Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ШАМХАЛОВА Минара Шамхаловна

ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: СОСУДИСТЫЕ, ТОКСИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ

14.00.03 Эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2008

Работа выполнена в ФГУ  Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Научный консультант:

  Доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Борисов Игорь Анатольевич

Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

Доктор медицинских наук Воронцов Александр Валерьевич

Ведущее учреждение:

  ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится л___ _________2008 г.

в __ часов на заседании совета по защите докторских и

кандидатских диссертаций Д 208.126.01

при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу:

117036 Москва, ул.Дм. Ульянова,  д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Автореферат разослан л____________2008 г.

Ученый секретарь совета,

Доктор медицинских наук Т.В. Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно возрастает. С увеличением продолжительности жизни больных диабетом все более актуальной становится проблема поздних осложнений заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность. Поражение почек при СД остается важной проблемой национального здравоохранения развитых стран. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в этих странах (USRDS, 2006). Мало изученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что распространенность почечной недостаточности нарастает особенно очевидно за счет больных СД 2 типа (Wolf G et al., 2003). Выживаемость пациентов с СД 2 типа, получающих диализ чрезвычайно низка и сопоставима с выживаемостью при метастазирующих онкологических заболеваниях (Koch M. Et al., 1997). В России вопросы оказания помощи больным СД 2 типа на стадии терминальной почечной недостаточности (ТПН) стоят чрезвычайно остро. Доля больных СД с терминальной стадий хронической почечной недостаточности (ХПН), получающих лечение программным гемодиализом, составляет  7.9% (из них 74.6% - больные СД 1 типа и только 25.4% - больные СД 2 типа) при реальной потребности 30-40% (Бикбов Б.Т., 2007). Следствием  дефицита гемодиализных мест является отказ в лечении наиболее сложным категориям больных, в частности пожилым, страдающим СД 2 типа. Состояние проблемы оправдывает усилия по поиску средств профилактики развития и прогрессирования почечной патологии у больных СД 2 типа.

Стереотипное представление о диабетической нефропатии (ДН) у больных СД 2 типа может маскировать различные почечные заболевания, сочетание которых носит взаимно отягощающий характер. Следует учитывать предсуществующие дополнительные повреждения почек, ответственные за комплексную почечную патологию. Одной из наиболее частых причин развития  почечной недостаточности у пожилых больных СД 2 типа в настоящее время признается  ишемическая нефропатия (ИН), развивающаяся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий (Гордеев А.В., 2002). Учитывая, что СД является значимым фактором риска развития ИН, актуальна выработка методов ранней диагностики для дифференцированного подхода в выборе терапевтической тактики.

Патогенетические механизмы развития ишемического поражения почечной ткани тесно сопряжены с повышенным риском развития контрастиндуцированной нефропатии (КИН), спровоцированной приемом радиопрепаратов у больных СД 2 типа. КИН стала важной клинической проблемой, растущей параллельно с широким распространением диагностических и лечебных процедур у больных СД 2 типа с использованием контрастных средств, ввиду основного пути их элиминации через почки. Необходимость проведения этих процедур у больных СД 2 типа обусловлена, прежде всего, высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС), эталонным методом своевременной диагностики которой является коронарная ангиография (КАГ). КИН стала  третьей по частоте причиной острой почечной недостаточности (ОПН) у госпитализированных пациентов (Nash K. Et al., 2002). СД - критический фактор риска ухудшения почечной функции после проведения контрастных процедур (Mehran R. et al., 2004).  Вероятность развития КИН остается значительной, несмотря на использование низкотоксичных агентов в группах высокого риска. У больных СД даже в этом случае осложнения развиваются в 3 раза чаще, чем у лиц без диабета (Rudnick M.R. et al., 2003). Актуально определение маркеров риска развития КИН, а также разработка эффективных мер профилактики почечной дисфункции при проведении контрастных процедур у больных СД 2 типа.

Интенсивные исследования последних лет показали ключевую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании ДН (Cooper ME., 2004). Несмотря на большие достижения по блокаде РААС, продолжает расти число пациентов с прогрессивной потерей почечной функции. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с почечной патологией необходимы исследования по определению метаболических, гемодинамических, гормональных и генетических аспектов восприятия терапии, блокирующей РААС, что позволит обосновать  новые подходы индивидуализированной ренопротективной терапии.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение сосудистых, гормональных и токсических особенностей почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа, обоснование принципов их диагностики, рациональной терапии и профилактики.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность, клинические особенности, факторы риска  и прогностическую значимость ишемической нефропатии у больных СД 2 типа.
2. Определить критерии скрининга и ранней диагностики ишемической нефропатии у больных СД 2 типа.
3. Установить частоту развития и факторы риска контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарографии.
4. Разработать алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа, снижающий риск контрастиндуцированной нефропатии.
5. Оценить эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и определить пути ее оптимизации.

6. Установить факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией.

Научная новизна

Впервые изучены особенности ИН у больных СД 2 типа, развивающейся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий (ПА). Определена высокая распространенность патологии среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией (АГ) в возрасте старше 50 лет при проведении ультразвукового дуплексного сканирования. Показано, что в группу повышенного риска развития ИН при СД 2 типа входят лица, подверженные КАГ, злоупотребляющие никотином, с коронарной и периферической сосудистой патологией, перенесшие инфаркт миокарда, гиперфибриногенемией, изолированной артериальной гипертонией, нуждающиеся для контроля артериального давления (АД) в трех и более антигипертензивных препаратах.

Впервые показана безопасность верификации диагноза стеноза ПА у больных СД 2 типа со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 30 мл/мин/1,73 м2 с помощью магнитно-резонансной ангиографии (МРА) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) при соблюдении методов профилактики КИН.

Впервые  проведена оценка прогностической значимости ИН для больных СД 2 типа. Показано, что ИН является значимым фактором риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности.

Впервые определена распространенность и  факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа при проведении коронарографии и/или коронарной ангиопластики. Показано, что сниженная фракция выброса левого желудочка (<40%), анемия (гемоглобин крови ≤128 г/л), прием диуретиков в перипроцедурный период, высокая доза контрастного препарата, множественное поражение коронарных сосудов, необходимость проведения серьезного инвазивного вмешательства - транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБА), аортокоронарного шунтирования (АКШ)  - значимо повышают риск развития КИН

Впервые проведено комплексное изучение состояния РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Установлена распространенность и роль повышенного уровня ангиотензина II (AII) (феномен  ускользания блокады AII), сопряженного с  повышенной активностью ренина плазмы, в  недостаточном реноЦ и кардиопротективном эффекте блокады РААС.

Впервые на основании  построения статистической модели прогнозирования проведена оценка роли альдостерона плазмы в прогрессирование почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с ДН. Показана его значимость как фактора выживания наряду с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови, сниженной СКФ, перенесенным инфарктом миокарда, пониженной фракцией выброса левого желудочка, наличием диабетической ретинопатии (ДР).

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило установить роль сосудистой патологии (ИН), токсических факторов (КИН) и гормональных факторов (гормонов РААС) в процессах развития и прогрессирования поражения почек у больных СД 2 типа.  Выявленные клинические, лабораторные и инструментальные маркеры указанных факторов развития почечной патологии позволят определить группы больных СД 2 типа с повышенным риском развития и прогрессирования почечных повреждений.

Разработан алгоритм скрининга, диагностики и терапии ИН у больных СД 2 типа.

Разработан и предложен к внедрению в практику алгоритм подготовки и проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа для минимизации риска развития КИН.

Установленная роль активности гормонов  РААС в прогрессирование почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с ДН обосновывает индивидуализированный подход оптимальной блокады системы.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенченской научной конференции ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий. Представленные в работе результаты доложены на Втором Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002 г.), IV и  V Конференциях Российского диализного общества (Санкт-Петербург, 2005 г., Москва, 2007 г.),  42 и 43 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению  диабета  EASD (Копенгаген 2006 г., Амстердам 2007 г.), 1 Международном Конгрессе по проблемам ожирения, диабета, гипертонии (Берлин 2006 г.), XLIII Конгрессе Европейского нефрологического общества - Европейского общества диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Глазго 2006 г.), Европейском конгрессе кардиологов (Вена 2007 г.).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде  68  печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 2 монографии (2003, 2006 гг.), 3 методические разработки для практического здравоохранения (2000, 2002, 2006), 1 руководство для врачей (2006).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 235 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 370 источника (20 отечественных и 350 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 24 рисунками и содержит 27 таблиц. Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий, отделений диабетической нефропатии региональных диабетологических центров, используются в лекционном курсе кафедры детской эндокринологии с курсами диабетологии и эндокринологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В исследование было включено 400 больных СД 2 типа, 76 больных с ишемической болезнью сердца без СД, а также 12 здоровых добровольцев в качестве группы контроля. Обследуемые были разделены на группы в зависимости от конкретных целей и задач исследования.

В первой части работы изучали распространенность ИН,  особенности ее клинического течения и прогностическую значимость у больных СД 2 типа. В исследование было включено 157 пациентов (63 мужчин и 94 женщин), находившихся на амбулаторном или стационарном лечении в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. Скрининг стеноза (ПА) проводили с использованием УЗДГ, верификацию диагноза - с использованием МСКТ и МРА. Кроме того, был проведен анализ частоты стеноза ПА по данным селективной ангиографии у 30пациентов с СД 2 типа и 26 пациентов без диабета, подвергшихся КАГ в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Во второй части работы проведен ретроспективный анализ регистрации и оценка значимости различных  факторов риска развития КИН у 151  пациента с диабетом 2 типа и 50 пациентов без диабета, подвергшихся процедуре коронарографии и/или коронарной ангиопластики в период между 2000 и 2007 годами в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Третий раздел работы посвящен комплексному изучению состояния РААС у 62 больных СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ИАПФ. Контрольную группу составили 12 сопоставимые по возрасту нормотензивные лица без СД. Оценивали факторы прогрессирования почечной и кардиальной патологии у этой категории больных.

Обследование пациентов проводили с использованием общеклинических и специальных методов исследования. Общеклиническое исследование включало определение основных клинических и биохимических параметров анализа крови и мочи, исследование уровня гликированного гемоглобина и альбуминурии по стандартным методикам, СКФ с использованием формулы Кокрофта-Голта (норма: для мужчин 100-150 мл/мин/1,73м2, для женщин 85-130 мл/мин/1,73м2), офтальмологическое и кардиологическое обследование. Выбор специальных методов исследования определялся целями и задачами выполняемой работы.

Методы визуализации артерий

Дуплексную ультрасонографию ПА и брюшной аорты проводили аппаратом Philips SD 800 при помощи трансабдоминального секторального мультичастотного датчика Р4-2. Исследование осуществлялось в B-режиме в реальном масштабе времени, транслюмбальным и трансабдоминальным доступами. Оценивались размеры почек, толщина кортикального слоя почек, наличие конкрементов. С помощью цветной доплерографии в режиме цветного доплеровского картирования оценивали диаметр почечных артерий и брюшной аорты, определяли такие показатели как пиковая скорость кровотока в систолу и диастолу, линейную скорость кровотока, рассчитывали артерио-аортальный градиент, наличие, степень и протяженность атеросклеротических бляшек, наличие и протяженность зон окклюзии. Стандартными критериями для диагностики значимого стеноза ПА (≥60%) были: 1) пик систолической скорости кровотока ≥ 180 см/сек (чувствительность 94%); 2) соотношение между пиками систолической скорости кровотока в ПАх к пику систолической скорости кровотока в брюшной аорте (артерио-аортальный градиент) > 3.5. Исследование было выполнено в клинико-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отделением - академик РАМН, проф. Ю.И. Бузиашвили).

Мультиспиральную компьютерную томографию проводили для верификации диагноза выявленного стеноза почечных артерий пациентам с сохраненной почечной функцией (СКФ> 60 мл/мин) при помощи аппарата МСКТ Somaton Emotion 16 (лSiemens, Германия); толщина среза 1,5 мм, коллимация среза 1,5 мм. Сывороточный креатинин всем пациентам определялся в течение недели до и в течение 48 -72 часов после исследования. Перед проведением МСКТ были приняты меры профилактики КИН: оральная гидратация в течение 48 часов до и после процедуры в количестве 1 л жидкости в сутки, отменены нефротоксичные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики), диуретики, а также метформин во избежание развития лактат ацидоза. Прием препаратов был возобновлен через 48 часов после определения нормального контрольного уровня креатинина. Протокол контрастирования предусматривал внутривенное введение в кубитальную вену (катетер G 18) 50 мл изоосмолярного неионного контрастного препарата Визипак - 320, содержащего 652 мг йодиксанола,  со скоростью 3 мл/с. Препарат вводился при помощи одноцилиндрового КТ шприца VISTRON CT (лMedrad, США). Автоматический запуск сканирования в артериальную фазу осуществлялся при 70 H. Реконструкция серии КТ сканов проводилось в программе In Space  (программный продукт Siemens,  Германия; версия 2006 G). Реконструированные 3D изображения обрабатывались и редактировались полуавтоматически при помощи следующих 3D протоколов: MIP - проекция максимальных интенсивностей; SSD - дисплей оттененных поверхностей; VRT - объемное представление.  Исследование было выполнено в отделении  рентгенодиагностики и интервенционной радиологии (зав. отделением - д.м.н. Ремизов О.В., главный научный сотрудник - д.м.н. Бухман А.И.) отдела лучевой диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель отдела - д.м.н. А.В. Воронцов).

ицам со сниженной почечной функцией (СКФ≤60 мл/мин) верификацию диагноза проводили с помощью магнитно-резонансной ангиографии брюшной аорты и ПА на томографе Magnetom Avanto фирмы Siemens (Германия) с напряженностью поля 1,5 Тл. При проведении исследования использовалась стандартная укладка пациента лежа на спине. Для введения контрастного препарата использовался автоматический шприц фирмы TYCO (скорость введения - 2 мл/сек). Исследование начиналось с двух программ, позволяющих оценить анатомические особенности почек и расположение брюшной аорты и ПА: Т2-взвешенные изображения во фронтальной плоскости (последовательность True FISP) и Т1-взвешенные изображения в поперечной плоскости (стандартная градиентная последовательность). Программы запускалась одновременно с введением 20 мл контрастного вещества Омнискан (Gadodiamide), после чего вводилось 20 мл физиологического раствора. Для  определение времени достижения болюсом контрастного препарата области интереса выставлялся один поперечный срез через аорту в месте отхождения почечных артерий. Исследование проводилось со скоростью 1 срез в секунду в течение 30-50 секунд. Полученные изображения загружались в программу Mean Curve (Siemens), где строился график зависимости интенсивности сигнала аорты от времени. Из графика определялось время, за которое болюс контрастного препарата попадает в область интереса (время болюса). Для трехмерных реконструкций использовались изображения, которые получались путем вычитания маски (томограммы без введения контраста) из ангиограмм. Проводилось несколько видов реконструкций: проекции максимальной интенсивности во фронтальной и поперечной плоскости, многоплоскостные реконструкции в кривой плоскости, соответствующей ходу почечных артерий. Наличие стенозов определялось как дефект контрастирования. Величина стеноза определялась в процентном отношении после измерения диаметра сосуда до стеноза и в месте стеноза.  Гемодинамически значимыми считались стенозы более 50%. Исследование было выполнено в отделе томографии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ (руководитель отдела томографии -  академик РАМН, проф. Терновой С.К).

Селективная коронарография проводились на ангиокардиографических установках фирмы Philips (Голландия) и ХRЕ (США), позволяющих автоматически проводить ангиометрические и морфометрические расчеты. Для катетеризации аорты, с возможностью последующего выполнения КАГ использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seldinger. Для контрастирования полостей сердца и магистральных сосудов использовалось неионное  низкоосмолярное контрастное вещество Омнипак - 300 (Iohexol), которое вводилось со скоростью 7-9 мл/сек в устье левой коронарной артерии и со скоростью 4-6 мл/сек. в устье правой коронарной артерии. Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек. Коронарография левой коронарной артерии производилась в 4-8 проекциях, а правой коронарной артерии - в 4-6 проекциях. Выполнение исследования сопровождалось постоянным мониторированием артериального давления, электрокардиографии в трех стандартных отведениях. Ангиометрия проводилась с помощью интегрированной компьютерной системы количественного автоматического анализа коронарных артерий (QСА) (Philips Medical Systems). Гемодинамически значимыми считали сужение коронарной артерии более 50%.

Для анализа частоты стеноза почечных артерий у больных СД 2 типа, подвергшихся КАГ, была проведена  селективная ангиография ПА. Контрольную группу составили 26  лица без СД, которым провели аналогичные процедуры. Исследование проводилось на ангиокардиографических установках фирмы Philips (Голландия) и ХRЕ (США). Для катетеризации устий почечных артерий использовали методику Judkins с введением катетера трансфеморальным доступом по методу Seldinger. Для контрастирования использовалось неионное низкоосмолярное контрастное вещество Омнипак - 300 (Iohexol), которое вводилось со скоростью 14-15 мл/сек. Съемка выполнялась со скоростью 25 кадров/сек. Гемодинамически значимыми считали сужение ПА более 50%. Исследования проводилось в клинико-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отделением - академик РАМН, проф. Ю.И. Бузиашвили).

Методы гормонального обследования

Гормональное обследование включало определение активности ренина плазмы, уровней альдостерона, ангиотензина II, эндотелина-1, эритропоэтина. Взятие крови для определения основных составляющих РААС осуществлялось в стандартных условиях после двухчасового отдыха в положении лежа.  Образцы крови  центрифугировались при -4С, затем сыворотка и плазма замораживалась при -30С до  момента определения. Активность  ренина плазмы определялась методом  радиоиммунного анализа (IMMUNOTECH, Czech Republic). Концентрация  AII в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа с экстракцией (PENINSULA LABORATORIES, INC, San Carlos,USA). Концентрация  альдостерона в сыворотке крови  определялась методом радиоиммунного анализа (IMMUNOTECH, Czech Republic). Исследование проводилось в лаборатории биохимии гормонов ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель - д.м.н., профессор Н.П. Гончаров). Концентрация эндотелина-1 в плазме крови определялась методом иммуноферментного  анализа (BIOMERICA, Vienna, Austria), эритропоэтин сыворотки крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием набора Biomerica EPO ELISA (лBIOMERICA INC, США) в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (руководитель - А.В. Ильин).

Методы статистического анализа

Статистический анализ данных проводили с применением пакета прикладных программ SAS Version 6.12 (Inst. USA). Для описания распределения показателя определяли среднее значение, стандартную ошибку средней и стандартное квадратичное отклонение. Анализ межгрупповых различий проводили с использованием теста χ2 для категориальных и t-критерия Стьюдента для непрерывных признаков. Статистически значимыми считали различия при уровне p<0,05. Для исследования взаимосвязи между признаками использовался метод ранговой корреляции по Спирмену. Динамика изучаемых признаков определялась с помощью расчета изменения каждого из показателей в указанные сроки от момента включения в исследование с использованием значений M (среднего показателя), ΔM (разницы средних показателей), m (средней ошибки), Δm (средней ошибки разницы) и t-критерия. Для определения признаков, ассоциированных со временем наступления изучаемого исхода была использована модель пропорционального риска Кокса. Исследования предсказательной ценности факторов в моделях логистической регрессии и в модели Кокса проводили с поправкой на пол и возраст. При определении ценности нескольких факторов эти модели использовали в опции пошагового отбора (многомерный анализ). Анализ вероятности наступления изучаемого исхода в определенный период времени (анализ выживания) осуществлялся с использованием  метода Каплана-Мейера. Достоверность определяли по  long-rank критерию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности клиники и диагностики ИН у больных сахарным диабетом 2 типа

В настоящий раздел исследования было включено 157 пациентов с СД 2 типа в возрасте старше 50 лет, обратившихся за амбулаторной и стационарной помощью в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий. Общая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика обследованных больных СД 2 типа (n=157)

Показатель	M±SD, %
Возраст, годы	61,5 6,9
Пол, Мужчины/Женщины, %	40/60
Длительность СД 2 типа, годы	10,57,3
Длительность АГ, годы	10,57,8
Диабетическая нефропатия, %	32,2
Систолическое АД, мм.рт.ст (среднее)	137,615,9
Диастолическое АД, мм.рт.ст. (среднее)	76,69,8
HbA1c, %	8,31,7
Креатинин сыворотки, мкмоль/л	85,631,3
СКФ, мл/мин/1,73 м2	93,7± 32,9
Холестерин сыворотки, ммоль/л	5,91,3
Триглицериды, моль/л	2,341,9
Мочевая кислота, ммоль/л	366,4116,8
Диабетическая ретинопатия, %	43,9
Гипертоническая ангиоретинопатия, %	47,7
Курение, %	15,9
Гипертрофия левого желудочка, %	67,5
Фракция выброса левого желудочка, %	57,47,7

В результате проведенного исследования с использованием УЗДГ брюшной аорты и ПА у 58 (36,9%) пациентов с СД 2 типа был выявлен стеноз ПА, из них: у 47 (29,9%) пациентов - односторонний, у 11 (7 %) - двусторонний (рисунок.1).

Рисунок 1. Частота стеноза ПА у больных СД 2 типа по результатам УЗДГ

Наиболее частой причиной стеноза ПА у больных СД 2 типа является атеросклероз. Более редкие причины - фиброзно-мышечная дисплазия, системные васкулиты, нейрофиброматоз, тромбоз мелких сосудов при антифосфолипидном синдроме - характерны для лиц, в целом, более молодого возраста и составляют, по данным литературы, не более 10%. Высокая распространенность ИН у больных СД 2 типа может рассматриваться как результат ранней вовлеченности ПА в ускоренный генерализованный атеросклеротический процесс, во многом спровоцированный нарушением углеводного обмена.

При сравнении пациентов  с СД 2 типа с и без ИН, не было выявлено значимых отличий  в возрасте, уровне гликированного гемоглобина, холестерина, триглицеридов, креатинина сыворотки крови, СКФ, мочевой кислоты, альбуминурии, уровне среднего АД по методу суточного мониторирования, фракции выброса левого желудочка сердца, частоте диабетической и гипертонической ретинопатии, диабетической нефропатии.  Статистически значимые различия отмечались в частоте случаев инфаркта миокарда в анамнезе, злоупотреблении никотином, толщине межжелудочковой перегородки сердца (ТМЖПС), наличии атеросклероза периферических сосудов, коронарных артерий, изолированной систолической АГ, количестве антигипертензивных препаратов для контроля АД,  асимметрии почек (разнице в продольных размерах почек по УЗДГ  обследуемого лица>11мм),  уровне фибриногена (таблица 2).

Таблица 2. Основные клинические и лабораторные параметры больных СД 2 типа с ИН и без ИН (M±SD,%)

Показатель	Больные СД 2 типа с ИН (n=58)	Больные СД 2 типа без ИН (n=99)
Курение, %	25,9**	9,1
ТМЖПС, мм	13,21,4**	11,91,3
Инфаркт миокарда в анамнезе, %	27,6*	13,1
Инсульт в анамнезе, %	5,2	6,1
Изолированная систолическая АГ, %	20,7*	7,1
Фибриноген, мг/дл	434,4±128,1**	359,2±77,1
Атеросклероз брахиоцефальных сосудов, %	20,7*	7,1
Атеросклероз сосудов нижних конечностей, %	8,6*	1
Атеросклероз коронарных артерий, %	34,5*	12,1
Прием ≥3 антигипертензивных препаратов, %	33,1*	16,2
Асимметрия почек ≥11мм, %	30*	16

*p<0,05;  **p<0,01

Длительно существующая артериальная гипертония, резистентная даже к многокомпонентной антигипертензивной терапии, требует  целенаправленного поиска поражения ПА  у больных СД 2 типа. У них значительно чаще диагностируется ИН.  У этой категории пациентов стеноз ПА - фактор риска быстрого снижения фильтрационной функции почек. В нашем исследовании у пациентов группы ИН помимо вышеописанной резистентности, в 5 раз чаще определялась изолированная систолическая АГ, ассоциированная с необратимым ремоделированием крупных сосудов и неблагоприятным сердечно-сосудистым  и почечным прогнозом. Неблагоприятное сочетание стеноза ПА и этого вида гипертонии, по-видимому, и ведет к значительному снижению СКФ, поскольку приводит к более выраженному нефросклерозу. АГ при ИН значительно чаще сопровождается поражением органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, неврологические нарушения, гипертоническая ретинопатия).  Ранняя немая фаза ИН, не сопровождающаяся значительным подъемом АД, почечной дисфункцией, может быть выявлена у лиц с ИБС, цереброваскулярной патологией, окклюзией сонных артерий, поражением периферических артерий. Характерное для стеноза ПА сочетанное поражение коронарных и периферических сосудов было продемонстрировано по результатам нашего исследования. Сердечно-сосудистые заболевания длительное время маскируют нарушения функции почек, а развивающаяся ХПН сама по себе становится  проатерогенным фактором. Повреждающее воздействие курения на почки, включающее активацию симпатической нервной системы, дисфункцию эндотелиальных клеток, несомненно, вносит свой вклад в развитие ИН. Являясь фактором риска атеросклероза, табакокурение поддерживает прогрессирование процесса. В ходе исследования был определен более высокий уровень фибриногена у больных  с ИН, по сравнению с лицами без ИН. Фибриноген рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистой патологии и  важный прогностический показатель при ИБС, окклюзии периферических артерий. Это диктует необходимость контроля данного показателя и активное воздействие на него с учетом особенностей атеросклеротических бляшек в ПА (выраженное повреждение эндотелия, быстрый рост, уязвимость).

Метод логистической регрессии подтвердил ассоциированность стеноза ПА с курением, изолированной систолической гипертонией, поражением периферических и коронарных артерий, гиперфибриногенемией. Кроме того, было определено, что пониженный уровень гемоглобина крови вносит вклад в развитие ишемического поражения почек (таблица 3).

Таблица 3. Факторы, ассоциированные со стенозом ПА у больных СД 2 типа

Показатель	RR	95% ДИ	Р
Гемоглобин≤128 г/л	6,46	2,50-16,68	0,0001
Курение	3,3	1,25 -8,95	0,016
Фибриноген≤ 300 мг/дл	0,2	0,06-0,78	0,02
Атеросклероз брахиоцефальных артерий	3,38	1,18-9,72	0,02
Атеросклероз коронарных артерий	4,28	1,76-10,39	0,001
Изолированная систолическая гипертония	3,9	1,38-11,13	0,01

При сравнении пациентов с СД 2 типа с моно- и билатеральным стенозом ПА не было определено существенных различий в возрасте, длительности диабета, АГ, компенсации углеводного обмена, показателях липидного спектра, СКФ, уровне фибриногена, АД, альбуминурии. Уровень креатинина и мочевины был несколько выше у больных с билатеральным стенозом, но он не достиг степени статистической значимости (р=0,059 и р=0,14 соответственно). В группе больных с билатеральным стенозом для контроля АД чаще использовалось 3 и более антигипертензивных препарата и был выше уровень СОЭ (таблица 4).

Таблица 4. Сравнение клинических и лабораторных показателей у пациентов с монолатеральным и билатеральным стенозом ПА (M±m; Me[25%75%], %)

Показатель	Больные с монолатеральным стенозом ПА (n=47)	Больные с билатеральным стенозом ПА (n=11)
Возраст, годы	61,4±1,0	62,1±2,1
Длительность СД 2 типа, годы	11,3±1,1	10,0±2,3
Длительность АГ, годы	10,1±1,1	10,8±2,5
Систолическое АД, мм.рт.ст (среднее)	135,8±2,3	132,5±4,8
Диастолическое АД, мм.рт.ст. (среднее)	74,9±1,6	71,5±2,9
HbA1c, %	8,3±0,3	7,2±0,6
Креатинин сыворотки, мкмоль/л	86,64,2	104,8±8,6
Мочевина, ммоль/л	7,740,58	9,7±1,2
СКФ, мл/мин/1,73 м2	94,15,32	84,5±11,2
Мочевая кислота, ммоль/л	368,0±19,4	370,3±37,3
Холестерин сыворотки, ммоль/л	5,9±0,2	6,2±0,4
Триглицериды, ммоль/л	2,4±0,3	1,7±0,6
Фибриноген, мг/дл	435,0±18,0	432,4±31,6
Альбуминурия, мг/л	350,2[303,6456,8]	378,1[227,6488,3]
СОЭ, мм/час	15,1±1,8	26,4±3,6**
Прием 3 антигипертензивных препаратов, %	27,3	63,3*

*p<0,05;  **p<0,01

Ускорение СОЭ у больных с билатеральным стенозом может быть отнесено к числу неспецифических признаков постепенного развития холестериновой эмболии ветвей ПА. Однако оно не сопровождалось у этих больных эозинофилией (2,7±0,5109/Л) и значимым повышением концентрации С-реактивного белка (3,8±2,2 мг/л). В целом, в группе больных СД 2 типа с  билатеральным стенозом отмечена тенденция к снижению почечной функции (относительное повышение уровня креатинина, мочевины, относительное снижение CКФ). Вероятно, при большем числе наблюдений об этом можно будет судить более определенно. Уровень альбуминурии (по утренней моче) также несколько превышал этот показатель у пациентов с билатеральным стенозом. Однако большой разброс значений в каждой группе не позволил  сделать четких выводов.

В комплексной антигипертензивной терапии ИАПФ получали 28 (59,5%) пациентов с монолатеральным стенозом ПА и 8 (72,7%) пациентов с билатеральным стенозом, БРА - 6 (12,8%) пациентов  и 1 (9,1%) пациент соответственно. Обращает на себя внимание достаточно распространенное назначение препаратов этих групп по поводу, в основном, АГ и ДН. Достижения антигипертензивной терапии последних двух десятилетий связаны с широким применением ИАПФ и БРА, имеющих особое значение для больных с ИН. Клинические исследования свидетельствуют о  снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с атероматозом ПА при приеме ИАПФ и БРА по сравнению с пациентами, не получавшими этой терапии. Однако при билатеральном стенозе ПА применение этих препаратов должно рассматриваться как причина повышения уровня креатинина, в связи с чем они были отменены у пациентов с выявленной патологией. ИАПФ и БРА занимают первое место среди причин острой почечной недостаточности при двустороннем атеросклерозе ПА. При умеренно выраженном одностороннем стенозе ПА (<60%) и при отсутствии повышения уровня креатинина крови в течение первого месяца наблюдения ИАПФ достаточно безопасны. В этом случае целесообразно контролировать размеры почек, поскольку  возможно прогрессирование односторонней почечной атрофии, несмотря на общую стабильную почечную функцию. Гиполипидемическая терапия статинами - важный компонент консервативной терапии, способствующий регрессу процесса,  проводилась всего лишь у 13 (22,4%) пациентов с ИН и 21 (21,2%) пациентов без ИН. Эта терапия позволяет активно влиять на комплекс патологических явлений: оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия, активацию цитокинов, способствующих тубуло-интерстициальным повреждениям, гибели эндотелиальных клеток, развитию фиброза интерстиция почек. Кроме того, она способствует стабилизации атеросклеротической бляшки в почечных артериях. Назначение статинов необходимо всем пациентам с ИН с учетом выраженности у них кардиальной и почечной патологии. В нашем исследовании терапию антиагрегантами (аспирином) получали 27 (46,5%) пациентов с ИН и  36 (36,4%) пациентов без ИН. Назначение аспирина при ИН определяется атеросклеротическим поражением сосудов. Однако  целесообразность и безопасность применения антиагрегантов, низкомолекулярных гепаринов, блокаторов гликопротеиновых рецепторов при ИН  требует дальнейшего изучения. Несмотря на большие возможности современных интервенционных методов лечения ИН, следует помнить, что, консервативная терапия при своевременной диагностике, направленная на модификацию факторов риска атеросклероза (отказ от курения, контроль массы тела, гликемии, АД, гиполипидемическая терапия статинами, антикоагулянты), остается базовым лечебным мероприятием, а у стабильных пациентов ее возможности позволяют придерживаться выжидательно-наблюдательной тактики. .Консервативная терапия для большинства больных с ИН остается основной, даже после реваскуляризационных мероприятий, в связи с чем необходимы интенсивные исследования по ее оптимизации.

Для верификации диагноза ИН 10 пациентам с СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73м  была выполнена МРА брюшной аорты и ПА с внутривенным введением контрастного препарата (20 мл гадолиния). Диагноз был подтвержден в 8 случаях (2 пациента имели билатеральный стеноз, 6 пациентов - односторонний, чувствительность метода УЗДГ 80%). Пациентам со СКФ>60 мл/мин/1,73 м (n=28) проводилась МСКТ ПА и брюшной аорты с внутривенным введением 50 мл изоосмолярного, неионного контрастного препарата. Диагноз был подтвержден в 22 случаях (6 пациентов имели билатеральный стеноз, 16 пациентов - односторонний, чувствительность метода УЗДГ 78,6%) (таблица 5).

Таблица 5. Верификация стеноза ПА у больных СД 2 типа

30мл/мин/1,73м2<СКФ≤60мл/мин/1,73м2 МРА (n=10)	СКФ>60мл/мин/1,73м2 МСКТ (n=28)
Чувствительность УЗДГ 80%	Чувствительность УЗДГ 78,6%

Ни одного случая КИН (при сравнении значений уровня креатинина до и после МРА и МСКТ) зафиксировано не было. Дуплексное ультразвуковое сканирование ПА в нашей работе продемонстрировал высокую чувствительность у больных СД 2 типа. МРА может стать новым золотым стандартом визуализации стеноза ПА, учитывая ее эффективность и безопасность, что очень важно для больных СД 2 типа. Большие возможности МСКТ в последнее время реализуются благодаря появлению низко- и изоосмолярных контрастных препаратов, значительно снижающих риск развития КИН при условии соблюдения всех мер профилактики. В нашем исследовании оба метода визуализации позволили безопасно верифицировать диагноз у больных СД 2 типа с СКФ >30 мл/мин/1,73м2.

На основании полученных данных может быть предложен алгоритм скрининга, диагностики и терапии ИН у больных СД 2 типа (рисунок 2).

Рисунок 2. Алгоритм скрининга, диагностики и терапии ИН у больных СД 2 типа

Учитывая полученные данные о высокой распространенности стеноза ПА среди больных СД 2 типа, большой интерес представляла оценка частоты этого показателя (>50%) по данным ангиографии среди лиц с диабетом, подвергшихся КАГ. С этой целью был проведен ретроспективный анализ данных 30 больных СД 2 типа, подвергшихся КАГ и ангиографии ПА - "золотого стандарта" диагностики стеноза ПА. Контрольную группу составили 26 пациентов без СД, которым провели аналогичные контрастные процедуры.  Общая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 6.

Таблица 6. Общая характеристика пациентов, подвергшихся КАГ и ангиографии ПА (M±m, %)

Показатель	Пациенты с СД 2 типа (n=30)	Пациенты без СД (n=26)
Возраст, годы	61,2±1,8	59,2±1,5
Пол М/Ж, %	86,7/13,3	78,6/21,4
Атеросклероз брахиоцефальных сосудов, %	60*	30,8
Атеросклероз сосудов нижних конечностей, %	30,0	11,5
Гипертрофия левого желудочка, %	100,0***	61,5
Креатинин сыворотки, ммоль/л	87,3±4,1	86,5±3,3
СКФ, мл/мин/1,73м2	95,6±5,2	83,2±3,7
Гемоглобин, г/л	134,4±3,1	135,0±2,6
Холестерин, ммоль/л	5,7±0,4*	3,8±0,3
Триглицериды, ммоль/л	1,8±0,2	1,3±0,2
Фибриноген, мг/дл	498,7±31,6	497,3±26,3
Фракция выброса левого желудочка, %	52,5±0,2	53,6±0,1
Стеноз коронарных сосудов (по КАГ), %	80	76,9
Стеноз почечных артерий (ангиография ПА), %	43,3	30,7

*p<0,05;  ***p<0,001

Пациенты были сопоставимы, по возрасту, фракции выброса левого желудочка, уровню креатинина, СКФ, триглицеридов сыворотки крови, уровню гемоглобина крови, фибриногена. В группе больных СД 2 типа частота атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов статистически значимо превышала аналогичный показатель в группе больных без СД (р=0,03), также как  гипертрофия левого желудочка (р=0,001) и уровень холестерина сыворотки крови (р=0,02). Эти данные демонстрируют характерную для СД 2 типа распространенную сосудистую патологию, выраженность артериальной гипертонии и гиперлипидемии.

По результатам ангиографии  было выявлено, что гемодинамически значимый стеноз ПА (>50%) несколько чаще определятся у больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД, хотя различия были статистически незначимыми (43,3% и 30,7% соответственно, р=0,3). По данным скрининговых исследований среди лиц с нормальной или умеренно сниженной почечной функцией при проведении подобных процедур (КАГ и ангиографии ПА) выявляемость гемодинамически значимого стеноза ПА составляет 12-17%. В нашем исследовании этот показатель был несколько выше в обеих группах. Это, по-нашему мнению, отражает использование ангиографии для верификации диагноза в обследуемых группах только в случаях высокой вероятности стеноза ПА, а не в скрининговом режиме.  Частота стеноза коронарных артерий по данным КАГ в группе больных СД 2 типа и без СД была сопоставима (80% и 76,9% соответственно, р=0,7). В то же время множественное поражение коронарных сосудов у лиц с СД 2 типа было диагностировано в 18 случаях (60%), у лиц без СД - в 11 случаях (42,3%).

В группе больных СД 2 типа в 4 случаях (13,3%) был определен билатеральный и 9 (30%) случаях монолатеральный стеноз почечных артерий. При сравнении пациентов с СД 2 типа со стенозом и без стеноза ПА по данным ангиографии не было определено различий по возрасту, длительности диабета, длительности АГ, злоупотреблению никотином, частоте периферической сосудистой патологии,  уровню АД, креатинина сыворотки крови, СКФ, показателям липидного спектра крови, фибриногена, частоте гипертонической ангиоретинопатии. У лиц со стенозом ПА чаще в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, чем у лиц без стеноза (р=0,004), что, возможно и определяет более низкую фракцию выброса в этой группе по данным ЭХО-КГ (р=0,008). Статистически значимые различия в группах определились по уровню гемоглобина крови (р=0,046), что могло внести вклад в выраженность почечной и кардиальной патологии (таблица 7).

Таблица 7. Характеристика больных СД 2 типа с ИН и без ИН по данным ангиографии ПА (M±m, %)

Показатель	Больные с ИН (n=13)	Больные без ИН (n=17)
Возраст, годы	62,6±2,6	62,9±2,5
Пол М/Ж, %	84,6/15,4	88,2/11,8
Длительность СД, годы	8,1±2,1	8,0±2,0
Длительность АГ, годы	6,1±1,7	7,7±1,6
Курение, %	61,5	47,1
Инфаркт миокарда в анамнезе, %	76,9**	23,5
Гипертоническая ангиоретинопатия, %	30,7	29,4
Атеросклероз брахиоцефальных артерий, %	69,2	52,9
Систолическое АД (среднее)	131,7±3,4	135,4±3,3
Диастолическое АД (среднее)	80,2±2,0	82,6±2,0
Креатинин сыворотки, ммоль/л	87,9±6,1	92,8±5,8
СКФ, мл/мин/1,73м2	92,5±8,9	83,3±9,9
Холестерин, ммоль/л	5,2±0,7	5,8±0,7
Триглицериды, ммоль/л	1,8±0,4	2,2±0,3
Фибриноген, мг/дл	539,0±50,8	462,5±49,0
Гемоглобин, г/л	125,9±6,3*	140,1±6,0
Фракция выброса левого желудочка, %	50,5±2,3**	57,7±2,2
Стеноз коронарных артерий (по КАГ), %	100*	64,7
ТЛБА со стентированием, %	38,5*	5,9
АКШ, %	46,2**	0

*p<0,05;  **p<0,01

У всех пациентов с СД 2 типа и стенозом ПА было определено гемодинамически значимое поражение коронарных артерий по результатам КАГ, тогда как у пациентов с СД 2 типа без стеноза этот показатель  не превысил 64,7% (р=0,017). При этом поражение коронарных артерий у лиц со стенозом ПА носило преимущественно множественный характер (69,8%). Эти данные определили необходимость более частого проведения коронарных реваскуляризационных мероприятий в группе больных СД 2 типа со стенозом по сравнению с больными СД 2 типа без стеноза ПА: ТЛБА со стентированием (38,5% и 5,9% соответственно, р=0,027), АКШ (46,2% и 0% соответственно, р=0,002). Полученные результаты показали, что стеноз ПА часто определяется при проведении селективной ангиографии ПА у лиц, подвергшихся КАГ, особенно при наличии СД 2 типа. Необходимость проведения ангиографии ПА должна рассматриваться у больных СД 2 типа с множественным поражением коронарных сосудов даже при сохраненной или только умеренно сниженной  функции почек. Это важно, поскольку стеноз ПА определен как независимый предиктор повышенной смертности у лиц, подверженных КАГ.

Таким образом, ИН, развивающаяся вследствие атеросклеротического поражения почечных артерий, является распространенной патологией среди больных СД 2 типа в возрасте старше 50 лет, особенно среди лиц, злоупотребляющих никотином, перенесших инфаркт миокарда, с коронарной и периферической сосудистой патологией, гиперфибриногенемией, изолированной систолической артериальной гипертонией, требующих для контроля АД три и более антигипертензивных препарата. Для своевременной диагностики ИН у больных СД 2 типа у больных СД 2 типа необходимо проведение УЗДГ ПА, который может служить методом скринингового обследования. Верификация диагноза с помощью МРА при СКФ менее 60, но более 30 мл/мин/1,73м2  и МСКТ при СКФ более 60 мл/мин/1,73м2 безопасна у больных СД 2 типа при соблюдении методов профилактики КИН.

 

Прогностическая значимость ИН у больных сахарным диабетом 2 типа

Атеросклеротический стеноз ПА - прогрессирующий процесс, который может вести не только к полной окклюзии сосудов, но и к необратимым почечным повреждениям. Он поддерживает хроническую ишемизацию почек, придавая ей необратимый характер. Поэтому у больных СД 2 типа ИН является одним из важных факторов  снижения почечной функции, особенно при сочетании с ДН. 

Для оценки прогностической значимости влияния ИН  на функцию почек в общей обследуемой группе были определены креатинин и СКФ в динамике (через 2 года после скрининга). Динамика креатинина (дельта) в группе с ИН составила 16,9±7,7 мкмоль/л, а в группе без стеноза 9,9±7,3 мкмоль/л. Динамика снижения СКФ в обеих группах составила соответственно Ц6,6±2,3 и Ц5,9±2,4 мл/мин/1,73 м2 .Несмотря на отсутствие статистически значимого различия этих показателей между группами через 24 месяца обследования, указанная динамика может свидетельствовать о нарастающих темпах прогрессирования почечной патологии в группе больных с ИН по сравнению с лицами без стеноза ПА при более длительных сроках наблюдения. Риск прогрессирования ИН во многом детерминирован выраженностью и распространенностью (одно- или двусторонний) стеноза, сохранностью почечной функции к моменту диагностики  и поддерживается факторами риска атеросклероза. Паренхиматозные  почечные повреждения рассматриваются  в  качестве главной детерминанты развития ТПН. Их развитие предполагается и в отсутствие прогрессирования стеноза почечных артерий вследствие дисфункции внутрипочечной микроциркуляции, особенно кортикального слоя, дистальнее стеноза, принявшей характер системного процесса не только для пораженной, но и для нестенозированной почки.

Эволюция ИН связана не только с постепенным прогрессированием почечной недостаточности, но и с сердечно-сосудистыми событиями, определяющими прогноз больных с этой патологией более значимо, чем ТПН. ИН рассматривается  как предиктор высокой смертности независимо от того, проводилась ли реваскуляризация или нет.

Для оценки комплексного кардиального и почечного прогноза была проанализирована частота достижения комбинированной конечной точки, определенной как смерть пациентов, срочная госпитализация в результате развившейся у больных сердечной недостаточности, инфаркт миокарда, удвоение креатинина, достижение терминальной ХПН через 24 месяца наблюдения. Данный параметр значимо чаще определялся в группе больных СД 2 типа со стенозом, чем без стеноза ПА (24,1% и 4,0% соответственно, р=0,001), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии ИН на почечный и кардиальный прогноз у этих больных (рисунок 3). Следует отметить, что в указанные сроки больные с ИН получали только консервативную терапию.

Рисунок 3. Достижение комбинированной конечной точки больными СД 2 типа

Анализ факторов риска достижения комбинированной конечной точки методом логистической регрессии у обследованных пациентов показал значимую роль в этом процессе наличия стеноза ПА, инфаркта миокарда в анамнезе, атеросклероза коронарных артерий, систолической дисфункции (низкой  фракции выброса левого желудочка и показателя КСОЛЖ), повышенного уровня креатинина,  альбуминурии, сниженной СКФ (таблица 8).

Таблица 8. Факторы риска достижения комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа

Показатели	RR	95% ДИ	Р
Наличие стеноза	7,43	2,27-24,33	0,001
Инфаркт миокарда в анамнезе	4,54	1,41-14,59	0,01
Атеросклероз коронарных артерий	4,17	1,30-13,3	0,02
Креатинин сыворотки	1,02	1,01-1,04	0,0005
КСОЛЖ	1,07	1,30-1,11	0,0006
Альбуминурия	2,23	1,23-4,05	0,03
Фракция выброса	0,85	0,77-0,93	0,0004
СКФ	0,97	0,94-0,99	0,003

Наличие стеноза ПА более чем в 7 раз повышало риск развития изучаемых исходов у больных СД 2 типа. Значимость этого фактора была подтверждена и в модели пропорционального риска Кокса с учетом времени события, определившей факторы выживаемости. Наряду со стенозом ПА, таковыми оказались: сниженная СКФ, низкая фракция выброса левого желудочка, повышенный уровень мочевой кислоты (в значениях 5-й квинтили) и креатинина сыворотки крови (в значениях 5-й квинтили) (таблица 9).

Таблица 9. Факторы выживаемости больных СД 2 типа (модель пропорционального риска Кокса с учетом времени события) 

Показатели	RR	95% ДИ	Р
Наличие стеноза	6,28	2,04-19,36	0,001
СКФ	0,11	0,02-0,74	0,02
Фракция выброса левого желудочка	0,15	0,03-0,72	0.02
Мочевая кислота (5 квинтиль)	8,44	0,98-33,36	0,05
Креатинин сыворотки(5 квинтиль)	4,96	0,95-25,82	0,05

Среди факторов, определяющих мультиморбидность почки при сахарном диабете 2 типа, в последние годы большое значение придается гиперурикемии, приводящей к хроническому поражению почечного тубулоинтерстиция и/или формированию уратных конкрементов. Нарушение обмена мочевой кислоты может потенцировать действие других механизмов нефросклероза. В свою очередь, почечная патология приводит к нарушениям липидного, фосфорно-кальциевого, пуринового обмена, которые оказывают прямое токсическое воздействие на почечные структуры и приводят к расстройству почечной гемодинамики. Гиперурикемия не только способствует прогрессированию нефросклероза, но и вносит вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений, ухудшая общий прогноз. Статистический анализ результатов нашего исследования продемонстрировал значимую роль повышенного уровня мочевой кислоты в общем кардиоренальном прогнозе больных СД 2 типа. Являясь составляющей метаболического синдрома, и одновременно фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, гиперурикемия уже на самых ранних стадиях нарушения углеводного обмена должна стать предметом пристального внимания и терапии. 

На основании вышеприведенных результатов (данных) была определена взвешенная комбинация признаков с учетом пола и возраста, совместно определяющая суммарный риск исходов комбинированной конечной точки: стеноз ПА (RR 8,42; 95% ДИ 2,32-30,61;р=0,001), женский пол (RR 4,87; 95% ДИ 1,22-19,53; р=0,03), КСОЛЖ≥53 мл (RR 5,15; 95% ДИ 1,02-26,04; р=0,048), уровень фибриногена > 450 мг/дл (RR 9,66; 95% ДИ 3,07-30,40; р=0,0001), СКФ<65 мл/мин/1,73 м2 (RR 5,45; 95% ДИ 1,62-18,39; р=0,006), фракция выброса <52% (RR 8,2; 95% ДИ 2,12-31,78; р=0,002) .

Анализ выживания, осуществленный методом Каплана-Мейера, позволил проследить роль отдельных факторов (наличие стеноза, СКФ, уровень креатинина сыворотки, фибриноген, фракция выброса левого желудочка, КСОЛЖ, САД, АГ), а также взвешенной комбинации признаков с учетом пола и возраста, значимо определяющую суммарный риск.

Стеноз ПА у больных СД 2 типа значимо повышал риск конечной комбинированной  точки по сравнению с группой без стеноза (р=0,0001) (рисунок 4).

Рисунок 4. Выживаемость больных СД 2 типа в зависимости от наличия стеноза ПА

Такое же влияние оказали высокий уровень креатинина сыворотки >100 мкмоль/л (р=0,002), высокий уровень фибриногена >450 мг/дл (р=0,0001), КСОЛЖ ≥53 мл (р=0,001), сниженный показатель СКФ <65 мл/мин/1,73м2 (р=0,004), низкая фракция выброса - менее 52% (р=0,0001).  Высокий уровень АД, соответствующий АГ 3 степени значимо повышает риск обсуждаемых исходов (р=0,0001) и, возможно, экранирует подобный эффект САД (р=0,15).

Таким образом, ИН у больных СД 2 типа является одним из значимых фактором риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с ИН необходима своевременная клиническая идентификации стеноза ПА в комплексе с другими вариантами поражения почек, агрессивное воздействие на механизмы прогрессирования процесса, разработка стандартов консервативной и эндоваскулярной терапии.

 

Оценка факторов риска развития КИН у больных СД 2 типа после проведения контрастных процедур.

Почка - главный выделительный орган, участвующий в экскреции веществ, используемых для лечения и диагностики. Список потенциально нефротоксичных средств обширен и будет увеличиваться по мере создания новых препаратов. Среди токсических поражений почек особое место занимает КИН в связи с возрастающим применением радиоконтрастных веществ и вызываемыми ими осложнениями. Комиссия по безопасности контрастных веществ Европейского общества урогенитальной радиологии (ESUR) определяет КИН при фиксировании подъема уровня креатинина сыворотки на 44 мкмоль/л или на 25% от базового уровня в пределах 48 часов после проведения процедуры с контрастом в отсутствии альтернативных причин.

Для оценки частоты КИН и определения факторов риска ее развития при проведении коронарографии и/или коронарной ангиопластики был проведен ретроспективный анализ данных 151 пациента с СД 2 типа и 50 пациентов без диабета, подвергшихся данной процедуре в период между 2000 и 2007 годами в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отделением - академик РАМН, проф. Ю.И. Бузиашвили). Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 10.

Таблица 10. Клиническая характеристика обследованных пациентов (M±m, %)

Показатель	Пациенты с СД 2 типа (n=151)	Пациенты без СД (n=50)
Возраст, годы	57,7±0,8	58,4±1,3
Пол (М/Ж), %	76/23	80/20
Креатинин сыворотки, мкмоль/л	91,1±2,0	90,1±3,6
СКФ, мл/мин/1,73 м2	78,8±1,7	81,7±3,1
Холестерин, ммоль/л	5,6±0,1	5,2±0,2
Триглицериды, ммоль/л	2,3±0,2	1,6±0,3
Фибриноген, мг/дл	542,2±17,2*	476,5±29,3
Гемоглобин, г/л	137,2±1,3	138,7±2,4
Объем контраста, мл	220,6±7,3	213,1±13,2
Фракция выброса левого желудочка, %	51,8±1,3	53,5±0,9
НК (NYHA III-IV), %	16,6	16
Поражение брахиоцефальных сосудов, %	52	40,8
Гипертрофия левого желудочка, %	57	62
Инфаркт миокарда в анамнезе, %	44,4***	12
Стеноз почечных артерий (ангиография), %	33,9	30,8
Протеинурия, г/л	0,097±0,022*	0,006±0,040
Прием ИАПФ, %	41,1***	10
Прием диуретиков, %	27,2**	10
Множественное поражение коронарных сосудов, %	66,9***	37,2
ТЛБА со стентированием, %	27,5	30,2
АКШ, %	19,3	27,9

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, уровню креатинина, СКФ, показателям липидного обмена, уровню гемоглобина крови, фракции выброса левого желудочка, частоте гипертрофии левого желудочка, гемодинамически значимого стеноза (>50%) ПА по данным ангиографии, НК (III-IV классы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA), объему введенного контраста, характеру интервенционной терапии. В группе пациентов с СД 2 типа чаще отмечен инфаркт миокарда в анамнезе, а также множественное поражение коронарных сосудов, определенное как гемодинамически значимый стеноз 2-х и более коронарных сосудов. У этих пациентов был несколько выше уровень фибриногена, протеинурии. Они значимо чаще получали препараты группы ИАПФ и диуретики. 

Частота КИН во всей популяции госпитализированных больных составила 34,3% (69 из 201). При сопоставимом уровне почечной функции до проведения коронарографии КИН значительно чаще развивалась в группе больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД (40,4% и 16% соответственно, p<0,002) (рисунок 5).

Рисунок 5. Частота КИН у больных с СД 2 типа и без СД после КАГ

Полученные данные подтверждают роль СД как фактора риска развития КИН. Значимость нарушения углеводного обмена в  токсическом эффекте контрастных препаратов при проведении коронарографии по данным литературы может проявляться на самых ранних стадиях - нарушенной гликемии натощак в рамках метаболического синдрома. Повышенный риск развития КИН при нарушении углеводного обмена тесно сопряжен с его основными патогенетическими механизмами - развитием ишемического поражения почечной ткани (вследствие снижения почечного кровотока) и прямого нефротоксического воздействия при введении контраста. Мета-анализ публикаций за последние 40 лет по проблеме развития КИН включил СД в группу основных факторов риска,  что требует особой осторожности при проведении контрастных процедур лицам с диабетом даже при нормальной почечной функции. Значительно возрастает риск у лиц с СД и сниженной СКФ в пределах 3-4 стадий классификации хронической болезни почек (ХБП) (по DOQI, 2002). СД, как правило, сочетается с сопутствующей патологией, отмеченной  как независимые факторы риска КИН, что представляется особенно опасным. В нашем исследовании больные СД 2 типа имели профиль сопутствующей патологии, близкий к контрольной группе, что свидетельствует в пользу самостоятельного вклада диабета в развитие КИН.

В группе больных СД 2 типа статистически значимо чаще определялось множественное поражение коронарных сосудов, чем у лиц без диабета. Выраженное поражение коронарных сосудов у больных СД 2 типа  ассоциировалось с данными о более частом инфаркте миокарда в анамнезе, чем у пациентов контрольной группы.

Пациенты с СД 2 типа значимо чаще получали ИАПФ. Препараты этой группы рассматриваются как препараты выбора для лечения артериальной гипертонии у больных СД, что, вероятно,  и определяло более частое применение ИАПФ у больных СД 2 типа. Существующие данные по результатам исследований оценки  роли ИАПФ и БРА, широко применяемым у лиц с кардиальной и почечной патологией (особенно при СД), в развитии КИН весьма противоречивы. Высокая частота использования ИАПФ у больных СД 2 типа в нашем исследовании может отражать выраженность кардиальной и почечной патологии, определившей их  применение, а не реальный патогенетический вклад этих препаратов в развитие КИН. Прием диуретиков в группе больных СД 2 типа, значимо превышавший по сравнению с пациентами без СД, также имел показания в связи с кардиальной и почечной патологией. Роль дегидратации в перипроцедурный период в развитии КИН определена и отнесена к разряду факторов риска, а меры гидратации являются первостепенными в комплексе профилактических мер.

Динамика креатинина и СКФ до и после коронарографии в обеих группах представлена на рисунке 6.

исунок 6. Динамика креатинина и СКФ до и после проведения КАГ

Креатинин	Скф

**p<0,01

* p<0,05

Полученные данные свидетельствуют о более значимом повышении креатинина и снижении СКФ у больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. После проведения КАГ уровень СКФ был значимо снижен в группе больных с СД 2 типа по сравнению с больными без СД (61,4±1,6 и 69,7±2,9 мл/мин/1,73м соответственно, р=0,01), что отражает выраженность почечной дисфункции в этой группе.

При сравнении пациентов  с СД 2 типа с и без КИН, не было выявлено значимых отличий  в возрасте, СКФ, базовом уровне креатинина, протеинурии, гемоглобина крови, холестерина и его фракций, триглицеридов, фибриногена,  в частоте случаев инфаркта миокарда в анамнезе, гемодинамически значимого стеноза (>50%) почечных артерий, гипертрофии левого желудочка, выраженности периферической сосудистой патологии, фракции выброса левого желудочка, частоте применения инсулина для компенсации углеводного обмена и ИАПФ для контроля АД.  Статистически значимые различия отмечались в частоте НК (III-IV по NYHA), множественного поражения коронарных сосудов, применения диуретиков, объеме вводимого контраста, длительности госпитализации (таблица 11).

Таблица 11.  Характеристика больных СД 2 типа с и без КИН (M±m, %)

Показатель	Пациенты с КИН (n=61)	Пациенты без КИН (n=90)
Множественное поражение коронарных сосудов, %	77,6*	59,8
Объем контраста, мл	247,5±10,9***	193,3±10,0
НК (NYHA III-IV), %	31,1**	7,8
Прием диуретиков, %	39,3±6,3**	18,9±4,2
Длительность госпитализации, дни	17,7±1,9***	10,4±0,9
ТЛБА со стентированием, %	18,9**	33,3
АКШ, %	32,8***	10,3

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Транслюминальную баллонную ангиопластику со стентированием чаще проводили пациентам с СД 2 типа со стабильным уровнем креатинина, тогда как АКШ - пациентам с КИН. Это отражает выраженность кардиальной патологии и необходимость серьезного интервенционного вмешательства больным СД 2 типа с виражом креатинина.

К сожалению, у обследованных больных не был определен уровень мочевой кислоты, поскольку гиперурикемия, часто выявляемые у больных СД 2 типа, может также играть определенную роль в патогенезе КИН,  повышая синтез свободных радикалов, активируя РААС, повышая уровень эндотелина-1, подавляя активность оксида азота. В связи с этим не представилось возможным оценить вклад этого показателя в развитие КИН у пациентов, включенных в исследование.

Пациенты с СД 2 типа с повышением креатинина сыворотки крови и его стабильным уровнем получали сопоставимую сахароснижающую терапию. Метформин - препарат, связанный с риском развития лактацидоза в условиях нарушения функции почек - получали 7(12%) пациентов с КИН и 12(13%) пациентов без КИН и его прием не прерывался в перипроцедурный период, что представляется весьма опасным. Инсулинотерапию получали соответственно 15(25%) и 15(16%) пациентов. В остальных случаях гликемия контролировалась диетой и препаратами группы сульфонилмочевины. Отсутствие систематического определения гликированного гемоглобина не позволило объективизировать состояние углеводного обмена. Оценку контроля гликемии проводили по отдельным определениям уровня глюкозы в крови в течение суток и натощак, позволившим составить представление о степени компенсации углеводного обмена. По данным медицинской документации в группе больных СД 2 типа с КИН состояние компенсации отмечено у 21 (34,4%) пациента, декомпенсация - у 40 (65,6%) пациентов. В группе больных СД 2 типа без КИН соответствующие данные составили 42 (46,7%) и 48 (53,3%) пациентов.  Различия не имели  статистической значимости. Сопоставимый уровень контроля гликемии в обеих группах позволяет предположить многофакторный характер развития КИН у больных СД 2 типа, особенно значимый для пациентов с виражом креатинина. Это подтверждает сумма баллов риска, оцененная по шкале R. Mehran в модификации B. Barrett  и P. Parfrey  для эндоваскулярных процедур. Пациенты с СД 2 типа и с развившейся КИН относились, преимущественно, к категории умеренного и высокого риска, тогда как больные СД 2 типа без КИН - к категории низкого риска (таблица 12).

Таблица 12. Стратификация риска КИН у больных СД 2 типа (n=151)

Категория риска	Общее количество баллов риска	СД+КИН (количество пациентов, %)	СД-КИН (количество пациентов, %)
Низкий	5	18(30%)	60(67%)
Умеренный	6-10	27(44%)	28(31%)
Высокий	11-15	14(23%)	2(2%)
Очень высокий	16	2(3%)	-

При проведении катетеризации сердца у одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с КИН развился инфаркт миокарда, что считается тяжелым осложнением процедуры. Трем пациентам (4,9%) с СД 2 типа с развившейся ОПН потребовалась терапия гемодиализом, двое из которых умерли в период госпитализации в связи с развившейся острой сердечной недостаточностью. У третьего пациента после 5 сеансов гемодиализа уровень креатинина постепенно снизился до значения, близкого к исходному. Острая сердечная недостаточность также стала причиной смерти еще одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с виражом креатинина в период госпитализации. Ни у одного пациента с СД 2 типа без КИН в период госпитализации не отмечено серьезных нежелательных явлений. В группе больных без СД после проведения КАГ в период госпитализации также не  было серьезных кардиальных и почечных осложнений, независимо от уровня креатинина после процедуры.  Продолжительность госпитализации лиц с СД 2 типа составила 13,9±0,8 дней, у лиц без СД - 15,6±1,4 дней (p<0,28). У лиц с КИН этот показатель составил 17,7±1,3 дней, тогда как у лиц без КИН 11,9±0,9 дней (p<0,001), независимо от наличия диабета. У больных с СД 2 типа с КИН длительность госпитализации составила 18,4±1,4 дней, без КИН - 10,1±0,7 дней (p<0,001).

Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте развития КИН у больных СД 2 типа, о более значимом снижении СКФ  по сравнению с лицами без СД того же возраста при проведении контрастных процедур. Развивающаяся у больных СД 2 типа КИН ассоциируется с выраженностью кардиальной патологии, требующей серьезных интервенционных мероприятий, величиной объема контрастного препарата, приемом диуретиков в перипроцедурный период. Она значимо увеличивает продолжительность госпитализации, а, следовательно и финансовые затраты. Характер и выраженность осложнений в перипроцедурный период определяют высокий риск КАГ у больных СД 2 типа. При необходимости проведения контрастных процедур у больных СД следует оценить индивидуальный риск развития КИН и провести превентивные меры, основанные на понимании патогенетических механизмов развития этого грозного осложнения. Это тем более важно,  что на сегодняшний день не разработана специфическая терапия КИН. Возможности лечения развившейся КИН ограничиваются только диализом и поддерживающей терапией. Для минимизации риска проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа необходимо определить факторы риска развития КИН для разработки эффективных профилактических мер.

Методом логистической регрессии, позволяющем строить статистическую модель для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся данным, были определены факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа (таблица 13).

Таблица 13. Факторы риска КИН у больных СД 2 типа

Показатель	OR	95% ДИ	Р
Гематокрит	0,31	0,11-0,84	0,02
Гемоглобин	0,34	0,13-0,90	0,03
Объем контраста	1,007	1,003-1,011	0,0006
КСД	0,27	0,08-0,91	0,04
Прием диуретиков в перипроцедурный период	2,59	1,002-1,017	0,01
Фракция выброса левого желудочка (<40%)	3,25	1.15-9,05	0,025
Множественное поражение коронарных сосудов	2,18	1,05-4,49	0,04
НК (NYHA III-IV)	4,680	1,691-12,952	0,003

Полученные данные показали наиболее уязвимые параметры больных СД 2 типа, повышающие риск развития КИН при проведении контрастных процедур. Систолическая дисфункция, обусловленная нарушением сократимости миокарда и приводящая к развитию сердечной недостаточности, наиболее значимо повышала риск КИН. Больные, отнесенные по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации к IV классу, имеют в 10 раз более высокий риск развития всех осложнений, включая и тяжелые, при проведении катетеризации сердца, чем больные, отнесенные к I и II классу. Множественное поражение коронарных сосудов также значимо повышает риск развития КИН у больных СД 2 типа

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, для проведения КАГ получали низкоосмолярный контрастный препарат омнипак, зарекомендовавший себя как достаточно безопасный. Однако даже при применении низко- и изоосмолярных контрастных средств риск развития КИН увеличивается с каждыми 100 мл введенного препарата ввиду дозозависимого эффекта. Наше исследование подтвердило роль этого фактора в повышении риска КИН. Поэтому применение современных контрастных средств должно проводится в минимально эффективных дозах для повышения безопасности процедуры. 

Анемия, как важный фактор прогрессирования ДН у больных СД, ведет к почечной гипоксии и рассматривается как фактор риска КИН при базовом уровне гематокрита <39% у мужчин и <36%  у женщин. Низкий базовый уровень гемоглобина и гематокрита у пациентов в нашем исследовании явился независимым предиктором значимого повышения частоты КИН у пациентов с СД 2 типа. Особую группу риска представляют  больные с хронической почечной патологией и с анемией. Проведение процедуры у таких лиц должно, по возможности, предваряться нормализацией уровня гемоглобина и гематокрита.

Прием диуретиков в перипроцедурный период также оказался предиктором КИН у больных СД 2 типа, ввиду таких возможных эффектов дегидратации, как повышение активности РААС, повышение уровня других вазоконстрикторных гормонов (эндотелин), развитие эпизода острой ишемии почек, повышение концентрации контрастного препарата в канальцах, что повышает прямое нефротоксическое действие на канальцевый эпителий. Для профилактики КИН следует наряду с гидратационными мероприятиями, по возможности, отменить прием диуретиков в перипроцедурный период. В этой связи для больных СД необходимо добиваться максимальной компенсации углеводного обмена до проведения исследований, поскольку декомпенсация сама по себе ведет к дегидратации.

Мультифакторный анализ определил наиболее важные факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа (таблица 14).

Таблица 14. Факторы риска КИН у больных СД 2 типа (мультифакторный анализ)

Показатель	OR	95% ДИ	Р
Объем контраста	2,202	1,363-3,558	0,0013
Анемия (Hb128г/л)	3.478	1,265-9,561	0,0157
НК (NYHA III-IV)	8,763	2,478-30,984	0,0008
Необходимость интервенционного вмешательства	4,089	1,524-10,969	0,0052

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили высокий риск развития КИН для пациентов с СД 2 типа по сравнению с лицами без диабета после проведения КАГ при сопоставимом исходном уровне почечной функции, дозой контрастного препарата и сходном режиме гидратации. Он был ассоциирован со сниженной фракцией выброса левого желудочка (<40%), множественным поражением коронарных сосудов, уровнем гемоглобина и гематокрита, приемом диуретиков в перипроцедурный период, дозой контрастного препарата, длительной госпитализацией, проведением серьезных интервенционных вмешательств.  Необходимость проведения контрастных процедур и, прежде всего, КАГ, у больных СД 2 типа будет возрастать в связи с высоким риском развития ИБС и периферической сосудистой патологии, эталонным методом своевременной диагностики которых они являются. Минимизировать риск КИН у больных СД 2 типа может своевременное определение факторов риска развития КИН для разработки эффективных мер профилактики почечной дисфункции. Представляется, что алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа может иметь следующий вид (рисунок 7):

Рисунок 7. Алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа

 

Блокада РААС у больных СД 2 типа с ДН  на фоне длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и пути ее оптимизации

РААС - важнейший фактор в цепи физиологической регуляции артериального давления, водно-электролитного баланса и существенная детерминанта ремоделирования сосудов  и ткани сердца и почек. В данном разделе исследования была проведена оценка эффективности блокады РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительного приема ИАПФ у 62 пациентов (37 мужчин и 25 женщин) с СД 2 типа на разных стадиях  ДН. Все пациенты длительно (от 3  до 18 лет) получали терапию ИАПФ в среднетерапевтических дозах в комплексной антигипертензивной терапии.  Из них 19 (30,5%) имели ДН на стадии микроальбуминурии (МАУ), 4 (6,5%) на стадии протеинурии, 39 (63%) на стадии ХПН. Для контроля гликемии 26 пациентов (42%) получали пероральные сахароснижающие препараты, 36 пациентов (58%)  - инсулинотерапию.  ДР  (непролиферативная, препролиферативная и пролиферативная стадии) была выявлена при офтальмоскопии у 45 (72%) пациентов, что  позволяет предполагать преимущественно диабетическую природу почечной патологии обследуемых больных.  Характеристика обследованных больных и получаемая ими терапия представлена в таблице 15.

Таблица 15. Клиническая характеристика обследованных больных СД 2 типа с ДН

Показатель	Данные (M±SD, %)
Возраст, годы	61,4±8,1
Пол (М/Ж), %	60/40
Длительность CД 2,годы	14,1±8,1
Длительность АГ, годы	12,1±5,9
Длительность терапии ИАПФ, годы	7,5 2,6
Диабетическая ретинопатия, %	71,7
ИБС, %	83
НК (NYHA II-III), %	35
Креатинин сыворотки, мкмоль/л	130,2±56,6
СКФ, мл/мин/1,73 м2	74,2±26,8
Суточная альбуминурия, мг	1111,7±1847,5
Систолическое  АД (среднее), мм.рт.ст.	140,5±14,4
Диастолическое АД (среднее), мм.рт.ст.	75,3±10,5
ТМЖПС, мм	12,9±1,3
Фракция выброса левого желудочка сердца, %	53,5±7,3
Диуретики, %	75,8
Бета-блокаторы, %	71
Антагонисты кальция, %	58,1
Статины, %	59,7
Антиагреганты, %	90,3

Всем пациентам исследуемой группы были определены уровни  основных гормонов РААС. Группу контроля составили сопоставимые по возрасту нормотензивные лица без СД (таблица 16).

Таблица 16. Уровни основных гормонов РААС  (M±SD)

Показатель	Больные СД 2 типа с ДН (n=62)	Группа контроля (n=12)
Активность ренина плазмы, нг/мг/ч	1,94±2,54*	0,35±0,22
Ангиотензин II, пг/мл	52,7±49,2	34,5±16,2
Альдостерон, пмоль/л	134,8±96,2	105,1±69,7

*p<0,05

Высокая активность ренина плазмы определялась во всей группе больных по сравнению с контролем, уровень AII и альдостерона также были выше у больных СД 2 типа с ДН, но эти различия не носили статистически значимый характер. Показатели медианных значений основных гормонов РААС у больных СД 2 типа с ДН представлены в таблице 17.

Таблица 17. Уровни гормонов РААС у больных СД 2 типа с ДН

Показатель	Медиана	Минимум	Максимум
Активность ренина плазмы, нг/мг/ч	0,8	0,1	12,2
Ангиотензин II, пг/мл	44,6	0,05	174
Альдостерон, пмоль/л	107,1	11,2	416

Несмотря на длительную блокаду ИАПФ у 24 пациентов (39% обследованных) был отмечен повышенный уровень A II (более 50 пг/мл). Этот уровень был  определен как среднее значение плюс 1 стандартное отклонение  (M +1SD) в  группе  контроля, а также с учетом значения медианы в основной исследуемой группе. Основной эффекторный гормон РААС - AII - отражает активацию всей системы и является важнейшей детерминантой прогрессирования микро- и макроваскулярной патологии. Уровень АII на фоне терапии ИАПФ вначале снижается, однако у части больных при длительном приеме препаратов вновь повышается - развивается феномен частичного ускользания блокады  AII. ИАПФ стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для блокирования активности РААС с целью профилактики развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек. Между тем, длительное (более 25 лет) применение ИАПФ показало, что в реальной клинической практике нефропротективный эффект развивается только у 50% больных с ДН.  Вот почему у части пациентов с ДН, несмотря на длительную блокаду препаратами ИАПФ, продолжает прогрессивно снижаться почечная функция даже при удовлетворительном  уровне контроля АД. Существование других альтернативных  путей образования AII, контролируемые хиамазой, катепсином G, тонином и др., особенно активных при патологических процессах (в сердце, почках), ведет ка эффекту ускользания от действия ИАПФ. Альтернативные пути образования AII могут активизироваться и при блокаде АПФ препаратами группы ИАПФ. Другой причиной неэффективности ИАПФ как нефропротекторов может быть злоупотребление поваренной солью, несмотря на декларируемый участниками исследования режим ее ограничения. Развитие феномена ускользания блокады AII может иметь и генетическую детерминированность..

По результатам нашего исследования все больные CД 2 типа с ДН были разделены на две группы в зависимости от уровня AII: с феноменом  ускользания  блокады AII (группа 1) и без такового (группа 2). Не было определено статистически значимых различий в обеих группах по возрасту, длительности диабета, АГ, длительности терапии ИАПФ, частоте перенесенного инфаркта миокарда, ДР, НК II-III стадий по NYHA, уровню гликированного гемоглобина, альбуминурии, уровню липидов, фибриногена, мочевой кислоты, гемоглобина крови среднесуточному АД, частоте приема  диуретиков  и бета-блокаторов, фракции выброса левого желудочка. В обеих группах контролировалось потребление соли. В группе 1 по данным эхокардиографии ТМЖПС значимо превышала аналогичный показатель в группе 2 (р=0,02).  Уровень креатинина был несколько выше, а скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже в группе 1 по сравнению с группой 2. Суточная экскреция калия была статистически значимо ниже в группе 1  по сравнению с группой 2 (р=0,03). Суточная экскреция натрия также в этой группе была ниже  (таблица 19).

Таблица 18. Сравнение клинических и лабораторных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня AII (M±m, %).

Показатель	Группа 1 n=25 лускользание (AII50 пг/мл)	Группа 2 n=37 нет ускользания (AII<50 пг/мл)
Возраст, годы	63,2±1,6	60,2±1,3
Пол (М/Ж), %	64/36	62/38
Длительность СД, годы	14,5±1,7	13,8±1,3
Длительность АГ, годы	13,5±1,2	11,1±0,8
Длительность терапии ИАПФ, годы	7,9±0,7	7,2±0,5
Прием диуретиков, %	76,0	75,9
Прием β-блокаторов, %	72,0	70,3
Инфаркт миокарда в анамнезе, %	16	16
Диабетическая ретинопатия, %	72	71
НК (NYHA II-III), %	36	35,1
ИБС, %	80	86
Систолическое АД (среднее), мм.рт.ст.	138,7±2,6	141,7±2,5
Диастолическое АД (среднее), мм.рт.ст.	74,0±2,0	76,1±1,8
ТМЖПС, мм	13,4±0,3*	12,6±0,2
Фракция выброса левого желудочка, %	53,4±1,6	53,6±1,1
HbA1c, %	9,1±0,5	8,7±0,3
Креатинин сыворотки, мкмоль/л	133,4±10,9	128,1±9,6
СКФ, мл/мин/1,73м2	71,7±8,0	75,9±5,3
Суточная альбуминурия, мг	638,1±279,3	1432,9±337,7
Мочевая кислота, ммоль/л	432,5±24,9	377,4±20,1
Холестерин, ммоль/л	5,5±0,2	5,8±0,3
Триглицериды, ммоль/л	2,5±0,4	2,9±0,5
Гемоглобин, г/л	134,7±3,9	134,0±4,0
Фибриноген, мг/дл	450,2±17,0	457,9±26,5
Суточная экскреция калия, ммоль/сут	57,1±5,5*	93,6±10,5
Суточная экскреция натрия, ммоль/сут	157,0±22,6	202,0±18,7

*p<0,05

При сравнении в группе 1 уровень ренина был статистически значимо  выше, чем в группе 2 . Уровень альдостерона был сопоставим в обеих группах. Уровень эндотелина Ц1 был несколько ниже в группе с высоким уровнем AII. Значимые различия отмечены между группами по уровню эритропоэтина - он был выше у лиц с высоким уровнем AII (рисунок 8).

Рисунок 8. Сравнение гормональных показателей у больных СД 2 типа с ДН в зависимости от уровня AII.

** p<0,01; *** p<0,001	а  AII 50пг/мл (n=24)
	AII < 50пг/мл (n=38)

В нашем исследовании высокая активность ренина плазмы определялась во всей группе больных по сравнению с контролем, что может свидетельствовать о нарушении механизма обратной связи между гормонами РААС при ДН. Кроме того, в комплексной терапии этих больных широко применялись диуретики (до 76%), что также ведет к повышению этого показателя. Еще более значимым активность ренина плазмы была у лиц с феноменом ускользания. Она определяет повышенное образование ангиотензина I. Цепь дальнейших событий приводит к синтезу AII, даже при приеме ИАПФ, через альтернативные пути. Согласно литературным данным, высокая активность ренина и повышенные уровни AII в плазме крови следует рассматривать как показатели неблагоприятного прогноза у больных АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Учитывая выраженность указанной патологии у обследованных больных СД 2 типа с ДН элевация ренина и AII для них приобретает прогностически значимую роль. Последние экспериментальные исследования показали важную роль AII в процессах ремоделирования ткани почек, определяющего снижение почечной функции. Это прогрессирующий процесс. Поэтому, даже, несмотря на сопоставимые уровни показателей почечной функции в группах с феноменом ускользания АII и без такового  при обследовании, они нуждаются в пролонгированном контроле. О более значимых почечных проблемах в группе с феноменом ускользания АII косвенно может свидетельствовать  содружественное снижение суточной экскреции с мочой электролитов (натрий, калий), характерное для более выраженной патологии канальцевого аппарата.

Более низкий уровень эндотелина Ц1 был в группе с повышенным уровнем AII, что может отражать активное состояние механизма обратной связи между этими гормонами. AII дозозависимо стимулирует секрецию эндотелина-1 посредством активации протеинкиназы С. Это два очень важных вазоактивных пептида с нейромодуляторными эффектами, контроль которых имеет большое значение для профилактики прогрессирования почечной патологии.

В группе больных с феноменом ускользания блокады AII был определен высокий уровень эритропоэтина, статистически значимо превышавший таковой в группе с нормальным уровнем AII (p<0,001). Взаимосвязь РААС и эритропоэза является объектом активного исследования. Экспериментальные исследования показали, что хроническая активация РААС имеет позитивный эффект на эритропоэз in vivo посредством стимуляции АТ1аR-изоформы АТ1-рецепторов перитубулярных фибробластов коркового слоя почек, синтезирующих эритропоэтин. Механизмы такого эффекта предположительно связаны с прямым влиянием на фибробласты  или изменением почечной гемодинамики с последовательным снижением почечного кровотока и давления кислорода. Исследуемые эффекты могут блокироваться препаратами, регулирующими синтез и действие AII. Повышенный уровень эритропоэтина в нашем исследовании в группе 1 может определяться именно  высоким уровнем AII вследствие недостаточной блокады его образования препаратами группы ИАПФ.

Контроль уровня АД в обеих группах значимо не отличался. Однако более выраженная гипертрофия левого желудочка, определенная по ТМЖПС в  группе с феноменом ускользания блокады AII может отражать недостаточный органопротективный эффект блокады РААС и вовлеченность органов-мишеней в гипертензивный процесс, реализующаяся через цитокининдуцируемую активность AII  (влияние на цитокины и ростовые факторы). Для предотвращения прогрессирования органных повреждений эти больные нуждаются в более полной блокаде РААС.

Методом непараметрического корреляционного анализа (ранговая корреляция по Спирмену) была оценена связь повышенного уровня  AII (≥ 50 пг/мл) с другими признаками. Указанный уровень AII коррелировал с уровнем активности ренина плазмы (r=0,38; p=0,003), ТМЖПС (r=0,25; p=0,048). Отмечена обратная зависимость уровня AII с величиной суточной экскреции натрия (r= - 0,33; p=0,05) и калия (r= - 0,44; p=0,007). Отмечена слабая корреляция обратной зависимости с уровнем эндотелина-1 (r= -0,23; p=0,07).

Анализ данных методом  логистической регрессии подтвердил значимую роль активности ренина плазмы, низкого уровня  эндотелина-1 в повышении AII. Наряду с этими показателями в роли фактора, ассоциированного с высоким  уровнем AII может рассматриваться эритропоэтин, способный  модулировать чувствительность кардиоваскулярной системы к AII, а также повышать экспрессию рецепторов AII. В нашем исследовании отмечена непрямолинейная связь эритропоэтина с уровнем AII. Данные представлены в таблице 19.

Таблица 19. Факторы, ассоциированные  с высоким уровнем AII у больных СД 2 типа с ДН

Показатель	RR	95% ДИ	Р
Активность ренина плазмы	5,2	1,11-24,3	0,03
Эритропоэтин 2-4 квинтили 5 квинтиль	0,11 4,33	0,02-0,67 0,95-12,04	0,01 0,05
Эндотелин-1	0,21	0,05-0,88	0,03

Таким образом,  данные исследования свидетельствуют о довольно широком распространении феномена частичного ускользания блокады AII среди больных с СД 2 типа с ДН на фоне терапии ИАПФ, что определяет у 39% пациентов недостаточный рено - и кардиопротективный эффект. Развитие феномена сопряжено с повышенной активностью ренина плазмы, сниженным уровнем эндотелина-1 плазмы крови и вариационной связью с уровнем эритропоэтина сыворотки крови. Для преодоления негативных проявлений оправдан перевод пациентов с феноменом ускользания на препараты группы БРА для обеспечения более полной блокады РААС. Эти препараты способны решить проблему лускользания блокады AII и обеспечить более полную и селективную блокаду РААС, действуя как антагонисты AII в отношении АТ 1-рецепторов, опосредующих основные эффекты активации системы при сохранении функции АТ2 - и АТх- ангиотензиновых рецепторов, опосредующих вазодилатирующие, антипролиферативные и натрийуретические эффекты AII, ангиотензина III, ангиотензина 1-7. Заслуживает особого внимания тот факт, что ренопротективный эффект длительной терапии БРА в отличие от ИАПФ у больных СД  не зависит от полиморфизма гена АПФ.

Эффективность перевода пациентов группы 1 с феноменом ускользания блокады ATII на БРА была оценена при сравнении основных клинических показателей через 6 и 12 месяцев с пациентами группы 2 без феномена ускользания блокады AII, продолжавшими получать ИАПФ (рисунок 9).

Рисунок 9. Динамика клинических показателей у больных СД 2 типа с ДН

Креатинин	СКФ

Мочевина	Мочевая кислота
** p<0,01

Уровень креатинина и мочевины сыворотки крови оставался стабильным в течение всего периода наблюдения в группе пациентов, переведенных на БРА, в то время как в группе пациентов, продолжавших получать ИАПФ этот показатель значимо повысился через 12 месяцев (р<0,01). Этому же сроку соответствовало некоторое снижение СКФ в группе 2 (статистически незначимое).  СКФ в группе 1 (на терапии БРА) оставалась стабильной в течение всего периода наблюдения. Обращает на себя внимание факт стабильности уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов на фоне терапии БРА, тогда как этот показатель статистически значимо увеличился через 6 и 12 месяцев на фоне терапии ИАПФ (р<0,01) при исходно более низком значении.  Эти данные согласуются с результатами исследований, показавшими снижающий эффект сартанов на уровень мочевой кислоты за счет и ингибирования реабсорбции уратов в проксимальных канальцах почек. Вариации содержания альбумина в суточной моче в обеих группах не выходили за рамки статистической значимости в течение периода наблюдения. Уровни калия и натрия в сыворотке крови, суточная экскреция этих электролитов, липидный комплекс и показатели свертывающей системы существенно не изменились в обеих группах в течение всего периода динамического наблюдения. Среднее систолическое АД и среднее диастолическое АД по результатам суточного мониторирования АД статистически значимо повысились через 6 и 12 месяцев в группе пациентов, продолжавших терапию ИАПФ (р<0,05), с чем, вероятно, и связано повышение ТМЖПС в этой группе (р<0,05). Эти же показатели в группе пациентов, получавших БРА, не претерпели существенных изменений (рисунок 10).

Рисунок 10. Динамика АД и ТМЖПС у больных СД 2 типа с ДН

САД	ДАД
МЖПС
*p<0,05; **p<0,01

Динамика основных гормонов РААС через 6 и 12 месяцев в обеих группах представлена на рисунках 11-13.

Рисунок 11. Динамика активности ренина у больных СД 2 типа с ДН

** p<0,01

Рисунок 12. Динамика ангиотензина II у больных СД 2 типа с ДН

** p<0,01;  ***p<0,001

Рисунок 13. Динамика альдостерона у больных СД 2 типа с ДН

Полученные результаты показали стабильный уровень альдостерона в группе 2 и тенденцию к повышению в группе 1, которая, однако, не превысила уровень статистической значимости, но требовала внимания и рассмотрения вопроса о блокаде гормона с учетом его важной роли в достижении комбинированной конечной точки больными СД 2 типа с ДН (будет показано ниже).  Тенденция к повышению уровня альдостерона в группе 1 сочеталось со статистически значимым (р<0,01) повышением уровня AII в этой группе через 12 месяцев. Однако немаловажно предположение, что секреция альдостерона, также как и дипсогенное действие, в действительности являются эффектами не AII, а AIII, которые опосредуются АТ3 рецепторами, в связи с чем эти эффекты не ослабляются БРА.  Альдостерон не только регулирует водно-электролитный баланс, но и индуцирует механизмы воспаления, фиброза, некроза в тканях-мишенях таких, как сердце, головной мозг, почки. Показана вовлеченность альдостерона в ремоделирование стенок сосудов и миокарда. Эти данные приобретают особое значение для обследованных больных с СД 2 типа с ДН, демонстрирующих повышенный уровень альдостерона в общей группе наряду с активностью ренина плазмы и AII, что отражает активацию всей системы.

Уровень AII  был исходно выше в группе 1, что и послужило поводом для перевода этих пациентов на БРА и его нарастание вполне закономерно в условиях блокады рецепторов AII по механизму обратной связи. Повышение уровня AII в группе 2 (на ИАПФ) через 12 месяцев при исходно более низком значении этого гормона оказалось еще более значимым (р<0,0001), что, вероятно, свидетельствует о дальнейшем распространении феномена ускользания блокады  AII на фоне прогрессирования ДН и необходимости пристального внимания к этим пациентам с позиции оптимальной блокады РААС. Эти события происходили при относительно стабильном уровне ренина, определенном  через 12 месяцев в обеих группах, хотя через 6 месяца в группе 1 отмечено его ощутимое снижение (р<0,01), но через 12 месяцев он вернулся к прежнему уровню, незначительно его превысив. Такая же закономерность определена в группе 2 без статистически значимого снижения уровня ренина через 6 месяцев.

Таким образом, стабилизация почечных (креатинин, мочевина, СКФ, мочевая кислота) и кардиальных (АД, ТМЖП) показателей в динамике через 6 и 12 месяцев у больных СД 2 типа с ДН с феноменом ускользания блокады AII при переводе на БРА на фоне сопоставимого уровня гормонов РААС в обеих обследуемых группах свидетельствует о целесообразности и необходимости  применения лекарственных средств этого класса.

Оценка факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией

Для оценки комплексного прогноза больных СД 2 типа с ДН была проанализирована частота достижения комбинированной конечной точки через 20 месяцев наблюдения. Исходы комбинированной конечной точки, определенные как смерть, удвоение креатинина, ТХПН с необходимостью проведения диализа, инфаркт миокарда, срочная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, ампутация конечности отмечены в 32 случаях.  Эти события, в основном, отражали прогрессирование почечной и кардиальной патологии.  Статистически значимого различия в частоте конечной комбинированной точки между пациентами с исходным уровнем AII50 пг/мл, переведенными на терапию БРА, и  пациентами с исходным уровнем AII<50 пг/мл, продолжавшими терапию ИАПФ, не было определено (41% и 32 % соответственно, p=0,4).

Методом логистической регрессии были определены основные факторы, ассоциированные с достижением конечной комбинированной точки у больных СД 2 типа с ДН (таблица 20).

Таблица 20. Факторы, ассоциированные с достижения конечной комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа с ДН

Показатель	RR	95% ДИ	Р
Альдостерон	6,80	1,71-27,10	0,007
СКФ	0,25	0,06-1,04	0,05
Длительность гипертонии	4,54	0,97-21,29	0,05
Инфаркт миокарда в анамнезе	28,41	3,08-262,18	0,003
Диабетическая ретинопатия	10,94	1,88-63,73	0,008

Полученные данные свидетельствуют о значимой роли активности РААС, почечной функции, перенесенного инфаркта миокарда, наличия ДР, а также длительности гипертонии в прогрессировании почечной и кардиальной патологии.

Модель пропорционального риска Кокса с учетом времени события определила факторы выживаемости: перенесенный инфаркт миокарда, наличие ДР, высокий уровень альдостерона, повышенный показатель креатинина сыворотки крови, сниженный уровень СКФ и низкая фракция выброса левого желудочка (таблица 21).

Таблица 21. Факторы выживаемости больных СД 2 типа с ДН (модель пропорционального риска Кокса с учетом времени события) 

Показатель	RR	95% ДИ	Р
Инфаркт миокарда в анамнезе	4,71	1,91-11,58	0,0007
Диабетическая ретинопатия	4,78	1,20-19,12	0,03
Креатинин	8,37	1,01-69,00	0,048
Фракция выброса ЛЖ	0,12	0,02-1,00	0,05
Альдостерон	4,66	0,99-22,05	0,05
СКФ	0,095	0,01-0,83	0,03

Исходное состояние почечной функции традиционно рассматривается как основная детерминанта прогрессирования ДН и развития кардиоваскулярных событий. АГ при СД, являясь симптомом формирующейся почечной патологии, в то же время представляет собой мощный фактор прогрессирования ДН, реализующийся через нарушение почечной гемодинамики. Следствием АГ является и гипертрофия левого желудочка. Прогрессирование процесса ведет к его дилатации с нарушением насосной функции сердца и проявлениями застойной сердечной недостаточности. Накопительный эффект длительной АГ проявил себя как фактор, ассоциированный с достижением комбинированной конечной точки  у обследованных больных СД 2 типа с ДН. Это свидетельствует не только о необходимости достижения целевого уровня контроля АД, но и его стабильного поддержания. Также закономерна для развития значимых событий в рамках конечной комбинированной точки роль систолической дисфункции,  определенной по нарушению сократимости миокарда - базовой составляющей сердечного выброса. Низкая фракция выброса левого желудочка - один из показателей неблагоприятного прогноза при сердечной недостаточности. Перенесенный инфаркт миокарда снижает жизнеспособность миокарда из-за кардиотоксического эффекта пролонгированной активации симпатической нервной системы и РААС. Эта активация играет важную роль в развитии компенсаторных изменений (гипертрофия и прогрессирующая дилатация желудочка) сразу после инфаркта миокарда. В последующем эти изменения в зависимости от степени повреждения миокарда, последующей нагрузки на миокард, состояния окружающих тканей могут привести к поздней сердечной недостаточности, определяющей прогноз больных. В нашем исследовании перенесенный инфаркт миокарда почти в 5 раз повышал вероятность наступления изучаемых исходов у больных СД 2 типа с ДН за 20 месяцев. Перенесенный инфаркт миокарда и высокий уровень креатинина сыворотки значимо повышали вероятность наступления изучаемых исходов за 20 месяцев у больных СД 2 типа с ДН и при проведении анализа выживания, осуществленного методом Каплана-Мейера) (рисунки 14 и 15).

Рисунок 14. Выживаемость больных СД 2 типа с ДН в зависимости от перенесенного инфаркта миокарда

Рисунок 15. Выживаемость больных СД 2 типа с ДН в зависимости уровня креатинина 

По результатам нашего исследования альдостерон, конечный продукт системы, подтвердил свою роль как важного фактора прогрессирования кардиоваскулярных и почечных заболеваний. Механизмы органоповреждающего влияния альдостерона включают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 с последующим изменением сосудистого фибринолиза, стимуляцию трансформирующего ростового фактора бета и оксидативного стресса,  потенцирование прессорных эффектов AII, гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Важная роль альдостерона в достижении конечной комбинированной точки определяет необходимость его оптимальной блокады. ИАПФ и БРА подавляют альдостерон плазмы, однако у части больных после начального периода эффективного подавления его уровень вновь может повыситься. Развивается феномен лускользания ингибиции альдостерона (по аналогии с AII). Этот феномен  развивается приблизительно у 20% пациентов с сердечной недостаточностью и приблизительно у 40% с ДН. Его развитие связывают с неполной блокадой РААС, недостаточной комплаентностью, вариантностью употребления натрия и гомеостаза калия, фармакогенетикой, различиями в продукции AII в тканях и чувствительностью надпочечников к AII.  Проблемой блокады альдостерона остается неселективность широко применяемого для этой цели  препарата спиронолактона, позволяющая связываться с прогестероновыми и андрогенными рецепторами (гинекомастия у мужчин и менструальные дисфункции у женщин). Эти побочные эффекты преодолеваются  применением селективных антагонистов рецепторов альдостерона (эплеренон).

Полученные данные позволяют рассматривать ДР у больных СД 2 типа с ДН как важный фактор выживаемости. ДР повышает вероятность диабетической природы почечной патологии или ее важной составляющей у больных СД 2 типа. Изолированная ДН у  пациентов с СД 2 типа улучшает почечный и кардиальный прогноз, независимо от контроля АД и метаболических показателей. В нашем исследовании наличие ДР повышала вероятность развития исходов комбинированной конечной точки у больных СД 2 типа с ДН за период 20 месяцев в 4,6 раза. Это свидетельствует о прогностической роли ДР и необходимости мониторирования глазного дна.

Таким образом, результаты проведенного анализа позволяют считать, что вероятность развития исходов комбинированной конечной точки больными СД 2 типа с ДН значимо повышают высокий уровень альдостерона плазмы, креатинина сыворотки крови, сниженная СКФ, перенесенный инфаркт миокарда, наличие ДР, пониженная фракция выброса левого желудочка. Для оптимизации прогноза этих больных необходима индивидуальная терапевтическая тактика своевременного комплексного воздействия на ключевые  механизмы развития и прогрессирования почечной и кардиальной патологии. В этом ряду центральное место должна занимать оптимальная блокада РААС - ключевой компонент нефро- и кардиопротекции.

ВЫВОДЫ

1. Ишемическая нефропатия атеросклеротического генеза является распространенной патологией среди больных СД 2 типа с артериальной гипертонией старше 50 лет и составляет 36,9% при дуплексной сонографии почечных артерий и 43,3% при селективной ангиографии почечных артерий, проведенной одновременно с коронарной ангиографией.
2. Факторами, ассоциированными с развитием ишемической нефропатии у больных СД 2 типа старше 50 лет являются курение (RR=3,3; p<0,0001), атеросклероз коронарных  (RR=4,28; p<0,001) и периферических артерий (RR=3,38; p<0,02), изолированная систолическая гипертония (RR=3,9; p<0,01), пониженный уровень гемоглобина крови (RR=6,4; p<0,0001).
3. Ишемическая нефропатия у больных СД 2 типа является одним из значимых факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности, определяемой по достижению конечной комбинированной точки (RR=6,28; p<0,001).
4. Контрастиндуцированная нефропатия после проведения коронарографии и/или коронарной ангиопластики чаще развивается у лиц с СД 2 типа, чем у лиц того же возраста без диабета (40,4% и 16% соответственно, p<0,002) при сопоставимом исходном уровне почечной функции, дозе контрастного препарата и сходном режиме гидратации.
5. Риск развития контрастиндуцированной нефропатии у больных СД 2 типа после проведения коронарографии и/или коронарной ангиопластики ассоциирован с анемией (OR=3,48; p<0,02), дозой контрастного препарата (OR=2,2; p<0,001), сердечной недостаточностью III-IV класса по NYHA (OR=8,76; p<0,001), приемом диуретиков в перипроцедурный период (OR=2,59; p<0,01), множественным поражением  коронарных сосудов (OR=2,18; p<0,04), необходимостью интервенционного вмешательства (OR=4,09; p<0,005).
6. Вероятность прогрессирования почечной и кардиальной патологии у больных СД 2 типа с диабетической нефропатией определяют высокий уровень альдостерона плазмы (RR=4,66; p<0,05), креатинина сыворотки крови (RR=8,37; p<0,05), сниженная скорость клубочковой фильтрации (RR=0,095; p<0,03), перенесенный инфаркт миокарда (RR=4,71; p<0,001), пониженная фракция выброса левого желудочка сердца (RR=0,12; p<0,05), наличие диабетической ретинопатии (RR=4,78; p<0,03).
7. На фоне терапии ИАПФ, независимо от длительности и дозы, у больных СД 2 типа с ДН в 39% случаях выявляется феномен частичного ускользания блокады ангиотензина II, определяющий недостаточный рено- и кардиопротективный эффект блокады РААС и ассоциированный с повышенной активностью ренина плазмы (RR=5,2; p<0,03), сниженным уровнем эндотелина-1 плазмы (RR=0,21; p<0,03), высоким уровнем эритропоэтина сыворотки крови (RR=4,33; p<0,05).
8. Феномен ускользания блокады ангиотензина II на фоне терапии ИАПФ у больных СД 2 типа с ДН определяет необходимость перевода на лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II, что подтверждает стабилизация почечных (креатинин, СКФ, мочевина, мочевая кислота) и кардиальных (АД, ТМЖПС) показателей, а также динамика гормонов РААС  при применении лекарственных средств этого класса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленная в процессе обследования высокая распространенность ИН у больных СД 2 типа старше 50 лет требует проведения УЗДГ для своевременной диагностики стеноза почечных артерий; МРА при СКФ менее 60, но более 30 мл/мин/1,73 м2 и МСКТ при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 для верификации диагноза с соблюдением правил профилактики КИН. К группе высокого риска развития ИН следует отнести пациентов, злоупотребляющих никотином, имеющих распространенную сердечно-сосудистую патологию, изолированную систолическую гипертонию, гиперфибриногенемию, недостаточную эффективность антигипертензивной терапии, даже в многокомпонентном варианте.
2. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с ИН с учетом ее значимости для прогрессирования почечной и кардиальной  патологии, а также повышенной смертности необходимо агрессивное воздействие на атеросклеротический процесс, в том числе: отказ от курения, контроль гликемии, АД, гиполипидемическая терапия статинами, антикоагулянты. При билатеральном стенозе почечных артерий обязательна отмена ИАПФ и БРА, при монолатеральном процессе возможно их применение под контролем креатинина, СКФ и УЗДГ почечных артерий.
3. Необходимость проведения ангиографии почечных артерий должна рассматриваться у больных СД 2 типа при проведении КАГ ввиду высокой распространенности гемодинамически значимого стеноза почечных артерий среди этой когорты пациентов даже при сохраненной или только умеренно сниженной  функции почек с соблюдением мер профилактики КИН.
4. Высокий риск развития КИН у больных СД 2 типа при проведении КАГ определяет необходимость оценки индивидуального риска и проведение превентивных мер, включающих отмену диуретиков, метформина, нестероидных противовоспалительных средств, нефротоксичных антибиотиков в перипроцедурный период, режим оптимальной гидратации, коррекцию анемии, компенсацию углеводного обмена, применение неионных низкоосмолярных контрастных средств в минимально эффектных дозах, контроль креатинина до и через 48 часов после проведения процедуры.
5. Широкая распространенность феномена частичного ускользания блокады ангиотензина II, сопряженного с повышенной активностью ренина плазмы, среди больных с СД 2 типа с ДН на фоне длительной терапии ИАПФ, а также прогностическая значимость высокого уровня альдостерона плазмы для прогрессирования кардиальной и почечной патологии определяют необходимость оценки состояния ключевых гормонов РААС для  ее оптимальной блокады.
6. Более полная блокада РААС и контролируемых ею процессов у больных СД 2 типа с ДН с повышенным уровнем ангиотензина II на фоне длительной терапии ИАПФ может быть обеспечена переводом этих пациентов на блокаторы рецепторов ангиотензина II.
7. Блокада альдостерона дополнительно к традиционной терапии по блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы должна быть обсуждена в индивидуальном режиме для пациентов с СД 2 типа с ДН при прогрессивном снижении почечной и кардиальной функции. 

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных ИНСД с поражением почек. // Тер. архив, 1996, №6, с.43-46 (cоавт.  И.И. Дедов, М.В. Шестакова., Л.А. Чугунова).
2. Глюренорм при диабетической нефропатии; влияние на функциональное состояние почек и эндотелий сосудов. // Проблемы эндокринологии, 1996, №2, с. 8-11 (соавт. М.В. Шестакова, Т.Ю. Уханова, М.Г. Рындина, И.И, Дедов).
3. Глюренорм при диабетической нефропатии // Клиническая фармакология и терапия, 1996, №3, с. 87-89 (cоавт. М.В. Шестакова, Т.Ю. Уханова, И.И, Дедов).
4. Age, sex and drift of angiotenzin I-converting enzyme gene alleles: is this relevant to diabetic angiopathy? // Diabetologia, 1997, V.40, Suppl. 1, p.A522 (соавт. Y. Kondratiev,  L Demurov, M. Shestakova).
5. Insertion/deletion polymorphism of the angiotenzin-converting enzyme gene in normalcy and among diabetics with vascular complications. // Molecular Biology, 1997, V.31, N 1, p.49-52 (соавт. L. Demurov, D. Chistyakov, V. Nosikov).
6. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям на примере диабетической нефропатии. // Тез. докл. 1 Российского диабетологического конгресса, Москва, 1998, с.167 (соавт. Я.Ю. Кондратьев, В.В. Носиков, М.В. Шестакова).
7. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных ИНСД с поражением почек. //  Тез. докл 1 Российского диабетологического конгресса, Москва, 1998,  с. 343 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, И.И. Дедов).
8. Сулодексид - новый нефропротективный препарат в терапии диабетической нефропатии. // Тез. докл 1 Российского диабетологического конгресса, Москва, 1998,  с. 340 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, И.И. Дедов).
9. Use of extreme phenotypes in association study of genetic susceptibility to diabetic nephropathy in IDDM patients. // Diabetologia, 1998, V.41, Suppl. 1, p.A293 (соавт. Y.Y. Kondratiev,  M.V. Shestakova,  L.A. Tchugunova).
10. Vasoactive factors of vascular endothelium in patients with NDDM with renal lesions. // Diabetologia, 1998, V.41, Suppl. 1, p.A198 (соавт. M.V. Shestakova,  L.A. Tchugunova, I.I. Dedov).
11. Study of genetic susceptibility to diabetic nephropathy in Russian IDDM patients using candidate genes approach. //  Abstracts the Balkan Meeting of Human Genetic. Greece1998,

Abstr. N 215 (соавт. V.V.  Nosikov, M.V. Shestakova,  L.A. Tchugunova).

12. Полиморфизм гена АПФ и генетическая предрасположенность к диабетической нефропатии при ИЗСД. // Проблемы эндокринологии, 1998, №1, с. 43-51 (cоавт. Я. Ю.  Кондратьев, В.В. Носиков, Л.М, Демуров).
13. Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям на примере диабетической нефропатии. // Сахарный диабет, 1998, № 1, с. 22-26 (соавт.  Я.Ю. Кондратьев, М.В. Шестакова, Д.А.Чистяков).
14. Факторы риска быстрого развития почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией. // Сахарный диабет, 1999, № 1, с. 35-38 (соавт. М.В. Шестакова, Ю.А. Дирочка, И.И. Дедов).
15. Полиморфизм гена эндотелиальной  NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете. // Сахарный диабет, 1999, № 2, с. 2-4 (соавт. Щ.Е. Воронько, Д.А, Чистяков, М.В. Шестакова).
16. Особенности клинической картины и лечения диабетической нефропатии у больных СД 2 типа. // Сахарный диабет, 1999, № 4, с. 41-45 (соавт. Л.А. Чугунова, М.В. Шестакова).
17. Применение гликозаминогликанов в лечении диабетической нефропатии. //  Сахарный диабет, 1999, №3, с. 34-36 (соавт. Л.А.Чугунова М.В. Шестакова ).
18. Сравнительный анализ распределения аллелей гена эндотелиальной NO-синтазы и локуса D6S392 рядом с геном Mn-зависимой супероксиддисмутазы у больных ИЗСД с наличием и отсутствием диабетической нефропатии. // Проблемы эндокринологии, 1999, №5, с. 18-20 (соавт. О.Е. Воронько,  Д.А. Чистяков, К.В. Савостьянов).
19. Диабетическая нефропатия при сахарном диабете 2 типа. //В сборнике Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа (под ред. И.И. Дедова), Москва, 2000, с.80-85.
20. Polymorphism of aldose reductase gene is associated with diabetic microangiopathy in a Moscow population. // Diabetologia, 2000, V. 43, Sup.1, p. A239 (соавт. V.V. Nosikov, M.V. Shestakova, L.A. Tchugunova).
21. Изучение антигипертензивной и нефропротективной активности ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) рамиприла у больного сахарным диабетом 2 типа. // Тез. докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 2001,  с. 230 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, Н.В. Зайцева).
22. Роль генетических факторов в развитии диабетической нефропатии (ДН). // Тез. докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 2001,  с. 235 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, В.В. Носиков, И.И. Дедов).
23. В хромосомной области 3q21-q25 расположен ген, предрасполагающий к развитию диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 1. // Тез. докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 2001,  с. 41 (соавт. О.Е. Воронько, М.В. Шестакова, К.В. Савостьянов).
24. Изучение генетической предрасположенности к развитию диабетической нефропатии с использованием полиморфных маркеров генов-кандидатов. // Тез. докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 2001,  с. 48 (соавт. Н.М.  Горашко, М.В. Шестакова, Д.А. Чистяков).
25. Сахарный диабет и артериальная гипертония: спорные вопросы. // Тез. докл IV Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт-Петербург, 2001,  с. 240 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова).
26. Инфекции мочевых путей у больных сахарным диабетом: диагностика, профилактика, лечение. // Сахарный диабет, 2001, №3, с 24-29 (соавт. Л.А. Чугунова).
27. Диета в комплексной терапии диабетической нефропатии. // Сахарный диабет, 2001, №3, с. 31-35 (соавт. Л.А. Чугунова).
28. Role of the intercellular adhesion molecule(ICAM-1, CD 54) in the course of the diabetic nephropathy in type1 diabetic mellitus (DM). // Diabetologia, 2001, V. 44, Sup. 1,1022, p. A266 (соавт. T. Kochemasova, M. Shestakova, L. Chugunova).
29. Ассоциация  полиморфных маркеров генов-кандидатов с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет, 2002, №1, с. 38-44 (соавт. Н.М. Горашко, М.В. Шестакова, В.В. Носиков).
30. Сердечно-сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции. // Русский медицинский журнал, 2002, №11, с. 480-485 (соавт. .  М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова).
31. Стратегия нефропротекции при диабетической нефропатии. // Тез. докл Второго  Российского диабетологического конгресса, Москва, 2002,  с. 228 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова, Т.В. Кочемасова).
32. Реноваскулярная гипертония и ишемическая нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа. // Тез. докл Второго Российского диабетологического конгресса, Москва, 2002,  с. 204 (соавт. Н.В. Зайцева, Н.П. Гончаров, М.В. Шестакова).
33. Особенности дислипидемии у больных сахарным диабетом и методы их коррекции. // Consilium medicum, 2002, Том 4, №10, с. 531-534 (соавт. Л.А. Чугунова).
34. Идентификация локуса, ассоциированного с диабетической нефропатией при сахарном диабете  типа 1. // Сахарный диабет, 2002, №3, с. 2-4 (соавт. К.В. Савостьянов, Д.А. Чистяков, М,В, Шестакова).
35. Генетические факторы в развитии диабетической нефропатии. // Пособие для врачей, 2002, 18с. (соавт. М.В. Шестакова, В.В, Носиков).
36. Диабетическая нефропатия: диагностика, лечения, профилактика. // Качество жизни, МЕДИЦИНА, 2003, с. 23-28 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова).
37. Дислипопротеинемия у больных СД типа 2. // Справочник поликлинического врача, 2003, №1, с. 19-22 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова).
38. Диабетическая нефропатия. // Сахарный диабет (И.И. Дедов, М.В. Шестакова), Универсум Паблишинг, М., 2003, с. 244-263.
39. Влияние антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана на состояние почек и сердечно-сосудистую систему у больных СД  типа 2 с нефропатией. // Сахарный диабет, 2003, №5, с. 52-55 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А. Чугунова).
40. Новая веха использования статинов для профилактики и лечения сердечно-  сосудистых осложнений. По результатам Heart Protection Study. // Сахарный диабет, 2003, №4, с. 42-45 (соавт. Л.А. Чугунова, М.В. Шестакова).
41. Apolipoprotein B gene contributes to the genetic predisposition to diabetic nephropathy in type 1 diabetes. // Diabetologia, 2004, V. 47, Suppl 1 A391 (соавт. O.E. Voronko, M.V. Shestakova, V.V. Nosikov).
42. Полиморфные маркеры генов АРОВ и АРОЕ, а также хромосомная область3Q21-Q25 ассоциированы с развитием диабетической. // Тез. докл 3 Российского диабетологического конгресса, Москва, 2004,  с. 46 (соавт. К.В. Савостьянов, М.В. Шестакова, О.Е. Воронько).
43. Ранние маркеры атеросклероза у пациентов с НТГ и сахарным диабетом 2 типа. // Тез. докл 3 Российского диабетологического конгресса, Москва, 2004,  с. 253 (соавт. Н.А. Галицина, О.Ю. Брескина, М.В. Шестакова).
44. Эффективность и безопасность аторвастатина у больных сахарным диабетом 2 типа с дислипидемией и артериальной гипертонией // Тез. докл 3 Российского диабетологического конгресса, Москва, 2004,  с. 253 (соавт. Л.А. Чугунова,. А.С. Северина, М.В. Шестакова).
45. Диабетическая нефропатия: достижения в диагностике, профилактике и лечении. // Сахарный диабет, 2005, №3, с. 22-25 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А.Чугунова, И.И. Дедов).
46. Особенности клиники и диагностики ишемической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. // Нефрология и диализ, 2005, Т.7, №3, с.364 (соавт. И.И. Клефортова, Н.Б. Смирнова, М.В. Шестакова).
47. Renal artery stenosis and its prevalence in type2 diabetes. // NDT, 2006, V. 21, Suppl. 4, SP 214 (соавт. I. Klefortova, N. Smirnova, M. Shestakova).
48. Prevalence of ischemic nephropathy in type 2 diabetes. // Diabetologia, 2006, V. 49, Suppl 1 1057, p. 644-655 (соавт. I. Klefortova, N. Smirnova, M. Shestakova).
49. Поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа. // Тер. Архив, 2006, №10, с. 27-33 ( соавт. И.И. Клефортова, Н.П. Трубицына, М.В. Шестакова).
50. Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа. Трудный пациент, 2006, №8, с. 73-76 (соавт. Н.В. Зайцева, Н.П. Трубицына, М.В. Шестакова).
51. Ишемическая нефропатия. // Сахарный диабет и артериальная гипертония (И.И. Дедов, М.В. Шестакова), Медицинское информационное агентство, М., 2006, с. 110-126.
52. Диабетическая нефропатия. // Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ (И,И, Дедов, Г.А, Мельниченко), Литтерра, 2006, с. 274-285.
53. Prevalence of the ACE inhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy. // Abstracts the 1st World Congress on Controversies in Obesity, Diabetes and Hypertension, 2006, p. 69-A (соавт. N. Trubitcyna, G. Katsya, A. Ilin, A. Deev).
54. Ischemic nephropathy and its prevalence in type 2 diabetes. // Abstracts the 1st World Congress on Controversies in Obesity, Diabetes and Hypertension, 2006, p. 67-A (соавт. M. Shestakova, N. Smirnova, I. Klefortova, U.I. Buziashvili).
55. Диабетическая нефропатия. // Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (И.И. Дедов, М.В. Шестакова), М., 2006, с. 44-50.
56. Телмисартан - новый нефропротектор при сахарном диабете: результаты международных и российских исследований. // Consilium medicum, 2006, Т.8, №9, с. 35-38 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А.Чугунова).
57. Ишемическая нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа. // Тер. архив, 2007, №4, с. 76-80 (соавт.  М.В. Шестакова, И. И. Клефортова, Н.В. Зайцева).
58. Контрастиндуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа. //  Трудный пациент, 2007, Т.5, №4, с. 43-46 (соавт. М.В. Шестакова, Н.В. Зайцева, К.О. Курумова).
59. Диабетическая нефропатия: прорывы в диагностике, профилактике и лечении. // Клиницист, 2007, №2, с. 30-34 (соавт. М.В. Шестакова, Л.А.Чугунова).
60. Prevalence of the ACE inhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy. // Diabetologia, 2007, V. 50, Suppl 1 1121, p. S461 (соавт. N. Trubitcyna, G. Katsya, A. Ilin, A. Deev).
61. Risk of contrast-induced nephropathy in patients with diabetes mellitus type 2. // Diabetologia, 2007, V. 49, Suppl 1 1084, p. S446-S447 (соавт. N. Zaytseva, M Shestakova).
62. Особенности клиники и диагностики ишемической нефропатии у больных СД 2 типа. // Сахарный диабет, 2007, №4, с. 44-48 (соавт.  И. И. Клефортова, Ю.И, Бузиашвили, М.В. Шестакова).
63. Почечная патология у больных сахарным диабетом типа 2. // Врач, 2007, №10, с. 20-24 (соавт. М.В. Шестакова, Н.В. Зайцева).
64. Prevalence of the ACE inhibition escape phenomenon in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy. // European Heart Journal 2007, №28, Abstract Suppl , 2785, P.463, (соавт. Н.П. Трубицына, М.В. Шестакова, Н.П. Гончаров, Г.В. Кацая).
65. Эффективность блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. // Consilium medicum, 2007, Т9, №9, с. 61-64 (соавт. Н.П. Трубицына, М.В. Шестакова, Н.П. Гончаров, Г.В. Кацая).
66. Атеросклеротический стеноз почечных артерий у больных  СД 2 типа. // Нефрология и диализ, 2007, Т.9, №3, с. 334 (соавт. И.И, Клефортова, М.В. Шестакова, О.В. Ремизов).
67. Феномен частичного ускользания блокады ангиотензина II у больных СД 2 типа и диабетической нефропатией. // Нефрология и диализ, 2007, ,9, №3, с.348 (соавт. Н.П. Трубицына, М.В. Шестакова, Н.П. Гончаров, Г.В. Кацая).
68. Математические модели исследования факторов риска развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета. // Пособие для врачей,.2002, 29с (соавт. Л.В. Кошель, М.В. Шестакова).

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине