Geum.ru
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

МАРТИРОСЯН КАРИНА АРАЕВНА

ПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК СТАРШЕ 60 ЛЕТ.

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ДИАГНОСТИКЕ И ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ

14.01.01 ЦАкушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор                                         Савельева Галина Михайловна

доктор медицинских наук,

профессор                                  Карева Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Савченко Татьяна Николаевна

профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор          Умаханова Мадина Мусаевна

профессор кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России

Ведущая организация:

ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится  л 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат  разослан л  2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В большинстве стран цивилизованного мира современной тенденцией является старение населения, особенно женского - все большее количество женщин доживают до пожилого и старческого возраста.

Известно, что с переходом женщины из репродуктивного в постменопаузальный период, в ее организме происходят существенные изменения в выделении половых гормонов: прекращается цирхоральный ритм экспрессии ГнРГ, неравномерно увеличивается выработка ФСГ и ЛГ (в 14 и 3 раза соответственно), уменьшается синтез ингибина, подавляется процесс созревания фолликулов в яичниках, которые становятся резистентными к гонадотропинам (Grosman Ch.J. et al., 1994). В циркулирующей крови превалирует наиболее пассивная фракция эстрогена - эстрон, концентрация которой в постменопаузе в 4 раза выше эстрадиола (Hendry W.J. et al., 1997). В условиях снижения содержания и активности половых гормонов, казалось бы нет основания ожидать развития у женщин в постменопаузе, отягощенных соматической патологией, таких гормонозависимых заболеваний, как пролиферативные процессы эндометрия (ППЭ) и рак эндометрия (Маняхина А.Е., 2010; Bansal N. et al., 2009).

Нередко при ППЭ, особенно лицам старше 60 лет, отказывают в требуемом лечении, либо необоснованно придерживаются консервативной тактики, которая не отвечает принципам онкопрофилактики (Савельева Г.М., 2005).

Современный арсенал лечебных средств при ППЭ в постменопаузальном периоде состоит из механического удаления патологического эндометрия из матки, аблации эндометрия, гистерэктомии. Выбор метода лечения и его применение порой ограничены из-за сопутствующей соматической патологии больных. Особые трудности возникают при лечении ППЭ у больных старше 60 лет ввиду высокого риска осложнений при оперативном вмешательстве и применении анестезиологического пособия (Кулешов А.Н., 2007).

Специальные исследования по этиологии, патогенезу и терапии патологии эндометрия у лиц старше 60 лет в литературе недостаточно освещены, особенно в аспекте выбора щадящих методов лечения. Отсюда возникают следующие вопросы: влияет ли возраст и длительность постменопаузы на характер ППЭ; какова значимость УЗИ органов малого таза и гистероскопии в определении характера внутриматочной патологии; возможно ли использования щадящих методов лечения патологии эндометрия у пациенток, крайне отягощенных сопутствующей соматической патологией; какова экспрессия ядерных и мембранных рецепторов стероидных гормонов у пациенток с ППЭ и без гинекологической патологии в зависимости от длительности постменопаузы?

Цель исследования

Улучшение ранней диагностики и повышение эффективности терапии пролиферативных процессов эндометрия у пациенток пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования

  1. Сопоставить возраст пациенток и длительность постменопаузы с характером пролиферативного процесса эндометрия.
  2. Определить значимость УЗИ и гистероскопии в определении характера пролиферативных процессов эндометрия.
  3. Разработать дифференциальный подход к выбору метода и доступа лечения пролиферативных процессов эндометрия у пациенток старше 60 лет с экстрагенитальной патологией.
  4. Оценить эффективность  органосохраняющих операций в лечении доброкачественной внутриматочной патологии у обследованных пациенток.
  5. Изучить в мононуклеарной фракции периферической крови (МНФК) экспрессию ядерных и мембранных рецепторов стероидных гормонов у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия и сопоставить их с таковыми у женщин без гинекологических заболеваний.

Научная новизна исследования

Впервые, на большом количестве наблюдений было показано, что внеструктурная характеристика пролиферативных процессов эндометрия по частоте встречаемости зависит не от возраста женщин, а от длительности постменопаузы.

При отсутствии визуальных данных за аденокарциному эндометрия, определена целесообразность одномоментного проведения как с диагностической, так и с лечебной целью, гистероскопии в комплексе с термоаблацией эндометрия пациенткам с выраженной экстрагенитальной патологией.

Впервые изучены нормативы мембранных и ядерных рецепторов стероидных гормонов в мононуклеарной фракции периферической крови, являющейся косвенной характеристикой гормонального статуса женщины. Показано, что отклонение от нормативов свидетельствует о риске развития рака эндометрия у пациенток с железито-фиброзными полипами и гиперплазией эндометрия.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования научно обосновано применение щадящих методов лечения у пациенток с крайне отягощенной сопутствующей соматической патологией пожилого и старческого возраста с заболеваниями матки. Установлена зависимость развития гиперпластических процессов эндометрия от уровней экспрессии ядерных и мембранных рецепторов стероидных гормонов.

Положения, выносимые на защиту

  1. У пациенток как до 60 лет, так и старше могут развиваться все варианты пролиферативных процессов эндометрия. Наиболее часто у пациенток основной и группы сравнения встречались: фиброзный  полип эндометрия - у  103 (43,6%) и - 88 (46,3%), железисто-фиброзный - у 84 (35,6%) и - 61 (36,3%), железистый - у 9 (3,8%) и - 6 (3,2%). Гиперплазия эндометрия наблюдалась с одинаковой частотой как у обследованных старше 60 лет - 16 (6,8%), так и до 60 лет - 15 (7,9%). Аденокарцинома эндометрия у пациенток основной группы - 24 (10,2%) наблюдалась в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения - 12 (6,4%).
  2. УЗИ органов малого таза в режиме 2D является скрининговым методом определения наличия пролиферативных процессов эндометрия, предположить характер патологии эндометрия возможно в 98,3% наблюдений. УЗИ в  режиме 3D является целесообразным методом диагностики ППЭ: а) при возникновении сложностей дифференцировки фиброзных полипов и внутриматочных синехий; б) для определения степени инвазии при злокачественной трансформации эндометрия.
  3. В любой возрастной группе у женщин с выраженной экстрагенитальной патологией при отсутствии данных за злокачественную трансформацию эндометрия допускается одновременное проведение, наряду с диагностической биопсией при гистероскопии, аблации эндометрия, позволяющей исключить гистерэктомию у 30,2% и 38,6% пациенткам.
  4. Снижение концентрации ядерного рецептора эстрадиола типа и рецептора прогестерона, пронизывающего мембрану 1 раз (ER и PR-1) в мононуклеарной фракции периферической крови (МНФК) по сравнению с нормой при пролиферативных процессах эндометрия может служить критерием степени риска развития рака эндометрия.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в лечебную практику гинекологических отделений ГКБ №31 ДЗ г. Москвы, Центра планирования семьи и репродукции ДЗ г. Москвы, женской консультации №8 ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при подготовке студентов, ординаторов, аспирантов, курсантов ФУВ на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на V Международной конференции молодых ученых Современные вопросы акушерства и гинекологии (Москва, 2011).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, НИЛ здоровья женщины, матери и ребенка ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и коллектива сотрудников гинекологических отделений ГКБ №31 г. Москвы и ЦПСиР ДЗ г. Москвы 25 мая 2012 года, протокол №14.

ичное  участие автора

Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клнико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, отражающих ее основное содержание, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 175 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), клинической характеристики больных (глава 3), результатов собственных исследований (глава 4), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 291 источник, из них 191 - отечественный и 100 - зарубежных. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 32 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа выполнена на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России (зав. кафедрой - академик РАМН, профессор, ад.м.н. Г.М.аСавельева) в гинекологических отделениях ГКБ №31 ДЗ г. Москвы (главный врач - член-корр. РАМН, профессор, д.м.н. Г.Н. Голухов) и на кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России (зав. кафедрой - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор ШимановскийаНиколай Львович).

Согласно поставленной цели и задачам, была изучена диагностика и терапия пролиферативных процессов эндометрия у 466 женщин в постменопаузе, из которых 236 находились в возрастном интервале от 60 до 82 лет, средний возраст составил 69,50,7 года, они составили I группу обследованных и были обозначены как основная группа; 190 пациенток вошли во II группу, которая была определена как группа сравнения, возраст их колебался от 45 до 59 лет, средний возраст составил 52,20,4 года.

Основной жалобой при поступлении в стационар были кровяные выделения из половых путей различной интенсивности как у наблюдаемых основной группы - 74 (31,4%), так и группы сравнения - 45 (23,7%). Следующей по частоте причиной обращения к врачу, были боли различного характера у 6 (2,6%) обследованных I группы и у 10 (5,3%) - II группы.

Поводом для госпитализации у большинства обследованных как основной, так и группы сравнении - 156 (66,1%) и 135 (71,1%) соответственно, явилась патология эндометрия, диагностированная при профилактическом осмотре на доклиническом этапе по данным эхографического исследования.

Проведенное нами комплексное клиническое обследование выявило высокую степень соматической патологии. У одной и той же пациентки отмечалось одновременно от 3 до 5 сопутствующих соматических заболеваний. Наиболее часто у наблюдаемых основной группы отмечалась сердечно-нсосудистая патология (37,3%), варикозная болезнь вен нижних конечностей (36,2%). Сахарный диабет и ожирение диагностировались у пациенток старше 60 лет в 6,5  и 1,3 раза чаще соответственно. Доброкачественная патология молочных желез обнаруживалась в 9,6 раз реже в основной группе, чем в группе сравнения.

Обследование всех пациенток с пролиферативными процессами эндометрия проводилось в соответствии с дифференциально-диагностическим алгоритмом, разработанным на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета (Савельева Г.М. и соавт., 2005), который включает детальный сбор анамнеза, физикальное и гинекологическое обследование, методы лабораторной диагностики, УЗИ органов малого таза по стандартной методике в 2D-режиме, по показаниям использовали ультразвукового обследования органов малого таза в режимах 3D/4D у 20 пациенток.

Ультразвуковое обследование выполнялось на аппарате УVoluson 730 ExpertФ (Kretz-General Electric Medical Systems, Австрия), с использованием 2,0-7,0 МГц брюшно-стеночного датчика и 3,3-10,0аМГц мультичастотного трансвагинального датчика с возможностью 3D/4D-сканирования. 2D-эхография проводилась по общепринятой методике исследования органов малого таза трансабдоминальным и трансвагинальным датчиками. При допплерометрии осуществлялся качественный анализ и подсчёт следующих количественных параметров: максимальная систолическая скорость кровотока (Vmax, см/сек), индекс резистентности (ИР).

азерную аблацию эндометрия проводили по методике ELITT при помощи системы с диодным лазером GyneLaseЩ фирмы KARL STORZ (Германия).

Баллонную термоаблацию  эндометрия выполняли с использованием аппаратуры Gynecare Thermochoice (Johnson @ Johnson, США).

Биполярную электрохирургическую аблацию эндометрия выполняли с помощью системы Versapoint (Johnson & Johnson, США).

апароскопию применяли по стандартной методике,  разработанной в нашей клинике (Г.М. Савельева и соавт., 1994), эндоскопическим оборудованием фирмы Storz (Германия).

Выделение МНФК осуществлялось в градиенте плотности фиколла (1,077, ПанЭко), мРНК выделялись с помощью набора "Рибо-преп" (AmpliSens), реакция обратной транскрипции для получения кДНК определялась с помощью набора "Реверта-L" (AmpliSens), реакция ПЦР проводилась с "Реакционной смесью 2,5х для проведения ПЦР-РВ в присутствии SYBR Green I"(Синтол) на приборе iCycler iQ real-time PCR (BioRad, Германия). Для оценки числа копий мРНК применялся Сt-метод относительного определения количества по формуле (1/2)Ct.

Статистический анализ полученных результатов производился обнщепринятыми методами вариационной статистики и с использованием пакета компьютерных статистических программ Microsoft Excel, стандартного пакета программ Statistica версия 7.0. Для определения достоверности различий между показателями в изучаемых выборках использовали непараметрические критерии Манна-Уитни и Вилкоксона. Анализ категориальных данных проводили с использованием критерия х и точного критерия Фишера.

Статистическую обработку полученных результатов экспрессии ядерных и мембранных рецепторов стероидных гормонов проводили с использованием программного пакета GraphPad Prism 5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общеизвестно значение УЗИ органов малого таза в выявлении наличия внутриматочной патологии при помощи. Однако, точность УЗИ в определении характера пролиферативных процессов эндометрия представляется не изученной (Бреусенко В.Г. и соавт., 2003). Мы сопоставили диагноз на основании УЗИ с морфологическими данными: легче всего выявляется при УЗИ фиброзный полип эндометрия. По нашим данным точность диагностики фиброзного полипа эндометрия при помощи УЗИ органов малого таза в режиме 2D у пациенток основной группы составила 98,3%, железисто-фиброзных и железистых полипов эндометрия - 87,9%, что согласуется с данными Sylvestre С. et al. (2003). Применение эхографии в 2D у пациенток до 60 лет и старше, позволило нам с 100% точностью установить диагноз гиперплазии и аденокарциномы эндометрия, что необходимо при выборе адекватной терапии.

В процессе исследования у 9 (3,8%) наблюдаемых старше 60 лет мы столкнулись со сложностями дифференциальной диагностики фиброзного полипа  и внутриматочных синехий, что явилось показанием к выполнению УЗИ органов малого таза в режиме 3D реконструкции. Послойный анализ 3D эхограмм позволил нам выявить фиброзный полип эндометрия размерами 3-5 мм и исключить синехии. Только в 1 наблюдении мы получили ложноотрицательные данные, которые были расценены нами как синехии при УЗИ органов малого таза в 3D режиме и гистероскопии, при гистологическом исследовании был диагностирован фиброзный полип эндометрия.

У 11 (4,7%) пациенток основной группы с подозрением на рак эндометрия было выполнено УЗИ в режиме 3D. Послойное изучение 3D эхографии позволило нам предположить злокачественную трансформацию эндометрия и определить степень инвазии при помощи более четкой визуализации формы полости матки при фронтальном сечении и  целостности гипоэхогенного ободка, данные параметры рассматривались нами в качестве признака инвазии в миометрий при аденокарциноме эндометрия. Наиболее точная оценка целостности контуров полости матки возможна при анализе фронтальных срезов при УЗИ органов малого таза в 3D режиме.

Одним из важнейших методов диагностики, использующийся так же и с лечебной целью, является гистероскопия с удалением патологического очага эндометрия. Информативность гистероскопии в определении характера пролиферативных процессов эндометрия в нашем исследовании составила 98,7%. Только у 3 наблюдаемых старше 65 лет были получены ложноотрицательные данные гистероскопии, которые были расценены нами как синехии, при морфологическом исследовании был верифицирован фиброзный полип эндометрия. Рак эндометрия при визуализации был определен в 100% наблюдений.

Известно, что окончательный характер патологии эндометрия устанавливается только при морфологическом исследовании. Наиболее часто у пациенток основной и группы сравнения встречались: фиброзный  полип эндометрия - у 103 (43,6%) и 88 (46,3%) соответственно; железисто-фиброзный - у 84 (35,6%) и 61 (36,3%) соответственно; железистый - у 9 (3,8%) и 6 (3,2%) соответственно. Гиперплазия эндометрия наблюдалась с одинаковой частотой как у обследованных старше 60 лет - 16 (6,8%), так и до 60 лет - 15 (7,9%). Аденокарцинома эндометрия у пациенток основной группы - 24 (10,2%) наблюдалась в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения - 12 (6,4%) .

Как было сказано ранее, одним из важнейших методов лечения пролиферативных процессов эндометрия является раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки под контролем гистероскопия. По нашим данным при верификации фиброзного полипа эндометрия (ФПЭ), полном удалении ножки полипа под контролем гистероскопии, рецидивов не обнаруживалось. Однако, среди поступивших в стационар с ФПЭ у 9 (3,8%) пациенток основной группы и 4 (2,1%) группы сравнения при первом выскабливании слизистой матки гистероскопия не проводилась, в связи с чем был предположен рецидив патологии эндометрия.

При верификации ЖФПЭ после полипэктомии, выскабливания слизистой матки и морфологического исследования удаленной ткани применялось гормональное лечение препаратами гестагенного ряда. Гормональная терапия была назначена 20 (8,5%) наблюдаемым старше 60 лет и 17 (8,9%)  - от 45 до 59 лет. При железистом полипе эндометрия препараты гестагенового ряда рекомендовались 5 (2,1%) пациенткам основной группы и 3 (1,6%) - группы сравнения. Положительный эффект применения гомональной терапии по данным динамического УЗИ органов малого при ЖФПЭ отмечался у  13 (5,5%) пациенток основной и у 11 (5,7%) - группы сравнения, при железистом полипе эндометрия - у 2 (0,8%) и 1 (0,5%) соотвественно. У 5 (2,1%) пациенток старше 60 лет и 6 (3,2%) - менее 60 лет обнаруживался рецидив ЖФПЭ после проведенной гормональной терапии, им была произведена аблация эндометрия, только у 2 больных основной группы в связи с невозможностью выполнения аблации эндометрия по причине большой длины полости матки была произведена гистерэктомия лапароскопическим доступом. При рецидиве железистого полипа эндометрия у 2 больных основной группы и 1 - группы сравнения после применения препаратов гестагенового ряда была произведена аблация эндометрия.

Внедрение малоинвазивных хирургических методов лечения пролиферативных процессов эндометрия (резекция, аблация эндометрия) в последние годы позволяет избежать применения как гормональной терапии, так и гистерэктомии.

В клинике проведена электрохирургическая резекция эндометрия у 73 (30,9%) наблюдаемых основной группы и 44 (23,2%) - группы сравнения. При фиброзных полипах  у  63 (26,7%) и 40 (21,1%) пациенток соответственно произведена локальная резекция ножки полипа при помощи электропетли гистерорезектора. У пациенток основной и группы сравнения  с ЖФПЭ при противопоказаниях к назначению гормональной терапии была выполнена электрохирургическая резекция эндометрия у 7 (2,9%) и 3 (1,3%) соответственно. У 3 (1,3%) наблюдаемых старше 60 лет и 1 (0,5%) - менее 60 лет  с гиперплазией эндометрия при крайне отягощенном соматическом статусе была произведена резекция эндометрия.

Накопленный опыт нашей клиники и высокая точность диагностической гистероскопии у больных в постменопаузе при фиброзных, железисто-фиброзных и железистых полипах эндометрия дает возможность проводить аблацию эндометрия даже в момент проведения первой диагностической гистероскопии, учитывая возраст, частоту и выраженность сопутствующей экстрагенитальной патологии (Бреусенко В.Г. и соавт., 2003, 2004). У 14 (5,9%) наблюдаемых основной группы и 10 (5,3%) - группы сравнения с ЖФПЭ была выполнена термальная аблация эндометрия одномоментно с раздельным диагностическим выскабливанием, при этом необходимо отметить, что у 3 (1,3%) пациенток основной группы ввиду невозможности исключения злокачественных изменений, термальная аблация эндометрия была выполнена на 2 этапе, после получения результатов морфологического исследования. У 5 (2,1%) пациенток старше 60 лет и у 6 (3,2%) - менее 60 лет обнаруживался рецидив ЖФПЭ после проведенной гормональной терапии, им была произведена термальная аблация эндометрия в отсроченном периоде. У 2 обследованных основной группы в связи с невозможностью выполнения аблации эндометрия по причине большой длины полости матки (более 10 см) произведена гистерэктомия лапароскопическим доступом. При рецидиве железистого полипа эндометрия у 2 больных основной группы и 1 - группы сравнения после применения препаратов гестагенового ряда произведена аблация эндометрия. При динамическом УЗИ органов малого таза пациенток после проведения аблации эндометрия нами не было выявлено рецидивирования пролиферативных процессов эндометрия. Учитывая большой клинический опыт терапии патологии эндометрия, особенно у лиц, крайне отягощенных сопутствующей соматической патологией, мы считаем, что термальная аблация эндометрия является методом выбора лечения ППЭ.

Несмотря на то, что железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия имеет достаточно высокий риск развития рака эндометрия, следует рассматривать аблацию эндометрия как максимально безопасное вмешательство у соматически отягощенных больных. Аблация эндометрия была произведена у 2 наблюдаемых основной группы и 1 - группы сравнения, при наличии доброкачественного характера процесса и выраженной сопутствующей соматической патологии. При дальнейших наблюдениях в течении 3-24 месяцев с применением динамического УЗИ органов малого таза, мы не сталкивались с раком эндометрия после одномоментного проведения аблации эндометрия.

До недавнего времени основным методом лечения больных ППЭ считалась гистерэктомия. Многие клиницисты отметили большой процент осложнений гистерэктомии в постменопаузе: непроходимость кишечника, тромбоэмболия легочной артерии, ранения мочеточника и мочевого пузыря (Кулешов А.Н., 2007). Однако при наличии гиперплазии с признаками атипии и рака эндометрия  от этого объема оперативного вмешательства не возможно отказаться, но для пациенток как основной, так и группы сравнения рекомендуемым доступом является лапароскопический (Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., 2005; Кулешов А.Н., 2007; Brim J.L. et al., 2006).

Гистерэктомия лапароскопическим доступом по стандартной методике, разработанной и принятой в нашей клинике с использованием эндотрахиального наркоза, была произведена у 11 (4,7%) пациенток основной группы и у 5 (1,5%) - группы сравнения с гиперплазией эндометрия. При верификации аденокарциномы эндометрия у наблюдаемых старше 60 лет и у пациенток в возрасте от 45 до 59 лет лапароскопия применялась у 14 (5,9%) и 9 (3,1%) соответственно.

Чревосечение при гиперплазии эндометрия выполнялось у 5 (1,5%) наблюдаемых основной группы и у 7 (3,7%) - группы сравнения, при аденокарциноме у 6 (2,5%) и 7 (3,7%) соответственно.

Полученные нами данные показали, что аблация эндометрия является малоинвазивным, щадящим, легко переносимым, безопасным методом лечения ППЭ. При отсутствии деформации полости матки и ограничений по длине (не более 10 см), предпочтительными являются термальная аблации эндометрия.

Несмотря на большой арсенал лечебно-диагностических методов лечения пролиферативных процессов эндометрия, до сих пор в клинической практике нередко можно столкнуться с проблемой рецидива патологических процессов слизистой матки, что диктует необходимостью активного поиска ключевых механизмов, запускающих патологические изменения эндометрия (Карева Е.Н., Ганковская Л.В., 2012; Lax S.F., 2004).

Известно, что состоянием гормонального статуса, определяется содержанием эстрогенных и прогестероновых мембранных и ядерных рецепторов в ткани эндометрия (Бреусенко В.Г., 1988) и МНФК (Карева Е.Н., Ганковская Л.В., 2012).

В связи с тем, что наличие классических рецепторов половых стероидов в клетках крови и существование мембранных вариантов стероидных рецепторов появилось не так давно, информация о свойствах этих рецепторов в литературе крайне мало, а оценка экспрессии приведенных рецепторов в МНФК в постменопаузальном периоде у пациенток с гинекологической патологией не проводилась вовсе (Hecht J.L., Mutter G.L., 2006; Prat J. et al., 2007).

Исследованиями последних лет установлено существование двух типов эстрогеновых рецепторов - ядерных рецепторов эстрадиола типа и (ERa и ERb), определяемых в МНФК (Lang G. et al.,1989). Наиболее важными плазмамембранными рецепторами прогестерона являются рецепторы прогестерона,апронизывающие мембрану 1 и 7 раз (PGRmC1=PR-1 и PAQR7=PR-7). Контрольная группа (III группа) представлена 40 женщинами без гинекологической патологии, с длительностью постменопаузы от 3 до 39 лет, в среднем 16,30,8 года, сопоставимыми  по возрасту и наличию сопутствующих соматических заболеваний.

При детальном изучении уровней экспрессии мембранных и ядерных рецепторов стероидных гормонов в МНФК методом PCR-RT у пациенток контрольной по отношению к основной группе, мы учитывали продолжительность постменопаузального периода. Условиями включения в исследование являлось: неиспользование гормональных препаратов в течение 3 последних месяцев, тяжелая соматическая патология и выраженные метаболические нарушения в стадии декомпенсации. В нашем исследовании минимальный возраст женщин без гинекологической патологии, находящихся в постменопаузальном периоде составил 46 лет, максимальный - 86 лет, средний возраст - 64,92,1 года. Длительность постменопаузы варьировала от 2 до 40 лет, в среднем составила - 15,12,3.

Пациентки без гинекологической патологии были разделены на 3 подгруппы с учетом длительности постменопаузы. В 2,1 подгруппу вошли женщины, находящиеся в постменопаузе менее 10 лет, в 2,2 подгруппу - от 10 до 20 лет, в 2,3 подгруппу - более 20 лет.

Сравнительный анализ рецепции половых стероидов в МНФК у женщин без гинекологической патологии показал, что при общем доминировании экспрессии мембранного рецептора эстрадиола (mER) максимальное его значение отмечается при длительности постменопаузы менее 10 лет - 70,8037,94.

Индивидуальный анализ экспрессии отдельных типов рецепторов в МНФК в динамике с увеличением срока постменопаузы позволил выявить некоторые закономерности экспрессии стероидных рецепторов. Нами установлено, что экспрессия mER снижается в течение первых 10 лет постменопаузы - 234,2 148,4; 59,338,4; 14,03,4 в подгруппах 2.1, 2.2, 2.3 соответственно, а экспрессия практически всех рецепторов прогестерона (за исключением PR-7) увеличивается и выходит на плато 10-20 лет постменопаузы (р0,05).

При анализе уровня экспрессии ядерных рецепторов в МНФК у женщин без гинекологических заболеваний можно отметить следующую закономерность: соотношение уровней экспрессии классических стероидных рецепторов (мРНК PR-B>PR-A, ER>ER) в МНФК в периферической крови сохраняется во всех возрастных группах в пределах постменопаузы.

Разделение пациенток на 3 подгруппы с учетом длительности постменопаузы позволило не только уменьшить вариативность данных, но и выявить достоверное увеличение экспрессии рецепторов прогестерона (PR-A и PR-1) в МНФК в периферической крови. Так относительное количество мРНК PR-A в подгруппах 2,2 и 2,3 по отношению к мРНК PR-A подгруппы 2,1 составило 8,48 (по формуле 2^-Ct). Относительное количество мРНК PR-1 в подгруппах 2,3 по отношению к мРНК PR-1 подгруппы 2,1 составило 1,64 лет (р=0,02).

Так как информация о наличии рецепторов для прогестерона в специализированных клетках иммунной системы появилась не так недавно, то сведения о его иммуномодулирующей активности отрывочны, не говоря уже об участии отдельных типов рецепторов (Карева Е.Н., Ганковская Л.В., 2012; Kashima H. et al., 2009). Экспрессия рецепторов прогестерона находится под отрицательным контролем эстрогенами и повышение уровня рецепторов прогестерона в МНФК женщин в постменопаузальном периоде вполне может объясняться снижением тормозящего влияния эстрогенов. Однако, труднообъяснимым остается временной фактор - почему повышение и выход на плато приходится на период 10-20 лет менопаузы. В данном случае, очевидно, необходим более глубокий анализ иммуно-эндокринных особенностей течения постменопаузального периода женщин.

Выявленное нами повышение уровней экспрессии рецепторов прогестерона в МНФК у женщин без гинекологических заболеваний в постменопаузе может иметь несколько причин, одной из которых является адаптивная перестройка рецепторного аппарата клеток-мишеней при длительной недостаточности  стероидных гормонов. 

Получив нормативы мембранных и ядерных рецепторов стероидных гормонов в МНФ периферической крови, мы определили их содержание у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия.

Нами обследованы 32 пациентки в постменопаузальном периоде с железисто-фиброзными полипами эндометрия (ЖФПЭ), средний возраст которых составил 62,33,0 года, постменопаузальный период - 12,32,7 года.

У пациенток с ЖФПЭ в МНФК периферической крови доминирует экспрессия mER - 14,872,84, аналогично исследуемому параметру контрольной группы. 

С целью изучения уровней экспрессии ядерных и мембранных рецепторов прогестерона и эстрадиола с учетом длительности постменопаузального периода, мы разделили пациенток с ЖФПЭ на 2 подгруппы: в 1 подгруппу вошли 16 пациенток с постменопаузой менее 10 лет, во 2 подгруппу - 16 наблюдаемых с длительностью постменопаузы более 10 лет.

Уровни экспрессии рецепторов прогестерона в МНФК у пациенток с ЖФПЭ достоверно не различались между двумя возрастными группами. Сравнительный анализ экспрессии рецепторов прогестерона в МНФК периферической крови у пациенток в соответствующих возрастных группах продемонстрировал снижение экспрессии гена PR-7 у обследованных с ЖФПЭ. Так, относительное количество мРНК PR-7 в подгруппе 2,2 (без гинекологической патологии, длительность постменопаузы от 10 до 20 лет) и 2,3 (без гинекологической патологии, длительность постменопаузы более 20 лет) по отношению к мРНК PR-7 в МНФК периферической крови пациенток  в постменопаузальном периоде более 10 лет с ЖФПЭ, составляет 2,34 (по формуле 2^-Ct) (р0,05).

Уровень экспрессии ядерных и мембранных рецепторов эстрадиола  в МНФК достоверно не отличались между изучаемыми возрастными группами пациенток с ЖФПЭ.

Единственная значимая разница обнаружена в экспрессии плазмамембранных рецепторов эстрадиола: mER = 11,543,28 и 29,087,11 при ЖФПЭ и в контрольной группе, соответственно. Так относительное количество мРНК mER в подгруппе 2,3 (без гинекологической патологии, длительность постменопаузы более 20 лет) по отношению к мРНК mER в МНФК периферической крови пациенток  в постменопаузальном периоде более 10 лет с ЖФПЭ, составило 2,03 (по формуле 2^-Ct) (р=0,03).

Таким образом, развитие ЖФПЭ у пациенток старшей возрастной группы сопровождается изменением параметров стероидной рецепции в МНФК. Надо отметить, что изменения касаются исключительно плазмамембранных типов стероидных рецепторов, относящихся к суперсемейству рецепторов, 7 раз пронизывающих мембрану и ассоциированных с g-белком: mER и PR-7. Является ли такое изменение рецепции в клетках иммунной системы прямой либо косвенной причиной развития патологического процесса эндометрия, предстоит выяснить в дальнейшей работе.

Нами обследовано 6 пациенток с гиперплазией эндометрия, средний возраст которых равен 60,83,8 года, постменопаузальный период - 9,33,7 года. Установлено, что у пациенток с гиперплазией эндометрия в МНФК периферической крови доминирует экспрессия mER - 17,204,70, аналогично исследуемому параметру контрольной группы и наблюдаемых с ЖФПЭ. 

При гиперплазии эндометрия, в отличие от ЖФПЭ, выявлена достоверная разница экспрессии ядерных рецепторов прогестерона (PR-B и PR-A), которая повышена у пациенток с  длительностью постменопаузы более 10 лет. Так, относительное количество мРНК PR-В и PR-A в МНФК  у пациенток с гиперплазией эндометрия и длительностью постменопаузы более 10 лет по отношению к мРНК PR-В и PR-A в МНФК пациенток  с постменопаузальным периодом менее 10 лет, составило 14,41 и 6,16 (по формуле 2^-Ct), соответственно (р0,05).

Таким образом, у пациенток старшей возрастной группы с гиперплазией эндометрия отмечается увеличение экспрессии классических рецепторов прогестерона в мононуклеарной фракции крови, что соответствует динамике рецепции (PR-A) в МНФК у женщин без гинекологических заболеваний - 1,620,39 и 1,370,25 соответственно. Однако, такое увеличение при гиперплазии эндометрия у пациенток старшей возрастной группы было более выражено, чем у женщин без отягощенного гинекологического анамнеза (р=0,03).

Уровень экспрессии ядерных и мембранных рецепторов эстрадиола достоверно не отличался между изучаемыми возрастными группами пациенток с гиперплазией эндометрия: mER составил 24,557,91 против 9,612,29 при длительности постменопаузы менее, а так же более 10 лет соответственно; ER Ц  0,410,33 против 0,120,19; ER - 0,020,01 против 1,561,25.

По сравнению с изучаемыми параметрами контрольной группы аналогичного возраста, у пациенток с гиперплазией эндометрия отмечалось снижение рецепции эстрадиола: ER (постменопауза до 10  лет, 0,020,01 против 0,560,12, р = 0,004) и mER (постменопауза более 20 лет, 9,612,29 против 29,087,11 р = 0,0157). Особого внимания заслуживает отношение уровней экспрессии ER при гиперплазии эндометрия и в контроле, которое составило 57,5 (по формуле 2^-Ct).

Таким образом, развитие гиперплазии эндометрия у пациенток в постменопаузе сопровождается изменением экспрессии рецепторов половых стероидов в МНФК периферической крови. При этом, если ЖФПЭ сопровождались снижением рецепции и эстрадиола (mER), и прогестерона (PR-7), то в случае гиперплазии эндометрия наблюдались разнонаправленные изменения рецепции стероидов - снижение эстрогенов (mER и ER) при повышении экспрессии рецепторов прогестерона (PR-B). Вариации иммуно-эндокринного фона гиперплазии и ЖФПЭ в постменопаузе позволяют предположить существование параллельных механизмов патогенеза данных вариантов патологии эндометрия.

При обследовании 22 пациенток с аденокарциномой эндометрия, средний возраст обследуемых составил 62,42,8 года, продолжительность постменопаузы - 10,92,6 года, обнаружено, что в МНФК периферической крови выявлено доминирование экспрессия mER - 17,116,46, что характерно для наблюдаемых контрольной группы, а также для пациенток с ЖФПЭ и гиперплазией эндометрия. 

Дифференцированный анализ данных PCR-RT в зависимости от длительности постменопаузы проводился в 2 подгруппах: в 1 подгруппу вошли пациентки, с постменопаузой менее 10 лет, во 2 подгруппу - более 10 лет.

Разделение пациенток с аденокарциномой эндометрия на группы в зависимости от длительности менопаузы не выявило достоверных отличий в уровне экспрессии стероидных рецепторов в МНФК периферической крови.

Сравнение исследуемых параметров с данными контрольной группы позволило обнаружить достоверные различия в уровне рецепции прогестерона и эстрадиола. Что касается рецепции прогестерона, то у пациенток с аденокарциномой эндометрия отмечались разнонаправленные изменения экспрессии рецепторов прогестерона. Так, при снижении экспрессии PR-1 в МНФК у пациенток с постменопаузой более 10 лет отмечалось значительное повышение PR-A (постменопауза до 10 лет)  - 0,350,14 и 1,540,43 соответственно (р=0,03).

Относительное количество мРНК PR-A у пациенток с аденокарциномой эндометрия и длительностью постменопаузы до 10 лет по отношению к мРНК PR-A в МНФК обследованных, сопоставимых по возрасту в  контрольной группе, составило 9,21 (по формуле 2^-Ct).

Относительное количество мРНК PR-1 в МНФК у женщин в контрольной группе с длительностью постменопаузы более 10 лет по отношению к мРНК PR-1 в МНФК пациенток  сравнимого возраста с аденокарциномой эндометрия составило 1,47 (по формуле 2^-Ct).

Как следует из полученных данных, в МНФК у пациенток с аденокарциномой эндометрия по сравнению с обследованными контрольной группы наблюдается достоверное снижение экспрессии ER Ц 0,310,09 и 0,910,24 соответственно, что соответствует полученным результатам у пациенток с гиперплазией эндометрия. Однако, в отличие от последних у пациенток с аденокарциномой эндометрия не изменяется экспрессия плазмамембранного рецептора эстрогена (mER) Ц 15,255,90 и 15,082,90 (р=0,03).

Относительное количество мРНК ER в МНФК у женщин в контрольной группе с длительностью постменопаузы более 10 лет по отношению к мРНК ER в МНФК пациенток  сравнимого возраста с аденокарциномой эндометрия составило 2,89 (по формуле 2^-Ct).

Два однонаправленных изменения экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона при гиперпластических процессах и аденокарциноме эндометрия дают возможность предположить значимость их в определении степени риска развития рака эндометрия.

ВЫВОДЫ

  1. У женщин как старше, так и до 60 лет, вне зависимости от длительности постменопаузы, могут развиваться пролиферативные процессы эндометрия: фиброзный  полип эндометрия - в 43,6% и 46,3%, ЖФПЭ - в 35,6% и 36,3%, железистый полип - в 3,8% и 3,2% соответственно; гиперплазия эндометрия наблюдалась с одинаковой частотой - 6,8% и 7,9%. Аденокарцинома эндометрия верифицировалась в 10,2% пациенток основной группы и 6,4% - группы сравнения.
  2. УЗИ органов малого таза является скрининговым методом выявления наличия пролиферативных процессов эндометрия,  в 98,3% позволяющим предположить фиброзный полип эндометрия, в 87,9% - железисто-фиброзный и железистый полип эндометрия.
  3. Визуализация характера патологии эндометрия при гистероскопии обладает 98,3% информативностью и 100% специфичностью.
  4. Пациенткам с выраженной экстрагенитальной патологией, при отсутствии данных во время гистероскопии за злокачественную трансформацию эндометрия, допускается одновременное проведение раздельного диагностического выскабливания слизистой матки и термальной аблации эндометрия.
  5. Дифференцированный подход к проведению аблации эндометрия у пациенток в постменопаузе, с отягощенной экстрагенитальной патологией, позволяет исключить гистерэктомию у 30,1% и 38,6% пациенток соответственно. При показаниях к гистерэктомии предпочтительным является лапароскопический доступ.
  6. У женщин без гинекологической патологии содержание мембранных и ядерных рецепторов стероидных гормонов в МНФ периферической крови зависит от длительности постменопаузы. По мере увеличения длительности постменопаузы экспрессия mER снижается, однако, концентрация практически всех рецепторов прогестерона (за исключением PR-7) прогрессивно увеличивается.
  7. Снижение уровней ER и PR-1 в МНФ периферической крови по сравнению с нормой при пролиферативных процессах эндометрия может служить критерием высокого риска в отношении развития рака эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Женщины в постменопаузе, вне зависимости от возраста, должны подвергаться диспансерному наблюдению у гинеколога с проведением УЗИ органов малого таза.
  2. Для уточнения характера патологического процесса в эндометрии целесообразно использовать УЗИ органов малого таза в режиме 3D с определением ЦДК.
  3. У пациенток с патологией эндометрия обязательным является выполнение гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием слизистой матки. При отсутствии данных за злокачественный процесс целесообразно одномоментное проведение термальной аблации эндометрия.
  4. Удаление слизистой матки при пролиферативных процессах эндометрия следует осуществлять только под контролем гистероскопии.
  5. Пациенткам после удаления железисто-фиброзного полипа эндометрия необходимо рекомендовать гормональную терапию препаратами гестагенового ряда.
  6. Все больные после проведенного лечения подлежат диспансерному наблюдению, поскольку рецидивы возможны у 2,5% наблюдаемых.
  7. Показаниями к гистерэктомии являются: рецидивы пролиферативных процессов эндометрия, гиперплазия эндометрия, злокачественный процесс в эндометрии.
  8. При выраженной экстрагенитальной патологии и высоком риске оперативного вмешательства возможно проведение повторной аблации эндометрия.
  9. Для уточнения степени риска развития рака эндометрия следует считать целесообразным внедрение в практику определения ER и PR-1 в МНФ периферической крови.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Мартиросян К.А. Заболевания матки у больных пожилого и старческого возраста. Методы лечения / Мартиросян К.А., Голова Ю.А., Баисова Б.И. // Вестник Российского государственного медицинского университета, №2, Москва, 2011, с.106-109.
  2. Мартиросян К.А. Комплексное лечение гиперпластических процессов эндометрия у больных периода пре- и постменопаузы / Мартиросян К.А., Караченцова И.В., Политова А.П., Голова Ю.А. // Вестник Российского государственного медицинского университета, №2, Москва, 2011, с.109-112.
  3. Мартиросян К.А. Щадящие методы лечения патологических процессов эндометрия у пациенток в постменопаузе / Мартиросян К.А., Тихонов Д.А., Новикова Я.С., Хамзин И.З., Пак А.Ч. // Материалы Международной научной конференции студентов и молодых ученых Актуальные вопросы современной медицины 2012, Харьков, 2012, с.98-99.
  4. Мартиросян К.А. Современные методы лечения гиперпластических процессов эндометрия пациенток в постменопаузе / Соломатина А.А., Мишиева О.И., Мартиросян К.А. // Материалы Международной научно-практической конференции Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии, Судак, 2012, с.331-332.
  5. Мартиросян К.А.  Сравнительный анализ уровней ядерных и мембранных рецепторов стероидных гормонов у пациенток в постменопаузе с гиперпластическими процессами эндометрия / Соломатина А.А., Мартиросян К.А., Карева Е.Н., Тихонов Д.А. // Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний, Москва, 2012, с.83-84.
  6. Тихонов Д.А., Мартиросян К.А., Ивановская Т.Н., Карева Е.Н., Бреусенко В.Г., Савельева Г.М. Изучение экспрессии рецепторов эстрадиола альфа и бета  в мононуклеарной фракции клеток периферической крови у женщин с полипами эндометрия // IV съезд фармакологов России Инновации в современной фармакологии. - Казань, 2012.
  7. Solomatina A., Martirosyan K., Tikhonov D. Influence of the receptor gene expression of the reproductive hormones at patients with endometrium pathology in postmenopause // XX FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics. - Rome, 2012.
Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине