Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

МОРОЗОВ ДМИТРИЙ ИГОРЕВИЧ

ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, РАЗВИВАЮЩИЕСЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

У БОЛЬНЫХ С АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ В АНАМНЕЗЕ (КЛИНИКА И ЛЕЧЕНИЕ)

14.01.06 - "Психиатрия"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор                                              Кинкулькина Марина Аркадьевна

Официальные оппоненты:

Ромасенко Любовь Владимировна доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, руководитель отделения психосоматических расстройств ФГБУ Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского,

Овсянников Сергей Алексеевич доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Министерства здравоохранения Российской федерации.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится        12 декабря 2012 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.07 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.аСеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 119991,

г. Москва, ул. Трубецкая, д.8 стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Автореферат разослан                        л_______________________ 2012г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

доктор медицинских наук,

профессор                                                Дамулин Игорь Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Хронический гепатит С (ХГС) является одним из наиболее распространенных в мире инфекционных заболеваний, вызывает тяжелые медицинские и социальные последствия. По оценкам ВОЗ, в странах Западной Европы и США ХГС больны 1,2%-1,8% населения. По данным российской и мировой медицинской статистики, заболеваемость ХГС продолжает расти [Закиров И.Г., 2002, МухинаН.А с соавт., 2004; Ершова О.Н., 2006, Шахгильдян И.В с соавт., 2008; Colacino JM et al., 2004; Armstrong G.L. et al., 2006; De Montjoye B. et al., 2006; Sabbatani S et al., 2006; Alter MJ. 2007, Geppert C. et al., 2007].

Адекватная противовирусная терапия (ПВТ) ХГС всегда включает препараты интерферона-альфа (отдельно или в комбинации с другими противовирусными средствами). Интерферон необходимо применять длительно, в высоких дозах [Надинская М.Ю., 2002; Strader D.B. et al., 2004; Geppert C. et al., 2007, MaussаS. et al., 2009].

Применение интерферона-альфа способствует возникновению психопатологической симптоматики при лечении различных заболеваний [Kanno A et al., 1999; Crone C. et al., 2004; Hoffman RG et al., 2004; Kalyoncu OA et al., 2005]. У больных ХГС, включаемых в программу ПВТ, повышается риск развития депрессии [ИгнатовааТ.М., 2000; Канищев А.В., 2004; Морозов А.О. 2006; Маджумдер И.С. с соавт., 2007; Огурцов П.П. с соавт., 2008; Шахгильдян И.В с соавт., 2008; Yovtcheva S.P. et al., 2001; Farah A, 2002; Horikawa N et al., 2003; Loftis JM et al., 2003; 2004; Kraus MR et al., 2005; Scalori A et al., 2005; Schaefer M. et al., 2005; Raison CL et al., 2005; Vignau J et al., 2005; Malek-Ahmadi P et al., 2007; Paweczyk T et al., 2008]. Другие психические расстройства встречаются значительно реже.

Депрессивные расстройства при проведении противовирусной терапии значительно снижают compliance (продуктивное терапевтическое сотрудничество с пациентом, подразумевающее точное выполнение врачебных рекомендаций) [Dieperink E. et al., 2000; Fontana RJ et al., 2002; McDonald J et al., 2002; Crone C. et al., 2004; MaesаM. et al., 2004; Czarnecki M et al., 2005; Kraus MR et al., 2005; Huckans M. et al., 2010]. Типичные для депрессии волевые и интеллектуальные нарушения, снижение продуктивности мышления и деятельности, пессимизм, вызывают не только забывчивость при выполнении врачебных рекомендаций, но и потерю трудоспособности, социальную дезадаптацию, что нередко приводит к прекращению ПВТ [Booth JL et al., 2001; Lang J.P. et al., 2002; Balasubramanian S et al., 2005; Raison CL et al., 2005; Mistler L.A. et al., 2006; Freedman K. et al., 2009; Huckans M. et al., 2010].

В настоящее время отсутствует единая точка зрения о значимости различных факторов риска для развития депрессии у больных вирусным гепатитом С, включая депрессии, возникающие при проведении ПВТ. Нет единого мнения и по поводу прогностической значимости предшествующих депрессивных эпизодов в анамнезе для возникновения депрессии при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С.

Депрессии, развивающиеся при проведении ПВТ у больных ХГС, отличаются быстротой развития, значительной тяжестью и высоким суицидальным риском. Учитывая тяжесть состояния таких больных и возникающие сложности лечения, исследователи, столкнувшись с данной клинической ситуацией, разработали достаточно жесткие клинические рекомендации. Ранее, в случае развития депрессии у больных ХГС при проведении ПВТ, правильной тактикой считалось немедленное прекращение ПВТ. Наличие аффективных расстройств в анамнезе расценивалось как противопоказание к назначению препаратов интерферона [Огурцов П.П. с соавт., 2008; Bonaccorso S et al., 2000; 2002; Fontana RJ et al., 2002; Fireman M et al., 2003; Colacino JM et al., 2004]. В дальнейшем появились публикации о проведении ПВТ у больных ХГС с аффективной патологией в анамнезе [Schaefer M et al., 2012; de Knegt RJ et al., 2012; McNutt MD et al., 2012].  Учитывая высокую социальную и медицинскую значимость хронического гепатита С, изучение психических нарушений, уточнение возможностей проведения противовирусной терапии, разработка методов коррекции психических расстройств, развивающихся при противовирусной терапии у больных с аффективными расстройствами в анамнезе, остается высоко актуальной задачей.

Целью работы является клинико-психопатологическое исследование психических расстройств, возникающих при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективной патологией в анамнезе, и разработка дифференцированных алгоритмов терапии данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить психические нарушения, развивающиеся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективной патологией в анамнезе.
2. Оценить клинико-психопатологические особенности психических расстройств, развивающихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективной патологией в анамнезе.
3. На основе анализа анамнестических и клинико-психопатологических данных выделить факторы риска развития психических расстройств при проведении ПВТ у больных ХГС с аффективной патологией в анамнезе
4. Оценить эффективность и переносимость различных методов психофармакотерапии психических расстройств, развивающихся при проведении противовирусной терапии ХГС у больных с аффективной патологией в анамнезе, разработать на этой основе дифференцированные терапевтические рекомендации.

Научная новизна

Впервые на репрезентативном клиническом материале проведено целенаправленное клинико-психопатологическое изучение психических расстройств, развивающихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективной патологией в анамнезе.

Впервые проведен анализ клинико-анамнестических особенностей больных хроническим гепатитом С с аффективной патологией в анамнезе. Впервые исследованы психические расстройства, развивающиеся при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с аффективной патологией в анамнезе.

Выявлены достоверные отличия в частоте встречаемости, распределении синдромов и симптомов, предикторах развития, динамике на фоне лечения и эффективности различных схем психофармакотерапии депрессий, развивающихся при ПВТ у пациентов с аффективной патологией в анамнезе и без аффективных расстройств в анамнезе.

Впервые выдвинута и подтверждена гипотеза о клинической неоднородности депрессий, возникающих при ПВТ у больных ХГС с аффективной патологией в анамнезе. Показано, что эти депрессии формируют 2 независимые группы, достоверно отличающиеся по ряду клинических показателей, - собственно интерферониндуцированные депрессии, и спровоцированные и модифицированные интерфероном эндогенные депрессивные фазы.

На основе полученных результатов предложены практические рекомендации по прогнозированию развития, ранней диагностике и индивидуальному дифференцированному подбору психофармакотерапии аффективных расстройств, возникающих при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективными расстройствами в анамнезе.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило подтвердить возможность проведения противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективной патологией в анамнезе. Определены предикторы развития психических расстройств при проведении ПВТ ХГС у больных с аффективными расстройствами в анамнезе. Знание предикторов позволяет более своевременно и точно проводить диагностику психических расстройств у данных больных, выделяя группы наибольшего риска. На основании результатов исследования разработаны дифференцированные подходы к лечению различных вариантов депрессий, развивающихся при ПВТ ХГС у больных с аффективной патологией в анамнезе - собственно интерферониндуцированных депрессий и спровоцированных и модифицированных интерфероном эндогенных депрессивных фаз.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных хроническим гепатитом С с аффективными расстройствами в анамнезе при проведении противовирусной терапии более чем в 90% случаев развиваются депрессии. У больных с аффективной патологией в анамнезе депрессия развивается значительно чаще, чем у больных без аффективной патологии в анамнезе.
2. Предикторами развития депрессии при проведении ПВТ у больных хроническим гепатитом С с анамнезом, отягощенным по аффективным расстройствам, являются: расстройства личности, генотип вируса гепатита С 3а и органическое поражение ЦНС.
3. Рекуррентное депрессивное расстройство не является противопоказанием для назначения противовирусной терапии препаратами интерферона больным хроническим гепатитом С. Своевременная диагностика и назначение адекватной антидепрессивной терапии дают возможность быстро купировать возникающие депрессии, позволяют продолжить ПВТ и проводить курс лечения ХГС в полном объеме.
4. Антидепрессанты различных групп обладают высокой эффективностью при лечении депрессий, развивающихся при проведении ПВТ у больных хроническим гепатитом С. При индивидуальном подборе антидепрессивной терапии необходимо учитывать клинико-психопатологические особенности депрессивного синдрома и переносимость психофармакотерапии.
5. Депрессии, возникающие при противовирусной терапии ХГС у больных с аффективными расстройствами в анамнезе, формируют 2 группы, которые достоверно отличаются по ряду клинических показателей. В первой группе (обозначенной как собственно интерферониндуцированные депрессии) возникающие депрессии клинико-психопатологически однотипны (преобладает тревожно-депрессивный синдром, тяжесть депрессий - умеренная и тяжелая), достоверно отличаются от депрессивных эпизодов в анамнезе (преобладание тоскливых депрессий умеренной тяжести), быстро редуцируются при назначении антидепрессантов. Для второй группы (обозначенной как спровоцированные и модифицированные интерфероном эндогенные депрессивные фазы) характерна меньшая тяжесть депрессии, синдромальная структура сходна с синдромальным типом депрессий при предыдущих депрессивных эпизодах у данного больного. Эффект психофармакотерапии в данной группе развивается медленнее. 
6. Необходим дифференцированный подход к психофармакотерапии депрессий, развивающихся при проведении ПВТ ХГС у больных с аффективной патологией в анамнезе. Симптоматика интерферониндуцированных депрессий полностью купируется в течение 12 недель психофармакотерапии, без достоверных отличий между различными антидепрессантами. У больных со спровоцированными и модифицированными интерфероном эндогенными депрессивными фазами к 12 неделе психофармакотерапии депрессивная симптоматика редуцируется не полностью, дальнейшего улучшения состояния удается достичь при смене антидепрессанта, применении комплексного лечения (присоединении к антидепрессантам препаратов других групп нормотимиков, антипсихотиков).

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в учебно-педагогической работе кафедры психиатрии и медицинской психологии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Разработанные автором терапевтические подходы применяются в лечебном процессе в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева и в Клинике психиатрии им. С.С. Корсакова. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на конференции кафедры психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М.аСеченова (Москва, 2011 г.).

Диссертация апробирована на конференции кафедры психиатрии и медицинской психологии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.аСеченова (протокол №5 от 11.04. 2012г.).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ (список которых приведен в конце автореферата), из них в журналах, рекомендованных ВАК, 2 статьи.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и содержит введение, 4 главы (обзор литературы по теме исследования; характеристика материалов и методов исследования; психопатологические расстройства у больных хроническим гепатитом С с аффективными расстройствами в анамнезе, возникающие при проведении противовирусной терапии; фармакотерапия депрессий у больных хроническим гепатитом С с аффективными расстройствами в анамнезе); заключение; выводы; указатель цитированной литературы из 223 источников (из них 35 отечественных и 188 зарубежных). Работа содержит 20 таблиц и 13 рисунков. В приложении к диссертации содержится описание и анализ клинических примеров, формализованная карта исследования.

Общая характеристика клинического материала и методов  исследования.

Учитывая цели настоящего исследования, в него включались больные, страдающие хроническим гепатитом С, старше 18 лет. Больные проходили стационарное или амбулаторное лечение в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.аТареева ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова с 2008 по 2011г и получали противовирусную терапию хронического гепатита С. В основную группу было включено 66 больных хроническим гепатитом С с аффективными расстройствами в анамнезе. Для сравнительного анализа была сформирована контрольная группа из 52 пациентов хроническим гепатитом С с анамнезом, не отягощенным по аффективным расстройствам, поступавших в клинику для прохождения курса противовирусной терапии в тот же временной промежуток, что и больные основной группы.

В исследование не включались больные с зависимостью от психоактивных веществ (алкоголизм и наркомании), включая больных в ремиссии. Также исключались: больные с шизофренией и шизоаффективным расстройством, с острыми психотическими состояниями; больные, имеющие проявления печеночной энцефалопатии, больные с тяжелой соматической патологией, приводящей к появлению дополнительной психопатологической симптоматики.

Для унификации оценки состояния больных была разработана формализованная карта исследования, включающая следующие сведения о больном: социально-демографические - пол, возраст, трудовой и семейный статус; наследственность по психической и соматической патологии; данные о психическом и соматическом состоянии больного до выявления хронического гепатита С, включая преморбидные личностные особенности; наличие и тяжесть психогенной реакции на известие о диагнозе гепатита С; дальнейшее течение психических расстройств на фоне хронического гепатита С. У больных в основной группе учитывались анамнестические сведения о характере аффективных расстройств: возраст возникновения первого аффективного эпизода, провоцирующие факторы первой и последующих аффективных фаз (психогении, соматогении, органические вредности), тип течения расстройств (единственный эпизод; монополярная рекуррентная депрессия; биполярное аффективное расстройство, хроническое аффективное расстройство). Оценивалась частота возникновения и длительность аффективных фаз; длительность и полноценность межфазовых промежутков (возможность неполных ремиссий и течения заболевания по типу двойной депрессии или хронической дистимии). Учитывалось наличие или отсутствие квалифицированной терапии аффективных расстройств (лечение врачом-психиатром), длительность, эффективность и переносимость проводимой психофармакотерапии, включая эффективность определенных антидепрессантов при предыдущих депрессиях.

При оценке типа течения аффективных расстройств в основной группе было выявлено, что у всех больных основной группы аффективные расстройства в анамнезе были представлены только рекуррентным аффективным расстройством (два и более депрессивных эпизода с отчетливыми интермиссиями). Больные с биполярным аффективным расстройством и хроническими аффективными расстройствами в материале исследования не встречались.

Оценку соматического состояния больных, назначение и коррекцию противовирусной терапии проводил лечащий врач - терапевт-гепатолог. Все больные обследовались по стандартной программе лабораторной и инструментальной диагностики при лечении хронического гепатита С. В карте исследования фиксировались клинические характеристики хронического гепатита С: длительность заболевания, тип вируса; активность гепатита по клиническим и лабораторным данным, осложнения гепатита С, динамика соматического состояния на фоне лечения. Фиксировались препараты, назначаемые при противовирусной терапии, их дозировки и длительность применения.

Для решения поставленных задач был выбран метод наблюдательного (описательного) исследования с проспективным наблюдением и открытым сравнением 2 групп больных хроническим гепатитом С (с наличием аффективных расстройств в анамнезе и без аффективной патологии в анамнезе) при проведении противовирусной терапии без рандомизации групп.

Для оценки состояния больных использовался клинико-психопатологический метод; применялись стандартизированные психометрические шкалы: шкала оценки депрессий Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale MADRS; Montgomery S.A. et al., 1979), шкала самооценки депрессии Бека (Beck Depression Inventory BDI; Beck A.T. et al., 1961), шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression CGI; 1976). Нозологическая квалификация психических расстройств проводилась в соответствии с критериями МКБ-10. Тип расстройств личности определялся по классификации, предложенной Личко А.Е. (1983) и сопоставлялся с соответствующими разделами МКБ-10. Для синдромальной оценки депрессии использовалась классификация, предложенная Тигановым А.С. (1999), выделялись варианты тоскливой (меланхолической), тревожной, адинамической, апатической и дисфорической депрессии. Тяжесть депрессии оценивалась клинически и по шкале MADRS. Состояние больных оценивалось до начала противовирусной терапии, в течение первого месяца терапии еженедельно, затем один раз в месяц. Общая продолжительность наблюдения каждого больного при проведении противовирусной терапии составляла не менее 6 месяцев.

При выявлении психических расстройств больным назначалась психофармакотерапия. Длительность наблюдения каждого больного от начала психофармакотерапии составляла не менее 12 недель, состояние оценивалось еженедельно. Все пациенты с депрессией получали антидепрессанты, в виде монотерапии или в сочетании с препаратами других фармакологических групп: антипсихотиками, антиконвульсантами, анксиолитиками. Выбор антидепрессанта проводился в соответствии с синдромальной структурой депрессии, соматическим состоянием больного, возрастом, индивидуальной переносимостью. Доза подбиралась индивидуально, в зависимости от особенностей психического состояния больного и переносимости, с учетом терапевтических доз, рекомендованных при лечении больных с заболеваниями печени. Комплексная терапия применялась при недостаточной эффективности монотерапии антидепрессантами (в основном для купирования бессонницы, выраженной тревоги, психопатоподобной и дисфорической симптоматики).

В проведенном исследовании больным назначались следующие антидепрессанты: амитриптилин, миртазапин, миансерин, пароксетин, тианептин, эсциталопрам, пирлиндол в малых и средних терапевтических дозах. В комплексном лечении использовались: антипсихотики (галоперидол, тиоридазин, кветиапин) в малых дозах; антиконвульсанты-нормотимики (карбамазепин, депакин) в малых и средних терапевтических дозах, анксиолитики (феназепам, гидроксизин, диазепам) в малых дозах.

Эффективность психофармакотерапии оценивалась по клиническому улучшению состояния и по психометрическим шкалам (MADRS, BDI, CGI). Регистрировались побочные эффекты психофармакотерапии. Учитывая, что проводимая препаратами интерферона ПВТ приводит к выраженным побочным действиям (тяжелая астения, сопровождающаяся раздражительностью, слезливостью, повышенной утомляемостью, сонливостью и значительным снижением работоспособности), побочные действия АДП лучше выявляются при специализированном опросе, с применением оценочных методик шкалы UKU, т.к. больные самостоятельно могут не придавать значения побочным действиям психофармакотерапии.

Группы больных с различной эффективностью психофармакотерапии сравнивались по клинико-анамнестическим параметрам и особенностям психофармакотерапии. Учитывая отсутствие рандомизации, при выявлении достоверных отличий обязательно проводился анализ сопоставимости сравниваемых групп по значимым факторам, при необходимости - многофакторными методами.

На 1-м этапе исследования

А) проводился сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей и психопатологических расстройств, существующих до начала и развивающихся при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С в основной и контрольной группах;

Б) выявлялись и сравнивались предикторы развития депрессии у больных ХГС в основной и контрольной группах.

На 2-м этапе исследования

А) проводилась сравнительная оценка эффективности психофармакотерапии депрессии в основной и контрольной группе по доле респондеров (больных с 50%-ным и более снижением суммарного балла по шкале MADRS); по уровню достижения ремиссии (больные с суммарным значением MADRS ниже 12 баллов);

Б) проводилась сравнительная оценка динамики симптомов депрессии на фоне лечения антидепрессантами в основной и контрольной группе;

В) оценивалась переносимость психофармакотерапии, в первую очередь для антидепрессантов;

Г) По результатам анализа эффективности психофармакотерапии в основной группе была выдвинута гипотеза о неоднородности депрессий, возникающих при проведении ПВТ у больных ХГС с аффективной патологией в анамнезе, и проведена проверка этой гипотезы.

Основные клинико-демографические показатели основной и контрольной групп больных ХГС до начала ПВТ, включая психические расстройства до начала проведении ПВТ, представлены в табл.1.

Таблица 1. Клинико-демографические показатели и психические расстройства, выявленные у больных ХГС до начала ПВТ в основной и контрольной группах.

Признаки	Больные ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе (основная группа) N=66	Больные ХГС без аффективных расстройств в анамнезе (контрольная группа); N=52	Достоверность отличий1
Возраст (средний); лет	39 [25,9; 52.1]	37 [24,3; 49,7]	р>0,05
Пол: муж./жен.	32 / 34	20 /32	1,5 [0,7; 3,2]
Возраст выявления гепатита (средний); лет	27 [22,1; 27,9]	25 [21,3; 28,3]	р>0,05
Генотип вируса гепатита С:
1b	35 (53,0%)	28 (53,8%)	р>0,05
2а	7 (10,6%)	3 (5,8%)	р>0,05
3а	24 (36,4%)	21 (40,4%)	р>0,05
ААТ (ЕД/л)	72,1 [68,7; 165,3]	74,7 [71,4; 155,8]	р>0,05
АсАТ (ЕД/л)	48,3 [36,6; 65,2]	54,3 [33,1; 61,1]	р>0,05
Астенический синдром	66 (100%)	52 (100%)	-
Психоорганический синдром (травматического, смешанного генеза); включая:	26 (39,4%)	13 (25,0%)	1,9 [0,9; 4,3]
Церебрастенический вариант	20 (30,3%)	11 (21,2%)	1,7 [0,7; 3,8]
Психопатоподобный вариант	6 (10,6%)	2 (3,8%)	2,5 [0,5; 12,9]
ичностные расстройства (психопатии)	11 (16,6%)	5 (9,6%)	1,9 [0,6; 5,8]
Отдельные депрессивные симптомы	24 (36,4%)	21 (40,4%)	1,2 [0,6; 2,5]

У всех больных ХГС до начала ПВТ был выявлен астенический синдром (100% случаев в основной и контрольной группе). У пациентов, страдающих ХГС, астенический синдром обнаруживал ряд отличий от соматогенной астении, описанной при других заболеваниях: преобладал физический компонент астении - слабость и повышенная утомляемость при физической нагрузке, частым симптомом была гиперестезия. Тяжесть астении не обнаруживала корреляции с активностью гепатита.

В основной и контрольной группах выявлены больные с психоорганическим синдром и расстройствами личности (психопатиями).

Психоорганический синдром вследствие перенесенных ранее заболеваний - ЧМТ, оперативных вмешательств под наркозом, -- отмечался у 39 (32,1%) больных, включенных в наше исследование, 26 (39,4%) в группе с аффективной патологией анамнезе и у 13 (25,0%) без аффективных расстройств в анамнезе. У всех пациентов с психоорганическим синдромом наблюдалась астеноподобная симптоматика: умственная и физическая истощаемость, эмоциональная лабильность, замедление мышления. Часто отмечалась метеозависимость, частые головные боли, негрубые дисмнестические расстройства. У 8 больных (6,8% суммарной выборки) был выявлен психопатоподобный вариант психоорганического синдрома - наряду с астеноподобной симптоматикой наблюдалась агрессивность со склонностью вступать в конфликты, неспособность контролировать эмоции и поведение при минимальных психогенно-стрессовых нагрузках, стереотипное реагирование агрессией на различные внешние ситуации. У всех больных с органическим поражением ЦНС отмечалось снижение критики к своему психическому и соматическому состоянию. Достоверных отличий по частоте встречаемости психоорганического синдрома и его форм между основной и контрольной группами выявлено не было.

Расстройства личности (уровня психопатии) были выявлены у 16 больных (13,1% от общего числа больных в основной и контрольной группе); достоверных отличий между группами больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе и без аффективной патологии в анамнезе выявлено не было. При определении личностных особенностей использовалось классификация личностных типов А.Е.Личко (1983 г.) и диагностические критерии МКБ-10: расстройства личности возбудимого типа (в МКБ-10 лэмоционально неустойчивое расстройство личности, F60.30) отмечалось у 8 (47,1%) больных, личности неустойчивого типа (лрасстройство типа зависимой личности, F60.7) у 2 (11,8%) больных; шизоиды (лшизоидное расстройство личности, F60.1) - 1 больной (5,9%%), психастеники (лананкастное расстройство личности, F60.5) - в 2 (11,8%) случаях, истерический склад личности (F60.4) - у 4 (23,6%) больных.

Различий по частоте возникновения отдельных депрессивных симптомов у больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе и без аффективных расстройств в анамнезе до начала ПВТ не наблюдалось. В группе без аффективных расстройств в анамнезе отдельные депрессивные симптомы отмечались у 24 (36,4%) больных, в группе с депрессивными расстройствами в анамнезе у 21 (40,4%), отличия между группами недостоверны (ОШ=1,2 [0,6; 2,5] при p<0,05).

Результаты исследования

После начала ПВТ у всех пациентов нарастала астеническая симптоматика: усиливались слабость, раздражительность, гиперестезия, плохая переносимость внешних раздражителей, быстрая утомляемость при физических и психических нагрузках.

При проведении ПВТ развивались более тяжелые психические расстройства, которые и в основной, и в контрольной группах были представлены депрессиями. Такой результат соответствует данным литературы, указывающим на значительное преобладание депрессий среди других психических расстройств, возникающих при проведении ПВТ ХГС [Канищев А.В., 2004; Морозов А.О. 2006; Маджумдер И.С. и соавт., 2007; Шахгильдян И.В и соавт., 2008; Yovtcheva S.P. et al., 2001; Farah A, 2002; Horikawa N et al., 2003; Loftis JM et al., 2003; 2004; Kraus MR et al., 2005; Schaefer M. et al., 2005; Raison CL et al., 2005; Malek-Ahmadi P et al., 2007].

Наибольшее число депрессий возникало на 3-8 неделе проведения ПВТ, при дальнейшем наблюдении (в течение 6 месяцев) новые депрессии практически не возникали.

У больных с аффективными расстройствами в анамнезе депрессия при проведении ПВТ ХГС развивалась чаще, чем у пациентов с неотягощенным по депрессии анамнезом. Суммарное число больных депрессией после 6 месяцев ПВТ в основной группе составило 61 человек (92,4%); в контрольной группе в течение 6 месяцев ПВТ было выявлено 28 больных депрессиями (53,8%). Отличия становились достоверными, начиная со 2 месяца проведения ПВТ, и к 6 месяцу достигали высокого уровня статистической значимости ОШ= 10,5 [3,6; 30,3]; (Рисунок 1).

Рисунок 1. Накопление больных с депрессией в течение 6 месяцев ПВТ ХГС в группах больных с аффективными расстройствами в анамнезе и без.

* - достоверность отличий р<0,05

Этот результат подтверждает данные многих авторов, которые отмечают, что депрессия в анамнезе является высокозначимым фактором риска возникновения аффективных расстройств при проведении ПВТ ХГС [Бабкин Д.И., 2001; Канищев А.В., 2004; ТихоновааЮ.Г., 2008; Lang JP et al., 2003; Crone C. et al., 2004; Loftis JM et al., 2004; Raison CL et al., 2005; Schaefer M et al., 2005; Mistler L.A. et al., 2006].

Кроме того, установлены следующие прогностические факторы развития депрессии при проведении ПВТ у больных ХГС (приведены в порядке убывания значимости). У больных ХГС без аффективных расстройств в анамнезе: наличие личностных аномалий ОШ=14,5 [1,7;126,3], кратковременная депрессивная реакция на известие об инфицировании ОШ=7,0 [2,1; 23,2], генотип вируса 3а ОШ=5,0 [1,6; 15,6], органическое поражение ЦНС ОШ=2,9; [1,0; 8,3]. Для больных ХГС с депрессивным расстройством в анамнезе - наличие личностных аномалий ОШ=15,3 [1,5; 159,1], генотип вируса 3а ОШ=15,0 [1,3; 173,5], органическое поражение ЦНС ОШ=11,4; [1,0; 129,3].

Таблица 2. Характеристика депрессий, развивающихся у больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе и без аффективной патологии в анамнезе при проведении ПВТ.

Признаки	Больные ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе (основная группа N=66); Абс. (%)	Больные ХГС без аффективных расстройств в анамнезе (контрольная группа  N=52) Абс. (%)	Достоверность отличий
Частота развития депрессий	61 (92,4%)	28 (53,8%)	10,5 [3,6; 30,3]
Синдромальная структура депрессий
адинамическая	7 (11,5%)	3 (10,7%)	р>0,05
тревожная	30 (49,2%)	15 (53,6%)	р>0,05
дисфорическая	7 (11,5%)	5 (17,9%)	р>0,05
апатическая	6 (9,8%)	3 (10,7%)	р>0,05
тоскливая	11 (18,0%)	2 (7,1%)	р>0,05
Среднее суммарное значение MADRS	28,69,6	28,05,3	р>0,05
Распределение депрессий по тяжести
егкие	10 (16,4%)	6 (21,4%)	р>0,05
Средние	22 (36,1%)	8 (28,6%)	р>0,05
Тяжелые	29 (47,5%)	14 (50,0%)	р>0,05

При клинико-психопатологической оценке депрессий, развивающихся при ПВТ у больных ХГС, была проведена квалификация состояния с выделением ведущего психопатологического депрессивного синдрома. У больных, включенных в исследование, были выявлены следующие депрессивные синдромы: тревожная депрессия, адинамическая депрессия, дисфорическая депрессия, апатическая депрессия и тоскливая депрессия.

Большинство депрессий, развивающихся при проведении ПВТ, соответствовали критериям депрессий средней и тяжелой степени тяжести (по MADRS и МКБ-10). Различий по психопатологической структуре и тяжести депрессии в исследуемых группах (с отягощенным и неотягощенным по аффективной патологии анамнезом) выявлено не было (p>0,05).

При оценке факторов, влияющих на тяжесть развивающейся депрессии, выявлено, что у больных без аффективной патологии в анамнезе единственным выявленным предиктором большей тяжести депрессии являлся генотип вируса ХГС 3а. У пациентов с депрессивными расстройствами в анамнезе развитию более тяжелой депрессии способствует инфицирование вирусом ХГС типа 3а и женский пол.

Изучение ответа на психофармакотерапию (по уровню респондеров к 12 неделе терапии) показало, что больные в основной группе хуже отвечают на антидепрессивное лечение.

При комплексном анализе полученных результатов в группе больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе была выявлена неоднородность депрессий как по клинической характеристикам, так и по ответу на антидепрессивную терапию. В группе больных ХГС без аффективных расстройств в анамнезе структура депрессий была однородной.

Наиболее ярко неоднородность депрессий в группе с аффективной патологией в анамнезе проявилась при изучении ответа на психофармакотерапию депрессий после 12 недель лечения (Рисунок 2).

Рисунок 2. Распределение больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе с депрессиями, развившимися при проведении ПВТ, по суммарному значению MADRS после 12 недель психофармакотерапии.

Распределение больных с аффективными расстройствами в анамнезе по суммарному значению MADRS после 12 недель психофармакотерапии представляет собой двухмодальную кривую, что позволило предположить, что депрессии, возникающие при проведении ПВТ у больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе, представлены двумя разными типами, обозначенными как подгруппа А (больные с хорошим ответом на терапию депрессии) и подгруппа Б (больные с неполным ответом на психофармакотерапию). Для проверки гипотезы о неоднородности группы больных с депрессиями, возникающими при проведении ПВТ ХГС, и имеющих аффективную патологию в анамнезе, было проведено сравнение суммарного балла MADRS между группами больных, достигших и не достигших уровня ремиссии (12 баллов) при оценке по MADRS (ОШ = 3 [2,9; 4,0] и ОШ= 14 [13,9; 15,9]). Полученный результат с высокой степенью достоверности показывает, что данные выборки больных взяты из разных генеральных совокупностей (критерий Манна-Уитни; значимость отличий р<0,000).

В подгруппу А вошло 33 больных, в подгруппу Б - 28 больных.

Были проанализированы различия между подгруппами А и Б по психопатологической структуре и тяжести депрессий, особенностям ответа на психофармакотерапию.

Синдромальная структура депрессий представлена ниже (Рисунок 3). У больных ХГС с неотягощенным анамнезом и подгруппой А группы пациентов с аффективными расстройствами в анамнезе при проведении ПВТ преобладает тревожная депрессия. Такое распределение не вступает в противоречие с данными литературы. Ряд авторов указывает, что для больных ХГС, получающих ПВТ, характерно развитие именно тревожной депрессии [МорозоваА.О, 2006; ТихоновааЮ.Г., 2008; Castera L et al., 2006; Castellvi P et al., 2009].

Синдромальная структура депрессии у больных подгруппы Б статистически достоверно отличается от вышеописанных. В подгруппе Б наиболее часто отмечались тоскливые депрессии, распределение депрессивных синдромов было сходным с частотой встречаемости депрессивных синдромов при эндогенных депрессиях [КрасноваВ.Н., 2010].

Рисунок 3. Распределение ведущих депрессивных синдромов при депрессиях, развившихся у больных ХГС при ПВТ.

Различий по тяжести депрессии (определенной по суммарному значению MADRS), возникающей при проведении ПВТ, между больными без аффективной патологии в анамнезе и подгруппой А пациентов с анамнезом, отягощенным по аффективным расстройствам, не отмечалось (28,0 [26,3; 30,0] и 29,2 [26,1; 31,1], соответственно) (p>0,05). У больных подгруппы Б регистрировалась статистически достоверно меньшая тяжесть депрессии (25,3 [21,2; 27,4]) (p<0,05). Рисунок 4 иллюстрирует выявленные отличия.

Рисунок 4. Тяжесть депрессии (по суммарному значению MADRS), развившейся при проведении ПВТ у больных ХГС без аффективной патологии в анамнезе (контрольная группа) и подгруппами А и Б больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе.

* достоверность отличий р<0,05.

Таким образом, подгруппа А по сравнению с подгруппой Б группы больных с отягощенным по аффективным расстройствам анамнезом характеризуется большей тяжестью депрессии, возникшей при ПВТ, большим удельным весом тревожных форм депрессий, лучшим ответом на терапию антидепрессантами; все это характерно для депрессий, развивающихся при лечении интерфероном [Морозов А.О. 2006; Farah A, 2002; Horikawa N et al., 2003; Loftis JM et al., 2003, 2004; Kraus MR et al., 2005; Scalori A et al., 2005; Schaefer M. et al., 2005; Malek-Ahmadi P et al., 2007]. Учитывая тождественность с интерферониндуцированными депрессиями, возникающими у больных в контрольной группе, депрессии в подгруппе А были обозначены как собственно интерферониндуцированные депрессии.

В подгруппе Б при проведении ПВТ развивались менее тяжелые депрессии, при этом синдромальный характер и тяжесть депрессии (преобладание тоскливых форм и средней степени тяжести) были сходны с распределением депрессивных синдромов и тяжестью депрессий у этих же больных при депрессивных эпизодах в анамнезе. Это позволило предположить, что у этих больных при проведении ПВТ развились повторные депрессивные фазы. Исходя из этого, депрессии подгруппы Б были обозначены как повторные эндогенные депрессивные фазы, спровоцированные и модифицированные интерфероном.

Для лечения депрессии применялись: 1) АДП с преобладанием седативного и снотворного действия (амитриптилин, миртазапин, миансерин, флувоксамин); 2) АДП с преобладанием стимулирующего действия (флуоксетин, имипрамин); 3) АДП с преимущественно сбалансированным действием (пирлиндол, пароксетин, тианептин, эсциталопрам).

У всех больных динамика симптоматики на фоне лечения оценивалась клинически и по психометрическим шкалам. Все больные одновременно с лечением депрессии продолжили получать ПВТ. При сравнительной оценке в каждой последующей временной точке осмотра у больных с неотягощенным анамнезом и пациентов подгруппы А группы с аффективными расстройствами в анамнезе, отличия были достоверным на всех этапах наблюдения. Терапия депрессии этих больных была эффективной на протяжении всех 3 месяцев наблюдения (клинически и по снижению суммарного балла MADRS). У больных подгруппы Б значимая положительная динамика прослеживалась лишь до 8-й недели терапии, с 8-й по 12-ю неделю тяжесть депрессии оставалась практически неизменной. Аналогичная динамика отмечалась и в уровне ответа (числа респондеров) по шкале MADRS (рис. 5 и 6).

Рисунок 5. Динамика ответа на психофармакотерапию при лечении депрессии, возникшей при ПВТ у больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе (подгруппа А и Б) и без аффективной патологии в анамнезе, по числу респондеров.

* - отличия между подгруппой А и Б, и отличия между подгруппой Б и контрольной группой - достоверны (р<0,05).

Различий в уровне ответа на психофармакотерапию депрессий между больными с неотягощенным анамнезом и подгруппой А группы пациентов с аффективными расстройствами в анамнезе, после 12 недель терапии антидепрессантами не отмечалось (23 (82,1%) и 26 (78,8%), соответственно) (p>0,05). У больных подгруппы Б уровень ответа был достоверно ниже (15 (53,6%)) (p<0,05).

Рисунок 6 Динамика тяжести депрессии, возникшей при ПВТ у больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе и без аффективной патологии в анамнезе, при проведении психофармакотерапии.

Уровень достижения ремиссии (клинически Цотсутствие депрессивных симптомов, психометрически - снижение суммарного балла MADRS ниже 12) у больных контрольной группы и подгруппы А после 12 недели терапии достоверно не отличался 18 больных (64,3%) и 21 больных 63,6% соответственно (p>0,05). У больных подгруппы Б уровень полной редукции депрессивных симптомов был достигнут только у 4 больных (14,3%) (p<0,05).,  что достоверно ниже чем в контрольной группе и подгруппе А больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе (

Рисунок 6).

Неполный ответ на психофармакотерапию депрессий у больных в подгруппе Б требовал дальнейшего лечения с изменением схемы психофармакотерапии: проводилась замена антидепрессанта, применялось комплексное лечение к антидепрессантам присоединялись препараты других групп нормотимики, антипсихотики в малых и средних дозах, далее лечение проводилось до полной редукции депрессивной симптоматики.

Для уточнения влияния АДП различных групп на отдельные симптомы депрессии проводилась оценка динамики отдельных симптомов депрессии (с использованием пунктов шкалы Монтгомери-Асберга) в сравниваемых группах больных. Сравнению подвергались изменение симптома, выраженное в процентах, на промежутке между двумя близлежащими временными срезами. В результате достоверные отличия были получены только для симптомов MADRS3 (внутреннее напряжение, тревога, страх) и MADRS4 (бессонница, снижение продолжительности, глубины сна, чувство отсутствия сна).

Группа антидепрессантов с преобладанием седативного действия по сравнению с другими антидепрессантами продемонстрировала более выраженный анксиолитический и снотворный эффект (различия статистически достоверны на 1-й, 2-й и 3-й неделе терапии р<0,05). К 4-й неделе лечения тревожная симптоматика и бессонница начинали снижаться и при лечении другими АДП, и, начиная с 4-й недели терапии, отличий между изучаемыми группами антидепрессантов не отмечалось. Подобная закономерность наблюдалась как в группе больных ХГС без аффективных расстройств в анамнезе, так и в обеих подгруппах больных с депрессиями в анамнезе. Для остальных симптомов по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (объективная и субъективная гипотимия, нарушения аппетита, идеаторная и моторная заторможенность, ангедония, депрессивное мышление и суицидальные тенденции) заметных различий в динамике на фоне лечения АДП с разным клинико-терапевтическим спектром действия для сравниваемых групп больных не отмечалось. Не было получено достоверных отличий в конечной эффективности психофармакотерапии в зависимости от типа АДП.

Проведена оценка частоты и характера побочных действий проводимой антидепрессивной терапии. Т.к. некоторые симптомы (колебания массы тела, ксеростомия, запоры, избыточное возбуждение или седация) характерны как для побочного действия АДП, так и собственно для депрессивного расстройства, оценивалась времення связь возникновения или усиления данных признаков на фоне приема антидепрессивного препарата.

Наибольшая выраженность побочных действий АДП наблюдалась в начале терапии, в течение первых 1-2 недель она значительно снижалась, и к 4-й неделе нежелательные эффекты АДП нивелировались.

Все возникшие во время психофармакотерапии побочные эффекты расценивались как легкие или умеренные. Ни у одного пациента не возникло необходимости отмены психофармакотерапии вследствие побочных эффектов. Наилучшая переносимость отмечена у тианептина. Седативное действие амитриптилина, миртазапина и миансерина расценивалось больными как благоприятное: быстро купировались тревога и бессонница. Усиление тревоги, бессонницы во время приема флуоксетина, имипрамина, и в меньшей степени пароксетина и пирлиндола, в начале лечения купировалось назначением малых и средних доз анксиолитиков и/или антипсихотиков в течение первых 1-2 недель психофармакотерапии. Во время антидепрессивного лечения не отмечалось случаев повышения активности аминотрансфераз и ухудшения других лабораторных показателей.

Выводы

1. При проведении ПВТ ХГС у больных с аффективными расстройствами в анамнезе психические расстройства (депрессии) развиваются в 92,4% случаев. Частота развития депрессий значительно превышает таковую у больных без аффективной патологии в анамнезе.

2.        Депрессии, возникающие при противовирусной терапии ХГС у больных с аффективными расстройствами в анамнезе, формируют 2 группы, которые достоверно отличаются по ряду клинических показателей: интерферониндуцированные депрессии, и спровоцированные и модифицированные интерфероном эндогенные депрессивные фазы. В группе интерферониндуцированных депрессий клинические проявления однотипны (преобладает тревожно-депрессивный синдром, тяжесть депрессий - умеренная и тяжелая) и достоверно отличаются от предыдущих депрессивных эпизодов (преобладание тоскливых депрессий умеренной тяжести). Для группы спровоцированных и модифицированных интерфероном эндогенных депрессивных фаз характерна меньшая тяжесть депрессии, возникшей при ПВТ; синдромальный тип депрессии имеет большее сходство с депрессивными синдромами при предыдущих депрессивных эпизодах у данного больного.

3.        Предикторами развития депрессий при проведении ПВТ у больных ХГС с аффективными расстройствами в анамнезе являются: преморбидное расстройство личности; органическое поражение ЦНС; генотип 3а вируса ХГС.

4.        Сравнительный анализ эффективности психофармакотерапии депрессий, развивающихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективной патологией в анамнезе, выявил следующее:

       4.1. эффективность лечения депрессий у больных с аффективной патологией в анамнезе высокая и достоверно не отличается от таковой у больных без аффективной патологии в анамнезе. У больных с аффективной патологией в анамнезе редукция депрессивной симптоматики происходит медленнее;

       4.2. антидепрессанты высокоэффективны для лечения депрессий, развивающихся при проведении ПВТ у больных ХГС с аффективной патологией в анамнезе. При использовании антидепрессантов с седативным компонентом  действия эффект терапии развивается быстрее;

       4.3. Выделенные 2 типа депрессий, развивающихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных с аффективной патологией в анамнезе, различаются по эффективности психофармакотерапии. Интерферониндуцированные депрессии полностью купируются в течение 12 недель терапии антидепрессантами. У больных со спровоцированными и модифицированными интерфероном эндогенными депрессивными фазами к 12 неделе психофармакотерапии депрессивная симптоматика редуцируется не полностью, дальнейшего улучшения состояния удается достичь при смене антидепрессанта, применении комплексного лечения (присоединении к антидепрессантам препаратов других групп нормотимиков, антипсихотиков).

5. Рекуррентное депрессивное расстройство не является противопоказанием для назначения ПВТ больным ХГС. Своевременная диагностика и назначение адекватной антидепрессивной терапии позволяют быстро купировать возникающие депрессии и продолжать противовирусную терапию ХГС в полном объеме.

Практические рекомендации

1. Аффективные расстройства в анамнезе не являются противопоказанием к назначению ПВТ больным ХГС.
2. Больные с аффективной патологией в анамнезе при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С требуют пристального наблюдения в течение всего курса лечения. Учитывая, что у таких больных при противовирусной терапии депрессия развивается более чем в 90% случаев, необходима регулярная оценка психического состояния пациентов (желательно плановое динамическое наблюдение психиатром).
3. У больных с аффективной патологией в анамнезе при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С следует обращать внимание на следующие факторы, повышающие риск развития депрессии: преморбидные расстройства личности, генотип вируса гепатита С 3а и фоновое органическое поражение ЦНС.
4. Необходим дифференцированный подход к лечению депрессий, возникающих у больных с аффективной патологией в анамнезе при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С. При тревоге и бессоннице следует назначать антидепрессанты с преобладанием седативного компонента действия. При лечении больных со спровоцированными и модифицированными интерфероном эндогенными депрессивными фазами при неэффективности монотерапии антидепрессантом следует менять терапию: назначать другой антидепрессант с учетом результатов лечения предшествующих депрессий, применять комплексное лечение (присоединение к антидепрессантам препаратов других групп нормотимиков, антипсихотиков).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Авдеева Т.И., Волков А.В., Морозов Д.И., Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Лечение депрессивных расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, страдающих хроническим гепатитом С и получающих противовирусную терапию. // Материалы XV съезда психиатров России. // М., 9-12 ноября 2010 г. - с.234-235.
2. Морозов Д.И., Волков А.В., Авдеева Т.И., Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Особенности аффективных расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, страдающих хроническим гепатитом С и получающих противовирусную терапию.  // Материалы XV съезда психиатров России. // М., 9-12 ноября 2010 г. - с.260-261.
3. Тихонова Ю.Г., Морозов Д.И., КинкулькинааМ.А., Иванец Н.Н. Депрессии у больных хроническим гепатитом С. // Российский психиатрический журнал. - 2011. № 1. с. 23-29.
4. Тихонова Ю.Г., Морозов Д.И., КинкулькинааМ.А., Иванец Н.Н. Депрессии у больных хроническим гепатитом С. // Клиническая гепатология. - 2011. 7(1): с.29-36.
5. Морозов Д.И., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Депрессии, развивающиеся у больных хроническим гепатитом С при проведении противовирусной терапии (клинико-психопатологическая квалификация и нозологическая трактовка). // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.аКорсакова. 2012. - т. 112, №11 с.4-12.

---

1 (ОШ и ДИ при значимости отличий р<0,05) для качественных признаков; критерии Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса для количественных признаков.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине