Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КРЫЛОВ  Валерий  Васильевич

РАДИОНУКЛИДНАЯ ТЕРАПИЯ

САМАРИЕМ ОКСАБИФОРОМ, 153Sm

ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ КОСТЕЙ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Обнинск - 2007

Работа выполнена в отделении радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ГУ -  Медицинский радиологический научный  центр Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

ЦЫБ Анатолий Федорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Габуния Ричард Ипполитович

доктор медицинских наук, профессор Гулидов Игорь Александрович

доктор медицинских наук, профессор Корсунский Валентин Николаевич

Ведущая организация:

Московский научно-исследовательский онкологический институт

им. П.А. Герцена Росмедтехнологий

Защита состоится 25 декабря 2007 г. в 11.00 час на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 в ГУ -  Медицинский радиологический научный центр РАМН (249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН.

Автореферат разослан л________ ____________________2007 г.

  Ученый секретарь

диссертационного совета Палыга Г.Ф.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Метастатическое поражение костей - одно из самых распространенных проявлений прогрессирования онкологического заболевания. По обзорным данным частота костных метастазов при раке молочной железы составляет от 47 до 85%, при раке предстательной железы - от 33 до 85%, раке щитовидной железы - от 28 до 60%, почки - от 33 до 40%, легких - от 30 до 66% (Корытова Л.И. и др. 1997; Модников О.П. и др., 2004;  Краснова Э.В. 2006; Coleman R.E., 1997). Костные метастазы являются причиной выраженного болевого синдрома, нарастающего по мере прогрессирования заболевания и приводящего к резкому снижению качества жизни больных. При этом другие физиологические параметры нередко могут долгое время оставаться в удовлетворительном состоянии, тогда проблема костных болей становится ведущей в течение продолжительного периода. С момента развития костных метастазов у больного практически теряются шансы на выздоровление, поэтому основной задачей становится адекватное паллиативное лечение, целью которого является подавление болевого синдрома и улучшение качества жизни. С каждым годом число онкологических больных увеличивается и среди них растет число нуждающихся исключительно в паллиативном лечении (Напалков Н.П., 2004). Разработка методов, позволяющих повысить эффективность лечения данной категории больных, постепенно становится одной из важнейших задач здравоохранения. Современные методы лечения костных метастазов - химио-, лучевая и гормонотерапия, бисфосфонаты сдерживают прогрессирование заболевания. Однако даже на фоне их комплексного применения можно наблюдать прогрессирование метастатического процесса и усиление болевого синдрома. В этой связи проблема поиска новых методов лечения таких категорий пациентов была и остается актуальной.

Одним из относительно новых методов является радионуклидная терапия, т.е. использование радиофармпрепаратов, обладающих способностью к избирательному накоплению в метастатических или воспалительно-деструктивных очагах в костной ткани. Благодаря наличию в своем составе бета-излучающих радионуклидов, эти препараты воздействуют непосредственно на патологические очаги, вызывая стойкое подавление болевого синдрома (Turner J.H., 2002, Silberstein E.B., 2003). Имеются данные и о торможении прогрессирования костных метастазов (Краснова Э.В., 2006; Serafini A.N. et al., 2002). В мировой практике для паллиативной терапии костных метастазов сейчас активно используются радиофармпрепараты на основе 153Sm, 89Sr, 32P, 33P, 186Re, 188Re, 117mSn, 177Lu, 90Y, 131I и др. (Модников О.П. 2004; Краснова Э.В., 2006; Рыжков А.Д. и др.; 2006; Harbert J.C. et al., 1996; Turner J.H., 2002; Silberstein E.B., 2003; Balogh M. et al., 2006; Botelho M.F. et al., 2006).

До начала данной работы в России не было собственных препаратов для радионуклидной терапии при метастатических поражениях костей. Зарубежный Метастрон (89Sr-хлорид компании Амершам) был очень дорог, что сдерживало развитие метода. В настоящее время в нашей стране используются два отечественных радиофармпрепарата: самарий-оксабифор, 153Sm и 89Sr-хлорид. Самарий-оксабифор,153Sm стал первым остеотропным радиотерапевтическим препаратом, разработанным в России (рег. № 000008/01-2000, патент РФ № 2162714 от 20.06.00). По механизму действия он близок к зарубежному аналогу 153Sm - EDTMP (Лексидронам), выпускаемым под коммерческим названием  Квадрамет (фирма CIS Bio Inernational).

Повышение эффективности лечения больных с метастазами в кости является актуальной проблемой как внутри России, так и во всем мире.  В этой связи создание и клиническая апробация методики паллиативной терапии, основанной на применении отечественного радиофармпрепарата самария-оксабифора, 153Sm, а также внедрение ее в практику здравоохранения России представляется важной государственной задачей.

  Цель исследования

Разработка и создание радиотерапевтического метода, позволяющего повысить эффективность лечения больных с метастатическими поражениями костей и улучшить качество их жизни.

  Задачи исследования

1. Проанализировать современное состояние проблемы применения радионуклидной терапии при метастатических поражениях костей
2. Изучить фармакокинетические свойства самария-оксабифора, 153Sm и провести клинико-дозиметрические исследования с целью оценки возможности его применения для радионуклидной терапии при метастазах в кости. Рассчитать поглощенные дозы в метастатических очагах, определить лучевые нагрузки на критические органы.
3. Разработать методику клинического применения радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm для больных с метастазами в кости и болевым синдромом. Подобрать оптимальную разовую вводимую активность самария-оксабифора, 153Sm для условий стационарного лечения.
4. Изучить эффективность терапии самарием-оксабифором, 153Sm у больных с метастазами в кости и болевым синдромом при раке молочной, предстательной, щитовидной железы, легких и опухолях других локализаций. Определить динамику интенсивности болевого синдрома, качества жизни и потребления аналгетиков на фоне радионуклидной терапии.
5. Оценить наличие и выраженность побочных действий (гематологической токсичности) при применении самария-оксабифора, 153Sm.
6. Исследовать социально-психологические аспекты  паллиативной терапии самарием-оксабифором, 153Sm у больных с метастазами в кости.
7. Определить роль радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm для онкологии, лучевой терапии, медико-социальной реабилитации.

Научная новизна исследования

Работа является первым обобщающим трудом, посвященным изучению возможностей использования самария-оксабифора, 153Sm в комплексной терапии больных с метастазами в кости.

Впервые в России разработан, зарегистрирован и запатентован оригинальный отечественный радиофармпрепарат для паллиативной терапии больных с метастазами в кости (патент Российской Федерации № 2162714 от 20.06.00, регистрационный  номер препарата 000008/01-2000).

Впервые изучены фармакокинетические особенности самария-оксабифора, 153Sm в условиях его практического клинического применения. Рассчитаны поглощенные дозы на метастазы, определены лучевые нагрузки на критические органы.

Впервые разработана методика применения радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm в онкологии. Определены показания и противопоказания к применению метода.

Впервые в клинической практике изучена эффективность радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm при лечении онкологических больных с костными метастазами опухолей различных локализаций. Исследована динамика болевого синдрома, качества жизни и потребления аналгетиков на фоне лечения.

Впервые изучены побочные действия самария-оксабифора, 153Sm. Показано, что гематологическая токсичность является единственным клинически значимым побочным эффектом данного метода.

Впервые проведено исследование социально-психологических аспектов паллиативной радионуклидной терапии у больных с метастазами в кости.

Практическая значимость работы

Разработан и внедрен в клиническую практику новый эффективный метод лечения больных с метастазами в кости, основанный на использовании отечественного радиофармпрепарата самарий-оксабифор, 153Sm.

Применение метода позволяет эффективно купировать болевой синдром, снизить потребление аналгетиков и улучшить качество жизни тяжелого контингента онкологических больных с метастатическими поражениями костей и болевым синдромом.

Исследования по фармакокинетике и клинической дозиметрии, разработанная методика лечения самарием-оксабифором, 153Sm и способы оценки ее эффективности могут послужить основой для создания новых радиофармпрепаратов и методик радионуклидной терапии.

 

Реализация результатов исследования и внедрение в практику

Препарат зарегистрирован и разрешен для клинического применения в Российской Федерации (регистрационный  номер 000008/01-2000). Инструкция по клиническому применению утверждена Министерством здравоохранения и социального развития России.

ечение больных проводится в клинике  ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН (Обнинск). В результате взаимодействия с руководителями онкологических служб субъектов Российской Федерации граждане России получают радионуклидную терапию самарием-оксабифором, 153Sm в счет средств, выделяемых для оказания высокотехнологичных видов медицинской помощи. Совместно с ведущими клиниками России (Российской медицинской академии постдипломного образования, Российского научного центра рентгенорадиологии) и учреждениями практического здравоохранения реализуются практические программы по высокотехнологичному лечению с применением  радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm.

 

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Отечественный радиофармпрепарат самарий-оксабифор, 153Sm по фармакокинетическим и клинико-дозиметрическим свойствам пригоден для радионуклидной терапии при метастазах в кости. Рассчитанные поглощенные дозы в метастатических очагах и лучевые нагрузки на критические органы позволяют говорить о его высокой эффективности и безопасности.
2. Разработанная методика клинического применения радионуклидной терапии отечественным самарием-оксабифором, 153Sm является эффективным и безопасным средством паллиативного лечения больных с метастазами в кости. Она позволяет стойко подавлять болевой синдром и улучшать качество жизни пациентов. Методика эффективна как при первичных, так и при повторных введениях самария-оксабифора, 153Sm.
3. Гематологическая токсичность - единственное клинически значимое побочное действие, однако при соблюдении необходимых мер, лечение является безопасным.
4. Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm оказывает позитивное влияние на социально-психологический статус пациентов с метастазами в кости.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на следующих научных конгрессах, форумах и конференциях: 

• Международные конгрессы: Европейский Конгресс по ядерной  медицине (Париж, 2000), Х Средиземноморская Конференция по ядерной медицине и радиофармацевтике (Афины, 2001), VIII  Всемирный Конгресс по ядерной  медицине и биологии (Сантьяго, 2002), Европейский Конгресс по ядерной  медицине (Афины, 2006), IХ  Всемирный Конгресс по ядерной  медицине и биологии (Сеул, 2006).
• Российские конгрессы, съезды и форумы: Радиология  - 2000 - 2006 (Москва), III Съезд онкологов стран СНГ (Минск, 2004), IV Съезд онкологов стран СНГ (Баку, 2006), I Съезд онкоурологов (Москва, 2006), Невский Радиологический форум (Санкт-Петербург, 2007), III Международная выставка - форум Медицина 2007 (Москва, 2007).
• Конференции, организованные Российским обществом ядерной медицины (2000 - 2007) , Российской Ассоциацией медицинских физиков (2002 - 2007), Международным фондом паллиативной медицины (2003 - 2006), Российской Академией Естествознания (2004), Российского общества онкоурологов (2007), ведущими научными центрами страны: ГУ МРНЦ РАМН, РОНЦ РАМН, РНЦРР МЗ РФ, МНИОИ им. Герцена, Институтом биофизики, ЦНИРРИ (Санкт-Петербург), МГУ им. Ломоносова, ИАТЭ (Обнинск), и др.

Исследования, входящие в данную работу были признаны в качестве лучших в конкурсе научных работ ГУ МРНЦ РАМН (2002) и Калужском региональном конкурсе имени К.Э. Циолковского (2006).

Диссертация апробирована на научно-практической конференции клинического радиологического научного сектора ГУ МРНЦ РАМН 27.04.2007 (протокол № 3).

 

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано более 50 печатных работы (статьи и тезисы), в том числе 9 статей в ведущих рецензируемых научных журналах.

Имеется патент на изобретение Радиохимическая композиция (патент РФ № 2162714 от 20.06.00) и инструкция по клиническому применению самария-оксабифора, 153Sm, утвержденная в Министерстве здравоохранения и социального развития России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на  286 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (231 источника, из них 83 - отечественных и  148 - иностранных). Работа иллюстрирована  53  таблицами и 62  рисунками.

Содержание диссертационного исследования

Анализ литературы показал, что радионуклидная терапия успешно применяется в индустриально развитых странах, как эффективное средство лечения больных с множественными метастазами в кости и болевым синдромом. В мировой практике активно используются радиофармпрепараты на основе 153Sm, 89Sr, 32P, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 177Lu и др. В ряде клиник он применяется и у больных ревматическими заболеваниями. Зарубежный опыт был положен в основу разработки методики клинического применения отечественного самария-оксабифора, 153Sm.

Материалы и методы

Настоящая работа основана на результатах обследования и лечения 378 пациентов с метастазами в кости опухолей различных локализаций, проходивших радионуклидную терапию самарием-оксабифором,153Sm в клинике ГУ МРНЦ РАМН в период с декабря 1997 по декабрь 2006 г.

В основу диссертационной работы положены три связанных между собой исследования:

1. Изучение фармакокинетики самария-оксабифора, 153Sm и клинической дозиметрии в процессе его применения у больных с метастатическими поражениями костей.

2. Создание методики радионуклидной терапии и подбор оптимальной разово вводимой активности для пациентов с множественными метастазами в кости и болевым синдромом.

3. Исследование клинической эффективности радионуклидной терапии у больных с метастазами в кости различных опухолей (молочной, предстательной, щитовидной, легкого и др.)

Эффективность лечения оценивали по степени подавления болевого синдрома, снижению потребления аналгетиков и динамике качества жизни. Были использованы 2 методики оценки интенсивности боли, применявшиеся ранее в зарубежных исследованиях по изучению эффектов радионуклидной терапии 153Sm EDTMP: 10-ти бальная шкала (0 - 9 баллов) для оценки интенсивности боли, разработанная в компании Лакомед (Nestaval A. et al., 2002) и 5Цти бальная шкала оценки динамики костных болей, применявшаяся в исследованиях, проводимых под контролем МАГАТЭ (Enrique O. et al., 2002). Потребление аналгетиков анализировали по 5-ти бальной (0-4 балла) аналгетической шкале ВОЗ. Для оценки качества жизни использовали индекс Карновского и шкалу ВОЗ (ECOG) для определения работоспособности онкологических больных (0-4 балла) (Cправочник Видаль Специалист. Серия Онкология, 2003; Переводчикова Н.И., 2005). Были также изучены переносимость и побочные действия (миелотоксичность) с применением шкалы гематологической токсичности противоопухолевой терапии по критериям СТС - NCIC (Cправочник Видаль Специалист. Серия Онкология, 2003; Переводчикова Н.И., 2005).

Показания и противопоказания для радионуклидной терапии самарием оксабифором, 153Sm при костных метастазах определены в соответствие с  официальными международными рекомендациями (Enrique O. et al, 2002; Turner J.H., 2002; Silberstein E.B. et al, 2003).

Показания:

1. Множественные метастазы в кости

2. Болевой синдром

3. Прогрессирование костных метастазов на фоне лечения

Необходимое условие: позитивные результаты остеосцинтиграфии (активное накопление в метастазах диагностических остеотропных препаратов с 99mTc). Оптимальным является предшествующая диагностика с препаратом технефор (99mTc - оксабифор), имеющим полностью идентичный с лечебным препаратом носитель (оксабифор).

Противопоказания:

1. Сниженные показатели крови:

- Уровень тромбоцитов ниже 100 х109/л

- Уровень лейкоцитов ниже 2,5 х 109/л

2. Тяжелое общее состояние, прогноз выживания менее 2 мес.

3. Тяжелая коагулопатия

4. Угроза патологического перелома и компрессии спинного мозга

5. Быстрое развитие внекостных метастазов (напр. в печень, легкие, головной мозг и т.п.)

6. Одновременно проводимая миелосупрессивная терапия

7. Беременность, лактация

Разработанный нами метод радионуклидной терапии самарием оксабифором,153Sm заключается в однократном внутривенном введении раствора препарата больному. При необходимости процедуры можно выполнять повторно. При использовании активности из расчета 1,0 мКи/кг и выше повторное введение возможно не ранее, чем через 3 мес.

Процедуры  проводились в палате. Препарат вводили внутривенно капельно. Для введения использовали периферические вены или катетер, установленный в подключичную или иную вену. Последовательность действий:

1. Установка  иглы в вену, подключение системы для капельного вливания с флаконом, содержащим 100 - 150 мл физиологического раствора
2. После пережатия зажимом трубки системы во флакон с физиологическим раствором - введение всего объема  самария оксабифора,153Sm из расчета 0,5 - 1,5 мКи/кг (объем обычно не превышал 10 мл). После снятия зажима - продолжение  в/венного вливания. Скорость вливания принципиального значения не имела.
3. После введения удаление иглы из вены и помещение её вместе с системой для капельного вливания и салфетками в контейнер для радиоактивных отходов с целью последующей утилизации.

Фармакокинетические и клинико-дозиметрические исследования

Самарий-оксабифор, 153Sm - бесцветный прозрачный раствор, предназначенный для внутривенных введений, в 1 мл которого содержится 240-740 МБк 153Sm; 25,0-100,0 мкг самария в виде комплекса самарий-оксабифор; 15,0-25,0 мг натрия оксабифора; 4,0-6,0 мг натрия хлорида. Изотоп самария-153 испускает бета-излучение со средней энергией 233 КэВ и гамма-кванты с энергией 103 КэВ (выход 29%). Период полураспада 153Sm - 46,3 часа. Средний пробег бэта-частиц в костной ткани - 1,7 мм, в мягких тканях - 3,1 мм.

В связи с тем, что самарий оксабифор, 153Sm  является оригинальным препаратом, клиническому исследованию предшествовал этап изучения фармакокинетики и клинико-дозиметрических расчетов. Было показано, что после однократного внутривенного введения в организм пациента, препарат через 2-4 ч  активно фиксируется в костной системе, преимущественно в метастатических очагах, а также в местах переломов и очагах воспаления. Накопление в патологических очагах в сравнении с симметричными здоровыми участками отличалось как у разных пациентов, так в разных очагах одного и того же больного. Как и при диагностической остеосцинтиграфии с препаратами на основе 99mТс, максимальное накопление 153Sm отмечалось в остеобластических метастазах (обычно более 300%), минимальное - в остеолитических (как правило, менее 200%). Самое высокое значение очагового накопления в исследованной группе составило свыше 2000%.

Кинетика препарата у больных с множественными костными метастазами также оказалась индивидуальной для каждого пациента. В среднем около 30% (от 10 до 60%) от введенной активности выводится с мочой. Максимальная экскреция отмечается в первых 2-4 порциях мочи (первые 4 - 8 ч после введения препарата) Ц  более 90% от всего выведенного количества. Вариации поглощенных доз в крови (от 0,02 Гр до 0,13 Гр), почках (от 0,53 Гр до 3,28 Гр), в стенке мочевого пузыря (от 0,12 Гр до 1,57 Гр). Эти показатели ниже предельно допустимых значений, что обеспечивает безопасность проведения радионуклидной терапии этим препаратом. Поглощенные дозы в костных метастазах исследованной группы пациентов составили от 2,0 до 91,0 Гр. Максимальные дозы формируются в наиболее функционально активных метастазах, осуществляющих интенсивный захват препарата. Полученные данные вселяют надежду на возможность достижения в ряде метастатических очагов эффективного подавления  опухолевой прогрессии.

При этом расчеты показали, что при проведении радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm обеспечивается достаточно безопасный уровень (в 1,5 - 3 раза меньший по сравнению с допустимым) облучения здоровых костных структур: вариации поглощенных доз в эндостальном слое кости составляет [2,0-5,6] Гр, в красном костном мозге - [0,6-1,7] Гр.

Благодаря наличию в спектре излучения 153Sm гамма-компонента во всех случаях удавалось получать сцинтиграфическую картину, характеризующую накопление препарата в патологических очагах.

Таким образом, с позиций клинической дозиметрии и фармакокинетики самарий оксабифор, 153Sm  показал себя эффективным и вполне безопасным препаратом для радионуклидной терапии с возможностью сцинтиграфического контроля накопления в патологических очагах..

Подбор оптимальной разово вводимой активности для пациентов

с множественными метастазами в кости и болевым синдромом.

Поскольку самарий оксабифор, 153Sm - препарат оригинальный,  его применение в клинике требовало собственной отработки режима дозирования. При этом был учтен зарубежный опыт по применению аналогов (153Sm EDТMP), однако он не мог быть перенесен на отечественный препарат без специального исследования.

Подбор оптимальной вводимой активности проводился путем изучения эффективности и токсичности у трех групп больных с метастазами в кости и болевым синдромом различной интенсивности. Эти группы были сходны по полу, возрасту и нозологическим формам опухолей. В каждой из них преобладали больные раком молочной и предстательной железы. Всего в исследование было включено 82 больных. Пациентам были введены различные активности самария оксабифора,153Sm.  26 больным - из расчета 0,5 мКи/кг, 29- из расчета 1,0 и 27 из расчета 1,5 мКи/кг массы тела. В каждой группе были изучены различия в получаемом клиническом эффекте и выраженности побочных действий (гематологической токсичности).

В результате была отмечена тенденция к усилению обезболивающей эффективности самария-оксабифора, 153Sm с повышением вводимой активности. Эти различия  оказались малозаметными в течение 1-го месяца (81% при введении 0,5 мКи/кг, 86% - 1,0 мКи/кг и 85% - 1,5 мКи/кг). Однако затем более стойкими результаты оказались в группах с относительно высокими вводимыми активностями (1,0 и 1,5 мКи/кг). К концу 3-го месяца эффект проявлялся  соответственно у 65, 79 и 81% пациентов.

Выраженность побочных эффектов показала отчетливую зависимость  от вводимой активности. Гематологическая токсичность оказалась значительно более  заметной при введении 1,5 мКи/кг, чем при использовании 0,5 и даже 1,0 мКи/кг. Количество больных имеющих лейкопению II и III степени в группах I, II и III (0,5, 1,0 и 1,5 мКи/кг) было соответственно у 3(12%), 7(23%) и 10(37%). Тромбоцитопения II и III степени была отмечена у 1(4%), 5(17%) и 8(29%) пациентов соответственно. Различия показателей между группами значимы на уровне р<0.01.

Таким образом, при сопоставлении полезных и негативных сторон применения различных режимов дозирования, в качестве оптимальной выбрана разовая вводимая активность из расчета 1,0 мКи/кг массы тела пациента. Этот режим в дальнейшем использован, как основной, при лечении пациентов с метастазами в кости различных опухолей. 

Применяемые за рубежом препараты на основе 153Sm также наиболее часто используются в режиме дозирования 1,0 мКи/кг.

Исследование клинической эффективности радионуклидной терапии

у больных с метастазами в кости различных опухолей.

Основная часть клинического исследования включила в себя анализ результатов обследования и лечения 378 пациентов с метастазами в кости, проходивших радионуклидную терапию самарием-оксабифором,153Sm в клинике МРНЦ РАМН в период с декабря 1997 по декабрь 2006 г. Среди них было 173 больных раком молочной железы,  113 - предстательной железы, 26 - легкого, 23 - щитовидной железы и 43 - опухолями  других локализаций. Многим пациентам терапия проводилась многократно (максимальное количество введений самария-оксабифора, 153Sm  одному пациенту - 6 раз). Повторные введения выполнялись обычно с интервалом в 6 мес. Общее количество процедур - 538.

Все пациенты, включенные в данное исследование, получали различные виды предшествующего лечения, включая хирургическое лечение гормонотерапию, лучевую, химиотерапию, терапию бисфосфонатами, на фоне которого прогрессировали костные боли. Радионуклидную терапию начинали при недостаточном эффекте ранее проведенного лечения.

Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm была проведена 173 больным  раком молочной железы с множественными иетастазами в кости и болевым синдромом. Возраст пациенток составлял от 28 до 80 лет (в среднем 50,7 лет). Среди 173 больных у 25 (14,6 %) костные метастазы имелись на момент выявления заболевания (стадия М1), а у 142 (82,1 %) они появились после установления диагноза рак молочной железы (стадия М0) в сроки от 5 до 168 мес. (в среднем 19,8 мес.). Еще у шести (3,5 %) пациенток не было достоверных сведений о наличии костных метастазов при первичном выявлении опухоли (Мх). Самарий-оксабифор, 153Sm  вводили 98 больным - однократно, 42 - дважды, 22 - трижды, 6 - четырежды, троим - пять и двоим шесть раз. Всего выполнено 299 введений. Интервалы между ними составляли от 3 до 12 мес. (в большинстве случаев - 6 мес). Использована активность из расчета 1,0 мКи/1 кг массы тела.

На фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm у больных раком молочной железы с метастазами в кости было отмечено стойкое снижение интенсивности болевого синдрома.  В таблице 1 представлены данные о степени выраженности костных болей у больных этой группы в различные сроки наблюдения.

Таблица 1 

Интенсивность болевого синдрома у больных раком молочной железы

с метастазами в кости на фоне радионуклидной терапии самарием-оксабифором,153Sm

Баллы и характеристика болей	Сроки наблюдения, количество больных
	До лечения (n-149)	Через 1 мес. (n-149)	Через 3 мес. (n-149)	Через 6 мес. (n-145)
0  (болей нет)	0	13 (8,7%)	10 (6,7%)	8 (5,6%)
1  (слабые боли иногда)	0	20 (13,4%)	15 (10,1%)	10 (6,9%)
2  (слабые боли часто)	4 (2,7%)	22 (14,8%)	20 (13,4%)	14 (9,4%)
3  (слабые боли постоянно)	11 (7,4%)	24 (16,1%)	22 (14,8%)	16 (11,0%)
4  (умеренные боли иногда)	20 (13,4%)	17 (11,4%)	17 (11,4%)	17 (11,7%)
5  (умеренные боли часто)	24 (16,1%)	16 (10,7%)	21 (14,1%)	19 (13,1%)
6  (умеренные боли постоянно)	27 (18,1%)	17 (11,4%)	18 (12,1%)	24 (16,6%)
7  (сильные боли иногда)	34 (22,8%)	12 (8,1%)	15 (10,1%)	19 (13,1%)
8  (сильные боли часто)	18 (12,1%)	5 (3,4%)	7 (4,7%)	12 (8,3%)
9  (сильные боли постоянно)	11 (7,4%)	3 (2,0%)	4 (2,7%)	6 (4,1%)

Из приведенных в таблице 1 данных следует, что терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволяет достичь стойкого подавления болевого синдрома у больных раком молочной железы с метастазами в кости. Средние значения интенсивности костных болей (в баллах) снизились с 5,93 (до лечения) до 3,60 (через 1 мес.), 4,02 (через 3 мес.) и 4,68 (через 6 мес.). Различия показателей до и после лечения значимы на уровне р<0,01.

Оценка результатов лечения была проведена также по 5-ти бальной шкале, отражающей эффективность подавления болевого синдрома (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность радионуклидной терапии самарием-оксабифором,153Sm

у больных раком молочной железы с метастазами в кости

Эффективность	Количество больных и период наблюдения
	1 мес (n - 149)	3 мес (n - 149)	6 мес (n - 145)
Полный эффект	25 (16,8%)	20  (13,4%)	14 (9,6%)
Выраженный эффект	48 (32,2%)	41 (27,5%)	31 (20,9 %)
Частичный эффект	47 (31,5%)	54 (36,2%)	48 (33,1%)
Слабый эффект	16 (10,7%)	19 (12,8%)	28 (19,3%)
Нет эффекта	13 (8,7%)	15 (10,1%)	24 (16,5%)

.

Из данных, приведенных в таблице 2 следует, что клинически значимый обезболивающий эффект (полный, выраженный и частичный) отмечен через 1 мес. у 120 больной из 149 (80,5%),  через 3 мес. - у 114 из 149 (76,5%), и через 6 мес. - у 93 из 145 (64,1%). Различия показателей до и после лечения значимы на уровне р<0,01.

Исследование качества жизни (общего статуса ) пациентов было проведено по шкале Карновского и шкале ВОЗ  (ECOG). Данные представлены в табл. 3 и 4..

Таблица 3

Качество жизни по шкале Карновского у больных раком молочной железы с метастазами в кости на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm

Индекс Карновского	Количество больных и период наблюдения
	до лечения (n-149)	через 1 мес (n-149)	через 3 мес (n-149)	через 6 мес (n-145)
40%	1 (0,7%)	0	0	0
50%	12 (8,0%)	2 (1,3%)	4 (2,7%)	6 (4,1%)
60%	54 (36,2%)	25 (16,8%)	28 (18,8%)	40 (27,6%)
70%	77 (51,6%)	102 (68,%)	105 (70,5%)	91 (62,8%)
80%	5 (3,3%)	17 (11,7%)	12 (8,1%)	8 (5,5%)
90%	0	3 (2,0%)	0	0

Данные, приведенные в таблице 3, свидетельствуют об улучшении показателей качества жизни. Средние значения индекса Карновского повысились с  65% (до лечения) до 70% (через 1 мес),  68% (через 3 мес) и  67% (через 6 мес). Различия значимы на уровне р<0,01.

Таблица 4

Состояние больных раком молочной железы с метастазами в кости на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm по шкале ВОЗ (ECOG)

Баллы по шкале ВОЗ	Сроки наблюдения и число больных
	до лечения (n-149)	через 1 мес (n-149)	через 3 мес (n-149)	через 6 мес (n-145)
0	0	3 (2%)	0	0
1	88 (59,1%)	119 (79,9%)	115 (77,2%)	99 (68,3%)
2	60 (40%)	27 (18,1%)	32 (21,6%)	46 (31,7%)
3	1 (0,7%)	0	0	0
4	0	0	0	0

Данные, приведенные в таблице 4, говорят об улучшении общего статуса пациентов по шкале ВОЗ (ECOG). Средние значения этого показателя в баллах снизились с  1,42 (до лечения) до 1,16 (через 1 мес),  1,20 (через 3 мес) и 1,32 (через 6 мес). Различия значимы на уровне р<0,01.

Было выполнено исследование по анализу потребления аналгетиков с применением аналгетической шкалы (шкалы приема аналгетиков). Его результаты представлены в табл. 5.

Таблица 5

Потребление аналгетиков больными раком молочной железы с метастазами в кости после  терапии самарием-оксабифором, 153Sm

Баллы аналгетической шкалы	Сроки наблюдения и число больных
	до лечения (n-149)	1 мес (n-149)	3 мес (n-149)	6 мес (n-145)
0 - аналгетики не применяются	10 (6,7%)	35 (23,5%)	30 (20,1%)	21 (14,5%)
1 - ненаркотические непостоянно	40 (26,8%)	62 (41,6%)	60 (40,3%)	54 (37,2%)
2 - ненаркотические постоянно	76 (51,0%)	44 (29,5%)	48 (32,2%)	57 (39,3%)
3 - наркотические непостоянно	17 (11,4%)	6 (4,0%)	8 (5,4%)	8 (5,5%)
4 - наркотические постоянно	6 (4,0%)	2 (1,3%)	3 (2,0%)	5 (3,4%)

Из данных таблицы 5 следует, что проведенная  радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволяет пациентам снизить потребление аналгетиков. Средние показатели в баллах по аналгетической шкале снизились с 1,79 (до лечения) до 1,18 (через 1 мес),  1,29 (через 3 мес) и 1,46 (через 6 мес). Различия значимы на уровне р<0,01.

При остеосцинтиграфии через 3 мес после введения препарата у 59% больных были выявлены признаки стабилизации, у 24% - положительный эффект, у 17% - прогрессирование. Через 6 мес. у 56% Ц  стабилизация, у 20% - положительный эффект, у 24% - прогрессирование.

Непосредственная переносимость процедуры у всех больных была хорошая. Среди побочных действий отмечалась  умеренная миелотоксичность в виде снижения уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Минимальные значения этих показателей регистрировались у большинства пациенток через 2 - 3 нед., восстановление до исходного уровня самостоятельно происходило в течение 6 - 8 нед. При этом угнетение  кроветворения ни в одном из случаев не представляла угрозы здоровью пациенток. По критериям гематологической токсичности (CNC - NCIC) минимальный уровень лейкоцитов  у  33 (22,1%) больных не выходил за пределы нормы, у 74 (49,7%) он соответствовал 1-й степени,  у 30 (20,1%) - 2-й степени и лишь у 12 пациенток (8,1%) - кратковременно (менее 1 нед.) определялся в пределах 3-й степени. Подобным образом выглядело снижение уровня тромбоцитов. По критериям CNC - NCIC их минимальный уровень у 46 (30,9%) больных не опускался ниже нормы, у 83 (55,7%) он был в пределах 1-й степени,  и у 18 (12,1%) - 2-й степени. Кратковременная (менее 1 нед) тромбоцитопения 3-й степени была отмечена у 2 (1,3%) пациенток.

Оценка результатов повторных введений показала, что радионуклидная терапия, проводимая через 6 и более мес., также оказывается эффективной. Данные, иллюстрирующие результаты повторных курсов приведены на рис.1

Рис.1. Количество (в процентах) суммарных положительных ответов на радионуклидную терапию (полный + выраженный + частичный)  у больных раком молочной железы с метастазами в кости при повторных курсах радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm.

Из данных, представленных на рис.1 следует, при повторных курсах радионуклидной терапии удается получать приемлемый клинический эффект однако, он оказался несколько ниже, чем после первого введения препарата.

Переносимость повторных процедур, как и первичных,  у всех больных была хорошая. Отмечено усиление проявлений миелотоксичности при повторных введениях, после третьего и более введений. Данный феномен известен и описан в литературе.  Повышении гематотоксичности может быть обусловлено не только за счет проводимой миелотоксичной терапии, но и  быть  следствием прогрессирования заболевания, когда увеличиваются объемы поражения костей и снижается ресурс кроветворения (Turner J.H.,2002; Silberstein E.B. et al.,2003). Данные исследования миелотоксичности представлены на рис.2.

Рис. 2. Проявление лейкопении и тромбоцитопении у больных раком молочной железы с метастазами в кости при повторных курсах терапии самарием-оксабифором, 153Sm. Представлены средние показатели в баллах по критериям CNC - NCIC

Таким образом, радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm является эффективным средством паллиативного лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости и болевым синдромом, позволяющим достичь стойкого снижения интенсивности болей, снизить прием аналгетиков и повысить качество жизни. Побочное действие (умеренная миелотоксичность) не представляет опасности здоровью  пациенток.

Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm была проведена 113 больным раком предстательной железы,  имеющим множественные костные метастазы и болевой синдром. Возраст пациентов - от 48 до 79 лет (в среднем 65,1 лет). У 69 из 113 больных (61,1%) костные метастазы имелись на момент выявления заболевания (стадия М1), а у 39 (34,5%) они появились после установления диагноза рак предстательной железы (стадия М0) в сроки от 6 до 40 мес. (в среднем 14,1 мес.). У 5 (4,4%) пациентов не было достоверных сведений о наличии костных метастазов при первичном выявлении опухоли (Мх). Самарий-оксабифор, 153Sm  вводили расчета 1,0 мКи/кг (61-му больному - однократно, 33-м - дважды, 15-ти - трижды, 3-м - четырежды и одному пациенту - 5 раз).

На фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm у больных раком предстательной железы с метастазами в кости было отмечено стойкое снижение интенсивности болевого синдрома.  В таблице 6 представлены данные о степени выраженности костных болей у больных этой группы до лечения и в различные сроки после него.

Таблица 6 

Интенсивность болевого синдрома у больных раком предстательной железы с метастазами в кости на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm

Баллы и характеристика болей	Сроки наблюдения, количество больных
	До лечения (n-104)	Через 1 мес. (n-104)	Через 3 мес. (n-104)	Через 6 мес. (n-102)
0  (болей нет)	0	9 (8,7%)	7 (6,7%)	5 (4,9%)
1  (слабые боли         иногда)	0	12 (11,5%)	8 (7,7%)	4 (3,9%)
(слабые боли часто)	3 (2,9%)	14 (13,5%)	11 (10,6%)	7 (6,9%)
3 (слабые боли       постоянно)	6 (5,8%)	16 (15,4%)	14 (13,5%)	10 (9,8%)
4 (умеренные        боли иногда)	12 (8,1%)	14 (13,5%)	15 (14,4%)	14 (13,7%)
5 (умеренные        боли часто)	16 (15,4%)	13 (12,5%)	17 (16,3%)	19 (18,6%)
6 (умеренные   боли постоянно)	20 (19,2%)	12 (11,5%)	18 (17,3%)	16 (15,7%)
7  (сильные боли         иногда)	25 (24,0%)	8 (7,7%)	10 (9,6%)	13 (12,7%)
8  (сильные боли часто)	14 (13,5%)	5 (4,8%)	6 (5,8%)	9 (8,8%)
9 (сильные боли постоянно)	8 (7,7%)	2 (1,9%)	3 (2,9%)	5 (4,9%)

Из приведенных в таблице 6 данных следует, что терапия самарием-оксабифором, 153Sm - эффективное средство паллиативного лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости. Средние значения интенсивности костных болей (в баллах) снизились с 6,07 (до лечения) до 3,81 (через 1 мес), 4,34 (через 3 мес) и 4,93 (через 6 мес). Различия показателей до и после лечения значимы на уровне р<0,01.

Оценка эффективности терапии была проведена также по 5-ти бальной шкале, отражающей эффективность паллиативного лечения (табл. 7).

Таблица 7

Эффективность радионуклидной терапии  самарием-оксабифором, 153Sm

у больных раком предстательной железы с метастазами в кости.

Эффективность	Период наблюдения, число больных
	1 мес (n - 104)	3 мес (n - 104)	6 мес (n - 102)
Полный эффект	18 (17,3%)	14 (13,5%)	10 (9,8%)
Выраженный эффект	34 (32,7%)	29 (27,8%)	21 (20,6 %)
Частичный эффект	33 (31,7%)	37 (35,6%)	32 (31,4%)
Слабый эффект	10 (9,6%)	13 (12,5%)	22 (21,6%)
Нет эффекта	9 (8,7%)	11 (10,6%)	17(16,7%)

Из приведенных в таблице 7 данных следует, что клинически значимый обезболивающий эффект (полный, выраженный и частичный) был отмечен через 1 мес. у 85 больного из 104 (81,7%),  через 3 мес. - у 80 (76,9%) и через 6 мес. - у 63 из 102 (61,8%). Различия показателей до и после лечения значимы на уровне р<0,01.

Исследование качества жизни (общего статуса) пациентов было проведено по шкале Карновского и шкале ВОЗ (ECOG). Данные представлены в табл. 8 и 9.

Таблица 8

Показатели качества жизни по шкале Карновского у больных раком предстательной железы с метастазами в кости на фоне терапии

самарием-оксабифором, 153Sm

Индекс Карновского	Сроки наблюдения и количество больных
	до лечения (n-104)	через 1 мес (n-104)	через 3 мес (n-104)	через 6 мес (n-102)
40%	1 (1 %)	0	1 (1 %)	1 (1 %)
50%	12 (11,5%)	3 (2,9%)	4 (3,8%)	6 (5,9%)
60%	39 (37,5%)	12 (11,5%)	20 (19,2%)	29 (28,4%)
70%	44 (42,3%)	63 (60,6%)	61 (58,7%)	60 (58,8%)
80%	8 (7,7%)	21 (20,2%)	15 (14,4%)	6 (5,8%)
90%	0	5 (4,8%)	3 (2,9%)	0

Данные, приведенные в таблице 8, свидетельствуют об улучшении показателей качества жизни. Отмечена положительная динамика средних значений индекса Карновского: до лечения - 64%,  через 1 мес. - 71%,  через 3 мес. -  69% и  через 6 мес. - 66%. Различия значимы на уровне р<0,01.

Таблица 9

Динамика состояния больных раком предстательной железы с костными метастазами на фоне терапии самарием-оксабифором,153Sm по шкале ВОЗ

Шкала ВОЗ (баллы)	Сроки наблюдения и количество больных
	до лечения (n-104)	через 1 мес (n-104)	через 3 мес (n-104)	через 6 мес (n-102)
0	0	5 (4,9%)	3 (2,9%)	0
1	52 (50%)	84 (80,8%)	76 (73,1%)	66 (64,7%)
2	51 (50%)	15 (14,4%)	24 (23,1%)	35(34,3%)
3	1 (1%)	0	1 (1%)	1 (1%)
4	0	0	0	0

Данные таблицы 9 говорят об улучшении общего статуса пациентов по шкале ВОЗ (ECOG). Отмечено снижение средних значений этого показателя с  1,51 балла (до лечения) до 1,10 (через 1 мес),  1,19 (через 3 мес) и 1,36 (через 6 мес). Различия значимы на уровне р<0,01.

Было изучено потребление аналгетиков с применением аналгетической шкалы (шкалы приема аналгетиков). Результаты представлены в табл. 10.

Таблица 10

Потребление  аналгетиков больными раком предстательной железы

с метастазами в кости после  терапии самарием-оксабифором, 153Sm

Баллы аналгетической шкалы	Сроки наблюдения и число больных
	до лечения (n-104)	1 мес (n-104)	3 мес (n-104)	6 мес (n-102)
0 Ц  аналгетики не применяются	6 (5,8%)	20 (19,2%)	18 (17,3%)	12 (11,8%)
1 - ненаркотические непостоянно	22 (21,2%)	46 (44,3%)	40 (38,5%)	33 (32,3%)
2 - ненаркотические постоянно	53 (50,9%)	24 (23,1%)	30 (28,8%)	38 (37,3%)
3 - наркотические непостоянно	11 (10,6%)	8 (7,7%)	6 (5,8%)	9 (8,8%)
4 Ц  наркотические постоянно	12  (11,5%)	6 (5,8%)	8  (7,7%)	10 (9,8%)

Из приведенных в таблице 10 данных следует, что радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm, позволяет пациентам снизить потребление аналгетиков. Средние показатели в баллах по аналгетической шкале снизились с 2,01 (до лечения) до 1,37 (через 1 мес),  1,48 (через 3 мес) и 1,73 (через 6 мес). Различия значимы на уровне р<0,01.

Через 3 и 6 мес. после введения самария-оксабифора, 153Sm у 76 пациентов были выполнены повторные остеосцинтиграфические исследования. Они показали наличие стабилизации метастатического процесса через 3 мес. у 46 (60,5%) больных, через 6 мес. у 41 (53,9%), положительной динамики - через 3 мес. у 20 (26,3%), через 6 мес. у 18 (23,8%). Признаки прогрессирования через 3 мес. обнаружены у 10 (13,1%) больных,  через 6 мес. -  у 17 (22,2%) пациентов.

Непосредственная переносимость процедуры у всех больных была хорошая. Среди побочных действий следует отметить умеренную миелотоксичность. Она обычно начинала проявляться через 1 неделю после инъекции и выражалась в снижении главным образом лейкоцитов и тромбоцитов. Минимальные значения этих показателей регистрировались у большинства пациентов через 2 - 3 нед., восстановление до исходного уровня происходило в течение 6 - 8 нед. При этом степень выраженности угнетения кроветворения ни в одном из случаев не представляла угрозы здоровью пациентов. Была проведена оценка побочных действий по критериям гематологической токсичности (CNC - NCIC) [82]. Минимальный уровень лейкоцитов  у  34 (32,7%) больных не выходил за пределы нормы, у 50 (48,1%) он соответствовал 1-й степени, у 17 (16,3%) - 2-й степени и лишь у 3 пациентов (2,9%) - кратковременно (не более 1 нед.) определялся в пределах 3-й степени. Минимальный уровень тромбоцитов (по критериям CNC - NCIC) у 37 (35,6%) больных не опускался ниже нормы, у 59 (56,7%) он был в пределах 1-й степени, и лишь у 8 (7,7%) достиг 2-й степени. Снижения тромбоцитов до 3-й степени отмечено не было. Уровень эритроцитов изменялся незначительно.

Эффективность повторных введений, как и у больных раком молочной железы, также оказалась хорошей. Данные о результатах повторных введений представлены на  рис.3

Рис. 3. Количество (в процентах) клинически значимых положительных ответов на радионуклидную терапию (полный + выраженный + частичный)  у больных раком предстательной железы с метастазами в кости при повторных курсах через 1, 3 и 6 мес. после введения самария-оксабифора, 153Sm.

Из данных, представленных на рис. 3 следует, что при повторных курсах радионуклидной терапии также удается получать приемлемый клинический эффект, однако он оказался несколько ниже, чем после первого введения препарата.

При повторных курсах радионуклидной терапии была отмечена тенденция к нарастанию проявлений лейкопении и тромбоцитопении с каждым последующим введением самария-оксабифора, 153Sm, что особенно проявлялось после третьего и более введения. Данные представлены на рис. 4.

Рис. 4. Степени проявления лейкопении и тромбоцитопении в баллах по критериям CNC - NCIC на фоне повторных курсов терапии самарием-оксабифором, 153Sm у больных раком предстательной железы с метастазами в кости.

Таким образом, радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm является эффективным средством паллиативного лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости и болевым синдромом, позволяющим достичь стойкого снижения интенсивности болей, снизить прием аналгетиков и повысить качество жизни. Побочное действие (умеренная миелотоксичность) не представляет опасности здоровью пациентов.

При раке щитовидной железы радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm была проведена у 23 больных (20 женщин, 3 мужчин), имеющим множественные метастазы в кости и болевой синдром, которым оказалось недостаточно эффективным предшествующее лечение. Из них 16 (70%) пациентов ранее получали радиойодтерапию. У  5 (22%) больных на начальном этапе лечения она была эффективна в течение от 2 до 8 лет. У них отмечалось различной интенсивности накопление 131I в костных метастазах (максимально до 12,5% от счета всего тела), однако на этом фоне наблюдалось прогрессирование метастазов  и усиление болей. У 11 (48%) пациентов при первых курсах радиойодтерапии накопление 131I  в костях отсутствовало.  Еще 7 (30%) больных имели медуллярную форму рака щитовидной железы, не чувствительную к радиойодтерапии. Возраст пациентов составлял от 43 до 66 лет (в среднем 57,4 года). Среди 23 больных у 13 (57%) костные метастазы имелись на момент выявления заболевания (категория М1), а у 10 (43%) они были выявлены после установления диагноза рак щитовидной железы (категория М0) в сроки от 2 до 6 лет (в среднем 4,5 года).

Проведенные исследования показали, что на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm больным данной группы удалось снизить интенсивность болевого синдрома. Данные представлены в табл. 11.

Таблица 11 

Интенсивность болевого синдрома у больных раком щитовидной железы с метастазами в кости на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm (n-23)

Баллы и характеристика болей	Сроки наблюдения, количество больных
	До ечения	Через 1 мес.	Через 3 мес.	Через 6 мес.
0  (болей нет)	0	2 (9%)	1 (4%)	1 (4%)
1  (слабые боли иногда)	0	2 (9%)	2 (9%)	1 (4%)
2  (слабые боли часто)	2 (9%)	2 (9%)	2 (9%)	2 (9%)
3  (слабые боли постоянно)	3 (13%)	3 (13%)	2 (9%)	2 (9%)
4  (умеренные боли иногда)	3 (13%)	3 (13%)	4 (17%)	3 (13%)
5  (умеренные боли часто)	3 (13%)	5 (22%)	4 (17%)	4 (17%)
6  (умеренные боли постоянно)	5 (22%)	3 (13%)	4 (17%)	4 (17%)
7  (сильные боли иногда)	4 (17%)	2 (9%)	2 (9%)	3 (13%)
8  (сильные боли часто)	2 (9%)	1 (4%)	1 (4%)	2 (9%)
9  (сильные боли постоянно)	1 (4%)	0	1 (4%)	1 (4%)
Средние значения (баллы)	5,4	4,0	4,5	4,9

Из приведенных в таблице 11 данных следует, что терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволяет снизить выраженность болевого синдрома. Средние значения интенсивности костных болей (в баллах) уменьшились с 5,4 (до лечения) до 4,0 (через 1 мес), 4,5 (через 3 мес) и 4,9 (через 6 мес).

Оценка эффективности терапии была проведена также по 5-ти бальной шкале, отражающей эффективность паллиативного лечения (табл. 12).

Таблица 12

Динамика болевого синдрома у больных раком щитовидной железы с метастазами в кости после радионуклидной терапии  самарием-оксабифором, 153Sm (n - 23)

Эффективность	Период наблюдения, количество больных
	1 мес	3 мес	6 мес
Полный эффект	2 (9%)	1 (4%)	1 (4%)
Выраженный эффект	5 (22%)	5 (22%)	3 (13%)
Частичный эффект	7 (30%)	7 (30%)	6 (26%)
Слабый эффект	5 (22%)	5 (22%)	7 (30%)
Нет эффекта	4 (17%)	5 (22%)	6 (26%)

Из данных таблицы 12 следует, что клинически значимый обезболивающий эффект (полный, выраженный и частичный) был отмечен через 1 мес. у 14 больных из 23 (61%), через 3 мес. - у 13 (57%), через 6 мес. - у 10 (43%).

Оценка качества жизни (общего статуса) было выполнено по шкалам Карновского и ВОЗ (ECOG). По шкале Карновского была отмечена положительная динамика средних значений: до лечения - 66%, через 1 мес. -  70%, через 3 мес. -  69% и через 6 мес. -  67%. Также позитивные изменения показаны и по шкале ВОЗ (ECOG): до лечения 1,4 балла, через 1 и 3 мес. - 1,2 и через 6 мес. - 1,3 балла.

Анализ потребления аналгетиков, как и в других группах больных, был дан на основании исследования с помощью аналгетической шкалы (0 - 4 балла). Отмечено снижение потребления аналгетиков. Средние значения аналгетической шкалы имели положительную динамику: до лечения 1,9 баллов, через 1 мес. - 1,5 балла,  через 3 мес. - 1,6 и  через 6 мес. - 1,8 баллов.

Непосредственная переносимость процедуры у всех больных была хорошая. Побочные эффекты (временная лейкопения и тромбоцитопения) у больных раком щитовидной железы были значительно менее выраженными, чем при раке молочной  и предстательной железы. После применения самария-оксабифора, 153Sm  у большинства  пациентов показатели крови не вышли за пределы нормы. Уровень лейкоцитов остался в пределах нормы у 12 (70,6%) больных, у 3 (17,6%) - минимальные значения лейкоцитов соответствовали 1-й степени по критериям гематологической токсичности (CNC - NCIC) [82], у 2 (11,8%) они временно понижались до 2-й степени. Уровень тромбоцитов не опустился ниже нормы также у 14 (82,4%) больных и у 3 (17,6%) - минимальные значения соответствовали 1-й степени по критериям гематологической токсичности (CNC - NCIC) [82]. Миелотоксичности 3-й степени не было ни у одного пациента.

В целом можно считать, что при раке щитовидной железы общий эффект лечения  оказался ниже, чем при раке простаты или молочной железы. Объяснить это можно различным характером метастазов при этих заболеваниях. Литические процессы в костной ткани, которые более выражены при раке щитовидной железы, чаще приводят к структурным (механическим) разрушениям, чем бластические (при раке простаты). Боль, вызванная механическим разрушением, хуже поддается терапии радионуклидами, чем болевой синдром, где большее значение имеет бластический компонент, как у больных раком предстательной железы.

При раке легкого радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm была проведена 26 больным  с множественными костные метастазы и болевым синдром. Возраст пациентов составлял от 42 до 72 лет (в среднем 53,4 года). Среди 26 больных у 11 (42,3 %) костные метастазы имелись на момент выявления заболевания (категория М1), а у 15 (57,7 %) они появились после установления диагноза рак легкого (категория М0) в сроки от 4 до 12мес. (в среднем 7.4 мес.). Как и во всех других случаях терапия проводилась при прогрессировании костных метастазов и болей на фоне ранее проводимого лечения. 24 больным препарат вводили однократно, двум - дважды с интервалами в 4 и 5 мес.

Терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволила достичь временного снижения интенсивности болевого синдрома у больных раком легкого с метастазами в кости. В связи с быстрым прогрессированием внекостных поражений оценка эффектов радионуклидной терапии проводилась в течение 3-х, а не 6-ти месяцев. В таблице 13 представлены данные об интенсивности болевого синдрома фоне лечения.

Таблица 13 

Интенсивность болевого синдрома у больных раком легкого с метастазами в кости на фоне радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm

в различные сроки наблюдения (n-26)

Баллы и характеристика болей	Сроки наблюдения, количество больных
	До лечения	Через 1 мес.	Через 3 мес.
0  (болей нет)	0	0	0
1  (слабые боли иногда)	0	0	2 (8%)
2  (слабые боли часто)	1 (4%)	3 (12%)	2 (9%)
3  (слабые боли постоянно)	2 (8%)	4 (15%)	3 (12%)
4  (умеренные боли иногда)	2 (8%)	3 (15%)	3 (12%)
5  (умеренные боли часто)	4 (15%)	5 (19%)	5 (19%)
6  (умеренные боли постоянно)	6 (23%)	4 (15%)	4 (15%)
7  (сильные боли иногда)	6 (23%)	4 (15%)	4 (15%)
8  (сильные боли часто)	3 (12%)	2 (8%)	3 (12%)
9  (сильные боли постоянно)	2 (8%)	1 (4%)	2 (8%)

Из данных, приведенных в таблице 13 следует, что терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволяет временно снизить выраженность болевого синдрома. Средние значения интенсивности костных болей (в баллах) уменьшились с 6,2 (до лечения) до 4,8 (через 1 мес.) и 5,5 (через 3 мес).

Оценка эффективности проводилась и по 5-ти бальной шкале, отражающей изменение выраженности болей. Клинически значимый обезболивающий эффект (полный, выраженный и частичный) был отмечен через 1 мес. у 16 пациентов (62%), через 2 мес. - у 15 (58%), через 3 мес. - у 12 (46%). Полного подавления болевого синдрома у больных раком легкого достичь не удалось.

При исследовании качества жизни было показано, что в течение 3-х месячного периода наблюдалась положительная динамика индекса Карновского и показателей шкалы ВОЗ (ECOG) в обследованной группе больных. Средние значения индекса Карновского изменились с 54% (до лечения) до 60% (через 1 мес.) и 57% (через 3 мес.). Средние значения по шкале ВОЗ (ECOG) также имели позитивную динамику.  До лечения они составили 2,0 балла,  через 1 мес. - 1,7 и через 3 мес. - 1,8 баллов.

Потребление аналгетиков больными раком легкого с метастазами в кости на фоне терапии самарием-оксабифором, 153Sm в указанные сроки удалось снизить. Исследование с помощью аналгетической шкалы (0 - 4 балла) показало позитивную тенденцию. Средние значения по шкале приема аналгетиков составили до лечения 2,8 баллов, через 1 мес. -  2,4 балла и  через 3 мес. - 2,6 балла.

Миелотоксические осложнения у данной группы больных оказались минимальными и не требовали никакого специального лечения. Кроме того, с учетом исходно высоких цифр лейкоцитов (у 16 из 26 больных отмечался лейкоцитоз) и тромбоцитов (у 12 из 26 - повышение их уровня), после применения самария-оксабифора, 153Sm  у большинства  пациентов эти показатели не снизились ниже нормы. Нормальным уровень лейкоцитов остался у 18 (69%) больных, у 7 (27%) - временная лейкопения соответствовала 1-й степени по критериям гематологической токсичности (CNC - NCIC)  и только у одного больного (4%) уровень лейкоцитов временно понижался до 2-й степени. Уровень тромбоцитов не опустился ниже нормы у 16 (61,5%) больных, у 9 (34,6)% их минимальные значения соответствовали 1-й степени, у 1 (3,8%) они временно понижались до 2 - степени по критериям гематологической токсичности (CNC - NCIC).

Таким образом, общие результаты радионуклидной терапии у больных раком легкого оказались ниже, чем при раке предстательной, молочной и щитовидной железы. Миелотоксические проявления в этой группе были минимальными.

        Радионуклидная терапия самарием-оксабифором,153Sm проводилась больным с метастазами в кости других опухолей: при раке почки (n - 8), раке желудка (n - 5), саркомах костей (4), раке шейки матки (n - 2), тела матки (n - 1), раке прямой кишки (n - 1), меланоме (n - 2), гематологических заболеваний с поражением костной системы (n - 10), метастазов из невыявленного первичного очага (n - 6),  и др. Всего терапия была проведена 43 пациентам. Самарий-оксабифор, 153Sm вводили внутривенно капельно активностью 1,0 мКu на 1 кг массы тела 37 больным однократно, 6 - дважды. Интервалы между повторными введениями составляли от 6 до 9 мес. С учетом разнородности данной группы можно сделать общее заключение о том, что терапия самарием-оксабифором,153Sm проявила клиническую эффективность у представленных категорий больных. В среднем у 1/3 пациентов метод позволил достичь стойкого снижения  интенсивности болевого синдрома, повысить качество жизни и уменьшить прием аналгетиков. Наилучшие результаты получены у больных раком почки и шейки матки, а наихудшие - у больных раком желудка, меланомой и больных с метастазами в кости из невыявленного первичного очага.

Гематологическая токсичность была умеренной и не требовала в большинстве случаев специального лечения. Однако, у больных лимфогранулематозом и лимфосаркомой именно выраженная миелотоксичность сделала сомнительными перспективы радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm.

В рамках данной диссертационной работы было проведено специальное исследование, касающееся изучения социально-психологических аспектов состояния больных с метастазами в кости в процессе радионуклидной терапии самарием - оксабифором,153Sm. В группе из 40 больных различными онкологическими заболеваниями с метастазами в кости и болевым синдромом было проведено углубленное изучение качества жизни и некоторых психологических параметров (уровня тревожности). До этапа паллиативной радионуклидной терапии все эти пациенты проходили различное лечение, (хирургическое, лучевую, химио-, гормонотерапию), на фоне которого продолжалось прогрессирование заболевания. В исследовании был использован опросник качества жизни  SF-36 (Новик А.А. и др., 2002) и методика оценки реактивной  и личностной тревожности тревожности Спилбергера-Ханина (Ханин Ю.Л., 1976). Исследование носило  поисковый характер и преследовало цель апробировать более точный, чем шкала Карновского, способ оценки качества жизни. В нём  впервые в Российской практике паллиативного лечения больных с метастазами в кости были применены упомянутые выше методики. Было показано, что после проведения терапии самарием-оксабифором,153Sm у больных с костными метастазами в течение 3-х и 6-ти месяцев отмечаются достоверные позитивные изменения качества жизни по шкалам ФФ (физическое функционирование), РФФ (ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием), Б (интенсивность боли), Ж (жизнеспособность), СФ (социальное функционирование), РЕ (ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием), ПЗ (психическое здоровье). По шкале ОЗ (общее состояние здоровья)  достоверность различий не подтверждена, что является вполне допустимым результатом лечения, учитывая его паллиативный характер. После терапии самарием-оксабифором,153Sm (в течение 3-х и 6-ти месяцев)  достоверно снизились показатели РТ (реактивная тревожность), ЛТ (личностная тревожность).

Предлагаемый метод оценки качества жизни показал свою функциональную пригодность в анализе результатов радионуклидной терапии у больных с костными метастазами. Сама терапия самарием-оксабифором,153Sm была оценена, как эффективный метод паллиативного лечения, повышающий показатели качества жизни больных и позитивно влияющий на их психологическое состояние.

ВЫВОДЫ

1. Радионуклидная терапия успешно зарекомендовала себя в индустриально развитых странах как эффективное средство паллиативного лечения больных с множественными метастазами в кости и болевым синдромом.
2. Исследование фармакокинетических и клинико-дозиметрических свойств отечественного радиофармпрепарата самарий-оксабифор, 153Sm показало его хорошие возможности в качестве терапевтического средства при метастазах в кости. После внутривенного введения препарат фиксируется в костной ткани (преимущественно в метастазах, местах переломов, воспалительных очагах). Очаги накопления хорошо визуализируются на гамма-камере, что делает возможным проводить сцинтиграфический контроль в процессе лечения.
3. Уровень поглощенных доз в метастатических очагах находится в широком диапазоне значений (от 2 до 90 Гр и выше). Лучевые нагрузки на критические органы при проведении терапии в 1,5 - 3 раза ниже допустимых значений.
4. Разработан метод клинического применения самария-оксабифора, 153Sm  для лечения больных с метастазами в кости. Оптимальным режимом дозирования для стационарных условий является однократное введение препарата из расчёта 1,0 мКи/кг массы тела. Лечение можно проводить повторно через 3 - 9 и более месяцев. Оптимальным  интервалом для повторных введений является срок 6 месяцев.
5. Терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволяет достигать стойкого подавления болевого синдрома, снижать потребность в аналгетиках и способствует повышению качества жизни больным с метастазами в кости. Наиболее высокой эффективность оказалась при раке молочной и предстательной железы.

Клинически значимая эффективность (полный + выраженный + частичный эффект) составила при раке молочной железы через 1, 3 и 6 мес. 80,5% 76,5%, 64,1%, соответственно. При раке  предстательной железы - 81,7% , 76,9%, и 61,8%. Динамика средних показателей интенсивности болей при раке молочной железы - 5,9 балла (до лечения), 3,6 (через 1 мес.), 4,0 (через 3 мес.) и 4,7 (через 6 мес.), при раке предстательной железы - 6,1 балла (до лечения),  3,8,  4,3 и 4,9 баллов (через 1, 3 и 6 мес.,), соответственно.

Средние показатели по аналгетической шкале составили при раке молочной железы 1,79  (до лечения), 1,18 (через 1 мес.), 1,29 (через 3 мес.) и 1,46 (через 6 мес.).  При раке предстательной железы -  2,01 (до лечения), 1,37, 1,48 и 1,73 (через 1, 3 и 6 мес.), соответственно.

Динамика качества жизни по шкале Карновского выглядела следующим образом. При раке молочной железы - 65%  (до лечения), 70% (через 1 мес.), 68%  (через 3 мес.)  и 67 % (через 6 мес.), при раке  предстательной железы  - 64% (до лечения) и 71% , 69%  и 66 % (через 1, 3 и 6 мес.), соответственно.

6.  При раке щитовидной железы получены менее успешные результаты. Клинически значимая эффективность составила через 1 мес. - 61%, через 3 мес. - 57%, через 6 мес. - 43% при динамике средних показателей интенсивности болей - 5,4 балла (до лечения), 4,0 (через 1 мес.), 4,5 (через 3 мес.) и 4,9 (через 6 мес.). Средние показатели по аналгетической шкале - 1,7  (до лечения) до 1,5 (через 1 мес), 1,6 (через 3 мес.)  и 1,8 (через 6 мес.).  Показатели индекса Карновского составили до лечения  - 66%, 70% (через 1 мес), 69% (через 3 мес.) и 67% (через 6 мес.).

При раке легкого отмечена наименьшая эффективность лечения.  Обезболивающий эффект через 1 мес.  был у 16 пациентов 62%, через 2 мес. - у 15 - 58%, через 3 мес. - у 12 - 46%. Средние показатели интенсивности болей: 6,2 балла (до лечения), 4,8 (через 1 мес.) и 5,5 (через 3 мес.). Средние показатели по аналгетической шкале снизились с 2,8  (до лечения) до 2,4 (через 1 мес)  и 2,6 ( через 3 мес.). Динамика индекса Карновского - 54%  (до лечения), 60 (через 1 мес), и 57% ( через 3 мес.).

7.  Среди побочных действий отмечена только гематологическая токсичность, имеющая различия у разных групп больных.

При раке молочной железы по шкале CNC - NCIC лейкопения II степени имела место у 20,1% больных, III - у 8,1%. Тромбоцитопения II степени - у 12,1%, III - у 1,3% пациентов.

При раке предстательной железы лейкопения II степени была у 16,3% больных, III - у 2,9%. Тромбоцитопения II степени - у 7,7% пациентов, III степени - не было.

При раке щитовидной железы ейкопения II степени имела место у 3-х из 26 больных (13%), тромбоцитопения II степени - у одного из 26 пациентов (4%). Гематологической токсичности III степени не было.

При раке легкого лейкопения и  тромбоцитопения II степени имели место всего у 1 больного из 26-ти.

8.  При исследовании социально-психологических аспектов радионуклидной терапии показано, что у больных с костными метастазами после введения самария-оксабифора, 153Sm отмечаются позитивные изменения различных показателей качества жизни, определяемые по  методике SF-36. Выявлено также снижение показателей реактивной и личностной тревожности по шкале Спилбергера - Ханина.

9. Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm позволяет повысить эффективность помощи тяжелому контингенту больных, что имеет важное значение для отечественной онкологии, лучевой терапии и медико-социальной реабилитации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая успешный мировой опыт применения радионуклидной терапии у больных с метастазами в кости, следует развивать данный метод в практике отечественного здравоохранения. Руководителям онкологических служб и врачам-онкологам следует рекомендовать более широко использовать его для лечения пациентов с хроническим болевым синдромом, вызванным костными метастазами.

2. Радионуклидную терапию самарием-оксабифором, 153Sm можно с успехом применять у больных с метастазами в кости различных новообразований. Но наиболее эффективным данный метод является для больных раком предстательной и молочной железы. Специалистам, курирующим эти категории пациентов, следует заранее предусматривать включение метода в общий лечебный план. Это может уменьшить болевой синдром, затормозить его дальнейшее прогрессирование, снизить потребность в аналгетиках, а главное - повысить качество жизни пациентов.

3. Вводить самарий-оксабифор, 153Sm следует внутривенно капельно с предварительным разведением в 100 - 150 мл физиологического раствора. Такой способ, в отличие от болюсного введения, уменьшает лучевую нагрузку на медицинский персонал, повышает надежность интравенозного вливания и что очень важно, препятствует возможному радиолизу препарата в момент его контакта с кровью пациента.

4. При использовании самария-оксабифора,153Sm следует учитывать возможность проявления гематологической токсичности. Главным образом это касается уровня лейкоцитов и тромбоцитов. Минимальными безопасными значениями  для начала терапии следует считать уровень лейкоцитов - 2,5 х 109/л, тромбоцитов - 100 х109/л, гемоглобина - 100 мг/мл.

5. Повторные введения самария-оксабифора,153Sm эффективны. Однако следует помнить, что по мере продолжения болезни, как правило, снижается эффективность любых видов лечения, в том числе и радионуклидной терапии. Повторные курсы следует проводить с учетом гематологических показателях не ранее, чем через 3 мес. (при использовании 1,0 мКи/кг). Периодичность введений определяется состоянием конкретного пациента. Оптимальным (для активности 1,0 мКи/кг) можно считать период в 6 мес.

6. При проведении клинических испытаний новых радиофармпрепаратов для радионуклидной терапии можно рекомендовать учесть опыт данного исследования и применить использованный в нем алгоритм. Это касается как фармакокинетических и дозиметрических аспектов, так и клинической оценки результатов лечения. Для углубленной оценки качества жизни, учитывающей социально-психологические стороны проблемы,  лучше  использовать опросник SF-36. Он более детально, чем шкала Карновского и шкала ВОЗ, сможет показать изменения в состоянии пациентов.

Список основных работ В.В. Крылова по теме диссертационной работы

Статьи, опубликованные в отечественных научных журналах

1. Цыб А.Ф., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В., Кодина Г.Е. Паллиативная терапия самарием-оксабифором,  153Sm при метастатических поражениях костей // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2002. - Т. 49, № 5.-

С. 61 - 69.

2. Крылов В.В., Цыб А.Ф. Дроздовский Б.Я.  Радионуклидная  терапия  в паллиативном лечении больных с метастазами в кости // Паллиативная медицина и реабилитация, 2005. -  № 3. - С.  40 - 47.
3. Крылов В.В., Кравцова О.А.  Динамика показателей качества жизни у больных с метастазами в кости в результате паллиативной радионуклидной терапии самарием-оксабифором,153Sm // Медицина и качество жизни, 2005. -  №2. - С. 23 - 30.
4. Крылов В.В., Цыб А.Ф. Дроздовский Б.Я.  Радионуклидная  терапия  у больных с метастатическими поражениями костей // Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2006. -  № 3. - С. 65 - 74.
5. Крылов В.В., Корякин О.Б., Дроздовский Б.Я.  Радионуклидная  терапия  в паллиативном лечении больных раком предстательной железы с метастазами в кости // Онкоурология, 2006. - № 1. - С. 61-68.
6. Крылов В.В., Дроздовский Б.Я.,  Смирнова И. А.,  Медведев В.В., Аминов Г.Г., Воробьева С. Л., Пекшина Т.В., Беличенко Л. В.  Паллиативная  терапия  самарием-оксабифором, 153Sm у больных раком молочной железы с метастазами в кости // Паллиативная медицина и реабилитация, 2006. - № 3. - С. 40 - 47.
7. Крылов В.В., Дроздовский Б.Я.,  Смирнова И. А.,  Шавладзе З.Н., Воробьева С. Л., Пекшина Т.В., Беличенко Л.В.  Радионуклидная  терапия  самарием-оксабифором, 153Sm у больных раком молочной железы с метастазами в кости //Медицинская радиология и радиационная безопасность, 2006. -  № 4. - С. 69 - 73.
8. Цыб А.Ф., Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Карякин О.Б., Бирюков В.А., Медведев В.Н., Смирнова И.А., Воробьева С.Л. Радионуклидная терапия самарием-оксабифором, 153Sm при раке молочной и предстательной железы с метастазами в кости // Сибирский онкологический журнал, 2006.- № 3. - С.8 -17
9. Крылов В.В., Корякин О.Б., Дроздовский Б.Я.,  Бирюков В.А., Воробьева С.Л, Олейник Н.А. Терапия самарием-оксабифором, 153Sm в паллиативном лечении больных раком предстательной железы с метастазами в кости // Онкоурология, 2007. - № 1. - С. 53 - 58.
10. Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Медведев В.Н., Малик С. С. Паллиативная терапия самарием-оксабифором, 153Sm у  больных раком легкого с метастазами в кости // Российский онкологический журнал, 2007. -  № 3. - С. 31 - 35.

Зарубежные публикации

1. Krylov V.V., Drozdovsky B.Ya., Tsyb A.F., Kodina  G.E.  Radionuclide Therapy with 153Sm-oxabifore at Metastatic Ingury of Bones and Rheumatic Diseases // Eur. J. Nucl. Med. 2000, - V.27, № 8. - P. 1127.

2. Krylov V., Tsyb A.,  Drozdovsky B., Kodina G. Radionuclide Therapy with 153Sm-oxabifore for Rheumatic Diseases // Radiopharmaceutical for Inflammation / Infection. MEDITERRA-Publishers, Athens, 2001. -  P. 103 - 110.

3. Krylov V.V., Drozdovsky B.Ya., Tsyb A.F., Kodina  G.E. Palliative Therapy with Samarium-Oxabiphore, 153Sm for Bone Metastases // World Journal of Nuclear Medicine, 2002. - Vol.1.,  Supp.2. - Р. 311.

4. Krylov V., Tsyb A.,  Drozdovsky B. Radoinuclide Therapy with Samarium-Oxabiphore, 153Sm  Painful Bone Metastases. //Eur. J.  Nuc. Med. and Molec. Imag., 2006. - Vol. 33, Suppl. 2.  -  S. 336.

5. Krylov V., Drozdovsky B., Kodina  G.E. Sm-153-Oxabiphore Pallation Therapy for Painful Bone Metastases |//World Journal of Nuclear Medicine, 2006. - Vol.5, Supp.1. - P.203.

       Патенты:

Кодина Г.Е., Громова Н.П., Тронова И.Н., Инкин А.А., Дроздовский Б.Я.,  Крылов В.В. Радиохимическая композиция. Патент на изобретение

№ 2162714. Приоритет от 20.06.2000.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине