цефалгии применялись препараты, рекомендуемые международными стандартами лечения. Крайне редко диагностируются и лечатся сопутствующие хроническим цефалгиям тревожные и депрессивные расстройства. Врачами не учитывается бесконтрольное использование пациентами анальгетиков и, как следствие, развитие у них абузусной головной боли, маскирующей истинную причину хронической цефалгии и значительно затрудняющую эффективное лечение последней.
Проведенное прямое сравнительное исследование антидепрессантов при различных формах хронической ежедневной головной боли показало преимущество препаратов, одновременно модулирующих активность как серотонинергической, так и норадренергической нейромедиаторных систем. Применение нового сбалансированного антидепрессанта милнаципрана позволяет сократить сроки достижения положительного клинического результата лечения до 4-6 недель. Показано, что результаты лечения антидепрессантами зависят от исходной интенсивности головной боли и не зависят от частоты приступов, их продолжительности, пола и возраста пациента, сопутствующих тревожных и депрессивных расстройств. Антиконвульсанты зарекомендовали себя высокоэффективными средствами лечения хронической мигрени, особенно у пациентов с признаками механической аллодинии, возникающей во время приступа мигрени. Их эффективность при хронической головной боли напряжения и симптоматических цефалгиях оказалась существенно ниже, чем при мигрени. Однако новый антиконвульсант топирамат обладает высокой эффективность как при мигрени, так и при хронической головной боли напряжения. Эффективность лечения абузусной головной боли значительно выше при госпитализации больных, а также при использовании внутривенных инфузий вальпроата и транскраниальной электрической стмуляции мозга. Применение в амбулаторных условиях тизанидина уменьшает риск развития рикошетной головной боли и других проявлений синдрома отмены при отказе от абузусного анальгетика.
В целом, проведенное исследование свидетельствует о высокой частоте встречаемости больных с хронической ежедневной головной болью, а также существующих проблемах диагностики и лечения различных форм этой гетерогенной группы цефалгий. Полученные нами данные указывают на необходимость дальнейшего повышения уровня подготовки врачей по вопросам диагностики и лечения хронических головных болей и подтвер-
- 29 -
ждают высокую актуальность развития медицинских центров специализирующихся на исследовании этой проблемы.
ВЫВОДЫ
1. Хронические ежедневные головные боли составляют 49% всех случаев цефалгий у пациентов специализированного центра по лечению боли. Диагнозы первичных и вторичных форм хронической ежедневной головной боли, устанавливаемые неврологами Самары и Санкт-Петербурга согласуются с диагностическими критериями МКБ-10 и МКГБ-2 только в 6% случаев.
2. Вероятность установления диагноза одной из первичных форм хронической цефалгии увеличивается в 3 раза при использовании международных диагностических критериев. В 86% случаев причинами хронической ежедневной головной боли являются: хроническая мигрень (51%), хроническая головная боль напряжения (22%) и смешанная форма цефалгии (13%).
3. Количество диагнозов симтоматических хронических головных болей при обследовании больных по специальному алгоритму с применениием критериев МКГБ-2 и МКБ-10 уменьшается с 70 до 14% и они представлены посттравматическими (8%), сосудистыми (3%), цервикогенными (2%) цефалгиями и головными болями вследствие патологии ЛОР-органов, глаз, и нижнечелюстного сустава (1%).
4. Диагноз головной боли, вызванной избыточным применением анальгетиков и триптанов, до первичного обращения в специализированный центр лечения боли не был установлен врачами ни в одном случае. Применение критериев МОГБ-2 и МКБ-10 позволило поставить такой диагноз 39% больных.
5. Симптомы депрессии выявлены у 58% больных с ХЕГБ, а в первичной медицинской документации диагноз депрессии сформулирован ва18% случаев. Лечение антидепрессантами проводилось у 5% больных с депрессией.
6. Порог возникновения ноцицептивного флексорного рефлекса и индекс соотношения между субъективной болевой перцепцией и порогом рефлекса у пациентов с хронической ежедневной головной болью, был достоверно снижен, что указывает на несоответствие между субъективным восприятием головной боли и порогом болевой чувствительности, а также важной роли психических факторов в формировании болевого синдрома.
- 30 -
7. У пациентов с хронической головной болью и пациентов контрольной группы без цефалгий с одинаковой частотой выявляются нейровизуализационные (МРТ, КТ) признаки кистозных изменений конвекситальных субарахноидальных пространств и заместительная смешанная гидроцефалия, дислипидемия, атеросклероз брахиоцефальных сосудов, артериальная гипертензия.
8. Бесконтрольное применение пациентами анальгетиков, НПВС, и триптанов способствует хронификации как первичной, так и симптоматической форм головной боли, а использование церебральных вазодилататоров, диуретиков, ноотропов и других средств метаболической терапии мозга по оценке пациентов эффективно не более чем в 10% случаев.
9. Положительные результаты лечения хронической цефалгии получены через 3 месяца применения амитриптилина (50-150 мг/сут) у 81,3% пациентов, у 69,6% больных, принимавших милнаципран (50-100 мг/сут), у 57,1% больных, принимавших мапротилин (300-600 мг/сут), у 51,9% пациентов, принимавших эсциталопрам (10-20 мг/сут). Антидепрессанты проявляют сравнимую эффективность при лечении первичных и вторичных форм хронической ежедневной головной боли как у пациентов с сопутствующей депрессией, так и без депрессии.
10. Сроки достижения положительного клинического эффекта для первичных и вторичных форм хронической ежедневной головной боли достоверно более короткие при использовании амитриптилина и милнаципрана, а переносимость и безопасность лечения лучшие при применении эсциталопрама.
11. Антиконвульсанты топирамат (50-200 мг/сут), габапентин (900-3600 мг/сут), вальпроат (500-1500 мг/сутки) и карбамазепин (200-600 мг/сут) более эффективны у пациентов с хронической мигренью (76% больных), чем у пациентов с хронической головной болью напряжения (58% больных). Профилактическое назначение антиконвульсантов позволило вдвое уменьшить суточную дозу анальгетиков у половины больных с лекарственной головной болью.
12. Симптомы механической аллодинии во время приступа мигрени могут рассматриваться в качестве достоверного предиктора эффективности антиконвульсантов у пациентов с хронической мигренью.
13. Результаты лечения пациентов с абузусной головной болью в условиях стационара достоверно более высокие, чем у пациентов амбулаторной практики. Внутривенные инфузии вальпроата (800 мг/сут), транскраниальная электростимуляция мозга и их комбинации позволяют повысить
- 31 -
эффективность и безопасность лечения этой тяжелой формы вторичной цефалгии и уменьшить риск развития синдрома отмены.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для предупреждения гипердиагностики симптоматических форм головных болей необходимо использовать разработанный МОГБ алгоритм диагностики ХЕГБ, непредвзято интерпретировать результаты инструментально-лабонранторного обследования и учитывать диагностические критерии МКБ-10 и МКГБ-2.
2. Для достоверной диагностики симптоматической хронической головной боли необходимы не только констатация цефалгии и выявление на КТ и МРТ изменений в веществе мозга, ликворной системе, шейном отделе позвоночника, но и доказательства причинно-следственной связи между ними.
3. Стабильная артериальная гипертензия, дислипидемия, ультразвуковые признаки атеросклероза сосудов шеи и мозга не должны рассматриваться в качестве основных причин формирования хронической ежедневной головной боли.
4. Своевременное выявление депрессивных расстройств, абузусного фактора и их устранение значительно повышает эффективность лечения хронической ежедневной головной боли.
5. Для эффективного лечения первичных и вторичных форм хронических головных болей рекомендуется в первую очередь использовать антидепрессанты амитриптилин и милнаципран, модулирующие активность как норадренергической, так и серотонинергической нейромедиаторных систем
6. Для уменьшения частоты, интенсивности, продолжительности приступов хронической мигрени, а также сокращения количества потребляемых анальгетиков и триптанов рекомендовано применение антиконвульсантов вальпроата, топирамата и габапентина. Использование нового антиконвульсанта топирамата также эффективно у пациентов с хронической головной болью напряжения.
7. С целью повышения эффективности терапии головной боли, вызванной избыточным применением анальгетиков и триптанов, рекомендовано лечение в условиях неврологического стационара и внутривенные инфузии вальпроата в течение 7-10 дней.
8. Для снижения риска развития синдрома отмены и облегчения его тяжести при лечении абузусной головной боли в амбулаторных условиях
- 32 -
рекомендовано применение тизанидина в средних терапевтических дозах и транскраниальной электрической стимуляции мозга по методике профессора В.П. Лебедева.
9. Полученные в исследовании данные могут быть использованы при разработке образовательных программ для врачей амбулаторного звена и стационаров.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Тарасова С.В. Перспективы лечения острой и хронической головной боли напряжения // Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине: Тез. конф. - СПб., 2006.
2. Тарасова С.В., Амелин А.В. Фармакотерапия приступа мигрени // Современная фармакотерапия. - 2006. - № 4. - С. 43-47.
3. Тарасова С.В. Новые перспективы лечения острой и хронической головной боли напряжения // Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине: Тез. конф. - М., 2005. - С.10.
4. Тарасова С.В., Амелин А.В. Как диагностировать и лечить мигрень?: Методические рекомендации для врачей. - Самара, 2006. - 45 с.
5. Тарасова С.В., Амелин А.В. Острая головная боль: Методические рекомендации для врачей. - Самара, 2006. - 39 с.
6. Тарасова С.В., Амелин А.В. Хроническая головная боль: Методические рекомендации для врачей. - Самара, 2007. - 60 с.
7. Амелин А.В., Тарасова С.В., Скоромец А.А., Игнатов Ю.Д., Лебедев В.П. Новый метод лечения хронической ежедневной головной боли // Тезисы IX съезда неврологов России. - Ярославль, 2006. - С. 25.
8. Тарасова С.В., Тумелевич Б.Ч., Амелин А.В Комбинированное лечение хронической мигрени // Тезисы IX съезда неврологов России. - Ярославль, 2006. - С. 25.
9. Тарасова С.В., Амелин А.В. Лечение хронической мигрени моксонидином // Тезисы IX съезда неврологов России. - Ярославль, 2006. - С. 25.
10. Амелин А.В., Тарасова С.В., Ендальцева С.М., Туманова Г.Н. Новые перспективы лечения острой и хронической головной боли напряжения // Тезисы IX съезда неврологов России. - Ярославль, 2006. - С. 5.
11. Амелин А.В., Тарасова С.В., Скоромец А.А., Соколов А.Ю., Тумелевич Б.Ч. Сравнительная эффективность фезама и циннаризина у пациентов с мигренью // Неврология. Психиатрия - 2006. - Т. 14, № 23. - С. 1676-1681.
12. Амелин А.В., Тарасова С.В., Игнатов Ю.Д. Клиническая фармакология средств для лечения приступа мигрени // Биомедицина. - 2006. - № 3. - С. 23-24.
- 33 -
13. Тарасова С.В., Амелин А.В., Скоромец А.А., Игнатов Ю.Д. Современные представления о нейрохимических механизмах мигрени // Тезисы IX съезда неврологов России. - Ярославль, 2006. - С. 5.
14. Тарасова С.В., Амелин А.В. Острая и опасная головная боль // Российский семейный врач. - 2007. Ц Т.а11, № 1. - С. 5-9.
15. Амелин А.В., Скоромец А.А. Лечение хронической мигрени моксонидином // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12, № 4. - С. 1-4.
16. Амелин А.В., Тарасова С.В., Соколов А.Ю., Тумелевич Б.Ч., Мятлева М.И. Эффективность различных антиконвульсантов при хронической ежедневной головной боли // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 1. - С. 23-27.
17. Ванчакова Н.П., Тарасова С.В., Амелин А.В., Рыбакова К.В. Применение антидепрессантов при хронических болевых синдромах // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - № 2. - С. 23-27.
18. Тарасова С.В., Амелин А.В., Соколов А.Ю. Антиконвульсанты при лечении хронической ежедневной головной боли // Ж. Боль. - 2007. - № 1. - С.13-18.
19. Тарасова С.В., Соколов А.Ю., Тумелевич Б.Ч., Амелин А.В., Скоромец А.А Сравнительная эффективность фезама и циннаризина у пациентов с мигренью // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 23. - С.1676-1681.
20. Амелин А.В., Тарасова С.В. Эпизодическая и постоянная головная боль. - Самара: Полисан, 2007. Ц 210 с.
21. Тарасова С.В., Амелин А.В., Ванчакова Н.П., Мятлева М.И. Комбинация флупиртина и эсциталопрама при лечении острой и хронической головной боли напряжения // Тезисы XIV Российского Национального конгресса Человек и лекарство. - М., 2007. Ц 86 с.
22. Амелин А.В., Тарасова С.В., Ванчакова Н.П., Скоромец А.А. Сравнительная эффективность антидепрессантов с различными механизмами действия при лечении хронической ежедневной головной боли // Тезисы XIV Российского Национального конгресса Человек и лекарство. - М., 2007. - С. 76.
23. Тарасова С.В., Амелин А.В. Сравнительная эффективность флупиртина при острой и хронической цервикогенной головной боли // Тезисы XIV Российского Национального конгресса Человек и лекарство. - М., 2007. - С. 53.
24. Амелин А.В., Тарасова С.В, Ванчакова Н.П., Мятлева М.И., Скоромец А.А. Сравнительная эффективность антиконвульсантов при лечении хронической ежедневной головной боли // Тезисы XIV Российского Национального конгресса Человек и лекарство . - М., 2007. - С. 134.
25. Амелин А.В., Тарасова С.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Нейрохимические механизмы мигрени и современные антимигренозные средства // Тезисы юбилейной российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина. - СПб., 2007. - С. 35.
- 34 -
26. Тарасова С.В. Комбинация флупиртина и эсциталопрама при лечении острой и хронической головной боли напряжения // Тезисы юбилейной российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина. - СПб., 2007. - С. 35.
27. Амелин А.В., Тарасова С.В. Алгоритм диагностики и лечения хронической ежедневной головной боли // Ж. Медлайн - Экспересс. - 2007. - № 1. - С. 5-8.
28. Амелин А.В., Тарасова С.В., Ванчакова Н.П., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А., Лебедев В.П. Эффективность эсциталопрама, амитриптилина, транскраниальной электростимуляции при лечении хронической ежедневной головной боли // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова. - 2007. - Т. XIV, № 1. - C. 47-49.
29. Тарасова С.В. Проблемные вопросы диагностики и лечения хронических ежедневных головных болей // Тезисы российской научно-практической конференции с международным участием Головная боль - 2007. - М., 2007. - С. 34.
30. Тарасова С.В., Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Сравнительная эффективность транскраниальной стимуляции мозга, вальпроата и амитриптилина при лечении головной боли, вызванной избыточным применением лекарственных препаратов (абузусная цефалгия) // Тезисы российской научно-практической конференции с международным участием Головная боль - 2007. - М., 2007. - С. 34.
31. Тарасова С.В. Перспективы лечения головной боли напряжения // Тезисы российской научно-практической конференции с международным участием Хронические болевые синдромы. - Новосибирск, 2007. - С. 22.
32. Амелин А.В., Тарасова С.В, Соколов А.Ю., Тумелевич Б.Ч. Топирамат, вальпроат, габапентин и карбамазепин при лечении хронической ежедневной головной боли // Тезисы российской научно-практической конференции с международным участием Хронические болевые синдромы. - Новосибирск, 2007. - С.23.
33. Тарасова С.В., Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Известные и новые антидепрессанты при лечении хронической ежедневной головной боли // Тезисы российской научно-практической конференции с международным участием Хронические болевые синдромы. - Новосибирск, 2007. - С. 64.
34. Тарасова С.В., Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Антиконвульсанты при лечении хронической ежедневной головной боли // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т.7, спец вып. (сентябрь). - Ч.2. - С. 1974.
35. Амелин А.В., Тарасова С.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А., Мятлева М.И. Применение антидепрессантов с различным механизмом действия при хронической ежедневной головной боли // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - №9. - С. 38-44.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине