Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
БЕЛИКОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА
ПРОГНОЗ И ИСХОДЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ
14.01.09-инфекционные болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саратов 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный консультант:
доктор медицинских наук Попов Сергей Федорович.
Официальные оппоненты:
Шульдяков Андрей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой инфекционных болезней.
Притулина Юлия Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Воронежская медицинская академия им. Н.Н.Бурденко Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой инфекционных болезней.
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится 16 мая 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного Совета Д.208.094.02 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д.112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.
Разумовского Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан л 2012г.
Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор Козлова И.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования HCV-инфекция представляет собой одну из серьезных медико-социальных проблем в мире, что обусловлено ее повсеместной распространенностью, высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на лечебный и диагностический процессы. В настоящее время в мире, по оценочным данным, общее число инфицированных вирусом гепатита С составляет около 500 млн. человек, т.е. около 3% населения Земли [World Health Organization, 2007; Liver International, 2009; Ferenci P., 2009]. В Российской Федерации насчитывается более 5 миллионов больных хроническим гепатитом С. Неуклонный рост заболеваемости, значительный процент хронизации, высокая стоимость противовирусных препаратов определяют необходимость поиска путей оптимизации терапии хронического гепатита С (ХГС).
Протоколы фармакотерапии больных с хроническим вирусным гепатитом С предусматривают применение рекомбинантных - интерферонов в комбинации с аналогами нуклеозидов. Данная схема является основным принятым во всем мире стандартом этиотропного лечения хронического гепатита С с доказанной эффективностью. В последние 10 лет (с 2001 года) в мире и в России используются пегилированные интерфероны, которые более удобны в применении, а по противовирусной активности превосходят короткоживущие аналоги [Бакулин И.Г., 2010; McHutchison, J.G. 2009; Manns M.P., 2010].
Применение этих препаратов сопряжено с большим количеством нежелательных последствий и побочных реакций, а в ряде случаев использование даже дорогих препаратов не приводит к вирусологической и биохимической ремиссии. К тому же высокая стоимость такого лечения в нашей стране делает его труднодоступным для многих пациентов. В настоящее время проводятся клинические испытания новых препаратов для лечения хронического гепатита С - ингибиторов протеазы (телапревир, боцепревир) и ингибиторов полимеразы вируса (мерицитабин), оказывающих непосредственное воздействие на вирус HCV; присоединение их к стандартной противовирусной терапии позволит улучшить ее эффективность [Cordon S.C., 2011; Jacobson, John G., McHutchison, 2011].
HCV имеет 6 основных генотипов: 1а,1b,2a,2b,3,4, 5 и 6 [Simmonds P., 1993].
Генетическая неоднородность вируса оказывает значительное влияние на длительность и эффективность противовирусной терапии, в связи с чем определение распространенности генотипов в регионе играет важную роль как для эпидемиологического контроля, так и для планирования затрат на лечение. Для пациентов с 1-м генотипом вируса эффективно использование пегилированных форм интерферонов, а также ингибиторов протеазы и полимеразы вируса, что связано с большими затратами на лечение [Bacon B.R., Cordon S.C., 2011].
Согласно данным ряда исследований, особое влияние на прогнозирование эффективности терапии у пациентов преимущественно с 1-м генотипом вируса оказывают генетические факторы, в частности, полиморфизм гена интерлейкина- 28 [Thomas D.L.,2009;
Clark P.J., 2011; Lin C.Y., 2011].
В последние годы в практической медицине широко используется метод оценки экономической целесообразности применения различных препаратов в лечении [Серпик В.Г.,2009; Петров В.И.,2010]. Выбор эффективных и менее затратных схем противовирусной терапии позволяет наиболее рационально использовать финансовые ресурсы при реализации национального проекта Здоровье.
Все вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования и позволяет сформулировать его основные цели и задачи.
Цель исследования Изучить клинико-эпидемиологические особенности хронического гепатита С в Волгоградской области и установить возможность прогнозирования течения хронического гепатита С у пациентов с генотипами HCV 3а и 2 при использовании отечественных препаратов интерферонового ряда.
Задачи исследования 1. Оценить распространенность хронического гепатита С в Волгоградской области; изучить генотипический пейзаж в регионе и распределение генотипов в зависимости от возраста, путей передачи HCV-инфекции.
2. Оценить эффективность короткоживущего -интерферона (лайфферон) у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV на фоне монотерапии и в комбинации с аналогами нуклеозидов.
3. Провести фармакоэкономический анализ использования отечественных препаратов интерферонового ряда в сравнении с импортными аналогами для выбора наиболее рациональных схем терапии хронического гепатита С.
4. Определить зависимость частоты стойкой вирусологической ремиссии у пациентов с хроническим гепатитом С и показателей раннего и быстрого вирусологического ответа при лечении отечественными короткоживущими -интерферонами.
Научная новизна Впервые была изучена распространенность генотипов вируса гепатита С в Волгоградской области в период с 2001 по 2011 гг. Определено, что наиболее часто встречающимися в регионе являются 3а и 1b генотипы вируса. Впервые выявлено, что за последние 5 лет изменилось соотношение частоты встречаемости генотипов на территории г.
Волгограда и области в пользу увеличения доли генотипа 1. Выявлено, что в период с 20по 2005 гг. генотипы 3а и 1 регистрировали приблизительно с равной частотой (в 36,7% и 38,0% соответственно). В период с 2006 по 2011 гг. отмечено изменение генотипического спектра за счет увеличения доли генотипа 1 до 46,8% (подтип 1а -6,2%, 1b-40,6%); подтип 3а встречался с частотой 29,3%.
Впервые был проведен анализ зависимости генотипа вируса HCV и установленных путей передачи инфекции в регионе. Выявлено, что генотип 1b чаще регистрируется у лиц старшего возраста, в анамнезе которых отмечены неоднократные парентеральные вмешательства и гемотрансфузии, а также у больных с неустановленным фактором инфицирования, что может указывать на другие, возможно, неартифицированные пути передачи HCV-инфекции. Субтип 3а встречается преимущественно среди лиц молодого возраста, инфицированных при нанесении татуировок, а также у пациентов, в анамнезе у которых были зафиксированы парентеральное употребление наркотических средств и половые контакты с зараженными.
Показана вирусологическая и фармакоэкономическая эффективность применения препарата ИФН- - лайффероно в комплексной терапии хронического гепатита С у больных с генотипами 2 и 3а. Проведена сравнительная оценка фармакоэкономической эффективности отечественного ИФН- (лайффероно ), ИФН- зарубежного производства (реальдироно) и ПегИФН- (Пегасисо) в лечении хронического гепатита С.
На основании данных УВО определена возможность использования показателей БВО и РВО в качестве предикторов эффективности противовирусной терапии при использовании стандартных интерферонов у пациентов с генотипами 2 и 3а.
Практическая значимость Обоснована фармакоэкономическая целесообразность включения отечественного препарата -интерферона лайффероно в схемы лечения больных ХГС с учетом оценки клинико-вирусологической и фармакоэкономической эффективности в условиях ограниченных ресурсов. Определена возможность использования показателей быстрого и раннего вирусологического ответа как предикторов устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с генотипами 2 и 3.
Положения, выносимые на защиту 1. На территории Волгоградской области наиболее распространены генотипы HCV - 3а и 1b.
В период с 2006 по 2011 годы отмечается изменение процентного соотношения между генотипами вируса гепатита С за счет увеличения доли генотипа 1b.
С учётом данных генотипирования и сопоставления результатов с данными эпиданамнеза выявляются преобладание генотипа 2 у больных с неустановленным фактором инфицирования, подтипа 1b у пациентов с парентеральными немедицинскими вмешательствами, субтипа 3а среди пациентов-потребителей инъекционных наркотиков в анамнезе.
2. При использовании отечественного -интерферона (лайфферон) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с аналогами нуклеозидов, достижение раннего полного вирусологического ответа позволяет прогнозировать частоту УВО при лечении пациентов с генотипами вирусов 2 и 3а.
3. Применение отечественного - интерферона (лайффероно) в комплексной терапии ХГС оправдано с позиции фармакоэкономического подхода, а данные соотношения затратыэффективность сопоставимы с таковыми при использовании препаратов - интерферона импортного производства.
Апробация работы Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: Тринадцатая Российская конференция Гепатология сегодня (Москва, 2008), III Южнороссийская научно-практическая конференция с международным участием Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России (Сочи, 2008); Российская научно-практическая конференция Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения (Санкт-Петербург, 2008); 66-я открытая научно-практическая конференция с международным участием (Волгоград, 2008); III Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням (Москва, 2011); 69-я открытая научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием (Волгоград, 2011). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр: инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной, детских инфекционных болезней, фтизиопульмонологии, факультетской терапии, госпитальной терапии, иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней ВолгГМУ 21 февраля 2012 г. (протокол №5).
Внедрение в практику Материалы и полученные результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России. Изученные схемы лечения хронического гепатита С рекомендованы к применению в государственных и муниципальных лечебнопрофилактических учреждениях г. Волгограда и Волгоградской области.
Публикации По материалам, изложенным в диссертации, опубликовано 11 работ, в том числе публикации в журналах, рекомендуемых ВАК.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного набора, состоит из 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 258 источников (141 отечественный и 1зарубежных). Текст содержит 22 таблицы, 16 рисунков.
ичный вклад автора Автором работы проведены комплексное обследование и лечение 126 пациентов с хроническим гепатитом С, проходившими стационарное и амбулаторное лечение. Выполнен анализ 675 результатов генотипирования вируса по данным диагностических лабораторий г.
Волгограда. Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме исследования.
По научной работе осуществлялось планирование, обобщение данных, проведение математического статистического анализа полученных результатов с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования В период с 2007 по 2010 гг. на базе Областной клинической инфекционной больницы №1 г. Волгограда, Волгоградского диагностического центра (ВДЦ), клинической поликлиники № 4 проводили обследование пациентов с хроническим гепатитом С, проходивших стационарное и амбулаторное лечение; проанализированы данные генотипирования HCV, полученные в Волгоградском диагностическом центре (ВДЦ), Волгоградском научно-исследовательском Противочумном институте, ЗАО медицинском научно-производственном объединении Движение в период с 2000 по 2011гг.
В открытое, рандомизированное, клиническое исследование были включены 1пациентов (93 мужчины и 33 женщины) в возрасте от 18 до 57 лет, страдающие ХГС.
Диагноз хронического вирусного гепатита С основывался на эпидемиологических данных, клинической картине, обнаружении антител к вирусу гепатита С методом ИФА;
устанавливали наличие HCV-RNA методом ПЦР с определением генотипа и вирусной нагрузки. Оценку активности процесса проводили с помощью биохимических тестов и УЗИ [Балаян М.С., 1995; Подымова С.Д., 1996; Яковлев А.А. и соавт., 1996; Покровский В.И. и соавт. 1996; Соринсон С.Н. и соавт., 1996; Рахманова А.Г. и соавт 1998; Титов В.Н. и соавт., 1999; Jamloom C. et al., 1999; Bouver-Alias M.et al., 2002].
Критерии включения в исследование - наличие у больного хронической HCVинфекции; возраст не моложе 18 лет и не старше 60 лет; ранее не проводимая противовирусная терапия; повышение активности ААТ в сыворотке крови; 2-й или 3-й генотипы вируса; минимальная и средняя степень активности гепатита.
Критериями исключения из исследования были беременность и грудное вскармливание; наличие сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации; психические расстройства; выраженные изменения гемограммы (тромбоцитопения <90х109, лейкопения <3,0x109); генотипы HCV 1 и 4; ранее проводимая противовирусная терапия.
Все пациенты были разделены на 3 группы методом случайной выборки. Пациенты первой группы (32 человека) получали лайффероно (отечественный альфа-2b интерферон, Вектор-Медика, Новосибирск, Россия) в режиме монотерапии. Препарат назначали внутримышечно в стандартной дозировке по общепринятой схеме: по 3 млн. МЕ в сутки трижды в неделю.
Пациентам второй группы (62 человека) назначали комбинированную терапию:
айффероно совместно с пероральным ежедневным приемом рибавирина (Веро-рибавирин, ЗАО Верофарм, Россия) в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела.
В третьей группе было 32 пациента, получающих комбинированную терапию (реаферон-ЕСо, ЗАО Вектор- Медика, Новосибирск, Россия) по общепринятой схеме - по 3 млн. 3 раза в неделю внутримышечно совместно с пероральным приемом рибавирина в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела.
Распределение пациентов по генотипам вируса представлено в таблице 1.
Таблица Структура по полу и возрасту больных ХГС в зависимости от генотипа вируса Показатель Генотип 2 (n=16) Генотип 3а Всего (n=126) (n=110) абс. % абс. % абс. % Мужчины 9 56,3 78 70,9 87 69,Женщины 7 43,7 32 29,1 39 31,Средний 32,03,85 100 29,18,2 100 30,66,03 1возраст больных Клинические обследование проводили до начала терапии, а также в ходе лечения, по его окончании и спустя 6 месяцев после завершения курса ПВТ.
Общий анализ крови выполняли по общепризнанной методике; он включал в себя определение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов (с подсчетом лейкоцитарной формулы), СОЭ, тромбоцитов; из биохимических исследований крови - определение билирубина, ААТ, тимоловой пробы, общего белка и белковых фракций.
Выявление генома HCV (РНК) и генотипирование проводили методом обратной транскрипции и ПЦР с электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле. Применялась тест-система АмплиСенс HCV-Eph, производства ЦНИИЭ (Россия). Инструментальное обследование внутренних органов пациентов для оценки размеров и структуры печени, селезенки, поджелудочной железы, желчевыделительной системы включало в себя ультразвуковое исследование органов брюшной полости.
Эффективность терапии оценивали по динамике клинико - лабораторных показателей, а также развитию быстрого вирусологического ответа (БВО), раннего вирусологического ответа (РВО) и устойчивого вирусологического ответа (УВО); определяли частоту развития и характер нежелательных явлений в ходе терапии.
Фармакоэкономическая целесообразность применяемых схем противовирусного лечения была рассчитана с использованием коэффициента затраты/эффективность. Расчет данного показателя определялся стоимостью прямых затрат на 1 больного в группах сравнения. Затраты, предшествующие лечению, считались одинаковыми для всех исследованных нами схем терапии. Критерием эффективности терапии считали процент достижения УВО по каждой из изучаемых групп (согласно результатам, полученным нами в ходе исследования, а также литературным данным).
Полученные данные подвергали вариационно-статистической обработке. Результаты обрабатывали при помощи пакетов программ MICROSOFT EXCEL 2007. Использовали следующие статистические показатели: М - средняя арифметическая; - среднее квадратичное отклонение; m - средняя ошибка средней арифметической; p - показатель достоверности, определяемый по методу Стьюдента либо с использованием непараметрических критериев оценки различий по методикам Манна-Уитни и ВальдаВольфовица, r-коэффициент корреляции. Полученные результаты выражали в единицах СИ.
Основные результаты исследования В ходе исследования установлено, что в Волгоградской области по-прежнему сохраняется наметившаяся в начале десятилетия тенденция к преобладанию хронических форм гепатита над острыми, особенно за счет хронического гепатита С. Так, соотношение впервые выявленных в период с 2006 по 2010 гг. острых форм гепатита В к хроническим составляет 1:4; а соотношение аналогичных показателей для гепатита С - 1:19,7.
При анализе генотипического пейзажа г. Волгограда и области выявлено, что преобладающими генотипами HCV являются генотипы 3а и 1b, значительно реже встречаются генотип 2 и подтип 1а. В период с 2001 по 2005 гг. генотип 3а и генотип 1b регистрировали примерно с равной частотой (36,7% и 32,4% соответственно); генотип 1а встречался в 5,6% случаев, а доля генотипа 2 составляла 17,0%. Микст - субтипы (1b+1а, 3а+1а, 1b+3a) отмечались у 3,2% обследованных; неопределяемый генотип составил 5,1% (ввиду отсутствия тест-систем для генотипов 4,5,6 данные генотипы не регистрировали). Из 335 пациентов с хроническим гепатитом С были 213 мужчин (63,6%) и 122 женщины (36,4%). Генотип 1а регистрировали практически в равных соотношениях у 10 мужчин и женщин (52,6% и 47,4% соответственно). Среди обследованных пациентов генотип 1b выявляли у 109 пациентов; из них мужчин было 74 (67,9%) p<0,05. Генотип 2 был зарегистрирован у 54,5% мужчин и у 45,6% женщин, p >0,05. Из 123 пациентов с генотипом 3а мужчин было 75,6%. Среди пациентов с неустановленным генотипом соотношение мужчин и женщин было практически равным (56,2% и 43,8 соответственно).
В период с 2006 по 2010 годы, согласно данным исследования, отмечается изменение процентного соотношения между генотипами вируса гепатита С за счет увеличения доли генотипа 1. Так, согласно результатам анализа генотипического спектра генотип 1а составил 6,2%, 1b - 40,6%, генотип 2 регистрировался у 14,2%, генотип 3а встречался с частотой 29,3%, Микст-субтипы (1b+1а, 3а+1а, 1b+3a) составили 4,4%, на долю неопределяемых генотипов пришлось 5,3%. Из 340 пациентов с хроническим гепатитом С - 201 мужчина (59,1%) и 139 женщин (40,9%). Генотип 1а регистрировался практически в равных соотношениях у 12 мужчин и 9 женщин (57,1% и 42,9 % соответственно). Среди обследованных пациентов генотип 1b выявлялся у 138 пациентов, из них мужчин было (52,9%) и женщин 65 (47,1%). Генотип 2 был зарегистрирован у 31 мужчины (64,6%) и женщин (35,4%). Из 100 пациентов с генотипом 3а мужчин было 69%. Среди пациентов с неустановленным генотипом соотношение мужчин и женщин было равным.
При анализе корреляционных связей между генотипом вируса и факторами инфицирования выявлено, что генотип 2 чаще обнаруживается у больных с неустановленным фактором инфицирования, что может указывать на другие, возможно, неартифицированные пути передачи HCV. Субтип 1b ассоциирован с заражением в ходе медицинских манипуляций), а также регистрируется в случаях с неустановленными путями инфицирования. Субтип 3а чаще связан с артифицированными путями распространения HCV. Достоверных данных о корреляции генотипа и возможного пути инфицирования при сочетанных вариантах генотипов, а также при неустановленных вариантах вируса выявлено не было.
Среди пациентов, включенных в исследование по оценке эффективности противовирусной терапии, на основании клинико-анамнестических данных выявлено преобладание лиц с небольшой давностью заболевания - до 5 лет (72,2% обследуемых).
Средняя продолжительность болезни у пациентов 1-й группы - 3,21,4 года (p>0,05); среди пациентов 2-й группы - 3,61,6 года (p>0,05), в 3-й группе - 2,91,4 года (p>0,05). У большинства инфицированных острый период заболевания протекал бессимптомно, у 4% пациентов в острой стадии заболевания отмечались проявления интоксикационного, диспепсического синдромов. Биохимические показатели пациентов, включенных в исследование, приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Биохимические показатели крови до начала терапии Группа пациентов Лабораторные показатели Билирубин общий ААТ(ммоль/лч) Тимоловая Общий (мкмоль/л) (Mm) проба (Ед) белок (Mm) (Mm) (г/л) (Mm) Монотерапия лайффероном 21,32,91** 1,720,32** 4,01,63 71,79,(n=32) Лайфферон+рибавирин 22,43,96* 1,930,14* 4,41,32* 72,510, (n=62) ** ** Реаферон+рибавирин 22,84,30* 1,460,76* 4,81,71 77,49,(n=32) Примечание: * различия достоверны (p<0,05) при сравнении пациентов в группах, получавших лайфферон с рибавирином и реаферон с рибавирином;
**различия достоверны (p<0,05) при сравнении групп моно- и комбинированной терапии.
В группе больных ХГС, получавших монотерапию лайффероном, БВО достигнут у пациентов (43,8%) от всех обследованных. РВО регистрировали в 59,4% случаев; у (36,8%) из ответивших отмечен полный РВО. УВО получен у 12 человек (38,7% обследованных). На фоне монотерапии лайффероном нормализацию показателей ААТ спустя 4 недели от начала терапии зафиксировали у 15 (46,9%) пациентов. После 12 недель лечения у половины больных этой же группы была достигнута нормализация показателей ААТ. Через 48 недель от начала терапии биохимический ответ был отмечен у пациентов(32,3%). Анализ частоты развития нежелательных явлений противовирусной терапии у больных 1-й группы показал, что преобладающим побочным действием был гриппоподобный синдром (93,8%). Нейтропению отмечали у больных в 53,1% случаев, количество лейкоцитов периферической крови у пациентов не снижалось <1,5*109 в ходе лечения; данные изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата.
Анемию легкой степени (до 100 г/л) наблюдали у 15,4 % больных 1-й группы (р<0,05).
Незначительная тромбоцитопения отмечена у 28,1% больных.
Далее проводили анализ эффективности лечения больных с применением комбинированной терапии короткоживущим интерфероном - лайфферономо в сочетании с рибавирином (2-я группа). БВО был зарегистрирован у 38 человек (61,3% случаев). РВО наблюдали у 51 пациента(82,3%). При этом полный РВО был достигнут у 39 больных (76,4%), снижение вирусной нагрузки на 2 log и более отмечали у 12 человек (в 23,6%).
УВО спустя 6 месяцев после окончания курса лечения регистрировали у 42 (72,4%) больных.
Нормализация показателей ААТ после первого месяца комбинированной противовирусной терапии была зафиксирована у 32 (51,6%) пациентов. Динамика ААт в ходе лечения приведена на рисунке 2. После 12 недель лечения нормальные значения трансаминаз были зарегистрированы у 48 (77,4%) больных. Спустя 6 месяцев после окончания ПВТ биохимическую ремиссию выявляли у 39 (67,2%) пролеченных. Изучена частота развития нежелательных явлений на фоне данной схемы лечения. Гриппоподобный синдром наблюдали в первые недели терапии и регистрировали с частотой 85,5%. Нейтропению на фоне комбинированной терапии отмечали в 58,1% случаев. Количество лейкоцитов периферической крови у пациентов не снижалось <1,5*109 в ходе лечения; изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата. Анемию наблюдали у (41,9%) пациентов, у 6 человек (9,7%) при этом показатели гемоглобина находились в интервале от 60 г/л до 90 г/л, коррекция анемии заключалась в снижении дозы рибавирина на 200 мг/сутки до нормализации лабораторных показателей. Тромбоцитопению легкой степени регистрировали с частотой 22,6%.
Проведен анализ эффективности лечения больных, получавших комбинированную противовирусную терапию с использованием реаферона и рибавирина (группа). На фоне лечения БВО достигнут у 19 (59,4%) пациентов. РВО выявлен у 26 (81,2%) человек. УВО получен у 21 (75,0%) больного. Биохимический ответ в первый месяц лечения регистрировали у 13 (40,6%) пациентов данной группы. После 12 недель терапии нормальные значения ААТ были зафиксированы у 22 (68,7%) больных. Устойчивый биохимический ответ отмечали у 19 (61,8%) пролеченных. Анализ частоты нежелательных явлений выявил также преобладание гриппоподобного синдрома (87,5%). Среди гематологических осложнений выявлено снижение уровня лейкоцитов периферической крови на фоне лечения в 59,4% наблюдений. Количество лейкоцитов не снижалось <1,5*1в ходе лечения; изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата.
У половины больных при лечении реафероном в комбинации с рибавирином на фоне лечения отмечали признаки анемии, а коррекцию дозы рибавирина (снижение на 2мг/сутки) проводили 6 пациентам (18,8%). Снижение показателей тромбоцитарного звена выявлено у 25% обследованных. На 16-й неделе противовирусного лечения терапия была прервана у одного пациента из группы получавших реаферон в сочетании с рибавирином вследствие тяжелой степени тромбоцитопении.
1Монотерапия 60 77,4 лайффероном 67,267,% Лайфферон+ 75,973,68,рибавирин 51,46,32,40,Реаферон+ рибавирин 1 мес 3 мес 6 мес 6 мес после окончания лечения Рис. 2. Частота нормализации ААТ в процессе лечения лайффероном (в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином) и реафероном в комбинации с рибавирином Выявлено, что в группе пациентов, пролеченных лайффероном в режиме монотерапии, из 14 человек с БВО у 35,7% отмечен УВО.
Во второй группе частота УВО среди пациентов с БВО составила 63,2% (из больных с БВО в данной группе УВО выявлен у 24 человек).
В третьей группе частота УВО среди больных, ответивших на противовирусное лечение в течение первого месяца, составила 68,4% (из 19 пациентов с БВО у 13 человек зарегистрирован УВО).
Среди больных с РВО на фоне приема лайфферона в режиме монотерапии УВО на лечение был зафиксирован у 12 человек (63,2%). Во второй группе из 51 пациента с ранним вирусологическим ответом УВО был достигнут у 42 больных, что составило 82,3%. У пациентов третьей группы, получавших реаферон в сочетании с рибавирином и обнаруживших ранний вирусологический ответ, УВО регистрировали с частотой 80,7%.
Таким образом, при использовании комбинированной схемы интерферон + аналоги нуклеозидов возможно получение УВО с частотой 81-82,3%.
Проведен анализ фармакоэкономической эффективности различных схем лечения ХГС, целью которого было выявление наиболее оптимальной схемы терапии по соотношению стоимость-эффективность.
Учет непрямых затрат не проводили, так как протокол клинического исследования не предполагал сбор информации о затратах на оплату больничных листов, стоимость производственных потерь и т.д. Фармакоэкономический анализ осуществляли на основании данных о стоимости лекарственных препаратов в аптеках, представленных в Интернете на сайте www.medlux.ru, а также на основании данных о ценах препаратов 67 аптек г.
Волгограда (табл. 3). В качестве сравнения использовали литературные данные о стоимости и эффективности комбинированной схемы лечения с применением импортного препарата короткоживущего -интерферона реальдирон (TEVA Pharmaceutical, Израиль). По результатам ряда исследований эффективность данной схемы при 2-м и 3-м генотипах составила 68,3% [Ивашкин В.Т., 2009]. Рассматривали соотношение стоимостьэффективность при использовании золотого стандарта лечения ХГС - Пегасисао (Roche, Франция).
Таблица Средняя стоимость препаратов, используемых в терапии ХГС.
Название препарата Средняя стоимость Средняя стоимость 1- Средняя курсовая упаковки (руб.) й инъекции/табл. стоимость (руб.)* (руб.) Реаферон 1218 243,6 182(по 3 млн.ME 3 раза в неделю) Лайфферон 1110 220,0 165(по 3 млн.ME 3 раза в неделю) Реальдирон 3520 704,0 506(по 3 млн.ME 3 раза в неделю) Пегасис 10500 10500 2520(180 мкг 1 раз в неделю) Примечание: * расчет проводили для курса терапии в течение 24 недель (генотипы вируса 3а и 2).
Данные фармакоэкономического анализа отчетливо демонстрируют различия в затратах при терапии лайффероном, реафероном рибавирином и зарубежными аналогами.
Таблица Показатели соотношения затраты/эффективность при использовании различных вариантов противовирусного лечения Препараты и комбинации Затраты Эффективность Коэффициент лечения на 1 лечения (%) стоимостьбольного эффективность (руб./ (руб.) %) 24 недели 24 недели 24 недели Лайффероно(монотерапия) 16500 38,7 426,4** Лайффероно+ рибавирин * 80850 72,4 1116,7** Реафероно+ рибавирин * 82620 75,0 1101,6** Реальдироно+ рибавирин 115038 68,3 1684,3*** Пегасисо+ 316350 86,7 3648,8** рибавирин Примечание:* масса тела пациента менее 75 кг;
** статистически значимые различия по непараметрическим критериям Вальда-Вольфовица для независимых выборок по схеме монотерапии по отношению к комбинированным схемам p<0,001;
***
0,05 достоверных различий в сравнении с аналогичным параметром предыдущих групп не выявлено.Как показал анализ, наиболее дорогостоящим и более эффективным было лечение с использованием пегасисао и рибавирина. Наименьшим коэффициентом затраты - эффективность обладает схема с применением лайфферона в режиме монотерапии (табл.4), однако учитывая низкий процент достижения УВО, использование данного варианта лечения ограничено. Наиболее экономически выгодным оказалось лечение больных, получавших лайффероно в сочетании с рибавирином в сравнении с коэффициентами затраты-эффективность для групп больных, получавших пегасисо с рибавирином и реальдирон с рибавирином в 3,0 и 1,2 раза соответственно. При сравнении клиниковирусологической эффективности схем с применением отечественных -интерферонов с импортными аналогами существенных различий не выявлено. В ходе работы выявлено, что частота достижения УВО при использовании отечественных интерферонов короткого действия для лечения пациентов со 2-м и 3-м генотипами вируса лишь незначительно ниже, чем при использовании пегасисао с рибавирином (р>0,05), но вместе с тем требует значительно меньших экономических затрат. Данные фармакоэкономического анализа отчетливо демонстрируют различия в затратах бюджета при проведении терапии лайфферономо и зарубежными аналогами. Таким образом, результаты фармакоэкономического анализа показывают различия в затратах на лечение пациентов со 2м и 3-м генотипом HCV при использовании импортных и отечественных препаратов интерферонового ряда.
ВЫВОДЫ 1. На территории Волгоградской области отмечено преобладание вируса генотипов 3а и 1b. В период с 2006 по 2011 годы выявлено изменение процентного соотношения между генотипами вируса гепатита С за счет увеличения частоты встречаемости генотипа 1 до 46,8% в сравнении с периодом с 2000 по 2005 гг., когда генотип 1 регистрировали с частотой 38,0%. Генотип 2 чаще выявляется у больных с неустановленным фактором инфицирования, что может указывать на другие, возможно, неартифицированные пути передачи HCV. Субтип 1b чаще ассоциирован с заражением в ходе медицинских манипуляций, а также регистрируется в случаях с неустановленными путями инфицирования. Субтип 3а чаще связан с артифицированными путями распространения HCV.
2. У больных хроническим гепатитом С, получавших монотерапию лайффероном, УВО получен у 38,7% пациентов; биохимическую ремиссию регистрировали у 32,3%.
Нейтропению на фоне лечения отмечали у больных в 53,1% случаев, изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата. Анемию легкой степени наблюдали у 15,4 % больных 1-й группы. Незначительная тромбоцитопения отмечена у 28,1% больных.
3. При лечении больных хроническим гепатитом С со 2 и 3 генотипом вируса комбинированной схемой с применением лайфферона и рибавирина УВО спустя 6 месяцев после окончания курса лечения регистрировали у 72,4% больных, биохимическую ремиссию отмечали у 67,2% пролеченных. Гематологические изменения в ходе лечения проявлялись в виде нейтропении (58,1% наблюдений), анемии (у 41,9% пациентов), тромбоцитопении (22,6 %).
4. При лечении пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV комбинированной схемой с использованием реаферона и рибавирина УВО получен у 75% больных. Устойчивую биохимическую ремиссию отмечали у 61,8% пролеченных. Анализ нежелательных явлений на фоне терапии показал наличие анемии легкой степени у 50% обследованных;
тромбоцитопению регистрировали у 25% пациентов данной группы, однако снижение показателей ниже 50109 л, требующее отмены лечения, наблюдали только у 1 больного;
достоверное развитие нейтропении отмечено у 59,4% пациентов.
5. Показатели клинико-вирусологической и фармакоэкономической эффективности отечественного препарата интерферона-альфа (лайффероно) при лечении больных с генотипами 3а и 2 сопоставимы с данными по вирусологической активности зарубежных препаратов той же группы (реальдироно). Данные фармакоэкономического анализа показывают экономические преимущества в затратах бюджетных средств при лечении отечественными препаратами (лайфферон, реаферон) пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV.
6. На фоне приема лайфферона в режиме монотерапии УВО был зафиксирован у 35,7% больных с БВО и у 63,2% пациентов с РВО. Среди пациентов второй группы, получавших комбинированное лечение лайффероном в сочетании с рибавирином, УВО был достигнут у 68,4% больных с БВО и у 82,3% с РВО. У пациентов третьей группы, получавших реаферон в сочетании с рибавирином, УВО регистрировали с частотой 68,4% среди пациентов с БВО и у 80,7% - с РВО.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Включение в схемы лечения пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV отечественного препарата -интерферона (лайффероно) в стандартной дозировке 3 млн. МЕ в сутки 3 раза в неделю оправдано в связи с его противовирусной активностью.
2. При мониторинге эффективности противовирусного лечения с применением короткоживущих интерферонов у пациентов с генотипами вируса 2 и 3 целесообразно учитывать частоту БВО и РВО в качестве предикторов УВО.
3. При лечении хронического гепатита С рекомендуется ориентироваться не только на клиническую, но и фармакоэкономическую эффективность терапии. Применение отечественного препарата -интерферона (лайффероно) в комбинации с рибавирином у пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV вполне обосновано по параметрам затратыэффективность.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1.Беликова, Е.А. Эпидемиологические особенности гепатита С в Волгограде / Е.А.Беликова// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины:
Материалы 66-й открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар.
участием. Ч Волгоград: ВолгГМУ, 2008. Ч С. 132-133.
2. Беликова, Е.А. Применение лайфферона в лечении больных хроническим гепатитом С (ХГС) /Е.А. Иоанниди, Е.А.Беликова, С.Ф. Попов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008.- № 1. - С. 29.
3. Беликова, Е.А. Новые подходы к лечению хронического гепатита С / Е.А. Иоанниди, Е.А.Беликова // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России, 2008:
Материалы III южнорос. науч.-практ. конф. с междунар.участием. - Сочи, 2008. - С. 26-27.
4.Опыт применения некоторых схем лечения больных хроническим гепатитом С / Е.А.
Иоанниди, О.А. Чернявская, В.Г. Божко, Е.А. Беликова // Медлайн-Экспресс.- 2008. - №3.- С. 3-5.
5. Лайфферон в лечении больных хроническим гепатитом С / Е.А. Иоанниди, С.Ф.Попов, Е.А.Беликова, О.А. Чернявская // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения, 2008: Материалы Российской науч.-практ. конф. - М., 2008-С. 101.
6. Принципы диагностики и лечения острых и хронических гемоконтактных вирусных гепатитов/ Е.А. Иоанниди, Е.А.Беликова, О.В. Александров, А.В.Осипов// Лекарственный вестник.- 2010-Т.5.-С. 10 -16.
7. Беликова, Е.А. Новое в лечении хронического гепатита С/ Е.А.Беликова// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 69-й открытой науч. практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием. Ч Волгоград: ВолгГМУ, 2011.- С 166.
8. Применение лайфферона в лечении больных хроническим гепатитом С/Е.А. Иоанниди, В.Г. Божко, Т.Д. Кувшинова, Е.А.Беликова // Современные здоровьесберегающие технологии в обеспечении здоровья населения Волгоградской области.-Волгоград,-2008.- С.170-172.
9. Беликова, Е.А. Оценка эффективности препарата лайфферон в терапии хронического гепатита С /Е.А. Иоанниди, Е.А.Беликова, С.Ф. Попов// Вестник ВоГМУ. - 2008. - №3. - С.84-86.
10. Беликова, Е.А. Социальные аспекты и клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ/СПИДа в Волгоградской области /М.С.Тимонова, И.В.
Макарова, Е.А.Беликова // Врач-аспирант.-2011.-№3.- С.104-108.
11. Эпидемиологические особенности гемоконтактных гепатитов в Волгоградской области /Е.А.Беликова, Е.А. Иоанниди, С.Ф. Попов, В.К. Левшин// Вестник ВоГМУ. - 2011. - №2. - С.88-90.
Список принятых сокращений ААТ-аланинаминотрансфераза АсАТ-аспартатаминотрансфераза БВО-быстрый вирусологичский ответ- (снижение показателей вирусной нагрузки >log или отрицательный результат ПЦР, на 4-й неделе противовирусного лечения) ВОЗ-Всемирная Организация Здравоохранения ИФА- иммуноферментный анализ НВО-непосредственный вирусологический ответ (отрицательный результат ПЦР на момент окончания лечения (24 недели) ПВТ- противовирусная терапия ПЦР-полимеразная цепная реакция РВО- ранний вирусологический ответ:
НРВО-неполный ранний вирусологический ответ (снижение показателей вирусной нагрузки >2 log);
ПРВО-полный ранний вирусологический ответ (отрицательный результат ПЦР на неделе противовирусного лечения) РНК-рибонуклеиновая кислота УВО-устойчивый вирусологический ответ (авиремия спустя 24 недели после окончания противовирусного лечения) ХГВ-хронический гепатит В ХГС-хронический гепатит С HCV-вирус гепатита С HBV- вирус гепатита В Подписано в печать Объем - 1печ.л. Тираж 100. Заказ № Отпечатано в типографии по адресу: