Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Игитова Марина Борисовна
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ ПЕРИНАТАЛЬНЫМ РИСКОМ
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва 2010
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов, в ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет
Научный консультант:
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.Е. Радзинский
Официальные оппоненты:
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Н.Серов доктор медицинских наук, профессор Р.И. Шалина доктор медицинских наук, профессор К.Г.Серебренникова
Ведущая организация:
Новосибирская государственная медицинская академия
Защита состоится л15 июня 2010 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 при ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов по адресу:
117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)
Автореферат разослан л ____ ____________2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ордиянц И.М.
Актуальность проблемы Несмотря на устойчивые тенденции снижения показателей материнской и перинатальной смертности в России, здоровье беременных продолжает характеризоваться значительной соматической отягощенностью, возрастающей частотой гестационных осложнений и высоким уровнем заболеваемости новорожденных (Л.П. Суханова и соавт., 2008; О.Г. Фролова и З.З. Токова, 2005). Резервами снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности являются прогнозирование и доклиническая диагностика гестационных осложнений. В настоящее время не вызывает сомнения, что выбор наиболее оптимального метода ведения беременности и родов невозможен без учета степени акушерского и перинатального риска (В.Е.
Радзинский, С.А. Князев, И.Н. Костин, 2009). Однако методологические подходы к выделению группы женщин, беременность и роды у которых могут сопровождаться акушерскими осложнениями или нарушением жизнедеятельности плода, остаются недостаточно разработанными и в практической деятельности ограничиваются преимущественно рутинным анализом клинико-анамнестических данных, что дезориентирует врачей, вынужденных осуществлять профилактические мероприятия у большинства беременных.
В современном акушерстве составление прогноза гестационных и перинатальных осложнений базируется на концепции высокого риска (В.Е.
Радзинский и И.Н. Костин, 2007; K. Duckitt, D. Harrington, 2005), но сложность патогенетических механизмов их формирования затрудняет возможности целенаправленного прогнозирования. Основным достижением современного этапа изучения патогенеза акушерских осложнений является кардинальное расширение представлений об ангиогенном дисбалансе и сосудистых нарушениях, сопутствующих начальным стадиям плацентарной недостаточности и ассоциированных с ней гестационных осложнений, а также определение значения эндотелиальной дисфункции в их клинической манифестации (Е.М. Вихляева, 2009; А.В. Орлов, 2005; Г.Т. Сухих и соавт., 2008). Выявление доклинических системных изменений в организме женщины открывает перспективу верификации предвестников гестационных осложнений на основе скрининг-исследования биохимических и биофизических показателей (И.В. Игнатко и соавт., 2006; И.Д. Медвинский, 2004; И.Ф.
Фаткуллин и соавт., 2007; F. Bretelle et al., 2004; M. Parra et al., 2005; J.G. Ray et al., 2006; G.K. Swamy et al., 2005; S. Thangaratinam et al., 2006). Однако ни один метод ранней диагностики не может претендовать на идеальный скрининг, индивидуальная прогностическая ценность каждого из тестов невысока, а многофакторность осложнений беременности определяет необходимость поиска комплексных методов их эффективного прогнозирования с перспективой использования не одного, а целого ряда клинических и биохимических маркеров (R.J. Levine et al., 2006; U.M. Reddy, 2007). Для оптимизации антенатального обследования с целью формирования групп риска целесообразно использовать наиболее информативные из доступных тестов оценки фето-плацентарного гомеостаза, а обоснование необходимости всех видов исследований должно иметь доказательную базу, основанную на эпидемиологическом подходе к верификации отдельных факторов риска.
Более точная идентификация групп риска на основе комплексного подхода к выбору прогностических стратегий может способствовать разработке целенаправленных мер профилактического и лечебного воздействия и ограничению лакушерской агрессии по отношению к практически здоровым беременным.
Цель исследования Улучшить исходы беременности и здоровье матерей, плодов и новорожденных при наиболее распространенных осложнениях гестации.
Задачи исследования 1. Провести ретроспективный анализ причин материнской и перинатальной смертности за 10-летний период. Выявить распространенность осложнений беременности и родов, формирующих материнскую и неонатальную заболеваемость.
2. Проанализировать клинико-анамнестические факторы риска осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
3. Обосновать рациональную систему оценки анте- и интранатального риска с использованием инструментальных и лабораторных методов исследования фето-плацентарного гомеостаза.
4. Разработать алгоритм акушерского мониторинга для выделения групп акушерского и перинатального риска и оценить его эффективность.
Научная новизна исследования Расширены представления о патогенезе плацентарной недостаточности и ее значении в развити гестоза, угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, задержки роста плода.
Выявлены значимые факторы риска развития гестационных и перинатальных осложнений на основании факторного корреляционнго анализа клинико-анамнестических данных, а также результатов лабораторных и инструментальных методов исследования фето-плацентарного гомеостаза.
Показана высокая информативность определения сывороточных концентраций фактора роста плаценты, стабильных метаболитов оксида азота и высокочувствительного С-реактивного белка в качестве прогностических тестов для оценки риска развития гестационных осложнений и перинатальных заболеваний.
Предложен и апробирован алгоритм оценки риска развития гестационных и перинатальных осложнений, основанный на анализе, с позиций доказательной медицины, клинико-анамнестических данных, дополненных информативными лабораторными тестами оценки фето-плацентарного гомеостаза.
С клинико-патогенетических позиций обоснованы направления лечебных мероприятий в группе высокого риска. Получены данные о позитивном влиянии проводимой терапии на показатели состояния фето-плацентарного комплекса, дальнейшее течение и исход беременности. Доказано, что оздоровление пациенток группы риска предложенными методами способствует благоприятному течению беременности и родов более чем в половине случаев и рождению, несмотря на высокий перинатальный риск, 73% здоровых детей.
Практическая значимость работы.
На основании комплексного изучения фето-плацентарного гомеостаза определен алгоритм обследования женщин в рамках акушерского мониторинга для прогнозирования гестационных и перинатальных осложнений, оптимизации лечения и родоразрешения беременных.
Проведенное исследование позволило определить информативные маркеры для ранней диагностики нарушения функционального состояния фетоплацентарного комплекса. На основе оценки клиническо-анамнестических данных, дополненных информативными лабораторными тестами исследования фето-плацентарного гомеостаза, сформированы и внедрены в практическое здравоохранение оценочно-прогностические таблицы риска развития гестационных осложнений (в ранние сроки беременности) и перинатального риска (в 28 - 32 недели и при доношенной беременности).
Обоснован и апробирован индивидуальный подход к лечению беременных с высоким риском развития гестационных осложнений.
Оптимизация лечения беременных позволила снизить частоту гестационных осложнений в 1,7 раза, заболеваемость новорожденных - в 2,3 раза.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Риск развития осложнений гестации повышается при курении в 1,раза, гипертонической болезни - в 1,4 раза, ожирении - в 1,2 раза, мультигенной тромбофилии - в 1,4 раза. Наличие акушерского анамнеза, отягощенного самопроизвольными абортами, сопряжено с увеличением риска в 1,3 раза, преждевременными родами - в 1,4 раза, гестозом - в 1,3 раза. Все осложнения гестационного процесса (угроза прерывания беременности, ранний токсикоз, гестоз) увеличивают риск неблагоприятного перинатального исхода в 1,5 - 2,5 раза.
2. Акушерские осложнения, увеличивающие перинатальный риск, развиваются на фоне снижения продукции плацентарного фактора роста, свидетельствующего о нарушении процессов ангиогенеза в формирующейся и растущей плаценте.
3. Лабораторно-диагностические маркеры фето-плацентарного гомеостаза - сывороточные концентрации С-реактивного белка, фактора роста плаценты и стабильных метаболитов оксида азота - могут рассматриваться в комплексе акушерского мониторинга в качестве тестов, объективно оценивающих риск осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
4. Сформированная программа обследования беременных в рамках акушерского мониторинга и балльная измерительная система оценки риска с использованием лабораторных маркеров фето-плацентарного гомеостаза создает возможность объективного прогнозирования осложнений гестации и перинатальных заболеваний; повышает точность определения степени перинатального риска.
5. Разработанная на основе изучения фето-плацентарного гомеостаза и создания алгоритма стратификации беременных по степени риска система лечебно-профилактических мероприятий оздоровления пациенток с высоким риском осложнений гестации способствует снижению частоты угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, степени тяжести гестоза и улучшению перинатальных исходов.
Апробация результатов исследования и публикации.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II международной конференции Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы (г. Москва, май 2009 г.); на региональных конференциях Оптимизация акушерско-гинекологической службы в регионе (Барнаул, 2008), Современные аспекты сохранения репродукции (Барнаул, 2009), Комплексный подход к снижению репродуктивных потерь в регионе (Барнаул, 2009); на текущих и итоговых научно-практических конференциях гор. Барнаула и Алтайского края (2006, 2007, 2008, 2009); на научнопрактической конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ФПК и ППС с кафедрами педиатрии №1 и №2 ГОУ ВПО АГМУ (Барнаул, июнь 2009). Результаты исследования изложены в 34 печатных работах, в том числе 9 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Внедрение в практику.
Основные положения и рекомендации для практического здравоохранения апробированы и внедрены в клиническую практику женских консультаций и родильных домов города Барнаула и Алтайского края.
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии №1, №2 и факультета усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, содержит материалы собственных исследований, изложенные в III-VI главах, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы и приложение. Работа изложена на 375 страницах машинописного текста, включает 84 таблицы и рисунка. Указатель литературы состоит из 250 отечественных и 1зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования Исследование включало ретроспективный и проспективный этапы.
Ретроспективное исследование состояло из двух разделов: анализа материнской заболеваемости и летальности и анализа перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости.
Для выяснения причин и тенденций материнской летальности в регионе проведен анализ 96 случаев материнской смертности, произошедших в Алтайском крае за 10-летний период (1999-2008 гг.). Изучалась первичная документация (индивидуальные карты беременных, истории родов, протоколы патологоанатомических исследований), а также экспертная документация.
Для оценки структуры, причин и тенденций перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости в регионе использованы данные официальной статистической отчетности Алтайского края за 10 лет (1999-2008 гг.).
Проведен углубленный ретроспективный анализ 307 случаев перинатальной смертности (25% случаев за период 2004-2008 гг.). Изучалась первичная документация: истории родов, истории развития новорожденных и протоколы патологоанатомических исследований, а также карты экспертной оценки перинатальной смертности.
Проспективное исследование выполнено в два этапа.
На первом этапе, проведенном с 2006 по 2008 гг., под наблюдение безвыборочным методом были взяты 404 женщины из числа вставших на учет по беременности. Критериями включения в программу обследования являлись ранняя явка в женскую консультацию, одноплодная беременность и согласие беременной на обследование в течение всего периода гестации. Группу контроля составили 50 небеременных женщин. Возрастной интервал обследованных пациенток находился в пределах от 17 до 42 лет, средний возраст беременных составил 25,70,3 года, женщин группы контроля - 24,80,6 года (p>0,05). После завершения беременности, в зависимости от особенностей ее течения и исхода, было произведено разделение женщин на клинические группы. Поскольку анализ ранних репродуктивных потерь не входил в задачи исследования, 8 женщин были исключены из разработки вследствие самопроизвольного прерывания беременности и окончательно сформированные клинические группы включали 396 женщин.
I группу составили 152 женщины, беременность у которых протекала с различными акушерскими осложнениями (угрозой прерывания беременности, гестозом, нарушением состояния плода) и завершилась неблагоприятным перинатальным исходом: антенатальной гибелью плода, преждевременными родами, рождением доношенных детей с пренатальной гипотрофией и/или заболеваниями постгипоксического генеза.
II группу составили 116 женщин, беременность у которых также имела осложненное течение, но завершилась рождением здоровых доношенных детей.
III группу составили 128 женщин с физиологическим течением и исходом беременности.
У всех женщин проводился анализ анамнестических данных с учетом соматической и гинекологической заболеваемости, акушерского анамнеза.
Проводилась детальная оценка течения беременности и родов, наличия и характера осложнений. Всем беременным проводили полное клиниколабораторное обследование, включающее обследование на носительство инфекций TORCH-комплекса, выполняли трехкратное ультразвуковое исследование с допплерометрией на аппаратах SonolineЦElegra (Simens) и ALOKA - SSD-2000. С 32 недель беременности оценивалось состояние плода при помощи кардиотокографического исследования на аппарате Toitu actocardiograph Model MT - 325, Fetalgard-Lite. Все исследования выполнены в женских консультациях и МУЗ городская больница №11 гор. Барнаула (главный врач - д.м.н., профессор Коломиец А.А.).
Специальные методы исследования выполнены с использованием венозной крови женщины в клинико-диагностическом отделении МУЗ городская больница №11 и ООО МЦ Лаборатории ДНК-диагностики (научный руководитель - к.м.н. Селиванов Е.В.) гор. Барнаула. Исследования проводились в первом триместре беременности и в последующем с интервалом 4Ц6 недель до завершения гестации.
Концентрацию С-реактивного белка в сыворотке крови определяли высокочувствительным (hsCRP) иммунотурбидиметрическим методом с помощью стандартных наборов реактивов производства фирмы DiaSys. С помощью иммуноферментных тест-систем определяли сывороточную концентрацию фактора роста плаценты с использованием наборов R&D Systems и сывороточную концентрацию эндотелина-1 с использованием стандартных наборов реактивов Endothelin (1-21) производства фирмы BIOMEDICA (Biomedica Medizinprodukte GmbH & Co KG). Концентрацию стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови определяли с помощью реактива Грисса [М.И. Рецкий и Г.Н. Близнецова, 2005].
Исследование параметров эндотоксикоза (концентрацию молекул средних масс, МСМ) производили спетрофотометрическим методом при длине волны 254 и 282 нм по методике Н.И. Габриелян.
Вариабельность сердечного ритма оценивали методом компьютерной кардиоинтервалографии с помощью аппаратно-программного комплекса Пульс на базе МУЗ городская больница №11 гор. Барнаула.
Обследование на наличие тромбофилических ДНК-мутаций и полиморфизмов включало ПЦР-диагностику генетических форм тромбофилии:
мутации FV Leiden (G1691A), мутации протромбина (G20210A), мутации MTHFR (G677T) и полиморфизма гена PAI-1 (675 4G/4G, 675 4G/5G).
Исследования выполнены в ранние сроки беременности у 240 беременных (46,7% от общего числа обследованных женщин) в ООО МЦ Лаборатории ДНК-диагностики.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерных программ Sigma Stat 3.5, Sigma Plot 11.0, SPSS 13.0, Statistiсa 6.для Windows. Нормальность распределения в группах оценивали по критерию Шапиро-Уилка (W-тест). Корреляцию количественных показателей оценивали посредством анализа с использованием коэффициента ранговой корреляции (r) Spearman, корреляцию дихотомических величин - с использованием коэффициента () Pearson. Результаты работы представлены в виде значений M (средняя арифметическая) (стандартное отклонение) и m (ошибка средней).
Критический уровень достоверности (p) принимался равным 0,05.
Неоднозначность факторов риска развития гестационных осложнений потребовала эпидемиологического подхода к их определению. Понятие клинической информативности лабораторных показателей фето-плацентарного гомеостаза включало комплекс рассчитываемых с позиций клинической эпидемиологии (доказательной медицины) характеристик - относительного риска (IP-ratio, ОР), чувствительности, специфичности, отношения правдоподобия (likelihood ratio, ОП), диагностического порога (cut-off level).
Общепринятым способом оценки клинической информативности диагностических тестов является ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis) (D.E. Bruns et al., 2000; P. Florio et al., 2006), для которого в настоящее время разработаны специальные компьютерные программы. Наилучшей программой в этой группе, по мнению специалистов, является MedCalc (9.1.0.1) для Windows (C. Stephan et al., 2003), которую мы применили в нашей работе.
В соответствии с задачами исследования, по результатам первого, проспективного, этапа работы разработана таблица балльной оценки факторов риска осложнений гестации. Для оценки информативности алгоритма акушерского мониторинга и эффективности предложенной программы лечебных мероприятий на втором этапе проспективного исследования, выполненном в период 2008-2009 гг., было предпринято безвыборочное обследование, в соответствии с составленной программой, 118 женщин с одноплодной беременностью. Оцененные по вышеуказанной шкале беременные распределены на группу благоприятного прогноза и группу риска по возникновению осложнений гестации. После завершения беременности у данных женщин были сделаны окончательные выводы.
Автором лично проведен ретроспективный анализ материнской и перинатальной смертности, лично консультированы 365 пациенток (более 70%), которым составлена программа ведения беременности и родоразрешения;
был собран материал для проведения перечисленных выше специальных методов исследования и проанализированы полученные результаты.
Результаты исследования и их обсуждение.
Ретроспективное исследование. Анализ структуры материнской смертности за 10-летний период (рис. 1) показал, что наибольшая часть женщин (34,4%) погибли в результате тяжелых соматических заболеваний. При анализе структуры заболеваний установлено, что преобладающими нозологическими формами были венозные тромбозы с массивной тромбоэмболией легочной артерии: за 10-летний период в крае от данного осложнения погибли 9 женщин (9,4%). Материнская летальность была обусловлена также такими соматическими заболеваниями, как аневризма аорты, туберкулез легких, фульминантная форма вирусного гепатита, альвеококкоз печени с прорастанием области ворот и др. Часто встречающиеся экстрагенитальные заболевания причиной материнской смертности не являлись.
Септические Гестоз 12,5% осложнения 3,1% Аборт 21,9% Кровотечения 5,2% Внематочная беременность 5,2% Экстрагенитальные заболевания 34,4% Осложнения Акушерская анестезии 10,4% Анафилактический эмболия 5,2% шок 2,1% Рис. 1. Структура причин материнской смертности в Алтайском крае, 1999-2008 годы (%) Среди причин летальности, непосредственно связанных с беременностью, в Алтайском крае доминирующее значение имеет гестоз, на долю которого приходится 12,5% от общего числа случаев гибели беременных, рожениц и родильниц. Кроме того, у каждой четвертой женщины, погибшей вследствие других причин (массивных кровотечений, тяжелых соматических заболеваний, осложнений анестезии и эмболии амниотической жидкостью), также регистрировался гестоз, в основном тяжелой степени. В целом, из общего количества случаев материнской смертности за 10 лет гестоз имел место у 51% пациенток, умерших после 28 недель беременности.
Гестоз является также наиболее частым патологическим состоянием, осложняющим беременность и роды у жительниц Алтайского края, частота его стабильна (28,2% в 1999 г. - 29,8% в 2008 г.) и в 1,3Ц1,5 раза превышает средние показатели РФ. В 89 - 92% случаев гестоз регистрируется на фоне различных экстрагенитальных заболеваний.
Анализ причин перинатальной смертности в крае за 10-летний период выявил, на фоне общей тенденции снижения данного показателя (с 11,4Й в 1999 до 7,6Й в 2008 году), неблагоприятные изменения в структуре перинатальных потерь за счет увеличения удельного веса мертворождаемости.
Соотношение ранней неонатальной смертности и мертворождаемости изменилось за 10 лет с 1,33 в 1999 году до 0,81 в 2008 году. При этом в структуре мертворождаемости доминирует антенатальная гибель плода, удельный вес которой остается стабильно высоким (79,2%-81,8%).
Выборочный ретроспективный анализ 307 случаев перинатальной смертности (25% от всех перинатальных потерь в крае за последние 5 лет) позволил установить, что у большинства пациенток (92,8%) беременность протекала с различными осложнениями: угрозой прерывания (37,8%), гестозом (18,6%), нарушением состояния плода (20,5%). У 13,4% женщин в период беременности наблюдались острые инфекционно-воспалительные заболевания.
В 25,4% случаев по результатам пренатального обследования было выявлено аномальное количество околоплодных вод (много- или маловодие). Таким образом, неблагоприятный исход беременности для плода в большинстве случаев был ассоциирован с осложненным течением гестационного процесса.
Результаты детального анализа 193 случаев мертворождаемости показали, что 88,1% плодов погибли антенатально, в том числе 96,5% из них - вследствие асфиксии, которая в 23,8% случаев была ассоциирована с задержкой внутриутробного роста. При этом ультразвуковые и биохимические методы исследования, предпринятые во II триместре беременности, в 86,5% случаев не позволили предвидеть последующую декомпенсацию дыхательной функции плаценты. В целом, анте- и интранатальная асфиксия являлась причиной мертворождаемости в 90,1% случаев.
Увеличение доли антенатальных потерь в структуре перинатальной смертности свидетельствует о недостатке пренатальной информации, характеризующей резервные функциональные возможности фето-плацентарной системы. Таким образом, становится очевидной необходимость оптимизации обследования беременных, что позволит осуществлять более объективное прогнозирование и предпринимать патогенетически обоснованное лечение беременных в группе риска с целью снижения частоты тяжелых форм акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов.
Проспективное исследование. С целью определения факторов риска развития гестационных осложнений и перинатальных заболеваний был проведен анализ клинико-анамнестических данных, течения и исхода беременности у 396 женщин.
Клиническая характеристика обследованных женщин. Анализ анамнестических данных показал, что по возрасту, акушерскому паритету и социальному статусу беременные групп сравнения существенно не различались. Из социальных факторов единственным достоверным признаком было курение: женщин, курящих и отказавшихся от курения в период беременности, среди пациенток с гестационными осложнениями было значительно больше (15,8% и 6,9%), чем в группе женщин с физиологической беременностью (1,6%, p<0,01 и p<0,05).
При оценке акушерско-гинекологического анамнеза беременных сравниваемых групп были установлены существенные различия в частоте самопроизвольных абортов (15,1%, 16,4% и 5,5%, p<0,05), преждевременных родов (27,0%, 3,7% и 3,2%, p<0,05) и гестоза (35,1%, 22,2% и 12,9%, p<0,05). Из гинекологических заболеваний у пациенток с гестационными осложнениями несколько чаще регистрировались бесплодие (6,6%, 7,8% и 5,5%
0,05), пороки развития матки и рубец на матке (5,9%, 5,2% и 3,9%,0,05).Анализ соматических заболеваний выявил у пациенток с осложненным течением беременности более высокую частоту, чем у женщин физиологической беременностью, гипертонической болезни (9,9%, 3,4% и 1,6%, p<0,05) и ожирения (14,5%, 10,3% и 6,3%, p<0,05). Кроме того, у пациенток с неблагоприятным перинатальным исходом достоверно чаще, чем у женщин, родивших здоровых детей, выявлялась мультигенная форма тромбофилии (43,8%, 18,8% и 20,7%, p<0,05).
Обследование на перинатально значимые инфекции (TORCH-комплекс), проведенное в I триместре беременности в рамках стандартной скринингпрограммы, показало, что у пациенток с гестационными осложнениями, особенно в случаях неблагоприятного исхода беременности для плода, частота выявления антител класса IgG к Chlamydia trachomatis была существенно выше, чем у женщин с физиологическим течением беременности (20,7%, 15,3% и 9,4%, p<0,05). Подобная закономерность установлена и в отношении частоты выявления анамнестических антител к Toxoplasma gondii (24,3%, 21,4% и 11,3%, p<0,05).
Эпидемиологическая оценка риска развития гестационных осложнений позволила выявить наиболее значимые факторы, способствующие возникновению осложнений беременности. Таковыми из соматических заболеваний являлись гипертоническая болезнь (ОР=1,4) и ожирение (ОР=1,2).
Влияния возраста беременной (юного и старше 35 лет) и акушерского паритета на риск развития осложнений беременности, в рамках нашего исследования, не установлено. Анамнестическими факторами, умеренно повышающими риск, являлись рубец на матке (ОР=1,1), бесплодие (ОР=1,1) гестоз (ОР=1,3), самопроизвольные аборты (ОР=1,3), преждевременные роды (ОР=1,4) и наличие в анамнезе трех и более случаев спонтанного и/или искусственного прерывания беременности (ОР=1,3). В большей степени повышение риска развития гестационных осложнений оказалось сопряжено с курением (ОР=1,4).
Факт выявления у беременных гетерозиготного носительства тромбофилических мутаций не оказывал существенного влияния на величину риска (ОР=1,0), однако наличие генетического полиморфизма PAI-1 и, особенно, мультигенных ассоциаций наследственных тромбофилических состояний несколько увеличивало риск осложненного течения беременности (ОР=1,2 и ОР=1,4 соответственно). Кроме того, частота гестационных осложнений оказалась сопряжена с выявлением анамнестических антител к Chlamydia trachomatis (ОР=1,2) и Toxoplasma gondii (ОР=1,2).
По итогам проведенного исследования нами также произведен расчет относительного риска развития гестоза: из соматических заболеваний достоверными клиническими факторами риска развития данного осложнения являются только ожирение и гипертоническая болезнь. Наличие ожирения увеличивает риск развития гестоза в 1,9 раза, гипертонической болезни - в 2,раза. Другие экстрагенитальные заболевания существенного влияния на риск развития гестоза не оказывали. Так, относительный риск при заболеваниях почек и мочевыводящих путей составил 1,1; варикозной болезни - 0,7.
Из анамнестических факторов существенно увеличивал риск развития данного осложнения беременности гестоз в анамнезе (в 2,6 раза). Значительно увеличивали риск гестоза самопроизвольные аборты в анамнезе (ОР=1,5) и курение (ОР=1,9).
Полученные в ходе проведенного исследования результаты показали, что осложненное течение беременности не всегда находит реализацию в виде неблагоприятного исхода для плода. У пациенток с гестационными осложнениями, в зависимости от перинатального исхода, были установлены существенные различия в частоте гипертонической болезни (9,9% и 3,4%, p<0,05), анемии в ранние сроки беременности (15,8% и 6,9%, p<0,05) и дефицита массы тела (11,8% и 3,5%, p<0,05). В группе женщин с неблагоприятными перинатальными исходами достоверно чаще регистрировалась мультигенная форма тромбофилии (43,8% и 18,8%, p<0,05) и было больше женщин, как курящих, так и отказавшихся от курения в период беременности (15,8% и 6,9%, p<0,05).
Результаты эпидемиологической оценки перинатального риска показали, что неблагоприятный исход беременности для плода был ассоциирован с факторами, аналогичными установленным факторам в процессе оценки риска развития гестационных осложнений. Так, из соматических заболеваний фактором, значительно увеличивающим перинатальный риск, являлась гипертоническая болезнь (ОР=2,0), а факторами, умеренно влияющими на увеличение риска, являлись ожирение (ОР=1,4) и анемия, выявляемая в I триместре беременности (ОР=1,4). Значительно больше риск неблагоприятного перинатального исхода повышало курение (ОР=2,0). Из анамнестических показателей существенным фактором риска оказался дефицит массы тела до беременности (ОР=1,6). В рамках проведенного исследования указание на искусственные аборты в анамнезе повышало перинатальный риск незначительно (ОР=1,1), но ранние репродуктивные потери увеличивали риск в 1,3 раза, а наличие трех и более случаев прерывания беременности способствовало увеличению риска в 1,4 раза. Факт наличия мультигенных ассоциаций наследственных тромбофилических состояний почти в 2 раза увеличивал риск неблагоприятного перинатального исхода (ОР=1,9). Кроме того, детальный анализ наличия у пациенток отдельных мутаций позволил установить, что 75% обследованных пациенток, родивших детей с пренатальной гипотрофией I-II степени, оказались гетерозиготными носительницами генетического полиморфизма PAI-1: данное тромбофилическое состояние увеличивало перинатальный риск в 1,2 раза.
Среди клинических особенностей течения гестационного процесса у пациенток с неблагоприятным перинатальным исходом можно выделить ранний токсикоз (11,2% и 4,3%, p<0,05), гестоз средней и тяжелой степени (11,8% и 1,7%, p<0,01) и рецидивирующую угрозу прерывания беременности (25,7% и 15,5%, p<0,05). Проведенное исследование показало, что эти осложнения являются весомыми факторами перинатального риска: ранний токсикоз увеличивал риск неблагоприятного перинатального исхода в 2,1 раза, угроза прерывания беременности в I и II триместрах - в 1,6 и 1,7 раза соответственно, в том числе угроза прерывания, потребовавшая повторных и/или длительных госпитализаций - в 2,1 раза. Существенно увеличивали риск перинатальных осложнений угрожающие преждевременные роды, даже в случаях успешного токолиза (ОР=1,6). Значимым фактором перинатального риска среди осложнений беременности являлся гестоз: относительный риск неблагоприятного исхода со стороны плода и новорожденного при наличии данного осложнения увеличивался в 1,7 раза при гестозе легкой степени и в 2,раза при наличии у пациентки гестоза средней или тяжелой степени.
Патологические изменения морфофункционального состояния фетоплацентарного комплекса по результатам ультразвуковой диагностики во II триместре беременности регистрировались с частотой 19,1% у пациенток с неблагоприятным исходом беременности для плода и 21,6% у женщин с гестационными осложнениями, родивших здоровых детей (p>0,05). В III триместре беременности частота патологических изменений увеличилась до 48,0% и 35,3% соответственно (p<0,05), т. е. информативные ультразвуковые маркеры у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами достоверно чаще выявлялись на стадии клинической манифестации гестационных осложнений.
Детальный сравнительный анализ ультразвуковых параметров состояния фето-плацентарной системы у беременных с гестационными осложнениями позволил установить, что у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами частота выявления маловодия во II триместре беременности в 4 раза превышала таковую у женщин с физиологическим исходом беременности для плода (7,2% и 1,7%, p<0,05). В III триместре гестации данная закономерность сохранилась: маловодие было зарегистрировано у 15,1% и 4,3% беременных соответственно (p<0,01). Признаки задержки роста плода при антенатальном обследовании во II триместре беременности регистрировались только у женщин, родивших больных детей (с частотой 3,3%); в III триместре частота выявления данного признака составила 15,1% и 1,7% (p<0,01).
Эпидемиологическая оценка риска показала, что наличие маловодия и задержки роста плода увеличивают вероятность неблагоприятного перинатального исхода в 2,3 и 2,6 раза соответственно.
Наименее информативными маркерами для составления перинатального прогноза были результаты допплерометрического исследования:
гемодинамические нарушения плодово-плацентарного кровообращения выявлялись практически с одинаковой частотой как у пациенток с неблагоприятным перинатальным исходом, так и у женщин, родивших здоровых детей (19,1% и 23,3%,
0,05).При анализе течения родового акта установлено, что роды в срок наступили у 360 (90,9%) женщин, преждевременно - у 29 (7,3%). У 7 (1,8%) пациенток беременность завершилась запоздалыми родами. Сравнительный анализ особенностей течения родового акта показал, что осложненные роды значительно чаще регистрировались у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами. Физиологическое течение родов у них имело место только в 26,2% наблюдений, в то время как у женщин с осложненным течением беременности, но благополучным ее исходом для плода, частота неосложненных родов составила 49,5% (p<0,01), а с физиологической беременностью - 47,0% (p<0,01). У пациенток с патологическим исходом беременности для плода значительно чаще, чем у женщин с физиологической беременностью, наблюдалось преждевременное излитие околоплодных вод (33,3% и 21,7%, p<0,05). Это потребовало достоверно более частого применения утеротонических препаратов для инициации родовой деятельности (14,3%), тогда как у женщин у женщин с физиологической беременностью медикаментозное родовозбуждение предпринималось только в 6,1% случаев (p<0,05), а у пациенток с гестационными осложнениями и благоприятным перинатальным исходом - в 4,8% случаев (p<0,05).
Аномалии родовой деятельности регистрировались у рожениц сравниваемых групп практически с одинаковой частотой (28,6%, 24,8% и 23,5%,
0,05), но у женщин с неблагоприятными исходами беременности для новорожденных значительно чаще наблюдалось отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии, что послужило причиной увеличения у них частоты родоразрешающих оперативных вмешательств (22,2%). Вместе с тем у женщин, беременность которых завершилась рождением здоровых детей, консервативная коррекция нарушений сократительной деятельности матки была более эффективной: кесарево сечение в родах было предпринято у 6,9% женщин с физиологическим течением беременности (p<0,01) и у 11,4% рожениц, имевших гестационные осложнения (p<0,05).Негативное влияние интранатальных факторов на плод обусловлено, прежде всего, увеличением риска постгипоксических поражений центральной нервной системы вследствие нарушений сократительной деятельности матки и использования утеротонических препаратов. Известно, что как сами аномалии родовой деятельности, так и проводимые терапевтические мероприятия в большинстве случаев ухудшают маточно-плацентарное кровообращение (А.Д.
Подтетенев и Н.В. Стрижова, 2006). Мы произвели расчет относительного риска формирования постгипоксических поражений ЦНС у доношенных новорожденных в случаях применения препаратов простагландинов и/или окситоцина с целью родовозбуждения/родостимуляции у их матерей.
Установлено, что используемые в современной акушерской практике методы усиления сократительной способности матки увеличивают риск постгипоксического поражения головного мозга плода и новорожденного в 2,раза. Полученные результаты подтверждают общепризнанное мнение, что на заболеваемость новорожденных оказывают влияние как антенатальные, так и интранатальные факторы. В целом, использование медикаментозного родовозбуждения или родостимуляции увеличивало перинатальный риск в 1,раза. Кроме того, такой признак, как мекониальная окраска околоплодных вод, достоверно чаще регистрировался у пациенток с гестационными осложнениями, родивших больных детей (6,6%), чем у женщин, имевших неосложненное течение беременности (0,8%, p<0,05); данный фактор увеличивал перинатальный риск в 1,6 раза.
У 396 женщин родились 395 живых детей, 360 (91,1%) из которых были доношенными, 7 (1,8%) - переношенными и 28 (7,1%) - недоношенными.
Показатель перинатальной смертности в нашем исследовании составил 5,1Й и был представлен одним случаем антенатальной гибели плода при сроке беременности 30 недель на фоне гестоза средней степени тяжести и одним случаем ранней неонатальной смертности недоношенного ребенка вследствие респираторного дистресс-синдрома (масса тела новорожденного 1180 г, рост см). Показатель неонатальной заболеваемости составил 382,3Й.
Доминирующими нозологическими формами, определяющими заболеваемость новорожденных, являлись постгипоксическое поражение центральной нервной системы (у 25,1% новорожденных), пренатальная гипотрофия (15,9%) и морфофункциональная незрелость (5,1%). С позиций современной перинатологии, данные патологические состояния рассматриваются как результат нарушения основных функций плаценты.
Среди детей, рожденных с теми или иными заболеваниями (n=151), у (30,5%) регистрировались две и более нозологические формы. При этом у 99 из них (65,6%) имело место постгипоксическое поражение центральной нервной системы, тяжесть которого у 58,6% детей была расценена как средняя или тяжелая. Таким образом, заболеваемость новорожденных, в рамках нашего исследования, на 2/3 формировалась постгипоксическими осложнениями.
Вследствие мультифакторности гестационных и перинатальных осложнений возможность их целенаправленного и достоверного прогнозирования, основанного на выделении только клинико-анамнестических и ультразвуковых факторов риска, чрезвычайно затруднена. Этот факт определяет необходимость поиска прогностически достоверных маркеров акушерского и перинатального риска, основанных на изучении основных механизмов формирования гестационных осложнений.
Результаты исследования фето-плацентарного гомеостаза у женщин с физиологическим и осложненным течением беременности.
Известно, что значительная роль в обеспечении физиологического течения беременности принадлежит эндокринной функции фето-плацентарной системы. Внедрение в широкую практику количественного определения гормонов плодово-плацентарного происхождения создает возможность выявления нарушений, представляющих потенциальную угрозу развития гестационных осложнений и неблагополучного перинатального исхода, что позволяет трактовать результаты исследований в качестве факторов риска [В.Е.
Радзинский и соавт., 2009].
Для удобства интерпретации результатов после количественного определения сывороточных концентраций альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина (-ХГЧ) и неконъюгированного эстриола (нЕ3), произведенного в рамках скриниг-обследования в сроки беременности от 15 до 20 недель, использовался показатель МоМ (multiply of median - умножение медианы). Крайними (нормативными) значениями считали 0,5 МоМ и 2,0 МоМ.
Результаты тройного биохимического теста позволили установить практически одинаковую частоту аномальных параметров концентрации АФП (11,7%, 7,0% и 7,3%,
0,05), -ХГЧ (24,5%, 22,1% и 17,1%,0,05) и нЕ(18,3%, 5,6% и 13,2%,0,05) в клинических группах пациенток (относительный риск развития гестационных осложнений для всех вышеуказанных маркеров составил 1,1).Аналогичные результаты были получены и при исследовании в 10-недель беременности сывороточной концентрации РАРР-А (ассоциированного с беременностью протеина А), которая определялась у 109 женщин. У пациенток с гестационными осложнениями, в зависимости от исхода беременности для плода, показатели составили 2,620,39 мкг/мл и 2,960,мкг/мл, при физиологической беременности - 3,250,52 мкг/мл (p>0,05).
Результаты проведенного анализа позволили установить, что стандартный объем гормонального обследования в большинстве случаев не позволяет диагностировать доклинические изменения, развивающиеся в фетоплацентарной системе.
Важная роль в развитии маточно-плацентарной сосудистой сети в процессе морфо-функционального становления фето-плацентарного комплекса отводится оптимальной продукции проангиогенных факторов роста (А. Логанат и соавт., 2004; А.Н. Стрижаков и соавт., 2007).
Табл. Содержание фактора роста плаценты в сыворотке крови беременных, пкг/мл Срок Вариант осложненного течения беременности Физиологигестаческая Плацентарная Угроза прерывания Гестоз ции, недостаточность беременность нед.
n Mm n Mm n Mm n Mm 9 - 14 28 37,65,4 15 36,55,7 16 31,36,4* 32 43,54,15Ц20 19 108,316,1* 15 98,312,8* 16 111,213,9* 16 170,125,21Ц26 12 251,539,9* 10 279,639,7* 14 281,156,9* 11 436,053,27Ц31 11 398,568,8 10 353,062,5* 11 324,760,3* 11 554,777,32Ц35 10 369,855,5 8 299,645,4* 8 238,034,6** 10 447,939,Примечание: достоверность различия с физиологической беременностью:
* - p<0,05; ** - p<0,01.
Наше исследование показало, что у пациенток с физиологической беременностью уровень плацентарного фактора роста (PlGF) прогрессивно нарастал в процессе формирования и развития плаценты, достигал пика в 27Цнедели и несколько снижался к 32Ц35 неделям гестации (рис. 2).
Формирование типичных гестационных осложнений (угрозы прерывания беременности, гестоза, плацентарной недостаточности) сопровождалось наличием общей закономерности в виде снижения сывороточной концентрации PlGF на протяжении всего периода гестации, что представлено в табл. № 1.
Однако у пациенток с гестационными осложнениями, беременность которых завершилась рождением здоровых детей, существенные различия с физиологической беременностью в показателях концентрации фактора роста плаценты отсутствовали (рис. 2), тогда как у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами снижение экспрессии PlGF было выявлено в процессе анатомического формирования плаценты, сохранялось и прогрессировало на протяжении всей беременности, а максимальные значения показателя даже не достигали уровня, характерного для женщин с физиологической беременностью в сроки 21 - 26 недель. Этот факт указывает на нарушение процессов плацентарного ангиогенеза и, следовательно, неполноценность ее компенсаторных возможностей. Вероятно, этот маркер является одним из самых ранних предикторов плацентарной недостаточности и неблагоприятного исхода беременности для плода.
пкг/мл 7640,6554,524,5436,447,4333,1*^^ 345,3240,8**^^ 170,1 269,1* 2149,54,1103,1*^ 43,31,9Ц14 15Ц20 21Ц26 27Ц31 32Цнедели гестации Женщины с неблагоприятными перинатальными исходами Женщины с осложнениями беременности, родившие здоровых детей Физиологическая беременность Рис. 2. Содержание фактора роста плаценты в сыворотке крови при физиологической и осложненной беременности, пкг/мл Примечание: 1) достоверность различия с физиологической беременностью:
*- p<0,05; **- p<0,01;
2) достоверность различия с группой женщин с гестационными осложнениями, родивших здоровых детей: ^ -p<0,05; ^^ - p<0,01.
В развитии беременности важную роль играет функциональное состояние сосудистого эндотелия, обеспечивающего снижение периферического сосудистого сопротивления и усиление маточного кровотока благодаря вазодилатирующему эффекту оксида азота (NO) (В.А. Климов, 2006; А.В.
Орлов, 2005).
В табл. № 2 представлена сывороточная концентрация стабильных метаболитов NO у пациенток сравниваемых групп в течение беременности.
Наши исследования показали, что в ранние сроки физиологической беременности концентрация данного маркера (9,940,17 мкМ/л) не имела достоверных отличий от показателя женщин группы контроля (10,190,мкМ/л,
0,05). Во II триместре беременности экспрессия NO существенно не изменилась, но в начале III триместра гестации концентрация стабильных метаболитов оксида азота была максимальной (11,010,44 мкМ/л, p<0,05 в сравнении с показателем ранних сроков).У женщин с гестационными осложнениями, родивших здоровых детей, в ранние сроки беременности достоверных различий в уровне стабильных метаболитов оксида азота, в сравнении с показателями женщин с физиологической беременностью, не установлено (табл. 2).
Табл. Содержание стабильных метаболитов оксида азота и эндотелина-1 в сыворотке крови беременных Пациентки с гестационными осложнениями Женщины с Сроки Перинатальные исходы физиологической гестации, беременностью Неблагоприятные Благоприятные нед.
n Mm n Mm n Mm Сывороточная концентрация стабильных метаболитов оксида азота (мкМ/л) 8 - 14 33 8,720,34**^ 18 9,980,37 43 9,940,15 - 21 23 10,230,29 16 9,950,61 17 10,010,22 - 28 27 10,020,35 14 9,810,67 20 10,060,29 - 35 29 8,680,43** 15 9,620,59 13 11,010,36 - 40 20 8,530,44** 11 8,750,64* 10 10,920,Сывороточная концентрация эндотелина-1 (фмоль/мл) 8 - 14 13 0,600,04 11 0,570,03 15 0,610,15 - 21 11 0,610,03 12 0,590,02 11 0,630,Примечание: 1) достоверность различия с физиологической беременностью:
* - p<0,05, ** - p<0,01;
2) ^ - достоверность различия с группой женщин с гестационными осложнениями, родивших здоровых детей, p<0,05.
В то же время у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами в I триместре показатели были достоверно ниже, чем у женщин, родивших здоровых детей. Это позволяет предположить наличие серьезных изменений функционального состояния сосудистого эндотелия. Тенденция к некоторому увеличению данного показателя во II триместре беременности (до 10,230,29 мкМ/л в сроке 15-21 нед. и 10,020,35 мкМ/л в 22-28 нед.) может быть связана с проявлением компенсаторных возможностей, направленных на поддержание микроциркуляции в области плацентарного ложа во избежание прерывания беременности. В III триместре гестации сывороточная концентрация стабильных метаболитов NO у пациенток с гестационными осложнениями, вне зависимости от перинатального исхода, достоверно отличалась от показателей женщин с физиологической беременностью. При этом наибольшее снижение величины маркера на стадии проявления гестационных осложнений установлено у женщин, родивших больных детей.
В процессе корреляционного анализа между концентрацией стабильных метаболитов NO и количественным содержанием фактора роста плаценты в сыворотке крови в ранние сроки беременности была установлена прямая зависимость с высокой степенью достоверности (r=0,705; p<0,0001). Во II триместре беременности данная закономерность сохранилась: сопряженность показателей была позитивной и статистически значимой (r=0,787; p<0,0001).
Исследование концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови (табл. 2) показало, что как у здоровых беременных, так и у пациенток с гестационными осложнениями в ранние сроки уровень данного маркера был сопоставим с показателем группы контроля (0,630,03 фмоль/мл,
0,05) и существенно не изменился во втором триместре беременности.Физиологические процессы, предопределяющие нормальное течение беременности, сопряжены со структурными и функциональными взаимодействиями тканей плодного яйца и эндометрия. Эти процессы сопровождаются некоторым повреждением тканей материнского организма и развитием воспалительного ответа, значение которого при физиологической и осложненной беременности до настоящего времени остается малоизученным (H. Egawa et al., 2002; W. Pitiphat et al., 2005; G.P. Sacks et al., 2004). Маркером воспалительных изменений, в рамках нашего исследования, являлась сывороточная концентрация С-реактивного белка (hsCRP).
10,мг/л 9,8,77* 9,9,7,67* 8,6,6,7,6,6,27* 6,6,6,5,86* 5,5,5,5,4,4,3,8Ц14 15Ц21 22Ц28 29Ц35 36Цнедели гестации Женщины с неблагоприятными перинатальными исходами Женщины с гестационными осложнениями, родившие здоровых детей Физиологическая беременность Рис. 3. Содержание С-реактивного белка в сыворотке крови при физиологической и осложненной беременности, мг/л Примечание: * - p<0,05.
В I триместре физиологической беременности концентрация hsCRP (4,410,31 мг/л) значительно превышала уровень белка у небеременных женщин (1,250,14 мг/л, p<0,01), указывая на ассоциативность процессов плацентации и воспаления. Результаты динамического обследования здоровых беременных выявили достоверное увеличение экспрессии hsCRP (до 5,820,мг/л в сроки 15-21 нед., p<0,05) (рис. 3). В конце II триместра беременности концентрация hsCRP составила 5,760,58 мг/л, в 29Ц35 недель - 5,410,85 мг/л (p>0,05). При доношенной физиологической беременности концентрация hsCRP увеличилась до 6,650,71 мг/л (p>0,05).
Анализ динамики сывороточной концентрации С-реактивного белка у пациенток с гестационными осложнениями (рис. 3) свидетельствовал о формировании более выраженного воспалительного ответа на ранних этапах гестационного процесса. В I триместре беременности концентрация белка составила 5,860,62 мг/л у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами и 6,270,79 мг/л у пациенток с осложненным течением беременности, родивших здоровых детей, достоверно превышая показатель женщин с физиологической беременностью (4,410,31 мг/л, p<0,05). В III триместре беременности воспалительный ответ был значительно более интенсивным у пациенток с неблагоприятными исходами беременности для плода (8,770,мг/л и 5,410,85 мг/л, p<0,05), но при доношенной беременности изменения в уровне С-реактивного белка у женщин сравниваемых групп были недостоверными в связи с наличием как очень высоких (30,5 мг/л), так и низких значений маркера (2 мг/л). Как показали исследования, данный факт был обусловлен характером гестационных осложнений, и наиболее высокие показатели были зарегистрированы у беременных с гестозом (рис. 4).
15,мг/л Беременные с гестозом 12,98* Физиологическая 13,беременность 11,10,05** 9,41** 9,8,08* 7,90** 7,6,5,5,5,5,4,3,8Ц14 15-21 22Ц28 29Ц35 36Цнедели гестации Рис. 4. Содержание С-реактивного белка в сыворотке крови у беременных с гестозом, мг/л Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01.
У женщин с последующим развитием гестоза уже в первом триместре была зарегистрирована достоверно более высокая экспрессия hsCRP (7,900,мг/л), чем при физиологической беременности (4,410,31 мг/л, p<0,01), и отмечено прогрессирующее увеличение концентрации белка: при сроках беременности 29Ц35 недель концентрация hsCRP составила 10,051,12 мг/л (p<0,01), при доношенной беременности - 12,982,07 мг/л (p<0,05).
Современные представления о патофизиологии гестоза предполагают также формирование эндогенной интоксикации, как важного компонента патогенеза (В.Н. Серов и соавт., 2004). Наши исследования уровня среднемолекулярных пептидов (молекул средних масс (МСМ) при длине волны 254 и 282 нм) показали, что при физиологической беременности параметры эндогенной интоксикации не претерпевают существенных изменений вплоть до ее завершения. В то же время у беременных с гестозом латентный эндотоксикоз выявлялся с начала II триместра (табл. 3).
Табл. Содержание среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови при физиологической и осложненной гестозом беременности, у.е.
Сроки Женщины с гестозом Физиологическая беременность гестации Молекулы средних масс (нед.) 254 нм 282 нм 254 нм 282 нм n n Mm Mm Mm Mm 8Ц14 12 0,2750,008 0,2590,012 24 0,2770,008 0,2750,015Ц21 11 0,3050,014* 0,3060,021* 17 0,2720,007 0,2440,022Ц28 17 0,3130,017* 0,3060,020* 26 0,2770,005 0,2450,029Ц35 24 0,3230,011** 0,3580,018** 31 0,2750,006 0,2500,036Ц40 24 0,3280,008** 0,3550,014** 50 0,2870,006 0,2880,0Примечание: достоверность различия между группами: * - p<0,05; ** - p<0,01.
Корреляционный анализ между сывороточной концентрацией Среактивного белка и уровнем среднемолекулярных пептидов установил наличие прямой взаимосвязи показателей с высокой степенью достоверности (hsCRPЦМСМ-254 нм: r=0,685, p<0,001; hsCRPЦМСМ-282 нм: r=0,673, p<0,001).
В ходе изучения отдельных элементов непрерывной цепи происходящих в организме беременной событий имеет значение выяснение роли нейромедиаторных механизмов в возникновении системных нарушений, присущих пациенткам с гестационными осложнениями. Так, в группе женщин, у которых в дальнейшем развился гестоз, в I триместре беременности были выявлены нарушения вегетативного баланса, которые заключались в снижении парасимпатической активности: показатель вариационного размаха кардиоинтервалов (Dx) составил 0,2030,008 сек, тогда как у женщин с физиологической беременностью он был существенно выше - 0,2480,012 сек (p<0,01). Корреляционный анализ между сывороточной концентрацией Среактивного белка и параметрами вариабельности сердечного ритма в ранние сроки беременности установил наличие обратной зависимости между показателями Dx и hsCRP (r=-0,751, p<0,001).
Все представленные показатели фето-плацентарного гомеостаза, изменения которых выявлялись у пациенток с гестационными осложнениями в ранние сроки беременности, могут рассматриваться в качестве прогностических тестов, однако индивидуальная ценность их не равнозначна.
Прогностическое значение определения сывороточной концентрации Среактивного белка. Комплекс изменений в организме женщины при физиологическом течении беременности, в рамках нашего исследования, выявил наиболее проблемный момент ранних сроков гестации:
формирование воспалительного ответа. Наши наблюдения показали, что сывороточная концентрация С-реактивного белка в ранние сроки физиологической беременности существенно возрастает только в процессе плацентации. Концентрация hsCRP в сроки 5-8 недель составила 3,150,44 мг/л, в 9-16 недель она увеличилась до 5,200,25 мг/л (p<0,01), после чего была отмечена стабилизация уровня hsCRP (5,110,63 мг/л в 17Ц23 недели,
0,05).Трактовка индивидуальных показателей количественного содержания hsCRP в сыворотке крови с целью использования данного теста в качестве фактора риска создает необходимость определения физиологических границ концентрации белка. Для этого был произведен расчет сывороточной концентрации С-реактивного белка в I - начале II триместров у женщин с физиологическим течением беременности. Расчет произведен с поправкой на срок гестации (исключены минимальные сроки). Нормальность распределения количественных значений маркера по критерию Шапиро-Уилка (W-тест) составила: W=0,9675; Prob Согласно положениям медико-биологической статистики, при нормальном распределении значений маркера для определения границ нормы лабораторных показателей принято использовать 5-й и 95-й процентили [С. Гланц, 1999]. В группе здоровых женщин медиана показателя составила 5,1 мг/л, значение 5-го процентиля - 2,9 мг/л, 95-го процентиля - 8,02 мг/л. Табл. 4. Содержание С-реактивного белка в сыворотке крови в 9 - 16 недель беременности, мг/л Пациентки с гестационными осложнениями ФизиологиСывороточная Перинатальные исходы ческая Всего беременность концентрация Неблагоприят- Благоприятные (n=94) hsCRP (n=52) ные (n=60) (n=34) Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % < 2,9 мг/л 13 21,7 4 11,8 17 18,1 6 11,2,9 - 8,0 мг/л 28 46,6* 16 47,1* 44 46,8* 42 80,> 8,0 мг/л 19 31,7* 14 41,1* 33 35,1* 4 7,* - достоверность различия с физиологической беременностью, p<0,01. В табл. № 4 представлено распределение индивидуальных показателей hsCRP в период формирования плаценты у женщин сравниваемых групп. Большинство женщин с физиологической беременностью (80,8%) в этот период имели умеренно выраженный воспалительный ответ, укладывающийся в рамки экспрессии hsCRP от 2,9 мг/л до 8 мг/л, тогда как у пациенток с гестационными осложнениями подобные изменения выявлялись достоверно реже (46,8%, p<0,01) и значительно чаще регистрировалась концентрация белка более 8 мг/л. Полученные результаты позволяют предположить, что сывороточная концентрация высокочувствительного С-реактивного белка может рассматриваться в качестве информативного теста для оценки качества течения ранних сроков гестации и рекомендовать включение определения концентрации hsCRP в период плацентации в алгоритм обследования беременных. Наиболее высокая информативность определения концентрации С-реактивного белка установлена для прогноза развития гестоза. Оценка прогностической информативности теста показала, что из 37 женщин, имевших в сроки 9 - 16 недель концентрацию hsCRP 8,0 мг/л и более, у 26 (70,3%) беременность осложнилась гестозом; в то же время из 109 пациенток с концентрацией белка менее 8,0 мг/л, у 100 (91,7%) гестоз зарегистрирован не был. Относительный риск развития гестоза при показателе маркера 8,0 мг/л и более составил 5,5. Чувствительность теста составила 74,3%, специфичность 90,1% (p=0,0002; ОП=7,5). Проведенный ROC-анализ данных показал, что и другие лабораторные и функциональные показатели фето-плацентарного гомеостаза, определяемые в ранние сроки беременности, имели приемлемые для практического использования характеристики клинической информативности (табл. 5). Табл. Клиническая информативность оценки фето-плацентарного гомеостаза в ранние сроки беременности по результатам ROC-анализа Показатель Диагностический Чувствительность Специфичность +ОП* -ОП порог (%) (%) (+LR) (-LR) NO <=8,2 мкМ/л 37,2 (23,0Ц53,3) 93,0 (80,9Ц98,5) 5,33 0,PlGF (в 12<=66,4 пкг/мл 59,1 (43,3Ц73,7) 76,0 (54,9Ц90,6) 2,46 0,13 недель) МСМ (254) >=0,299 у.е. 30,0 (17,9Ц44,6) 86,5 (71,2Ц95,4) 2,22 0,МСМ (282) >=0,268 у.е. 70,0 (55,4Ц 82,1) 40,5 (24,8 - 57,9) 1,18 0,Dx <=204 мсек 59,4 (40,7Ц76,3) 62,5 (48,5Ц75,1) 1,58 0,PAPP-A <=2,2 мкг/мл 61,0 (49,2 - 72,0) 56,2 (37,7 - 73,6) 1,40 0,Примечание: * +ОП - положительное отношение правдоподобия; -ОП - отрицательное отношение правдоподобия; в скобках - 95% доверительный интервал. Среди рассмотренных тестов, как видно из таблицы, наилучшие сочетания чувствительности и специфичности, судя по отношению правдоподобия, имела сывороточная концентрация стабильных метаболитов оксида азота. Другие маркеры, изменения которых выявлялись у пациенток с гестационными осложнениями в ранние сроки беременности, имели более низкую информационную ценность, поэтому они не были использованы в качестве основных тестов для оценки риска. Прогнозирование гестационных осложнений. Поскольку в клинической практике приходится рассматривать совокупное, а не индивидуальное влияние факторов риска на возможность развития осложнений, основу прогноза гестационных осложнений составил клинико-анамнестический подход, базирующийся на современных методах статистического анализа, который был дополнен результатами лабораторного обследования беременных. Проведенный клинический анализ, с учетом показателей фето-плацентарного гомеостаза в первом - начале второго триместров беременности, позволил произвести математическую оценку факторов риска, на основании которой выявлены факторы, повышающие вероятность развития гестационных осложнений и неблагоприятного перинатального исхода. Математический анализ для оценки вероятности развития гестационных осложнений включал следующие этапы: 1) выявление зависимости между развитием осложнений и рассматриваемыми факторами; 2) определение вероятности развития осложнений для каждого из выявленных факторов риска; 3) прогнозирование развития осложнений на основании совокупности выявленных факторов риска. Для выяснения взаимосвязи между гестационными/неонатальными осложнениями и данными критериями был использован метод корреляционного анализа, при котором мерой взаимосвязи служил коэффициент корреляции дихотомических величин () Pearson. Анализ выявил противоположные тенденции между наличием ряда соматических заболеваний и возможностью благоприятного течения и исхода беременности. Так, при выявлении взаимосвязи гипертонической болезни и исходной анемии с физиологическим течением беременности установлена обратная зависимость (=Ц0,583 и Ц1,000 соответственно, p=0,0021 и 0,0135). Для таких осложнений, как преждевременные роды и задержка роста плода, выявлена прямая сопряженность с исходным дефицитом массы тела (=0,437 и 0,389; p=0,0318 и 0,0192). Кроме того, установлено, что вероятность развития гестоза позитивно ассоциирована с наличием гипертонической болезни (=0,800 p<0,0001), но данный фактор оказался статистически не значим для прогноза других осложнений (преждевременных родов, задержки роста плода). Для физиологической беременности, гестоза и задержки роста плода прослеживается достоверная взаимосвязь с оптимальным воспалительным ответом (сывороточной концентрацей С-реактивного белка от 2,9 до 8,0 мг/л) в период плацентации (=0,344, Ц0,579 и Ц0,302; p=0,0043, <0,0001 и =0,04соответственно). Факторный корреляционный анализ показал, что развитие гестоза напрямую сопряжено с сывороточной концентрацией С-реактивного белка более 8,0 мг/л (=0,877; p<0,0001), позитивно ассоциировано с повышенной концентрацией среднемолекулярных пептидов (=0,619 и 0,518; p<0,0001 и =0,0005 соответственно) и снижением вариабельности сердечного ритма (=0,433, p<0,0001). Возможность сочетанного влияния факторов риска на течение и исход беременности послужила основанием для разработки математической оценки вероятности развития осложнений по совокупности анализируемых признаков. Определение информативности клинических факторов риска, дополненных лабораторно-диагностическими тестами оценки фетоплацентарного гомеостаза, позволило разработать оценочно-прогностическую шкалу риска развития гестационных осложнений (табл. 6). Табл. Шкала оценки риска развития гестационных осложнений Признак ОР1 Шанс ОШ2 ОП3 Балл Социальные факторы Курение 1,44 15,7 8,44 7,44 Дефицит массы тела 1,09 2,75 1,34 1,3 Не зарегистрированный брак 1,06 2,45 1,21 1,15 Акушерско-гинекологический анамнез Рубец на матке 1,12 3,0 1,46 1,44 Бесплодие 1,09 2,71 1,31 1,29 Самопроизвольные аборты 1,32 6,0 3,21 2,85 3 и более самопроизвольных и/или 1,26 4,88 2,46 2,39 искусственных абортов в анамнезе Преждевременные роды 1,44 11,0 6,21 5,38 Гестоз 1,32 4,88 2,87 2,3 Соматические заболевания Гипертоническая болезнь 1,36 9,5 4,79 4,44 Ожирение 1,23 4,26 2,2 2,02 Заболевания почек 1,06 2,45 1,23 1,14 Анемия в ранние сроки беременности 1,03 2,33 1,15 1,09 Результаты скрининг-обследования Сывороточная концентрация РАРР-А 1,21 3,29 1,91 1,36 <=2,2 мкг/мл в 10-11 недель Носительство Chlamydia trachomatis 1,22 4,4 2,18 1,97 Носительство Toxoplasma gondii 1,24 4,58 2,35 2,11 Генетический полиморфизм PAI-1 1,22 1,41 1,52 1,27 Мультигенная тромбофилия 1,43 1,57 1,65 1,82 Дополнительные лабораторные тесты в ранние сроки беременности Сывороточная концентрация стабильных 1,93 8,0 1,69 6,2 метаболитов NO <= 8,2 мкМ/л Сывороточная концентрация 1,61 8,5 6,8 4,67 С-реактивного белка >= 8,0 мг/л Сывороточная концентрация 1,18 2,83 1,69 1,57 С-реактивного белка <= 2,9 мг/л 1 Примечание: - относительный риск; - отношение шансов; 3 - отношение правдоподобия. Средняя суммарная оценка женщин с физиологической беременностью составила 3,82,5 балла (M), пациенток с гестационными осложнениями - 12,02,8 балла (M), общая суммарная средняя оценка составила 8,9 балла, поэтому при индивидуальной проспективной оценке количество баллов, составляющее 9 и более, указывает на высокий риск развития осложнений беременности. Предложенная балльная измерительная система оценки риска гестационных осложнений позволяет обосновать целесообразность проведения лечебных мероприятий в группе риска. Одновременно с этим представленный подход открывает перспективу выделения контингента беременных, не нуждающихся в проведении лечебно-профилактических мероприятий, что позволит избежать необоснованных вмешательств в гестационный процесс. Для более точного выделения беременных в группу риска развития гестоза в случае наличия клинических факторов (гестоз в анамнезе, хроническая артериальная гипертензия, ожирение) обследование может быть ограничено определением сывороточной концентрации С-реактивного белка; при отсутствии таковых, но при выявлении у пациентки концентрации hsCRP более 8,0 мг/л объем обследования целесообразно расширить исследованием вариабельности сердечного ритма и определением параметров эндогенной интоксикации. Снижение индекса вариативности кардиоинтервалов (Dx) менее 204 мсек увеличивает риск гестоза 1,8 раза, а увеличение уровня среднемолекулярных пептидов (МСМ-254 нм) более 0,299 у.е. - в 1,9 раза. Учитывая, что все гестационные осложнения оказывают негативное влияние на состояние плода и новорожденного, их наличие целесообразно рассматривать в качестве перинатальных факторов риска. С позиций клинической эпидемиологии, риск неблагоприятного исхода со стороны плода и новорожденного при осложнениях беременности представлен в табл. № 7. У обследованных женщин с гестационными осложнениями средняя суммарная оценка составила 10,6 балла. У пациенток с неблагоприятным исходом беременности для плода средняя оценка составила 17,38,0 (М) баллов, тогда как у женщин, родивших здоровых детей, - 4,84,2 балла (М). Таким образом, сумма, составляющая по предложенной шкале 10 баллов и более, может указывать на высокий перинатальный риск. При этом у пациенток, беременность которых завершилась рождением детей с тяжелыми перинатальными заболеваниями (недоношенностью, постгипоксическими осложнениями), потребовавшими перевода новорожденных в специализированные отделения детских больниц для дальнейшего лечения и реабилитации, средняя оценка была выше - 19,64,6 (М) балла. Табл. Шкала оценки антенатальных факторов риска неблагоприятного перинатального исхода Признаки ОР1 Шанс ОШ2 ОП3 Балл Клиническое течение беременности Ранний токсикоз 2,14 3,4 6,07 5,46 Инфекционно-воспалительные 1,48 1,2 2,0 1,98 заболевания в I триместре Угрожающий аборт в I триместре 1,59 1,13 2,26 1,8 Угрожающий аборт во II триместре 1,69 1,27 2,59 2,04 Угрожающие преждевременные роды 1,56 1,27 2,28 2,04 Рецидивирующая угроза прерывания 2,05 2,17 4,34 3,52 беременности Гестоз легкой степени 1,75 1,16 2,64 2,04 Гестоз средней и тяжелой степени 2,53 9,0 16,36 14,75 Результаты ультразвукового обследования во II и III триместрах беременности Многоводие и маловодие во II 1,8 2,0 3,39 3,16 триместре Маловодие в III триместре 2,3 4,6 8,52 7,19 Задержка роста плода в III триместре 2,62 11,0 20,37 18,1 Гемодинамические нарушения ППК* в 1,53 1,23 2,2 1,98 III триместре Примечание: 1) 1 - относительный риск; 2 - отношение шансов; 3 - отношение правдоподобия; 2) * - плодово-плацентарное кровообращение. В своих исследованиях мы поставили задачу определить, в зависимости от суммы установленных баллов перинатального риска, концентрацию фактора роста плаценты у пациенток с гестационными осложнениями в сроки беременности от 28 до 32 недель (30,61,7 недели), поскольку в этот период наблюдается пиковая продукция данного фактора плацентарного ангиогенеза. Результаты исследования показали, что у пациенток, отнесенных в группу перинатального риска с оценкой 10 баллов и более (n=35), сывороточная концентрация фактора роста плаценты составила 313,823,5 пкг/мл, в том числе у беременных с оценкой более 15 баллов (n=19) - 236,514,4 пкг/мл (p<0,05). В то же время у женщин с суммарной оценкой, составившей менее 10 баллов (n=17) показатель был выше и составил 558,847,9 пкг/мл (p<0,01). Мы произвели расчет клинической информативности данного теста: ROC-анализ показал, что диагностический порог теста, судя по отношению правдоподобия (+ОП=20,06), в 28-32 недели беременности составил <=350,пкг/мл. Чувствительность теста составила 74,3% (95% доверительный интервал: 56,7 - 87,5%), специфичность - 96,3% (95% доверительный интервал: 81,0 - 99,0%). Риск неблагоприятного перинатального исхода при показателе сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 28-32 недели менее 3пкг/мл возрастал в 3,7 раза (ОР=3,74). Весомыми факторами риска неблагоприятного исхода со стороны плода и новорожденного являлись интранатальные осложнения и пособия. Однако значимого влияния аномалий родовой деятельности, в рамках нашего исследования, не установлено (относительный риск неблагоприятного перинатального исхода составил 1,1 при отношении правдоподобия 1,16), тогда как использование медикаментозного родовозбуждения и/или родостимуляции повышало риск значительно (табл. 8). Кроме того, относительный риск неблагоприятного исхода беременности для плода существенно возрастал при наличии мекониальной окраски околоплодных вод (ОР=1,6). Табл. Шкала оценки интранатальных факторов риска неблагоприятного перинатального исхода Признаки ОР1 Шанс ОШ2 ОП3 Балл Интранатальные осложнения Преждевременное излитие вод 1,38 0,92 1,74 1,49 Мекониальная окраска околоплодных 1,58 1,44 2,42 2,31 вод Аномалии родовой деятельности 1,13 0,72 1,24 1,16 Медикаментозное родовозбуждение/ 1,59 1,12 2,24 1,82 родостимуляция Интранатальные факторы риска постгипоксического поражения ЦНС у доношенных новорожденных Аномалии родовой деятельности 1,95 0,45 2,14 1,82 Медикаментозное родовозбуждение, 2,46 0,64 3,37 2,26 родостимуляция 1 Примечание: - относительный риск; - отношение шансов; 3 - отношение правдоподобия. В процессе диспансеризации беременных группы риска для решения вопроса о выборе тактики ведения целесообразно проводить оценку по шкале антенатальных факторов в 28-32 недели (2 скрининг) и при доношенной беременности (3 скрининг); в родах целесообразно также оценивать интранатальные факторы (4 скрининг). Подобная верификация факторов перинатального риска может оказать помощь в выборе срока и способа родоразрешения беременной, которые во многом должны определяться функциональным состоянием фето-плацентарного комплекса. В то же время идентификация факторов риска, повышающих вероятность развития осложнений беременности, необходима для последующей разработки индивидуальной превентивной коррекции, предусматривающей воздействие на луправляемые факторы с целью снижения степени их влияния. Объем лечебно-профилактических мероприятий у беременных, отнесенных в группу высокого риска развития гестационных осложнений, подбирался индивидуально и соответствовал выявленным изменениям. Основой профилактики являлась минимизация факторов риска, связанных с образом жизни, и компенсация соматических заболеваний. Для коррекции нарушений маточно-плацентарного гомеостаза в ранние сроки беременности использовались немедикаментозные воздействия: рациональное питание, назначение седативных фитосборов. Лекарственная терапия в ранние сроки беременности была ориентирована на профилактику плацентарной недостаточности. У беременных с доклиническими признаками нарушения фето-плацентарного гомеостаза (снижением сывороточной концентрации стабильных метаболитов NO <= 8,2 мкМ/л и/или снижением сывороточной концентрации фактора роста плаценты менее 66,4 пкг/мл в 12 недель беременности) в комплексной терапии использовались гестагены (утрожестан или дюфастон). Лечение проводилось до завершения плацентации. Выявление сывороточной концентрации С-реактивного белка более 8,мг/л являлось показанием к назначению антиагрегантной терапии малыми дозами аспирина. Микродозированный аспирин назначали в виде препаратов кардиомагнил или тромбо-асс из расчета 1 мг на 1 кг массы тела 2 - 3 раза в неделю под контролем маркеров тромбинемии и агрегационной функции тромбоцитов. Длительность курса лечения составляла от одного до двух месяцев (до завершения плацентации). В курс лечения беременных группы риска также включались препараты, содержащие эссенциальные -полиненасыщенные жирные кислоты. Продолжительность приема препаратов составляла 30 дней. При наличии признаков эндогенной интоксикации (при показателе МСМ-254 нм более 0,299 у.е.) рекомендовали энтеросорбцию прерапатом полифепан в стандартной дозировке (10 г в сутки, разделенных на приема) продолжительностью 10 -14 дней. Повторный курс лечения проводили в конце II триместра беременности (24-26 недель). В процессе наблюдения и лечения беременных с гестационными осложнениями, после 2-го скрининга факторов перинатального риска, при количестве баллов, составляющем 10 и более, производили определение сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 28-32 недели. В случае снижения показателя ниже 350,0 пкг/мл для оптимизации перинатальных исходов планировали родоразрешение путем операции кесарева сечения. С целью определения эффективности предложенной программы обследования и лечения был предпринят второй этап проспективного исследования, который состоял из оценки риска развития гестационных осложнений у 118 женщин с одноплодной беременностью, взятых под наблюдение безвыборочным методом в сроки от 6 до 12 недель, и последующего, по показаниям, лечения с учетом выявленных изменений. По результатам комплексного обследования в ранние сроки беременные были разделены на группы: - группу благоприятного прогноза составили 49 женщин (41,5%) с относительно низким риском (от одного до 8 баллов) (M = 2,91,9 балла). - в группу риска развития гестационных осложнений вошли 69 пациенток (58,5%). Риск неблагоприятного течения и исхода беременности по предложенной шкале варьировал от 9 до 21 балла (M = 11,92,9 балла). Наблюдение за дальнейшим течением процесса гестации показало, что у 83,7% женщин, отнесенных в группу благоприятного прогноза, беременность протекала без осложнений и в 95,9% случаев завершилась рождением здоровых доношенных детей. 55 женщинам группы риска была проведена терапия, принципы которой отражены выше (14 пациенток по различным причинам от предложенного лечения отказались). Сравнение частоты осложнений беременности с аналогичными показателями, полученными на первом этапе проспективного исследования, показало, что оздоровление значительно улучшает течение гестационного процесса. Неосложненное течение беременности у обследованных на II этапе исследования (рис. 5) было зарегистрировано у 65 пациенток (55,1%), что в 1,раза выше, чем у беременных, обследованных на I этапе (p<0,01). Кроме того, в 1,7 раза увеличилась частота неосложненного течения родов (с 35,1% до 59,2%, p<0,01). 60,0% 55,1%** I этап II этап 55,0% 47,0% 50,0% 42,5% 45,0% 40,0% 33,9%* 32,3% 35,0% 30,0% 25,8% 25,0% 20,0% 15,2%** 13,6%** 15,0% 7,1% 10,0% 5,0% 0,8%** 0,0% Беременность Угроза Гестоз Нарушение Преждевребез осложнений прерывания состояния плода менные роды Рис. 5. Влияние лечебно-профилактических мероприятий на течение и исход беременности Примечание: достоверность различия: * - p<0,05; **- p<0,01. В своих исследованиях мы поставили задачу выяснить влияние превентивной терапии в группе риска на показатели фето-плацентарного гомеостаза (концентрацию С-реактивного белка, уровень эндогенной интоксикации и изменение концентрации фактора роста плаценты). Первоначальное исследование сывороточной концентрации hsCRP и оценка параметров эндотоксикоза производилось в сроки беременности от 9 до недель беременности, фактора роста плаценты - в 12-13 недель; повторное исследование проведено через 2Ц3 недели после завершения курса лечения. Динамика показателей до и после лечения представлена в табл. № 9. Табл. Показатели фето-плацентарного гомеостаза у беременных группы риска до и после лечения Тесты Динамика показателей До лечения После лечения n Mm Mm Концентрация hsCRP, мг/л 18 8,780,68 6,360,84* Уровень МСМ (254 нм), у.е. 13 0,3430,021 0,2780,004* Уровень МСМ (282 нм), у.е. 13 0,3230,015 0,2650,006** Концентрация PlGF, пкг/мл 11 49,910,6 137,222,7** Примечание: достоверность различия между концентрацией маркера до и после лечения: * - p<0,05; **- p<0,01. На фоне приема антиагрегантных доз аспирина в комплексе с полиненасыщенными -3 жирными кислотами установлено достоверное снижение сывороточной концентрации С-реактивного белка. После курса энтеросорбции у всех пациенток (в 100% случаев) снизилось содержание среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови. Сывороточная концентрация фактора роста плаценты у беременных, получавших комплексное лечение с использованием гестагенов, существенно возросла и в 16-18 недель гестации была идентична концентрации маркера у женщин с физиологическим течением беременности (134,725,5 пкг/мл,
Показатель заболеваемости новорожденных у матерей, получавших превентивную коррекцию вероятных осложнений, составил 272,7Й. Общий показатель неонатальной заболеваемости, с учетом новорожденных от матерей группы благоприятного прогноза, составил 163,5Й и был в 2,3 раза ниже, чем от матерей, обследованных на первом этапе проспективного исследования.
Перинатальная смертность в группах женщин второго проспективного этапа работы отсутствовала. У всех женщин, получавших лечение, беременность завершилась в оптимальный срок, спонтанных преждевременных родов, случаев гестоза средней и тяжелой степени, а также случаев досрочного родоразрешения не было. Общая частота гестоза среди женщин, обследованных на втором этапе проспективного исследования, составила 13,6%.
Таким образом, предложенная программа выделения беременных в группу повышенного риска развития гестационных осложнений и патогенетически обоснованная терапия позволила снизить частоту и степень тяжести акушерских и перинатальных осложнений: общая частота осложнений беременности снижена в 1,7 раза. Лечебно-профилактические мероприятия по оздоровлению беременных позволили снизить заболеваемость новорожденных в 2,3 раза.
Выводы 1. Основными причинами материнской смертности в Сибирском регионе за 10-летний период являются соматические заболевания (34,4%), а среди причин, непосредственно связанных с беременностью, доминирует гестоз (12,5%), который является также наиболее частым патологическим состоянием, осложняющим беременность и роды у жительниц Алтайского края (28,2% - 29,8%). Региональной особенностью следует считать высокую частоту сочетания его с экстрагенитальными заболеваниями (89% - 92%).
2. Уровень перинатальной смертности в крае за 10-летний период снизился с 11,4Й до 7,6Й, но сопровождался неблагоприятными изменениями в структуре перинатальных потерь за счет увеличения удельного веса мертворождаемости (до 50,5% - 55,3%), преимущественно антенатальной (79,2% - 81,8%), в 90,1% случаев обусловленной асфиксией. Заболеваемость новорожденных на 65,6% формируется постгипоксическими осложнениями.
3. Клинико-анамнестическими факторами риска развития гестационных осложнений следует считать гипертоническую болезнь (ОР=1,4), ожирение (ОР=1,2) и акушерский анамнез, отягощенный самопроизвольными абортами (ОР=1,3), преждевременными родами (ОР=1,4) и гестозом (ОР=1,3). В значительной степени увеличение риска развития осложнений беременности сопряжено с курением (ОР=1,4) и наличием мультигенной тромбофилии (ОР=1,4).
Риск неблагоприятного перинатального исхода в 1,5 - 2,1 раза повышается при угрозе прерывания беременности, раннем токсикозе, гестозе.
Максимально увеличивает перинатальный риск гестоз средней и тяжелой степени (в 2,5 раза). Наиболее значимыми интранатальными факторами риска следует считать медикаментозное родовозбуждение или родостимуляцию, которые увеличивают риск постгипоксического поражения центральной нервной системы плода и новорожденного в 2,5 раза.
4. Маркерами состояния фето-плацентарного гомеостаза, объективно оценивающими риск развития гестационных осложнений в ранние сроки беременности, являются сывороточные концентрации стабильных метаболитов оксида азота и С-реактивного белка. Концентрация стабильных метаболитов оксида азота менее 8,2 мкМ/л свидетельствует об увеличении риска в 1,9 раза.
Концентрация С-реактивного белка более 8 мг/л в 9 - 16 недель гестации свидетельствует об увеличении риска развития осложнений беременности в 1,раза и увеличении риска развития гестоза в 5,5 раза.
5. Угроза прерывания беременности, гестоз, плацентарная недостаточность сопряжены со снижением сывороточной концентрации фактора роста плаценты в 1,6 раза в сравнении с показателями при физиологической беременности.
6. Лабораторно-диагностическим показателем, объективно оценивающим перинатальный риск, является сывороточная концентрация плацентарного фактора роста в 28-32 недели. Риск неблагоприятного перинатального исхода при показателе концентрации фактора роста плаценты менее 350 пкг/мл возрастает в 3,7 раза.
7. Оценочно-прогностическая таблица риска развития гестационных осложнений, составленная с учетом лабораторно-диагностических маркеров фето-плацентарного гомеостаза (сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота и концентрации С-реактивного белка), предполагает выделение группы женщин с благоприятным прогнозом течения и исхода беременности (при оценке менее 9 баллов) и группы риска развития гестационных осложнений (при суммарной оценке 9 баллов и более).
8. Проведение лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению беременных группы риска в I - начале II триместров приводит к снижению частоты гестационных осложнений в 1,7 раза и заболеваемости новорожденных в 2,3 раза в сравнении с показателями женщин, ведение которых осуществляется в рамках стандартной программы диспансеризации беременных.
Практические рекомендации 1. В процессе диспансеризации беременных риск гестационных осложнений необходимо оценивать в I - в начале II триместров беременности (1 скрининг). Для выделения беременных в группу риска развития осложнений гестации целесообразно использование предложенной балльной системы, которая определяет возможность выделения контингента беременных, не нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях (группа благоприятного прогноза).
2. В программу акушерского мониторинга в ранние сроки беременности целесообразно включить определение сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота и концентрации С-реактивного белка методом высокочувствительного анализа. Ведение пациенток может осуществляться в соответствии с предложенным алгоритмом (рис. 6).
3. Объем лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению беременных группы риска, на фоне используемых методов в рамках стандарта диспансеризации, необходимо дополнить лечебными воздействиями в соответствии с выявленными у них нарушениями. Лечение беременных должно проводиться в I - в начале II триместров беременности, повторный курс целесообразен в конце II триместра.
1. Оценка риска по балльной шкале 9 баллов < 9 баллов 9 баллов и концентрация < 9 баллов и концентрация и концентрация hsCRP < 8 мг/л и концентрация hsCRP 8 мг/л hsCRP 8 мг/л hsCRP < 8 мг/л Концентрация hsCRP НЕТ > 2,9 мг/л и концентрация стабильных метаболитов NO > 8,2 мкМ? Имеются 2. Определение 3. Определение концентрации клинические НЕТ ДА концентрации MCM PlGF в 12 недель факторы риска гестоза?* ДА MCM (254 нм) НЕТ НЕТ Концентрация PlGF < 66,4 пкг/мл? 0,299 у.е.? ДА ДА Аспирин в дозе 1 мг на 1 кг Немедикаментозные Гестагены до завершения Стандартная Энтеросорбция массы тела в сутки воздействия плацентации диспансеризация Рис. 6. Алгоритм обследования и лечения беременных Примечание: * клинические факторы риска гестоза - гипертоническая болезнь, ожирение, гестоз в анамнезе, курение.
4. При выявлении ранних маркеров нарушения гомеостаза фетоплацентарной системы (сывороточной концентрации стабильных метаболитов оксида азота в I триместре гестации менее 8,2 мкМ/л и/или концентрации фактора роста плаценты в 12-13 недель менее 66,4 пкг/мл) даже в случаях отсутствия признаков угрозы прерывания беременности в комплексной профилактике целесообразно использовать гестагены и проводить лечение до завершения процесса плацентации.
5. Для более точного выделения беременных в группу риска развития гестоза объем обследования целесообразно расширить исследованием вариабельности сердечного ритма и определением параметров эндогенной интоксикации. У пациенток группы риска при наличии сывороточной концентрации С-реактивного белка более 8,0 мг/л в 9 - 16 недель беременности необходимо назначение антиагрегантной терапии малыми дозами аспирина из расчета 1 мг на 1 кг массы тела 2Ц3 раза в неделю (под контролем маркеров тромбинемии и агрегационной функции тромбоцитов) в комплексе с -полиненасыщенными жирными кислотами продолжительностью не менее недель (лечение проводится до завершения процесса плацентации). Повторный курс терапии рекомендуется в конце II триместра беременности. Целесообразно также проведение 2Ц3 курсов энтеросорбции продолжительностью 10Ц14 дней с интервалом 1,5Ц2 месяца.
6. Для решения вопроса о выборе тактики ведения, срока и способа родоразрешения целесообразно проводить оценку перинатального риска в 28 - 32 недели (2 скрининг), при доношенной беременности (3 скрининг) и интранатально (4 скрининг) по модифицированным балльным системам с учетом возникших осложнений, результатов ультразвуковой оценки состояния фето-плацентарного комплекса и интранатальных осложнений. В процессе 2-го скрининга (в 28 - 32 недели) при количестве баллов, составляющем 10 и более, необходимо определение сывороточной концентрации фактора роста плаценты.
В случае снижения показателя ниже 350,0 пкг/мл для оптимизации перинатальных исходов целесообразно запланировать программированное родоразрешение или плановое кесарево сечение. При суммарной оценке, составляющей более 15 баллов, и концентрации маркера менее 350,0 пкг/мл целесообразно рассмотреть вопрос о досрочном оперативном родоразрешении в интересах плода. При концентрации маркера более 350,0 пкг/мл допустимо продолжение лечения гестационных осложнений и последующее ведение родов через естественные родовые пути при условии отсутствия интранатальных факторов риска неблагоприятного перинатального исхода. В случае преждевременного излития околоплодных вод, их мекониальной окраски, а также необходимости использования медикаментозного родовозбуждения или родостимуляции женщин группы высокого перинатального риска целесообразно предпринять кесарево сечение в интересах плода.
Список опубликованных работ по теме диссертации 1. Игитова М.Б., Пругова Н.Д. Перинатальные исходы индуцированных родов // Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ.
Ц Барнаул, 2001. - С. 62-63.
2. Игитова М.Б., Абзалова Н.А. Оценка информативности эхографических и морфологических признаков инфекционного поражения фетоплацентарного комплекса // Современные методы диагностики: тезисы V межрегиональной науч.-практ. конф. - Барнаул, 2003. - С. 137-138.
3. Игитова М.Б., Чекрий О.В., Пругова Н.Д. Сравнительная оценка методик проведения индуцированных родов // Медицина и образование в XXI веке: Тезисы докладов науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2004. - С. 68.
4. Мохаммад Х.К., Аккер Л.В, Трубников П.Н., Игитова М.Б. Оценка адаптационных реакций у женщин с гестозами на основе кардиоинтервалографии // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума. - М., 2005. - С. 157.
5. Чекрий О.В., Игитова М.Б., Абзалова Н.А., Пругова Н.Д. Цирроз печени и беременность (описание двух клинических случаев) // Мать и дитя:
материалы VII Рос. форума. - М., 2005. - С. 291-292.
6. Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубников П.Н., Игитова М.Б., Абзалова Н.А. Вегетативная адаптация материнского организма к процессу гестации // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI Междунар.
науч.-практ. конф. - М., 2005.Ц С. 41-42.
7. Мохаммад Х.К., Аккер Л.В., Трубников П.Н., Игитова М.Б. Гончаров П.М. Изменение концентрации МСМ и показатели КИГ при доношенной беременности, осложненной поздним гестозом // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI Междунар. науч.-практ. конф. - М., 2005. - С.
346.
8. Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубников П.Н., Игитова М.Б. Динамика вегетативной реактивности как прогностический критерий гестоза // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии:
тезисы междунар. конгр. - М., 2006 - С. 227-228.
9. Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубников П.Н., Игитова М.Б., Абзалова Н.А. Дифференцированный подход к лечению беременных с поздними гестозами с учетом вегетативного статуса // Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике:
материалы межрегиональной науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006.Ц С. 3-4.
10. Аккер Л.В., Абзалова Н.А., Игитова М.Б., Трубников П.Н., Мохаммад Х.К. Взаимосвязь параметров вегетативной адаптации у беременных и их плодов при доношенной беременности по данным кардиоинтервалографии // Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике: материалы межрегиональной науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006. - С. 4-5.
11. Абзалова Н.А., Трубников П.Н., Мохаммад Х.К., Игитова М.Б. Состояние адаптационно-компенсаторных возможностей доношенного плода накануне родов по данным кардиоинтервалографии // Педиатры Алтая - будущему России: материалы юбилейной Всерос. науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006. - С. 127-128.
12. Игитова М.Б, Гольцова Н.П., Мохаммад Х.К., Гончаров П.М., Ожиганова Н.Н. Показатели эндотоксикоза у беременных с поздними гестозами // Педиатры Алтая - будущему России: материалы юбилейной Всерос.
науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006.Ц С. 645-646.
13. Мохаммад Х.К., Игитова М.Б., Чекрий О.В., Абзалова Н.А., Трубников П.Н. Особенности вегетативной адаптации к беременности, осложненной гестозом // Педиатры Алтая - будущему России: материалы юбилейной Всерос. науч.-практ. конф. - Барнаул, 2006. - С. 665-666.
14. Абзалова Н.А., Игитова М.Б., Ожиганова Н.Н. Значение определения альфа-фетопротеина при доношенной беременности для прогнозирования перинатальных исходов // Вестн. Кузбасского научн. центра. - Кемерово, 2007. - Вып. №4. - С. 4-7.
15. Абзалова Н.А., Игитова М.Б., Трубников П.Н. Оценка адаптационных возможностей доношенного плода на основе кардиоинтервалографии // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - Том 22, №2. - С. 30-34.
16. Абзалова Н.А., Игитова М.Б., Трубников П.Н. Фетальная кардиоинтервалография как интегральный метод оценки состояния плода накануне родов // Вестн. Кузбасского научн. центра. - Кемерово, 2007. - Вып. №4. - С. 7-9.
17. Игитова М.Б., Воробьева Е.Н., Сердюк Г.В. Маркер неспецифического внутрисосудистого воспаления при беременности // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - №9. - С. 9.
18. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е., Молчанова И.В. Материнская заболеваемость и смертность в Сибирском регионе // Вестн. Российского университета дружбы народов. - 2008. - №5. - С. 69-74.
19. Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П., Момот О.А., Игитова М.Б., Батрак Т.А. Профилактика и терапия тромбофилических состояний при беременности // Актуальные проблемы современной клинической медицины: сб. научн. работ (вып. VI). - Барнаул, 2008. - С. 268-271.
20. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е., Гольцова Н.П., Селиванов Е.В., Ожиганова Н.Н. Неспецифическое внутрисосудистое воспаление в процессе плацентации // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 99-100.
21. Игитова М.Б., Воробьева Е.Н., Гольцова Н.П., Селиванов Е.В. Клиникодиагностическое значение определения маркера кардиоваскулярной патологии при осложненном течении ранних сроков беременности // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Том 23, №3 (вып. 2). - С.
156-157.
22. Игитова М.Б., Дуда Т.Л., Чиклеева Н.А., Шикова Т.Е. Ранняя диагностика фето-плацентарной недостаточности // Материалы Всероссийской научно-практической конференции посвященной 10-летию Педиатрической службы медико-социальной экспертизы Алтайского края. - Барнаул, 2008. - С. 319-321.
23. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е. Потенциальная роль процессов неспецифического воспаления в первом триместре беременности // Вестн.
Российского университета дружбы народов. - 2008. - №5. - С.109-112.
24. Игитова М.Б., Воробьева Е.Н., Кореновский Ю.В., Селиванов Е.В.
Системный воспалительный ответ и вариабельность сердечного ритма в ранние сроки физиологической беременности // Проблемы клинической медицины. - 2008. - №5-6 (17-18). - С. 96-98.
25. Игитова М.Б., Воробьева Е.Н., Осипова И.В. Атеросклероз и гестоз:
общность факторов риска и некоторых звеньев патогенеза // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7(6), приложение 1. - С. 154-155.
26. Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П., Игитова М.Б., Батрак Т.А.
Тромбофилические состояния при беременности. Особенности профилактики и терапии // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы IV Всерос. конф. - М., 2009.
Ц С. 334-336.
27. Игитова М.Б., Воробьева Е.Н., Осипова И.В., Гольцова Н.П. Роль системного воспаления в развитии кардиоваскулярной и акушерской патологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т.8, №1. - С. 81-87.
28. Игитова М.Б., Григорьева Е.Е., Гольцова Н.П., Чекрий О.В. Оценка риска развития гестоза в ранние сроки беременности // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - №7. - С. 17-20.
29. Игитова М.Б., Сердюк Г.В., Момот А.П., Воробьева Е.Н. Клиникодиагностическое значение С-реактивного белка как маркера системного воспалительного ответа при беременности (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - №6. - С. 3-8.
30. Игитова М.Б. Прогнозирование и лечение беременных с высоким риском развития акушерских осложнений / Методические рекомендации для врачей акушеров-гинекологов амбулаторно-поликлинического звена. - Барнаул, 2009. - 32 с.
РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ 1. Способ раннего прогнозирования гестоза путем кардиоинтервалографии // Удостоверение на рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №8от 22.05.2006 г. (в соавт. с Аккер Л.В., Мохаммад Х.К., Трубниковым П.Н., Абзаловой Н.А.) 2. Способ регистрации кардиоинтервалограмм плода // Удостоверение на рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №826 от 22.01.2007 г. (в соавт. с Трубниковым П.Н., Юровским В.П., Абзаловой Н.А., Аккер Л.В., Мохаммад Х.К.) 3. Способ определения вегетативной реактивности плода после проведения функциональной пробы по данным кардиоинтервалографии // Удостоверение на рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №829 от 30.01.2007 г. (в соавт. с Абзаловой Н.А., Аккер Л.В.) 4. Способ доклинической диагностики гестоза второй половины беременности на основе определения концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови методом высокочувствительного анализа в период плацентации // Удостоверение на рац. предложение ГОУ ВПО АГМУ Росздрава №870 от 10.10.2008 г. (в соавт. с Сердюк Г.В., Селивановым Е.В.) Игитова Марина Борисовна Прогнозирование, диагностика и лечение осложнений гестации у женщин с высоким перинатальным риском Проведен анализ клинико-анамнестических факторов риска осложнений гестации и перинатальных заболеваний. Расширены представления о патогенезе плацентарной недостаточности и ее значении в развитии гестоза, угрозы прерывания, преждевременных родов, задержки роста плода. На основании изучения фето-плацентарного гомеостаза с оценкой гормональной функции фето-плацентарного комплекса, маркеров плацентарного ангиогенеза и функционального состояния сосудистого эндотелия сформирована система оценки анте- и интранатального риска, разработан и внедрен в практику алгоритм акушерского мониторинга для выделения групп риска осложнений гестации и перинатальных заболеваний.
Обоснована эффективность диагностических, профилактических и лечебных мероприятий в группах риска, проведена оценка разработанной системы акушерского мониторинга с позиций исходов беременности для матери и плода.
Igitova Marina Prediction, diagnostics and treatment of complicated gestation in women having high degree of perinatal risk The analysis of the clinical-anamnesis risk factors of complicated gestation and perinatal diseases has been done. The concepts of placental deficiency's pathogenesis were improved, as well as its influence to gestosis development, aborted pregnancy, premature birth, child's delayed growth. Basing on the analysis of the feto-placental homeostasis, the estimation of the feto-placental complex' hormonal function, the markers of the placental angiogenesis, and the functional condition of the vascular endothelium, the system for estimating the degree of ante- and intranatal risk was created, the algorithm for obstetrical monitoring was developed and applied in practice, aimed for selecting the groups of risk of complicated gestation and perinatal diseases.
The effectiveness of diagnostic, preventive and treatment actions in selected groups of risk was proven, the estimation of the developed system for obstetrical monitoring, from the viewpoint of pregnancy's outcome for the mother and for the child, has been done.