Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

Панов Михаил Юрьевич

ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ, У БОЛЬНЫХ ПЕРЕНЕСШИХ

ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЕ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Барнаул - 2012

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России (656038, Барнаул, пр. Ленина 40).

Научный руководитель:  доктор медицинских наук, профессор

  Меркулов Игорь Викторович

 

Научный руководитель:  доктор медицинских наук, профессор,

Момот Андрей Павлович

Официальные оппоненты:  Григорьев Евгений Валерьевич, доктор медицинских наук,

  профессор, зам. директора по научной и лечебной работе ФГБУ

  НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

СО РАМН, заведующий кафедрой анестезиологии

и реаниматологии ГБОУ ВПО л Кемеровская медицинская академия Минздравсоцразвития РФ

 

Федоров Дмитрий Владимирович доктор медицинских наук,

профессор, заведующий  кафедрой сестринского дела,

  ГБОУ ВПО Алтайского государственного медицинского

  университета Минздравсоцразвития РФ

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г.Новосибирск). 

Защита состоится "18" мая 2012 г. в 10.00час.

на заседании диссертационного совета Д208.002.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России (656038, Барнаул, пр. Ленина 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России. Адрес библиотеки: 656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126.

Автореферат разослан л17 апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор, Скударнов Евгений Васильевич

Актуальность темы. В настоящее время число оперативных вмешательств эндопротезирования крупных суставов неуклонно растет, но с увеличением количества операций возрастает и число послеоперационных осложнений, среди которых одно из ведущих мест занимают тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Эти состояния рассматриваются как проявления одного и того же патологического процесса - венозной тромбоэмболической болезни или венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Ежегодно в 25 странах Европы регистрируется более 680 тыс. случаев тромбоза глубоких вен и свыше 430 тыс. случаев ТЭЛА, которая служит причиной 10Ч12% всех смертей в стационаре (Bates S. et al. 2008; Geerts W. et al. 2008)

Высокий риск развития ВТЭО определяет жизненную необходимость использования различных методов профилактики. С этой целью применяются немедикаментозные (механические) и медикаментозные методы предупреждения венозных тромбозов (Samama С. et al., 2008). В качестве средств фармакологической тромбопрофилактики используют так называемые прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины - НМГ, синтетические пентасахариды), а также  антагонисты витамина К (кумарины - варфарин и др.). Сравнительно недавно (в России с 2009 г.) для этой цели начала применяться новая группа препаратов - прямые оральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат, ксарелто), принципиальная особенность которых заключается в независимости от антитромбина III - известного кофактора гепарина в плазме крови. Доказано, что профилактическое применение прямых оральных антикоагулянтов не уступает по эффективности и безопасности НМГ и фондапаринуксу (Савельев В.С. и соавт., 2010; Eriksson B. et al., 2007). Тем не менее многие важные аспекты использования указанных препаратов изучены недостаточно. Остаются неясными вопросы выбора того или иного антикоагулянта в каждом конкретном случае (Eriksson B. et al., 2007). Дискутируется сама необходимость проведения динамического исследования проходимости вен нижних конечностей (Martinez I. et al., 2009), мониторинга  действия антикоагулянтов на уровень тромбинемии, лежащей в основе тромбогенной опасности, способной привести к ВТЭО (Бернакевич А. И., и соавт., 2009; Момот А.П., и соавт., 2011; Ginsberg J. et al., 2009). Не исследованы факторы тромбогенного риска, способные привести к венозной окклюзии при эндопротезировании крупных суставов на фоне применения современных и рекомендуемых схем фармакопрофилактики (Ташкинов Н.В. и соавт., 2009).

Цель работы:

Улучшить результаты эндопротезирования тазобедренного сустава за счет создания нового алгоритма фармакологической тромбопрофилактики на основе сравнительной оценки эффективности эноксапарина и дабигатрана, а также учета предоперационных факторов тромбогенного риска.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение клинической эффективности и безопасности профилактического применения эноксапарина и дабигатрана у больных после артропластики тазобедренного сустава.
2. Осуществить комплексное динамическое исследование системы гемостаза у ортопедических больных на фоне приема антикоагулянтов с различным механизмом действия.
3. В предоперационном периоде выявить факторы тромбогенного риска, имеющие потенциальное значение для развития венозных тромбоэмболических осложнений на фоне современной медикаментозной тромбопрофилактики.
4. Создать новый алгоритм предупреждения венозного тромбоэмболизма на основе сравнительной оценки эффективности антикоагулянтов, а также деления больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска.

Научная новизна:

Впервые проведено сопоставление маркеров состояния тромботической готовности с частотой венозного тромбоэмболизма при профилактическом применении эноксапарина и дабигатрана в связи с эндопротезированием тазобедренного сустава. Найдено, что дабигатран (в дозе 220 мг/сутки) обладает более высоким антитромботическим потенциалом в сравнении с низкомолекулярным гепарином - эноксапарином (в дозе 40 мг/сутки), хотя и в большей мере способствует кровоточивости из операционной раны в первые трое суток после эндопротезирования. Впервые изучено значение ряда врожденных (варикозная болезнь, не л0 группа крови, мутация фактора V Лейден, гипергомоцистеинемия) и приобретенных факторов риска развития венозного тромбоза (состояние тромботической готовности, установленное по маркерам тромбинемии, наличие воспалительного процесса, метаболических нарушений, коронарной патологии, полиглобулии, возраста) на фоне применения современных схем фармакологической тромбопрофилактики. С учетом их наличия и определения прогностической значимости впервые выделена группа больных крайне высокого тромбогенного риска. Определены управляемые факторы риска, предрасполагающие к тромбозу, модификация которых в предоперационном периоде поможет снизить частоту сосудистых катастроф.

Практическая значимость:

Показана большая эффективность дабигатрана в сравнении с эноксапарином при выборе средств антикоагулянтной профилактики после эндопротезирования тазобедренного сустава. С учетом 14 отобранных, наиболее  информативных факторов тромбогенного риска создан новый алгоритм медикаментозной тромбопрофилактики, учитывающий деление больных, подлежащих эндопротезированию, на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение дабигатрана после операции эндопротезирования тазобедренного сустава в 2,3 раза более эффективно в сравнении с эноксапарином для предупреждения венозных тромбозов и безопасно, поскольку не влечет за собой значимо больших по объему и частоте трансфузий свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы в интра- и раннем послеоперационном периоде.

2. Сравнительно большая наклонность к внутрисосудистому свертыванию крови во все анализируемые сроки послеоперационного периода наблюдается при использовании для тромбопрофилактики эноксапарина.

3. Предложенный алгоритм фармакологической тромбопрофилактики, учитывающий наличие 14 предоперационных факторов тромбогенного риска, антитромботическую эффективность сравниваемых антикоагулянтов и анализ уровня D-димеров через один месяц после эндопротезирования тазобедреннего сустава, может привести к снижению частоты тромботических осложнений.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на краевой итоговой травматологической конференции в Сибирском клиническом центре ФМБА России (Красноярск, 2011 г.); День российской науки Алтайский Государственный Медицинский Университет (Барнаул 2012 г.); I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых Сибирский медико-биологический конгресс (Барнаул 2011 г.); II съезде травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа (Белокуриха 2011 г.); Межрегиональной научно-практической конференции Анестезиологическое обеспечение операций на суставах (Новосибирск 2011 г.); Пятой всероссийской коференции Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии с международным участием в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2011 г.); XII научно-практической конференции молодых ученых (Барнаул 2010 г.); Заседании Алтайского Краевого общества анестезиологов-реаниматологов (Барнаул, 2010 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 в журналах из списка ВАК.

Личный вклад автора: Материал, представленный в работе, получен  и проанализирован лично автором.Исследование системы гемостаза проводилось совместно с врачом КЛД Е.В. Григорьевой на базе краевой лаборатории патологии гемостаза КГ БУЗ Краевая клиническая больница. Выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме. Проведено обобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомендаций, написание публикаций, оформлены диссертация и автореферат. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программы Microsoft Offis Exel 2003. Результаты исследования оценивались методом вариационной статистики с применением критерия Стьюдента (t) и критерия Фишера, с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 и Medcalc 12.2.1.

Структура и объём работы: Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, содержит 13 рисунков, 23 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, содержащего 74 отечественных и 97 иностранных источников. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование носило проспективный характер и выполнено на 245 больных, поступивших в Краевую клиническую больницу г. Барнаула в период с 2010 по 2011 год. Все пациенты были госпитализированы по поводу коксартроза 2-3 степени. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава проводилось в плановом порядке на второй день после поступления в стационар. Общеклиническое, гемостазиологическое и ультразвуковое дуплексное исследование вен нижних конечностей и таза осуществлялось как в пред-, так и в послеоперационном периоде. При поступлении в стационар учитывалось также наличие следующих известных факторов тромбогенного риска: личного и семейного тромботического анамнеза, варикозного расширения вен нижних конечностей, ожирения, сочетания гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета 2 типа, пола, возраста и вредных привычек (курение).

Рис. 1.  Дизайн исследования: рандомизированное, двойное исследование на эквивалентную эффективность и безопасность тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатраном

Все взятые в исследование больные были разделены на две группы - группу А (123 больных) и группу Б (122 больных). При рандомизации использовался метод случайных чисел, размещенный на интернет-сайте: www.random.org (Флетчер Р., и соавт., 1998). Критериями включения и исключения пациентов были теми же, что и в известных международных исследованиях, посвященных эндопротезированию крупных суставов - RE-NOVATE и RE-MODEL (Eriksson В.. Dahl O. et al. 2007).

Пациентам обоих групп производилась спинальная анестезия бупивакаином. В целях пассивной тромбопрофилактики во всех случаях использовалась эластическая компрессия нижних конечностей, начиная со времени окончания операции. Для медикаментозной профилактики ВТЭО в группе А применялся эноксапарин, в профилактической дозе (40 мг), который вводился п/к первоначально за 12 ч до операции, затем через 12 ч после оперативного вмешательства, а также ежедневно в течение 10 дней послеоперационного периода. Больные группы Б принимали дабигатран  per os в дозе 110 мг через 4 часа после операции, в последующем - по 220 мг один раз в сутки на протяжении одного месяца.

Распознавание венозного тромбоза проводилось по результатам ультразвукового дуплексного исследования вен нижних конечностей (УДИ) с использованием сканера Acuson Sequoia 512 фирмы Siemens (США). Данные исследования выполнялись за 1-2 дня до операции, на 5-е, 10-е и 30-е сутки, а также через 3 месяца после операции.

Пациентам, имевшим в послеоперационном периоде признаки венозного тромбоза назначался эноксапарин в лечебной дозе (1 мг/кг 2 раза/сут). Лечение НМГ проводилось в течение 10-14 дней с последующим переводом на прием варфарина на протяжении, как минимум, 6 месяцев. Доза последнего подбиралась индивидуально для достижения целевого значения МНО (по данным протромбинового теста) в диапазоне от 2,0 до 3,0.

абораторное исследование системы гемостаза осуществлялось в те же сроки и включало в себя воспроизводство известных скрининговых, "глобальных" и аналитических методов, описанных в ряде руководств и монографий (Баркаган З.С., Момот А.П. 2001; Момот А.П. и соавт., 2011; Key N. et. al. 2009), в том числе определение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ), тромбинового времени (ТВ), концентрации фибриногена в плазме по Clauss, выполнение эхитоксового теста (с коагулазой из яда многочешуйчатой эфы (Echis multisquamatus), оценка уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме - орто-фенантролиновым методом (по В.А.Елыкомову и А.П.Момоту, 1996), определение уровней D-димеров, С-реактивного белка и гомоцистеина в плазме крови иммуноферментным методом. Амидолитически определялся уровень плазминогена, активность антитромбина III и фактора XIII. В числе методов интегральной оценки системы гемостаза были использованы калиброванная тромбограмма (тест генерации тромбина) на оборудовании фирмы THROMBINOSCOPE, Нидерланды (с концентрацией тканевого фактора 5 пмоль/л), и компьютерная тромбоэластометрия бедной тромбоцитами плазмы крови по технологии Rotem (с реагентами EXTEM) фирмы Pentapharm GmbH, Германия. Оценка агрегации тромбоцитов проводилась на агрегометре Chronolog 490-4D (США) с использованием в качестве индукторов агрегации АДФ (концентрация при агрегометрии 10 мкг/мл и 1,25 мкг/мл). Носительство тромбогенных ДНК-полиморфизмов изучалось на оборудовании Real-Time фирмы ДНК-технология (Россия).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основная причина применения антикоагулянтов после эндопротезирования крупных суставов связана с необходимостью  профилактики ВТЭО. Тем не менее, использование средств, снижающих коагуляционный потенциал крови, в данной клинической ситуации представлял интерес не только с позиций необходимости предоставления эффективной антитромботической защиты, но и для исключения или уменьшения вероятности развития кровотечений, опасных для жизни больных. В связи с этим был проведен анализ особенностей кровоточивости, которая наблюдалась и связывалась с действием антикоагулянтов с различным механизмом действия - эноксапарином и дабигатраном.

Особенности геморрагического синдрома при тромбопрофилактике эноксапарином и дабигатраном

Были учтены три характеристики этого синдрома, в том числе: 1) локальная кровоточивость, выявленная за 1-2 часа до начала операции в ходе спинальной пункции (да/нет); 2) объем интраоперационной кровопотери, в мл; 3) объем послеоперационной кровопотери по дренажам из операционной раны  в течение трех суток, в мл.

Во время операции кровопотеря в обеих группах была равной, в среднем, 485,013,0 мл (от 100 мл до 1200 мл). В послеоперационном периоде кровопотеря по дренажам (в течение 3-х суток) составила, по средним данным, 329,312,6 мл (от 50 до 1000 мл). Локальная кровоточивость при спинальной пункции в ходе выполнения анестезии наблюдалась, в целом, в 24,5% случаев, однако в группе пациентов, получающих эноксапарин, она фиксировалась в 14,0 раз чаще (P<0,001) по сравнению с пациентами, не получивших антикоагулянт (группа Б). Данный факт мы связываем с введением НМГ за 12 ч до операции и оцениваем как опасный феномен в связи с возможностью формирования эпидуральной гематомы, имеющей потенциально тяжелые клинические последствия. Тем не менее, это осложнение не было зафиксировано нами ни в одном случае наблюдений. Различия в проявлениях геморрагического синдрома при использовании различных антикоагулянтов определены и по двум другим показателям (рис. 2). Интраоперационная кровопотеря была на 14,2% меньше в группе Б, в сравнении с в группой А, где эноксапарин начинал использоваться еще до операции (Р<0,001). В то же время прием дабигатрана в первые сутки после оперативного вмешательства способствовало сравнительно большей кровопотере в раннем послеоперационном периоде. В частности, объем послеоперационной кровопотери по дренажам, оцениваемый на протяжении 3-х суток, был при использовании дабигатрана на 21,4% выше, в сравнении с эноксапарином (Р<0,02). Ни в одном из наблюдений не было зафиксировано случаев послеоперационной не дренированной гематомы.

Рис. 2. Показатели кровоточивости (по средним данным) в интра- и послеоперационном периоде при использовании антикоагулянтов различного механизма действия.

Инфузионная и гемотрансфузионная терапия у пациентов при артропластике тазобедренного сустава

Восполнение кровопотери в интра- и послеоперационном периоде осуществлялось по алгоритму, приведенному в Национальном стандарте РФ Руководство по применению компонентов донорской крови, 2010 г. В соответствии с данным стандартом при потере крови от 100 до 500 мл коррекция объема циркулирующей крови производится коллоидными растворами в объеме, эквивалентном известной кровопотере. При проведении инфузионно-трансфузионной терапии, как во время операции, так и в послеоперационном периоде, наши действия были направлены на поддержание нормоволемии и достаточного уровня гемоглобина (не менее 70 г/л), исключение тяжелых нарушений свертываемости крови с системной кровоточивостью (удлинения АПТВ и ПВ более чем в 1,5 раза от уровня контрольных нормальных значений, а также снижения концентрации фибриногена менее 1,5 г/л). Препараты тромбоцитов у обследованных больных не применялся в связи с отсутствием соответствующих показаний (снижение числа тромбоцитов в крови ниже 100109/л и наличие микроциркуляторного типа кровоточивости).

Трансфузионная поддержка в группах больных с использованием различных по механизму действия антикоагулянтов имела свои особенности (табл. 1). Так, частота и объемы переливаний гелофузина не отличались в сравниваемых группах, но число трансфузий СЗП было в 4 раза чаще (интраоперационно) в группе больных, получающих дабигатран. Эритроцитарная масса, наоборот, достоверно чаще использовалась в группе больных с профилактическим применением эноксапарина (в 1,73 раза; Р=0,025).

Таким образом, объем кровопотери во время операции был сравнительно выше при профилактическом использовании эноксапарина, что потребовало более активного использования эритроцитарной массы у таких больных как в интра-, так и послеоперационном периоде.

Таблица 1

Инфузионная и трансфузионная терапия у больных при эндопротезировании

тазобедренного сустава

Оказание помощи	В группе с эноксапарином (А)	В группе с дабигатраном (Б)
Переливание гелофузина
Интраоперационно - число случаев/% - объем, мл	123 (100,0%) 1459,312,4	122 (100,0%) 1446,720,0
После операции - число случаев/% - объем, мл	117 (95,1%) 888,026,8	117 (95,9%) 849,625,7
Всего: - число случаев/% - объем, мл	123(100,0%) 1173,518,4	122(100,0%) 1147,522,4
Трансфузии СЗП
Интраоперационно - число случаев/% - объем, мл	1 (0,8%) 500,0	4 (3,3%) 662,598,7
После операции - число случаев/% - объем, мл	10 (8,1%) 527,018,8	9 (7,4%) 515,063,5
Всего: - число случаев/% - объем, мл	11 (8,9%) 513,518,6	13 (10,6%) 588,015,6
Трансфузии эритроцитарной массы
Интраоперационно - число случаев/% - объем, мл	12 (9,7%) 373,338,5	4 (3,3%) 490,7109,7
После операции - число случаев/% - объем, мл	26 (21,1%) 420,346,4	18 (14,7%) 464,838,8
Всего: - число случаев/% - объем, мл	38 (30,9%) 396,542,5	22 (18,0%) 477,873,5

С другой стороны, в послеоперационном периоде, когда искомый показатель определялся по количеству собранной крови в активный дренаж на протяжении 3-х суток, более высокая кровопотеря была свойственна началу тромбопрофилактики дабигатраном, хотя полученные данные были статистически не достоверны и практически не влияли на частоту востребования трансфузий СЗП. Учитывая изложенное, эноксапарин в используемых схемах тромбопрофилактики можно считать менее безопасным, в сравнении с дабигатраном.

Анализ эпизодов венозного тромбоза в послеоперационном периоде

Из 245 больных, прошедших операцию по поводу замены тазобедренного сустава и наблюдавшихся в течение 30 дней у 17 (6,9%) развился ТГВ, из них у 14 больных (82,4%) были определены клинические симптомы сосудистой окклюзии (рис. 3). Тромбоз возникал, как правило, в первые 5 суток послеоперационного периода (в 76,5% случаев) и локализовался преимущественно в берцовом сегменте вен (в 94,1% наблюдений). Клинических проявлений ТЭЛА не было зарегистрировано ни в одном из случаев.

Принципиально значимым было то, что ТГВ развивался в 2,38 раза чаще при тромбопрофилактике эноксапарином (12 больных или 9,8%), в то время как прием дабигатрана сопровождался лишь 5 эпизодами венозного тромбоза (4,1%), причем в двух случаях из этих пяти венозная окклюзия возникла, как было выяснено нами по результатам лабораторного исследования системы гемостаза, у пациентов, негласно отказавшихся от приема этого перорального антикоагулянта.

Рис. 3. Распределение случаев венозного тромбоза (n=19) по срокам послеоперационного периода и виду применяемого антикоагулянта

Интересно, что эпизоды тромбоза были характерны для первых дней послеоперационного периода, не наблюдались на 10-е сутки и вновь проявляли себя на 30-е сутки после операции. В эти, отдаленные сроки после эндопротезирования, фиксировалось 25% случаев ТГВ, что рассматривается нами как вторая волна внутрисосудистого свертывания крови.

ТГВ локализовался в 91,5% случаев в берцовом сегменте (11 больных) и в 8.5% - в бедренном сегменте (1 больной). На 5 сутки местонахождение тромбоза составило в 89% случаев в берцовом сегменте (8 больных) и в 11% наблюдений - в бедренном сегменте. На 30 сутки во всех трех наблюдаемых случаях тромбоз локализовался в берцовом сегменте.

В одном случае при неоклюзионном тромбозе в подвздошно-бедренном сегменте, был установлен постоянный  кава-фильтр типа Волан (Гервазиев В.Б., Карпенко А.А. 1995) показанием для чего явился острый тромбоз глубоких вен подвздошно-бедренного сегмента, а также наличие личного тромботического анамнеза.

Показатели системы гемостаза при эндопротезировании тазобедренного сустава

По данным комплексного исследования системы гемостаза у больных в первые сутки после операции, в целом, отмечались изменения общих (глобальных) тестов коагуляции, которые выражались в снижении количества тромбоцитов в крови в 1,2 раза, удлинении АПТВ и ПВ - в 1,1 раза, укорочении ТВ - в 1,2 раза, а также снижении  уровня фибриногена в 1,3 раза (табл. 2, рис. 4). Полученные результаты свидетельствовали, что у пациентов, перенесших артропластику тазобедренного сустава, в первые часы после операционной травмы усиливались процессы свертывания крови, проявленные потреблением основных субстратов гемокоагуляции - тромбоцитов и фибриногена, сочетающиеся с гемодилюцией (гематокрит снижался, в среднем с 40,80,3 до 29,20,5; P<0,001). На 10-е сутки послеоперационного периода наблюдалось достоверное (Р<0,001), по сравнению с предыдущим этапом, увеличение концентрации фибриногена и количества тромбоцитов в крови, и данные показатели превышали исходные данные, соответственно в 1,4 и в 1,2 раза (Р<0,001), что расценивалось нами как закономерная реакция на травму и кровопотерю. При этом результаты глобальных тестов коагулограммы - АПТВ и ПВ изменялись незначительно, однако ТВ и ЭХВ достоверно удлинялись при исследовании на 5-е и 10-е сутки послеоперационного периода, что совпадало со временем приема дабигатрана, обладающего прямым антитромбиновым действием.

Дифференцированный анализ, данные которого приведены в табл. 2, подтвердил наше предположение о прямом и выраженном влиянии дабигатрана на параметры именно этих тестов (P<0,001). Следовательно, при необходимости лабораторного мониторирования эффектов дабигатрана, например, для исключения негласного отказа пациентов от приема препарата и предотвращения вероятных тромбоэмболических осложнений, могут быть использованы методы исследования на основе применения тромбина или эхитокса.

В последующем, спустя один и три месяца от времени нанесения операционной травмы, изучаемые базовые показатели коагулограммы у больных (уже без "прикрытия" антикоагулянтов) определялись в пределах нормальных колебаний.

В таблице 3 и на рисунке 5 приведены данные об изменении содержания маркеров тромбинемии - концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), тромбин-антитромбинового комплекса (ТАТ) и D-димеров в плазме крови больных. Установлено, что уровень РФМК существенно повышается на 5-е и 10-е сутки наблюдений, несмотря на активное использование в эти сроки антикоагулянтов. Концентрация данного свидетеля тромбинемии в последующем снижалась, достигая дооперационного уровня через один месяц и оставалась таковой спустя 3 месяца от времени проведения операции. Несколько иная картина наблюдалась по результатам исследования уровня ТАТ. Концентрация этого комплекса была исходно повышена (до операции), но дальнейшее ее нарастание было свойственно лишь поздним срокам исследований - через 1-3 месяца после оперативного вмешательства.

Установлены закономерности содержания D-димеров в плазме крови больных. Уже в первые сутки после операции их уровень резко возрастал во всех случаях (в среднем, в 5,9 раза, P<0,001), причем в 45,3% (у 24 больных) он превышал границу в 1000 нг/мл (при верхней границе нормы 300 нг/мл). В дальнейшем, на 5-е и 10-е сутки содержание этого маркера заметно снижалось, хотя и превышало в 2,7-2,9 раза уровень дооперационных значений. Нормализация уровня D-димеров (по средним данным) произошла лишь через 1-3 месяца после операционной травмы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у подавляющего числа пациентов, перенесших артропластику тазобедренного сустава, в первые 10 дней послеоперационного периода формируется выраженная тромбинемия, проявляющаяся повышением уровня РФМК и нарастанием концентрации D-димеров, отражающих, в сумме, высокую интенсивность процессов тромбинообразования и фибринолиза.

При наличии схожей динамики маркеров тромбинемии в плазме крови больных, получавших разные антикоагулянты, были выявлены сравнительно большие сдвиги в сторону тромбогенности крови в случая приема эноксапарина в сравнении с дабигатраном (табл. 3). Так, уровень РФМК на фоне профилактики эноксапарином был достоверно выше как на 5-е, так и 10-е сутки наблюдений (Р<0,01), похожая тенденция имела место и в отношении содержания D-димеров в плазме крови.

В проведенных исследованиях использовались два современных высокоточных метода исследования системы гемостаза - тест генерации тромбина - ТГТ и усовершенствованная тромбоэластография/тромбоэластометрия. Первый из них, как известно, измеряет способность плазмы пациента продуцировать тромбин, вторая - отражает динамику фибринообразования, с учетом влияния на этот процесс двух основных субстратов свертывания - фибриногена и тромбоцитов. Результаты оценки параметров ТГТ (табл. 4, рис. 6) определили резкое нарастание как эндогенного потенциала тромбина (ETP), так и величины пика тромбина (Peak thrombin), начиная с 1-х суток послеоперационного периода, и достигающих максимальных значений на 5- и 10-е сутки от времени проведения операции. Кроме того установлена разница в величине этих показателей на фоне использования антикоагулянтов различного механизма действия. В частности, определено выраженное нарастание способности к генерации тромбина (ETP, Peak thrombin) в группе больных, проходящих тромбопрофилаку дабигатраном (P<0,001), что не вполне вписывается в общую картину оценки эффективности его антитромботической активности в сравнении с эноксапарином. Недавно появилась работа, объясняющая этот феномен резистентностью к действию дабигатрана -тромбина в составе комплекса с 2-макроглобулином (Green L. et al., 2012).

Тромбоэластография при лабораторном мониторинге предоставила следующую дополнительную информацию. Время свертывания крови (СТ) в данном исследовании - показатель, описывающий процесс активации плазменных факторов свертывания, проявил гипокоагуляционный сдвиг лишь у больных, принимающих дабигатран (на 5-е и 10- сутки наблюдений, Р<0,001). Следовательно, тромбоэластографию наряду с оценкой ТВ и ЭХВ можно рассматривать в числе чувствительных методов лабораторного мониторнига этого современного орального антикоагулянта (табл. 4). Другой оценочный критерий - CFT, характеризующий качество или эластичность фибринового сгустка и зависящий от участия в свертывании крови тромбоцитов и фактора XIIIа, отразил неполноценность или низкую плотность фибринового сгустка, формируемого в первые сутки после операции.

Сравнение антикоагулянтной эффективности эноксапарина и дабигатрана после эндопротезирования тазобедренного сустава

Как известно, высокий уровень уровень D-димеров в плазме крови больных свидетельствует не только об активации свертывания крови, но и о свершившемся фибринообразовании и фибринолизе. В ходе лабораторного мониторинга системы гемостаза у больных было установлено (табл. 5), что на 5-е сутки в плазме крови больных, получавших дабигатран, уровень D-димеров, в среднем, в 1,33 раза меньше, в сравнении с эноксапарином (соответственно 435,234,9 нг/мл и 580,446,8 нг/мл; Р<0,02). Кроме того определено, что в  группе, принимающей оральный ингибитор тромбина, нормальный диапазон значений этого маркера тромбинемии и состоявшегося фибринолиза (до 300 нг/мл) встречался у 45,3% больных, а  в группе, проходившей  лечение НМГ - лишь у 27,6%, что было достоверно реже (Р=0,011). В то же время  максимальный уровень D-димеров (более 1000 нг/мл) встречался в 1,7 раза чаще в группе больных, получающих эноксапарин (17% против 10%).

Таблица 5

Распределение больных по уровню D-димеров в крови в зависимости от вида применяемого антикоагулянта (5-е сутки послеоперационного периода)

Концентрация D-димеров	Эноксапарин, n=123		Дабигатран, n=122		Р
	абс. число	%	абс. число	%
0-300 нг/мл	34	27,6	53	43,3	0,011
400-600	47	38,4	46	37,8	1,000
700-900	21	17,0	11	8,9	0,087
>1000	21	17,0	12	10,0	0,133

Аналогичная тенденция наблюдалась и на 10-е сутки наблюдений (табл. 6).

Таблица 2

Показания глобальных тестов коагуляции и субстраты свертывания крови в динамике у ортопедических больных (Мm)

Методы исследования	Контроль		До операции		1 сутки			5 сутки		10 сутки	1 месяц	3 месяца
	У больных  без разделения на группы
Тромбоцты,109/л	232,13,7	241,93,4		186,52,6			204,23,7		291,16,2		-		-
АПТВ, отношение	1,040,01	1,070,01		1,170,03			1,140,03		1,140,02		1,130,02		1,050,03
ПВ, отношение	0,990,01	1,050,02		1,140,03			1,040,01		1,050,02		1,090,05		1,100,03
ТВ, отношение	1,030,01	1,090,01		0,950,01			2,090,11		2,20,13		1,400,11		1,050,01
ЭХТ, отношение	1,090,01	1,130,02		1,070,02			1,470,06		1,420,06		1,110,03		1,030,02
Фибриноген, г/л	3,520,12	3,400,05		2,700,10			4,900,06		4,700,10		3,600,10		3,400,13
	У больных, получающих эноксапарин (группа А)
Тромбоцты,109/л	232,13,7		244,74,84		185,45,3			212,85,75		274,28,21	-	-
АПТВ, отношение	1,040,01		1,090,02		1,170,05			1,060,05		1,030,02	1,060,03	1,010,03
ПВ, отношение	0,990,01		1,080,03		1,160,04			1,030,02		1,030,02	1,120,11	1,130,07
ТВ, отношение	1,030,01		1,150,02		0,960,01			1,220,07		1,20,05	1,010,02	1,060,022
ЭХТ, отношение	1,090,01	1,150,05				1,060,03	0,980,03		1,030,03		1,110,04		1,010,02
Фибриноген, г/л	3,520,12		3,420,09		2,700,13			5,000,08		4,800,10	3,700,20	3,900,22
	У больных, получающих дабигатран (группа Б)
Тромбоциты,109/л	232,13,7		239,34,7 PА-Б >0,05		183,84,5			195,94,56 PА-Б <0,05		304,78,8 PА-Б <0,02	-	-
АПТВ, отношение	1,040,01		1,050,01 PА-Б >0,05		1,170,04 PА-Б >0,05			1,20,02 PА-Б <0,01		1,220,026 PА-Б <0,001	1,150,027 PА-Б >0,05	1,080,03 PА-Б >0,05
ПВ, отношение	0,990,01		1,020,015 PА-Б >0,05		1,130,03 PА-Б >0,05			1,040,013 PА-Б >0,05		1,0750,03 PА-Б >0,05	1,090,048 PА-Б >0,05	1,10,03 PА-Б >0,05
ЭХТ, отношение	1,090,01	1,120,02 PА-Б >0,05		1,070,03 PА-Б >0,05			1,760,08 PА-Б <0,001		1,670,08 PА-Б <0,001		1,110,04 PА-Б >0,05		1,030,03 PА-Б >0,05
ТВ, отношение	1,030,01		1,050,01 PА-Б <0,001		0,930,015 PА-Б >0,05			2,90,18 PА-Б <0,001		3,010,19 PА-Б <0,001	1,540,14 PА-Б <0,001	1,040,018 PА-Б >0,05
Фибриноген, г/л	3,520,12		3,330,06 PА-Б >0,05		2,700,15 PА-Б >0,05			4,90,096 PА-Б >0,05		4,70,1 PА-Б >0,05	3,60,1 PА-Б >0,05	3,170,13 PА-Б <0,01

Таблица 3

Маркеры тромбинемии  и С-реактивный белок в динамике у ортопедических больных (Мm)

Методы исследования	Контроль		До операции		1 сутки		5 сутки	10 сутки		1 месяц		3 месяца
	У больных  без разделения на группы
РФМК, мг/100 мл	6,110,32	6,900,32		7,100,48		15,300,43			13,300,50		7,600,40		7,900,64
ТАТ, нг/мл	4,860,57	14,860,37		9,850,59		8,780,26			13,160,66		28,631,09		30,101,11
C-реактивный белок, мг/л	3,060,31	4,250,13		4,910,25		24,053,34			11,510,46		6,310,90		6,792,37
D-димеры, нг/мл	177,115,5	193,712,9		1137,7123,1		528,938,5			566,636,2		276,319,5		220,920,9
	У больных, получающих эноксапарин (группа А)
РФМК, мг/100 мл	6,110,32		7,700,59		7,900,66		16,700,65	15,500,80		6,500,76		10,601,10
ТАТ, нг/мл	4,860,57		15,120,66		11,681,04		8,730,37	12,570,88		28,461,86		29,661,68
C-реактивный белок, мг/л	3,060,31		4,410,32		5,170,33		24,713,65	11,481,4		6,391,3		4,890,77
D-димеры, нг/мл	177,115,5		205,226,9		1108,3166,2		580,446,8	663,274,8		273,946,3		250,131,6
	У больных, получающих дабигатран (группа Б)
РФМК, мг/100 мл	6,110,32		6,40,34 PА-Б >0,05		6,50,67 PА-Б >0,05		14,30,55 PА-Б <0,01	11,80,6 PА-Б <0,001		8,00,5 PА-Б >0,05		6,50,6 PА-Б <0,01
ТАТ, нг/мл	4,860,57		14,670,44 PА-Б >0,05		8,540,6 PА-Б <0,01		8,820,37 PА-Б >0,05	13,820,98 PА-Б >0,05		28,871,26 PА-Б >0,05		30,631,4 PА-Б >0,05
C-реактивный белок, мг/л	3,060,31		4,140,08 PА-Б >0,05		4,720,35 PА-Б >0,05		23,443,01 PА-Б >0,05	11,632,74 PА-Б >0,05		6,251,28 PА-Б >0,05		4,130,13 PА-Б <0,05
D-димеры, нг/мл	177,115,5		187,113,3 PА-Б >0,05		1164,3182,1 PА-Б >0,05		435,234,9 PА-Б <0,02	496,136,1 PА-Б <0,05		277,120,9 PА-Б >0,05		203,727,5 PА-Б >0,05

Таблица 4

Показатели тромбоэластографии и теста генерации тромбина - ТГТ до и после артропластики (Мm)

Методы исследования	Контроль	До операции	1 сутки	5 сутки	10 сутки	1 месяц	3 месяца
У больных  без разделения на группы
ТГТ: - ETP, нмольмин * - Peak, нмоль/л *	1240,761,4 208,111,9	1244,844,6 221,311,2	1385,336,7 255,959,8	1611,659,8 340,318,7	1614,175,9 332,821,4	1288,051,1 245,113,5	1568,855,0 282,914,9
ТЭГ:  - СT, с - MCF, мм	56,71,6 43,91,48	52,31,2 39,51,2	54,21,5 29,11,1	64,62,5 44,41,2	66,52,9 47,11,3	56,52,1 46,91,5	57,93,2 46,51,9
У больных, получающих эноксапарин (группа А)
ТГТ: - ETP, нмольмин - Peak, нмоль/л	1240,761,4 208,111,9	1310,153,6 228,313,8	1464,045,6 242,915,1	1389,437,8 247,314,3	1393,548,2 251,612,2	1361,475,0 236,417,0	1565,677,7 277,720,3
ТЭГ: - СT, с - MCF, мм	56,71,6 43,91,48	51,72,0 39,61,5	52,82,4 30,71,6	56,32,6 43,91,8	55,62,8 46,32,2	58,65,9 45,12,4	59,94,9 49,32,7
У больных, получающих дабигатран (группа Б)
ТГТ: - ETP, нмольмин - Peak, нмоль/л	1240,761,4 208,111,9	1193,366,9 PА-Б >0,05 216,316,5 PА-Б >0,05	1335,750,9 PА-Б >0,05 264,512,9 PА-Б >0,05	1809,297,1 PА-Б <0,001 428,727,6 PА-Б <0,001	1827,5131,7 PА-Б <0,01 411,936,4 PА-Б <0,001	1218,467,5 PА-Б >0,05 252,420,5 PА-Б >0,05	1573,183,9 PА-Б >0,05 291,422,3 PА-Б >0,05
ТЭГ: - СT, с - MCF, мм	56,71,6 43,91,48	52,71,4 PА-Б >0,05 39,41,7 PА-Б >0,05	55,61,8 PА-Б >0,05 27,51,5 PА-Б >0,05	72,53,7 PА-Б <0,001 44,81,6 PА-Б >0,05	74,43,9 PА-Б <0,001 46,81,9 PА-Б >0,05	59,33,3 PА-Б >0,05 48,41,9 PА-Б >0,05	55,33,9 PА-Б >0,05 43,32,7 PА-Б >0,05

Примечание: * ТГТ - тест генерации тромбина;  ТЭГ - компьютерная тромбоэластография;  ETP - эндогенный потенциал тромбина; Peak - пик тромбина; CT - время свертывания, отражающее динамику активации плазменных факторов свертывания; MCF - показатель, отражающий эластичность фибринового сгустка, зависящую от участия тромбоцитов и фактора XIII.

О высокой тромбогенности крови в ходе тромбопрофилактики эноксапарином свидетельствовали также изложенные выше данные по оценке уровня РФМК (табл. 3), значения которого были достоверно выше при приеме НМГ.

Таблица 6

Распределение больных по содержанию D-димеров в крови в зависимости от вида применяемого антикоагулянта (10-е сутки после операции)

Концентрация D-димеров	Эноксапарин, n=123		Дабигатран, n=122		Р
	абс. число	%	абс. число	%
0-300 нг/мл	32	26,3	46	38,0	0,050
400-600	45	36,8	46	38,0	0,895
700-900	20	15,8	13	10,1	0,261
>1000	26	21,1	17	13,9	0,179

Еще одним аргументом в пользу более выраженной тромбогенной опасности при профилактическом применении эноксапарина может быть активность АТ III, измеренная в первые дни после операции (табл. 3, рис. 5). Установлено, что в 1-е сутки после операционной травмы падение активности этого наиболее важного физиологического антикоагулянта происходило, по средним данным, более интенсивно (P<0,01) на фоне предоперационного применения эноксапарина. Этот эффект сохранился и на 5-е сутки наблюдений, что отражало мобилизацию АТ III в комплексе лэноксапарин-антитромбин в ответ на массивную активацию внутрисосудистого свертывания крови. Данные наблюдения свидетельствуют о более существенном нарушении равновесия гемостатических реакций в случае применения эноксапарина в сторону внутрисосудистого тромбообразования, а также о том, что применение дабигатрана, не зависящего от АТ III, более эффективно с позиций эффективности антитромботической защиты.

Более поздние по времени проявления тромбогенности крови также послужили объектом нашего внимания. Найдено, что через 3 месяца после операции, в период после окончания тромбопрофилактики, у большинства больных повторно возникало состояние тромботической готовности (табл.7). Это иллюстрировалось достоверно выраженным  (по средним данным) увеличением способности плазмы крови к генерации тромбина (по показателям ETP, Peak), нарастанием концентрации комплекса тромбин-антитромбин, а также D-димеров, хотя и в менее значимой степени.

Таблица 7

Сравнительная оценка проявлений тромбогенности крови при профилактическом применении различных антикоагулянтов

Методы исследования	До операции (1)	Спустя 3 месяца после операции (2)
ТАТ, нг/мл	14,860,37	30,101,11 P1-2<0,001
Тест генерации тромбина: - ETP, нмольмин - Peak, нмоль/л	1244,844,6 221,311,2	1568,855,0 P1-2<0,001 282,914,9 P1-2<0,01
D-димеры, нг/мл	193,712,9	220,920,9 P1-2>0,05

Тем не менее, при дополнительном анализе последнего показателя оказалось, что из 43 обратившихся больных спустя 3 месяца после операции у 12 из них (27,9%) уровень D-димеров превышал уровень нормальных колебаний. Причем подавляющее число больных с высоким уровнем тромбинемии относилось к группе, получающих в прошлом эноксапарин (91,7%). Представленные в таблице 7 данные определяют объективные критерии повышенного риска венозного тромбоэмболизма спустя 3 месяца после артропластики тазобедренного сустава. 

В целом же большая интенсивность тромбинемии, процессов фибринообразования и фибринолиза в послеоперационном периоде была присуща группе больных, проходящих тромбопрофилактику эноксапарином в сравнении с больными, проходящих терапию оральным антикоагулянтом - дабигатраном.

Предикторы венозного тромбоза после артропластики тазобедренного сустава

В зарубежных и отечественных публикациях отсутствуют данные о том, какие факторы тромбогенного риска имеют значение для возникновения венозного тромбоза в ходе проведения широко апробированных и рекомендованных схем антикоагулянтной профилактики. В связи с этим нами проведено выявление и определение значимости таких факторов на этапе планирования операции (табл. 8).

       В числе ведущих факторов риска оказалась варикозная болезнь, вероятность развития ТГВ при которой возрастала в 4,44 раза (P=0,0055). Известно, что сущность варикозного расширения вен нижних конечностей состоит в наличии дефектов строения сосудистой стенки (мезенхимальной дисплазии), которые приводят к изменению гемодинамики.

Таблица 8

Анализ значимости различных факторов тромбогенного риска для развития ТГВ после операции, связанной с эндопротезированием тазобедренного сустава

Фактор риска	Больные без ТГВ, % (n=228)	Больные с ТГВ, % (n=17)	Одномерный анализ
			Отношение шансов - ОШ (95 ДИ)	P
1. Варикозное расширение вен нижних конечностей	16,6	47,05	4,44 (1,61-2,25)	0,0055
2. Уровень D-димеров более 300 нг/мл	13,8	33,3	3,11 (0,71-3,57)	0,136
3. Гиперфибриногенемия (>5,0 г/л)	5,85	14,28	2,68 (0,54-3,25)	0,222
4. Гипертоническая болезнь, ИБС	63,6	82,3	2,67 (0,75-9,57)	0,186
5. Гипергомоцистеинемия (>15 мкмоль/л)	45,4	66,6	2,40 (0,20-8,45)	0,593
6. Высокий уровень СРБ (>5 мг/л)	10,14	20,0	2,21 (0,22-2,68)	0,445
7. Группа крови - не л0	60,35	76,47	2,13 (0,68-6,75)	0,209
8. Мутация FV Leiden (G/A)	4,57	9,09	2,09 (0,23-8,66)	0,433
9. Возраст старше 60 лет	36,8	52,9	1,93 (0,72-5,19)	0,203
10. Сахарный диабет 2 типа	4,38	5,88	1,36 (0,16-1,32)	0,554
11. Полиглобулия *	40,0	46,6	1,31 (0,46-3,75)	0,600
12. Уровень фактора XIII >140%	43,9	50,0	1,28 (0,17-9,52)	1,000
13. Лейкоцитоз (>8,0109/л)	17,48	20,0	1,18 (0,32-4,38)	0,733
14. Полиморфизм MTHFR (C/T, T/T)	8,49	9,09	1,08 (0,13-0,09)	1,000
15. Активное курение	17,9	17,6	0,98 (0,27-3,56)	0,743
16. Тромбоз в анамнезе	7,01	5,88	0,83 (0,10-6,65)	1,000
17. Ожирение  (ИМТ > 30 кг/м2)	40,3	35,3	0,81 (0,29-2,26)	0,800
18. Повышение РФМК (>10 мг/100 мл)	21,0	16,6	0,75 (0,16-3,58)	1,000
19. Гиперагрегация тромбоцитов (>80%)	18,3	14,3	0,74 (0,08-6,71)	1,000
20. Полиморфизм PAI-I (4G/4G, 4G/5G)	35,9	27,3	0,67 (0,17-2,62)	0,748
21. Мужской пол	45,1	17,6	0,26 (0,07-0,93)	0,039

Примечание: * При наличии у мужчин уровня гемоглобина >160 г/л, числа эритроцитов >5,01012/л, у женщин - уровня гемоглобина >140 г/л, количества эритроцитов >4,51012/л.

Сопутствующим этому процессу можно учесть и повышенную вязкость крови, к косвенным признакам которой относятся увеличение числа эритроцитов и высокий уровень гемоглобина, найденные в 46,6% случаев у больных с ТГВ. Следующим по убыванию, с точки зрения значимости для развития венозного тромбоза фактором тромбогенного риска явился уровень D-димеров, измеренный накануне операции (ОШ 3,11). Стимуляция фибриногеногенеза (гиперфибриногенемия), наблюдающийся при проявлениях эндотелиоза в случае гипергомоцистеинемии, гипертонической болезни  и коронарной болезни сердца, также заслуживает внимания в предоперационной оценке тромбогенного риска. Проявил себя и хорошо известный фактор тромбогенного риска - мутация фактора V к активированному протеину С, встречающийся в популяции жителей Алтайского края в 3,2% случаев (Момот А.П. и соавт., 2011).  Далее, в значимые факторы риска попали высокий уровень СРБ (OШ 2,21) и лейкоцитоз (OШ 1,18), отражающие наличие исходной хронической инфекции. Возраст старше 60 лет и сопутствующий ему сахарный диабет 2 типа также показали себя в качестве факторов риска венозного тромбоза, хотя и слабой силы.

Информативность каждого из факторов тромбогенного риска (ТР) вычислялась нами также в баллах исходя из частоты их встречаемости у больных с реализованным ТГВ, в сравнении с частотой их определения у лиц, не имеющих тромбоза, по формуле:

	Наличие фактора ТР у больных с ТГВ
Значимость фактора ТР =	____________________________________________________
	Наличие фактора ТР у больных без ТГВ

С учетом присвоения каждому фактору тромбогенного риска количественной величины (в баллах) и их суммации, были получены следующие результаты (табл. 9).

Таблица 9

Сумма факторов ТР (в баллах, Мm) по данным предоперационного скрининга у больных с развитием ТГВ и без него

Факторы тромбогенного риска	Группы больных (n=245)		Р
	c  ТГВ (n=17)	без ТГВ (n=228)
Все изученные факторы тромбогенного риска (n=21)	6,960,69	5,030,17	<0,01
Факторы тромбогенного риска cо значимостью более 1,0 (n=14)	6,080,65	3,880,15	<0,001

Оперативные вмешательства в ортопедии, связанные с заменой крупных суставов, сами по себе относятся к числу операций высокого тромбогенного риска (Кириенко А.И., Андрияшкин В.В. 2004). По нашим данным использование 14 наиболее значимых факторов из всех изученных позволяет выделить дополнительно группу - крайне высокого тромбогенного риска, включающую в нашей работе 55 больных или 22,4% из числа обследованных. Больные, относящиеся к этой группе, где сумма факторов тромбогенного риска превышает 6,1 баллов, нуждаются к коррекции управляемых факторов риска (табл. 10).

Таблица 10

Управляемые факторы тромбогенного риска у больных перед операцией по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава

Предикторы венозного тромбоза	Методы управления
1. Венозный застой при варикозной болезни	Курс перемежающей пневматической компрессии сосудов нижних конечностей
2. Высокий уровень СРБ (>5 мг/л), гиперфибриногенемия (>5,0 г/л), лейкоцитоз (>8,0109/л)	Выявление очага инфекции, хирургическая санация, антибиотико- и противовоспалительная терапия, применение эндотелиопротекторов
3. Уровень D-димеров более 300 нг/мл	Терапия низкомолекулярными гепаринами
4. Гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС	Стабилизация артериального давления, обеспечение адекватного коронарного кровотока
5. Гипергомоцистеинемия (>15 мкмоль/л)	Прием витаминно-фолатного комплекса (препарат Ангиовит)
6. Сахарный диабет 2 типа	Подбор препаратов, нормализующих уровень глюкоземии
7. Полиглобулия	Использование препаратов, влияющих на реологию крови (препарат Трентал), цитаферез, гирудотерапия
8. Активность фактора XIII >140%	Терапия тиенопиридинами (препарат Плавикс) (Момот А.П. и соавт., 2003).

Вероятно, лишь после коррекции сопутствующих управляемых факторов риска пациенты должны быть допущены к оперативному вмешательству. В тех же случаях, когда это не возможно (удаленность места проживания, недоступность лечения, низкая комплаентность пациентов) для тромбопрофилактики больных в группе крайне высокого тромбогенного риска должен применяться дабигатран с последующим переводом (через 1 месяц) на прием варфарина в течение 3-6 месяцев с целевым значением МНО от 2,0 до 3,0. 

Новый, представленный в работе подход к оценке индивидуального риска поможет объективизировать оценку вероятности тромбообразования у конкретного больного и определить необходимость и интенсивность профилактического лечения в соответствии с предложенным нами алгоритмом (рис. 7).

Рис.7. Алгоритм ведения пациентов с тотальной артропластикой тазобедренного сустава.

ВЫВОДЫ

1. Дабигатран оказался средством выбора для тромбопрофилактики венозного тромбоза в сравнении с эноксапарином, поскольку его применение привело к снижению частоты возникновения тромбозов в 2,38 раза, большая часть из которых (76,5%) наблюдалась на 5 сутки послеоперационного периода.
2. Применение эноксапарина сопряжено с увеличением интраоперационной кровопотери, что требует более активного применения трансфузионной тактики. Тромбопрофилактика дабигатраном сопровождается большим объемом послеоперационной кровопотери, хотя статистически значимо не приводит к увеличению потребности в гемокомпонентной терапии.
3. Большая интенсивность тромбинемии и фибринообразования в послеоперационном периоде была характерна для группы больных, получающих эноксапарин, в сравнении с больными, находящимися на профилактическом лечении дабигатраном. Эта разница была статистически достоверна и через три месяца после операции - по результатам определения уровней РФМК, D-димеров и концентрации фибриногена.
4. По результатам анализа прогностической значимости известных факторов тромбогенного риска отобраны 14, способных привести к развитию венозных тромбоэмболических осложнений в условиях применения современных схем фармакопрофилактики. Наиболее значимым из них оказалась варикозная болезнь нижних конечностей (Р=0,0055).
5. Использование методологии оценки факторов риска, предрасполагающих к венозному тромбозу и сравнительной оценки эффективности эноксапарина и дабигатрана, позволило выделить дополнительную группу больных - крайне высокого тромбогенного риска, а также создать новый алгоритм лечения больных, способный снизить частоту сосудистых катастроф после эндопротезирования тазобедренного сустава.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения числа венозных тромбоэмболических осложнений у больных, перенесших большие ортопедические операции на нижних конечностях рекомендуется, с учетом данных предоперационного клинического и лабораторного обследования, оценить степень тромбогенного риска (высокий или крайне высокий).

1. 2. В случае наличия у пациентов управляемых факторов тромбогенного риска перед операцией по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава, необходимо, по возможности, провести их коррекцию, с последующим переводом больных в группу высокого риска при успешном результате.
2. В группе больных с высоким тромбогенным риском медикаментозная тромбопрофилактика может проводится по схеме: эноксапарин подкожно в дозе 40 мг/сут в течении 10-14 дней, либо дабигатран per os в течение 30 дней по 220 мг/сутки. При определении повышенной тромбогенности крови через 1 месяц после операции (уровень D-димеров > 300нг/мл) больные переводятся на 3-6 месячный прием варфарина с целевым значением МНО 2,0-3,0.
3. В случае отнесения пациента в группу крайне высокого риска - рекомендуемая схема тромбопрофилактики заключается в приеме дабигатрана per os в течение 30 дней по 220 мг/сутки, с последующим переводом на лечение варфарином на протяжении 3-6 месяцев с целевым значением МНО 2,0-3,0.
4. Ультразвуковое дуплексное исследование бассейна нижней полой вены рекомендуется проводить на 5-е, 10-е и 30-е сутки после операции, в эти же сроки необходимо проводить лабораторный контроль содержания D-димеров.
5. При выявлении венозного тромбоза, вне зависимости от вида применяемого антикоагулянта, рекомендуется 10-дневный курс приема эноксапарина в лечебных дозах (10 мг/кг массы тела в сутки) с последующим переводом на варфаринотерапию в течение 3-6 месяцев с целевым значением МНО 2,0-3,0.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Григорьева, Е.В., Панов М.Ю. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после артропластики тазобедренного сустава. // В кн: Материалы медицинского раздела XII научно-практической конференции молодых ученых - 17-22 ноября 2010 г. - Барнаул, 2010. - С. 128-130.
2. Григорьева, Е.В. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после артропластики тазобедренного сустава. / Григорьева Е.В., Панов М.Ю., Меркулов И.В., Момот А.П.  // В кн: Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно- сосудистой хирургии, материалы пятой всероссийской конференции -3-5 февраля 2011 г.- М., 2011. - С. 148-150.
3. Панов, М.Ю. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после эндопротезирования тазобедренного сустава. / Панов М.Ю., Григорьева Е.В., Меркулов И.В., Момот А.П. //В кн: Анестезиологическое обеспечение операций на суставах. Материалы научно-практической конференции 11-12 марта 2011 г. - Новосибирск, 2011. - С. 86-88.
4. Панов, М.Ю. Опыт применения дабигатрана при артропластике тазобедренного сустава. / Панов М.Ю., Григорьева Е.В., Меркулов И.В., Момот А.П.  // В кн: Жизнеобеспечение при критических состояниях материалы XIII всероссийской конференции и I всероссийской конференции молодых ученых Инновации в анестезиологии-реаниматологии- 24 марта 2011 г.- М., 2011. - С. 147.
5. Момот, А.П. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после эндопротезирования  тазобедренного сутава. / Момот А.П., Меркулов И.В., Григорьева Е.В., Панов М.Ю. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.И. Приорова, № 2 (апрель-июнь).- 2011 г.- С. 67-70.
6. Момот, А.П. Опыт тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатраном в период после артропластики тазобедренного сустава. / Момот А.П., Меркулов И.В., Григорьева Е.В., Панов М.Ю.  //Сборник материалов II съезда травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа под редакцией д.м.н., проф. М.А Садового - 10-11 июня. - Белокуриха, 2011 - С. 144-148.
7. Григорьева, Е.В., Панов М.Ю. Мониторинг эффективности медикаментозной тромбопрофилактики после тотальной артропластики тазобедренного сустава. // В кн: Материалы I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых Сибирский медико-биологический конгресс - Барнаул, 2011. - С. 20-22.
8. Григорьева, Е.В. Современные подходы к медикаментозной тромбопрофилактике после артропластики тазобедренного сустава. / Григорьева Е.В., Панов М.Ю., Меркулов И.В., Момот А.П.  // Гемостазиология, 2011.-  № 1. - С. 60-65.
9. Момот, А.П. Сравнительная оценка тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатраном при эндопротезировании тазобедренного сустава. / Момот А.П.,  Меркулов И.В., Григорьева Е.В., Панов М.Ю.  //Вестник Российского государственного медицинского университета, 2011. - Специальный выпуск № 1.- С. 43-44.
10. Момот, А.П Контроль эффективности применения дабигатрана этексилата при профилактике венозных тромбозов ваортопедии [Электронный ресурс] / А.П. Момот, Е.В. Григорьева, Л.П. Цывкина, М.Ю. Панов, И.В. Меркулов // Медицина и образование в Сибири : электронный научный журнал. Ц 2012. Ц № 2. Ц Режим доступа :
11. Момот, А.П. Предикторы венозного тромбоза при медикаментозной тромбопрофилактике ваортопедии [Электронный ресурс] / А.П. Момот, Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов, И.А. Тараненко, И.В. Меркулов, Л.П. Цывкина // Медицина и образование в Сибири : электронный научный журнал. Ц 2012. Ц № 2. Ц Режим доступа :

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ активированное парциальное тромбопластиновое время

АТ III антитромбин III

ВТЭО вторичные тромбоэмболические осложнения

ИБС  ишемическая болезнь сердца

МНО  международное нормализованное  отношение

НМГ низкомолекулярный гепарин

ПВ  протромбиновое время

РФМК  растворимые фибринмономерные комплексы

СЗП  свежезамороженная плазма

СРБ  С-реактивный белок

CT время свертывания

ТАТ  тромбин-антитромбиновый комплекс

ТВ  тромбиновое время

ТГВ  тромбоз глубоких вен

ТГТ  тест генерации тромбина

ТР тромбогенный риск

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

УДИ ультразвуковое исследование

ЭХВ эхитоксовое время

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине