Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине

На правах рукописи

АБРАМОВА Елена Сергеевна

ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ В ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

14.01.04-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская акаде мия Научный руководитель - доктор медицинских наук профессор Никитин Геннадий Алексеевич.

Научный консультант - кандидат медицинских наук Фёдоров Геннадий Николаевич.

Официальные оппоненты:

Филимонов Реонольд Минович - доктор медицинских наук, профессор - Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии, руководитель отдела гастроэнтерологии научно исследовательского отделе- ния медицинской реабилитации;

Хибин Леонид Семёнович - доктор медицинских наук, профессор - ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней.

Ведущая организация - ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательс- кий медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Защита состоится л________________2012 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.01 при Смоленской государственной медицинской академии по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан л______________________ 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Л.В. Тихонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь (ЯБ) по-прежнему остаётся одним из наиболее часто встречающихся заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По данным разных авторов, этой патологией в России страдает от 1,5 до 10% всего взрослого населения [Герман С.В. и соавт., 2010].

В настоящее время роль Helicobacter pylori (HP) в этиологии ЯБ является общепризнанной, однако патогенетические механизмы заболевания полностью не раскрыты [Агеева Е.С. и соавт., 2010; Бардахчьян Э.А. и соавт., 2003; Барышникова Н.В. и соавт., 2009; Кирика И. В., 2003].

Анализ результатов антибактериальной терапии показывает, что эрадикация HР достигается далеко не всегда [Дехнич Н.Н. и соавт., 2007; Захарова Н.В., 2006;

Ивашкин В.Т. и соавт., 2009]. Выделяют несколько причин, обусловливающих неудачи эрадикационной терапии. Большинство исследователей связывают их с особенностями микроорганизма - приобретённой и природной резистентностью НР к наиболее часто используемым антибиотикам. Доказано, что появление резистентных к антибиотикам штаммов НР, например, к кларитромицину (до 13,8%) или к метронидазолу (от 40 % до 79,4%) снижает эффективность эрадикационной терапии [Лапина Т.Л., 2010; Самсонов А. А., 2008; Шептулин А.А. и соавт., 2006], поэтому, разработка новых средств и схем лечения ЯБ, повышающих эффективностьэрадикационной терапии, является актуальной задачей современной медицины.

Консенсус Маастрихт-III рекомендует в качестве основной эрадикационной терапии использовать трёхкомпонентную, а при её недостаточной эффективности - четырёхкомпонентную схему лечения. Для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение антибиотиков с учётом чувствительности к ним HР. Предлагаются новые сочетания антибактериальных препаратов.

Определённая часть неудач эрадикационной терапии может быть связана с тем, что HР при неблагоприятных условиях может превращаться в кокковые формы, которые по сравнению со спиралевидными переносят больший диапазон рН и высоко устойчивы к повреждающим факторам, в том числе и к антибиотикам [Китаева Л. В.

и соавт., 2008; Costa K. et al., 1999]. Неясна роль НР, находящихся в десневых карманах у больных ЯБ, и их способность выживать при антибактериальной терапии [Исаева Г. Ш., 2008].

В настоящее время при применении современных схем лечения практически нет возможности индивидуализировать терапию с учётом особенностей организма больного, от состояния которого также зависят результаты лечения [Никитин Г.А., Руссиянов В.В., 2006].

Важное место среди причин неудач эрадикационной терапии занимает несовершенство защитных механизмов макроорганизма. Установлено, что результаты лечения находятся в прямой зависимости от плотности колонизации HР в слизистой оболочке желудка (СОЖ), и чем плотнее колонизация, тем тяжелее протекает заболевание, хуже результаты эрадикационной терапии, чаще рецидивы и обострения ЯБ [Никитин Г. А. и соавт., 2007; Руссиянов В. В., 2006]. При этом важными факторами, обеспечивающими персистирование НР при лечении ЯБ, служат нарушения в иммунном статусе, в молекулярных механизмах адаптации и защиты самого макроорганизма [Денисов Н. Л., 2006; Маев И. В. и соавт., 2008; Ткачёва А. Г. и соавт., 2004].Инфицирование НР всегда ведет к развитию иммунного ответа, практически никогда не заканчивающегося полной элиминацией возбудителя. Обнаружено снижение содержания в периферической крови маркёров СD 3, CD 4, CD8 клеток и повышение экспрессии CD25 маркёра. Такая динамика иммунологических сдвигов говорит о миграции клеток, участвующих в реализации клеточных иммунных реакций, в ткань, что приводит к снижению их в периферической крови. Повышение экспрессии CD25 маркёра отражает наличие активного воспалительного процесса.

Это в полной мере согласуется с современными представлениями о ЯБ как о хроническом воспалительном заболевании и свидетельствует о том, что в стадии клиникоэндоскопической ремиссии в слизистой оболочке воспалительный процесс не прекращается [Ильина Е.А., 2004].

Другой значимой особенностью иммунных нарушений при инфекции HР является несостоятельность гуморального иммунитета и отсутствие эрадикации под воздействием антихеликобактерных антител (АТ). Данный факт обычно объясняется недоступностью бактерии для АТ в слое желудочной слизи, невозможностью выделения IgG в просвет желудка при относительном дефиците секреторных IgA, а также лантигенной мимикрией бактерии [Wilson K.T. et al., 2007].

В последние годы появились сообщения, что у части больных ЯБ имеет место микст-инфекция, персистирующая в СОЖ, способствующая утяжелению течения ЯБ и снижению эффективности эрадикационной терапии из-за большего угнетения механизмов саногенеза. Однако данные о частоте персистирования вирусов в СОЖ, их типах, влиянии на иммунные механизмы и результаты лечения только начинают изучаться [Ткаченко Е. И. и соавт., 2005].

Процесс лечения, особенно в первичном звене здравоохранения, осуществляемый при обращении за медицинской помощью и диспансерном наблюдении в амбулаторных условиях, зависит от комплаентности (осознанное выполнение рекомендаций по лечению и образу жизни) как больного, так и врача, который не только должен знать современные научные рекомендации, но и быть их сторонником [Абрамова Е. С., 2011; Костякова Е. А., 2011].

Нельзя забывать и о социально-экономической составляющей, связанной с затратами на стационарное лечение и наблюдение пациентов в амбулаторнополиклинических условиях. Заболевания гастродуоденальной зоны манифестируют, как правило, у лиц наиболее трудоспособного и социально активного возраста. Заболевания, протекающие с осложнениями, угрожающими жизни, требуют значительных медицинских и финансовых ресурсов, а прогнозирование качества лечения пациента и исход заболевания (выздоровление, инвалидизация или смерть) являются чрезвычайно сложным. Отсюда неизбежны и рост экономических потерь для всего общества, и (в большинстве случаев) неудовлетворенность результатами лечения, так как экстренное выполнение операции сопряжено с критическим снижением качества жизни пациентов в дальнейшем. Жизнь каждого десятого больного с осложнённой ЯБ спасти не удаётся [Лазебник Л. Б., 2004].

Всё вышеизложенное делает актуальным изучение путей повышения эффективности лечения больных ЯБ.

Цель работы: повышение эффективности эрадикационной терапии пациентов язвенной болезнью путём оценки и воздействия на иммунологические показатели и изучение персистирования герпес-вирусной инфекции в слизистой оболочке желудка.

Задачи исследования:

1. Оценить в динамике состояние основных звеньев периферической иммунной системы у больных язвенной болезнью в зависимости от пола, возраста, стадии, тяжести течения, длительности заболевания, степени обсеменения Нelicobacter pylori слизистой оболочки желудка и при проведении эрадикационной терапии.

2. Выяснить частоту инфицированности герпес-вирусной инфекцией и частоту контаминации слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью и их роль в особенностях течения заболевания.

3. Установить частоту достижения эрадикации Helicobacter pylori при комплексной традиционной терапии в сравнении с ранее проведенным лечением больных на терапевтическом участке.

4. Оценить влияние стандартной эрадикационной терапии с добавлением иммуностимулятора циклоферона на частоту достижения эрадикации Helicobacter pylori и элиминации герпес-вирусов из слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью.

Научная новизна исследования:

1. В комплексе изучена динамика иммунологических сдвигов у больных ЯБ в зависимости от пола, возраста, стадии, тяжести течения, длительности заболевания и результатов эрадикационной терапии. Выявленные изменения отражают несовершенство иммунных процессов у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori.

2. У больных язвенной болезнью прослежено персистирование герпес-вирусов в слизистой оболочке желудка в сочетании с Helicobacter pylori, изучена динамика иммуноглобулинов основных классов и субпопуляционного состава лимфоцитов по CD маркёрам (3, 4, 8, 16, 20, DR) при различных подходах к лечению.

3. Установлена закономерность персистирования герпес-вирусов 6 типов в слизистой оболочке желудка и их взаимосвязь с возрастом обследуемых пациентов, стадией заболевания, локализацией язвы и тяжестью течения заболевания.

4. Изучено влияние циклоферона на различные звенья иммунитета при добавлении его к рекомендуемым схемам антихеликобактерной терапии у пациентов с сочетанием Helicobacter pylori и герпес-вирусной инфекции в слизистой оболочке желудка.

5. Разработаны способы диагностики тяжести течения язвенной болезни и верификации тяжёлого течения заболевания по изменению показателей субпопуляционного состава лимфоцитов по CD 3,4,8,DR маркёрам.

6. Проведена сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии больных язвенной болезнью с использованием традиционных антибактериальных схем без и с добавлением циклоферона.

7. Изучено влияние циклоферона на персистенцию в слизистой оболочке желудка различных герпес-вирусов и элиминацию Helicobacter pylori при эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью.

Практическая значимостьрезультатов исследования:

1. Выявлена зависимость состояния иммунитета у больных с ЯБ от стадии, тяжести течения, длительности заболевания, сопутствующей герпес-вирусной инфекции, степени обсеменения Helicobacter pylori и его влияние на результаты лечения, что следует учитывать при индивидуализации терапии.

2. При неэффективности эрадикационной терапии у больных с длительным анамнезом ЯБ необходимо предполагать наличие ассоциированной инфекции и после её выявления пересматривать схему лечения.

3. Доказано, что до настоящего времени, современные схемы лечения в г. Смоленске сохраняют высокую эффективность эрадикации Helicobacter pylori. Поэтому врачам первичного звена следует строго придерживаться современных международных рекомендаций по лечению ЯБ, ассоциированной с Helicobacte rpylori.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Изменения иммунологических показателей периферической крови (иммуноглобулинов основных классов A, M, G и лимфоцитов, экспрессирующих CD маркёры 3, 4, 8, 16, 20, DR) зависят от стадии и тяжести течения ЯБ, отсутствия или наличия Helicobacter pylori и герпес-вирусной инфекции, степени обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori, что позволяет индивидуализировать лечение.

2. Контаминация слизистой оболочки желудка вирусами герпеса утяжеляет течение ЯБ и усугубляет нарушение иммунитета. Вирусы герпеса чаще обнаруживаются в ассоциации с Helicobacter pylori у больных среднего и пожилого возраста, чаще в стадию обострения, при локализации язвы в желудке, при среднем и тяжёлом течении заболевания.

3.Комбинированная эрадикационная терапия с добавлением иммуностимулятора циклоферона у больных ЯБ повышает частоту эрадикации Helicobacter pylori и частоту элиминации герпес-вирусов из слизистой оболочки желудка.

Внедрение результатов исследования в практику Основные материалы исследования внедрены в практику работы ОГБУЗ Поликлиника №3 г. Смоленска. Обобщенные результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами 5-6 курсов лечебного факультетов, с врачами-интернами и клиническими ординаторами, с врачами общей практики, обучающимися в Смоленской государственной медицинской академии.

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов (Смоленск: СГМА, 2010 г.), на научно-практической конференции Актуальные проблемы клинической медицины (Смоленск: СГМА, 2009), на 38 и конференциях молодых учёных (Смоленск: СГМА, 2010 г., 2011 г.), на заседаниях проблемной комиссии по терапии (Смоленск: СГМА, 2008 г., 2009 г., 2010 г.), на совместном заседании кафедр общей врачебной практики с курсом поликлинической терапии, факультетской терапии, госпитальной терапии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, пропедевтики внутренних болезней, терапии ФПК и ППС с курсом УЗ диагностики Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 2011 г.).

Публикации По теме диссертации опубликовано одиннадцать научных статей, в том числе одна в журнале, рекомендованном ВАК для публикации основных материалов диссертации, два информационных письма. Получено положительное решение о выдачи патента на изобретение: №2011120022/15 (029573) от 9.02.2112.

Объём и структура диссертации Диссертационное исследование представлено на 170 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы по изучаемой проблеме, материалов и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический список включает 202 наименования, из них 118 - отечественных, 84 - зарубежных. Работа иллюстрирована 56 таблицами и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Под наблюдением находилось 93 пациента с ЯБ в возрасте от 18 до 65 лет, которые проходили амбулаторное лечение в поликлинике №3 г. Смоленска. При написании работы использованы собственные клинические наблюдения больных ЯБ с 2009 г. по 2011 г. По возрасту все пациенты были разбиты на две группы: молодой возраст (18-45 лет) - 59 человек (63,44%), средний и пожилой возраст (46-65 лет) - 34 человека (36,55%), из них женщин - 49 (52,68%), мужчин - 44 (47,31%). По длительности заболевания первую группу составили пациенты с впервые выявленной язвой и с длительностью заболевания до 5 лет - 42 (45,16%). Во вторую группу вошли пациенты с длительностью заболевания 6 лет и больше - 51 (54,84%). Длительность заболевания определялась анамнестически, по времени выявления первых жалоб, присущих ЯБ.

Из 93 пациентов с локализацией язвы в желудке было выявлено 15 (16,13%) человек, в двенадцатиперстной кишке (ДПК) - 78 (83,87%). На момент обследования в стадии обострения заболевания находились 24 (25,81%) больных, в стадии ремиссии - 69 (74,19%). Тяжесть течения болезни определялась кратностью обострений в год. Лёгкое течение диагностировалось в случае одного обострения в год и реже. Средняя тяжесть - при двух обострениях в год, тяжёлое течение - при трёх и более обострениях в год. Тяжесть течения влияет на выбор лекарственных средств, сроки проводимых лечебных и реабилитационных мероприятий, определяет прогноз лечения. У 38 (40,86%) пациентов отмечалось лёгкое течение заболевания, у (48,38%) - средней тяжести, у 10 (10,75%) - тяжёлое течение.

Все пациенты были разделены на две группы. Первую группу составили пациентов, у которых при первичном обследовании НР не выявлялся, вторую - пациентов, у которых НР был обнаружен в СОЖ. Все больные ранее лечились амбулаторно. Пациенты 2-ой группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от схем лечения. В первую вошли 33 пациента, которым после обследования назначалась стандартная эрадикационная терапия (лечение проводилось согласно международным рекомендациям Маастрихт-3). Вторую подгруппу составили 32 пациента.

Им к стандартному лечению был добавлен иммунностимулятор циклоферон 2,0 по схеме.

Диагноз ставился на основании жалоб больного, анамнестических, физикальных данных и результатов лабораторных и инструментальных исследований в соответствии со Стандартами диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения, утверждёнными приказом МЗ РФ №125 от 17.04.98 г. и Клиническими рекомендациями (стандарты ведения больных язвенной болезнью), утверждёнными приказом МЗ РФ № 278 от 23. 11. 2004 (С. 865-868).

В исследование не включались пациенты с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, хронической патологией органов дыхания, печени, желчевыводящих путей, мочевыделительной системы, онкологическими и другими заболеваниями.

Специальные методы исследования Исследование СОЖ на HP проводилось методом прямой микроскопии и уреазным тестом в биоптатах из антрального отдела и тела желудка. Исследование проводилось 93 пациентам до проведения антихеликобактерной терапии и 65 пациентам неменее чем через полгода после её проведения. Для микроскопии мазок готовился путем раздавливания биоптата на стекле и окрашивался по Грамму. Обсеменённость СОЖ HP оценивали при увеличении х100. Степень обсеменения HP определялась полуколичественным методом по Л.И. Аруину (1993), которая выражалась как слабая (+) - до 20 микробных тел в поле зрения, средняя (++) - до 50 микробных тел в поле зрения и высокая (+++) - более 50 микробных тел в поле зрения. Уреазный тест проводился на жидкой среде Закса с 6% мочевиной и индикатором феноловым красным [Морозов А.И., 2000 г.]. В полученный раствор опускали биоптат, результат оценивали по интенсивности малинового окрашивания в течение 24 часов.

При появлении малинового окрашивания раствора в течение первого часа результат оценивался как значительная инфицированность (+++), в течение 2 часов - как умеренная инфицированность (++), в течение 3 часов как низкая инфицированность (+), к концу суток - незначительная инфицированность (-). Всем больным также проводили дыхательный тест (хелик-тест) на НР. Присутствие НР считалось доказанным, если хотя бы один из трёх способов выявления НР давал положительные результаты. Кроме того, у всех больных до назначения антихеликобактерной терапии и во время проведения контроля лечения определяли НР в СОЖ методом полимеразной цепной реакцией (ПЦР).

Продукцию основных иммуноглобулинов (Ig)A, M, G и антител классов IgM и IgG к герпес-вирусным инфекциям определяли методом иммуноферментного анализа на наборах фирмы Вектор-Бест.

CD маркёры определяли методом иммунофлюорисценции с помощью моноклональных антител (CD3, 4, 8, 16, 20, DR). Для оценки иммунологических значений использовались внутри лабораторные нормы, принятые в Центральной научноисследовательской лаборатории ГБОУ ВПО СГМА Минздравсоцразвития России.

Выявление герпес-вирусову пациентов ЯБ в СОЖ определяли методом ПЦР с помощью наборов НПФ "Литех" (Кэри Мюллис, 1983). Анализ результатов измерений проводился программой автоматически сразу же после завершения измерений согласно прописанным в её базе пороговым значениям.

Статистическая обработка результатов исследования Статистическая обработка результатов исследования проводилась в оригинальной базе данных Microsoft Excel 2007 с помощью пакета программ Статистика 7,0. При анализе материала рассчитывались средние величины (М), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD) и 95% доверительный интервал. Поскольку большинство выборок подчинялось нормальному закону распределения, с целью унификации данные представлены в виде (Mm).

Математическую обработку полученных результатов проводили с помощью методов вариационной статистики, используя критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна-Уитни (для сравнения двух независимых, несвязанных групп) в зависимости от того, имела ли исследуемая величина нормальный закон распределения. Кроме того, применялся многофункциональный статистический критерий - угловое преобразование Фишера - для сравнения долей. Различия считались значимыми при уровне вероятности р<0,05, допустимой при проведении медицинских научных исследований.

Результаты исследований и их обсуждение Проведённое исследование посвящено определению основных показателей иммунного статуса, определению частоты инфицированности и встречаемости ГВИ в СОЖ и их влиянию на клиническую картину заболевания, выявлению дополнительных критериев диагностики и прогнозирования, изучению использования циклоферона при включении его в стандартное лечение.

Результаты исследований показали, что в зависимости от стадии течения ЯБ изменялся антителогенез. При обострении ЯБ значения Ig A (2,48 0,34), Ig М (2, 0,48) и Ig G (16,23 1,93) были достоверно выше, чем в стадию ремиссии Ig A (1,42 0,37), Ig М (1,13 0,44) и Ig G (11,38 1,39), что свидетельствовало о стимуляции гуморального звена иммунитета (р<0,05). Это могло происходить за счёт накопления некротических масс, находящихся в дне язвенного дефекта, которые приобретают свойства чужеродных модифицированных антигенов с последующей выработкой аутоантител. При изучении клеточного звена иммунитета у больных ЯБ установлено, что уровень экспрессии маркёров CD3 (64,422,06), CD4 (32,481,78) и CD8 (18,661,17) лимфоцитами крови у пациентов в стадию обострения ЯБ достоверно ниже по сравнению с больными в стадии ремиссии CD 3 (70,712,16), CD(38,221,04) и CD8 (23,341,46) (р<0,05). Снижение данных маркёров в сыворотке крови во время обострения связано с миграцией лимфоцитов периферической крови в слизистую оболочку гастродуоденальной зоны и усилением лимфоплазмоцитарной инфильтрации в ней. Следовательно, при назначении комплексного лечения, включающего иммунномодуляторы, необходимо учитывать индивидуальные особенности изменения ИС у пациентов с ЯБ.

Изменения зависели также от присутствия НР в СОЖ. У НР-позитивных пациентов концентрация в крови основных Ig А (2,33 0,27) и Ig G (12,98 0,63) была выше, чем у больных без НР: Ig А (1,50 0,23) и Ig G (10,53 0,98) (р<0,05). У них же установлено достоверное снижение количества клеток, несущих маркёры CD(69,020,55), CD4 (36,610,53), CD8 (20,610,46) и CD20 (8,750,53) по сравнению с НР-негативными пациентами: CD3 (71,831,05), CD4 (38,760,73), CD8 (22,670,77) и CD20 (10,480,63) (р<0,05). Таким образом, можно сделать вывод, что основные звенья ИС у больных ЯБ изменяются в зависимости от стадии течения ЯБ, наличия или отсутствия HP в СОЖ. Оценка изменений ИС в фазе рецидива может иметь определённые диагностические и прогностические значения.

При изучении состояния ИС у больных ЯБ, ассоциированной с НР, в зависимости от тяжести течениябыло установлено, что у пациентов с тяжёлым течением ЯБ происходило снижение Ig G (8,77 1,03) по отношению к лёгкой (13,810,95) и средней (12,900,88) тяжести течения заболевания (р<0,02-0,001). В свою очередь, концентрация Ig А в сыворотке не менялась. Количество CD 3 (65,340,79), CD(34,500,95), CD8 (18,650,96) и CD20 (8,100,72) лимфоцитов с утяжелением течения заболевания снижалось по сравнению с лёгким течением заболевания:CD(69,941,11), CD4 (38,910,75), CD8 (21,890,65) и CD20 (10,690,59) (р<0,05).

CDDR-маркёр, наоборот, характеризовался существенным увеличением при нарастании тяжести течения (при лёгком Ц10,630,76 и при тяжёлом Ц13,000,53; р<0,05).

Таким образом, регистрировалось совокупное снижения как Т-, таки В- маркёров лимфоцитов при более тяжёлом течении ЯБ. Вероятно, в связи с постоянно поддерживающимся выраженным воспалительным процессом в СОЖ возникают количественные нарушения иммунитета в сторону его снижения,особенно количества лимфоцитов и, по-видимому, снижение их функциональной активности при утяжелении течения ЯБ.Таким образом, у пациентов с ЯБ наблюдалась следующая зависимость: чем тяжелее течение ЯБ, тем больше выражено снижение основных показателей ИС. Это ещё раз говорит о том, что состояние макроорганизма и его ИС определяют тяжесть течения ЯБ. Поэтому определение данных показателей иммунитета у пациентов с ЯБ позволяет точнее оценивать тяжесть течения ЯБ, что приводит к ускорению постановки диагноза, своевременному прогнозированиютечения болезни и позволяет обеспечитьболее рациональный выбор лечебных мероприятий и большую экономичность.

При оценке состояния ИС в зависимости от степени обсеменения НР СОЖ было выявлено, что концентрация Ig G уменьшалась по мере увеличения степени обсеменения СОЖ НР: при низкой она равнялась 13,63 0,69, при средней - 11,0,76 и при высокой - 10,23 0,85 (р<0,05). Изменялось количество лимфоцитов, экспрессирующих CD маркёры. При этом концентрация в периферической крови CD3, 4, 8, 20клеток была ниже у пациентов с ЯБ с высокой степенью обсеменения HP (р<0,05).

Полученные данные хорошо согласуются с теорией иммунологического дисбаланса при НР-ассоциированных поражениях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Они показывают многообразие иммунных изменений, знание которых позволяет глубже оценить клиническую картину заболевания и открывает возможность дополнительных индивидуальных подходов к лечению, воздействуя на иммунные механизмы защиты.

При исследовании антител (АТ) кгерпес-вирусной инфекции (ГВИ) у больных ЯБ было установлено, что чаще всего (100% или немного реже 97,85% и 96,77%) определялись АТ к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусу простого герпеса I типа (ВПГ I типа) и цитомегаловирусу (ЦМВ). Такая высокая инфицированность ГВИ больных ЯБ в целом соответствует инфицированности в общей популяции (Кишкун А. А., 2007). Реже, в 75,26% случаев,выявлялись АТ к вирусу герпеса 6 типа (HHV6), к вирусу герпеса II типа (ВПГ II типа) (21,51%) и очень редко - к вирусу герпеса 8 типа (HHV8) (2,15%). У 10 (из 93) наблюдавшихся больных был выявлен Ig M к ВПГ I и у 4 - к ЦМВ, что свидетельствовало об острой фазе инфекции, хотя каких-либо других клинических признаков инфекции ВПГ I типа и ЦМВ, кроме обострения патологического процесса в желудке, у обследуемых не отмечалось.

При оценке частоты встречаемости высоких титров АТ к данным инфекциям в зависимости от пола было выявлено, что у мужчин чаще выявлялись АТ в ВЭБ (86,36%) по сравнению с женщинами (65,31%) (р<0,05), тогда как у женщин чаще определялись высокие титры АТ к ВПГI(73,47%) по отношению к мужчинам (41,24%) (р<0,05).

При оценке частоты встречаемости высоких титров АТ к данным инфекциям в зависимости от возраста было выявлено, что у пациентов среднего и пожилого возраста (46-65 лет) чаще выявлялись высокие титры АТ к ВПГ I(70,58%), ВПГ II (23,52%), ЦМВ (88,24%) по отношению к пациентам молодого возраста (18-45 лет):

ВПГ I (49,19%), ВПГ II (6,78%), ЦМВ (62,71%) (р<0,05). Обнаружение высоких титров АТ свидетельствует о более высоком напряжении ИС к указанным герпесвирусам, вероятно, из-за активации вирусного воспалительного процесса. Отметим ещё раз, что при этом других проявлений, кроме процесса в желудке, у них не выявлялось ни анамнестические, ни клинически.

У пациентов с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) чаще обнаруживались высокие титры АТ к ВЭБ (93,33%) по отношению к пациентам с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) (71,79%) (р<0,05), в то время как у больных с ЯБДПК чаще определялись высокие титры АТ к ВПГ I (69,23%) по отношению к больным с ЯБЖ (40,0%) (р<0,05). Известно, что ЯБЖ протекает более тяжело, чем ЯБДПК, она хуже поддаётся лечению, чаще развиваются осложнения. Что касается более частого выявленияповышенных титров АТ к ВЭБ у пациентов ЯБЖ, то, возможно, повышение титров определённых ГВИ у больных ЯБ в зависимости от локализации язвенного процесса позволяет говорить о тропности выявляемых вирусов к определённым участкамгастродуоденальной зоны. Так, например, у пациентов с ЯБДПК тропными являются ВПГ I типа, но для достоверного подтверждения этого факта требуются дальнейшие более тщательные исследования.

Во время обострения ЯБ увеличивалась частота определения высоких титров АТ к ВПГ I (70,83%), ЦМВ (83,33%) в соотношении с больными во время ремиссии:

ВПГ I (53,62%), ЦМВ (62,31%) (р<0,05).

При тяжёлом течении заболевания чаще выявлялись высокие титры АТ к ВПГ I (80,0%), ЦМВ (90,0%), ВЭБ (90,0%) и HHV6 (100%) по отношению к частоте выявления высоких титров АТ при лёгком течении ЯБ: к ВПГ I (47,37%), ЦМВ (52,0%), ВЭБ (68,42%) и HHV6 (57,89%) (р<0,05). Отсюда следует, что активация ГВИ происходит чаще всего у пациентов с низкой реактивностью макроорганизма, т.е. с наличием нарушений в ИС. Чем тяжелее протекает ЯБ, тем более были выражены эти изменения. Несовершенство иммунной защиты, очевидно, и провоцирует переход ГВИ из латентного состояния в состояние реактивации. Сами ГВ, особенно ВЭБ, ЦМВ и HHV6, 8 типы являются лимфотропными, и они могут ещё больше усугублять иммунологические расстройства. В результате образуется порочный круг: на фоне постоянного хронического воспаления, вызываемого НР, происходит снижение иммунологического контроля. Одновременно происходит активация ГВИ, способной ещё больше утяжелять течение ЯБ. Перечисленные факторы можно рассматривать как основу для возможной контаминации СОЖ и другими различными оппортунистическими инфекциями и вирусами.Отсюда следует, чтоу пациентов с ЯБ необходимо диагностировать не только НР, но и желательно определять титры АТ к ГВИ для дальнейшего установления тактики ведения пациентов и выбора средств лечения и профилактики.

При определении влияния ГВИ, персистирующей в СОЖ, на различные аспектытечения ЯБ было выявлено, что из 93 пациентов ГВ выявлялась у 44 (47,31%) пациентов. Наиболее часто выявлялся ВЭБ - у 35 (37,63 %) человек - по сравнению с другими ГВ (р<0,001). На втором месте по частоте обнаружения находился HHV - у 9(9,67 %), и несколько реже - ВПГ I, II Цу 5 (5,37 %) пациентов. Причём из пациентов у 6 выявлялась сочетанная вирусная контаминация СОЖ: у 2-х пациентов сочетались ВПГ I,2 и ВЭБ, у 4-х ВЭБ и HHV 6. Необходимо отметить, что ни у одного пациента в СОЖ не были выявлены ЦМВ и HHV 8.

Контаминация СОЖ ГВ не зависела от половой принадлежности пациентов, но зависела от возраста, так в возрастом диапазоне 46-65 лет чаще выявлялись ВЭБ (51,52%) и HHV 6 (21,21 %), в то время как в возрасте 18- 45 лет ВЭБ определялся у (30,0%), а HHV6Ц у(3,33 %) (р<0,05) человек.

У пациентов с ЯБЖ частота определения общего количества ГВ составила 78,57% в основном за счёт ВЭБ (64,29%), в то время как у пациентов с ЯБДПК определение общего количества ГВ было достоверно ниже и составило 48,58% (р<0,05) так же по причине выявления ВЭБ (32,91%) (р<0,05).

Во время обострения частота определения ГВ увеличивалась до 75,0% в основном за счёт ВЭБ (62,50%), в стадию ремиссии частота выявления ГВ уменьшалась и достигала 44,92% (р<0,05), при этом ВЭБ определялся у 28,98% пациентов (р<0,05).

При оценке выявления ГВ при ЯБ в зависимости от тяжести течения была выявлена закономерность: чем тяжелее течение, тем выше частота выявления ГВ. Так, при лёгком течении общее количество выявленных ГВ составило 26,31%, при среднем - 57,78%, а при тяжёлом - 100,0% (р<0,05). Наиболее часто при тяжёлом течении выявлялись ВЭБ (80,0%) и HHV6(40,0%), в то время как при лёгком - ВЭБ (13,15%) и HHV6(13,15%) соответственно (р<0,05).

При оценке полученных результатов, можно сделать вывод, что язвенное поражение гастродуоденальной зоны сочетается с высокой контаминацией СОЖ ГВ (47,31% больных), которая зависела от возраста обследуемых пациентов, стадии заболевания, локализации язвенного процесса и тяжести течения. ГВ в СОЖ чаще обнаруживались у больных ЯБ среднего и пожилого возраста, в стадию обострения, при локализации язвы в желудке и у больных со средним и тяжёлым течением заболевания. Это позволяет предполагать, что дополнительная контаминация СОЖ ГВ утяжеляет течение патологических процессов в СОЖ больных ЯБ. С другой стороны, не исключается, что более значительные изменения в СОЖ и более существенное снижение иммунитета предрасполагают инфицированности вирусами герпеса.

Не исключено, что вирусное обсеменение СОЖ может играть определённую роль в поддержании в ней хронического воспаления у части больных ЯБ.

При установлении связи присутствия НР в СОЖ и частоты контаминации ГВ в СОЖ было выявлено, что при наличии НР в СОЖ в ней достоверно чаще обнаруживались ГВ - у 61,53% больных. В группе пациентов, не имевших НР, ГВ определялись реже (р<0,05), но всё же они были у 39,28 % пациентов.

Установлено, что у пациентов наличие ГВ в СОЖ влияет на ИС макроорганизма. Так, у пациентов с ГВИ содержание Ig A (2,350,38) было выше, Ig M (1,500,25) и Ig G (10,700,97) ниже, чем у пациентов в СОЖ которых НР и ГВ не выявлялись: Ig A (1,430,17), Ig M (2,380,29) и Ig G (15,68 1,03) соответственно (р<0,05-0,02). Отмечалось также снижение количества клеток, индуцирующих маркёры CD 3 (68,361,07),4 (37,300,67),8 (21,02 0,68) и CD16 (10,57 0,58) у пациентов первой группы по отношению к второй: CD 3 (71,18 0,63), 4 (39,810,68), (23,24 0,82) и CD16 (12,89 0,64) (р<0,05-0,02).Присутствие ГВ в СОЖ у больных ЯБ влияло на состояние иммунного статуса макроорганизма, оказывая угнетающее влияние особенно на субпопуляционный состав лимфоцитов. Эти данные позволяют предположить, что одновременное присутствие НР и ГВИ в СОЖ может ухудшать результаты антибактериальной терапии, утяжелять течение болезни и замедлять выздоровление больных. Проведённые исследования открывают перспективы дополнительной оценки клинического состояния больных ЯБ и выбора терапии.

При оценке ранее проводимого лечения пациентов ЯБ в амбулаторной лечебной сети было установлено, что только 30% пациентов получали стандартную эрадикационную терапию, рекомендованную гастроэнтерологической ассоциацией, с последующим контролем лечения. Лечение, состоящее из антисекреторного препарата + антацидный препарат (маалокс или альмагель) получали 12 (13%) человек; 11(12%) принимали антисекреторный препарат + де-нол; 10 (11%) больных - антисекреторный препарат + монотерапия антибактериальным препаратом (амоксициллин или кларитромицин, или метронидазол). 9 (10%) пациентов лечение не получали, у них ЯБ была обнаружена впервые. И только 6 (6%) из 65 пациентов была сразу назначена тройная схема, но эффективность лечения не проверялась.

Таким образом, основной причиной, не позволяющей добиться эрадикации НР, являлась низкая комплаентность врачей первичного звена здравоохранения к современным рекомендациям по лечению ЯБ. Использование при эрадикации антибактериальных препаратов в виде монотерапии или в виде неэффективных комбинаций и доз стимулирует накопление резистентных штаммов HP, и лечение со временем будет представлять собой всё более трудную задачу.

Использование циклоферона в комбинированной терапии ЯБ и его влияние на изменение основных звеньев иммунитета выявило, что у пациентов с ЯБ на фоне стандартной эрадикационной терапии с добавлением циклоферона значительно увеличилась концентрация в крови Ig М (2,780,27) и Ig G (24,891,38) по отношению к данным показателям в группе пациентов, пролеченных стандартной эрадикационной терапией без включения циклоферона: Ig М (1,990,17) и Ig G (17,010,98)(р<0,05 и р<0,001). Концентрация Ig А существенно не менялась, но при комплексном лечении происходило снижение показателей в большей степени до нормативных значений.

При оценке разницы между основными показателями субпопуляционного состава лимфоцитов у пациентов послекомбинированной терапии с циклоферономи стандартной терапиибыло выявлено, что на фоне комплексного лечения происходило повышение концентрации в крови всех маркёров, но особенно CD3 (73,220,51), CD4 (41,580,89), CD8 (24,260,51) по отношению к данным показателям, наблюдавшимся после стандартной терапии: CD3 (70,910,68), CD4 (37,020,62), CD(21,450,31) (р<0,02-0,001). Таким образом, динамика направленности изменений показателей иммунной системы у больных ЯБ, лечившихся по стандартным схемам без добавления и с добавлением циклоферона, была одинаковой, но у пациентов, пролеченных комплексной терапией с циклофероном, происходила более выраженная нормализация основных показателей ИС.

При оценке частоты достижения эрадикации у пациентов с ЯБ в зависимости от схем лечения было выявлено, что в группе лиц, пролеченных стандартной антихеликобактерной терапией с добавлением циклоферона, эрадикация была достигнута в 96,87%, что является более высоким показателем по сравнению с первой группой 81,82% (р<0,05).

При оценке частоты достижения эрадикации у пациентов с ЯБ в зависимости от тяжести течения и назначаемого лечения было выявлено, что у больных при использовании комбинированного лечения с циклофероном эрадикации удалось достичь при лёгкомтечении в 100% случаев, при среднем - в 95,0%, при тяжёлом - в 100% (р>0,05), в то время как при стандартной терапии частота достижения эрадикации была более низкой. Так, наиболее высокий процент элиминации НР выявлялся при лёгком течении (94,11%) по сравнению со средним (71,43%) и тяжёлым (50,0%).

При оценке влияния комбинированного лечения с циклоферономна частоту выявления ГВ в СОЖ было установлено, что у пациентов, пролеченных стандартной эрадикационной терапией, после лечения частота выявления ГВИ в СОЖ снижалась с 50,0% до 25,0%, но достоверных различий при данном числе наблюдений выявлено не было (р>0,05), в то время как во второй группе пациентов отмечалась существенная разница. Так, до лечения ГВ в СОЖ обнаруживалась у 68,75% пациентов, а после назначения комплексного лечения с циклофероном частота выявления ГВ снизилась более чем в 3 раза и составила 18,75% (р<0,001).

Таким образом, добавление циклоферона в стандартнуюсхему эрадикационной терапии вызывало тройной положительный эффект: достоверно улучшались показатели естественной иммунологической защиты организма;существенно возрастала результативность эрадикационной антибактериальной терапии;значительно уменьшалась контаминация ГВ СОЖ.

При определении НР методом ПЦР до леченияи после эрадикационной терапии у больных ЯБ было выявлено, что из 93 обследованных пациентов с ЯБ двойным исследованием, рекомендованным Маастрихт III и называемым золотым стандартом выявления НР, у 65 (69,89%) пациентов была выявлена контаминация НР СОЖ. Методом ПЦР НР выявлялся значительно чаще - у 89 (95,69%) (р<0,001). В группе пациентов из 28 человек, у которых была достигнута длительная ремиссия, и при первичном обследовании биоптатов СОЖ уреазным тестом и методом микроскопии мазков отпечатков, окрашенных по Грамму, НР не выявлялся ( в результате чего им в дальнейшем не назначалась эрадикационная терапия 0 (0,0 %)), методом ПЦР НР обнаруживался у 24 (85,71 %) пациентов, что составило достоверную разницу (р<0,001).

Частота выявления НР двойным методом (уреазный тест + микроскопия мазков отпечатков, окрашенных по Грамму) и методом ПЦР у 65 больныхдо лечениябыла одинаковой и составила 100%,тогда как после проведения эрадикационной терапии частота выявления НР двойным методом составила 3,33%, а методом ПЦР 51,67% (р<0,001). Таким образом, чувствительность ПЦР для обнаружения НР в СОЖ очень высокая и превосходит остальные методы его диагностики.Такой высокий процент выявления НР методом ПЦР чёткого объяснения не имеет, можно лишь предполагать, что это связано с разными факторами:

- кокковые формы НР не выявляются при просмотре в обычный микроскоп препаратов, не дают уреазной активности и не поддаются лечению стандартной эрадикационной терапией;

- НР обитает в десневых карманах и при проглатывании слюны и пищи бактерии попадают в желудок, но там не приживаются.

Метод ПЦР отличается очень высокой чувствительностью: если в образец попадут единичные ДНК бактерии, результат будет положительный, в то время как при взятии биоптатов СОЖ для выявления НР уреазным тестом и методом микроскопии бактерии могли и не попасть в исследуемый образец,но эти предположения ещё требуют дополнительных дальнейших исследований.

Выводы 1. У больных язвенной болезнью нарушения в иммунной системе ухудшают результаты эрадикационной терапии. Нарушения более выражены в стадию обострения, при длительном и тяжёлом течении заболевания, локализации язвы в желудке, при высокой степени обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori. Соотношение показателей субпопуляционного состава лимфоцитов по CD маркёрам 3,4,8,16,20 и DR позволяет верифицировать тяжесть течения язвенной болезни, при этом более правильно выбрать тактику лечения.

2. Определение у больных язвенной болезнью антител к вирусам герпеса выявляет высокую инфицированность пациентов (антитела к вирусу Эпштейна-Барр определялись в 100%, к вирусу простого герпеса I типа - 97,85%, цитомегаловирусу- 96,77%, к вирусу герпеса 6 типа в 75,26% случаев, к вирусу простого герпеса II типа - 21,51%, к вирусу герпеса 8 типа - 2,15%). Однако типичных клинических проявлений, характерных для данных вирусных инфекции, у больных не было.

3. Герпес-вирусы выявлялись у 44 (47,31%) пациентов, из них у 6 определялась сочетанная вирусная контаминация слизистой оболочки желудка. Вирусы герпеса в слизистой оболочке желудка чаще обнаруживаются у пожилых больных (75,75%), в стадию обострения (75,0%), при локализации язвы в желудке (78,57%), при среднем (57,78%) и тяжёлом (100,0%) течении заболевания. Контаминация герпес-вирусами слизистой оболочки желудка утяжеляет иммунные нарушения у больных язвенной болезнью.

4. Стандартные схемы лечения язвенной болезни (тройная и квадротерапия) в настоящее время в г. Смоленске продолжают обеспечивать высокий процент (89,23%) эрадикации Helicobacter pylori из слизистой оболочки желудка. Низкие результаты лечения больных язвенной болезнью в первичном звене здравоохранения обусловлены тем, что лишь в 30% случаев врачи придерживались национальных и международных рекомендаций.

5. Введение в стандартные схемы эрадикационной терапии иммуномодулятора со стимулирующим действием циклоферона увеличило частоту достижения эрадикациина 15% (с 81,82% до 96,87%)и снизило контаминацию герпес-вирусов слизистой оболочки желудка более чем в 3,5 раза (с 68,75% до 18,75%).

Практические рекомендации 1. Пациентам с язвенной болезнью в качестве дополнительных критериев целесообразно определять концентрацию Ig A, M, G и субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови по CD маркёрам (3, 4, 8, 16, 20, DR), по уровню которых можно глубже оценить клиническое состояние больного и верифицировать тяжесть иммунологических нарушений.

2. Больным с тяжёлым течением заболевания и при отсутствии достижения эрадикации необходимо исследовать в слизистой оболочке желудка наличие герпесвирусов, утяжеляющих течение заболевания и ухудшающих результаты лечения.

3. При среднем и тяжёлом течении язвенной болезни, наличии Helicobacter pylori и герпес-вирусов рекомендуется дополнять стандартные схемы эрадикационной терапии отечественным иммуностимулятором циклофероном, обеспечивающим повышение эффективности эрадикацииHelicobacter pylori на 15% и повышение элиминации герпес-вирусов из слизистой оболочки желудка в 3,5 раза.

4. При выборе схем эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, следует учитывать, что современные схемы лечения сохраняют свою эффективность, и рекомендовано при лёгком течении болезни назначать тройную терапию, при тяжёлом течении заболевания - квадротерапию.

Список работ, опубликованных по темедиссертации 1. Никитин Г.А., Руссиянов В.В., Абрамова Е.С. Взаимосвязь тяжести течения язвенной болезни с колонизацией и персистированием Helicobacter pylori в СОЖ // национальный конгресс терапевтов: Матер. 20 съезда Российских терапевтов. - М., 2009. - С. 182.

2. Абрамова Е.С. Состояние иммунного статуса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Актуальные проблемы клинической медицины: Матер. научно-практической конференции СГМА. - Смоленск, 2009. - С. 16-19.

3. Абрамова Е.С., Никитин Г.А., Фёдоров Г.Н. Иммунный статус и латентная вирусная инфекция у больных язвенной болезнью // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2010. - Спецвыпуск. - С. 3-5.

4. Абрамова Е.С., Никитин Г.А., Фёдоров Г.Н. Причины неудач эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью // Медицинский вестник регионов. - 2010. - № 2. - С. 11-14.

5. Абрамова Е.С., Руссиянов В.В., Дукова В.С. Состояние иммунитета у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, при различном течении заболевания // Медицинский вестник регионов. - 2010. - № 2. - С. 60-62.

6. Абрамова Е.С., Руссиянов В.В. Фармакоэкономические аспекты лечения язвенной болезни // Проблемы здоровья и методы его сохранения: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Смоленск, 2010. - С. 5-7.

7. Абрамова Е.С., Никитин Г.А., Фёдоров Г.Н. Изменение иммунного статуса в зависимости от стадии заболевания и наличие латентной вирусной инфекции у больных язвенной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 5. - С. 21.

8. Абрамова Е. С., Фёдоров Г. Н., Никитин Г. А. Герпес вирусная инфекция у больных язвенной болезнью // Вестник новых медицинских технологий. - 2011.- Т.

18, № 3. - С. 52-54.

9. Абрамова Е.С., Никитин Г.А., Фёдоров Г.Н. Влияние комплаентности врача на результаты эрадикационной терапии при язвенной болезни // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2011. - Спецвыпуск. - С. 2-3.

10. Дубенская Л. И., Баженов С. М., Абрамова Е. С., Сурменёв Д.В. Цитологические особенности СОЖ при наличии Helicobacter pylori у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки // Гастро: Материалы 13 Славяно-Балтийской научной конференции. - СПб., 2011.- С. 26.

11. Обсеменённость гастробиоптатовHelicobacterpylori и тяжесть течения ЯБ / Лысенко Н.И., Рамошина В.А., Дукова В.С., Абрамова Е.С. // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2011. - Спецвыпуск. - С. 109.

Список сокращений АТ - антитела ВПГ I, II - вирус простого герпеса 1, 2типов ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр ГВ - герпес-вирусы ГВИ - герпес-вирусная инфекция ДПК -12-ти перстная кишка ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИС - иммунная система ИПП - ингибитор протоновой помпы ПЦР - полимеразная цепная реакция СО - слизистая оболочка СОЖ - слизистая оболочка желудка ХГ - хронический гастрит ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция ФГДС - фиброгастродуоденоскопия ЯБЖ - язвенная болезнь желудка ЯБДПК - язвенная болезнь луковицы двенадцатиперстной кишки Ig A,M,G - иммуноглобулины A, M, G HP - Helicobacter pylori HHV 6 - вирусгерпеса 6 типа HHV 8 - вирус герпеса 8 типа Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине