Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
1 На правах рукописи
БАБЕНКО Алина Юрьевна
ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА И ТЯЖЕСТИ. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ТЕРАПИИ
14.01.05 Кардиология 14.01.02 Эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Санкт-Петербург - 2012
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздравсоцразвития России Научные консультанты:
академик РАМН, профессор Шляхто Евгений Владимирович доктор медицинских наук, профессор Гринева Елена Николаевна
Официальные оппоненты:
Фадеев Валентин Викторович, доктор медицинских наук, профессор, Первый Московский государственный медицинский университет имени И.П.Сеченова, кафедра эндокринологии, профессор кафедры Хирманов Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, клинический отдел сердечно-сосудистой патологии, заведующий Соколова Людмила Андреевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГОУ ВПО Северозападный государственный медицинский университет имени И.П. Мечникова Минздравсоцразвития России, кафедра факультетской и госпитальной терапии, профессор кафедры Ведущая организация - ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова Минобороны России
Защита состоится л____________________2013 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.054.01 на базе ФГБУ Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Минздравсоцразвития России (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан л__________________________ 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Недошивин А.О.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы исследования В течение последних лет накопились данные о том, что уровень смертности среди пациентов, перенесших тиреотоксикоз, даже при радикальном излечении, выше, чем в популяции [Cappola A.R. et al., 2006; Brandt F. et al., 2011]. Основными причинами повышения смертности этих больных являются заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, клапанные болезни сердца, нарушения ритма, сердечная недостаточность), а также цереброваскулярная патология [Shirani J. et al., 1993; Franklyn J.A. et al., 2005; 2011; Metso S.
et al., 2007; Brandt F. et al., 2011].
В современной научной литературе появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что данный факт связан с сохраняющимися после восстановления эутиреоза изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы [Metso S. et al. 2007; Алексеева Е.А., 2010].
Именно это обусловливает актуальность изучения комплекса изменений со стороны сердца при тиреотоксикозе - тиреотоксической кардиомиопатии.
Наиболее типичными проявлениями тиреотоксической кардиомиопатии являются: дилатация левого предсердия, нередко осложняющаяся развитием фибрилляции предсердий [Nakazawa H.K. et al., 1982; Presti C.F. et al., 1989; Frost L. et al., 2005], несколько реже Ч гипертрофия левого желудочка [Dorr M. et al., 2005; Marcisz С. et al., 2006], дилатация других полостей сердца с развитием дилатационной тиреотоксической кардиомиопатии и сердечной недостаточности [Marti V. et al., 1997; Soh М.С., Croxson М., 2008; Anakwue R.C. et al., 2010], легочная гипертензия [Nakchbandi I.A. et al., 1999; Merc J. et al., 2005; Marvisi M. et al., 2006], диастолическая дисфункция левого желудочка [Mintz G. et al., 1991; Yue W.-S. et al., 2011].
В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению влияния тиреотоксикоза на развитие дилатации и фибрилляции предсердий и факторов, определяющих их развитие [Frost L. et al., 2005; Traube E., Coplan N., 2011] Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность может развиваться у больных тиреотоксикозом и в отсутствии фибрилляции предсердий. Наиболее вероятной причиной сердечной недостаточности в этих случаях является гипертрофия левого желудочка с исходом в дилатацию полостей со снижением сократительной функции левого желудочка [Shirani J. et al., 1993]. В тоже время характер изменений со стороны левого желудочка при тиреотоксикозе изучен недостаточно. Работы, посвященные изучению характера ремоделирования ЛЖ при тиреотоксикозе, немногочисленны, а их результаты противоречивы [Левина Л.И., 1989; Арипов М.А. и др., 2009; Вайчулис И.А. и др., 2010;
Donatelli M. et al., 2003; Ching G.W. еt al., 1996]. До настоящего времени не уточнена связь различных вариантов ремоделирования левого желудочка с развитием сердечной недостаточности, вклад отдельных факторов в формирование тех или иных вариантов ремоделирования левого желудочка. Кроме того, в литературе представлено очень мало работ, посвященных оценке обратимости этих изменений и факторам, определяющим обратимость кардиомиопатии при тиреотоксикозе [Шульгина, В.Ю. и др., 2007; Алексеева Е.А., 2010;
Marcisz С. et al., 2006]. Выявление этих факторов позволит разработать эффективные меры профилактики и лечения тиреотоксической кардиомиопатии, что, в свою очередь, улучшит сердечно-сосудистый прогноз у пациентов, перенесших тиреотоксикоз.
В последние годы произошел существенный прогресс в развитии представлений о влиянии тиреоидных гормонов на сосудистое русло [Klein I., Danzi М., 2007; Gu L.Q. et al., 2011], что привело к возникновению представления о ведущей роли изменений в сосудистом звене гемодинамики в формировании патологии со стороны сердца при тиреотоксикозе [Vargas F. et al., 2006; Klein I., Danzi М., 2007].
Известно, что сосудистые маркеры, в частности, утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий и скорость распространения пульсовой волны оказывают существенное влияние на сердечно-сосудистый прогноз при таких заболеваниях, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца [Недогода С.В., Чаляби Т.А., 2006; Орлова Я.А., 2010;
Laurent S. et al., 2006, 2010; Hansen T. et al., 2006]. Однако сведения о состоянии сосудистых маркеров в целом и комплекса интима-медиа, в частности, у больных с тиреотоксикозом различного генеза в литературе последних лет практически отсутствуют. Имеются единичные сообщения об изменении жесткости сосудистой стенки у больных как с тиреотоксикозом [Czarkowski M. et al., 2002; Palmieri E.A. et al., 2004], так и с гипотиреозом [Owen P.J.D. et al., 2006; Klein I., 2010]. Этот факт представляется немаловажным, поскольку известно, что жесткость сосудистой стенки также играет роль в развитии изменений со стороны сердца за счет увеличения нагрузки на левый желудочек.
Еще одним маркером сердечно-сосудистого риска является дисфункция эндотелия, которую выявляют как при гипофункции [Grieve D.J. et al., 1999], так и гиперфункции [Trachtman H. et al., 1996; Hermenegildo C. et al., 2002; Gu L.Q. et al., 2011] щитовидной железы. При этом некоторые авторы указывают на однонаправленные изменения при гипо- и гипертиреозе, что требует изучения вклада таких факторов, как тиреотропин и антитела к рецептору тиреотропина. Можно предположить существенные различия в уровне маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с иммунным и неиммунным тиреотоксикозом, и, соответственно, различия в сердечно-сосудистом прогнозе между этими группами.
Именно эндотелиальную дисфункцию многие авторы указывают как фактор, объясняющий высокую частоту тромбоэмболий у больных тиреотоксикозом [Sheu J.-J. et al., 2010;
Traube E., Coplan N., 2011]. В целом, вклад сосудистых факторов в сердечно-сосудистый прогноз у больных тиреотоксикозом различного генеза и в формирование тяжелых форм поражения сердца при тиреотоксикозе изучен недостаточно.
В настоящее время все большее внимание уделяется изучению молекулярногенетических основ развития различных заболеваний. При тиреотоксикозе в качестве таких детерминант могут выступать полиморфизмы генов, активируемых трийодтиронином (в частности, 1-адренорецептора), или генов, влияющих на превращение тироксина в трийодтиронин в тканях, в частности в миокарде. Это могут быть полиморфизмы генов, ответственных за активность дейодиназ 1-го и 2-го типа. Дисфункцию эндотелия часто связывают с нарушением выработки оксида азота при многих заболеваниях, включая тиреотоксикоз [Hermenegildo C. et al., 2002]. На активность образования оксида азота и развитие его дефицита могут оказывать влияние полиморфизмы его гена, в частности полиморфизм 4b/4a. Роль полиморфизмов гена 1-адренорецептора в развитии тиреотоксической кардиомиопатии не изучена. Учитывая, что активация этого гена в кардиомиоците определяется уровнем трийодтиронина, а при тиреотоксикозе плотность 1-адренорецепторов в миокарде увеличена в 3раз [Golf S. et al., 1985], такое исследование представляется актуальным. В экспериментальных работах показано, что высокая активность дейодиназы 2-го типа в кардиомиоцитах вызывает характерные для тиреотоксикоза изменения в работе сердца даже при нормальном уровне гормонов в поступающей к сердцу крови [Pachucki J. et al., 2001]. Структурный полиморфизм Thr92Ala гена дейодиназы 2-го типа, генотип Ala92Ala которого ассоциирован с более низкой активностью этого фермента [Bianco A.C. et al., 2002], может играть определенную роль в сердечно-сосудистом прогнозе при тиреотоксикозе. Полиморфизм может играть роль одной из детерминант развития таких проявлений сердечно-сосудистых нарушений при тиреотоксикозе как систолическая гипертензия, дисфункция эндотелия.
Также в литературе недостаточно данных об обратимости описанных изменений со стороны сердца и сосудов в процессе лечения тиреотоксикоза и о влиянии характера проводимой терапии. Получение таких данных позволит оценить риск тиреотоксического поражения сердца при клиническом и субклиническом тиреотоксикозе различного генеза, прогнозировать течение заболевания в зависимости от наличия тех или иных факторов, определить длительность тиреостатической терапии и разработать показания к кардиотропной терапии (ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ)), определить показания к терапии при субклиническом тиреотоксикозе.
Таким образом, результаты, полученные в ходе настоящего исследования, позволят оценить вклад демографических, иммунных, метаболических и некоторых генетических факторов в развитие тиреотоксического поражения сердца и определить пути воздействия на них.
Цель исследования Установить характер поражения сердца и сосудов при тиреотоксикозе различного генеза и тяжести и выявить факторы, включая генетические, определяющие изменения сердечнососудистой системы для оптимизации подходов к терапии больных тиреотоксикозом.
Задачи исследования 1. Определить особенности ремоделирования сердца, морфометрических показателей и состояние функции эндотелия сосудов у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
2. Выявить факторы, влияющие на характер ремоделирования сердца и состояние функции эндотелия у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
3. Установить распределение генотипов и встречаемость аллелей гена дейодиназы 2-го типа, гена 1-адренорецептора, и гена NO-синтазы у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
4. На основании результатов проспективного наблюдения выявить предикторы, в том числе молекулярно-генетические, неблагоприятного течения тиреотоксикоза и поражения сердечно-сосудистой системы у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
5. На основании результатов рандомизированного исследования установить необходимость добавления к традиционной терапии ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных с явным тиреотоксикозом иммунного генеза и гипертрофией левого желудочка.
6. Установить особенности ответа на терапию тиреостатиками, -блокаторами и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у больных с явным тиреотоксикозом болезни Грейвса носителей различных генотипов гена дейодиназы 2-го типа и гена 1адренорецептора.
7. Разработать алгоритм дифференцированного подхода к ведению пациентов с тиреотоксикозом иммунного генеза на основании данных проспективного и молекулярногенетических исследований.
Основные положения, выносимые на защиту Распространенность проявлений тиреотоксической кардиомиопатии: гипертрофии левого желудочка, дилатации левого предсердия, фибриляции предсердий, легочной гипертензии и сердечной недостаточности, высока при тиреотоксикозе у больных молодого и среднего возраста. Тиреотоксическая кардиомиопатия формируется под влиянием как немодифицируемых (пол, возраст, генез тиреотоксикоза), так и модифицируемых факторов (систолическая артериальная гипертензия, длительность тиреотоксикоза, уровень тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона). Наибольший вклад в формирование тиреотоксической кардиомиопатии вносит длительность тиреотоксикоза и возраст больных, вклад других факторов в развитие отдельных проявлений кардиомиопатии при тиреотоксикозе вариабелен.
При тиреотоксикозе формируются морфо-функциональные изменения сосудов, которые характеризуются увеличением жесткости сосудистой стенки и развитием эндотелиальной дисфункции. Эти патологические изменения тесно связаны с ремоделированием миокарда желудочков и предсердий. При аутоиммунном генезе тиреотоксикоза отмечаются более выраженные изменения как тромбогенной, так и вазомоторной активности эндотелия. У больных тиреотоксикозом толщина комплекса интима-медиа сонных артерий меньше, чем у здоровых людей, что может свидетельствовать о преобладании дистрофических изменений сосудов.
В патогенез болезни Грейвса и ее сердечно-сосудистых проявлений вносят вклад генетические факторы. Носительство генотипа Thr92Thr (ТТ) гена дейодиназы 2-го типа ассоциировано с высоким риском развития болезни Грейвса, более тяжелым течением заболевания, низкой вероятностью формирования ремиссии на тиреостатической терапии и более высоким риском развития отдельных проявлений тиреотоксической кардиомиопатии. Вклад генотипов генов 1-адренорецептора и эндотелиальной синтазы оксида азота в течение болезни Грейвса мало значим, но распределение генотипов этих генов по полиморфизму Glu389Arg гена 1адренорецептора и полиморфизму 4а4b гена эндотелиальной синтазы оксида азота достоверно отличается от здоровой популяции.
Снижение риска развития изменений со стороны сердца при тиреотоксикозе может быть достигнуто путем поддержания стойкого эутиреоза в процессе консервативного лечения, включая нормализацию тиреотропного гормона, адекватной коррекцией систолической артериальной гипертензии, в том числе с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и более ранним радикальным лечением пациентов, имеющих факторы, повышающие риск развития тиреотоксической кардиомиопатии.
Научная новизна В представленной работе на основе комплексной оценки состояния сердечнососудистой системы у больных тиреотоксикозом установлен характер взаимосвязей между структурными и функциональными изменениями сердца и сосудов. Выявлено влияние генеза и выраженности тиреотоксикоза (явный, субклинический) на характер изменений сердечнососудистой системы.
Установлено, что возраст является фактором, влияющим на развитие всех проявлений и осложнений тиреотоксической кардиомиопатии. Мужской пол и систолическая артериальная гипертензия, развивающаяся при тиреотоксикозе, являются факторами, повышающими риск развития гипертрофии левого желудочка и особенно концентрического варианта гипертрофии. Длительность тиреотоксикоза и уровень свободного трийодтиронина являются факторами риска развития легочной гипертензии, дилатации и фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности. Кроме того, систолическая артериальная гипертензия является фактором риска развития сердечной недостаточности, степень увеличения частоты сердечных сокращений определяет риск развития дилатации и фибрилляции предсердий, аутоиммунный генез тиреотоксикоза ассоциирован с высоким риском развития легочной гипертензии.
При субклиническом тиреотоксикозе мужской пол и возраст также являлись основными факторами риска развития гипертрофии левого желудочка, в качестве дополнительного фактора риска имели значение уровень тироксина и степень супрессии тиреотропина.
Установлен вклад генеза тиреотоксикоза, в том числе субклинического, в течение тиреотоксической кардиомиопатии. Характерно более выраженное снижение эндотелий зависимой вазодилатации и более значимое повышение уровня фактора Виллебранда для больных с аутоиммунным генезом тиреотоксикоза по сравнению с неиммунным. Показано, что при аутоиммунном генезе тиреотоксикоза чаще развивались проявления тиреотоксической кардиомиопатии (дилатация левого предсердия, гипертрофия левого желудочка). В тоже время установлено, что частота концентрической гипертрофии левого желудочка была выше при неиммунном генезе тиреотоксикоза.
Также впервые на большой выборке больных в условиях как ретроспективного, так и проспективного наблюдения была проведена оценка обратной динамики различных проявлений тиреотоксической кардиопатии и изучены факторы, определяющие этот процесс.
Впервые оценено влияние генотипов генов дейодиназы 2-го типа, 1-адренорецептора и эндотелиальной синтазы оксида азота на течение тиреотоксикоза, ответ на терапию и характер изменений со стороны сердца и сосудов. Продемонстрирован значительный вклад генотипа гена дейодиназы 2-го типа (полиморфизм Thr92Ala) в риск развития тиреотоксикоза болезни Грейвса, формирование ремиссии на фоне тиреостатической терапии и риск развития отдельных проявлений тиреотоксической кардиомиопатии (ТКМП). Показано, что носители генотипа ТТ гена дейодиназы 2-го типа имеют больший риск развития болезни Грейвса, а носители аллеля А более мягкое течение заболевания. Вероятность развития ремиссии при консервативной терапии тиреотоксикоза болезни Грейвса у носителей генотипа ТТ гена дейодиназы 2-го типа была в 7,9 раза ниже, чем у носителей А-аллеля. У пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса носительство аллеля Т гена дейодиназы 2-го типа ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений тиреотоксикоза.
Практическая значимость Полученные данные позволили установить, что суммарная длительность тиреотоксикоза является основной детерминантой для развития большинства проявлений тиреотоксической кардиомиопатии. Этот факт представляется важным именно с практической точки зрения, поскольку данный фактор является в высокой степени модифицируемым.
Полученные данные позволили определить, что суммарная длительность заболевания до 20 месяцев у женщин и до 10 месяцев у мужчин не приводит к формированию тиреотоксической кардиомиопатии. При длительности тиреотоксикоза 40 месяцев и более дилатация левого предсердия и гипертрофия левого желудочка становятся необратимыми у большинства больных. Выделены группы высокого и низкого риска развития тиреотоксической кардиомиопатии. Разработан алгоритм дифференцированного подхода к продолжительности консервативной терапии у пациентов с различным риском формирования стойкой тиреотоксической кардиомиопатии, определены показания к раннему радикальному лечению и назначению ингибиторов АПФ у больных с тиреотоксической кардиомиопатией. Показано, что включение оценки генотипов гена дейодиназы 2-го типа в алгоритм ведения больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса позволяет улучшить прогнозирование развития тиреотоксической кардиомиопатии и оптимизировать выбор рациональной терапии.
Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процессы кафедры факультетской терапии с курсом эндокринологии и клиникой ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Минздравсоцразвития России и ФГБУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова Минздравсоцразвития России.
Апробация работы Материалы диссертации доложены на 31-м съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (Неаполь, 2006 г.), на юбилейной Российской научной конференции, посвященной 175летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007 г.), на заседании СанктПетербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007 г.), на заседании Санкт-Петербургского общества кардиологов имени Г.Ф. Ланга (Санкт-Петербург, 2007 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов (Санкт-Петербург, 2008 г.), 33-м съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (Салоники, 2008 г.), на 10Цм Европейском Конгрессе Эндокринологии (Берлин, 2008 г.), на заседании Санкт-Петербургского общества эндокринологов (Санкт-Петербург, 2009 г.), на 14-м Интернациональном Тиреоидном Конгрессе (Париж, 2010 г.), Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов, Алмазовские чтения2011 (Санкт-Петербург, 2011 г.), 35-м съезде Европейской Тиреоидной Ассоциации (Краков, 2011 г.), 2-м Российском Конгрессе с международным участием Молекулярные основы клинической медицины (Санкт-Петербург, 2012).
По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, из них 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, включая 1 зарубежную статью, а также глава Thyrotoxic Cardiomyopathy в зарубежной монографии Cardiomyopathies (In Tech, 2011).
ичный вклад автора состоял в обследовании пациентов, динамическом наблюдении, участии в генетическом исследовании (выделение ДНК, частично проведение ПЦР), составлении базы данных и анализе полученных данных.
Структура и объем работы Диссертация изложена на 346 страницах машинописного текста и включает главы: литературный обзор, 5 глав собственных данных и главу Обсуждение полученных данных, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 82 таблицами, 32 рисунками. Библиография включает 452 источника (43 отечественных и 409 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования Исследование проводилось по двум направлениям одновременно. Первое направление посвящено ретроспективному анализу больных, длительно (более 6 мес.), получающих тиреостатическую терапию и проживающих в Санкт-Петербурге.
Вторая часть исследования посвящена больным, которым терапия по поводу тиреотоксикоза (ТТ) назначалась впервые.
Характеристика больных В исследование было включено 254 пациента c явным тиреотоксикозом болезни Грейвса и 45 человек с узловой автономией щитовидной железы (токсической аденомой щитовидной железы и многоузловым токсическим зобом).
Динамическое наблюдение было выполнено у 150 пациентов из группы больных с явным тиреотоксикозом. В этой группе обследование выполнялось трехкратно:
1-е обследование - до начала тиреостатической терапии (тиреотоксикоз);
2-е обследование - через месяц от начала терапии (эутиреоз);
3-е обследование - через год от начала терапии, вне зависимости от тиреоидного статуса (годовой контроль).
Также в исследование было включено 110 пациентов c субклиническим тиреотоксикозом различного генеза.
Контрольная группа была представлена 27 здоровыми людьми (25 женщин, 2 мужчин).
Всем пациентам были выполнены следующие исследования: определение уровня тиреоидных гормонов и титра антител к тиреоглобулину в сыворотке крови проводилось радиоизотопным методом с помощью наборов RIA фирмы Beckman Coulter, США. Определяли общий трийодтиронин (T3), общий тироксин (T4), антитела к тиреоглобулину (АтТг) (табл. 1). Уровни свободного трийодтиронина (T3cв.), свободного тироксина (T4cв.), тиреотропина (ТТГ), антител к тироидной пероксидазе (ат ТПО) и антител к рецептору ТТГ (ат рцТТГ) определяли иммуноферментным методом на автоматическом иммунохимическом анализаторе ACCESS 2 (лBeckman Coulter, США) с использованием иммунохимических тест-систем UNICEL DXI 800 ACCESS (лBeckman Coulter, США) Всем больным выполнялось УЗИ щитовидной железы на аппарате ADR-2002 датчиком высокого разрешения 7,5 МГц.
Методы исследования сердечно-сосудистой системы включали:
оценку артериального давления (АД). АД определялось ртутным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт.ст. трехкратно с интервалом в 5 минут. Затем вычислялось среднее из двух последних измерений. ЧСС определялась по пульсу за 60 секунд;
электрокардиографию (ЭКГ). ЭКГ выполнялось на аппарате Bioset-3500 по стандартной методике [Орлов В.Н., 2007];
эхокардиографию (ЭхоКГ). Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводилась на аппарате Vingmed CFM-800 (лGE, США), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях;
оценку толщины комплекса интимамедиа (КИМ) по данным ультразвукового исследования сонных артерий в В-режиме;
оценку региональной жесткости сосудов методом измерения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) между сонной и бедренной артерией каротиднофеморальная СРПВ (СРПВкф);
оценку эндотелий-зависимой вазодилатации методом исследования диаметра плечевой артерии до и после реактивной гиперемии [Corretti M.C. et al., 2002].
оценку уровня фактора Виллебранда (фВб) иммунотурбидиметрическим методом.
За норму принимались уровни фактора Виллебранда 50-150 %.
Молекулярно-генетические исследования проводились частично в лаборатории молекулярной диагностики, возглавляемой д.м.н., профессором В.И. Ларионовой, СанктПетербургской педиатрической медицинской академии - выделение ДНК, определение полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NО-синтазы, endothelial nitride oxide sintase (eNOS)), частично в Институте молекулярной генетики ФЦСКЭ им. В.А.
Алмазова, возглавляемой к.м.н. А.А. Костаревой.
Для выделения ДНК из лимфоцитов периферической крови использовали фенолхлороформную экстракцию по стандартной методике [Blin N., Stafford D.W., 1976].
Определение полиморфного сайта рестрикции при выполнении полимеразной цепной реакции (ПЦР) на полиморфизм гена дейодиназы 2-го типа (Д2) Thr92Ala осуществлялось методом RFLP, который заключается в амплификации интересующего фрагмента и его последующем расщеплении соответствующей рестриктазой. Амплификация ДНК производилась на термоциклере MJ Research,100 Inc. Идентификация генотипа Д2 проводилась путем рестрикции продуктов ПЦР эндонуклеазой BsgI. После электрофореза в 1,5 % агарозном геле и окрашивания бромидом этидия полученные фрагменты визуализировались в УФ свете.
Для амплификации Glu389Arg полиморфизма гена 1-адренорецептора использовались праймеры, фланкирующие полиморфный участок в 16-м интроне и праймер, специфичный для I аллеля. ПЦР-продукты визуализировались в ультрафиолетовом (УФ) свете после электрофореза в 6 % полиакриламидном геле и окрашивания бромидом этидия [Maqbool A. et al., 1999].
Выполнение ПЦР на 4a4b полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) проводилось с использованием следующих праймеров:
F - 5'-AGG CCC TAT GGT AGT GCC TTT-3' R - 5'-TCT CTT AGT GCT GTG GTC AC-3' Для генотипирования eNOS продукты ПЦР анализировались в 2 % агарозном геле.
Статистическая обработка полученных данных производилась на компьютере Intel Pentium 3 c использованием пакетов статистических программ Statistica 6.0 и Exel 6.0.
В работе использовались методы многомерной статистики - факторный, кластерный и дискриминантный анализ, множественный регрессионный анализ. Для сравнения распределения качественных признаков использовался критерий 2. При ожидаемых частотах менее - точный тест Фишера.
При сравнении переменных в нескольких группах использовался тест ANOVA/MANOVA. Для оценки отличий количественных признаков между группами применялся критерий Стьюдента для больших выборок с распределением, приближенным к нормальному. Различия считались достоверными при p < 0,05. Для устранения эффекта множественных сравнений использовалась поправка Бонферрони.
Для малых выборок, при ненормальном распределении использовались непараметрические методы статистики - тест МанаЦУитней, для нескольких групп - тест КрускалаЦ Уоллиса.
Анализ зависимостей проводился методами корреляционного и регрессионного анализа, в том числе методом пошаговой множественной регрессии. Для оценки вероятности формирования отдельных признаков использовались методы дисперсионного и дискриминантного анализов. Для оценки влияния взаимосвязанных признаков оценивались частные коэффициенты корреляции.
Для повторных изменений использовался непараметрический тест Вилкоксона.
Все данные приведены в виде среднего и стандартного отклонения (M m).
Результаты исследования и их обсуждение Результаты обследования больных с явным тиреотоксикозом В исследование было включено 254 пациента с тиреотоксикозом болезни Грейвса в возрасте от 19 до 55 лет (средний возраст 41,6 0,68 года). Среди обследованных было 36 мужчин и 218 женщин. Также было обследовано 45 человек с узловой автономией щитовидной железы (токсической аденомой щитовидной железы и многоузловым токсическим зобом), в том числе 4 мужчин, остальные - женщины. Характеристика исходных данных представлена в табл. 1.
Таблица Сравнительная характеристика обследованных лиц с явным тиреотоксикозом Параметр Болезнь Грейвса Узловая автономия Пределы Пределы колеM m M m колебаний баний Возраст, годы 19Ц55 24Ц42,4 0,59 45,6 1,8* Мужчины/женщины (% 36/218 (14 %) - 4/41 (9 %) - мужчин) Длительность болезни, мес. 6Ц432 6Ц49,1 4,48 23,5 0,21* Длительность явного тирео- 19,2 1,51 17,3 5,4Ц120 4Цтоксикоза, мес.
АДс/АДд, мм рт. ст. 130,5 1,17/ 150/90Ц 133,7 3,23/ 155/90Ц120/77,1 0,67 90/60 79,2 1,ЧСС, уд./мин. 61Ц200 80Ц198,7 1,44 94,5 0,Курение, человек (%) 35 (13,7 %) - 7 (15,6 %) - Т3св., пмоль/л 3,5Ц50 5,4Ц12,15,4 1,05 8,7 1,24* Т4св., пмоль/л 13,2Ц114,3 11,6Ц63,43,3 2,17 27,0 0,34* ТТГ, мМЕ/л 0,0001Ц0,2 0,003Ц0,0,04 0,004 0,05 0,Примечание - * р < 0,Из табл. 1 следует, что пациенты с узловой автономией были старше, чем больные с болезнью Грейвса и имели достоверно меньшую общую длительность заболевания и выраженность тиреотоксикоза. Однако длительность явного тиреотоксикоза достоверно не различалась между группами. Также не было достоверных различий по соотношению мужчин и женщин в этих группах и количеству курящих.
Факторы, определяющие развитие гипертрофии левого желудочка, ее характер и дилатацию левого предсердия у обследованных больных с болезнью Грейвса У пациентов с тиреотоксикозом частота гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) составила 22,7 % (54 пациента), при этом у женщин она составила 19 % (43 женщины), а у мужчин Ч 32,1 % (11 мужчин). Таким образом, частота развития ГЛЖ у мужчин оказалась достоверно выше, чем у женщин (отношение шансов (ОШ) = 3,6; доверительный интервал (ДИ) [1,8;
7,4]; р = 0,05). При этом у 42 пациентов (18,2 %) имелась эксцентрическая ГЛЖ (ЭГЛЖ) и лишь у 10 (4,3 %) Ч концентрическая ГЛЖ (КГЛЖ). У 17 больных (7,4 %) отмечено концентрическое ремоделирование ЛЖ (КРЛЖ).
В результате анализа была выявлена статистически значимая корреляция между значением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и возрастом (r = 0,22; p = 0,0007); однако она была обусловлена преимущественно сильно значимой корреляцией среди женщин (r = 0,27; p = 0,0002), в то время как у мужчин она была статистически незначима (r = 0,10; p = 0,58). Более детальное изучение зависимости ИММЛЖ от возраста показало, что эта зависимость нелинейна, поскольку с возрастом вариабельность ИММЛЖ увеличивалась.
Изучение этой зависимости с помощью нелинейного регрессионного анализа выявило четкую возрастную границу (44 года): у пациентов в возрасте до 44 лет ИММЛЖ практически не увеличивался, а среди лиц старше 44 лет довольно резко возрастал - более чем на 10 г/м2. У женщин этот рост гораздо заметнее: если до 44 лет ИММЛЖ в группе женщин составлял в среднем 90,0 20,0 г/м2, то после 44 лет он был равен в среднем 105,0 25,0 г/м2 (p < 0,001).
При этом доля лиц с ГЛЖ возрастала с 11 до 36 % (ОШ = 4,4; ДИ [2,1; 9,1], р = 0,0002). У мужчин также отмечалось возрастание ИММЛЖ (с 117,0 27,0 г/м2 до 124,0 36,0 г/м2) но из-за большей вариабельности данного показателя (и меньшего объема выборки) оно представляется статистически незначимым. Доля лиц с ГЛЖ в данной выборке не менялась (р = 0,63).
В исследование вошли больные с различной продолжительностью тиреотоксикоза. 37 % пациентов (94 человека) имели дебют тиреотоксикоза, а в 63 % случаев (160 человек) были зарегистрированы рецидивы тиреотоксикоза.
Между ИММЛЖ и длительностью тиреотоксикоза была выявлена выраженная корреляционная связь. Она была значима как для выборки в целом (r = 0,31; p < 0,001), так и отдельно для мужчин (r = 0,39; p = 0,02) и женщин (r = 0,33; p < 0,001). Длительность тиреотоксикоза у женщин без ГЛЖ имела медиану 10 месяцев и квартили (6; 16), у мужчин Ч 10 месяцев и квартили (6; 15) соответственно, в то время как у женщин с ГЛЖ медиана длительности тиреотоксикоза составила 20 месяцев и квартили (9; 40) (р = 0,006), а у мужчин Ч 19 месяцев и квартили (12; 30) (р = 0,09).
Значимая взаимосвязь уровня АД с ИММЛЖ была выявлена только у женщин (для АДс Ч r = 0,41; p < 0,001, для АДд Ч r = 0,35; p < 0,001), в то время как у мужчин она составила лишь r = 0,00 и r = 0,04, соответственно (p > 0,8).
Таким образом, у женщин зависимость ИММЛЖ от возраста была более выражена, а пик роста распространенности ГЛЖ приходился на возрастной период старше 44 лет. У мужчин распространенность ГЛЖ незначительно колебалась в разных возрастных группах, и достоверной взаимосвязи с возрастом выявлено не было. Соответственно, в юношеском и молодом возрасте ГЛЖ чаще встречалась у мужчин, а по мере увеличения возраста различия по частоте ГЛЖ между мужчинами и женщинами уменьшались.
Поскольку, по результатам анализа, показатели возраста и длительности заболевания были связаны между собой (r = 0,25; p = 0,001), то в данной системе было проведено изучение частных корреляций для исключения взаимного влияния признаков. Его результаты продемонстрировали, что и возраст, и длительность заболевания являются самостоятельными предикторами выраженности ГЛЖ.
Еще одним фактором, наличие которого влияло на развитие ГЛЖ, оказалась фибрилляция предсердий (ФП). В группе больных с ГЛЖ фибрилляция предсердий встречалась в 3,раза чаще, чем у пациентов без таковой. И наоборот, число больных с ФП, имевших ГЛЖ было в 2 раза выше количества пациентов без ГЛЖ, а ИММЛЖ у них был достоверно больше (р = 0,001). Частота ФП была достоверно выше у мужчин (33,3 %), чем у женщин (13,5 %, р = 0,001).
В исследовании была проанализирована частота различных вариантов ремоделирования левого желудочка в целом по группе, а также в зависимости от пола. При анализе распределения больных по группам ремоделирования было установлено, что среди лиц мужского пола патологические варианты ремоделирования встречались примерно в 2 раза чаще, чем у женщин (52,8 % против 25,6 %; р = 0,001), за счет достоверно более высокой частоты эксцентрической ГЛЖ (у мужчин 27,8 %, у женщин 16,4 % (р = 0,08)) и КРЛЖ, которое встречалось у мужчин в 22,2 %, а у женщин только в 4,6 % (р = 0,0004).
Также при анализе факторов, влияющих на характер ремоделирования ЛЖ, было установлено, что группа больных с ЭГЛЖ характеризовалась максимальной длительностью тиреотоксикоза как явного, так и субклинического, и самым высоким уровнем Т4св. (достоверно выше, чем в остальных группах - р < 0,01). Уровень АД в этой группе был выше, чем в группах больных без ГЛЖ, но ниже, чем в группе больных с КГЛЖ.
В результате проведенного анализа было установлено, что развитие патологических вариантов ремоделирования ЛЖ определялось как возрастом, который являлся независимым фактором риска ГЛЖ, так и длительностью тиреотоксикоза. Тиреотоксикоз обычно приводит к развитию ЭГЛЖ, способствуя увеличению и толщины стенок, и диаметра полости ЛЖ.
Тенденция к увеличению относительной толщины стенок (ОТС) до параметров концентрических форм изменения геометрии (больше 0,45) намечалась только у пациентов старшего возраста. Также на риск развития КГЛЖ влиял уровень АД. Доля больных с КГЛЖ была самой высокой в группе больных с артериальной гипертензией 2 ст. (АГ2) (33,3 %), в то время как нормальная геометрия миокарда в этой группе практически не встречалась (6,7 %) (2 = 35; p < 0,001).
В свою очередь, характер ремоделирования влиял на риск развития таких проявлений ТКМП, как фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность (СН) и легочная гипертензия (ЛГ). В целом в группе больных с явным тиреотоксикозом частота ФП составила 16,5 %, легочной гипертензии - 40 %, а СН - 8,6 %. Частота ФП оказалась максимальной в группах с концентрическими вариантами ремоделирования ЛЖ (КГЛЖ - 37,5 % и КРЛЖ - 31,2 %), а самая низкая отмечалась у больных с нормальной геометрией ЛЖ (НГЛЖ) (7,1 %, р < 0,01). В группе ЭГЛЖ ФП встречалась чаще, чем в группе НГЛЖ (23,7 %, р < 0,01), но реже, чем при концентрических вариантах (р < 0,01). При анализе частоты СН в обследованных группах было отмечено, что она не встречалась у больных с КРЛЖ, в группе с КГЛЖ сердечная недостаточность была выявлена у 4 человек (20,8 %), в группе ЭГЛЖ - у 13 пациентов (10,8 %) и у 5 больных (1,6 %) с НГЛЖ. Давление в легочной артерии (ЛА) было измерено у 80 человек с НГЛЖ. В этой группе оно было повышено (выше 30 мм рт. ст.) у 24 человек (30 %). В группе с ЭГЛЖ давление в легочной артерии было измерено у 63 человек и ЛГ была выявлена у 33 пациентов (52,4 %). В группе с КГЛЖ легочная гипертензия была зафиксирована у человек из 12 (41,7 %), а в группе КРЛЖ у 33,3 % пациентов (2 из 6). Таким образом, наибольшая частота развития легочной гипертензии встречалась при ЭГЛЖ.
Кроме геометрии ЛЖ был проанализирован характер изменений левого предсердия (ЛП). Корреляционный анализ показал, что диаметр ЛП был связан с возрастом (r = 0,26; p < 0,0001) и длительностью как явного (r = 0,32; p < 0,0001), так и субклинического (r = 0,31; p < 0,0001) тиреотоксикоза.
Уровень АД также был связан с размером левого предсердия и по мере возрастания уровня АД увеличивался диаметр ЛП. Уровень АД как систолического (r = 0,29; p < 0,005), так и диастолического (r = 0,29; p<0,001) достоверно коррелировал с диаметром ЛП у больных с тиреотоксикозом.
Параметры диастолической функции (ДФ) левого желудочка были оценены у 173 больных. При этом значимые нарушения диастолической функции были выявлены у 44 человек (25,4 %). Еще у 12 больных (10,2 %) отмечалось снижение соотношения скоростей наполнения ЛЖ в раннюю и позднюю диастолу (Е/А) менее 1,0 при нормальном времени изоволюмического расслабления (ВИВР).
При проведении корреляционного анализа определялись положительные корреляции ВИВР с уровнем диастолического АД (r = 0,32; p = 0,005) и возрастом пациентов (r = 0,29; p = 0,007) и достоверная отрицательная корреляция между Е/А и возрастом пациентов (r = 0,63; p = 0,0001).
Нарушения диастолического расслабления отмечались у ряда больных с нормальной геометрией ЛЖ, но чаще всего наблюдались и были максимально выражены в группе пациентов с КГЛЖ, что, в первую очередь, проявилось увеличением ВИВР, характеризующим нарушение активного расслабления. При этом у лиц с концентрической ГЛЖ время изоволюмического расслабления было достоверно больше, чем в группе с ЭГЛЖ (p < 0,05).
Для оценки влияния генеза тиреотоксикоза на характер ремоделирования миокарда и показатели систолической и диастолической функции было выполнено сравнение ЭхоКГпоказателей у пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса (аутоиммунный генез) (в подгруппе, сопоставимой по возрасту и длительности тиреотоксикоза, n=134) и пациентов с узловой автономией щитовидной железы (УАЩЖ) (токсическая аденома щитовидной железы, многоузловой токсический зоб неиммунный генез). Процент больных, сохранивших нормальную геометрию ЛЖ, был достоверно меньше в группе узловой автономии (69,8 % и 56,2 %, соответственно, р = 0,01), а концентрические варианты ремоделирования встречались достоверно чаще: концентрическая ГЛЖ имелась у 8,9 % больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса и 18,8 % больных с узловой автономией (р = 0,01), а концентрическое ремоделирование - у 2,8 % больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса и 6,3 % больных с узловой автономией (р = 0,01). Как среднее давление в ЛА (33,1 0,72 и 27,7 1,79, р=0,005), так и частота ЛГ (40% и 17,4 % случаев, р=0,001) были достоверно ниже при неиммунном генезе тиреотоксикоза.
Учитывая большое количество факторов, влияющих на характер ремоделирования ЛЖ, был проведен анализ множества корреляций и многофакторный регрессионный анализ. Среди количественных признаков, определяющих значение ИММЛЖ при применении пошагового регрессионного анализа в подгруппе женщин, значимыми оказались уровень систолического АД ( = 0,23; p = 0,03) и логарифм длительности заболевания ( = 4,6; p = 0,01). В подгруппе мужчин клинические параметры отдельного значения не имели. В обеих подгруппах была выявлена значительная связь между ИММЛЖ и диаметром ЛП: для женщин = 11,9; p < 0,0001, для мужчин = 35,2; p < 0,0001.
При анализе влияния различных факторов на ОТС у женщин (n = 218) сильно значимым оказался лишь один показатель - возраст (р < 0,0001). Итоговое уравнение прогноза имело следующий вид:
ОТС = 0,002возраст+0,В подгруппе мужчин итоговое уравнение прогноза имело вид:
ОТС = 0,0044ФВС - 0,116Е/А+0,15pLngs - 0,0035АДс+0,0055АДд+ 0,25, где pLngs - логарифм длительности тиреотоксикоза.
Из уравнения следует, что ОТС у мужчин фактически зависело от разности систолического и диастолического АД (пульсовое давление), в меньшей степени, от длительности тиреотоксикоза.
Результаты множественного регрессионного анализа для ЛП выявили значимые связи с 4 показателями: возраст (р = 0,02); pДЛА (логарифм давления в ЛА) (p = 0,03); конечным диастолическим размером левого желудочка (КДРЛЖ) (р < 0,0001) и pКДРПЖ (логарифм конечного диастолического размера правого желудочка) (p < 0,0001).
Оценка факторов, определяющих развитие дилатации ЛП, выполнялось с помощью дискриминантного анализа. Определяющее значение для развития дилатации ЛП имели возраст и уровень ТТГ.
С помощью дискриминантного анализа также было установлено, что из клиникоанамнестических и демографических параметров наибольший вклад в развитие фибрилляции предсердий вносила длительность тиреотоксикоза (клинического и субклинического), частота сердечных сокращений (ЧСС) и пол (мужской), из ЭхоКГ Ч диаметр полостей (ЛП и ЛЖ) и масса миокарда ЛЖ (таблицы 2, 3 и 11). При учете всех показателей (p < 0,0001), вероятность правильной классификации Ч 91,2 %.
Аналогичным образом была выполнена оценка факторов, влиявших на формирование СН. Для объективной оценки развития сердечной недостаточности были проанализированы факторы, влиявшие на значения фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Предварительный анализ показал практическое отсутствие корреляции между показателями ФВ, измеренными по Тейхольцу и Симпсону. Это, вероятнее всего, связано с различием моделей, заложенных в каждую из методик. Методика Тейхольца ориентирована на стандартную форму сердца и его полостей (ЛЖ), то есть на норму, в то время как методика Симпсона позволяет учитывать некоторые варианты ремоделирования. В норме эти два варианта измерения ФВ должны сильно коррелировать; отсутствие корреляции в данной совокупности говорит о достаточно сильной вариабельности формы сердца. Поэтому в анализе использовалось измерение ФВ по Симпсону.
СН (ФВ по Симпсону ниже 55%) имело 22 человека (6 мужчин (18,8%) и 16 женщин (8,3%))(8,6%). По результатам многофакторного анализа (множественный коэффициент корреляции R = 0,52, p < 0,0001, SE = 3,4) при пошаговом отборе 6 показателей оказались высоко значимы (ДЛЖ (р < 0,0001), ЧСС (р = 0,01), длительность тиреотоксикоза (р = 0,02), уровень систолического АД (р = 0,0009), уровень свободного Т3 (р = 0,005) и, в меньшей степени свободный Т4 (р = 0,02). Множественный коэффициент корреляции R = 0,52, p < 0,0001, SE =3,4.
Таким образом, проведенный анализ показал, что при явном тиреотоксикозе преимущественным вариантом патологического ремоделирования миокарда желудочков является эксцентрическая гипертрофия. Мужской пол, возраст старше 44 лет, длительность тиреотоксикоза более 20 месяцев влияли на ремоделирование миокарда и желудочков, и предсердий. На характер ремоделирования желудочков, кроме этого, влиял уровень систолического артериального давления, а на развитие дилатации предсердий дополнительно влияли ЧСС и уровень ТТГ. Общность целого ряда факторов, определяющих ремоделирование и желудочков, и предсердий, нашло отражение в высокой степени связи между изменением желудочков и предсердий. Концентрический вариант гипертрофии левого желудочка с высокой частотой встречался у людей старше 44 лет и при повышении АД, и характеризовался самой высокой частотой тяжелых сердечно-сосудистых проявлений тиреотоксикоза: фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, диастолической дисфункции (ДД), что позволяет рассматривать его как фактор неблагоприятного сердечнососудистого прогноза при тиреотоксикозе. Легочная гипертензия напротив с большей частотой встречалась при ЭГЛЖ.
Результаты обследования пациентов с субклиническим тиреотоксикозом При сравнении ЭхоКГ-показателей пациентов с субклиническим тиреотоксикозом и здоровых людей, сопоставимых по возрасту и соотношению полов, толщина стенок левого желудочка как в абсолютном, так и в относительном выражении была достоверно выше в группе пациентов с субклиническим тиреотоксикозом. Также в данной группе отмечается достоверное увеличение ИММЛЖ, диаметра ЛП, ВИВР и давления в легочной артерии по сравнению со здоровыми людьми. Частота патологического ремоделирования составила 22% случаев, из них 2/3 (16%) приходилось на концентрические варианты ремоделирования.
В исследование включались пациенты с различным генезом субклинического тиреотоксикоза (СТ). В соответствии с данным параметром пациенты были разделены на три группы:
Х ятрогенный (искусственный) СТ (ЯСТ) - больные, получающие супрессивную терапию после хирургического лечения высокодифференцированных раков щитовидной железы - 50 человек;
Х эндогенный неиммунный СТ (ЭНСТ) - больные с претоксическими формами узлового зоба - 25 человек;
Х эндогенный аутоиммунный СТ (ЭАСТ) - больные с субклинической стадией болезни Грейвса - 35 человек.
Достоверных различий по возрасту, длительности субклинического тиреотоксикоза и уровню ТТГ между группами выявлено не было (табл. 2).
Таблица Клинико-лабораторная характеристика больных субклиническим тиреотоксикозом различного генеза и здоровых людей (контроль) Характеристики ЯСТ, ЭНСТ, ЭАСТ, Контроль, n = 50 n = 25 n = 35 n = Возраст, годы 44,9 1,57 46,05 1,86 44,0 2,11 43,4 4,Пол (ж/м) 47/3 23/2 32/3 25/Длительность СТ, 17,41 1,99 20,35 3,85 21,4 3,88 месяцы ЧСС, уд/мин 74,8 2,19** 84,4 2,48* 84,0 2,49* 76,5 4,АДс., мм рт. ст 124,2 2,19 130,2 3,93** 123,4 4,25 127,5 11,АДд., мм рт. ст. 75,6 1,35 77,7 2,38 74,3 2,0 73,3 4,ТТГ, мМЕ/л 0,08 0,01* 0,09 0,02* 0,08 0,01* 1,2 0,Т3св, пмоль/л 3,5 0,32* 5,9 0,31*,** 3,8 0,39* 1,82 0,Т4св, пмоль/л 23,2 1,84** 16,6 0,72 16,4 1,31 14,2 1,Примечание. Достоверный интервал различий: *р = 0,001 по сравнению с контролем, **р = 0,001 по сравнению с другими подгруппами СТ При сравнении ЭхоКГ-параметров у пациентов этих групп, было отмечено, что диаметр ЛП достоверно превышал контрольные показатели только у больных с ЭНСТ. Кроме того, показатели ФВ и фракции укорочения (ФУ) в группе больных с ЭHСТ были выше, чем у больных ЭАСТ (табл. 2, приложение). В то же время у больных с ЭAСТ относительные и абсолютные толщины стенок были больше, чем в других группах СТ, а ФВ и ФУ в этой группе были ниже, чем в группе здоровых людей. В группе больных ЭАСТ нормальная геометрия ЛЖ сохранялась достоверно реже, а дилатация ЛП встречалась достоверно чаще, чем в других группах (р < 0,05, в обоих случаях).
При проведении корреляционного анализа было выявлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на различные характеристики ЭхоКГ у больных СТ любого генеза, были возраст и уровни АД. При этом данные параметры в высокой степени коррелировали между собой (r = 0,55; p < 0,0001). Наибольшее влияние на характер геометрии ЛЖ (ОТС, наличие ГЛЖ), а также на состояние ДФ (ВИВР, Е/А) оказывал возраст. Отмечена значимая положительная корреляция между возрастом и абсолютной толщиной стенок - задняя стенка (r = 0,51; p = 0,0001), межжелудочковая перегородка (r = 0,5; p = 0,0001), а также между возрастом и ОТС (r = 0,51; p = 0,0001), ИММЛЖ (r = 0,42; p = 0,0001). Диаметр ЛП (r = 0,29; p = 0,003) также достоверно коррелировал с возрастом. При этом, хотя частота дилатации ЛП увеличивалась с возрастом, но она встречалась во всех возрастных группах. Частота ЛГ при СТ составила 32 % случаев и не зависела от возраста. Показатели, отражающие диастолическую функцию, в высокой степени коррелировали с возрастом, при чем с соотношением Е/А отмечалась отрицательная взаимосвязь (r = -0,63; p = 0,0001), а с ВИВР - положительная (r=0,29, p=0,007), что свидетельствует о прогрессировании ДД с возрастом.
Из признаков, характеризующих основное заболевание, с параметрами ЭхоКГ коррелировала степень супрессии ТТГ и уровень Т3св. (логарифмированный). В частности, была выявлена выраженная положительная корреляция между уровнем Т3св. и диаметром ЛА (r = 0,45; p = 0,04), а между уровнем ТТГ и ДЛЖ имелась слабая, но достоверная отрицательная корреляция (r = -0,24; p = 0,02). Уровень Т3св. также был положительно взаимосвязан с показателями, характеризующими систолическую функцию ЛЖ - фракцией выброса (r=0,33, p=0,05) и фракцией укорочения (r=0,44, p=0,03), а также с показателями, характеризующими диастолическую функцию - соотношение Е/А (r = 0,44; p = 0,05). Мужской пол при СТ, также, как и при явном, являлся умеренно неблагоприятным фактором, и частота как дилатации ЛП (p < 0,01), так и ГЛЖ (p < 0,01) у мужчин была достоверно выше, чем у женщин.
Такие проявления ТКМП как ФП и СН встречались при СТ достоверно реже, чем при явном ТТ и только у пациентов старше 40 лет. Частота ФП составила 7 %, частота СН - 4,5%.
Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что наиболее ранними и специфичными проявлениями влияния СТ на сердце являются легочная гипертензия и увеличение показателей систолической функции - фракции выброса и фракции укорочения. Это единственные проявления, которые выявлялись во всех возрастных группах, с одной стороны, и были связаны с уровнем ТТГ и Т3св., с другой. Изменения геометрии сердца появляются у пациентов старше 40 лет, нарастая с возрастом, и тесно связаны с уровнем АД.
Результаты изучения состояния сосудов у больных с явным и субклиническим тиреотоксикозом Состояние сонных артерий и эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии (ЭЗВД) были оценены у 145 больных с явным тиреотоксикозом болезни Грейвса (17 мужчин, 118 женщин), которые по клиническим параметрам не отличались от полной выборки.
У части больных (61 человек) в качестве параметра отражающего жесткость сосудистой стенки была изучена скорость распространения пульсовой волны (СРПВкф). Кроме того, у человек с болезнью Грейвса выполнялся забор крови для определения уровня фактора Виллебранда. Исследования проводились до начала тиреостатической терапии (1-е обследование - тиреотоксикоз), через месяц от начала терапии (2-е обследование - эутиреоз) и через год на фоне терапии (3-е обследование - годичный контроль).
У пациентов с тиреотоксикозом толщина КИМ была достоверно меньше, чем у здоровых людей. В тоже время жесткость сосудистой стенки была достоверно больше у больных тиреотоксикозом. Наиболее значимые отличия группы больных с тиреотоксикозом отмечались по параметрам, характеризующим состояние плечевой артерии в процессе пробы с реактивной гиперемией: диаметр плечевой артерии через 60Т компрессии был достоверно больше и, соответственно, процент расширения диаметра плечевой артерии был достоверно больше в группе здоровых людей (р < 0,001).
Слабая, но достоверная связь была выявлена между длительностью тиреотоксикоза и диаметром сонных артерий (СА) (r = 0,25; p = 0,005). Наиболее значимые различия в зависимости от длительности тиреотоксикоза отмечались по результатам пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии: по мере увеличения длительности тиреотоксикоза снижение ответа в пробе становилось все более выраженным как качественно (из ослабленного 0,75 0,27 % ответ стал вазоспастическим -1,65 2,56 %), так и количественно (процент больных с адекватным ответом уменьшился почти в 2 раза - с 26 до 15 %). Уровень АД был связан с толщиной КИМ и жесткостью артерий (СРПВкф). В группе больных с нормальной жесткостью уровень АД (как систолического, так и диастолического) был достоверно ниже, чем при повышенной жесткости. Среди изученных параметров значимые корреляционные связи показателей, отражающих эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) (процент расширения плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией) были отмечены с уровнем Т4 (r = -0,34; p = 0,052), а также с титром ат ТПО (r = -0,34; p = 0,053). Была выявлена положительная корреляционная зависимость между диаметром СА и параметрами, характеризующими ремоделирование ЛЖ (абсолютная толщина стенок, диаметр полости ЛЖ): толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) (r = 0,26; p = 0,009), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (r = 0,32; p = 0,003), дЛЖ (r = 0,32; p = 0,002), ИММЛЖ (r = 0,33; p = 0,0001). Также сильная взаимосвязь имелась между диаметром СА и диаметром полости ПЖ (r = 0,41; p = 0,0001). Толщина КИМ была самой маленькой, а СРПВкф самой высокой в группе больных с ЭГЛЖ. В группах больных с концентрическими формами ремоделирования ЛЖ напротив толщина КИМ и диаметр СА были достоверно больше, а СРПВкф достоверно меньше, чем в других группах.
Процент расширения плечевой артерии достоверно отрицательно коррелировал с давлением в легочной артерии (r = -0,37; p = 0,002).
Следует подчеркнуть, что среди больных с неиммунным генезом тиреотоксикоза (токсическая аденома щитовидной железы, многоузловой токсический зоб) нарушение ЭЗВД встречалось значительно реже (13,3 % случаев), чем при иммунном (79 %, р = 0,0001). Этот факт, также как и достоверно более высокий титр антител у больных с нарушениями вазодилатации, указывает на возможную связь нарушений вазодилатации с аутоиммунным процессом. Толщина КИМ была меньше в группах больных с нарушенной вазодилатацией. Таким образом, имеет место однонаправленная тенденция к эксцентрическому ремоделированию миокарда ЛЖ, уменьшению толщины КИМ и ухудшению ответа в пробе с реактивной гиперемией у больных с более тяжелым иммунным тиреотоксикозом (с более высоким уровнем тиреоидных гормонов и титром антител).
Средний уровень фактора Виллебранда до начала терапии составил 181,6 13,57 %, и был достоверно выше, чем в группе здоровых людей (85,1 21,27 %, p < 0,05). Возраст и пол пациента не были взаимосвязаны с уровнем фактора Виллебранда (фВб). Длительность тиреотоксикоза была достоверно больше у больных с высоким уровнем фВб. Наиболее сильные связи этого показателя были выявлены с уровнем Т3св. (r = 0,4; p = 0,03) и титром антител к рецептору ТТГ (r = 0,5; p = 0,002). Из клинических параметров была отмечена корреляция с ЧСС (r = 0,32; p = 0,01), а из ЭхоКГ-параметров - с давлением в ЛА (r = 0,32; p = 0,03).
Для уточнения роли генеза тиреотоксикоза характер эндотелий зависимой вазодилатации, уровень фактора Виллебранда и жесткость сосудистой стенки были оценены у 15 человек с узловой автономией щитовидной железы (токсическая аденома, многоузловой токсический зоб) и сравнены с данными пациентов с болезнью Грейвса после согласования по возрасту и уровню гормонов. Повышение уровня фактора Виллебранда было отмечено у 53 % больных с иммунным генезом ТТ и у 20% больных с неиммунным генезом (р< 0,01). Средний уровень фактора Виллебранда в группе больных с иммунным тиреотоксикозом (болезнь Грейвса) был достоверно выше, чем в группе больных неиммунным тиреотоксикозом (узловая автономия) (192,95 13,74 % и 120,5 11,29 % соответственно, р < 0,001), а процент расширения плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией достоверно меньше, чем в группе больных неиммунным тиреотоксикозом (0,1 и 8,2 соответственно, р < 0,001). СРПВкф также была достоверно больше в группе больных с иммунным тиреотоксикозом (болезнь Грейвса) (p < 0,01). СРПВкф у больных как с иммунным, так и с неммунным генезом тиреотоксикоза была достоверно выше, чем в контрольной группе здоровых людей (p < 0,05).
При субклиническом тиреотоксикозе реактивность плечевой артерии в наибольшей степени была нарушена у больных с аутоиммунным генезом (p < 0,001). Толщина КИМ при СТ любого генеза была достоверно меньше, чем в группе здоровых людей и значимо зависела от возраста (r = 0,68; p = 0,0001) и уровня АД как систолического (r = 0,48; p = 0,0001), так и диастолического (r = 0,44; p = 0,0001). Средний уровень фВб у пациентов с СТ до начала лечения составил 108,1 2,49 %, что достоверно превышало значения в группе здоровых людей - 65,7 6,51 % (p = 0,001), но не выходило за пределы нормы.
В отличие от явного ТТ, при СТ фВб имел достоверную положительную корреляцию с возрастом пациентов (r = 0,3; p = 0,02) и очень значительную связь с уровнем АД, как систолического (r = 0,51; p < 0,0001), так и диастолического (r = 0,46; p < 0,0001). Также, как и при явном ТТ, он был достоверно выше у больных с аутоиммунным генезом СТ (p < 0,001).
При проведении корреляционного анализа выявлена четкая взаимосвязь между диаметром сонных артерий (СА) и рядом параметров, отражающих ремоделирование миокарда: абсолютными толщинами стенок (для ТЗСЛЖ (r = 0,54; p = 0,0001), для ТМЖП (r = 0,64; p = 0,0001) и ОТС (r = 0,5; p = 0,0001), ИММЛЖ (r = 0,41; p = 0,0001) и диаметром ЛП (r = 0,52; p = 0,0001), в меньшей степени - с параметрами диастолической функции: ВИВР (r = 0,26; p < 0,005) и соотношением Е/А (r = -0,22; p < 0,001).
Толщина КИМ также была связана с данными параметрами, с абсолютными толщинами стенок (для ЗСЛЖ (r = 0,4; p = 0,001), для МЖП (r = 0,43; p = 0,001)) и ОТС (r = 0,35; p = 0,004), ИММЛЖ (r = 0,37; p = 0,002) и диаметром ЛП (r = 0,36; p = 0,003). Связь с параметрами диастолической функции была еще более выраженной: ВИВР (r = 0,29; p = 0,002) и соотношением Е/А (r = -0,45; p = 0,0001).
Реактивность плечевой артерии (ПА), по данным пробы с реактивной гиперемией, из всех параметров ЭхоКГ была связана только с давлением в легочной артерии (дЛА) (r = -0,21;
p = 0,001) и соотношением Е/А (r = -0,42; p = 0,0001).
Таким образом, и при явном, и при субклиническом тиреотоксикозе (СТ) ремоделирование сердца и сосудов были взаимосвязаны между собой, но характер связи несколько отличался. Если при явном ТТ прослеживается содружественная дилатация полостей сердца и сосудов, то при СТ такой связи не выявляется, а отмечается одновременное увеличение толщины как стенок ЛЖ, так и толщины КИМ сосудов.
егочная гипертензия при явном тиреотоксикозе Давление в легочной артерии было измерено у 157 человек (21 мужчина и 136 женщин) с явным ТТ. Частота ЛГ в обследованной выборке составила 40 % (63 человека) и не зависела от пола пациентов. По данным корреляционного анализа, влияние на повышение давления в легочной артерии в наибольшей степени оказывал уровень свободного тироксина до начала терапии (r = 0,5; p = 0,0001). Из параметров ремоделирования миокарда с уровнем дЛА коррелировал диаметр правого желудочка (r=0,36, p=0,0001). Изучение результатов множественного регрессионного анализа для показателя pDLA=lg(дЛА) (логарифм давления в легочной артерии) (множественный коэффициент корреляции R = 0,51; p < 0,0001, SE=0,075) выявило значимые связи с 5 показателями: возраст (р = 0,005), КДРЛЖ (р = 0,04), ЛП (р = 0,03), pКДРПЖ (p = 0,001) и ЧСС (р = 0,004).
Уравнение регрессии для этого показателя представлено на рис. 1 и имеет следующий вид:
Давление в легочной артерии = 18,4КДРПЖ.
Для того чтобы оценить влияние изученных факторов непосредственно на формирование легочной гипертензии (систолическое давление в легочной артерии выше 30 мм рт. ст.) был сформирован новый качественный показатель ilg, равный 1, если дЛА > 30 мм рт. ст. и в противном случае.
При построении дискриминантной функции значимым оказался один показатель: логарифм уровня свободного трийодтиронина pT3св. (р = 0,04).
Результаты логистической регрессии позволяют записать уравнение для оценки вероятности возникновения легочной гипертензии:
Вероятность ЛГ р = 1/(1 + exp(ЦB)), где В = 10,0pдПЖ - 0,98pLng1 + 3,19pT3св. + 0,048возраст + 0,068FS + 1,31Е/А - 12,6.
Таким образом, легочная гипертензия существенно отличалась по набору факторов риска от других сердечно-сосудистых осложнений тиреотоксикоза. Это единственное осложнение, для которого оказался незначим пол - частота ее развития у мужчин и женщин существенно не различалась. Согласно результатам всех видов анализа, для ее развития значимы возраст пациента и выраженность тиреотоксикоза (уровень Т3св. и Т4св. до начала лечения), а длительность заболевания оказалась в числе второстепенных факторов. Самым значимым предиктором развития легочной гипертензии оказался диаметр полости правого желудочка, увеличение которого со 100 % вероятностью предсказывало ее развитие. Из параметров ЭхоКГ два вида анализа (дискриминантный и логит-анализ) показало значимость фракции выброса ЛЖ. Как отмечено выше, риск развития легочной гипертензии был значимо выше при аутоиммунном генезе тиреотоксикоза.
Результаты изучения влияния характера терапии на состояние сердечно-сосудистой системы при явном тиреотоксикозе Для уточнения вклада различных факторов в динамику изменений со стороны сердца была проведена сравнительная оценка по трем параметрам: влияние тиреоидного статуса, влияния терапии -блокаторами, влияние характера тиреостатической терапии.
При распределении пациентов по преобладающему тиреоидному статусу в процессе наблюдения было выделено три группы:
1-я группа - пациенты, достигшие эутиреоза в течение 12 месяцев и сохраняющие его в течение периода наблюдения (n = 61).
2-я группа - пациенты, у которых вследствие низкой комплаентности (нерегулярный прием препарата), неадекватной дозы тиреостатика, либо неэффективности терапии тиреотоксикоз сохранялся в течение периода наблюдения не менее, чем 6 мес/год (субклинический) или 3 мес./год (клинический) (n = 31).
3-я группа - больные, у которых на фоне терапии сформировался медикаментозный гипотиреоз, сохраняющийся не менее 6 мес./год (субклинический) или 3 мес./год (клинический)(n = 12).
Часть пациентов (n = 18), у которых в течение длительных периодов времени тиреоидный статус был неизвестен, была исключена из анализа.
Рандомизации на два варианта тиреостатической терапии была подвергнута часть пациентов и рандомизация проводилась в соотношении 1 : 3:
1-я группа - пациенты, получавшие пропилтиоурацил (n = 16);
2-я группа - пациенты, получавшие мерказолил (n = 45).
Такой характер рандомизации и малый объем группы, получающей пропилтиурацил, объясняются низкой доступностью данного препарата в РФ в период наблюдения.
У больных, сохранявших стойкий эутиреоз в период наблюдения, произошло достоверное уменьшение ОТС ЛЖ, ТМЖП и ИММЛЖ, а доля больных с ГЛЖ снизилась в 1,5 раза.
Диаметр ЛП не изменился по сравнению с исходным, также как и КДРЛЖ. У больных, имевших длительные эпизоды тиреотоксикоза в период наблюдения, напротив, достоверно увеличились ИММЛЖ, абсолютная толщина стенок и диаметр ЛЖ, а ОТС осталась неизменной. Диаметр ЛП достоверно увеличился по сравнению с исходным. Другие изменения носили недостоверный характер.
В группе больных с длительными эпизодами медикаментозного гипотиреоза, изменения большинства показателей были недостоверны. В отличие от больных с эутиреозом у этих пациентов не только не уменьшились ИММЛЖ и абсолютная и относительная толщина стенок ЛЖ, но и имелась тенденция к их увеличению, хотя различия были недостоверны. В отличие от больных с рецидивами тиреотоксикоза, диаметр ЛП не изменился. Давление в легочной артерии достоверно снизилось в группе больных с эутиреозом и достоверно увеличилось как у больных с эпизодами тиреотоксикоза, так и у больных с эпизодами гипотиреоза.
При анализе влияния терапии тем или иным тиреостатиком и -адреноблокатором на ЭхоКГ-параметры, для исключения влияния тиреоидного статуса на характер изменений, в исследование были включены только те пациенты, которые сохраняли в течение периода наблюдения стойкий эутиреоз. При анализе в зависимости от характера тиреостатической терапии (пропицил или мерказолил) выявлено, что ИММЛЖ достоверно уменьшился в обеих терапевтических группах. В группе, получавшей мерказолил, увеличился диаметр ЛП, а также отмечалось ухудшение показателей диастолической функции - увеличение ВИВР и уменьшение соотношения Е/А. В группе больных, получавших пропицил, достоверно снизилось давление в легочной артерии.
У пациентов, получавших терапию селективными -блокаторами, диаметр ЛП и ИММЛЖ достоверно не отличались от исходного. В то же время в группе больных, получавших неселективные -блокаторы, определялось достоверное уменьшение ИММЛЖ. Диаметр ЛП не уменьшился ни в одной из групп, а давление в легочной артерии достоверно снизилось только у пациентов, получавших -блокаторы (как селективные, так и неселективные).
Несмотря на стойкий эутиреоз, во всех терапевтических группах определялось ухудшение показателей диастолической функции, наиболее выраженное в группе больных, получавших неселективные -блокаторы. При анализе динамики встречаемости различных вариантов ремоделирования при разделении на группы в зависимости от терапии -блокаторами было выявлено, что в группе, получавшей неселективные -блокаторы, нормализация геометрии произошла у всех больных, исходно имевших патологическое ремоделирование (ЭГЛЖ, КРЛЖ, КГЛЖ). В то время как в группе пациентов, получавших селективные 1-блокаторы, произошло увеличение числа больных с ГЛЖ: недостоверное для ЭГЛЖ (с 21,2 до 24,2 % (р > 0,05)) и достоверное для КГЛЖ (с 4 до 15 % (р < 0,01)).
В целом, результаты как долговременного (510 лет), так и кратковременного (13 года) наблюдения показали, что развитие ряда изменений (ГЛЖ, ДЛП) может носить стойкий характер. Среди препаратов, традиционно использующихся в терапии тиреотоксикоза (тиреостатики и -блокаторы) можно выделить несколько более эффективные в плане обеспечения обратной динамики ЭхоКГ-изменений - это неселективные -блокаторы и группа пропилтиоурацила. Однако, хотя в группах, получавших эти препараты, восстановление нормальной геометрии сердца отмечалось чаще, но у значительной части пациентов структурнофункциональные изменения сохранились и при проведении многофакторного анализа характер терапии не вошел в число факторов, определяющих риск развития и сохранения отдельных проявлений ТКМП.
Учитывая тот факт, что терапия ингибиторами АПФ оказывает выраженное позитивное влияние на структурно-функциональное состояние миокарда при других заболеваниях (ИБС, АГ), было изучено влияние этих препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы у больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса. 120 пациентов, имевших проявления тиреотоксической кардиомиопатии (ГЛЖ), были рандомизированы в две группы: 1-я - группа стандартной терапии (85 пациентов); 2-я группа - стандартная терапия + ингибиторы АПФ (35 пациентов). Неравность групп по числу пациентов была обусловлена характером рандомизации (соотношение 3 : 1), который, в свою очередь, был связан с невозможностью обеспечить терапию ИАПФ у большего числа больных. Установлено, что у пациентов, не получавших ИАПФ, отмечалось достоверное увеличение ТЗСЛЖ. Кроме того, в этой группе произошло ухудшение диастолической функции ЛЖ. В группе пациентов, получавших ИАПФ, уменьшился процент больных с ГЛЖ (83,3 % до лечения и 69 % при годовом контроле (р < 0,01)), и увеличилось количество больных с нормальной геометрией сердца (14,3 и 31 % соответственно, р = 0,001). Указанные изменения произошли за счет уменьшения доли больных с концентрическими формами ремоделирования. Также в группе больных, получавших ИАПФ, было отмечено достоверное уменьшение доли больных с дилатацией ЛП. Улучшение реактивности ПА в пробе с реактивной гиперемией произошло в обеих группах, однако, только среди пациентов, получавших ИАПФ, процент расширения ПА достиг нормальных значений и был достоверно выше, чем в группе, не получавшей ИАПФ (стандартная терапия). При анализе уровня фактора Виллебранда следует отметить, что хотя снижение среднего уровня до нормы произошло в обеих группах, однако, только в группе, получавшей ИАПФ, его уровень нормализовался у всех пациентов.
Таким образом, добавление ИАПФ к терапии у больных с ТКМП, позволяет улучшить состояние диастолической функции ЛЖ и уменьшить долю больных, у которых сохранялись дилатация ЛП и концентрическая ГЛЖ, а также существенно улучшить функциональное состояние эндотелия.
Результаты анализа факторов, влиявших на клинические исходы тиреотоксической кардиомиопатии. В обследованной выборке было проанализировано влияние изученных демографических (возраст, пол), клинических (ЧСС, АД), анамнестических (длительность и генез тиреотоксикоза) и лабораторных (уровень гормонов, титр антител к ТПО, к рцТТГ) параметров на сохранение таких клинических исходов, как ФП и СН. На этапе включения ФП была у 45 пациентов с болезнью Грейвса. Все эти пациенты получали мерказолил и селективные адреноблокаторы, поэтому оценить влияние характера тиреостатической терапии и терапии -блокаторами на ее исход не представлялось возможным. При проведении многофакторного анализа было установлено, что вероятность восстановления синусового ритма связана с такими факторами как длительность тиреотоксикоза и характер ремоделирования левого желудочка. Длительность тиреотоксикоза в группе больных с ФП была достоверно больше, чем в целом по выборке: 37,9 5,35 месяцев и 19,2 1,51 (р = 0,001). При длительности тиреотоксикоза менее 20 месяцев синусовый ритм восстановился в 50 % случаев, а среди пациентов с длительностью тиреотоксикоза более 20 месяцев синусовый ритм восстановился только в 22,6 % случаев (р = 0,001). У пациентов с длительностью тиреотоксикоза менее 10 месяцев было отмечено только 3 случая развития ФП (2,5%) и все три пациента были мужчинами.
Восстановление ритма после достижения ремиссии произошло у 7 человек с нормальной геометрией ЛЖ (63,6 %), у 8 человек с ЭГЛЖ (40 %), у 1 пациента группы КРЛЖ (50 %) и ни у одного из пациентов группы КГЛЖ.
Таким образом, у пациентов с болезнью Грейвса после восстановления стойкого эутиреоза при КГЛЖ вероятность восстановления синусового ритма была самой низкой.
Исходно СН имели 22 человека (6 мужчин и 16 женщин) и после восстановления стойкого эутиреоза СН сохранилась у 6 пациентов (27,3 %): у 4 мужчин (66,7 %) и 2 женщин (12,%) (р < 0,0001). По данным многофакторного анализа, мужской пол также оказался достоверным предиктором сохранения СН. ФП исходно была у 8 человек с СН (36,4 %). У лиц с ФП СН сохранилась в 62,5 % (5 человек). Восстановление систолической функции отмечено лишь у тех пациентов, у которых восстановился синусовый ритм в процессе лечения. Среди пациентов с синусовым ритмом восстановление ФВ по Симпсону до нормальных значений отмечено в 13 случаях из 14 (92,9 %). Возраст также оказался достоверным предиктором восстановления систолической функции ЛЖ по данным многофакторного анализа. Среди обследованных лиц с СН было 8 человек в возрасте моложе 44 лет и из этих пациентов только у не произошло восстановления нормальной фракции выброса (12,5 %).
Длительность тиреотоксикоза менее 20 месяцев имело 12 пациентов с СН (54,5 % случаев). Восстановление нормальной систолической функции не произошло только у одного из этих пациентов (8,3 %), в то время как среди пациентов с большей длительностью тиреотоксикоза (10 человек) нормализация отмечалась только у 5 человек (50 %), а у 50 % сохранялась СН.
Таким образом, наибольшее прогностическое значение для сохранения ФП имели длительность тиреотоксикоза и характер ремоделирования ЛЖ, а для сохранения систолической дисфункции были значимы пол, возраст, длительность тиреотоксикоза и наличие ФП.
Результаты изучения вклада генетических детерминант в состояние сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе Определение полиморфизма гена дейодиназы 2-го типа в кодоне 92 (Д2 Thr92Ala) было произведено у 180 больных болезнью Грейвса. Среди обследованных лиц с болезнью Грейвса носители генотипа Thr92Thr (ТТ) составили 58,9 % (106 человек), генотипа ТА - 33,3 % (человек), генотипа Ala92Ala (АА) - 7,8 % больных (14 человек). Распределение генотипов соответствовало равновесию ХардиЦВейнберга (HardyЦWeinberg). Встречаемость аллелей составила: аллеля Т - 0,76; аллеля А - 0,24. В качестве контроля генотип гена дейодиназы типа был определен у 135 здоровых доноров, проживающих в том же регионе, что и обследованные пациенты с болезнью Грейвса (Санкт-Петербург). Между тем, встречаемость аллелей в группе здоровых людей (доноры) составила для аллеля Т Ч 0,68, а для аллеля А Ч 0,32, и встречаемость аллеля А в этой группе была достоверно выше, чем при болезни Грейвса (р<0,0001). Это позволило предположить, что отношение риска развития болезни Грейвса может быть связано с наличием определенных генотипов или аллелей гена Д2. Более существенно влияние генотипа ТТ: в этом случае ОШ составило 2,20 с 95 % ДИ (1,40; 3,47), что сильно статистически значимо (р = 0,0007). Наоборот, генотип АТ дает обратную зависимость, шанс заболеть оказывается существенно ниже: ОШ = 0,36 с 95 % ДИ (0,24; 0,57) с еще большей статистической значимостью (р < 0,0001). У носителей генотипа ТТ и аллеля Т гена Д2 был достоверно больше ОЩЖ (р <0,01) и уровень свободного Т3 (р < 0,01), а супрессия ТТГ была достоверно более выражена у носителей генотипа ТТ (0,04 0,007 мМЕ/л) и аллеля Т (0,04 0,005 мМЕ/л) по сравнению с носителями генотипа АА (0,09 0,002 мМЕ/л, р < 0,0в обоих случаях). У больных с болезнью Грейвса - носителей генотипа ТТ, общая длительность заболевания (р = 0,007) и длительность как явного (р = 0,04), так и субклинического тиреотоксикоза (р = 0,04) были достоверно больше, чем у носителей генотипов АА и АТ. Частота гомозигот TТ была значительно выше среди больных с рецидивами тиреотоксикоза на фоне терапии (77 %) по сравнению с пациентами, сохранявшими стойкий эутиреоз (55,7 %) (р < 0,01). Отношение шансов развития ремиссии болезни Грейвса, рассчитанное для носителей аллелей Т и А составило 7,9 (р = 0,002; ДИ 2,0;
32,3). Таким образом, носительство аллеля А было ассоциировано с более высокой вероятностью формирования ремиссии.
Был проведен сравнительный анализ частоты развития различных проявлений тиреотоксической кардиомиопатии у обследованных больных в зависимости от генотипа гена Д2.
Толщина стенок ЛЖ (как абсолютная, так и относительная) достоверно отличались в группах с различными генотипами Д2: носители генотипа АА имели достоверно меньшие толщины стенок (ОТС 0,36 0,018) по сравнению с носителями генотипов ТА (ОТС 0,35 0,01) и ТТ (ОТС 0,38 0,009) (р < 0,01 в обоих случаях). Среди пациентов с генотипом АА и у гетерозигот ТА ИММЛЖ был достоверно ниже (96,25 3,37 г/м2 и 94,7 5,57 г/м2), чем при генотипе TT (105,4 3,03 г/м2) (р < 0,01 в обоих случаях). Показатели диастолической функции левого желудочка также достоверно различались по группам: в группе генотипа АА соотношение Е/А было достоверно ниже (1,25 0,08), чем в других группах (1,48 0,08 для ТТ и 1,33 0,06 для ТА) (р < 0,01). Носителей аллеля А среди лиц с ГЛЖ было в 2 раза меньше, чем среди лиц без ГЛЖ (25 и 50,5 %, р = 0,01). При этом частота КГЛЖ у носителей аллеля А, была сопоставима с таковой у пациентов с генотипом ТТ, а ЭГЛЖ встречалась у носителей аллеля А достоверно меньше (р=0,01). Отношение шансов развития ГЛЖ при тиреотоксикозе у носителей аллеля Т и аллеля А составило 1,7 (ДИ 0,4-7,2; р = 0,05), значимость различий была пограничной.
Таким образом, наибольшее значение генотип ТТ гена дейодиназы 2-го типа имел для прогноза клинического течения болезни Грейвса. Носители генотипа ТТ имели достоверно большую длительность заболевания, что было обусловлено низкой частотой ремиссии на консервативной терапии у носителей этого генотипа. Можно полагать, что увеличение частоты гипертрофии левого желудочка за счет эксцентрического варианта у носителей генотипа ТТ обусловлено большей длительностью заболевания и большей выраженностью тех клинических проявлений, которые связаны с развитием ГЛЖ при тиреотоксикозе (уровень АД, ЧСС).
Введение оценки генотипа по изученному полиморфизму гена Д2 в алгоритм прогнозирования позволило достоверно повысить эффективность прогноза развития различных проявлений тиреотоксической кардиомиопатии.
Определение ДНК полиморфизма гена 1-адренорецептора в кодоне 389 (Gly389Arg) было произведено у 164 больных тиреотоксикозом болезни Грейвса. Cреди обследованных у 6,2 % пациентов (n=12) был генотип GG (Glu389Glu), у 63 % больных (n=102) был гетерозиготный генотип AG (Glu389Arg), и в 30,8 % случаев (n=50) - генотип АА (Arg 389Arg).
Встречаемость аллелей соответственно была для аллеля G - 0,38, для аллеля А - 0,62. В обследованной группе здоровых людей (контрольная группа) распределение было: АА - 55 %, AG Ч 37 % и GG Ч 8 %, частота аллелей составила: аллель G - 0,26, аллель А - 0,74. Таким образом, встречаемость аллеля G у пациентов с тиреотоксикозом была выше, чем в контрольной группе (р = 0,01). Между группами с различным генотипом был проведен сравнительный анализ клинических и ЭхоКГ-параметров. У пациентов с генотипом GG масса миокарда и ТМЖП ЛЖ были достоверно больше, а давление в легочной артерии достоверно меньше, чем у носителей аллеля А (р < 0,05). При анализе динамики абсолютной толщины стенок ЛЖ и ДЛА, отмечено нарастание этих показателей у носителей генотипа GG по сравнению с этими показателями в группах больных с другими генотипами гена 1адренорецептора (F = 5,07; p = 0,008 для ТМЖП, F = 3,63; p = 0,03 для давления в ЛА). Носителей генотипа GG характеризовало отсутствие концентрических вариантов ремоделирования.
В целом, в процессе динамического наблюдения отмечено нарастание абсолютной толщины стенок ЛЖ (преимущественно МЖП), частоты эксцентрической гипертрофии ЛЖ и давления в легочной артерии у носителей генотипа GG. Не было выявлено влияния генотипа 1-адренорецептора на ответ на проводимую тиреостатическую терапию (пропицил/мерказолил) и терапию бета-адреноблокаторами.
Определение полиморфизма гена эндотелиальной синтетазы оксида азота в интроне eNOS 4a4b было проведено у 164 пациентов с тиреотоксикозом болезни Грейвса. В зависимости от генотипа больные были распределены на три группы: в первую группу вошли пациенты с bb генотипом - 111 человек (68 %), во вторую группу были включены пациенты с ab генотипом - 46 человек (28 %), а в третью - 7 пациентов с aa генотипом (4 %). Частота аллелей в обследованной группе составила для аллеля а - 18 %, для аллеля b - 82 %. Распределение генотипов в популяции составляет соответственно bb - 41 %; ab - 46 %; aa - 13 % [Минушкина Л.О., 2007; Benjafield A., Morris B.J., 2000]. Таким образом, по сравнению с распределением в здоровой популяции у больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса значительно чаще встречается аллель b (р = 0,003). При проведении многофакторного анализа генотип по данному полиморфизму не явился фактором, оказывающим достоверное влияние на изучаемые параметры.
ВЫВОДЫ 1. У пациентов с явным тиреотоксикозом патологическое ремоделирование левого желудочка (эксцентрическая и концентрическая гипертрофия, концентрическое ремоделирование) было обнаружено в 30,1 % случаев. Самым частым вариантом патологического ремоделирования была эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (18,2 %). У пациентов с субклиническим тиреотоксикозом патологическое ремоделирование левого желудочка было обнаружено в 22 % случаев, и носило преимущественно (16 %) концентрический характер. При неиммунном генезе тиреотоксикоза чаще формировались концентрические варианты ремоделирования левого желудочка.
2. У пациентов с явным тиреотоксикозом формирование всех вариантов патологического ремоделирования левого желудочка было ассоциировано с мужским полом, возрастом старше 44 лет, наличием систолической артериальной гипертензии, длительностью заболевания с отсутствием стойкой компенсации тиреотоксикоза более 20 месяцев.
При субклиническом тиреотоксикозе в развитие патологического ремоделирования миокарда вносят вклад такие факторы как возраст, уровень артериального давления и степень супрессии тиреотропного гормона.
3. У пациентов с явным тиреотоксикозом фибрилляция предсердий, легочная гипертензия, сердечная недостаточность встречались значительно чаще, чем у пациентов, имевших субклинический тиреотоксикоз (16,5 % и 7 %; 40 % и 32 %; 8,6 % и 4,5 %, соответственно).
4. Риск развития фибрилляции предсердий у мужчин был выше, чем у женщин (33,3 % и 13,5 %) и нарастал по мере увеличения длительности тиреотоксикоза и частоты сердечных сокращений. Риск развития сердечной недостаточности нарастал по мере увеличения концентрации трийодтиронина в сыворотке крови и уровня систолического артериального давления. В развитие легочной гипертензии наибольший вклад вносили диаметр правого желудочка, уровень свободного трийодтиронина и аутоиммунный генез тиреотоксикоза легочная гипертензия выявлена у 40 % больных иммунным тиреотоксикозом и у 17,4 % больных с тиреотоксикозом неиммунного происхождения.
5. Как явный, так и субклинический тиреотоксикоз приводил к развитию эндотелиальной дисфункции, частота и выраженность которой были больше при аутоиммунном генезе тиреотоксикоза (нарушение эндотелий зависимой вазодилатации при иммунном генезе отмечено у 79 % больных, при неиммунном происхождении в 13,3 % случаев; уровень фактора Виллебранда был повышен при иммунном генезе тиреотоксикоза у 53 % больных, при неиммунном генезе - у 20 % и его средний уровень был в пределах нормы в этой группе).
6. Толщина комплекса интима/медиа при имунном тиреотоксикозе была меньше, чем при неимунном происхождении тиреотоксикоза и меньше, чем у здоровых людей. Скорость распространения пульсовой волны при явном тиреотоксикозе любого генеза была выше, чем у здоровых людей, что свидетельствует об увеличении жесткости сосудистой стенки при тиреотоксикозе.
7. Среди пациентов с болезнью Грейвса чаще встречалось носительство Т аллеля гена дейодиназы 2-го типа (полиморфизм Thr92Ala), аллеля G гена 1-адренорецептора (полиморфизм Glu389Arg) и аллеля b гена эндотелиальной синтазы оксида азота (полиморфизм 4а4b), чем у здоровых людей. Носительство генотипа Thr92Thr гена дейодиназы 2-го типа (полиморфизм Thr92Ala) явилось фактором, повышающим риск развития болезни Грейвса.
8. У пациентов с болезнью Грейвса - носителей генотипа Аla92Аla гена дейодиназы 2-го типа реже формировалась эксцентрическая гипертрофия левого желудочка, а дилатационная тиреотоксическая кардиопатия не встречалась, ремиссия тиреотоксикоза болезни Грейвса развивалась в 7,9 раз чаще, чем у носителей генотипа Thr92Thr. У пациентов с болезнью Грейвса носителей аллеля G 1-адренорецептора не встречались концентрические варианты ремоделирования левого желудочка.
9. Выбор тиреостатика (мерказолил или пропицил) и -адреноблокатора (селективный или неселективный) не являлся фактором, определяющим риск развития тиреотоксической кардиомиопатии и обратную динамику ее проявлений. Включение в терапию ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента позволяет уменьшить степень выраженности гипертрофии левого желудочка, дилатации левого предсердия, диастолической дисфункции левого желудочка и нарушений эндотелиальной функции.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У пациентов с факторами низкого риска развития тиреотоксической кардиомиопатии (ТКМП) целесообразно проводить консервативное лечение по общепринятым стандартам (мес.). У пациентов с выявленными предикторами высокой вероятности развития ТКМП, к которым относятся мужской пол, возраст старше 44 лет, развитие систолической гипертензии и фибрилляции предсердий на фоне тиреотоксикоза целесообразно рекомендовать более раннее радикальное лечение - оптимально через 10 месяцев.
2. При промежуточном риске развития тиреотоксической кардиомиопатии целесообразно проведение контрольной ЭхоКГ на 10Ц12 месяце лечения и принятие решения о дальнейшей тактике на основании полученных результатов. При выявлении на этих сроках систолической артериальной гипертензии и таких изменений ЭхоКГ как ГЛЖ, дилатация ЛП, дилатация ПЖ, легочная гипертензия - решать вопрос о радикальном лечении или добавлении к терапии ИАПФ.
3. Оценка генотипа гена дейодиназы 2-го типа позволяет прогнозировать характер течения болезни Грейвса, риск развития сердечно-сосудистых осложнений и вероятность развития ремиссии, что делает целесообразным включить это исследование в алгоритм обследования больных с тиреотоксикозом болезни Грейвса.
4. Носительство генотипа АА гена дейодиназы 2-го типа ассоциировано с потребностью в более высокой дозе Л-тироксина для достижения адекватной супрессии ТТГ у тиреоидэктомированных пациентов, что делает целесообразным определения генотипа гена дейодиназы 2-го типа у этой категории больных.
На основании полученных данных предложен следующий алгоритм врачебной тактики для ведения больных тиреотоксикозом болезни Грейвса:
Пациенты, не вошедшие 2.Группа высокого 1.Группа низкого риска: возв группы 1 и риска: возраст раст < 44 лет, женский пол, лет, мужской пол, алгенотип AA гена Д2, отсутстлель Т гена Д2, наливие фибрилляции предсердий чие фибрилляции предсердий Оценка вероятности реДлительная (до 1,5 лет) миссии. Через 10 мес. - консервативная терапия оценка ЭхоКГ, АД Раннее (через 10 мес.) радикальное лечение (операция или I-131) Высокая вероятность ремиссии, изменения на ЭхоКГ, систолическая артериальная Высокая вероятность регипертензия Низкая вероятность ремиссии, отсутствие измемиссии, изменения на нений на ЭхоКГ и АГ ЭхоКГ Длительная (до 1,5 лет) консервативная терапия с добавлением ИАПФ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1) Бабенко А.Ю. Поражение сердца при болезни Грейвса / А.Ю. Бабенко, Я.В. Благосклонная // Вестник Аритмологии. - 2002. - N25. - С.101-102.
2) Бабенко А.Ю. Динамика уровня TNF- при болезни Грейвса в зависимости от развития ремиссии.// Медицинская иммунология - 2003. - С.431-432.
3) Бабенко А.Ю. Кордарон-индуцированный тиреотоксикоз: трудности диагностики и врачебной тактики / Е.Н. Гринева, А.Ю. Бабенко, А.Б. Выговский и др. // Проблемы эндокринологии.
Ц 2005. - Том 51, № 4. - С.18-22.
4) Бабенко А.Ю. Влияние субклинического тиреотоксикоза различного генеза на сердечнососудистую систему // Ученые записки СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова. - 2006. - Том 13, № 4.
- С.65-69.
5) Бабенко А.Ю. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе, его влияние на жизненный прогноз // Артериальная гипертензия. - 2007. - Том 13, №4. - С.1421.
6) Бабенко А.Ю. Влияние тиреоидного статуса и характера терапии на геометрию сердца у больных с болезнью Грейвса // Артериальная гипертензия. - 2007. - Том 13, №3. - С.208-213.
7) Бабенко А.Ю. Эндотелиальная дисфункция при субклиническом тиреотоксикозе и возможности ее коррекции / А.Ю. Бабенко, М.И. Кадинская, А.В. Лискер // Ученые записки СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова. - 2007. - Том 14, № 4. - С.61-65.
8) Бабенко А.Ю. Характер геометрии сердца при клиническом и субклиническом тиреотоксикозе // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2008. - серия 11 Медицина, выпуск 4. - С.40-45.
9) Бабенко А.Ю. Актуальные вопросы кардиоваскулярной эндокринологии / Н.А. Яицкий, Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, Е.Н. Гринева, В.Б. Бреговский, А.Ю. Бабенко // Медицинский академический журнал. - 2008. - Том 8, № 1. - С.6-12.
10) Бабенко А.Ю. Влияние полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы 4a4b на состояние сердечно-сосудистой системы при тиреотоксикозе болезни Грейвса / А.Ю. Бабенко, Д.А. Попкова // Артериальная гипертензия. - 2010. - Том 16, № 2. - С.176-180.
11) Бабенко А.Ю. Влияние полиморфизма гена бета1-адренорецептора Gly389Arg на сердечно-сосудистую систему при тиреотоксикозе / А.Ю. Бабенко, Д.А.Попкова, А.А.Костарева, А.Л.Фрейлихман // Клиническая и экспериментальная тиреодология. Ч 2010. - № 2. Ч С.4651.
12) Бабенко А.Ю. Функциональное состояние эндотелия при тиреотоксикозе и его взаимосвязь с ремоделированием сердца и сосудов / А.Ю. Бабенко, Е.Н. Гринева, М.И. Кадинская, А.В. Лискер, Е.В. Шляхто // Артериальная гипертензия. - 2011. - Том 17, № 2. - С.115-122.
13) Бабенко А.Ю. Взаимосвязь ремоделирования сердца и сосудов при тиреотоксикозе // WWW.MEDLINE.RU. - 2011. - Том 12, Эндокринология. - С.93-104.
14) Бабенко А.Ю. Тиреотоксическая кардиомиопатия: факторы риска и предикторы развития // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Том 9, № 3. - С.
49-59.
15) Бабенко А.Ю. Вклад различных факторов в характер поражения сердца при тиреотоксикозе / А.Ю. Бабенко, Е.Н.Гринева, В.Н. Солнцев, У.А. Цой, Е.В. Шляхто // Медицинский академический журнал. - 2012. - Том 10, № 1. - С. 6-12.
16) Babenko A.J. Type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism impact on clinical course and myocardial remodeling in patients with Graves' disease / E.N. Grineva, A.J. Babenko, D.А. Рoрkova, N.V.Vahrameeva, М.А. Bogdanova, А.А. Kostareva, A.V. Kosyreva, V.I. Larionova // Cell Cycle.
Ц 2009. - Vol.15, N 8(16). - P.2565-2569.
17) Бабенко А.Ю. Анализ вклада различных факторов в развитие и характер ремоделирования левого желудочка при тиреотоксикозе / А.Ю. Бабенко, Е.Н. Гринева, В.Н. Солнцев // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - 2011.
Ц № 2. - С.19-24.
18) Бабенко А.Ю. Влияние длительной терапии большими дозами мерказолила на частоту ремиссии болезни Грейвса / Я.В. Благосклонная, А.Ю. Бабенко // Сборник научных трудов, посвященных 100-летию кафедры факультетской терапии им.акад.Г.Ф.Ланга - СПб.: Изд-во СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, 2000. - С.367-371.
19) Бабенко А.Ю. Лечение автономных узлов щитовидной железы методом этаноловой деструкции / А.Ю.Бабенко, Е.Н.Гринева, Т.В.Малахова, У.А.Цой // Сборник научных трудов, посвященных 100-летию кафедры факультетской терапии им.акад.Г.Ф.Ланга - СПб.: Изд-во СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, 2000. - С.389-392.
20) Бабенко А.Ю. Характер ремоделирования сердца при тиреотоксикозе болезни Грейвса / А.Ю.Бабенко, Н.В.Вахрамеева, В.М.Сомова // Бюллетень НИИК имени В.А.Алмазова - 2005.
Ц Том 3, № 1.Ц С.61.
21) Бабенко А.Ю. Состояние функции эндотелия у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом, эффекты терапии/ Сборник тезисов докладов Юбилейной Российской научной конференции, посвящённой 175-летию со дня рождения С. П. Боткина. - 2007. - С.12.
22) Бабенко А.Ю. Сердечно-сосудистая патология у больных с субклиническими нарушениями функции щитовидной железы / Е.В. Шляхто, Е.Н. Гринева, Я.В. Благосклонная, Е.И.
Баранова, Е.И. Красильникова, А.Ю. Бабенко, А.Р. Волкова, С.В. Дора // Сборник тезисов докладов Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С. П. Боткина. - 2007. - С.20.
23) Бабенко А.Ю. Сердечно-сосудистая патология у больных с субклиническими нарушениями функции щитовидной железы / Е.В. Шляхто, Е.Н. Гринева, Я.В. Благосклонная, Е.И.
Баранова, Е.И. Красильникова, А.Ю. Бабенко, А.Р. Волкова, С.В. Дора // Сборник тезисов докладов Санкт-Петербургского общества кардиологов имени Г. Ф. Ланга. - 2007. - С.25.
24) Бабенко А.Ю. Полиморфизм Thr92Ala гена дейодиназы 2 типа и особенности геометрии сердца при болезни Грейвса / А.Ю.Бабенко, М.А.Богданова, А.А.Костарева, А.А.Козырева, В.И.Ларионова // Артериальная гипертензия. - 2008. - Том 14, № 1, Приложение № 1. - С.122.
25) Бабенко А.Ю. Влияние полиморфизма Thr92Ala гена дейодиназы 2 типа на клиниколабораторные особенности болезни Грейвса / А.Ю.Бабенко, М.А.Богданова, А.А.Костарева, А.А.Козырева, В.И.Ларионова // Артериальная гипертензия. - 2008. - Том 14, № 1, Приложение № 1. - С.122.
26) Бабенко А.Ю. Взаимосвязь полиморфизма Thr92Ala гена дейодиназы 2 типа и уровня фактора Виллебранда при болезни Грейвса / А.Ю. Бабенко, М.И. Кадинская, М.А. Богданова, А.А. Костарева, В.И. Ларионова // Балтийский журнал современной эндокринологии. - 2008.
Ц № 1 (приложение). - С. 64.
27) Бабенко А.Ю. Полиморфизм Thr92Ala гена дейодиназы 2 типа и диастолическая дисфункция при болезни Грейвса / А.Ю. Бабенко, М.А. Богданова, А.А. Костарева, А.А.
Козырева, В.И. Ларионова // Балтийский журнал современной эндокринологии. - 2008. - № (приложение). - С. 65.
28) Бабенко А.Ю. Роль генетической детерминанты в развитии осложнений сердечнососудистой системы при тиреотоксикозе / А.Ю. Бабенко, Д.А. Попкова // Сборник тезисов II Международного конгресса: УАртериальная гипертензия - от Короткова до наших днейФ. - Артериальная гипертензия. - 2009. - Том 15, приложение № 2. - С.86.
29) Бабенко А.Ю. Связь полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы 4a4b с уровнем артериального давления, частотой сердечных сокращений и эндотелий-зависимой вазодилатацией у больных с клиническим тиреотоксикозом/ А.Ю. Бабенко, Д.А. Попкова, М.А. Богданова, В.И. Ларионова, А.В. Лискер // Сборник тезисов II Международного конгресса: УАртериальная гипертензия - от Короткова до наших днейФ. - Артериальная гипертензия. - 2009.
- Том 15, приложение № 2. - С. 87-88.
30) Бабенко А.Ю. Влияние полиморфизма Д2 на дозу тироксина при супрессивной терапии дифференцированных карцином/ А.Ю. Бабенко, Д.А. Попкова, М.Е. Борискова, А.А. Костарева // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов (Санкт-Петербург). - 2010. - С.13.
31) Бабенко А.Ю. Факторы риска развития и сохранения фибрилляции предсердий при тиреотоксической кардиомиопатии / А.Ю. Бабенко, Д.А. Попкова, В.Н. Солнцев, Е.Н. Гринева // Тезисы докладов на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Алмазовские чтения 2011, посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова. (Санкт-Петербург). - Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. - 2011 г.
Ц Приложение. - С.95-96.
32) Babenko A. "Thyreotoxic Cardiomyopathy"/ А. Babenko, A. Bairamov, Е. Grineva, Е.
Ulupova // Charter 25 in the book "Cardiomyopathies". - InTech, 2011. - Р.553-580.
33) Глава 3 в учебнике Эндокринология /Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. 3-е изд., испр. и доп. - СПб.: СпецЛит, 2012. - 421 с.
34) Babenko А. Influence of ACEI on the level of von Willebrand factor in thyrotoxicosis / А. Babenko, Е. Grineva, М. Kadinskaja // Mатериалы 33rd Annual Meeting of the European Thyroid (Thessaloniki, Greece). - International journal of Endocrinology and Metabolism Hormones. - 2008. - Vol.7, Supp.1. - P.88.
35) Babenko А. Level of von Willebrand factor in thyrotoxicosis of a various genesis / А. Babenko, Е. Grineva, М. Kadinskaja // 10th European Congress of Endocrinology (Germany, Berlin) - Endocrine Abstracts. - 2008. - V.16. - P.99.
36) Babenko A. Polymorphism Thr92 Ala of deiodinase 2 gene and heart remodeling in patients with thyrotoxicosis of Graves disease/ A. Babenko, D. Рoрkova, М. Bogdanova, А. Kostareva, А.
Kosyreva, V. Larionova // Hypertension. - Vol. 54, N 5. - P.1184-1185.
37) Babenko A. Influence of time of administration levohtyroxine on serum thyrotropin concentration/ Popkova D, Grineva E, Babenko A. //14th International Thyroid Congress (Paris, France). - 2010. - Р.0730.
38) Babenko A. Cardiac effects of Gly389Arg beta1-adrenergic receptor polimorphism in patients with thyrotoxicosis / A. Babenko, D. Рoрkova, А. Kostareva // 14th International Thyroid Congress (Paris, France). - 2010. - Р.0723.
39) Babenko A.Y. Risk factors of development and persistence of thyreotoxic cardiomyopathy / А.
Y. Babenko, V.N. Solntsev, E.N. Grineva // 35th Annual Meeting of the ETA, (Krakow). - 2011. - Р.158.
УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ АВ-блокада Ч атриовентрикулярная блокада АВЧ проведение Ч атриовентрикулярное проведение АГ Ч артериальная гипертензия АД Ч артериальное давление АПФ Ч ангиотензин-превращающий фермент АРП Ч активность ренина плазмы Ат рецТТГ Ч антитела к рецептору тиреотропного гормона АтТг Ч антитела к тиреоглобулину АтТПО Ч антитела к тироидной пероксидазе АТФ Ч аденозинтрифосфат БГ Ч болезнь Грейвса ВИВР Ч время изоволюмического расслабления ВОЗ Ч Всемирная организация здравоохранения ГБ Ч гипертоническая болезнь ГЛЖ Ч гипертрофия левого желудочка ГМК Ч гладкомышечные клетки дАД Ч диастолическое артериальное давление ДД Ч диастолическая дисфункция ДИ Ч доверительный интервал ДЛА Ч давление в легочной артерии ДЛП Ч дилатация левого предсердия дЛП Ч диаметр левого предсердия дЛЖ Ч диаметр левого желудочка ДТЗ Ч диффузный токсический зоб ДТКМП Ч дилатационная тиреотоксическая кардиомиопатия ДЭ Ч дисфункция эндотелия ИАПФ Ч ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС Ч ишемическая болезнь сердца ИММЛЖ Ч индекс массы миокарда левого желудочка ИМЛЖ Ч индекс массы левого желудочка ИМТ Ч индекс массы тела КДО Ч конечный диастолический объем КДРЛЖ Ч конечный диастолический размер левого желудочка КИМ Ч комплекс интима-медиа КГЛЖ Ч концентрическая гипертрофия левого желудочка КР Ч концентрическое ремоделирование ЛА Ч легочная артерия ЛГ Ч легочная гипертензия ЛЖ Ч левый желудочек ЛП Ч левое предсердие МНО Ч международное нормализованное отношение МРНК Ч микро рибонуклеиновая кислота МУТЗ Ч многоузловой токсический зоб НГ Ч нормальная геометрия ОПС Ч общее периферическое сопротивление ОТС Ч относительная толщина стенок ОЦК Ч объем циркулирующей крови ОШ Ч отношение шансов ОЩЖ Ч объем щитовидной железы ПА Ч плечевая артерия ППД Ч продолжительность потенциала действия ПД Ч пульсовое давление ПЭ Ч предсердная экстрасистолия РАС Ч ренин-ангиотензиновая система РНК Ч рибонуклеиновая кислота рТ3 Ч реверсивный трийодтиронин рецТТГ Ч рецептор ТТГ СА Ч сонная артерия сАГ Ч систолическая артериальная гипертензия сАД Ч систолическое артериальное давление СВ Ч сердечный выброс СН Ч сердечная недостаточность СНС Ч симпатическая нервная система СР Ч саркоплазматический ретикулум ССЗ Ч сердечно-сосудистые заболевания ССП Ч сердечно-сосудистая патология ССС Ч сердечно-сосудистая система СТ Ч субклинический тиреотоксикоз Стресс-ЭХОКГ Ч стресс-ЭХО-кардиография Т3 Ч трийодтиронин Т3св. Ч свободный трийодтиронин Т4св. Ч свободный тироксин Т4 Ч тироксин ТЗСЛЖ Ч толщина задней стенки левого желудочка ТКМП Ч тиреотоксическая кардиомиопатия ТМЖП Ч толщина межжелудочковой перегородки ТТ Ч тиреотоксикоз ТГ Ч тиреоидные гормоны ТЭ Ч тромбоэмболия УЗИ Ч ультразвуковое исследование ФА ЩЖ Ч функциональная автономия щитовидной железы фВб Ч фактор Виллебранда ФрВ Ч фракция выброса ФрВС Ч фракция выброса по Симпсону ФрВТ Ч фракция выброса по Теймхольцу ФрУ Ч фракция укорочения ФП Ч фибрилляция предсердий ЧСЖ Ч частота сокращений желудочков ЧСС Ч частота сердечных сокращений ЧП Эхо Ч чреспищеводная Эхо кардиография ЭАСТ Ч эндогенный аутоимунный субклинический тиреотоксикоз ЭЗВД Ч эндотелий зависимая вазодилатация ЭКГ Ч электрокардиография ЭНСТ Ч эндогенный неиммунный субклинический тиреотоксикоз ЭГЛЖ Ч эксцентрическая гипертрофия левого желудочка ЭС Ч экстрасистолия ЭхоКГ Ч Эхо-кардиография ЯСТ Ч ятрогенный субклинический тиреотоксикоз ADMA Ч ассиметричный диметиларгинин (assimetric dimethyl-L-arginine) -блокаторы Ч бетаЦадреноблокаторы EDHF Ч эндотелиальный фактор гиперполяризации eNOS Ч эндотелиальнaя синтетазa оксида азота (endothelial nitriс oxide sintetasa) Iss Ч длительный ректификацитонный поток Ikur Ч ультрабыстрый ректификационный поток MNC-а Ч аминозиновые тяжелые цепи NO Ч оксид азота (nitriс oxide) SERCA Ч кальциевая аденозинтрифосфатаза TRE Ч тиреоидчувствительные элементы THR Ч рецептор тиреоидных гормонов THR/THR Ч гомодимер рецептора 9-цис-ретиноевой кислоты THR/RXR Ч гетеродимер рецептора 9-цис-ретиноевой кислоты
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине