Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Выставкина Елена Александровна

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ДИАГНОСТИКИ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.01.04 Ц внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону

2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:  доктор медицинских наук, профессор

Батюшин Михаил Михайлович

Официальные оппоненты:  Багмет Александр Данилович

доктор медицинских наук, профессор,

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ростовский государственный

медицинский университет Министерства здравоохранения  и социального развития Российской Федерации,

заведующий кафедрой поликлинической терапии

 

Бадокин Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор,

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия

последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации,

заведующий кафедрой ревматологии

Ведущая организация:  Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится ______________2012 г. в _____часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан л__ ________________2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета  Н. Ю Пшеничная

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое заболевание среди известных нозологических форм артритов, поражающее примерно 1% населения (Насонов Е.Л., 2011; Петрунько И.Л. с соавт., 2011). РА редко фигурирует среди официальных причин летальных исходов, однако у многих пациентов прогноз жизни также неблагоприятен, как и при диабете первого типа, тяжелом коронарном атеросклерозе (Stanley R.L. et al., 2010). В структуре причин смертности больных РА хроническая почечная недостаточность (ХПН) составляет 33-40% (Дзизинский А.А. с соавт., 2010). Распространенность поражения почек при РА с системными проявлениями достигает одной трети случаев (Lee D.M. et al., 2001). Почечная патология при РА расценивается как наиболее неблагоприятная из висцеропатий, определяющая тяжесть течения и прогноз основного заболевания (Храмцова Н.А., 2010).

У большинства больных РА поражение почек до манифестации ХПН протекает скрыто или со скудным мочевым синдромом (Калюжина М.И., 2009). На современном этапе нет единого мнения относительно частоты и  сроков встречаемости почечной патологии у больных РА. Клинических работ по изучению роли маркеров аутоиммунного воспаления в течении почечного процесса и поражении органов-мишеней при РА недостаточно для комплексного представления о патогенезе висцеропатий, их результаты противоречивы. Всё это определяет актуальность последующего изучения данной проблемы.

Цель исследования

Целью работы явилось изучение распространенности клинико- лабораторных и морфологических проявлений поражения почек у больных РА и разработка плана ранней диагностики развития нефропатии и оценки ее значимости для прогрессирования о сновного заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений поражения почек у больных РА.
2. Оценить вклад в развитие и течение поражения почек у больных РА возраста, активности воспалительного процесса, особенностей суставного синдрома, нарушений углеводного и липидного обмена, изменения индекса массы тела, повышения артериального давления (АД), базисной терапии, длительности заболевания, сопутствующей патологии.
3. Изучить морфологические особенности поражения почек при РА и выделить ведущие клинико-морфологические параллели.
4. Разработать план обследования и наблюдения больных с РА для ранней диагностики поражения почек.

Научная новизна работы

1. Впервые у больных РА с суставной формой выявлено, что появление лабораторных и особенно морфологических признаков опережает клиническую картину и позволяет определить скрытую почечную патологию при РА.
2. Определены факторы риска развития почечной дисфункции при РА, к которым относятся возраст, продолжительность РА, высокая активность РА, артериальная гипертензия, высокое пульсовое АД, повышение холестерина и глюкозы крови.
3. Установлены клинико-патогенетические взаимосвязи между суставной активностью и почечной дисфункцией, формирующие порочный круг, в рамках которого утяжеление основного заболевания провоцирует более интенсивное нарушение почечной функции и наоборот.

Практическая значимость работы

В исследовании верифицированы факторы, способствующие развитию почечной дисфункции, что позволило разработать доступный алгоритм раннего выявления патологии почек при РА. В работе определена взаимосвязь ХБП и прогрессирования основного заболевания, что создает возможность модифицировать факторы риска неблагоприятного течения основного заболевания. Выявленные в работе данные по результатам биопсии почек необходимы для аргументации расширения показаний для прижизненной морфологической диагностики патологии почек при ревматоидном артрите.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных РА поражение почек развивается в 36% случаев и способствует неблагоприятному течению основного заболевания. При этом преимущественно выявляются изменения работы клубочковой части нефрона со снижением СКФ (31%), а также нарушения концентрационной способности почек, микроальбуминурия (МАУ) (24%), протеинурия (11%). Проведение функциональной пробы с сухоядением повышает диагностическую эффективность выявления нарушений концентрационной способности почек.
2. Факторами риска развития ХБП у больных РА являются возраст более 53 лет, повышение общего холестерина более 5,4 ммоль/л, продолжительность РА более 12 лет, 3 степень активность РА, артериальная гипертензия, повышение пульсового АД более 58 мм рт. ст., повышение глюкозы крови.
3. У больных РА при биопсии почек поражение почек представлено сосудистыми (28,6%), клубочковыми (23,8%), тубулоинтерстициальными (19,0%) изменениями, амилоидоз почек наблюдается в 14,3%, гипертоническая нефропатия - в 9,5%, IgA-нефропатия - в 4,8% случаев.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе ревматологического отделения ГБУ Областная клиническая больница №2 г. Ростова-на-Дону, нефрологического отделения Ростовского государственного медицинского университета, а также применяются при чтении лекций на кафедрах терапевтического профиля ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Положения диссертации представлены на II Съезде терапевтов Юга России (г.Ростов-на-Дону, 2011), V Национальном конгрессе терапевтов (г.Москва, 2011), ХХVIII региональной научно-практической конференции Актуальные проблемы современной ревматологии (г.Волгоград, 2011), совместном заседании кафедры внутренних болезней №1 и научно-координационного совета Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России (г. Ростов-на-Дону, 2012).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц, иллюстрирована 26 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, состоящих из 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает в себя 198 работ, из них 126 отечественных и 72 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных и методов исследования

Основу работы составили результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного обследования 100 больных РА, наблюдавшихся в ревматологическом отделении ГБУ Областная клиническаяя больница №2 г. Ростова-на-Дону (эти больные составили клиническую группу), а также морфологического исследования биопсийного материала 21 пациента с РА (морфологическая группа) на базе патологоанатомического отделения НУЗ Дорожно-клинической больницы РЖД.

На первом этапе проводилось формирование клинической группы по методу рандомизации или случайного отбора. Критериями включения пациентов в исследование были: возраст 18 лет и старше, доказанный диагноз РА по критериям АРА 1987 года, информированное согласие. Критериями исключения явились клинически значимые заболевания внутренних органов - хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК, органическая патология почек, не связанная с РА, печеночная недостаточность, сахарный диабет, ХБП 4-5 стадии (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 29 мл/мин/1,73м2). Пациенты с ХБП 4-5 стадии не были включены в исследование по причине наличия у них явного поражения почек, тогда как целью исследования была разработка плана ранней диагностики развития нефропатии. У каждого больного клинической группы были зафиксированы семейный анамнез, перенесенные заболевания, рост, индекс массы тела, АД, факторы риска заболевания - травмы, избыточная инсоляция, операции, переохлаждение.

Затем пациенты клинической группы (100 больных) в зависимости от отсутствия либо наличия хронической болезни почек были разделены на две группы. 1-ю группу составили 64 (64,0%) пациента, у которых почечная дисфункция отсутствовала, во 2-ю группу вошли 36 (36,0%) больных с наличием почечной дисфункции. Среди больных 2-й группы (РА+ХБП) выделялись подгруппы с разной степенью вовлеченности почек в патологический процесс: в зависимости от уровня СКФ (СКФ90 мл/мин/1,73м2, СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2 и СКФ 30-59 мл/мин/1,73м2), наличия или отсутствия МАУ, протеинурии, уровня экскреции альбумина и белка с мочой, повышения экскреции с мочой 2-микроглобулина. Для количественного определения экскреции альбумина с утренней мочой использовали нефелометрический метод посредством анализатора Array-360 (лBeckman/Coulter, США). Для диагностики МАУ определяли соотношение альбумин/креатинин в мг/ммоль в утренней моче, а также использовали тест - полоски Урибел (Биосенсор АН, Россия)  для полуколичественного определения альбумина в моче.

Изучение функционального состояния почек включало общий анализ мочи, анализ мочи по методике Зимницкого, Нечипоренко; определение скорости клубочковой фильтрации по формулам Кокрофта-Гаулта и MDRD, проведение пробы с сухоядением, посев мочи на стерильность, структурные изменения оценивались с помощью ультразвукового исследования почек. При биохимическом анализе крови производилось определение общего белка, альбумина, преальбумина, креатинина, мочевой кислоты, соотношения альбумин/креатинин, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, высокой плотности, триглицеридов, глюкозы.

Возраст больных клинической группы (100 больных РА) в среднем составил 53,7±1,1 лет. В 1-й группе (РА без ХБП) средний возраст соответствовал 54,7±2,3 лет, а во 2-й группе (РА+ХБП) был 51,8±1,9 лет. Диагноз РА строился на основе клинического подхода с учетом всего комплекса лабораторных данных, рентгенологического обследования в соответствии с критериями АРА (1987). Длительность РА у больных клинической группы колебалась от 1 до 40 лет, в среднем составив 7,50,6 лет. I степень активности (DAS28<3.2) была выявлена у 9,0%, II (DAS 3.2-5.1) - у 38,0% и III (DAS>5.1) - у 53,0% больных. В 1-й группе I степень активности выявлялась в 6,3%, II - в 43,7%, III - в 50%, во второй группе I степень активности - в 13,9%, II - в 27,8% и III в 58,3%.  У 72,0% больных  был серопозитивный РА по РФ, у 28% - серонегативный. В 1-й группе серопозитивный РА встречался в 71,9%, во 2-й группе в 72,2%. Быстропрогрессирующий характер течения патологического процесса отмечен  у 79,0% (в 1-й группе в 79,7%, во 2-й группе 77,8%). На основании критериев О.Steinbroker (1949) установлены следующие рентгенологические стадии поражения суставов: II - у 31,0%, III - у 47,0% и IV - у 22,0% больных РА. По степени функциональной недостаточности суставов распределение больных было следующим: I функциональный класс (ФК) установлен у 1,0%, II-ой ФК - у 66,0%,  III-й ФК - у 33,0% больных РА. Из висцеральных проявлений РА у всех наблюдаемых больных чаще других встречались синдром Рейно (79,0%), поражение нервной системы - периферическая полинейропатия (74%), дисциркуляторная энцефалопатия (71%), сетчатое ливедо (59%). В первой группе общее количество висцеропатий было 71,9%, а во второй - 83,3%.

Терапия РА  включала  базисные болезнь-модифицирующие средства (метотрексат, инфликсимаб, лефлуномид), а также  симптом-модифицирующие средства: глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон перорально, метилпреднизолон в виде пульстерапии, бетаметазон внутрисуставно), нестероидные противовоспалительные средства (нимесулид, диклофенак, индометацин), а также препараты кальция, фолиевая кислота, блокаторы протонной помпы, антибактериальная терапия по показаниям.  Длительность приема метотрексата колебалась до 10 лет,  в среднем составила в 1-й группе - 2,50,6 года, а во 2-й группе - 3,50,3 года, в целом по группе -  2,70,2 лет. Максимальная дозировка метотрексата составила 20 мг, средняя доза - в 1-й группе 13,51,7 мг, во 2-й группе - 15,81,3 мг, в целом по группе - 14,90,5 мг. Длительность приема глюкокортикоидов находилась в диапазоне от 0 до 12 лет, в среднем составила в 1-й группе 2,10,6 лет, во 2-й группе 2,70,5 лет, в целом по группе - 2,30,2 лет. Максимальная продолжительность приема НПВС была 15 лет, средняя длительность приема  НПВС составила в 1-й группе - 3,60,5 лет,  во 2-й группе 4,50,7 года, в целом по группе -  4,10,4 лет. Статистически значимых отличий в продолжительности и дозировках основных групп препаратов при лечении РА у больных 1-й и 2-й групп не было.

Гиперхолестеринемия наблюдалась в 57%, гипергликемия - в 22%, артериальная гипертензия в 28%.

Нефробиопсию осуществляли 21 больным РА (17 женщин и 4 мужчин), среди которых 11 пациентов были из 2-й группы. Биопсию проводили закрытым методом (чрескожная пункция) под местной анестезией под контролем УЗИ. Исследование биоптатов проводил специально подготовленный морфолог слепым методом. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, хромотропом, пикрофуксином по ВанЦГизону на коллагеновые волокна, по Вейгерту - на эластические волокна, методом Конго-рот - на амилоид. Для оценки состояния базальных мембран капилляров клубочка проведены ШИК-реакция и реакция серебрения по ДжонуЦМоури. В результате были изучены цитологические и гистологические признаки поражения почек при РА. В клубочках проведена оценка выраженности склеротических процессов, в интерстиции - инфильтративных, атрофических и дистрофических процессов, фиброза, изучены особенности сосудистого ремоделирования, повреждения сосудов.

Статистическая обработка данных. Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0. Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности различий выполняли с использованием критерия Пирсона χ2 с учетом поправки Йейтса на непрерывность. Оценка взаимосвязей между показателями осуществлялась с помощью корреляционно-регрессионного и факторного анализа. Сравнение нескольких групп по одному признаку производили с помощью дисперсионного анализа. Для оценки значимости параметров почечной дисфункции в прогнозировании течения РА использовали метод, основанный на теории распознания образов с вероятностным подходом. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность и особенности клинических проявлений поражения почек при ревматоидном артрите.

Из общей клинической группы 100 пациентов с ревматоидным артритом пациенты без ХБП составили 1-ю группу (n=64), а больные с ХБП - 2-ю группу (n=36). Среди больных 2-й группы 1-я стадия ХБП отмечена у 5 больных (14%), 2-я стадия - у 21 пациента (58%), 3-я стадия ХБП наблюдалась у 10 больных (28%).

В общей клинической группе из ста пациентов с РА микроальбуминурию наблюдали в 24%, а протеинурия выявлялась в 11% случаев. В 1-й группе пациентов микроальбуминурию (МАУ) и протеинурию не наблюдали ни у одного больного, а во 2-й группе МАУ отмечали у 4 больных с 1-й стадией ХБП,  у 20 пациентов со 2-й стадией, а протеинурию - у 1 больного со 2-й и у 10 больных с 3-й стадией ХБП.  Гиперкреатинемия и повышение мочевины наблюдались в 7,7%.  Повышение мочевой кислоты выше нормы в клинической группе наблюдалось в 19%.

На следующем этапе основные показатели, отражающие функциональное состояние почек, были проанализированы отдельно в группах с наличием или отсутствием ХБП. У больных 2-й группы с ХБП происходило снижение СКФ на 43,9% (p<0,001), возрастал уровень суточной протеинурии - в первой группе в среднем составив 0,20,16мг/сутки, во второй - 166,754,5 мг/сутки (p<0,001), увеличивалось содержание креатинина - на 8,9% (p<0,05). Во 2-й группе из 36 пациентов у 24  (66,7%) была выявлена МАУ, а у 11 (30,6%) больных - протеинурия (альбуминурия).  Повышенная экскреция  β2-микроглобулина (β2-МГ) наблюдалась во 2-й группе в единичных случаях (в 5,6%). Для оценки концентрационной способности почек в работе использовали величину концентрационного индекса, рассчитываемого по методике Батюшина М.М. (2006).  В результате было установлено, что у больных 2-й группы концентрационный индекс был ниже по сравнению с 1-й группой на 33,5% (p<0,001). У больных 1-й группы проба с сухоядением была в норме. У больных 2-й группы наблюдалась пониженная концентрационная способность почек: количество мочи и величина отдельных порций мочи были больше нормальных. Относительная плотность мочи увеличивалась только до 1020-1022.

В 1-й группе пациентов РА без ХБП содержание форменных элементов в анализе мочи было в норме, а у 18 пациентов 2-й группы с ХБП была обнаружена лейкоцитурия. Во всех случаях это была абактериальная лейкоцитурия, которая является одним из признаков тубулоинтерстициального поражения почек. При проведении ультразвукового исследования почек в обеих группах наблюдали небольшое снижение толщины паренхимы почек, которое может быть связано с нефросклерозом.

Все установленные  изменения становятся очевидными при исследовании больных РА со сниженной СКФ. Этот факт требует разработки  алгоритма раннего выявления почечной дисфункции у пациентов с РА и изучения факторов риска почечной дисфункции при ревматоидном артрите.

Факторы риска поражения почек у больных РА.

У пациентов с РА при наличии почечной патологии средний уровень общего холестерина был выше нормы, а также превышал аналогичный показатель у пациентов без ХБП на 10% (р<0,05). Гиперхолестеринемия у больных во 2-й группе (пациенты с РА+ХБП) встречалась у 75% пациентов, а в 1-й группе - у 46,9%. Критерий сопряженности χ2, отражающий влияние гиперхолестеринемии на встречаемость почечной дисфункции у больных РА, составил 7,44, был выше критического уровня и с  высокой доверительной вероятностью (p=0,006) указывал на значимое влияние между повышением общего холестерина крови и развитием почечной дисфункции у пациентов с РА.

На следующем этапе была проведена оценка влияния выраженности гиперхолестеринемии на развитие почечной дисфункции у больных РА (табл.1).

Составлена таблица сопряженности 3х2, где отражалось распределение больных РА на фоне и при отсутствии ХБП в зависимости от колебания общего холестерина выше уровня 5,2 ммоль/л. В результате было установлено, что выраженность гиперхолестеринемии ассоциировалась у больных РА с развитием ХБП (χ2=8,31 при  р=0,04).

Таблица 1

Оценка влияния выраженности гиперхолестеринемии на развитие почечной дисфункции у больных РА

Уровень холестерина крови, ммоль/л	Абс. /%	ХБП		Всего
		присутствует	отсутствует
5,2-6,5	Абс. количество	8	20	28
	% от суммы по столбцу	29,6	66,7	49,1
6,5-8,0	Абс. количество	15	9	24
	% от суммы по столбцу	55,6	30,0	42,1
>8,0	Абс. количество	4	1	5
	% от суммы по столбцу	14,8	3,3	8,8
Всего:	Абс. количество	27	30	57
	% от суммы по столбцу	100,0	100,0	100,0
χ2=8,31; р=0,04

У больных РА коэффициент атерогенности при присоединении почечной патологии повышался на 19,4% (p<0,05) (4,060,25 против 3,40,17). Повышение коэффициента атерогенности выше нормы (3,5) наблюдалось у больных РА на фоне ХБП (вторая группа) в 61,1%, а при отсутствии ХБП - у 37,5% (первая группа). Соответствующий критерий Пирсона, отражающий влияние дислипидемии на встречаемость почечной дисфункции, у больных РА соответствовал 5,17 и отражал достоверное влияние (р=0,02) одного процесса на другой. Такая высокая частота повышения уровня холестерина, атерогенного индекса может быть объяснена синдромом взаимного отягощения, кардиоваскулярным эффектом, так как при наличии аутоиммунной патологии значительно увеличивается кардиоваскулярная заболеваемость и снижается ожидаемая продолжительность жизни.

У пациентов с РА снижение СКФ было сопряжено с повышением возраста, продолжительности РА, частотой высокой активности РА, дозой глюкокортикоидов, развитием артериальной гипертензии, пульсовым АД, повышением СРБ, усилением болевого синдрома, повышением индекса массы тела (ИМТ), холестерина крови. На рисунке 1 представлены выявленные факторы риска поражения почек у больных РА.

Рис. 1. Факторы риска поражения почек у больных РА

При анализе причин, способствующих снижению СКФ у больных с РА, использовался трансгрессионный анализ, который позволил выявить критические уровни величин, при достижении которых риск почечной дисфункции при хроническом воспалительном заболевании суставов повышался.  Снижение СКФ у пациентов с РА происходило при превышении возраста более 53 лет, общего холестерина крови более 5,4 ммоль/л, пульсового давления более 58 мм рт. ст., наличии артериальной гипертензии и 3-й степени активности заболевания. Встречаемость факторов риска в зависимости от выраженности снижения СКФ  (более или менее 60 мл/мин/1,73 м2) у пациентов с РА отражено в табл. 2.

Таблица 2

Факторы риска развития поражения почек при РА

Фактор	СКФ<60 мл/мин/1,73 м2  n=10	СКФ>60, мл/мин/1,73 м2 n=90	р по
Возраст > 53 лет , абс. (%)	8 (80,0)	39 (43,3)	0,001
ОХС > 5,4 ммоль/л, абс. (%)	7 (70,0)	17 (18,9)	0,000
РА более 12 лет, абс.(%)	6 (60,0)	19 (21,1)	0,000
Наличие АГ, абс. (%)	6 (60,0)	15 (16,7)	0,000
Высокая активность заболевания (3 степень), абс. (%)	7 (70,0)	41 (45,6)	0,000
Пульсовое давление > 58  мм рт. ст., абс. (%)	5 (50,0)	24 (26,7)	0,002

Взаимосвязь поражения почек у больных ревматоидным артритом и  активности заболевания.

Уменьшение количества больных с II ФК и увеличение количества больных с III ФК было ассоциировано со снижением СКФ. При снижении СКФ до 60-89 мл/мин/1,73 м2 количество больных с быстропрогрессирующим течением заболевания было наибольшим (90,5% против 9,5%). При дальнейшей негативной динамике СКФ у больных РА быстропрогрессирующее течение заболевания также преобладало над случаями медленнопрогрессирующего заболевания (70% против 30%).

У всех больных с МАУ была III степень активности. Высокий ФК (III ФК) (45,8% против 25%) и быстропрогрессирующее течение заболевания (87,5% против 58,3%) достоверно чаще наблюдались при наличии у пациентов МАУ. Протеинурия у больных РА ассоциировалась с III степенью активности (72,7%), функциональным ограничением суставов III ФК (72,7%).

У больных 2-й группы (РА+ХБП) по сравнению с 1-й группой (РА без ХБП) болевой суставной синдром был выражен интенсивнее, количество активных суставов и суставов с нарушенными функциями было больше, соответствующие суставные индексы  Ричи, Томпсона-Кирвана, Лансбури, DAS4, DAS28 были достоверно выше (рис. 2, 3). Протеинурия у больных РА также ассоциировалась с активностью суставного синдрома.

Таким образом, активность основного заболевания и развитие, а затем выраженность почечной дисфункции находились между собой во взаимовлиянии, образуя порочный круг, в пределах которого  утяжеление основного заболевания провоцировало более интенсивное нарушение функции почек. 

Рис.2. Число болезненных и опухших суставов в зависимости от уровня СКФ

Рис.3. Число активных суставов и суставов с нарушенными функциями в зависимости от уровня СКФ

Результаты нефробиопсии у больных ревматоидным артритом

Выявленные морфологические изменения в почках у больных РА были разделены на группы: амилоидоз почек, клубочковые изменения, сосудистые, тубулоинтерстициальные изменения, гипертоническая нефропатия.

Амилоидоз почек был установлен в 14,3%. Выявление амилоидоза в почках в нашем исследовании укладывается в общепринятое мнение о распространенности этого осложнения при РА по итогам изучения биопсийного материала. Почечный биоптат исследовался путем проведения световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии. Окраска срезов биоптата почек конго-красным позволила выявить отложение АА-амилоида в клубочках почек, стенках сосудов,  а также в  канальцах (под собственной мембраной) и в строме. Окрашенные конго-красным срезы биоптата почек были также исследованы с помощью поляризованного света, чтобы выявить двойное лучепреломление желто-зеленого цвета, вызванное отложением амилоида внутри клубочка и вокруг канальцев. Вторичное амилоидное поражение почек было диагностировано уже при развернутой клинической симптоматике. Более раннее выполнение нефробиопсии позволило бы поставить диагноз в ранние сроки. В большинстве случаев при РА диагнонстика амилоидоза почек запаздывает, что создает тактические трудности ведения больных. Длительность РА у больных к моменту диагностики амилоидоза морфологически  колебалась от 12 до 19 лет (медиана составила 16 лет).

Клубочковые изменения у больных РА были выявлены в 38,1% и представлены в 14,3% мембранопролиферативным гломерулонефритом, в 14,3% - фокальным сегментарным пролиферативным гломерулонефритом, в 4,8% - мезангиопролиферативным гломерулонефритом и в 4,8% - IgA-нефропатией. При этом отмечалась многоклеточность или гиперцеллюлярность клубочков за счет увеличения количества мезангиальных и эндотелиальных клеток. Кроме пролиферации эндотелиальных и мезангиальных клеток наблюдалась лейкоцитарная инфильтрация, состоящая из лимфоцитов и моноцитов. Под световым микроскопом гломерулит проявлялся утолщением стенок капилляров. В срезах, окрашенных с помощью PAS-реакции, утолщение капилляров было четко видно. При электронной микроскопии в одном случае было установлено, что утолщение базальной мембраны происходило вследствие отложения субэпителиальных депозитов, что послужило основанием для постановки диагноза мембранозного гломерулонефрита. Гистологическая картина мембрано-пролиферативного гломерулонефрита характеризовалась диффузной пролиферацией мезангиальных клеток с сегментарным расширением мезангиума, сегментарным гиалинозом петель капилляров клубочков, перигломерулярным склерозом. В  одном случае имел место мезангиопролиферативный вариант хронического гломерулонефрита (IgG-нефропатия). Наблюдалось очаговое расширение мезангия, пролиферация мезангиальных и эндотелиальных клеток, очаговое утолщение  капсулы, полнокровие мелких сосудов, фибропластические изменения клубочков. Фокальный сегментарный гломерулосклероз, установленный у трех больных,  характеризовался  склерозом некоторых клубочков, а в пораженнных клубочках Ч вовлечением в процесс лишь части капиллярнных петель. У одного больного была выявлена IgA-нефропатия, относящаяся к клубочковым изменениям. Клинически у больного наблюдали часнто рецидивирующую микрогематурию, слабую протеинурию. IgA - основной иммуноглобулин, который встречается в секрете слизистых оболочек. IgA-нефропатия у пациента характеризовалась накоплением депозитов IgA в мезангии, которые выявлялись с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии. IgA-нефропатию у пациента заподозрили при светооптическом исследовании биоптата почки, но диагноз был подтвержден с помонщью иммуноцитохимической техники. Гистологически в клубочках была расширена зона мезангия за счет пролиферации мезангиальных клеток. В некотонрых клубочках встречалась сегментарная пролиферация (по типу фокального пролиферативного гломерулонефрита), в друнгих Ч диффузная пролиферация мезангиальных клеток (по типу мезангиопролиферативного гломерулонефрита). Рубцевание фокальнных пролиферативных изменений в отдельных клубочках приводило к локальному склерозу. При электронной микроскопии наблюдались электронно-плотные депозиты в мезангии.

Гломерулит был выявлен у больных РА с непродолжительным стажем болезни (1,5-2 года), но при ее высокой активности. При этом повышения АД  у обследованных больных РА не наблюдалось, однако имели место микрогематурия  и невыраженная  протеинурия. Следовательно, даже при незначительных клинических проявлениях клубочковой патологии у больных РА, при сохраняющейся микрогематурии и стойкой, пусть и невыраженной протеинурии, целесообразно назначать нефробиопсию с обязательным применением электронной микроскопии срезов.

Сосудистые изменения в нефробиоптатах встречались в 23,8%. Только в одном из шести случаев наблюдали артериит, в других препаратах обнаруживали умеренные явления продуктивного васкулита артериол, капилляров, сопровождающиеся очаговым периваскулярным склерозом (окраска по Cлинченко выявляла фибриноидный некроз внутреннего слоя артериальной стенки в виде малиново-красных бесструктурных масс, также наблюдалась клеточная реакция в адвентиции и окружающей соединительной ткани). Клубочки были нормальных размеров, а в строме определялся слабый очаговый склероз. Клинически такие изменения проявлялись изолированным мочевым синдромом. Повышения АД при этом не наблюдалось.

Ишемические изменения в клубочках наряду со стойкой протеинурией у больных, страдающих артериальной гипертензией, позволили выявить гипертоническую нефропатию в 9,5%. При биопсии почек (окраска гематоксилином и эозином) была выявлена клубочковая ишемия, интерстициальный фиброз, сегментарная канальцевая атрофия, сосудистый склероз с тромботической микроангиопатией.

Тубулоинтерстициальные изменения определялись в 14,3% и были  связаны с лекарственным поражением почек - применением больших доз нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические проявления у этих больных были представлены полиурией, гипокалиемией, протеинурией, мочевым синдромом. Микроскопически в препаратах были выявлены диффузная лимфоцитарная инфильтрация, фиброз интерстиция с фокальной атрофией канальцев, перигломерулярный склероз. Инфильтрация интерстиция, коры почек происходила лимфоидно-гистиоцитарными и плазматическими клетками, течение интерстициального фиброза приводило к атрофии канальцев.

Анализ морфо-функциональных изменений в почках при РА позволил нам разработать и рекомендовать тактику ведения больных РА для своевременного выявления почечной дисфункции (рис. 4).

Пациент с ревматоидным артритом Наблюдение у ревматолога, терапевта
Выявление одного из факторов риска поражения почек
III степень активности РА	Длительность РА более 12 лет	Длит. прием НПВП в высокой дозе	Возраст более 53 лет
Гипергликемия	АГ	Высокое пульсовое АД	Дислипидемия
Наблюдение у нефролога, оценка состояния почек:
СКФ	МАУ, протеинурия,	2-микро-глобулинемия
исследование мочевого осадка	проба Зимницкого, проба с сухоядением	креатинин, мочевина, мочевая кислота крови
Клинические проявления почечной дисфункции + факторы риска поражения почек у больного РА = Нефробиопсия с окраской срезов конго-рот, г-э, PAS-реакция, световая и электронная микроскопия

Рис. 4. Рекомендуемый план комплексного обследования и наблюдения больных РА для ранней диагностики почечной патологии

Таким образом, при биопсии почек у больных РА удалось установить, что зонами поражения в почках при РА являются сосуды, гломерулярный аппарат и тубулоинтерстициальные структуры. Безусловно, биопсия почек была выполнена больным с уже имеющимися клиническими проявлениями почечной дисфункции. Но установленные морфологические изменения в почках не соответствовали тяжести клинических проявлений. Клинические симптомы почечной дисфункции были либо невыраженными, либо непостоянными.  Следовательно, биопсия почек должна проводиться больным РА не только с явными клиническими проявлениями ХБП, но и при выявлении почечной патологии с помощью ранних маркеров. Результаты биопсии почек позволяли объективизировать почечную патологию, сама процедура не сопровождалась осложнениями, переносилась больными легко, что дает основание на доказанных фактах аргументированно рекомендовать более широкое распространение нефробиопсии среди пациентов с РА.

ВЫВОДЫ

1. Среди больных РА распространенность ХБП составляет 36% и  проявляется снижением СКФ менее 90 мл/мин/1,73м2в 31%, МАУ в 24%, протеинурией в 11%, лейкоцитурией в 50% и снижением концентрационной способности почек в 38,9%.
2. У больных РА развитие ХБП и степень выраженности ее проявлений определяется длительностью и активностью основного заболевания (более 12 лет), возрастом (старше 53 лет), наличием артериальной гипертензии с пульсовым давлением более 58 мм рт. ст., дислипидемией (общий холестерин более 5,4 ммоль/л) и тощаковой гипергликемией.
3. По результатам биопсии поражение почек при ревматоидном артрите  характеризуется полиморфизмом; выявлены амилоидоз, клубочковые,  тубулоинтерстициальные, сосудистые изменения, гипертоническая  нефропатия. Наиболее частой находкой являлся хронический  гломерулонефрит, что диктует необходимость изменения тактики лечения  больных.
4. Поражение почек у больных РА ассоциировано с высокой активностью хронического воспалительного суставного синдрома. Повышение числа болезненных и припухших суставов, суставов с нарушением функции, повышение индексированных значений боли, экссудации, суставных индексов Ричи, Томпсона-Кирвана и Лансбури, индексов активности DAS4 и DAS28 сопряжено со снижением СКФ, наличием МАУ, протеинурии, что свидетельствует об общей патогенетической основе поражения суставов и почек при РА. 
5. При обследовании и лечении больных РА у ревматолога и терапевта при выявлении факторов риска почечной дисфункции -  III cтепень активности РА, длительность заболевания более 12 лет, длительный прием НПВП в высокой дозе, дислипидемия, гипергликемия, АГ, пациенты как угрожаемые по развитию ХБП должны находиться под наблюдением нефролога для мониторинга поражения почек и решения вопроса о своевременном проведении нефробиопсии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных РА необходимо проводить оценку функционального состояния почек для своевременного выявления ХБП: оценивать уровень СКФ, креатинина, мочевины и мочевой кислоты крови, определять наличие МАУ и протеинурии, проводить оценку клеточного состава мочи, концентрационной функции почек по пробам Зимницкого и с сухоядением.
2. При диагностике ХБП у больных РА необходимо оценивать факторы риска почечной патологии - возраст более 53 лет, длительность (более 12 лет) и активность (III степень) РА, наличие АГ, дислипидемии и гипергликемии, а при их выявлении - направлять больного к нефрологу для назначения нефробиопсии.
3. Процедуру нефробиопсии у больных РА необходимо использовать для выявления начального поражения почек и уточнения характера их повреждения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Батюшин М.М., Выставкина Е.А., Курбатова Э.В. Распространенность и особенности клинических проявлений поражения почек при ревматоидном артрите // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. ХХVIII.  Волгоград. -2011. -С.16-17.
2. Батюшин М.М., Выставкина Е.А., Курбатова Э.В. Особенности концентрационной способности почек у больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. ХХVIII.  Волгоград. -2011. -С.17-18.
3. Выставкина Е.А., Зудбинова В.Ю., Неделько Г.Н., Зудбинова Е.В. Значимость дополнительных методов в диагностике ревматических заболеваний // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. ХХVIII.  Волгоград. -2011. -С. 25-26.
4. Неделько А.И., Выставкина Е.А., Неделько Г.Н. Возможности ультразвукового исследования в оценке эффективности лечения ревматоидного артрита// Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Вып. ХХVIII.  Волгоград. -2011. -С. 73-74.
5. Выставкина Е.А. Особенности почечной дисфункции у больных ревматоидным артритом // Материалы II Съезда терапевтов Юга России. ЦМ. -2011. -С. 54.
6. Выставкина Е.А. Прогностические факторы риска развития и неблагоприятного течения почечной дисфункции у больных ревматоидным артритом // Материалы II Съезда терапевтов Юга России. ЦМ. -2011. -С. 54.
7. Сафроненко А.В., Сафроненко В.А., Харсеева Г.Г., Выставкина Е.А., Демидова А.А.  Преваленс рефрактерной артериальной гипертензии, поражения почек у больных с хроническими аутоиммунными воспалительными заболеваниями суставов // Материалы шестого Национального конгресса терапевтов. ЦМ.- 2011. ЦС. 195.
8. Батюшин М.М., Выставкина Е.А. Клинические проявления и факторы риска поражения почек при ревматоидном артрите //  Фундаментальные исследования. -2012. -№2 (2). ЦС. 249-252.
9. Батюшин М.М., Выставкина Е.А. Факторы риска развития и прогрессирования хронической болезни почек у больных ревматоидным артритом // Современные проблемы науки и образования. Ц 2011. Ц № 5; URL: www.science-education.ru/99-4871.
10. Сафроненко А.В., Макляков Ю.С., Выставкина Е.А., Курбатова Э.В., Демидов С.И., Постникова Е.С., Деревянкина И.В. Церебро- и нефропротективные свойства комбинации антигипертензивных и метаболических препаратов при лечении рефрактерной артериальной гипертензии // Уральский медицинский журнал. -2012. - № 4. Ц С. 76-79.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АРА - Американская Ассоциация Ревматологов

ИМТ - индекс массы тела

МАУ - микроальбуминурия

МГ - микроглобулин

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

РА - ревматоидный артрит

ФК - функциональный класс

ХБП - хроническая болезнь почек

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

СРБ  - С-реактивный белок

DAS - disease activity score - индекс воспалительной активности

MDRD - Modification of Diet in Renal Disease Study

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине