Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

дмитриева ОЛЬГА АЛЕКСЕЕВНА

Пути оптимизации терапии аллапинином

при нарушениях ритма и проводимости сердца

14.03.06 Ц фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Саранск, 2012

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Медицинского института Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Научный руководитель -	доктор медицинских наук, профессор Котляров Андрей Александрович
Официальные оппоненты:	Рахматуллов Фагим Касымович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО Пензенский государственный университет, заведующий кафедрой внутренних болезней
	Зорькина Ангелина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО МГУ им. Н.П. Огарёва, заведующий кафедрой поликлинической терапии и функциональной диагностики
Ведущая организация -	Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится л23 ноября 2012 года в14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО МГУ им. Н. П. Огарёва по адресу: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в  Научной библиотеке имени М.М. Бахтина ФГБОУ ВПО МГУ им. Н.П. Огарёва (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68). Автореферат размещен на сайте www.mrsu.ru.

Автореферат разослан л23 октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук доцент        А. Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смерти в большинстве стран мира. Несмотря, на существенный прогресс в сфере диагностики и лечения кардиоваскулярной патологии показатель смертности от ССЗ в России остается одной из самых высоких в мире и составляет в последние годы около 57%. Ежегодно от болезней системы кровообращения умирает более 400 тыс. человек (Оганов Р.Г., 2009). Непосредственной причиной остановки кровообращения чаще всего бывают нарушения ритма и проводимости сердца (Сторожаков Г.И., 2007; Olshansky B. et al, 2008; Brignole M. Et al., 2009). Существенные трудности возникают при подборе антиаритмической терапии пациентам с исходно невысокой частотой сердечных сокращений и замедлением внутрисердечной проводимости.

В России широкое применение получил антиаритмический препарат I класса - аллапинин. Несмотря на длительный период использования в клинической практике, отсутствует современная доказательная база по эффективности и безопасности аллапинина при длительном применении у пациентов с органическими поражениями сердца. Представленные в периодической печати сведения свидетельствуют о его высокой противоаритмической активности (Мазур Н.А., 1995; Кейян А.В. и др., 2011; Соколов С.Ф., 2011). Преимуществом данного препарата является способность усиливать автоматическую функцию синусового узла (Замотаев Ю.Н., 2003, Соколов С.Ф., 2011).

Теоретически и клинически обоснованным является комбинированное применение антиаритмиков с препаратами, воздействующими на метаболические факторы аритмогенеза. Имеются данные, свидетельствующие о способности антигипоксантов и антиоксидантов потенцировать активности антиаритмиков и уменьшать их кардионегативные эффекты (Котляров А.А., 2004; Балашов В.П., 2006; Балыкова Л.А., 2010). Описана способность мексикора улучшать электрофизиологические параметры сердца у пациентов с дисфункцией синусового узла (Аросланкина О.И., 2010). Поэтому представляет интерес изучение комбинированного применения аллапинина и оксиэтилметилгидроксипиридина сукцината у данной группы пациентов.

Цель работы: исследовать эффективность терапии аллапинином и его комбинации с оксиэтилметилгидроксипиридина сукцинатом у пациентов с сочетанными нарушениями ритма и проводимости сердца.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ результатов длительного применения аллапинина у пациентов с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма сердца и оценить частоту нежелательных явлений на фоне терапии.
2. Проанализировать динамику показателей субъективного статуса, изменение электрической активности сердца по данным ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ, изменение параметров центральной гемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с сочетанными нарушениями ритма на фоне терапии аллапинином в минимальной и средней суточной дозах.
3. Изучить противоаритмическую активность и изменение параметров, характеризующих функцию синусового узла на фоне терапии аллапинином у больных с дисфункцией синусового узла.
4. Исследовать влияние мексикора на антиаритмическую активность аллапинина у больных ишемической болезнью сердца с сочетанными нарушениями ритма.
5. Изучить динамику параметров центральной гемодинамики и биохимических показателей крови на фоне терапии аллапинином и его комбинации с мексикором.

Научная новизна исследования.

В ходе проведенного исследования было показано, что длительная терапия аллапинином (от 1 года до 7 лет) в минимальных и средних терапевтических суточных дозах пациентами с наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями на фоне ишемической болезни сердца сопровождалась выраженной противоаритмической активностью, хорошей переносимостью и не приводила к развитию серьезных нежелательных явлений.

Установлено, что длительное применение аллапинина в суточной дозе 37,5-75 мг у пациентов с сочетанными нарушениями ритма сердца сопровождается уменьшением количества жалоб, повышением качества жизни, уменьшением частоты наджелудочковых экстрасистол и эпизодов пароксизмальных тахикардий, нормализацией параметров центральной гемодинамики.

Выявлено, что терапия аллапинином в минимальных терапевтических дозах у пациентов с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма и сопутствующими брадиаритмиями сопровождается улучшением функции синусового и атриовентрикулярного узлов.

На основании проведенных исследований доказано, что включение в схему лечения больных мексикора позволяет улучшить субъективное состояние пациентов, а также характеризуется усилением антиаритмической активности аллапинина, что проявляется снижением количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, количества пароксизмов наджелудочковой и желудочковой тахикардии.

Показано, что комбинированная терапия мексикором и аллапинином сопровождается улучшением систолической функции левого желудочка, а также нормализацией общего холестерина у 30% больных в группе.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты клинических исследований доказывают, что аллапинин является безопасным средством при длительном лечении аритмий у пациентов с органической патологией сердца. Использование препарата в минимальной и средней терапевтической дозах (37,5-75 мг/сут) у пациентов с брадиаритмиями наряду с выраженным антиаритмическим действием, повышает автоматизм синусового узла, улучшает проводимость по атриовентрикулярному узлу.

Дополнительное курсовое применение мексикора в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно потенцирует антиаритмическую активность аллапинина, сопровождается улучшением систолической функции сердца и нормализацией повышенного уровня общего холестерина. Полученные результаты обосновывают целесообразность использования аллапинина в минимальных и средних терапевтических дозах в комбинации с мексикором при сочетанных нарушениях ритма и проводимости сердца.

Положения, выносимые на защиту:

1. Непрерывная терапия аллапинином в суточной дозе 37,5-75 мг в течение года и более не сопровождается развитием серьезных нежелательных явлений и случаев внезапной смерти у пациентов с сочетанными нарушениями ритма и проводимости на фоне органических заболеваний сердца.
2. Аллапинин в минимальной и средней терапевтической дозе обладает выраженной антиаритмической активностью, улучшает субъективный статус пациентов с сочетанными нарушениями ритма сердца, нормализует параметры центральной гемодинамики.
3. Противоаритмическая активность аллапинина в минимальной терапевтической дозе у больных с брадиаритмиями не сопровождается ухудшением функции синусового и атриовентрикулярного узлов.
4. Курсовое применение мексикора потенцирует антиаритмическую активность аллапинина и сопровождается улучшением систолической функции левого желудочка у пациентов с сочетанными нарушениями ритма и проводимости сердца.

Внедрение результатов работы. Результаты исследований, выполненных в рамках диссертационной работы, используются при лечении пациентов с нарушениями ритма сердца в ГБУЗ Республиканская клиническая больница №4, в научно-исследовательской работе терапевтических кафедр и в учебном процессе при подготовке студентов, интернов и ординаторов медицинского института ФГБОУ ВПО МГУ им. Н.П. Огарёва.

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на 10-м Юбилейном научно-образовательном форуме КАРДИОЛОГИЯ 2007 - Москва, 2007; Всероссийской Конференции с международным участием Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2008 - Москва, 2008; XVI Российском национальном конгрессе Человек и лекарство; на Российском национальном конгрессе кардиологов - Москва, 2009; на XXXIX научной конференции Огаревские чтения медицинского института ФГБОУ ВПО МГУ им. Н.П. Огарёва - Саранск, 2010; Всероссийском научно-образовательном форуме Профилактическая кардиология 2011 - Москва, 2011.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, 3 из них в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 116 страниц машинописного текста, 12 таблиц, 10 рисунков. Список литературы представлен 172 источниками, из них 119 отечественных и 53 иностранных авторов.

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось на базе отделения нарушений ритма и проводимости МУЗ Городская клиническая больница №4 ГО Саранска, а также в городских поликлиниках по специально разработанным протоколам, одобренным этическим комитетом. Выполнялось в несколько этапов: на первом этапе проводился ретроспективный анализ медицинских карт стационарного больного и амбулаторных карт пациентов. На втором - исследовалась эффективность аллапинина в минимальных и средних терапевтических дозах при сочетанных нарушениях ритма сердца. На третьем - изучена эффективность минимальной терапевтической дозы антиаритмика у пациентов с сочетанными аритмиями и дисфункцией синусового узла. Четвертый этап состоял в исследовании результатов применения аллапинина в комбинации с мексикором при сочетанных нарушениях ритма и проводимости сердца.

Таблица 1

Краткая характеристика исследуемых препаратов

	Мексикор	Аллапинин
Фирма производитель	ЭкоФармИнвест	Вилар
Разовая доза	300 мг/сут в/в	12,5-25 мг
Суточная доза	300 мг/сут в/в	37,5-75 мг
Кратность приёма	1 раз в сутки	2-3 раза в сутки
Длительность приёма	10 дней	10 дней

На первом этапе исследования проведен анализ медицинских карт стационарного больного отделения нарушения ритма и проводимости сердца МУЗ Городская клиническая больница №4 ГО Саранск и амбулаторных карт за период 2004-2010 гг. 272 больных (125 мужчин и 147 женщин) в возрасте от 42 до 79 лет (средний возраст 512 года).

Критерии включения в исследование: пациенты обоего пола с различными нарушениями ритма и проводимости сердца, длительно (в течение 1 года и более) и непрерывно принимавшие аллапинин стационарно и амбулаторно.

Учитывали длительность приема аллапинина, назначаемые суточные дозы препарата, динамику жалоб больных и субъективную оценку состояния, число развившихся нежелательных явлений (головокружение, головная боль, ощущение тяжести в голове, замедление внутрижелудочковой проводимости, аритмогенное действие, синусовая тахикардия), снижение количества госпитализаций на фоне лечения.

В ходе работы сформирована группа из 40 пациентов (2 этап), длительно принимающих аллапинин и находящихся на стационарном лечении по поводу обострения основного заболевания. В эту группу включено 19 мужчин и 21 женщина в возрасте от 49 до 76 лет (средний возраст 652 года), которые в течение года и более принимали аллапинин и дали добровольное согласие на дальнейшее участие в исследовании. Им выполнено клиническое обследование по специально разработанным протоколам, одобренным локальным этическим комитетом.

Проведен ретроспективный анализ противоаритмической терапии этих пациентов. Суточная доза препарата при стационарном лечении составила: 37,5 мг - 19 (47,5%); 50 мг - 5 (12,5%); 75 мг - 16 (40,0%) пациентов. В связи с тем, что различий антиаритмической активности аллапинина в группах с минимальными терапевтическими суточными дозами 37,5 мг и 50 мг не выявлено, в дальнейшем эти больные были объединены в одну группу. Таким образом, при стационарном лечении 24 (60%) человека принимали аллапинин в суточных дозах 37,5-50 мг (1 группа), 16 (40%) - в суточной дозе 75 мг (2 группа). Всем пациентам проводилась терапия основного заболевания. У больных ИБС (90%) она включала бетаадреноблокаторы, антиагреганты, ингибиторы АПФ.

Учитывали основной диагноз, сопутствующий диагноз; вид и количество экстрасистол, вид и количество пароксизмов тахиаритмий; сопутствующие брадиаритмии; суточные дозы аллапинина; динамику показателей субъективного статуса на фоне лечения; параметры электрокардиографии (ЭКГ), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) до и после лечения; эффективность терапии.

Жалобы изучали по разработанным нами критериям: каждая из жалоб на сердцебиение, перебои, замирание в работе сердца, головокружение приравнивалась к 2 баллам, их отсутствие - 0 баллов. Данные суммировались по каждому больному. Затем рассчитывалась средняя выраженность жалоб в баллах до лечения и на фоне приема аллапинина. Пациенты самостоятельно заполняли опросник оценки качества жизни (КЖ) SF-36. При анализе ЭКГ учитывались: ЧСС, интервалы PQ, QTmin, QTmax, дисперсия интервала QT, комплекс QRS. При оценке данных ХМ ЭКГ анализировали ЧССmin, ЧССmax, количество наджелудочковых экстрасистол, ЖЭ, пароксизмов НЖТ, ЖТ, фибрилляции предсердий. По данным ЭхоКГ оценивали показатели КСР, КДР, ФВ.

Следующий блок исследования (3 этап) включал изучение эффективности минимальной терапевтической дозы антиаритмика (37,5-50 мг/сут) у пациентов с дисфункцией синусового узла и сочетанными аритмиями (n=20). На этом этапе был проведен анализ ЭКГ, результатов ХМ ЭКГ. Дополнительно выполнено чреспищеводное электрофизиологическое исследование (ЧпЭФИ) с определением времени восстановления функции синусового узла (ВВФСУ), корригированного времени восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), времени синоатриального проведения (ВСАП), точки Венкебаха (т.В).

На четвертом этапе в сравнительное исследование противоаритмической активности комбинации аллапинина с мексикором включены 60 больных с сочетанными нарушениями ритма и проводимости сердца.

Методом конвертов пациенты случайным образом были распределены на две группы по 30 человек, сопоставимые по полу, возрасту, основной и сопутствующей патологии. 1 группе назначали комбинацию мексикора (300 мг/сут внутривенно капельно на 100 мл изотонического раствора хлорида натрия) и аллапинина (37,5-75 мг/сут per os), 2 группе - аллапинин (37,5-75 мг/сут per os). Длительность активного лечения и наблюдения составила 10 дней.

В 1 группу (n=30) вошли 8 мужчин и 22 женщины средний возраст 52,61,7 года; во 2 группу (n=30) 10 мужчин и 20 женщин средний возраст - 51,23,1 года.

Критериями включения пациентов в исследование были: возраст 18 лет и старше; наличие впервые выявленных и хронических нарушений ритма сердца различного генеза и локализаций в сочетании с брадиаритмиями; возможность сотрудничества с пациентом, получение информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: хроническая сердечная недостаточность III стадии, наличие имплантированного электрокардиостимулятора, нестабильность клинического состояния, тяжелые соматические заболевания (почечная и/или печеночная недостаточность, онкологические заболевания), беременность и лактация, психические расстройства, злоупотребление алкоголем или наркотиками, предполагаемая низкая приверженность пациента к исследованию, отказ от участия в исследовании или от подписания информированного согласия.

Программа обследования включала оценку основного диагноза, сопутствующего диагноза; вида и количества экстрасистол, вида и количества пароксизмов тахиаритмий; сопутствующих брадиаритмии; суточные дозы аллапинина; динамику показателей субъективного статуса; параметры электрокардиографии (ЭКГ), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) до и после лечения.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием программы Statistica 6.0. Математическая обработка включала расчеты средних арифметических значений (М), их ошибок (m), достоверности различия средних арифметических (р) с помощью t- критерия Стьюдента, а также критерия . Различия сравниваемых величин считались достоверными на уровне значимости 95 % при p<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

На 1 этапе проанализированы 272 медицинские карты стационарного больного и амбулаторные карты больных с различными нарушениями ритма, которым в период с 2001 по 2008 годы назначался аллапинин. Все пациенты с антиаритмической целью получали аллапинин в суточных дозах от 37,5 до 75 мг, продолжительность лечения составила от 1 года до 7 лет (в среднем 3 года).

В анализируемой группе 201 (74,9%) человек отметили значительное улучшение самочувствия на фоне приема препарата, у 45 (16,5%) пациентов сохранялись жалобы на редкие перебои в работе сердца, 25 (9,2%) человек отметили отсутствие эффекта от приема препарата.

По результатам исследования длительная терапия аллапинином характеризовалась хорошей переносимостью. Нежелательные явления на фоне терапии отмечали 16% пациентов в виде жалоб на головокружение, головные боли, сердцебиения. За время наблюдения не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. В анализируемой группе выявлена выраженная антиаритмическая активность аллапинина в минимальной и средней терапевтической дозе 37,5-75 мг в сутки.

Возраст пациентов, включенных во 2 этап исследования (n=40), составил от 56 до 76 лет, из них 48% - мужчины, 52% - женщины. Все больные длительно (в среднем в течение 1 года) получали аллапинин в суточных дозах 37,5-50 мг - 1 группа (60%) и 75 мг - 2 группа (40%).

В качестве основного заболевания, вызвавшего нарушение ритма сердца, у 90% больных диагностирована ИБС, у 5% - вторичная миокардиодистрофия, 5% - постмиокардитический кардиосклероз. АГ диагностирована у 78% пациентов. В 80% случаев течение основного заболевания осложнилось ХСН.

При анализе амбулаторных карт, выявлены следующие нарушения ритма: наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭ) у 32 (82%) человек, желудочковые экстрасистолы (ЖЭ) у 26 (65%). ЖЭ I градации по классификации Lown регистрировались у 12 (30%) пациентов, II градации - у 15 (37,5%), III градации - у 5 (12,5%), IV А градации - у 4 (10%), IV В градации - у 3 (7,5%); V градации или пароксизмы желудочковой тахикардии (ЖТ) у 1 (2,5%), пароксизмы наджелудочковой тахикардии (НЖТ) у 14 (35%), фибрилляция предсердий (ФП) у 10 (25%), трепетания предсердий (ТП) у 7 (17,5%).

Выявленные нарушения ритма протекали на фоне синдрома слабости синусового узла (СССУ) у 23 (57,5%) пациентов. Из них у 17 (42,5%) была синусовая брадикардия, у 11 (27,5%) - синдром тахи-брадикардии; у 14 (35%) синатриальная (СА) блокада II степени. Атриовентрикулярная (АВ) блокада I степени у 18 (45%); эпизоды миграции ритма по предсердиям выявлены у 8 (20%) больных, предсердного ритма у 4 (10%).

На фоне лечения достоверно улучшился субъективный статус и качество жизни пациентов (табл. 2).

Таблица 2

Динамика жалоб больных на фоне лечения

Дозы		Количество больных	Ср. балл
37,5-50 мг/сут	до лечения	26	4,141,65
	после лечения	26	0,861,03*
75 мг/сут	до лечения	14	6,241,18
	после лечения	14	0,851,14*

Примечание: * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

По результатам опросника SF-36 Health Status Survey в первой группе физический компонент здоровья (ФКЗ) у пациентов до начала терапии составил 32,121,34 балла. На фоне лечения 43,171,03 баллов (р<0,05). Относительное увеличение ФКЗ по сравнению с исходными данными составило 24% (р<0,05). Психологический компонент здоровья до начала терапии 41,31,5 баллов. После курса стационарного лечения 45,21,1 балла (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Во второй группе также отмечалось увеличение показателей как ФКЗ на 27% (р<0,05), так и ПКЗ на 18% (р<0,05) по сравнению с исходными данными.

На фоне терапии аллапинином в обеих группах не выявлено негативных изменений ЭКГ в виде патологического изменения ЧСС, продолжительности интервалов PQ, QT. То есть, длительное применение аллапинина не влияет на частоту импульсообразования в синусовом узле, атриовентрикулярное и внутрижелудочковое проведение, продолжительность потенциала действия миокарда желудочков.

По результатам ХМ ЭКГ установлено, что на фоне применения аллапинина ЧССmin увеличилась в 1 группе больных на 8% (р>0,05), во 2 группе больных - на 4% (р>0,05), ЧССmax уменьшилась соответственно на 7% (р>0,05) и на 6% (р>0,05) по сравнению с исходным значением. Аллапинин в обеих дозировках недостоверно снижает количество НЖЭ, но достоверно уменьшает количество ЖЭ, пароксизмов НЖТ и пароксизмов мономорфной ЖТ (рис. 1).

Р и с. 1. Эффективность аллапинина при лечении экстрасистолий. Примечание: НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия, ЖЭ - желудочковая экстрасистолия.

В ходе анализа влияния аллапинина на систолическую функцию сердца по результатам ЭхоКГ, установлено, что у первой группы пациентов, принимавших аллапинин в дозах 37,5-50 мг/сут, не отмечалось изменений показателей КСР, КДР, ФВ на фоне терапии, во второй группе у 7 (17,5%) пациентов выявлено улучшение КСР, КДР и ФВ.

На фоне длительной терапии не отмечалось развития серьезных нежелательных явлений, которые потребовали бы отмены препарата. По результатам индивидуальных бесед внекардиальные нежелательные явления в виде появления, либо усиления головокружения, умеренные головные боли через несколько часов после приема препарата отметили 12 (30%) пациентов, 14 (35%) пациентов отметили появление ощущения сердцебиения в течение часа после приема препарата. Установлено, что отмечался дозозависимый эффект в частоте возникновения данных явлений. Лучшая переносимость препарата отмечалась при приеме аллапинина в минимальных терапевтических дозах (37,5Ц50 мг/сут).

На третьем этапе проанализированы результаты лечения 20 пациентов (средний возраст - 412,3 года) с нарушениями ритма сердца и сопутствующей дисфункцией синусового и/или атриовентрикулярного узлов, получавших аллапинин в дозе 37,5-50 мг. У обследованных больных регистрировались сочетанные аритмии: пароксизмы фибрилляции предсердий либо наджелудочковой тахикардии в сочетании с наджелудочковыми и желудочковыми экстрасистолами (n=10) и желудочковыми аритмиями I-IV градаций по классификации Lown в сочетании с наджелудочковыми экстрасистолами (n=10).

В анализируемой группе у всех пациентов диагностированы желудочковые нарушения ритма сердца. ЖЭ I градации по классификации Lown регистрировались у 1 (5%) пациентов, II градации - у 6 (30%), III градации - у 7 (35%), IV А градации - у 6 (30%), IV В градации - у 3 (15%). Наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭ) у 20 (100%) человек, в том числе редкие - у 4 (20%), частые - 16 (80%); пароксизмы наджелудочковой тахикардии (НЖТ) у 4 (20%), фибрилляции предсердий (ФП) у 6 (30%).

ДСУ диагностирована у 8 (40%) в виде эпизодов синусовой брадикардии, у 2 (10%) - СА блокады II степени, у 10 (50%) - синдрома брадикардии-тахикардии.

На фоне терапии не отмечено изменения ЧСС max. ЧСС min увеличилась на 10% (p>0,05) по сравнению с исходными данными. Циркадный индекс увеличился на 2% (р>0,05). После проведенного лечения продолжительность пауз более 1,5 сек уменьшилась на 12% (р<0,05) по сравнению с исходным количеством. Число эпизодов СА-блокады II степени за сутки после курсового лечения уменьшилось на 20% (р<0,05), количество эпизодов АВ-блокады II степени - на 18% (р>0,05).

У пациентов этой группы выявлена выраженная противоаритмическая активность аллапинина (табл. 3).

Таблица 3

Эффективность антиаритмической терапии

	Исходно	На фоне терапии
ЖЭ I-III градации, за сутки	65893,74	5614,04 (р<0,05)
ЖЭ IV градации, сутки	11253,21	2312,51(р<0,05)
НЖЭ, за сутки	1281582,12	120114,2 (р<0,05)
НЖТ, эпизодов за сутки	20,5	10,4 (р>0,05)
ФП, эпизодов за сутки	40,02	0 (р<0,05)

Обозначение: р - вероятность отличия от исходных значений.

При проведении ЧПЭФИ на фоне терапии отмечалось достоверное уменьшение ВВФСУ на 14%, КВВФСУ уменьшилось на 18%, ВСАП снизилось на 14% (р>0,05).

Количество импульсов, пропускаемых АВ узлом за 1 минуту (точка Венкебаха), характеризующее проводимость в АВ узле, увеличилось на 12% (р>0,05). ЧСС увеличилась с 64,2 2,7 до 71,43,3 удара в 1 мин, что составило 11% (р<0,05) по сравнению с исходными значениями (табл. 4).

Таблица 4

Показатели, полученные при чреспищеводном электрофизиологическом

исследовании (ЧП ЭФИ)

Параметры	Исходно, сек	Через 10 дней лечения, сек
ВВФСУ	1528,189,6	1309,258,1 (p<0,05)
КВВФСУ	509,825,8	418,611,3 (p<0,05)
ВСАП	148,217,7	137,214,7 (р>0,05)
Точка Венкебаха	158,27,6	164,38,1 (р>0,05)
ЧСС	64,2 2,7	71,43,3 (р>0,05)

Обозначение: ВВФСУ - время восстановления функции синусового узла; КВВФСУ - корригированное время восстановления функции синусового узла, ВСАП - время синоатриальной проводимости, точка Венкебаха - проводимость по атриовентрикулярному узлу, ЧСС - частота сердечных сокращений, р - вероятность отличия от исходных значений.

Несмотря на то, что нами не зарегистрировано достоверного увеличения максимальной ЧСС за сутки, что можно объяснить недостаточной физической активностью пациентов в условиях стационара, в ходе исследования отмечено достоверное увеличение минимальной ЧСС на 10%, что, вероятно, и объясняется ваголитическим действием препарата. Сочетание мембраностабилизирующего и вегетотропного действия может быть полезным при лечении экстрасистолий и тахиаритмий у пациентов на фоне нарушений функции синусового и атриовентрикулярного узлов.

На четвертом этапе в сравнительное исследование противоаритмической активности комбинации аллапинина с мексикором включено 60 больных, разделенных на две равные группы, сопоставимые по полу возрасту, основной и сопутствующей патологии.

Исходно у пациентов были выявлены следующие нарушения ритма. В первой группе: наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭ) у 13 (43,3%) человек, желудочковые экстрасистолы (ЖЭ) у 16 (53,3%), пароксизмы наджелудочковой тахикардии (НЖТ) у 9 (30,0%), фибрилляции предсердий (ФП) у 7 (23,3%). Во второй группе НЖЭ выявлены у 26 (86,7%) человек, ЖЭ у 18 (60,0%), НЖТ - 15 (50,0%), ФП - 13 (43,3%).

В первой группе нарушения ритма сердца протекали на фоне дисфункции синусового узла (ДСУ) у 15 (50,0%) пациентов. Из них у 8 (26,7%) зарегистрированы эпизоды синусовой брадикардии, у 6 (20,0%) - синдром тахи-брадикардии; у 1 (3,3%) синатриальная (СА) блокада II степени. Транзиторная атриовентрикулярная (АВ) блокада I степени у 6 (20,0%); эпизоды миграции ритма по предсердиям выявлены у 1 (3,3%) больной. Транзиторная блокада правой ножки пучка Гиса у 1 (3,3%) пациентки.

Во второй группе - ДСУ диагностирован у 22 (73%) пациентов, из них у 12 (40%) синусовая брадикардия, у 3 (10%) - СА блокада II степени, у 7 (23%) - синдром брадикардииЦтахикардии; АВ блокады у 9 (30%), из них у 7 (23%) - I степени, у 5 (16,7%) - II степени; эпизодов миграции ритма по предсердиям у 5 (16,7%), предсердного ритма у 4 (13,3%) человек.

Перечисленные нарушения автоматизма синусового узла и проводимости по АВ узлу не требовали имплантации ЭКС, так как не сопровождались острыми либо хроническими нарушениями гемодинамики.

Результаты исследования свидетельствуют о способности антиоксиданта улучшать субъективное состояние обследованных пациентов, что выразилось в достоверном уменьшении количества жалоб на 86% по сравнению с исходным их количеством. Во второй группе аналогичный показатель уменьшился на 80%, к тому же 5 (17%) человек отметили появление или усиление головокружения, сердцебиения, чего не отмечалось при включении в схему терапии мексикора.

При ЭКГ обследовании достоверных изменений параметров на фоне терапии в обеих группах не отмечалось. В 1 группе ЧСС уменьшилась на 7%, продолжительность интервала PQ увеличилась на 5%, ширина комплекса QRS увеличилась в среднем на 4%, продолжительности интервалов QTmin и QTmax увеличились на 3% и 5% соответственно. Во 2 группе ЧСС увеличилась на 6%, продолжительность интервала PQ увеличилась на 5%, ширина комплекса QRS увеличилась на 4%, продолжительности интервалов QTmin и QTmax увеличились на 3%.

Дополнительное курсовое использование мексикора характеризовалось усилением антиаритмической активности аллапинина как в отношении наджелудочковой, так и желудочковой эктопической активности. Отмечалось снижение на 90% (р<0,05) числа наджелудочковых экстрасистол и на 84% (р<0,05) желудочковых экстрасистол в первой группе пациентов, тогда как при монотерапии аллапинином количество наджелудочковых экстрасистол уменьшалось недостоверно (рис. 2).

Р и с. 2. Антиаритмическая активность комбинации аллапинина с мексикором (1 группа) по сравнению с монотерапией аллапинином (2 группа) при лечении экстрасистолий. Примечание: * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

Аналогичный положительный эффект дополнительного назначения мексикора отмечался при терапии тахиаритмий: количество пароксизмов НЖТ уменьшилось на 91%, пароксизмы ЖТ после лечения не регистрировались (р<0,001) (рис. 3).

Р и с. 3. Антиаритмическая активность комбинации аллапинина с мексикором (1 группа) по сравнению с монотерапией аллапинином (2 группа) при лечении тахиаритмий.

Примечание: * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

Комбинированная терапия сопровождалась улучшением систолической функции миокарда ЛЖ, оцениваемой по величине ФВ, размеры полостей сердца за 10 дней лечения не изменились (табл. 5).

Таблица 5

Результаты эхокардиографического исследования (Mm)

Параметры	1 группа (n=30)		2 группа (n=30)
	Исходно	После лечения	Исходно	После лечения
П, см	3,60,1	3,70,1	3,20,1	3,10,1
КСР, см	3,10,1	3,00,1	3,20,1	3,20,2
КДР, см	5,00,1	5,00,1	5,20,1	5,10,1
ФВ, %	651,5	691,9*	622,7	641,2

Примечание: * - отличие от исходных значений достоверно при р<0,05.

При оценке биохимических показателей выявлено повышение общего холестерина у 9 (30%) человек в 1 группе, холестерин ЛПНП повышен у 3 (10%) больных. Остальные показатели находились в пределах нормы. Проведенная комбинированная терапия с дополнительным назначением мексикора привела к нормализации общего холестерина у 9 пациентов, снижению среднего показателя общего холестерина на 7%, холестерина ЛПНП на 2,5%. На фоне терапии аллапинином изменений в липидном профиле выявлено не было. В обеих группах на фоне терапии не отмечено изменения степени активности печеночных ферментов (АТ, АсТ), концентрации общего билирубина и его фракций, креатинина, мочевины, электролитов.

На фоне комбинированной терапии не отмечалось развития нежелательных явлений, которые потребовали бы отмены препаратов. По результатам индивидуальных бесед нежелательные явления на фоне лечения отметили 2 (6,7%) пациента из 1 группы и 8 (26,7%) человек из 2 группы в виде появления, либо усиления головокружения, сердцебиения. В первой группе данные явления самостоятельно нивелировались к 4 дню терапии, во второй группе у 6 больных негативные проявления самостоятельно купировались к 5 дню лечения, 2 пациентам потребовалось уменьшение дозы аллапинина с 75 до 50 мг/сут.

Согласно полученным данным, аллапинин продемонстрировал выраженную антиаритмическую активность в минимальной и средней терапевтической дозах, проявляющуюся как в отношении желудочковых, так наджелудочковых нарушений ритма. Сочетание мембраностабилизирующего и вегетотропного действия может быть полезным при лечении экстрасистолий и тахиаритмий у пациентов на фоне нарушений функции синоатриального и атриовентрикулярного узлов.

Обнаруженные потенцирующие эффекты мексикора в составе комбинированной терапии могут быть следствием положительных кардио- и нейротропных свойств препарата, обусловленные его антиоксидантным и антигипоксическим действием. Улучшение метаболизма миокарда, особенно у пациентов с ишемическими и/или дистрофическими поражениями приводит к нормализации функции кардиомиоцитов и, как следствие, к нормализации основных функции сердца.

ВЫВОДЫ

1. Длительное применение аллапинина в минимальных и средних терапевтических суточных дозах пациентами с наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями на фоне органических заболеваний сердца сопровождается выраженной противоаритмической активностью, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений.
2. Длительное использование аллапинина в суточной дозе 37,5-75 мг у пациентов с сочетанными нарушениями ритма сердца сопровождается уменьшением количества жалоб, повышением качества жизни, уменьшением количества наджелудочковых экстрасистол и эпизодов пароксизмальных тахикардий, в дозе 75 мг/сут нормализацией таких параметров центральной гемодинамики как КДР, КСР и ФВ.
3. У пациентов с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма, возникающими на фоне дисфункции синусового узла, применение аллапинина в минимальной терапевтической дозе 37,5-50 мг/сут оказывает выраженное антиаритмическое действие и сопровождается улучшением функции синусового и атриовентрикулярного узлов.
4. Дополнительное курсовое применение мексикора в суточной дозе 300 мг на фоне терапии аллапинином в дозах 37,5-75 мг/сут улучшает субъективное состояние пациентов, а также характеризуется усилением антиаритмической активности аллапинина, что проявляется снижением количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, а также количества пароксизмов наджелудочковой и желудочковой тахикардии.
5. Комбинированная терапия мексикором и аллапинином пациентов с сочетанными нарушениями ритма сердца сопровождается улучшением систолической функции левого желудочка, а также нормализацией повышенного уровня общего холестерина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для длительного лечения и профилактики наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца у пациентов с органическими заболеваниями сердца препаратом выбора может быть аллапинин, используемый в минимальных и средних терапевтических дозах. У пациентов с сочетанными нарушениями ритма и проводимости сердца, не имеющих абсолютных показаний к имплантации искусственного водителя ритма, следует использовать минимальные терапевтические дозы антиаритмика (37,5-50 мг/сут).
2. Для потенцирования антиаритмической активности аллапинина целесообразно курсовое применение мексикора в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, приводящее также к улучшению систолической функции левого желудочка и нормализации повышенного уровня общего холестерина.

ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дмитриева О.А. Опыт применения антиаритмического препарата аллапинин // О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Т.Н.Карякина, А.А Абросимова, И.Д. Учуватова / Материалы 10-й Юбилейного научно-образовательного форума КАРДИОЛОГИЯ 2007. - М., 2007. С. 31-32.
2. Дмитриева О.А. Оценка эффективности аллапинина у пациентов с аритмическим вариантом ишемической болезни сердца // О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Т.Н.Карякина / Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008; 6(4) Ц М., 2008. С. 52.
3. Дмитриева О.А. Влияние мексикора на антиаритмическую активность аллапинина // О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Т.Н.Карякина, Л.В. Ванькова/ XVI Российский национальный конгресс Человек и лекарство Сборник материалов конгресса. - М.: Общероссийский общественный фонд Здоровье человека, 2009. С. 87-88.
4. Дмитриева О.А. Эффективность комбинации мексикора и аллапинина при нарушениях ритма сердца/ Российский национальный конгресс кардиологов Кардиология: реалии и перспективы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; 8(6), приложение 1. - М., 2009. С. 115.
5. Дмитриева О.А. Влияние аллапинина на течение аритмий у пациентов с дисфункцией синусового узла// О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Л.В. Ванькова, Т.Н.Карякина/ Четвертый Национальный конгресс терапевтов (XX Съезд российских терапевтов) Сборник материалов М.: 2009, С. 80-81.
6. Дмитриева О.А. Оценка длительной антиаритмической терапии у пациентов с нарушениями ритма сердца// О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Т.Н.Карякина, Л.В. Ванькова/ Вестник аритмологии, приложение А, 2010. С. 67-68.
7. Дмитриева О.А. Качество жизни больных с нарушениями ритма сердца на фоне антиаритмической терапии// О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Т.Н.Карякина, Л.В. Ванькова/ XVII Российский национальный конгресс Человек и лекарство Сборник материалов конгресса. - М.: ЗАО РИ - Человек и лекарство, 2010. С. 87-88.С. 366-367.
8. Дмитриева О.А. Влияние антиаритмической терапии на функцию синусового узла у пациентов с брадиаритмиями// О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Т.Н.Карякина, Л.В. Ванькова / Материалы Всероссийского научно-образовательного форума Профилактическая кардиология 2011. - М., 2011. С. 40.
9. Дмитриева О.А. Факторы риска внезапной смерти у больных с метаболическим синдромом. // О.А. Дмитриева, А.А. Котляров, Т.Н.Карякина, Т.А. Сурина / VI Национальный конгресс терапевтов. М., 2011.ЦС.19-20.
10. Котляров А.А. Антиаритмическая терапия пароксизмальных тахикардий и экстрасистолий у больных с дисфункцией синусового узла// А.А. Котляров, О.А. Дмитриева, Л.М. Мосина, Т.Н. Карякина/ Клиническая медицина - 2012-№9. С. 57-59.
11. Котляров А.А. Исследование влияния мексикора на антиаритмическую активность аллапинина при сочетанных нарушениях ритма сердца // А.А. Котляров, О.А. Дмитриева, Т.Н. Карякина, Л.И. Барабанова/ Фундаментальные исследования Ц 2012-№10. fs/?section=content&op=articles&month=10&year=2012&part=1

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АВ - атриовентрикулярный

АГ - артериальная гипертензия

ВВФСУ - время восстановления синусового узла

ВСАП - время синоатриального проведения

ВС - внезапная смерть

ДСУ - дисфункция синусового узла

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КВВФСУ - корригированное восстановление функции синусового узла

КДР - конечный диастолический размер

КЖ - качество жизни

КСР - конечный систолический размер

Ж - левый желудочек

П - левое предсердие

ПВП - липопротеиды высокой плотности

ПНП - липопротеиды низкой плотности

ПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

НЖТ - наджелудочковая тахикардия

НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия

НПГ - ножки пучка Гиса

НРС - нарушения ритма сердца

ОХС - общий холестерин

ПКЗ - психический компонент здоровья

СА - синоатриальный

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СССУ - синдром слабости синусового узла

ТВ - точка Венкебаха

ТП - трепетание предсердий

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФКЗ - физический компонент здоровья

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧпЭФИ - чреспищеводное электрофизиологическое исследование

ЭКГ - электрокардиография

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭхоКГ - эхокардиография

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине