Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ЧЕБОТАРЕВА

ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОФИЛАКТИКА ГРИППА И ДРУГИХ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ ВЫСОКОГО РИСКА  ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Москва Ц  2012

Работа выполнена в  ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России

ФГБУ  НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,                                                МАЗАНКОВА

профессор                                                                Людмила Николаевна

доктор биологических наук                                                МАЛИНОВСКАЯ

профессор                                                                Валентина Васильевна        

Официальные оппоненты:

САМСЫГИНА Галина Андреевна                доктор медицинских наук,        

профессор,        ФГБУ Научного центра здоровья  детей  РАМН, главный научный сотрудник        

ДЕГТЯРЕВА Марина Васильевна        доктор медицинских наук, профессор, ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России,        заведующий кафедрой неонатологии                

ФЕДОРОВ Андрей Михайлович                доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, заведующий кафедрой педиатрии

Ведущая организация:  ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится  29 мая  2012 г. в 13  часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.01 при ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19).

Автореферат разослан_______________________2012 г.

Ученый секретарь                                                        ЗЫКОВ

диссертационного совета                                        Валерий Петрович

                                                       

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Проблема высокого уровня заболеваемости и летальности от инфекционной патологии у детей на современном этапе сохраняет свою актуальность, несмотря на достижения фундаментальной медицины и успешное внедрение в медицинскую практику инновационных технологий  улучшения качества диагностики  и терапии. В общей структуре инфекционной  заболеваемости у детей по-прежнему доминируют острые респираторные инфекции (ОРИ) составляя 70% инфекционной патологии (Шаханина И.Л., Чешик С.Г., 2005, Зайцева О.В., 2009, Учайкин В.Ф., 2010, Мазанкова Л.Н., 2012). По данным Федеральной службы Роспотребнадзора в 2010 году из 28238271 случая острой респираторной инфекции в РФ более 20 млн. (20341990) регистрировалось у детей. При этом показатель заболеваемости ОРИ составил 77545,9 на 100 тысяч детского населения в год, что более чем в 3,5 раза выше аналогичного показателя во взрослой популяции.

По причине полиэтиологичности острых респираторных инфекций, вызываемых более чем 300 видами различных возбудителей, специфическая профилактика и снижение уровня заболеваемости представляет значительные трудности (Костинов М.П., 2009, Arnold S. Monto, 2010). Из всех респираторных инфекций наибольшую опасность по масштабности, агрессивности, склонности к эпидемическому и пандемическому распространению, а также наносимому социально-экономическому ущербу представляет грипп (Бурцева Е.И., 2004, Осидак Л.В., 2009, Онищенко Г.Г., 2010, World Health Organization, 2010). Благодаря широкому внедрению вакцинопрофилактики в России (охват прививками 49% населения) в течение последнего десятилетия, заболеваемость гриппом снизилась в 27 раз, составив в 2010 году 19,28  на 100 тысяч населения в отличие от 503,1 на 100 тысяч населения в 2008 году. Однако в детской популяции заболеваемость этой инфекцией по-прежнему регистрируется в 2 раза чаще, чем у взрослых (Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., 2010, Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цымбалова Л.М., 2010).  Наиболее высокие показатели во время эпидемического подъема гриппа приходятся на долю детей дошкольного и школьного возраста, отмечается тенденция к нарастанию частоты тяжелого и осложненного течения гриппа (Бурцева Е.И., 2004, Харламова Ф.С., 2007, Al Hajjar S., McIntosh K., 2010), что требует разработки дополнительных профилактических мероприятий с учетом особенностей уровня иммунологической резистентности организма ребенка. Решению этой проблемы посвящены лишь единичные работы в отечественной литературе (Харит С.М., Черняева Т.В., Лакоткина Е.А., 2004, Коровина Н.А., Заплатников А.Л.,2006).

       В настоящее время в общей детской популяции превалируют дети с различными нарушениями в состоянии здоровья. По мнению ведущих отечественных педиатров лишь 10-15% детей рождённых здоровыми к моменту поступления в дошкольные учреждения и школы относятся к I и II группе здоровья (М.П. Костинов, Ершов Ф.И., 2006, Доскин В.А., Макарова З.С., 2008). У остальных детей с хроническими заболеваниями, иммунодефицитными состояниями, а также часто и длительно болеющих доказан потенциально высокий риск инфицирования респираторными вирусами. Интеркуррентные инфекции у них, характеризуются наиболее тяжелым течением, развитием осложнений, которые усугубляют течение основных заболеваний (Костинов М.П., Заплатников А.Л., 2003, Геппе Н.А, 2004, Самсыгина  Г.А.,  2005, Намазова Л.С., Таточенко В.К, 2006, Лусс Л.В., 2007, Зайцева О.В., 2008, Мачарадзе Д.Ш., 2009).

Среди внешних факторов, оказывающих негативное влияние на состояние здоровья населения многих регионов России, ведущая роль принадлежит неблагоприятным экологическим факторам (Онищенко Г.Г.. 2002, Василаиди Г.К., 2002, Сетко А.Г., 2005, Ревич Б.А., 2007, Скальный А.В., 2007, ОлейниковааЕ.В.а, 2009). Анализ состояния здоровья детей, проживающих в неблагоприятных экологических регионах России, позволил установить высокий уровень общей заболеваемости по всем нозологическим формам, включая ОРИ и грипп (Архипова С.В., 2005, Балаболкин И.И., 2006, Аксенов И.А., 2009, Безрукова Д.А., 2010), что сопровождается развитием дисфункции в иммунной системе (Лусс Л.В., 2007), оказывающей влияние на эффективность специфической профилактики инфекционных заболеваний, в том числе гриппа, у детей.

До настоящего времени у детей высокого риска инфекционной заболеваемости проблема низкой эффективности противогриппозной вакцинопрофилактики окончательно не решена (Киселев О.И., 2007; Зверев В.В., 2008). Сохраняет актуальность поиск способов повышения эффективности вакцинации и усиления иммуногенных свойств вакцин с использованием  различных адьювантов (Шамшева О.В., 2003; Харит С.М. и соавт., 2004, Коровина Н.А., Заплатников А.Л.., 2005, Костинов М.П.. 2006). Однако, комплексных исследований по изучению причинно-следственных иммунологических взаимосвязей формирования неадекватного вакцинального противогриппозного иммунитета в группе детей высокого риска заболевания ОРИ и гриппом не проводилось, нет единого мнения среди педиатров, инфекционистов и иммунологов о целесообразности применения иммуномодулирующих препаратов на фоне вакцинации против гриппа, не разработана научная концепция повышения эффективности вакцинопрофилактики гриппа в зависимости от состояния здоровья детей.

Одним из перспективных направлений повышения эффективности вакцинации является использование в качестве адъювантов различных цитокинов (Медуницын Н.В., 2001, Никитина Т.Н., Авдеева Ж.И., 2008,  Кетлинский С.А., 2008). Доказанная роль интерферонов как корректоров иммунологических дисфункций (Ершов Ф.И., 2002, 2008, Нестерова И.В., 2009,  Захарова И.Н., 2011, Малиновская В.В., 2011) и полученные в экспериментальных работах данные об адьювантной активности интерферона-альфа (Tovey M.G., Lallemand C., Thyphronitis G, 2008) определили целесообразность изучения отечественного препарата виферон как адъюванта для  повышения эффективности вакцинации против гриппа. В отечественной и зарубежной литературе работ, посвященных данной проблеме, до настоящего времени нет.

В этой связи, разработка иммунологической концепции вакцинопрофилактики гриппа на основе определения особенностей иммунитета детей и механизмов влияния дополнительной интерферонотерапии на вакцинальный процесс на современном этапе является актуальной.

Цель исследования: повысить эффективность вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболевания на основании комплексного изучения характера иммунологических изменений и дифференцированного подхода к иммунокорригирующей терапии.

Задачи:

1. Провести анализ заболеваемости острыми респираторными инфекциями у детей, подвергающихся влиянию неблагоприятных экологических факторов.
2. Выявить особенности состояния клеточного, гуморального иммунитета, фагоцитарной функции нейтрофилов и системы интерферонов у  детей из регионов экологического неблагополучия.
3. Изучить причинно-следственную взаимосвязь между измененным до вакцинации состоянием иммунной системы и низкой эффективностью формирования протективного вакцинального иммунитета против гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.
4. Установить закономерности формирования специфического иммунного ответа при противогриппозной вакцинации у детей в зависимости от их состояния здоровья и экологической характеристики района проживания.
5. Определить факторы, влияющие, на снижение эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей с хроническими инфекциями ЛОР-органов и аллергическими заболеваниями.
6. Обосновать необходимость изменения тактики вакцинопрофилактики гриппа и оценить эффективность адьювантной вакцинации с применением препарата виферон у детей из группы высокого риска заболевания гриппом и другими ОРИ.
7. Разработать клинико-иммунологические критерии выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа детей из регионов экологического неблагополучия.

Научная новизна:

• Впервые  установлены особенности влияния экологически неблагоприятных факторов на изменения в иммунитете детей I и II групп здоровья. Показано, что у 69,1% практически здоровых детей, проживающих в условиях с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, отмечается значимое угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов с достоверным снижением показателя Фагоцитарное Число, которое у 54,2% детей сочеталось со снижением уровня CD8+клеток и повышением CD25+клеток. Параметры иммунитета 82% здоровых детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды отличаются от нормативных показателей РФ и характеризуются дефицитом зрелых Т-лимфоцитов и выбросом иммунокомпетентных клеток с маркерами активации (CD25+) и апоптоза (CD95+) на фоне выраженного угнетения интерфероногенеза, что способствует развитию частых реккурентных заболеваний респираторного тракта и определяет низкую эффективность вакцинопрофилактики гриппа.
• Впервые доказано, что в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды дефицит показателей врожденного иммунитета у детей сопровождается активацией клеточной цитотоксичности и адаптивного иммунитета с превалированием синтеза IgM и IgG, что носит адаптивный характер. Угнетение выработки IgA у детей в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды способствует замедлению процессов элиминации этиологически значимых возбудителей, что лежит в основе этиопатогенеза формирования хронических инфекций ЛОР-органов и снижает прогноз вакцинации против гриппа.
• Впервые показана низкая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у здоровых детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия.  На основании комплексной оценки показателей врожденного и адаптивного иммунитета  до вакцинации и иммунологических параметров вакцинального противогриппозного иммунитета в период эпидемического сезона научно доказана  патогенетическая роль иммунокоррекции с применением препарата виферон перед проведением вакцинации против гриппа как у здоровых детей, так и у детей с соматической патологией и дано научное обоснование форсифицикации вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ.
• Впервые разработаны клинико-иммунологические критерии прогноза эффективности противогриппозной вакцинации детей из регионов экологического неблагополучия с использованием математической модели многомерного анализа результатов комплексного обследования детей и определен алгоритм дифференцированного выбора тактики вакцинопрофилактики гриппа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

• Дано обоснование изменений региональных нормативов иммунограммы практически здоровых детей в возрасте 2-6 лет. Для оценки  иммунитета детей в г. Москве предложены нормативные референсные интервалы для показателя фагоцитарное число (ФЧ),%, а в г. Владикавказ для CD3+, CD4+ и CD8+клеток.
• Предложены научно-обоснованные критерии прогноза эффективности вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболевания гриппом и ОРИ и установлены факторы риска развития интеркуррентного заболевания у детей в поствакцинальный период.
• Обоснована необходимость проведения довакцинальной иммунокоррекции препаратом виферон у детей из регионов экологического неблагополучия.
• Разработан способ форсифицированной вакцинопрофилактики гриппа с дифференцированным выбором дозы  рекомбинантного интерферона для детей от 2-х до 6-ти лет, сроков использования и клинико-лабораторных показаний к применению, который позволяет сократить число интеркуррентных заболеваний в поствакцинальном периоде в 4,7 раз, снизить заболеваемость ОРИ в 2,5 раза и достоверно уменьшить тяжесть острых респираторных инфекций и частоту обострений хронических инфекций ЛОР-органов и бронхиальной астмы, а также частоту госпитализаций при обострении бронхиальной астмы у детей в последующий эпидемический сезон.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

  Тактика вакцинации против гриппа детей групп высокого риска заболеваемости ОРИ и гриппом внедрена в практику лечебно-профилактических учреждений Московского региона и г. Владикавказ.

Разработанные в диссертации положения внедрены в педагогический процесс на циклах усовершенствования врачей кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России. Результаты исследования используются в учебном процессе  на педиатрическом факультете ГОУ ВПО СОГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Апробация диссертации и публикации: 

  Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на  межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней, педиатрии и детской оториноларингологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (2011).

       Материалы диссертации доложены на III конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2004 г.) XII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство (Москва, 2005 г.), Российской научно-практической конференции Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии (Орел, 2005 г.), III Международном конгрессе Восстановительная медицина и реабилитация (Москва, 2006 г.), XIV Российском национальном конгрессе Человек и Лекарство (Москва, 2007 г.), Первом Объединенном научно-практический форуме детских врачей (Орел, 2008), на I Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2008 г.), VI съезде педиатров Республики Узбекистан (Узбекистан, Ташкент, 2009 г.), на III Всероссийской научно-практической конференции "Инфекционные аспекты соматической патологии у детей" (Москва, 2010 г.), на Всероссийском ежегодном конгрессе  Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика (Санкт-Петербург, 2010, 2011 гг.), на Межрегиональной научно-практической конференции Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики (Казань, 2010 г.), на IV Национальном конгрессе Человек и лекарство (Украина, Киев, 2011 г.), на VII конгрессе педиатров Украины (Украина, Киев, 2011 г.), на II Всероссийской научно-практической конференции Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача (Москва, июнь, 2011 г.), на Межрегиональной научно-практической конференции Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики (Казань, 2011 г.)

По материалам диссертации опубликовано 56 печатных работ, в том числе, 15 - в изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.

Заявление о выдаче патента Способ профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой (регистрационный № 2011111956 от 30.03.2011).

Объем и структура диссертации

  Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 172 отечественных и 170 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 рисунками, 56 таблицами и 4 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы исследования

Работа выполнена в ГБОУ ДПО Российская медицинская академии последипломного образования Минздравсоцразвития России  и ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития РФ с 2004 по 2011 гг. Обследование, вакцинация против гриппа и катамнестическое наблюдение детей проводилось на базах учреждений Департамента здравоохранения г. Москвы:  Детская городская клиническая больница святого Владимира, Детская городская поликлиника №131 Управления здравоохранения Западного административного округа и Московской области: Детская поликлиника при МЛПУ Нахабинской городской больнице, а также г. Владикавказа: Детские поликлиники №1 и №3.

В исследование методом случайной выборки было включено 478 детей в возрасте от 2-х до 16 лет из регионов с различными экологическими характеристиками - умеренным уровнем загрязнения окружающей среды (город Москва и г. Нахабино Московского региона) и очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды (экологически благополучные и экологически неблагополучный районы города Владикавказ) [Критерии определения зон чрезвычайной экологической ситуации Минэкологии России, 1992, Ревич Б.А, 2004, 2007].

Группу детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды составили 372 ребенка в возрасте от 2-х до 16-ти лет. Дети из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды (106 человек) были представлены возрастом от 2-х до 6-и лет.

Клинико-анамнестический анализ историй развития (ф.112/у) обследуемых детей показал следующее: 222 (46,4%) из них были  здоровы  (группа здоровья I и II), а у 256 (53,6%) детей зарегистрированы хронические заболевания вне обострения (рис.1.). Хронические инфекции ЛОР-органов (ХИ) отмечали у 107 детей (хронический аденоидит у 55 (11,5%) детей, хронический тонзиллит у 52 (10,9%) детей) и в большинстве случаев они были обусловлены смешанными хроническими вирусно-бактериальной инфекциями. Среди 149 больных с аллергическими заболеваниями (АЗ) преобладали дети с бронхиальной астмой (БА), включая больных с БА и сопутствующими другими аллергическими заболеваниями - 138 (28,9%). Легкое течение бронхиальной астмы отмечалось у 10 (7,2%) детей, среднетяжелое течение у 86 (62,3%) пациентов и у 42 (30,6%) - тяжелое течение. Длительность заболевания БА у детей составила от 1 до 14 лет (в среднем - 5,9+3,4 года). В анамнезе 30 больных отмечалась крапивница, у 26 - медикаментозная аллергия, у 46 - пищевая аллергия, что составило 27,7%-24,1%-42,6% соответственно.  Хронические инфекции ЛОР-органов диагностированы у 28 детей больных БА, из них хронический аденоидит у 13 (12,0%) детей, хронический тонзиллит у 15 (13,9%) детей.  Носительство респираторных возбудителей на слизистой оболочке носа отмечено у 66 (47,8%) детей с БА, не имевших признаков инфекционного заболевания. Осложненный семейный аллергологический анамнез отмечался у большинства детей - 83 (76,9%)  пациентов.

Среди сопутствующих  БА других аллергических заболеваний  отмечали: атопический дерматит (АД) у 30 больных (27,7%); аллергический ринит (АР) -  у 28 (25,9%); сочетание АД, АР и поллиноза - у 24 пациентов (22,2%).

Изолированный аллергический ринит отмечали у 3 (0,6%), изолированный поллиноз у 1 (0,2%) и изолированный аллергический дерматит у 13 (2,7%) пациентов с аллергическими заболеваниями.

Рисунок 1.  Исходное состояние здоровья обследованных детей.

Особое место среди обследованных занимали часто болеющие острыми респираторными инфекциями дети, которые составили 207 человек (43,3%) и были представлены одинаково часто как среди здоровых детей, так и детей с хроническими заболеваниями (рис.2). Включение ребенка в группу ЧБД проводилось на основании анализа анамнеза жизни по данным первично-отчетной медицинской документации и анкетирования родителей с использованием критериев, разработанных В.Ю. Альбицким и А.А. Барановым (1986).

Рисунок 2. Доля часто болеющих детей в структуре клинических групп обследованных детей.

Среди здоровых детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды частые ОРИ отмечаются у 45,1% (74), причем у проживающих в г. Москве у 50% (52) детей, а в г. Нахабино у 36,6% (22) детей.  В регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды доля часто болеющих детей составила 50% (48) из обследованных здоровых детей. В экологически благоприятном районе региона соотношение ЧБД к ЭБД составляло 1:1,5. В экологически неблагоприятном районе региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды ЧБД преобладали над эпизодически болеющими детьми в соотношении 3:1, p<0,05, что показывает негативное  влияние неблагоприятных экологических воздействий на повышение частоты реккурентных инфекций у детей и тесно коррелирует с динамикой роста заболеваемости острыми инфекциями верхних дыхательных путей детей в регионе - от 40282 случаев на 100 тысяч детей до 14 лет включительно в 2004 году до 68405 случаев на 100 тысяч детей до 14 лет включительно в 2007 году (форма №2 Федерального государственного статистического наблюдения). За предшествующий обследованию год у часто болеющих детей II группы здоровья среднетяжелое течение ОРИ отмечено в 51,9% (507) эпизодах заболевания, тяжелое течение в 26,9% (263) и легкое течение - в 21,1% (206) эпизодах ОРИ.

Иммунопрофилактика гриппа и ОРИ  проводилась в эпидемиологические сезоны 2004-2005 гг., 2007-2008 гг.  Всего вакцинировано 254 ребенка. В 2004-2005 гг. вакцинация против гриппа проведена в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды у 60 детей в возрасте 2-6 лет, в 2007-2008 гг. - в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды у 86 детей в возрасте 2-6 лет. Группу контроля для каждого региона составили по 20 здоровых детей, которым вакцинация не проводилась. Дети с бронхиальной астмой в возрасте 4-16 лет (108 пациентов) из региона умеренным уровнем загрязнения окружающей среды вакцинированы в эпидемиологический сезон 2007-2008 гг. Контрольную группу в данном исследовании составили 30 больных с БА, которым вакцинация не проводилась.

Способы иммунизации и препараты. У всех детей до вакцинации проведен комплекс исследований параметров иммунного статуса. По способу вакцинации дети были разделены на 2 группы. I-я группа: противогриппозная вакцинация проводилась последовательно в два этапа При этом, детям из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, на первом этапе за 5 дней до плановой вакцинации против гриппа назначали ежедневно иммуномодулятор ВИФЕРОНо (ООО Ферон, Россия) ректально в форме суппозиториев два раза в сутки утром и вечером по одному суппозиторию в разовой дозе для детей от 4-х до 7 лет 150000 МЕ, от 7 до 16 лет - 500000 МЕ, а на втором этапе вводили планово гриппозную вакцину (схема 1). Для детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды назначали виферон в дозе 1 млн. МЕ/сутки для детей от 2-х до 6 лет (схема 2). Детям II-ой группы применен способ вакцинации против гриппа по стандартной методике.

Для вакцинации были использованы противогриппозные вакцины Инфлювак (Солвей Фарма, Нидерланды) и Ваксигрип (Санофи Пастер, Франция) согласно инструкции в возрастных дозировках. На основании выявленных исходных изменений в иммунитете дети I и II групп делились на следующие подгруппы: А) дети с изменениями в иммунном статусе; Б) дети без изменений в иммунном статусе.

  абораторные методы исследования. Для оценки клеточного звена иммунитета определяли абсолютную и относительную численность лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуориметрии на приборе FAC Scan Becton Dickinson (США) с использованием моноклональных антител к дифференцировочным и активационным маркерам. Состояние гуморального звена иммунитета оценивали по количеству зрелых В-лимфоцитов (CD19+) и уровню в сыворотке крови общих иммуноглобулинов A, Е, M, G классов, субклассов IgG (1, 2, 3, 4) методом ИФА. Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой взвеси Staphylococcus aureus. Исследования проводились в секторе иммунокоррекции ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздравсоцразвития России (заведующая сектором - д.м.н. профессор В.С. Сускова).

Схема 1. Дизайн исследования в регионе с умеренным                Схема 2. Дизайн исследования в регионе с очень высоким уровнем 

уровнем загрязнения окружающей среды.                                        загрязнения окружающей среды.                        

Исследование интерферонового статуса проводили в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России (зав. лабораторией - д.б.н. профессор В.В. Малиновская) по оценке в цельной крови уровня сывороточного, спонтанного и индуцированного альфа-интерферона (-ИФН) и гамма-интерферона (-ИФН) двумя методами: культуральным (С.С. Григорян и Ф.И. Ершов, 1988) и методом твердофазного ИФА. Для определения -ИФН использовали тест систему ООО "Протеиновый контур", Россия; для -ИФН Ц"Cytimmune", США.

Исследование концентраций цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-альфа, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10,  ИЛ-18) проводилось методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена (ELISA) в сыворотке крови и спонтанных и стимулированных культурах клеток крови.

Концентрацию специфических противогриппозных иммуноглобулинов к вакцинным и эпидемическим штаммам гриппа исследовали в парных сыворотках в реакции торможения гемагглютинации в лаборатории гриппа (зав. лабораторией - д.м.н. Бурцева Е.И) и в лаборатории иммунологии (к.м.н. Исаева Е.И.) ФГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России.

  Инфицирование респираторными возбудителями больных бронхиальной астмой определяли в смывах со слизистой оболочки носа вирусов методом ПЦР при помощи мультиплексного набора SeeplexЩ Respiratory Pathogene 18-plex Set (RV-13 plex/ PneumoBacter5-plex): Influenza A virus, Influenza B virus, Human respiratory syncytial virus A, Human respiratory syncytial virus B, Human rhinovirus, Human coronavirus OC43/HKU1, Human coronavirus 229E/NL63, Human adenovirus, Human parainfluenzavirus 1, Human parainfluenzavirus 2, Human parainfluenzavirus 3, Human bocavirus, Human enterovirus, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumo.

Специфические антитела IgM, IgG к ЦМБ и ЭБВ определяли методом ИФА.

       Общий объем проведенных специальных исследований составил 3707.

  Статистическую обработку данных проводили при помощи компьютерного пакета программ SPSS Statistica 6.0. (StatSoft Inc., США) с использованием непараметрических методов сравнения. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала [Р25; Р75].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика иммунитета детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия.

       На основании комплексной оценки показателей иммунитета детей изучаемых клинических групп, установлены варианты иммунологических отклонений, зависящие от экологических условий проживания.

1 вариант иммунологических отклонений наблюдался у 53,2% (50 из 94) обследованных здоровых детей от 2-х до 6-ти лет (I и II группы здоровья) из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды. Он характеризовался в 76% (38) случаев угнетением фагоцитарной функции нейтрофилов - фагоцитарное число (ФЧ) было снижено или регистрировалось на нижней границе - 48,0 [36;53]% (нормативный показатель для РФ 60-80%). Изолированные изменения в макрофагальном звене иммунитета выявлены у 30,0 % (29) обследованных детей. Они были представлены снижением показателя ФЧ, % - 48,0 [36;53]% против 60-80%, фагоцитарного индекса (ФИ) - 3,0 [2,8;3,6] клеток против нормативных 4-7 клеток и увеличением индекса завершенности фагоцитоза ИЗФ - 1,7 [1,4;2,3] по сравнению с нормативным <1 для РФ. У 30,0 % (29) детей они сочетались со снижением числа Т- цитотоксических лимфоцитов CD8+ по абсолютным (в мкл) и относительным (%) величинам. Изолированные изменения в клеточном звене иммунитета также были представлены только снижением концентрации CD8+  лимфоцитов и отмечались у 24% (22) пациентов. У всех этих детей отмечалось повышение значения иммунорегуляторного индекса - 2,5 [2,1;2,9] (нормативный показатель для РФ: 1,0-1,6) и относительного числа активированных Т-клеток с маркером CD25 - 8,5[8,4;10,8]% (нормативный показатель для РФ: 1-5%). По средним показателям отклонений в гуморальном иммунитете от нормативных референсных интервалов для РФ у детей выявлено не было. Изменения в системе интерферона были представлены высокой противовирусной активностью сыворотки крови (концентрация сывороточного интерферона в ИРЛ), которая по средним показателям составляла 4 [4;8] МЕ/мл (нормативный показатель для РФ <4МЕ/мл) и очевидной тенденцией к угнетению продукции клетками периферической крови гамма-интерферона: 8 [8;64] МЕ/мл по сравнению с нормативным показателем 16-64 МЕ/мл.

Среди здоровых детей региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды с установленными отклонениями в иммунитете преобладали дети с реккурентными инфекциями респираторного тракта в 80% (35) случаев, что достоверно чаще, чем среди детей без изменений в иммунном статусе - 27,2% (12), p<0,05. Сравнительное изучение изменений в иммунитете детей в зависимости от частоты острых респираторных инфекций в анамнезе установило, что частые ОРИ сопровождает количественный дефицит в клеточном звене иммунитета со снижением общего количества Т-лимфоцитов (CD3+) у 14,3% (5) и их субпопуляций CD4+ у 20% (7) и  CD8+клеток у 68,6% (24) наряду с характерным для детей региона снижением показателей фагоцитарной активности нейтрофилов у 100% (35) и угнетением продукции гамма-интерферона в 2 раза у 85,7% (30) часто болеющих детей. Кроме этого, отличительными иммунологическими признаками у ЧБД являлось повышение концентрации общих IgM  и IgG без изменения концентрации CD19+клеток. Проведенное исследование дополняет данные литературы о характерных изменениях  иммунитета у часто болеющих детей (Тузанкина И.А., 2001, Заплатников А.Л., 2003, Торшхоева Р.М., 2006) и позволяет установить, что высокий риск заболеваемости детей ОРИ свидетельствует о неблагоприятном влиянии антропогенной нагрузки. Высокая доля ЧБД среди детей с дефицитом параметров врожденного иммунитета обосновывает целесообразность  иммунокоррекции интерферонсодержащими препаратами, а реккурентные респираторные инфекции у детей рассматривать как клиническое показание для ее проведения. Отличительных особенностей в иммунитете эпизодически болеющих детей установлено не было.

Таким образом, у здоровых детей в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды 1 вариант иммунологических отклонений, не сочетающийся с  изменениями в состоянии здоровья, носил адаптивный характер, что послужило основанием для пересмотра нормативного референсного интервала для показателя Фагоцитарное Число, который для детей от 2-х до 6-ти лет в Московском регионе составляет 48,0 [41,0;63,0] %. 

2-ой вариант иммунологических отклонений выявлен у 50% (39 из 78) практически здоровых детей их региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды. Он характеризовался преимущественными нарушениями в клеточном звене иммунитета и регистрировался у 82% детей (32 ребенка из 39), что в 1,7 раза чаще, чем в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, p<0,05. Изолированный дефицит показателей клеточного звена иммунитета у детей также достоверно преобладал по сравнению с аналогичными изменениями иммунитета детей в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды (рис.3).

Примечание: * p<0,05.

Рисунок 3. Характер изменений иммунологического статуса у здоровых детей.

Проведен детальный анализ состояния иммунитета детей в зависимости от экологии района проживания в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды. В совместном с д.м.н. Лазаревым В.В. и к.м.н. Каряевой С.К. исследовании показано, что отсутствие иммунологических нарушений (87,5%,n=42) или незначительные отклонения в иммунограмме (12,5%,n=6) отмечались у детей, проживающих в экологически благополучных микрорайонах города. У детей (n=48) из экологически неблагополучного района по сравнению с показателями детей из благополучных районов (n=48) отмечалось достоверное снижение общего количества лимфоцитов, снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), как в относительных (48,7 [42,7; 54,4]% против 69,6 [63,0; 77,0]%, p=0,001), так и в абсолютных значениях (1,21 [1,0; 1,55] х109/л против 2,82 [2,0; 3,6] х109/л, p=0,001), а также их субпопуляций - CD4+ (0,14 [0,96; 1,52] х109/л против 0,79 [0,56; 1,0] х109/л, p<0,01) и CD8+ (0,68 [0,52; 0,82] х109/л против 0,96 [0,87; 1,42] х109/л, p=0,001). Наряду с выявленной супрессией Т-клеточного звена иммунитета, отмечалось достоверное повышение числа активированных Т-клеток с маркером CD25+ (16,6 [13,2; 18,8]% против 10,0 [9,0; 14,0]%, p<0,01), что свидетельствует об активации компенсаторных механизмов в виде увеличения чувствительности лимфоцитов к интерлейкину-2, рецептором которого является CD25+. Повышенная экспрессия  FAS-рецептора - CD95+ (9,4 [7,7; 10,8]% против 4,0 [3,0; 6,0]%, p=0,001), опосредующего физиологический апоптоз, объясняется тем, что активированные клетки более чувствительны к процессам программированной клеточной гибели (рис.4).

Примечание: * - p<0,001; ** - p<0,01; *** - p<0,05.

Рисунок 4. Параметры иммунного статуса здоровых детей, проживающих в экологически неблагополучном районе, относительно параметров здоровых детей из экологически благополучных районов (региональная норма).

Изменения в системе интерферона у всех детей были представлены снижением индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферона более чем в 10 раз и увеличением спонтанной продукции гамма-интерферона: индуцированная продукция ИФН- 10,7 [2,5;38,1] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 300 [100;500] пг/мл, p<0,001; индуцированная продукция ИФН- 58,8 [38,2;82,3] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 820 [130;5350] пг/мл, p<0,001; спонтанная продукция  ИФН- 13,8 [6,36; 16,81] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 4 [0; 10] пг/мл, p<0,001. 

Полученные данные свидетельствуют о закономерности реакции иммунной системы на воздействие неблагоприятных экологических факторов и согласуются со сведениями о нарушениях становления и развития иммунной системы детей под влиянием токсических веществ (Ю.В. Вельтищев 2000, Ревич Б.А., 2004, Лусс Л.В., 2007), а частота выявления иммунологических нарушений у детей без нарушений состояния здоровья потребовала разработки современной "региональной нормы". Установленные показатели параметров иммунного статуса здоровых детей, проживающих в благополучных микрорайонах региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды, мы рекомендуем использовать в качестве референсных величин: лимфоциты, % 53 [40;54], лимфоциты, abs. 3,65 [3;4,9], CD3+,% 69,6 [63;77], CD3+x109/л 2,82 [2;3,6], CD4+,% 31,5 [31;32], CD4+x109/л 1,14 [0,96;1,52], CD8+,% 28 [26;29], CD8+x109/л  0,95 [0,87;1,42], CD4/CD8 1,14 [1,1;1,16], CD19+,% 12,5 [9;14], CD19+x109/л  0,34 [0,26;0,41], CD16+,% 10 [10;11], CD16+x109/л  0,39 [0,3;0,49], CD25+,% 10 [9;14], CD25+x109/л  0,45 [0,3;0,52], CD95+,%  4 [3;6], CD95+x109/л  0,15 [0,1;0,27], IgA, г/л 1,75 [1,5;2], IgG, г/л 10 [9;12], IgM, г/л 1,2 [1,2;1,3], фагоцитоз незаверш. 53 [46;62],  фагоцитоз заверш. 27,5 [24;48], ФИ 30' 6 [5;7,1], ФИ 60' 3 [2;5], ИЗФ 1,93 [1,4;2,5].

У ЧБД в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды по сравнению с региональной нормой были выявлены лимфопения и достоверное снижение всех субпопуляций лимфоцитов. Наиболее демонстративно различия проявлялись по уровню Т-клеток с маркером CD3+, количество которых было снижено как в абсолютных, так и в относительных величинах, при этом составило 46,75 [40,85; 55,15]% по сравнению с  нормативным для региона показателем 69,6 [63,0; 77,0]%, p<0,001 и 1,33 [0,99; 1,73] х 109/л по сравнению с 2,82 [2,0; 3,6] х 109/л, p<0,001. У часто болеющих детей, кроме этого, по сравнению с эпизодически болеющими детьми региона отмечалось более значимое повышение экспрессии CD95+клеток - в 1,7 раза (p<0,01).

Снижение индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферонов коррелирует с повышением частоты реккурентных инфекций респираторного тракта у детей, а при затяжном течении острых респираторных инфекций (ОРИ) регистрируется снижение индуцированной продукции гамма-интерферона (критерий Спирмена, p<0,05). Не получено данных о взаимосвязи между состоянием интерфероновой системы и тяжестью симптомов, развитием осложнений острых респираторных инфекций в анамнезе (критерий Пирсона, P>0,05).

Отличительными для часто болеющих детей при 2 варианте иммунологического реагирования были изменения адаптивного иммунитета в виде снижения сывороточного IgA при повышении концентрации В-лимфоцитов в 1,2 раза, что у 5,1% привело к развитию экологически обусловленного вторичного иммунодефицитного состояния.

С целью выявления иммунодефицитных состояний у детей с хроническими заболеваниями дальнейшие сопоставления проводили с учетом разработанных нами референсных интервалов. Среди вариантов иммунологических нарушений в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды у детей с хроническими инфекциями ЛОР-органов (ХИ) преобладал дефицит фагоцитарной функции нейтрофилов (45,9%), у детей с бронхиальной астмой (БА) преобладали комбинированные адаптивные изменения иммунитета - 68,6% детей. Установлена корреляция изменений в клеточном звене иммунитета и носительства респираторных вирусов на слизистой оболочке носа детей с БА. Так, при обнаружении методом ПЦР респираторных агентов выявлялся повышенный уровень клеток CD8+, обладающих высоким цитотоксическим потенциалом и снижение их активированных форм CD8+HLA-DR у 61,1% детей. Дефицит СD8+HLA DR-клеток  свидетельствует о напряжении противовирусной защиты и сопровождается повышением числа CD38+клеток (маркер стимуляции роста Т-лимфоцитов) - 33,0 [22,0;46,7]% и  длительным носительством оппортунистических возбудителей на слизистой оболочке дыхательных путей или формированием инфекционного заболевания, что согласуется со сведениями о частоте хронических инфекций респираторного тракта у детей с бронхиальной астмой (Гаращенко Т.И., 2007, Карпова Е.П., 2008). У детей с активной персистирующей вирусной инфекцией на фоне бронхиальной астмы качественный анализ иммунологических параметров позволил установить ее иммунологические маркеры -  повышение спонтанной продукции альфа-ИФН (не > 9,0 пг/мл), повышение числа естественных киллеров и их активированных форм NK CD8+ (критерий Пирсона, p<0,05). У часто болеющих детей с БА установлено снижение индуцированной продукции альфа-интерферона аналогичное таковому у ЧБД группы здоровья II региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды - 50,2 [10,0;75,6] пг/мл по сравнению с нормативным показателем для РФ 300 [100;500] пг/мл, p<0,05.

Дополнительное влияние неблагоприятных факторов в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды выявило снижение концентрации CD3+ (p<0,001), CD4+ и  CD8+лимфоцитов (p<0,05) и повышение концентрации CD16+клеток по сравнению с региональной нормой у детей с ХИ. Изменения в гуморальном звене иммунитета детей с ХИ представлены повышением уровня CD19+клеток и снижением концентрации  IgА (1,26 [1,12; 1,6] г/л по сравнению с нормативным показателем для региона 1,75 [1,5; 2] г/л, р<0,05). 

Особенности формирования противогриппозного вакцинального иммунитета у детей высокого риска заболеваемости.

Профилактика гриппа и ОРИ приобретает особую актуальность в связи с высокой восприимчивостью к реккурентным респираторным инфекциям детей, подвергающихся влиянию неблагоприятных экологических факторов.

Состояние довакцинального противогриппозного иммунитета характеризовалось высоким уровнем серопротекции у детей, имевших указание в анамнезе на противогриппозную вакцинацию или  на заболевание гриппом в предшествующий эпидемический сезон (Точный критерий Фишера, p<0,05; p<0,05). Аналогичная характеристика довакцинального иммунитета детей в эпидемиологические сезоны длительной циркуляции антигенно-родственных вариантов штаммов гриппа представлена в ряде работ (Харит С.М., 2006, Бурцева Е.И., 2008). 

Среди детей I и II групп здоровья среди серонегативных до вакцинации достоверно преобладали дети с измененным иммунитетом, при этом в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды их количество составляло 22,1% (19) детей к штамму А (H1N1), 12,8% (11) к штамму А (H3N2) и 47,6% (41) детей к штамму вируса гриппа В.

Хронические заболевания оказывают негативное влияние на довакцинальный уровень серопротекции: у детей с аллергическими заболеваниями и хроническими инфекциями ЛОР-органов он оказался достоверно ниже 25% и 29,4% по сравнению со здоровыми детьми - 40,6%, p<0,05, p<0,05. Среди детей с бронхиальной астмой число серонегативных до вакцинации составило 54,5% (49) к штамму А (H1N1), 41,1% (37) к штамму А (H3N2), 51,1% (46)  штамму вируса гриппа В, причем подавляющее большинство из них имело отягощение по частоте реккурентных инфекций (86,5%, n=78).

Наряду с этим, установлено прогностическое значение тяжести БА в отношении длительности анамнестического противогриппозного иммунитета: среднегеометрический титр (СГТ) антител к штамму гриппа А(H3N2) у детей с легким течением заболевания до вакцинации составлял 4,8 [3,3;5,3], тогда как у детей с тяжелым течением БА - 3,3 [1,1;4,3], p<0,05. Аналогичная тенденция отмечалась и в отношении других штаммов вируса гриппа.

       Через месяц после вакцинации уровень серопротекции у здоровых детей с измененным клеточным иммунитетом был достоверно ниже ко всем вакцинным штаммам, через 6 месяцев различия сохранялись к вакцинному штамму вируса гриппа В (рис. 5). У детей со снижением только показателей фагоцитарной функции нейтрофилов сохранялся адекватный вакцинальный ответ. Низкое вакцинальное антителообразование достоверно чаще отмечалось у детей из региона с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды - 50% (43) по сравнению с 17% (16) детей  из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды, p<0,05.

Примечание: *  p<0,05

Рисунок 5. Динамика формирования вакцинального иммунитета к вакцинному штамму гриппа В у детей с различным состоянием иммунитета из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды.

Влияние хронического заболевания на вакцинальный иммунитет заключалось в достоверно низком числе 4-хкратных сероконверсий к вакцинному штамму В у детей с аллергическими заболеваниями и хроническими инфекциями ЛОР-органов по сравнению с показателем у здоровых детей через 1 месяц после вакцинации (50% и 66,7% детей против 100% детей соответственно, p<0,05) и сохранение различий у детей с ХИ через 6 месяцев после вакцинации (66,7% против 100%, p<0,05). Среднегеометрический титр антител к вакцинному штамму В через 1 месяц после вакцинации также был достоверно ниже у детей с хроническими заболеваниями: 5,9 [5,3;8,8] log2 у детей с ХИ  и 5,3 [5,3;8,0] log2 у детей с АЗ  по сравнению с 6,3 [6,3;9,3] log2 у детей I и II групп здоровья, p<0,05 и p<0,05 соответственно. Важной причиной выявленных особенностей вакцинального иммунитета у детей с  АЗ и ХИ, установленной при проведении анализа по качественным признакам, является сниженная концентрация CD19+(%), критерий Хи-квадрат, p<0,05; p<0,05. 

Установлено негативное влияние частых реккурентных инфекций на формирование вакцинального иммунитета у здоровых и имеющих хронические заболевания детей:  более чем в половине случаев не получено иммунного ответа у детей из группы ЧБД, что  в 2,3 раза превышает частоту низкой эффективности вакцинации у эпизодически болеющих детей. У всех детей, не достаточно ответивших на вакцинацию были изменения интерферонового статуса, характеризовавшиеся низкими параметрами индуцированной продукции γ-ИФН - 4[4;8] МЕ/мл по сравнению с нормативными показателями для РФ - 8[8;64] МЕ/мл, p<0,05. Кроме этого, треть не ответивших на вакцинацию детей получили прививку в продромальный период интеркуррентной ОРИ с последующей ее реализацией, что определило низкий иммунологический эффект вакцинопрофилактики. У этих детей перед вакцинацией отмечалось повышение уровня сывороточного ИФН  - 16 [16;64] пг/мл по сравнению с нормативным для региона показателем - 4 [4;8] пг/мл, p<0,05.

Применение математической модели многомерного анализа позволило установить факторы влияния на эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей высокого риска заболеваемости и их прогностическую значимость (схема 3).

Примечание: все связи достоверны, Критерий Пирсона, p<0,05.

Схема 3. Факторы, влияющие на эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей.

Низкая эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей с хроническими заболеваниями и часто болеющих детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия, и  установленный у них характер изменений в иммунитете явились научным обоснованием применения иммунокорригирующего препарата виферон дополнительно к противогриппозной вакцине при проведении иммунизации.

Повышение эффективности профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций на основе комбинированного применения иммуномодулирующего препарата виферон и вакцины против гриппа.

Проведена оценка клинико-иммунологической эффективности способа комбинированной вакцинации с последовательным применением препарата виферон и противогриппозной вакцины у здоровых детей и детей с хроническими заболеваниями от 2-х до 16 лет, проживающих в регионах экологического неблагополучия (схема 1 и схема2).

После окончания вакцинации в течение 5 дней проводили оценку общих и местных реакций у привитых, а также регистрацию интеркуррентных ОРИ в течение 1 мес. Течение поствакцинального периода оценивалось нами как гладкое (нормальный вакцинальный процесс при отсутствии интеркуррентного заболевания) или осложненное (развитие интеркуррентного заболевания). Клиническая эффективность комбинированной вакцинации против гриппа. В I группе у всех детей, получавших виферон до введения вакцины, отмечалось гладкое бессимптомное течение вакцинального периода. Во II группе у детей, получавших только гриппозную вакцину, местные реакции в виде болезненности и зуда в месте инъекции зарегистрированы у 3 (11%) из 27 детей. Осложненное интеркуррентными ОРИ течение поствакцинального периода отмечено у детей с нарушениями в иммунитете: в 43,5% случаев у детей, получавших только вакцину (подгруппа IIА) и в 9,3% случаев у детей получавших виферон и вакцину (подгруппа IА), р<0,05. Таким образом, включение виферона в комплексную профилактику гриппа и ОРИ у детей с нарушениями в иммунном статусе существенно снизило частоту интеркуррентных заболеваний - в 4,7 раз. Осложненное течение поствакцинального периода в 3 раза чаще отмечено у часто болеющих детей. Профилактический эффект применения виферона у данной категории детей  заключался в снижении его частоты с  57,1 % у ЧБД из II группы до 11,8% у ЧБД из I группы, p<0,05 (рис.6). В I группе детей преобладало легкое течение интеркуррентных заболеваний, тогда как у детей, получавших только гриппозную вакцину в каждом 3-ем эпизоде ОРИ регистрировались бактериальные осложнения.

Рисунок 6. Характер течения вакцинального процесса у часто болеющих детей в течение месяца наблюдения.

Катамнестическое наблюдение за вакцинированными детьми в течение 6 месяцев выявило более выраженный профилактический эффект комбинированного способа вакцинации в отношении последующих острых респираторных инфекций. Так в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды заболеваемость ОРИ в течение всего эпидемического сезона в I группе детей, получавших виферон и вакцину, была в 1,3 раза ниже, чем у пациентов во II группе, получавших только вакцину против гриппа. В регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды снижение заболеваемости у вакцинированных комбинированным способом детей с бронхиальной астмой  отмечалось в 1,2 раза по сравнению с вакцинированными стандартным способом детьми с БА. Часто болеющие дети болели ОРИ в 2 раза чаще, чем эпизодически болеющие - 291,2 случая на 100 ЧБД по сравнению с 150,1 на 100 детей соответственно, p<0,05. У 8 (16,6%) из 48 ЧБД на фоне комбинированной вакцинопрофилактики частота ОРИ уменьшилась до менее 5 эпизодов в год. Среди детей с бронхиальной астмой 5 (19,2%) часто болеющих детей из I группы перешли  в категорию ЭБД, тогда как во II группе из ЧБД в категорию ЭБД перешло 4 (11,8%) ребенка, что в 1,6 раз чаще и свидетельствует о дополнительном преимуществе данного метода вакцинации.

Следует отметить отсутствие случаев осложненного течения ОРИ, а также необходимости в назначении антибактериальной терапии у детей I группы по сравнению с детьми II группы, в которой развитие осложнений отмечено в 11,5% случаев (р<0,05).

Одним из критериев оценки клинической эффективности вакцинации является тяжесть эпизодов ОРИ в эпидемиологический сезон. Из всех случаев ОРИ в I группе детей, получавших виферон и вакцину, доля легких и среднетяжелых форм составила 45,1% и 42,2% соответственно, тогда как во II группе детей, получавших только вакцину, преобладали среднетяжелые и тяжелые формы заболевания 51,2% и 27,4% соответственно (рис.7).

Примечание: * - p<0,05.

Рисунок 7. Тяжесть течения ОРИ у вакцинированных детей.

При развитии ОРИ, у детей I группы отмечалась минимальная выраженность клинических симптомов, респираторный синдром был представлен в основном топическим поражением носоглотки, гортани и трахеи, а у 2,5% детей - бронхов, что достоверно реже по сравнению с частотой поражения бронхов у детей II группы - 30,8%, p<0,05.

Достоверного влияния виферона на продолжительность ОРИ в катамнезе не установлено, однако при анализе длительности отдельных симптомов оказалось, что у вакцинированных новым методом продолжительность лихорадки и других симптомов интоксикации была меньше в 2,3 раза (p<0,05); явлений ринита - в 1,8 раз. Влияние на частоту обострений хронических очагов инфекции ЛОР-органов также было значимым: 38,5% по сравнению с 75% на фоне стандартной вакцинации, p<0,05, что достоверно отразилось на частоте и длительности проводимой при обострении антибактериальной терапии.

               У пациентов с БА проявления вакцинального периода отмечались в виде кашля у 5% (3) детей, получивших вакцину по стандартной методике, не потребовавшего увеличения базисной терапии.

Выявлены преимущества комбинированной противогриппозной вакцинации в отношении тяжести и длительности клинических проявлений ОРИ у детей с БА: заболевания регистрировались либо в легкой форме (42% детей I группы против 14,2% во  II группе, 4% в контрольной группе, рI-II<0,05, рI-К<0,05, рII-К<0,05), либо выраженность клинических симптомов имела лобрывающий характер (1,80,1 дня в  I группе и 6,10,7 дня во II группе соответственно, р<0,001). Не выявлено взаимосвязи развития бронхообструктивного синдрома (БОС) и заболевания ОРИ ни в одном случае у детей I группы и в половине случаев у детей II группы, тогда как у всех заболевших ОРИ детей контрольной группы развился БОС на фоне заболевания. Частота обострений БА у детей I группы также снизилась по сравнению с частотой обострений во II группе и достоверно по сравнению с  контрольной - 0,5 [0,4;0,6] и 1,0 [0,9;1,5],  1,8 [1,7;2,1], p>0,05, p<0,05 соответственно.

Анализ сравнения интегрированных показателей тяжести приступа по максимальным проявлениям каждого из симптомов (в баллах, %) БА в основных группах и по сравнению с контролем выявил, что тяжесть приступа БА на фоне ОРИ в контрольной группе составляла 70,1 1,75% и 32,1 0,5%, 29,5 3,0% в I и II группах соответственно, pI-II>0,05, pI-K<0,05.

Увеличение объема терапии в приступный период БА потребовалось достоверно чаще детям контрольной группы по сравнению с I группой (критерий Фишера p<0,05). Достоверно реже (в 2,7 раза) госпитализировались в стационар по поводу обострения БА дети I группы - 6,2% от случаев ОРИ по сравнению с 16,8% от случаев ОРИ во II группе и 35,5% - в контрольной, pI-II>0,05, pI-K<0,05.

Вакцинированные дети болели гриппом достоверно реже по сравнению с детьми контрольной группы. Ни в одном случае у заболевших гриппом детей I и II групп обострения БА не зарегистрировано. Наряду с этим, каждый эпизод гриппа у детей контрольной группы сопровождался развитием бронхообструктивного синдрома. Длительность обострения и тяжесть приступа БА на фоне гриппа у детей контрольной группы была сопоставима с длительностью и тяжестью приступа на фоне ОРИ.

Иммунологическая эффективность комбинированной вакцинации против гриппа. У детей от 2-х до 6 лет I и II групп здоровья установлен адьювантный эффект виферона на основании достоверного влияния препарата на антителообразование, что позволяет оценивать разработанный нами способ вакцинации как форсифицированный.

Включение в схему вакцинации препарата виферон достоверно повышает число детей с протективным уровнем антител к вакцинному штамму В через 1 месяц после вакцинации - 90,7% (49) по сравнению с 65,2% (15) на фоне стандартной методики вакцинации, p<0,05.

Среднегеометрический титр антител к вакцинному штамму В через 1 месяц после проведения комбинированной вакцинации подтверждал ее преимущества: 6,8 [4,3;8,3] log2 по сравнению с 4,3 [1,0;5,3] log2 на фоне стандартной методики вакцинации, p<0,05. 

У детей с измененным до вакцинации иммунитетом форсифицированный способ вакцинации влиял на показатели системного иммунитета, что сопровождалось восстановлением числа CD3+клеток (51,6 [49,5;58,2]% по сравнению с 45,5 [41,6;49,7]% на фоне стандартной методики, p<0,05), CD4+ клеток (29,9 [28,0;32,0]% по сравнению 24,9 [23,7;28,8]%  на фоне стандартной методики вакцинации, p<0,05), достоверном снижении числа клеток CD25+ и  CD95+клеток (рис. 8) и существенным приростом индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферона (индуцированная продукция -ИФН с 2,5 [2,5;38,1] пг/мл до 10,8 [6,4;56,1] пг/мл, p<0,05 (нормативная величина для РФ 300 [100;500] пг/мл) и индуцированная продукция  -ИФН с 58,8 [38,2;82,3] пг/мл до 107,1 [83,9;509,6] пг/мл,  p<0,05 (нормативная величина для РФ 820 [130;5350] пг/мл)). У 20 % детей отмечалась нормализация индуцированной продукции гамма-интерферона.

Примечание: * - p<0,05.

Рисунок 8. Динамика показателей иммунного статуса детей с измененным иммунитетом при форсифицированном способе противогриппозной вакцинации.

Стимулирующее влияние на уровень числа Т-лимфоцитов и индуцированную продукцию клетками периферической крови альфа- и гамма-интерферона у детей в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды удалось получить при назначении виферона в рекомендуемых возрастных дозах, тогда как у детей в возрасте от 2-х до 6 лет в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды только при назначении в разовой дозе 500000 МЕ в суппозитории. Обоснованием рекомендации о применении препарата в указанных дозах являются частота и характер установленных нарушений в иммунитете обследованных детей регионов экологического неблагополучия.                

У больных бронхиальной астмой оценка противогриппозного иммунитета к эпидемическому штамму А наряду с адьювантным эффектом позволила установить  протективный эффект препарата виферон. При форсифицированном способе вакцинации достоверно значимый прирост титра антител к вакцинному штамму А/Висконсин/67/05 (H3N2) (6,3 [6,3;6,3] log2 по сравнению с 5,3 [1,1;6,3] log2 , p<005) сочетался с достоверным приростом титра антител к эпидемическому штамму А/Брисбан/10/07 (H3N2) (6,3 [4,3;8,3] log2 по сравнению с 4,3 [1,1;6,3] log2, p<0,05).  Механизм указанных эффектов имел определенные различия. При формировании иммунитета к вакцинному штамму особое значение имеет состояние Т-звена иммунитета, в связи с чем, стимуляция антителообразования при форсифицированном способе происходила у детей со сниженной концентрацией CD3+клеток. Вакцинные антигены не  обеспечивают протективный уровень антител  к антигено-родственному варианту эпидемического штамма гриппа, что значимо проявляется при снижении уровня В-клеток у вакцинированных по стандартной методике детей.  С учетом иммунопатогенеза БА установленный эффект препарата виферон позволяет рекомендовать включение его в схему вакцинации как пациентам с верифицированным изменением уровня CD19+, так и без предварительного обследования (рис. 9).        

Виферон+

Гриппозная вакцина        Гриппозная вакцина

Среднегеометрический титр антител к вакцинным штаммам гриппа через 1 месяц после вакцинации

Рисунок 9. Адьювантный эффект виферона у вакцинированных против гриппа детей с БА с дефицитом числа CD19+клеток.        

Установлена взаимосвязь кратности нарастания титров к трем вакцинным штаммам с состоянием иммунитета детей с БА: через 1 месяц после вакцинации число детей, имевших нарастание титра в 2 раз, преобладало среди больных БА без отклонений в иммунитете (Точный критерий Фишера, p<0,05). Включение интерферонового препарата в схему вакцинации сопровождалось увеличением числа детей с кратностью нарастания титра среди детей с БА, имеющих изменения в иммунитете (подгруппа А) с 8% детей во II группе до 12,5% детей в I группе, что приводило к отсутствию различий по подгруппам А и Б - 12,5% по сравнению с 16,7%, p>0,05. Тогда как на фоне стандартного способа вакцинации различия сохранялись: 8,0% детей в подгруппе А по сравнению с 17,1% детей в подгруппе Б, p<0,05.

Исследование цитокинового профиля подтвердило имеющиеся сведения литературы о преобладании Th2-ответа на антигенную стимуляцию у больных с БА (Зайцева О.В., 2009, Лусс Л.В., 2010), которое выражалось достоверным нарастанием концентрации сывороточного ИЛ-5 практически у всех пациентов - 4,0 [4,0;6,5] пг/мл до вакцинации по сравнению с 27,5 [13,8;61,7] пг/мл через месяц после вакцинации, p<0,05. Форсифицированная вакцинация тормозила прирост сывороточного интерлейкина-5 (ИЛ-5), снижала продукцию иммуносупрессивного ИЛ-10 и провоспалительных интерлейкинов ИЛ-8 и ИЛ-6, что свидетельствует о положительном влиянии препарата виферон на баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что подтверждается стимуляцией синтеза антител на фоне комбинированной вакцинопрофилактики у детей с БА (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние форсифицированного способа вакцинации на динамику цитокинов у детей с бронхиальной астмой.

Сроки исследования	Показатель, пкг/мл
	Сыв. γ-ИФН	Спонт. γ-ИФН	Инд. ИЛ-10	Инд. ИЛ-8	Сыв. ИЛ-6
	Нормативный показатель для РФ
	0-50	0 [0;10]	120 [5;650]	36980 [9850;75930]	0-50
До вакцинации	1,5 [1,5;5,8]	8,5 [4,0;17,6]	285,4 [113,4;434,9]	20944,0 [9696,8;33918]	5,0 [3,2;24,0]
Через 1 месяц после вакцинации	1,5 [1,5;1,5]	1,5 [1,5;1,5]	92,0 [49,6;320,6]	9400,8 [5174,8;12432,3]	1,5 [1,5;1,5]
Р	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05

Установленные в исследовании положительные корреляции позволяют прогнозировать эффективность вакцинопрофилактики гриппа и способствуют рациональному выбору способа вакцинопрофилактики у детей высокого риска заболеваемости гриппом и ОРИ.

ВЫВОДЫ

1. Частота реккурентных инфекций респираторного тракта у здоровых детей зависит от экологической характеристики региона проживания и приводит к формированию группы детей с высоким риском заболевания острыми респираторными инфекциями и гриппом, составляющей в регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды 50% здоровых детей, а в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды 75% здоровых детей, что коррелирует с ростом уровня заболеваемости острыми респираторными инфекциями.
2. Характер и выраженность изменений показателей иммунной системы у здоровых детей зависят от степени экологического неблагополучия. У 69,1% детей из региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды изменения иммунитета характеризуются угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов, которые у 54% детей сочетались со снижением числа цитотоксических Т-лимфоцитов (CD 8+). Очень высокий уровень загрязнения окружающей среды у 82% детей способствует снижению общего количества лейкоцитов (CD3+) и их субпопуляций (CD4+ и CD8+клеток) при отсутствии изменений фагоцитарного звена иммунитета, что отражает их адаптивный характер.
3. У детей раннего возраста, проживающих в регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды, определяется снижение индуцированной продукции альфа-интерферона (в 27 раз) и гамма-интерферона в (14 раз), что коррелирует с частотой острых респираторных инфекций и их затяжным течением.
4. Развитие реккурентных инфекций дыхательной системы сопровождается количественным дефицитом в клеточном звене иммунитета со снижением общего количества Т-лимфоцитов (CD3+) у 14,3%  и их субпопуляций CD4+ у 20%  и  CD8+клеток у 68,6% наряду со снижением показателей фагоцитарной активности нейтрофилов у 100% (35) и угнетением продукции гамма-интерферона в 2 раза у 85,7%  часто болеющих детей региона с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды при активации гуморального иммунитета с превалированием синтеза IgM и IgG. При нарастании степени экологического неблагополучия отмечается последующее угнетение выработки IgA при повышении концентрации В-лимфоцитов в 1,2 раза у 5,1% часто болеющих детей.
5. Декомпенсация адаптивных механизмов иммунной системы к техногенной нагрузке проявляется повышением уровня CD19+клеток и клеток с маркерами  CD25+ и CD95+ и снижением концентрации сывороточного IgA в крови, что характерно для формирования хронических инфекций ЛОР-органов и требует проведения иммунокоррегирующей терапии.
6. Формирование протективного вакцинального иммунитета против гриппа у детей находится в тесной зависимости с показателями клеточного иммунитета (концентрация CD3+ и CD19+клеток) и уровнем индуцированной продукции гамма-интерферона. В условиях умеренного уровня загрязнения окружающей среды у 30% детей со снижением только показателей фагоцитоза сохраняется адекватный вакцинальный противогриппозный ответ. Сочетание низких показателей фагоцитоза у 17,5% детей со снижением показателей CD3+ и CD 19+ и индуцированной продукции гамма-интерферона сопровождалось недостаточной выработкой специфических антител при отсутствии достоверного прироста уровня серопротекции к вакцинным штаммам. Аналогичный исход  в условиях очень высокого уровня загрязнения окружающей среды отмечен у 50% детей с выявленным дефицитом в крови показателей CD3+, CD4+, CD8+ и  индуцированной продукции гамма-интерферона, относящихся к факторам риска низкой эффективности вакцинации против гриппа.
7. К особенностям формирования вакцинального противогриппозного иммунитета у больных с аллергическими заболеваниями и хроническими инфекциями ЛОР-органов относятся низкий уровень серопротекции перед началом эпидемического сезона и достоверное снижение числа 4-хкратных сероконверсий до 50% и 66,7% вакцинированных детей соответственно, а также недостаточный уровень антител к вакцинному штамму гриппа В после проведения вакцинации против гриппа, что свидетельствует о ее неэффективности.
8. Предикторами низкой эффективности противогриппозной вакцинации у детей от 2-х до 16 лет достоверно являются:  экологически  неблагоприятный регион проживания, снижение количества CD3+, CD19+клеток в крови и индуцированной продукции гамма-интерферона клетками крови, реккурентные инфекции дыхательных путей более 5 раз в год, тяжелое течение бронхиальной астмы, хроническая инфекция ЛОР-органов, интеркуррентное заболевание в поствакцинальный период.
9. Противогриппозная вакцинации детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия, с применением препарата вифероно  сопровождается восстановлением уровней CD3+, CD4+ клеток, снижением индуцированной продукции иммуносупрессивного ИЛ-10, приростом индуцированной продукции альфа-ИФН и гамма-ИФН с восстановлением индуцированной продукции гамма-ИФН у 20% детей, что является  научным обоснованием выбора данного иммунокорригирующего препарата у детей от 2-х до 16 лет с измененным иммунитетом.
10. Адьювантный эффект препарата виферон при противогриппозной вакцинации у детей высокого риска заболеваемости ОРИ характеризуется достоверным повышением уровня серопротекции и нарастанием антителообразования к вакцинным штаммам А и В и сопровождается  сокращением числа интеркуррентных заболеваний в поствакцинальный период в 4,7 раза, уменьшением тяжести острых респираторных инфекций, уменьшением частоты обострений хронических инфекций ЛОР-органов и бронхиальной астмы и частоты госпитализаций при обострении бронхиальной астмы у детей на фоне снижения заболеваемости ОРИ в эпидемиологический сезон в 2,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оптимизации результатов вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей высокого риска заболеваемости рекомендуется оценивать факторы риска низкой иммунологической эффективности в довакцинальном периоде по следующим критериям:
• дефицит в клеточном звене иммунитета по количеству CD3+клеток;
• дефицит в гуморальном звене иммунитета по количеству CD19+клеток;
• дефицит в системе интерферона по индуцированной продукции гамма-ИФН.
2. Повышенный уровень сывороточного альфа-ИФН перед проведением вакцинации валяется критерием прогноза осложненного интеркуррентным заболеванием течения вакцинального периода.
3. Для использования в лабораторных подразделениях медицинских учреждений г. Москвы, Московской области и г. Владикавказ, а также при оценке результатов научных исследований рекомендуются разработанные региональные диапазоны референсных интервалов показателей иммунограммы для детей от 2-х до 6 лет.
4. Для повышения клинико-иммунологической эффективности вакцинопрофилактики гриппа и других острых респираторных инфекций детям с тяжелым течением бронхиальной астмы, имеющим хронические очаги инфекции ЛОР-органов, часто болеющим рекомендуется использовать препарат виферон, суппозитории в течение 5 дней, предшествующих вакцинации, режим дозирования которого определяется степенью экологического неблагополучия в регионе проживания:

• В регионе с умеренным уровнем загрязнения окружающей среды в возрастных дозах - детям от 2-х до 6 лет 150000 МЕ два раза в сутки и детям от 7 до16 лет 500000 МЕ два раза в сутки.
• В регионе с очень высоким уровнем загрязнения окружающей среды - детям от 2-х до 6 лет в дозе 500000 МЕ два раза в сутки.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Тимина В.П., Макарова З.С.. Применение интерферона в лечении и профилактике ОРВИ у детей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальных исходов у детей: патогенез, терапия, профилактика. СПб. 2001. С.146.
2. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В. Применение виферона в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей // International Journal on immunorehabilitation. 2002.Vol.4. № 1. P.95-96.
3. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Тимина В.П. Сезонная интерпретация показателей интерферонового статуса // Материалы I конгресса педиатров-инфекционистов. 2002. 2-6 декабря. С. 234.
4. Чеботарева Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В., Подлегаева Г.Г. Параметры иммунного статуса детей в условиях мегаполиса // Inernational Journal on immunorehabilitation 2002. December. Vol. 4. № 2. P.345-346.
5. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В. Оптимизированная схема вакцинации детей против гриппа с применением виферона // Материалы X Российского национального конгресса Человек и лекарство. М. 2002. С. 326.
6. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В. Новые подходы к профилактике гриппа // Материалы VIII конгресса педиатров России Современные проблемы профилактической педиатрии. М. 18-21 февраля 2003. С.327.
7. Чеботарева Т.А. Усовершенствованный метод профилактики гриппа и других ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2004. № 2. С.34-37.
8. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Павлова Л.А. Иммунный и цитокиновый статус у больных ОРВИ // Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов. М. 8-10 декабря 2004. С. 140.
9. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В. Применение виферона в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей // Материалы XII Российского национального конгресса Человек и лекарство. апрель 2005. С. 280.
10. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В. Новый способ специфической профилактики гриппа у детей // Материалы Российской научно-практической конференции Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии. Орел. 31марта-1 апреля 2005. С.42.
11. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Горкин А.А., Иванова Л.А. Нормальный вакцинальный процесс у детей //  Консилиум медикум. № 12. 2005. С.50-52.
12. Чеботарева Т.А. Эффективность Нурофена у детей при купировании симптомов нормального вакцинального процесса у детей // Материалы XIII конгресса Человек и лекарство. М. апрель 2006.С.603-604.
13. Чеботарева Т.А. Местная интерферонотерапия ОРВИ у детей // Материалы III Международного конгресса Восстановительная медицина и реабилитация. 20-21 сентября  2006. С. 215.
14. Чеботарева Т.А., Соловьева И.Л., Костинов М.П. Адьювантная вакцинация против гриппа и гепатита В у детей // Материалы III Международного конгресса Восстановительная медицина и реабилитация. 20-21 сентября 2006. С. 216.
15. Тимина В.П., Малиновская В.В., Доскин В.А., Колобухина Л.В., Чеботарева Т.А. и др. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат Виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями // уч. пособие для врачей. Издание 2-е. М. РАМН.  НИИ им. Н.Ф. Гамалеи.  2006. 30 С.
16. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Орлова Т.Г., Семененко Т.А., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А. и др. Этиопатогенетические подходы к лечению ОРВИ у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2006. Т.3.6. С.62-69.
17. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Орлова Т.Г., Семененко Т.А., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А. и др. Противовирусная терапия ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2006. №3. С.56-61.
18. Чеботарева Т.А. Форсификация поствакцинального иммунного ответа у часто и длительно болеющих детей // глава в книге Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья / Под ред. М.П. Костинова. М. МдВ. 2006, С.64-69.
19. Чеботарева Т.А. О возможности  применения препарата Нурофен при вакцинальных реакциях у детей //  Вестник  педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007. Т.4.3. С.41-44.
20. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Виферон в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ  у детей // глава в руководстве для врачей Воздушно-капельные инфекции в практике педиатра и семейного врача (руководство для врачей всех специальностей). СПб.:ЭЛБИ-СПб. 2007. С.316-327.
21. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В., Парфенов В.В., Ульянова И.И. Клинико-иммунологическая эффективность местной интерферонотерапии при ОРВИ у детей // Вопросы современной педиатрии.  2007. Т. 6,  №4. С.29-32.
22. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Современные возможности местной терапии гриппа и других ОРВИ у детей // Аннотированные доклады Российской научно-практической конференции Инфекционные аспекты соматической патологии у детей. 19-20 мая 2008. С.78-80.
23. Чеботарева Т.А.,  Мазанкова Л.Н., Ульянова И.И., Мешкова Е.Н.,

Кольцов В.Д. Рациональная терапевтическая тактика ОРВИ и гриппа у детей //  Вопросы практической педиатрии. 2008. Т.3. № 1. С.56-59.

24. Малиновская В.В., Быстрых О.А., Сускова В.С., Емец В.И., Козлова М.Н., Чеботарева Т.А. и др. Исследование сигнальных внутриклеточных HUMAN TOLL-подобных рецепторов (TLR3) в иммунном ответе у детей с бронхиальной астмой, вакцинированных против гриппа // Ж. Аллергология и иммунология. Сентябрь 2008. Т. 9. № 3. С.279.
25. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Эффективность виферона в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей //  Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008. Т. 5.1. С.29-33.
26. Чеботарева Т.А. Ибупрофен для коррекции проявлений нормального вакцинального процесса //  Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7. №5. С.23-26.
27. Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А., Брагина Г.С. Пробиотики и интерфероны Ц новые возможности комбинированной терапии острых кишечных инфекций // Детские инфекции. 2008. Т.7. №4. С.47-51.
28. Чеботарева Т.А. HUMAN TOLL-подобные рецепторы (TLR3) в иммунном ответе детей с  бронхиальной астмой, вакцинированных против гриппа // Материалы VII конгресса детских инфекционистов Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики. 3-5 декабря 2008. С.161.
29. Тимина В.П., Малиновская В.В., Доскин В.А., Колобухина Л.В., Чеботарева Т.А. и др. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат Виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями // уч. пособие для врачей. Издание 2-е. М. РАМН.  НИИ им. Н.Ф. Гамалеи.  2008. 30 С.
30. Чеботарева Т.А. Влияние совместного применения человеческого рекомбинантного альфа-2 интерферона и противогриппозной вакцинации на иммунный ответ детей с бронхиальной астмой // Аннотированные доклады Российской научно-практической конференции Инфекционные аспекты соматической патологии у детей. 19-20 мая 2009. С.127-129.
31. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н. Малиновская В.В., Каряева С.К., Лазарев В.В. Клиническая эффективность профилактики гриппа и других ОРВИ у детей, проживающих в районе экологического неблагополучия //  Педиатрия. 2009. № 6. Т. 88. С.104-111.
32. Каряева С.К., Чеботарева Т.А., Гусева Т.С., Паршина О.В. Влияние антропогенных факторов на иммунный статус здоровых детей, проживающих в г. Владикавказ // Материалы VIII конгресса детских инфекционистов Актуальные  вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики. 2009. С.121.
33. Каряева С.К., Чеботарева Т.А., Лазарев В.В. Оптимизация профилактики гриппа и других ОРИ у детей // Материалы XIV конгресса педиатров России с международным участием Актуальные проблемы педиатрии М. 15-18 февраля 2010 г. С.350.
34. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Каряева С.К., Лазарев В.В. Modern possibilities of the efficient preventive maintenances of influenza and other ARVI in children // International Scientific Exchange 14th ICID, Miami. Florida. USA. march 9-12 2010. final abstract number: ISE.312.
35. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Хохоева А.Г., Паршина О.В., Гусева Т.С. Состояние системного иммунитета часто болеющих детей, проживающих в условиях техногенного воздествия промышленного города // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М. 29-31 марта 2010. С.360.
36. Каряева С.К., Чеботарева Т.А. Форсификация вакцинального иммунитета у детей с экологически обусловленными иммунодефицитами при вакцинации против гриппа // Материалы XVII Российского национального конгресса Человек и Лекарство. М. 2010. С.416.
37. Малиновская В.В., Паршина О.В., Гусева Т.С., Чеботарева Т.А., Каряева С.К. Особенности иммунного и микроэлементного статуса детей, проживающих в условиях техногенного воздействия промышленного города // Детские инфекции. 2010. Т 9. №1. С.23-26.
38. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Каряева С.К., Лазарев В.В. Концепция модернизации профилактики гриппа и др. ОРВИ у детей высокого риска инфицирования // Аннотированные доклады III Всероссийской научно-практической конференции Инфекционные аспекты соматической патологии у детей. 19-29 мая 2010. С.135-140.
39. Karyaeva S.K., Chebotareva T.A., Malinovskaya V.V. Mineral status in children living in Vladikavkaz // Trace elements in medicine. Special issue. 4th International Symposium on Trace Elements and Minerals in Medicine and Biology. St. Petersburg. Russia. June 9-12, 2010. Vol.11. № 2. P.33.
40. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Лазарев В.В., Хохоева А.Г., Паршина О.В., Гусева Т.С. Часто болеющие дети: иммунологическая концепция профилактики гриппа и др. ОРВИ //  Педиатр. 2010. Т.2. №2. С. 106-110.
41. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Лазарев В.В., Хохоева А.Г., Паршина О.В., Гусева Т.С. Особенности иммунитета ЧБД: иммунодефицит или транзиторные нарушения? // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2010. Т.55. №4. С.70-74.
42. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Лазарев В.В. Особенности интерферонового статуса у детей раннего возраста часто болеющих респираторными инфекциями // Журнал инфектологии. 2010. Т.2, №3. С.175.
43. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Лазарев В.В., Мазанкова Л.Н. Иммунокомпрометированные дети: современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа //  Ремедиум приволжье. декабрь 2010. С.40-41.
44. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Лазарев В.В., Калоева З.Д., Паршина О.В., Гусева Т.С. Вiферон: сучаснi можливостi в профилактицi гриппу та iнших ГРВI у дiтей, як часто хворiють //  Педiатрия, акушерство та гiнекологiя. Листопад-грудень 2010. № 6 [442]. С.62-65.
45. Захарова И.Н., Торжхоева Л.Б., Заплатников А.Л, Коровина Н.А., Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Глухарева Н.С., Курбанова Х.И., Короид Н.В. Особенности системы интерферона при острых респираторных инфекциях и клинико-иммунологическая эффективность модифицированной интерферонотерапии у детей раннего возраста // Эффективная педиатрия. 2011. №1. С.2-5.
46. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н. Обоснование местной ИФН-терапии при ОРИ у детей // Материалы IV Нацiональнього конгрессу Людина та iки. Украiна. 23-25 березня 2011. С.126-127.
47. Захарова И.Н., Торжхоева Л.Б., Заплатников А.Л, Коровина Н.А., Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Глухарева Н.С., Курбанова Х.И., Короид Н.В., Выжлова Е.Н. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность //  Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. №3. С.49-54.
48. Чеботарева Т.А., Каряева С.К., Малиновская В.В., Мазанкова Л.Н., Калоева З.Д. Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа у детей высокого риска заболеваемости //  Иммунология 2011. №3. С.146-150.
49. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Выжлова Е.Н., Каряева С.К. Форсифицированная вакцинация: исторический опыт и перспективы //  Детские инфекции. 2011. № 2. С.4-8.
50. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Зайцева О.В., Рычкова Т.И. Форсифицированная вацинация против гриппа детей с бронхиальной астмой с применением препарата интерферона альфа-2b // Практическая медицина. 2011. №5. С.20-25.
51. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В., Каряева С.К., Шеянов Г.Г., Калоева З.Д., Мерденова З.С. Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа детей, проживающих в регионе экологического неблагополучия // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2011. №3. С.52-56.
52. Чеботарева Т.А., Зайцева О.В., Рычкова Т.И. Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации против гриппа у детей с бронхиальной астмой // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. Т.56. №4. С.41-46.
53. Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В. Состояние местного иммунитета при ОРИ у детей и топическая интерферонотерапия // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики Казань. 1-2 ноября 2011 г. С.107.
54. Чеботарева Т.А., Малиновская В.В., Зайцева О.В., Рычкова Т.И. Патент на изобретение Способ профилактики гриппа и острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой (заявление о выдаче патента, регистрационный № 2011111956). 30.03.2011.
55. Каряева С.К., Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Малиновская В.В.Особенности иммунитета здоровых детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия // Материалы X общероссийского конгресса детских инфекционистов. 7-9 декабря 2011 г. С. 47-48.
56. Учайкин В.Ф., Малышев Н.А., Малиновская В.В., Полеско И.В.,  Зайцева О.В., Каражас Н.В., Чеботарева Т.А. Обоснование, опыт лечения  и профилактика острых респираторных вирусных инфекций препаратами  рекомбинантного интерферона // Пособие для врачей. М., 2011. С. 43.

Список используемых сокращений.

АД - атопический дерматит

АЗ - аллергические заболевания

АР - аллергический ринит

БА - бронхиальная астма

ИЗ - интеркуррентное заболевание

ИЛ-5 - интерлейкин-5

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлекин-8

ИЛ-10 - интерлекин-10

ИФА- иммуноферментный анализ

ИРЛ - интерфероновая реакция лейкоцитов

ИФН - интерфероновый статус

-ИФН - альфа-интерферон

γ-ИФН - гамма-интерферон

ОРИ - острые респираторные инфекции

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

ХИ - хронические инфекции ЛОР-органов

ЦМВ - цитомегаловирус

ЧБД - часто болеющие дети

ЭБВ - Эпштейна-Барр вирус

CD - (от англ. сluster definition или cell differentiation antigens) - кластер дифференцировки

CD3+ - зрелые Т-лимфоциты

CD4+ - Т-хелперы

CD8+ - цитотоксические Т-лимфоциты

CD16+ (NK) - естественные киллеры

CD 19+ - зрелые В-лимфоциты

CD25+ - альфа-субъединица для рецептора интерлекина-2

CD38+ - незрелые Т- и В-лимфоциты

CD95+ - FAS-рецептор (маркер апоптоза)

IgG, IgM, IgA - иммуноглобулины классов G, M, A

HLA-DR - антиген главного комплекса гистосовместимости 2 класса

N - объем выборки (число обследованных больных)

NK CD8+ - естественные киллеры с повышенным цитотоксическим потенциалом

P - достоверность различий между параметрами двух групп больных

ТН2 - Т-хелпер 2-го типа.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине