Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
САДОВНИКОВА
Ирина Вячеславовна
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ И ТОКСИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ
14.01.08 - педиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Нижний Новгород - 2010
Работа выполнена в ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научные консультанты:
Доктор медицинских наук, профессор И.Г.Шиленок
Заслуженный деятель науки,
доктор медицинских наук, профессор С.Д.Подымова
Официальные оппоненты:
Д.м.н., профессор Корочкина Ольга Владимировна, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород
Д.м.н., профессор Хавкин Анатолий Ильич, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, г. Москва
Д.м.н. Волкова Елена Альбертовна, Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород
Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет, г.Москва
Защита диссертации состоится л_30_ _сентября_ 2010 г. в часов
На заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при ГОУ ВПО
Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава по
адресу: 603005, г.Нижний Новгород, пл. Минина, д.1/10.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской
Государственной медицинской академии (ул. Медицинская, д.4).
Автореферат разослан л_____ __________________________________2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, Ю.А.Орлова
Актуальность проблемы. Ухудшение экологической обстановки, несоблюдение здорового образа жизни, наличие многочисленных вредных привычек (курение, алкоголизм, токсикомания, наркомания) способствуют широкому распространению в последние годы токсических гепатитов среди взрослого и детского населения (Альтшулер Р.А., 2001; Белова М.В. с соат., 2002, 2005; Гусевич К.Г., 2003; Забродский П.Ф. с соавт., 2002, 2005; Зимина Л.Н.,Павленко Е.Ю., Ильяшенко Н.Н., 2005; Калянова Н.А.,2002; Кинзирская Ю.А. с соавт. 2003; Ковальчук А.С., Лужников Е.А., Муходолова Г.Н. и др. 2002, Коваленко Л.П., 2004; Ильченко Л.А.,2005; Волынец Г.В. с соавт.,2009; Огурцов , 2004; Hanif M.,Raza S.,Quresti H.et al.,2004; Kuntz E., Kuntz H.-D.,2006; Ian D.D.Agata,Willians F.Balister,2007;). Одно из ведущих мест в современной гепатологии продолжает занимать хронический вирусный гепатит. Частота его распространенности, недостаточная эффективность медикаментозной терапии, сложность прогнозирования клинического течения, неблагоприятные последствия перенесенного заболевания с утратой трудоспособности, инвалидизацией и смертностью привлекают внимание клиницистов к проблеме совершенствования патогенетической терапии хронических вирусных гепатитов (Баранова И.П. с соавт., 2001, 2004; Белоусова И.Э., 2004; Блохина Н.П., 2008; Никитин И.Г., 2008, 2009; Войнова Л.В.,2000; Журкин А.Т. с соавт, 2002; Каира А.Н. с соавт., 2001, 2002; Лобзин Ю.В. с соавт., 2004; Лопаткина Т.Н., 2004; Маевская М.В. с соавт., 2005; Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В.,Карев В.Е. и др.,1999; Горелов А.В., 2008; Подымова С.Д., 2005, 2008; Ивашкин В.Т. с соавт., 2009; Ситников Н.Г. с соавт., 2009).
При хронических вирусных заболеваниях печень подвергается негативному воздействию многочисленных патогенных детерминант эндогенного происхождения, что приводит к нарушению ее детоксицирующей функции с последующим развитием эндотоксикоза (Румянцев О.Н. с соавт., 1996, 1999; Усманова Л.П. с соавт., 1996; Фисун А.М., Куликов Т.Н., 2005; Лазебник Л.В., Звенигородская Л.А., 2009). Широкий спектр патогенетических детерминант инфекционного гепатита затрудняет поиск адекватных медикаментозных средств, эффективно блокирующих механизмы развития эндогенной интоксикации организма. Малоизучен патогенез эндотоксикоза у детей при токсических гепатитах неинфекционной природы (отравления лекарственными препаратами, грибами, индуцированных механической и ожоговой травмами, укусах ядовитых змей, асфиксией новорожденных).
Организм человека, его органы, ткани, клетки обладают эволюционно закрепленным свойством - сохранения постоянства внутренней среды. Устойчивость метаболической, иммунологической, структурной составляющих гомеостаза обеспечивается многочисленными разноуровневыми механизмами, среди которых особое внимание в последнее время уделяется процессам пероксидации липидов (Глебов А.Н., Зинчук В.В., 2006; Калянова Н.А., 2002; Катикова О.Ю. с соавт., 2001, 2003; Кухарчук В.В., 2003; Рык А.Д., Давыдов Б.В., Мусселиус С.Г. и др., 1998; Stephen A.Harrison, 2009). Их интенсификация при воспалительных поражениях печени приводит к избыточному образованию оксидантов. Недостаточное образование антиоксидантов нарушает сбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ с нарушением перекисного гомеостаза и развититем эндотоксикоза. Представляется перспективным рассмотрение динамики взаимоотношений в детском организме компонентного состава системы перекисного гомеостаза, изучению которой не уделяется должного внимания. Изучение этого вопроса способствует формированию представлений о компенсаторных возможностях детского организма при воспалительных поражениях печени различного генеза и механизмов их мобилизации. Вышеизложенное определяет актуальность данного клинико-экспериментального исследования.
Цель исследования: Повышение эффективности патогенетической терапии воспалительных заболеваний печени у детей путем направленного воздействия на механизмы развития эндотоксикоза посредством мобилизации метаболической защиты организма.
Задачи исследования:
1. Определить характер метаболических нарушений при гепатитах различной этиологии у детей и установить их влияние на выраженность эндогенной интоксикации организма.
2. Изучить особенности клинических проявлений и течения лекарственного (при применении противосудорожного препарата депакин) и токсических поражений печени различной этиологии у детей: при отравлении грибами, укусах змей, ожоговой болезни, механической травме печени, асфиксии новорожденных.
3. Изучить характер воздействия продуктов пероксидациии липидов на структуру метаболизма и морфологию печени при моделировании токсических и лекарственного поражений печени на экспериментальных животных и в клинике у детей с различными формами гепатита.
4. Определить уровень метаболической, иммунной защиты организма в эксперименте и клинике у детей, больных различными формами воспалительных и токсических поражений печени.
5. Изучить в эксперименте эффективность коррегирующего воздействия на структуру метаболизма и морфологический статус печени используемых в современной клинической практике медикаментозных средств (гептрала, галстены, урсосана, гормоносодержащих препаратов).
6. Провести клиническую оценку лекарственных и немедикаментозных (импульсного магнитного поля) средств и определить устойчивость достигнутого терапевтического эффекта по результатам отдаленных наблюдений.
Научная новизна работы: Установлена зависимость проявлений эндогенной интоксикации от характера нарушений структурно-метаболического гомеостаза при токсических, лекарственном, травматическом, постгипоксическом, хронических вирусных гепатитов у детей.
Впервые выявлены механизмы формирования эндотоксикоза при воспалительных поражениях печени у детей, определяемые масштабностью патологического процесса в пищеварительной и транспортных системах организма.
Доказана значимость состояния сбалансированности начальных и конечных фаз биотрансформации ксенобиотиков в обеспечении эффективной метаболической защиты организма.
В качестве компенсаторных механизмов нарушенного гомеостаза зарегистрировано упрочение взаимодействия метаболической, структурной и гуморальной составляющих гомеостаза.
Доказано полимодальное воздействие используемых лекарственных препаратов, которое выражается в блокировании механизмов развития эндотоксикоза, стимулировании процессов репаративной регенерации и иммунной защиты организма.
Впервые получены морфо-функциональные эквиваленты токсического гепатита, сформировавшегося под влиянием противосудорожного препарата депакин.
Экспериментально обоснованы механизмы стимуляции репаративных процессов, нормализующие обменные процессы в печени под воздействием препаратов урсодезоксихолиевой кислоты, галстены, гептрала.
Впервые разработаны способы стимуляции регенерационных процессов в печени у детей при хронических вирусных, токсических, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах с использованием импульсного магнитного поля и гепатопротекторов: урсосана, галстены, гептрала.
Дано патогенетическое обоснование применения гепатопротекторов и импульсной магнитотерапии и доказана клинико-метаболическая и иммунологическая эффективность их применения при хронических гепатитах у детей.
Получены новые данные о мембраностабилизирующем, антиоксидантном действии апробируемых видов коррегирующего лечения, их способности улучшать детоксицирующую функцию печени и снижать проявления эндогенной интоксикации организма.
Практическая значимость работы: Определены маркеры функционального состояния печени у детей при хроническом вирусном, токсическом, лекарственном, травматическом и постгипоксическом гепатитах. Предложены клинико-метаболические, иммунологические и гемодинамические параметры для применения гепатопротекторов и импульсного магнитного поля.
Показана целесообразность использования показателей перекисного гомеостаза (содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза), выраженности детоксицирующей функции печени (антипиринового теста), эндогенной интоксикации (среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови и моче), иммунного статуса (теста с нитросиним тетразолием) в качестве критериев рационального выбора патогенетической терапии различных форм гепатитов с использованием ИМП, препаратов: урсосан, галстена и гептрал и оценки эффективности проводимого лечения.
На основании экспериментальных и клинических исследований разработаны показания для применения в качестве коррегирующей терапии ИМП и гепатопротекторов. Ими являются: при лекарственном гепатите - использование препарата урсосан в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время в течение одного месяца; при токсическом гепатите, индуцированным приемом грибов - прием преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела per os в течение 10 дней, затем гептрал в дозе 20 мг/кг массы тела в два приема per os 15 дней; при посттравматическом гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи три раза в день в течение трех недель; при постгипоксическом гепатите - прием урсосана в дозе 10 мг/кг массы тела в вечернее время один раз в день в течение одного месяца; при гепатите, индуцированным укусами змей - использование двух курсов гептрала в суточной дозе 20 мг/кг массы тела: первый курс - ежедневной внутривенное струйное введение в течение 14 дней, второй курс - прием капсул per os в течение 15 дней; при хроническом вирусной гепатите В - импульсная магнитотерапия аппаратом АМИТ-01, рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагается контактно над областью печени. На курс лечения - 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависят от тяжести патологического процесса: индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно - 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при ХГМ соответственно - 15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек.; при хроническом вирусном гепатите С - прием галстены 7-10 капель за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель; при цитомегаловирусном гепатите - прием галстены 5-7-10 капель (в зависимости от возраста) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение трех недель.
Разработаны показания к назначению и схемы проведения повторных курсов лечения хронического гепатита у детей различного генеза, обеспечивающих клинико-биохимическую стабилизацию патологического процесса в печени в 2,5-3 раза чаще, чем на фоне базис-терапии.Результаты исследований внедрены в Государственном центре Нижегородская областная детская клиническая больница, Городской детской клинической больнице №1, в городской детской клинической больнице №27; включены в учебный курс для чтения лекций по детской гастроэнтерологии при проведении циклов усовершенствования врачей на базе Республиканского гастроэнтерологического центра, а также врачам-интернам, клиническим ординаторам и студентам медицинских ВУЗов.
Материалы диссертации включены в методические рекомендации Новые методы лечения хронических гепатитов у детей, Н. Новгород, 1992, Физические методы лечения гастродуоденальных заболеваний у детей, Москва, 1995; информационное письмо Импульсная магнитотерапия при хроническом гепатите у детей Н. Новгород, 1994; учебно-методическое пособие Новое в лечении хронических гепатитов, Н. Новгород, 2000; учебное пособие Основы функциональной диагностики и диетотерапии при гастроэнтерологических заболеваниях у детей (рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов), Н.Новгород, 2007; учебное пособие Основы физиотерапии в педиатрии, рекомендовано УМО в качестве учебного пособия для студентов, Н.Новгород, 2009; методические рекомендации Болезни органов пищеварения у детей, Н.Новгород, 2009.
По материалам работы получено 4 патента на изобретения (№ 2128531, от 10. 04. 99. бюл. № 10, с.46; №2134582 от 20. 08. 99. бюл. № 23: с. 164; № 2185835 от 27. 07. 02. бюл. № 21; № 2190416 от 10. 10. 02. бюл. 28).
Получена премия за лучшую научную работу в области гастроэнтерологии среди молодых ученых на 1-ом конкурсе им. Акад. А. С. Логинова, Москва, 2003, поощрительная премия в конкурсе Медицина - 2002, Москва, 2003; премия на конкурсе научно-исследовательских работ в области фундаментальной и практической гастроэнтерологии и гепатологии в ПФО, Н. Новгород 2006.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Патогенетической основой гепатитов различного генеза является нарушение перекисного гомеостаза с развитием эндогенной интоксикации в организме больных детей. В качестве информативного критерия при токсических и лекарственных гепатитах у детей для определения состояния печени и организма в целом предлагается использовать соотношение фаз биотрансформации ксенобиотиков, отражающих состояние детоксицирующей функции печени.
2. На основании проведенных экспериментальных и клинических исследований установлены различные механизмы формирования эндогенной интоксикации: при лекарственном и токсическом гепатите, индуцированным отравлением грибами, укусами змей, механической травме печени - продуктивно-реперфузионый; при хронических вирусных гепатитах и гепатитах, индуцированных ожоговой травмой, укусами ядовитых змей, асфиксией новорожденных - реперфузионно-резорбционный механизм эндотоксикоза.
3. Теоретически обоснована патогенетическая терапия хронических вирусных, лекарственного и токсических гепатитов у детей с использованием изучаемых медикаментозных средств и импульсного магнитного поля, обладающих выраженным полимодальным действием.
Внедрение и апробация результатов работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийском симпозиуме Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях, Обнинск, 1993; Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы теории и практики физической медицины, Иваново, 1993; научной конференции молодых ученых России Здоровье и болезнь человека на рубеже ХХI века, Москва, 1994; научно-практической конференции Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей, Н.Новгород, 1994; VII Конгрессе педиатров, Москва, 1994, 2007; Международном съезде педиатров, Каир, Египет, 1995; IV съезде Ассоциации врачей УЗ диагностики в перинатологии и гинекологии, Н.Новгород, 1997; IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Экология и здоровье человека, Самара, 1997; Российской научно-практической конференции Экология, здоровье и природопользование в Поволжье, Н.Новгород, 1997; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России Инструментальные методы в гастроэнтерологии, Москва, 1997; Всероссийских съездах АГЭ: Тюмень, 1998; Н.Новгород, 1998, 1999; Всероссийских национальных конгрессах Человек и лекарство, Москва, 1998-2002; VIII съезде педиатров России, Москва, 1998; Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 1998; Фальк-симпозиуме New aspects of hepatology and gastroenterology, Тбилиси, 1998; Российских гастроэнтерологических Неделях, Москва, 1998-2001, 2005-2008; Фальк-симпозиуме Регенерация печени, Германия, 1999; Врачебном семинаре Неотложная помощь в педиатрии, Зальцбург, Австрия, 1999; конференциях молодых ученых Поволжья и Северного Кавказа, Н.Новгорода, 2000; V cъезде врачей УЗ диагностики в акушерстве, гинекологии и педиатрии, Красноярск, 2000; VIII Европейской гастроэнтерологической неделе, Брюссель, Бельгия, 2000; VI, VII Российских конференциях Гепатология сегодня, Москва, 2001, 2002, 2007-2009,2010; ХХХ научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии и Пленуме Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003; Х, Х1, ХП, XV, XVI, XVII Конгрессах детских гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2005, 2008, 2009, 2010; II Европейской гастроэнтерологической неделе, Мадрид, 2003; Ш Международной конференции Клинические исследования лекарственных средств, Москва, 2003; ХХХ1 сессии ЦНИИГ, Москва, 2003; IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2003-2009. Результаты работы используются при постдипломной подготовке врачей-педиатров на курсах по гастроэнтерологии, при обучении клинических ординаторов и аспирантов.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения обзора литературы, описания объема и методов исследования 3 глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы; иллюстрирована 94 таблицами, рисунками. Основной текст изложен на страницах машинописного текста. Библиографический указатель включает 441 литературный источник: 256 отечественных и 185 зарубежных.
Методы и объем исследования.
Работа выполнена на базе кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО НижГМА РОСЗДРАВА, гастроэнтерологического отделения ДГКБ № 1 г. Нижнего Новгорода.
Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование проведено у 391 ребенка в возрасте от 1 месяца до 14 лет. Среди них: 219 больных хроническим вирусным гепатитом: гепатитом В - 163, гепатитом С - 22, цитомегаловирусным - 34, 110 - токсическим гепатитом разного генеза, 42 - лекарственным гепатитом, 20 - здоровые дети. Отдаленные динамические наблюдения в сроки от 3 месяцев до 1,5 лет проведены у 161 пациента основных (лечебных) и контрольных групп.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Нижегородской медицинской ассоциации (протокол №8 от 03.11.2009 г.)
Для обеспечения надежности сбора медицинской информации обследование всех больных проводилось с использованием современного клинико-лабораторного комплекса по единой диагностической программе, принятой в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии, с соблюдением унификации схем и методов.
Особое значение уделялось тщательно собранному анамнезу жизни и заболевания. Уточнялись особенности наследственности, неблагоприятные факторы в течение беременности, родов, периода новорожденности, а также характер вскармливания, переносимость продуктов питания, характер ранее перенесенных заболеваний. Детально анализировались жалобы, время появления первых симптомов и особенности течения заболевания, эффективность ранее проводимой дието-медикаментозной терапии.
При объективном осмотре оценивалось общее состояние ребенка, выраженность синдрома эндогенной интоксикации, физическое и нервно-психическое развитие. Для оценки массы и роста были использованы перцентильные стандарты физического развития детей и подростков, разработанные специалистами Нижегородского НИИ ДГ . Обращалось внимание на состояние кожи, видимых слизистых оболочек, тургор мягких тканей, мышечный тонус, изменения костной системы, форму и размер живота, наличие метеоризма, псевдоасцита, зон пальпаторной болезненности, размеры печени, селезенки, состояние органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, а также характер и кратность стула.
Обследование проводилось как по основному, так и сопутствующим заболеваниям. При необходимости привлекались узкие специалисты: отоларинголог, аллерголог, невропатолог, эндокринолог, ортопед, генетик.
абораторно-инструментальный комплекс для верификации диагноза заболевания включал методики, применяемые в клинической педиатрии, биохимии, микробиологии, иммунологии, морфологии, лучевой диагностике. Исследования проводились совместно с сотрудниками подразделений лабораторно-диагностической службы ДГКБ №1 и Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии, отдела морфологии, биохимии и электронной микроскопии центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ - заведующая, д.б.н., И.В. Мухина) ГОУ ВПО НижГМА Росздрава.
Всем больным выполнялись общеклинические анализы крови, мочи, а также расширенная копрограмма для оценки пищеварения и всасывания в кишечнике. Для определения функционального состояния кишечника использовались специальные методы исследования.
Проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и почек на аппарате SSD-680 фирмы ALOKA и LOGIK-7 с конвексными датчиками с частотой 3,5-5,5 МГц, работающими в режиме реального времени по общепринятой методике. Моторная функция желчного пузыря по показаниям оценивалась по результатам эходинамического ритма его сокращения после дачи холекинетического завтрака с измерением объема желчного пузыря каждые 10 минут в течение одного часа у 275 больных (зав. отделом лучевой диагностики ННИИ детской гастроэнтерологии, к.м.н. Е.В.Смотрина).
Для оценки процессов желчеобразования и холереза проводилось многофракционное дуоденальное зондирование по А.М. Ногаллеру с микроскопическим, бактериологическим и биохимическим анализом пузырной и печеночной порций желчи у 310 больных.
Содержание в желчи холевой кислоты исследовали методом J.G.Reinchold et D.W.Wilson, билирубина - методом Иендрашика и Граффе, холестерина - методом Илька. Кроме того, в желчном секрете определялась активность щелочной фосфатазы (метод Бессея-Лоури-Брока с 4-нитрофенил-фосфатом при помощи стандартных химических реактивов фирмы Lachema (Чехия), а также содержание продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) методом М. Ishiharа (1978).
Изучали типы секреции и рассчитывали показатели часового дебита основных компонентов печеночной порции дуоденального содержимого, а также суммарного дебита желчи и ее компонентов, выделившихся в 12-перстную кишку за 1 час после введения раздражителя. За нормальный дебит основных компонентов желчи были взяты данные с учетом массы тела больного, предложенные В.А.Максимовым с соавторами.
Состояние местного иммунитета пищеварительного тракта оценивалось по уровню иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM методом простой радиальной иммунодиффузии по Mancini G. et al. и активности лизоцима нефелометрическим способом В.Г. Дорофейчук в секрете ротовой полости и порциях дуоденального содержимого. Кроме того, у больных исследовалась колонизационная резистентность слизистых оболочек по состоянию естественной колонизации буккального эпителия с помощью метода, разработанного А.Н.Маянским (1999). Микрофлору толстой кишки исследовали методом В.Г.Дорофейчук, А.В.Паничева.
Для оценки функционального состояния печени исследовали ряд биохимических показателей: определение общего белка рефрактометрическим способом, белковых фракций с помощью электрофореза на бумаге, аланин- и аспартатаминотрансфераз по методу Френкеля в модификации Райтмана, тимоловой пробы по методу Маклагана, уровня билирубина и его фракций по Иендрашику, активности щелочной фосфатазы (ЩФ) реакцией Бессея-Лоури-Брока с 4-нитрофенилфосфатом и -глутамилтранспептидазы (-ГТП) с использованием Био-Лахема-теста (Чехия); содержание общего холестерина - модифицированным методом Илька, триглицеридов (ТГ) - энзиматическим колориметрическим методом при помощи набора реагентов для определения ТГ Витал-Европа Vital diagnostics SPb (С.-Петербург) липидного обмена по уровню ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ в сыворотке крови.
Выраженность эндогенной интоксикации выявляли у 350 больных по показателям, характеризующим среднемолекулярный пул веществ. Традиционным способом Н.И.Габриэлян и В.И.Липатовой (1984) определяли в сыворотке крови содержание молекул средней массы при длине волны 254 нм (СМП1) и 280 нм (СМП2). Подход с исследованием двух фракций среднемолекулярных пептидов (СМП1 и СМП2) позволил судить об особенностях функционирования двух детоксикационно-элиминирующих органов: почек и печени. Результаты выражали в условных оптических единицах (опт.ед.).
Параллельно в эритроцитах, плазме и моче определяли вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) методом М.Я.Малаховой (1995) и олигопептиды (ОП) по методу Лоури. Расчет конечного результата ВНСММ производили путем интегрального измерения площади фигуры, образованной осью абсцисс и полученными значениями экстинций для каждого типа определения (плазмы, эритроцитов, мочи). Результаты выражали в единицах условной площади (у.е.).
Особенности накопления в биологических средах и выведения продуктов эндогенной интоксикации нашли отражение при вычислении соответствующих коэффициентов. Расчет индексов токсемии (ИТ) плазмы, эритроцитов, мочи производили по следующим формулам:
ИТ плазмы = ВНСММ плазмы ОП плазмы
ИТ эритроцитов = ВНСММ эритроцитов ОП эритроцитов
ИТ мочи = ВНСММ мочи ОП мочи
Рассчитывали интегральный показатель - индекс интоксикации крови:
ИИ крови = (ВНСММпл ОП пл) + (ВНСММэр ОП эр)
Определяли коэффициент степени эндогенной интоксикации (КСЭИ):
ВНСММ пл + ВНСММ эр
КСЭИ =-------------------------------------- и коэффициент степени выведения токсинов
ВНСММ мочи
ВНСММ мочи
(КСВТ): КСВТ = -----------------------
ВНСММ пл+ВНСММ эр
КСЭИ и КСВТ показывают, насколько имеющиеся в крови ВНСММ выводятся почками.
Интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у обследованных детей оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА), который является одним из конечных продуктов данной цепи метаболизма. Количество МДА в эритроцитах и плазме исследовали методом М.Ishihara (1978) у 137 больных. Потенциальная способность к ПОЛ регистрировали путем измерения уровня ХЛ по методу Е.И. Кузьминой (1985) у 110 больных.
Стабильность клеточных мембран характеризовала величина механического гемолиза эритроцитов по методу В.В.Банковой, Ю.А.Юркова (1986) у 137 детей.
Выраженность процессов детоксикации оценивали по активности ферментов I и II фазы биотрансформации по данным активности монооксигеназной (исследование антипиринового теста) и глутатионовой редокс-систем, а также уровню ферментных и неферментных компонентов антирадикальной и антиперекисной защиты у 250 детей. Активность монооксигеназной активности печени исследовали методом тонкослойной хроматографии. Состояние второй фазы биотрансформации и антиоксидантной ферментативной активности изучали путем исследования уровня глутатион-S-трансферазы (ГТ) эритроцитов и плазмы методом W.H. Habig et al., (1974), глутатионпероксидазы (ГП) эритроцитов методом В.А.Пахомой с соавт., (1985), глутатионредуктазы (ГР) эритроцитов методом R.E. Pinto, V. Bartley (1969), супероксиддисмутазы (СОД) методом С.Чевари с соавт. (1985) и Р.Kakkar et al., (1984), каталазы методом R.F.Beers, I.W. Sizer, (1952), церулоплазмина по Ревину.
Неферментные компоненты антирадикальной и антиперекисной защиты включали в себя определение в крови SH-групп у 187 больных. Исследованию был подвергнут также уровень сывороточного железа. Содержание сульфгидрильных групп (SH-групп) цельной крови определяли методом Х.М. Рубиной и Л.А. Романчук (1961) у 137 больных.
В соответствии с поставленными задачами изучалось состояние системного иммунитета у 330 больных. Исследования проведены сотрудниками группы клинической иммунологии лабораторно-диагностического отдела института под руководством к.б.н. И.В. Маянской. Состояние гуморального звена иммунитета оценивалось по содержанию в сыворотке крови иммуноглобулинов класса G, A, M методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Mansini G. et al., (1965) с применением диагностических моноспецифических сывороток против IgG, IgA, IgM (НИИЭМ, г.Н.Новгород) и уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), определяемых при помощи реакции с полиэтиленгликолем по методу В.Гашковой в модификации Б.А. Молотилова с соавт. (1982). Функциональную активность нейтрофилов к фагоцитозу изучали с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста), характеризующего активность различных ферментных систем на стадии инициации респираторного взрыва. Реакцию восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами цельной крови проводили по методу М.Е. Виксмана, А.Н. Маянского (1979) в двух вариантах: спонтанном и индуцированном. В индуцированном НСТ-тесте в качестве стимулятора использовали инактивированную микробную взвесь Serracia marcescens, St. epidermidis 178 M, опсонизированным зимозаном, латексом (Маянская И.В.). Функциональный резерв нейтрофилов (ФРН) определяли по разности между показателями индуцированного и спонтанного тестов. Состояние неспецифической гуморальной защиты изучали по уровню лизоцимной активности сыворотки крови и пищеварительных секретов нефелометрическим способом по В.Г.Дорофейчук (1968).
Большую часть клинических, биохимических, иммунологических исследований проводили при поступлении ребнка в стационар и перед выпиской, а также в отдаленной динамике наблюдения.
С целью верификации характера поражения выполняли прицельную биопсию ткани печени. По показаниям больным проводилось прижизненное морфологическое изучение ткани печени с помощью игловой пункционной биопсии при использовании световой микроскопии и морфометрии биоптата в отделе функциональной и морфологической диагностики ННИИ детской гастроэнтерологии.
Для оценки эффективности патогенетической терапии хронических гепатитов у всех детей, наряду с клиническими параметрами определяли возможность нормализации нарушенных показателей метаболического гомеостаза и состояния цитомембран.
У 148 больных основной группы изучена клинико-метаболическая, иммунологическая и гемодинамическая эффективность комплексного лечения с применением импульсной магнитотерапии (77 больных) и препаратов: урсосан, галстена и гептрал (71 больной) на фоне общепринятых обменных средств, входящих в базис. Всем детям лечение осуществлялось в условиях стационара.
Воздействие ИМП проводили аппаратом АМИТ-01, рекомендованным к серийному производству для лечения больных гастроэнтерологическими заболеваниями. Индуктор располагали контактно над областью печени. На курс лечения отпускали 8-10 процедур ежедневно в утренние часы. Биотропные параметры ИМП зависели от тяжести патологического процесса и были подобраны опытным путем с учетом принципа достижения наибольшего эффекта минимальными дозами. Индукция магнитного поля при ХГВиУ соответственно - 15 мТл, 12 Гц, длительность процедуры 8-12 минут; при ХГМ соответственно - 15 мТл, 8-10 Гц, 7-8 минут. Форма импульса экспоненциальная, длительность импульса 3,5 сек. Контрольную группу составили 42 больных ХГВиУ и 40 ХГМ. Они получали общепринятое базисное лечение витаминами группы В: В1, В2, В6, В12, фолиевой и аскорбиновый кислотами в возрастных дозировках в течение 30 дней на фоне диеты №5 по Певзнеру и щадящего режима дня.
Препарат урсодезоксихолиевой кислоты - урсосан назначали детям в течение 1 месяца из расчета 10 мг/кг массы тела один раз в сутки вечером. Лечение гептралом проводили 2 курса: первый - внутривенное струйное введение ежедневно в течение 14 дней, второй - прием капсул в течение 15 дней из расчета 20 мг/кг один раз в сутки. Препарат галстена назначали детям в течение трех недель по5-7-10 капель (в зависимости от возраста ребенка) за 30 минут до приема пищи 3 раза в день.
Контрольную группу составили 100 больных хроническим вирусным и токсическим гепатитами, которые получали общепринятое базисное лечение витаминами группы В, фолиевой и аскорбиновой кислотами в возрастных дозировках в течение 30 дней на фоне диеты № 5 по Певзнеру и щадящего режима дня.
Отдаленные динамические наблюдения в сроки от 3 месяцев до 1,5 лет проведены у 161 ребенка: из них 127 больных - основной и 34 ребенка - контрольной группы. Сравниваемые лечебные группы были близкими между собой по форме и активности заболевания, а также возрасту и полу больных.
При изучении эффективности действия ИМП на внутриорганную гемодинамику в печени и селезенке использовали метод доплерографии сосудов органов брюшной полости с помощью эхографического аппарата ALOKA-680 у 74 больных.
Экспериментальные исследования выполнены на 530 белых беспородных крысах массой 150-180 г. Биологическое действие препаратов урсосана, галстены, гептрала, эссенциале, преднизолона, экстракта свиных надпочечников изучено на модели регенерирующей печени при токсическом лекарственном гепатите, индуцированным пероральным введением противосудорожного препарата депакин в лечебных дозах в течение месяца; посттравматическая регенерация печени изучалась после операции резекции 30% ткани органа.
Модель холестатического гепатита создавали перевязкой общего желчного протока вблизи фатеровой ампулы; моделирование состояния гипобарической гипоксии осуществляли при подъеме животных на высоту 9000 метров в проточной камере со скоростью 1000 м/мин., продолжительностью 40 минут. Затем животных опускали на землю с той же скоростью. Во время сеанса гипоксии изучали поведенческие реакции крыс. Забор тканей для биохимических и морфометрических исследований проводили сразу после возвращения животных в условия нормального атмосферного давления. Изучено влияние гипоксии на структурные и метаболические процессы в ткани печени при коррекции их гормоносодержащими препаратами. Для выполнения поставленной задачи животным подкожно в утренние часы вводили раствор гидрокортизона на физиологическом растворе из расчета 10 мг/кг массы животного в количестве двух инъекций: первую за сутки (24 часа) и вторую - за 30 минут до моделирования состояния гипобарической гипоксии.
В работе использованы гистологические (окраска гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон, по Форсгрену), морфометрические с помощью сеток, предложенных С.Б.Стефановым, электронномикроскопические, биохимические методы исследования.
Пролиферативную активность гепатоцитов оценивали по величине митотического индекса в промиллях. Методами морфометрического анализа, основанного на принципах стереологии /А.А. Глаголев, С.А. Салтыков,1976/, подсчитывали количество нормальных и дистрофических гепатоцитов, суммарный и средний объем ядер позволяющий судить об их гипертрофии, число двуядерных гепатоцитов. Вычисляли коэффициент нормализации паренхимы печени - отношение нормальных гепатоцитов к дистрофически измененным. Биохимические исследования проведены в тканях печени, сердца, головного мозга с определением активности ЛДГ (в прямой и обратной реакциях), индуцированной хемилюминесценции, количества общих липидов, диеновых и триеновых конъюгатов, двойных связей. Об энергетическом статусе гепатоцитов судили по содержанию в ткани адениловых и гуниаловых нуклеотидов микрохроматографическим методом с вычислением энергопотенциала.
Анализ материала производился с применением системного подхода и положений теории функциональных систем. В настоящей работе использовался стандартный статистический подход для анализа данных медицинских исследований, при котором принимается вероятностная точка зрения на происхождение полученных данных, то есть путем случайного выбора. И все дальнейшие суждения, основанные на этих данных, имеют вероятностный характер.
Результаты исследований были обработаны на персональном компьютере методами описательной статистики с использованием пакета программ параметрического и непараметрического анализа. Для обработки данных использовался табличный процессор Excel из пакета Microsoft Office. При статистической обработке обработке параметрическим методом вычисляли величину средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (mp) для оценки существенности различий средних использовали параметрический критерий [ t] (коэффициент Стьюдента) для независимых и зависимых выборок и вероятность различия (достоверность - р ) по распределению Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р менее 5% (р<0,05). Выборочные характеристики представлены в таблицах в виде средней ошибка средней (Мm).
Анализ динамики изучаемых признаков проводили на основе частот их проявлений в исследуемых группах в виде вычисления частости признаков в процентах с их ошибками (рm %) с последующей попарной проверкой статистической достоверности различий значений с помощью критерия t. При этом учитывали принцип центральной предельной теоремы, в соответствии с которым при достаточно большом объеме выборки форма выборочного распределения близка к нормальному. Для разрешения проблем малых выборок использовали специальные таблицы и поправочные коэффициенты.
Для установления тесноты связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ с вычислением парных коэффициентов корреляции. Использовали параметрический критерий - коэффициент корреляции Пирсона (r) с рассчетом его средней ошибки (m), оценкой значимости (t), а также непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (p). На основе линей корреляции Пирсона рассчитывали коэффициент детерминации (r2), с помощью которого определяли долю влияния анализируемого факторного признака на результативный признак.
Цифровой материал обработан с определением линейных корреляционных связей с дифференцировкой их характера: с 0,1 - 0,5 расцениваются как слабые взаимосвязи, 0,5 -0,8 - средней прочности, выше 0,8 - сильные. Для оценки клинической эффективности использован метод С.М. Макеева (1986).
Результаты исследования и их обсуждение
Клинико-метаболическая характеристика гепатитов различной этиологии у детей.
Изучены особенности преобразований метаболизма, структуры печени и клинических проявлений воспалительно-диффузных поражений органа у детей различного возраста, возникающих под влиянием токсикантов органического и неорганического происхождения. Под их воздействием происходит изменение энергетического обмена, вызванное нарастающими запросами организма. Различные патогенетические механизмы детерминируют формирование эндотоксикоза в условиях снижения метаболической защиты детского организма, что связано с разбалансированностью фаз биотрансформации ксенобиотиков. Результаты обследования детского контингента представлены тремя группами, отличающимися механизмами развития эндогенной интоксикации.
В первую группу вошли лекарственный гепатит, отравление грибами, механическая травма с продуктивно-реперфузионным механизмом ЭИ. В ответ на возрастающие энергетические потребности организма происходит мобилизация потенциала углеводного обмена и активация амилазы при неизменной активности ЛДГ. Причиной отсутствия мобилизации липидов становится неустойчивость пигментного обмена, обусловленная холестазом. Нарастает общий билирубин и его свободная фракция. Это происходит в результате нарушения структурной целостности биомембран гепатоцитов с изменением их проницаемости. О масштабности патологического процесса свидетельствует выраженность мезенхимально-воспалительных изменений с клиническим проявлением диспептического, болевого, астено-вегетативного синдромов и гепатомегалии. Нарастает ИИ в результате концентрации в крови ВНСММ и ОП - активных токсикантов. Однако, мобилизация защитных сил организма обеспечивает состояние субкомпенсации ЭИ.
На модели лекарственного гепатита, вызванного длительным приемом противосудорожного препарата депакин, показано его токсическое влияние на структуру и метаболизм печени, а также выявлены возможности метаболической защиты организма при использовании в лечебных и профилактических целях изучаемых гепатопротекторов. В результате интенсификации процессов перекисного окисления липидов возрастает концентрация первичных (ДК) и вторичных (ОШ) продуктов ПОЛ в печени соответственно до 1,370,03 опт.пл. и 24,5 0,9 опт.пл., в плазме - 1,750,03 опт.пл. и 17,00,01 опт.пл.. Оксидативный стресс оказывае негативное влияние на обмен углеводов. Активность ЛДГ, стимулирующая гликолиз в печени, снижается до 64,01,3 мккат/л по сравнению с контролем - 373,930,06 мккат/л (Р=0,009), а активность ЛДГ, стимулирующая глюконеогенез, до 30,00,5мккат/л против 672,0174,2мккат/л в контроле (Р=0,009).
Негативное влияние ПОЛ на структуру гепатобилиарной системы характеризовалось вакуолизацией цистерн ГрЭР, уплотнением матрикса митохондрий, признаками белковой дистрофии гепатоцитов с явлениями холестаза, возникающими на фоне застоя в кровеносных сосудах. Изменения метаболизма и состояния структуры печени детерминированы эндогенной интоксикацией в условиях повышения потенциальной способности к ПОЛ (соотношение I mах/SХЛ увеличивается до 0,470,04). К снижению компенсаторных возможностей АОЗ приводит дисбаланс между фазами биотрансформаци ксенобиотиков. У детей, страдающих ЛГ, содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в эритроцитах значительно увеличено - до 34,81,8 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой) с выходом за пределы клеточных структур. Отмечено стойкое повышение ВНСММ в плазме до 14,21,3 усл.ед. (Р=0,0007 по сравнению с нормативными данными) и в моче до 44,63+5.81 усл.ед. (Р=0,003 в сравнении с показателями нормы). Это диагностирует системный характер ЭИ. Содержание наиболее активных компонентов лэндогенного субстрата - олигопептидов - повышено в эритроцитах до 0,3390,034 усл.ед. и в плазме до 0,3390,032 усл.ед., а также до 2,010,28 усл.ед., достоверно отличаясь от нормы (Р=0,009, Р=0,009, Р=0,04). Значительно увеличивается ИИ до 13,9б1,74 (при норме 4,940,08, Р=0,003). В результате нарушения целостности цитомембран гепатоцитов и эритроцитов в крови нарастает содержание альбуминов до 58,81,4%, -липопротеидов до 34,01,5 ед. (при норме 12-35 ед). Наличие телеангиоэктазий, незначительное увеличение размеров печени у большинства больных указывали на вовлеченность кровеносной системы в патологический процесс.
Доминирование реперфузионных механизмов эндотоксикоза определяет выраженность цитотоксического, болевого, астено-вегетативного синдромов, а также гепатомегалии. Метаболическая защита у больных ЛГ характеризовалась нарастанием активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,320,37 мкмоль/минг (Р=0,003) и до 3,020.25 мкмоль/минг в плазме на фоне замедления уровня Т антипирина до 20,851,б3 час. (Р=0,007 с показателями нормы), что диагностировало снижение компенсаторных возможностей системы детоксикации за счет разбалансированности фаз биотрансформации. В результате компенсаторно-приспособительных преобразований уменьшается активность клинического течения ЛГ у подавляющего большинства (в 90%) наблюдаемых детей.
При гепатите, вызванном отравлением грибами, метаболизм изменяется в результате нарушений пигментного обмена, обусловленных застойными явлениями желчи, концентрацией в крови общего билирубина (до 43,814,9 мкмоль/л) (его свободной фракции), формирующих обменно-реперфузионный механизм эндогенной интоксикации.
Умеренную активацию ПОЛ констатирует концентрация ДК до 0,120,02 опт.пл.. Увеличение содержания олигопептидов в эритроцитах до 0,440,02 усл.ед., в плазме до 0,480,02 усл.ед. и более отчетливое в моче Ч до 4,00,83 (Р=0,04) происходит в результате активации резорбционного и реперфузионного механизмов эндотоксикоза с увеличением ИИ до 11,272,62 (при норме 4,940,08, Р=0,04). Нарастающая активность аминотрансфераз приводит к повышению в системе кровотока содержания липопротеидов до 8,955,0 ммоль/л, альбуминов до 49,80,12%. Изменение проницаемости кровеносных сосудов подтверждается у большинства больных наличием телеангиоэктазий, пальмарной эритемы. Нарастание активности Г-S-Т в эритроцитах до 4,150,10 мкмоль/минг (Р=0,009), концентрация связанного билирубина до 17,2 5,3 мкмоль/л (Р=0,04), глюкозы до 6,81,9 ммоль/л, нейтрофильного лейкоцитоза детерминированы мобилизацией ресурсов на клеточном и тканевом уровнях. Результатом недостаточной эффективности метаболической защиты становится высокая и умеренная активность клинических проявлений данной формы гепатита с доминированием диспептического синдрома с первых дней заболевания. При моделировании в эксперименте травматического повреждения печени (резекция печени) выявлено снижение энергопотенциала гепатобилиарной системы, что приводит к развитию деструктивных изменений в паренхиме печени. На усиление внутриклеточной регенерации указывает увеличение количества двуядерных гепатоцитов. При посттравматическом гепатите у детей возрастает концентрация в крови общего белка до 80,34 6,54 г/л с нарастанием фракции альбуминов до 61,24,9%, что обусловлено разрушением целостности гепатобилиарной системы. Уровень общего билирубина возрастает до 20,45 0,5 мкмоль/л за счет его свободной фракции (до 7,00,5 мкмоль/л). Увеличение содержания СМП в эритроцитах до 36,643,26 усл.ед., а в плазме до 27,58,0 усл.ед. вызвано преобладанием резорбционного механизма ЭИ над реперфузионным и продуктивным. Компенсаторная реакция организма представлена повышением содержания мочевины до 8,670,54 ммоль/л, глюкозы до 6,510,02 ммоль/л, связанного билирубина до 18,313,37 мкмоль/л. У большинства больных детей формируется малоактивная форма посттравматического гепатита.
Метаболическая защита при травматическом гепатите в виде активации детоксицирующей функции печени, мобилизации углеводных источников энергии, усиления гуморального иммунитета повышает энергопотенциал гепатобилиарной системы с признаками репаративной регенерации.
Таким образом, формирование эндотоксикоза при лекарственном гепатите детерминировано продуктивно-реперфузионным механизмом, осуществляющим избыточное образование в печени свободных радикалов, которые поступают в системный кровоток. Доминируюшее положение в генезе эндотоксикоза при гепатите, вызванном отравлениями грибами, занимает перфузионный механизм. Каждый из механизмов обладает неодинаковой продуктивностью, на что указывает различная концентрация в крови ВНСММ и ОП. Максимально она представлена при укусах змей и умеренно - при отравлении грибами и ЛГ.
Метаболическая защита организма представлена усилением биотрансформации ксенобиотиков (АОЗ), повышением углеводного обмена, усилением обменных процессов, а также мобилизацией иммунитета. Оценивалась она по выраженности (высокая, умеренная, слабая) клинических проявлений диффузно-воспалительных поражений печени. Усиление фазы конъюгации при биотрансформации продуктов ПОЛ в сочетании с мобилизацией гуморального иммунитета и устойчивостью метаболизма позволяет достичь состояния субкомпенсации, обеспечивая минимальную активность патологического процесса при ЛГ. Усиление гликолиза и глюконеогенеза направлены на восстановление энергопотенциала гепатобилиарной системы, а также внутриклеточной регенерации, не достигающей, однако, выраженного репаративного эффекта.
Усиление обеих фаз биотрансформации в сочетании с усиленным образованием мочевины, повышением содержания в системном кровотоке глюкозы, гомеостазированием углеводного и жирового обменов в меньшей степени купируют продуктивно-реперфузионный механизм при гепатите, вызванном отравлением грибами, на что указывает умеренная активность патологического процесса в печени. Механизмы компенсации представлены сбалансированностью фаз биотрансформации, отражающей восстановление перекисного гомеостаза, повышенным расходом углеводов и мобилизацией потенциала компонентов системного кровотока и структуры печени.
Вторую группу воспалительных поражений печени составили хронические гепатиты, возникающие под действием различных видов антигенов. Для них характерно включение в энергообеспечение организма углеводного и жирового обменов на фоне понижения концентрации билирубина в крови, свидетельствующего о ликвидации застоя желчи в билиарном тракте. Выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома способствует нарастанию гепатомегалии. Наличие застойных явлений в печени вследствие замедления линейного кровотока приводит к повышению проницаемости сосудов и увеличению содержания общего белка в крови. Высокая концентрация альбумина, являющегося акцептором ТГ, стимулирует жировой обмен и процессы липопероксидации, результатом чего становится увеличение в кровотоке токсикантов эндогенного происхождения (ВНСММ и ОП). Это указывает на развитие реперфузионно-резорбционного механизма ЭИ.
При анализе больных гепатитом В продолжительность клинической манифестации составляет в среднем 3-5 лет и определяется патогенностью штамма вируса. Проявления астено-вегетативного и диспептического синдромов на фоне пальмарной эритемы в виде сосудистых звездочек преобладали у детей с высокой и умеренной активностью ХГ. Значительная гепатомегалия с пальпацией ее края до 4-6см из подреберья достоверно чаще встречались при высоко- и умеренно активном гепатите по сравнению с группой малоактивного ХГ - до 2,5см из подреберья (Р=0,0009). Пальмарная эритема, проявления и интенсивность геморрагического синдрома достоверно чаще встречались у детей с высокоактивным ХГ, чем при малоактивном ХГ (Р=0,009 и Р=0,009). Данное положение подтверждает и уровень тимоловой пробы - при ХГВиУ возрастает до 7,970,25ед. по сравнению с ХГМ - 4,530,33ед. (Р=0,0007).
Нарушения функции печени отмечались при высокой и умеренной активности ХГ приводят к повышению уровня липопротеидов очень низкой плотности холестерина до 2,751,28 ммоль/л (при норме 0,261,04 ммоль/л). Существенное снижение восстановленной фракции глутатиона до 945,9316,06 мкмоль/л (норма 1066,030,8 мкмоль/л, Р=0,0008) вызвано нарушением окислительно-восстановительных процессов вследствие гепатоцеллюлярной недостаточности: активность ААТ нарастает до 2,530,14 ммоль/л, АсАТ Ч до 1,08 ммоль/л (Р=0,0009 по сравнению с ХГМ). С нарушением проницаемости клеточных мембран гепатоцитов связано увеличение содержания в крови альбуминов до 58,340,60%. Увеличение концентрации общего билирубина до 11,850,55мкмоль/л отражает затруднение оттока желчи.
На интенсификацию окислительных процессов при ХГМ указывает повышение в крови фракции восстановленного глутатиона до 1088,137,08 мкмоль/л при высоком содержании альбуминов - 58,590,50% и уменьшении альбумин-глобулинового коэффициента до 1,490,02. О нормализации оттока желчи из печени свидетельствует восстановление значений общего билирубина.
Представленные данные констатируют развитие в организме эндогенной интоксикации за счет формирования реперфузионно-резорбционного механизма ее реализации.
С повышением активности патологического процесса происходит мобилизация гуморального иммунитета с увеличением ЦИК в системном кровотоке, нарастанием фагоцитарной активности лейкоцитов, лизосомальной активности слюны. Отчетливее представлено гомеостазирование белкового обмена. На ограничение компенсаторных возможностей энергетического обмена указывает падение активности ЛДГ, стимулирующей гликолиз (2,670,80 нмоль НАД-Н/минмг белка (при норме 15,811,07 нмоль НАД-Н/минмг белка). Недостаточность метаболической защиты с развитием состояния декомпенсации у большинства больных детей (56% наблюдений) формирует высокую и умеренную активность хронического гепатита В.
По данным нашего исследования хроническим гепатитом С чаще страдают мальчики младшего возраста. Доминирующее положение в клинических проявлениях занимают астено-вегетативный и болевой синдромы, регистрируемые у большинства больных детей на фоне умеренного увеличения размеров печени (до 2,5см из под реберного края). К сдвигу в структуре метаболизма приводит увеличение содержания в крови холестерина до 5,871,8 ммоль/л, глюкозы до 5,530,59 мкмоль/л, более выражена концентрация -липопротеидов - до 33,895,47 ед.. Отчетливее представлены изменения пигментного обмена, на что указывает повышение содержания общего билирубина до 20,473,71 мкмоль/л за счет обеих его фракций.
Нарастание эндотоксикоза у подавляющего большинства больных обусловлено продуктивно-реперфузионно-резорбционным механизмом. Повышение содержания ВНСММ в эритроцитах до 31В451,04 усл.ед., в плазме до 17,46 3,28 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой) и в моче - 36,013,58 усл.ед. (Р=0,003 с показателями нормы) указывает на наличие избытка патогенных активных метаболитов, который формирует оксидативный стресс. Наиболее повышено содержание ОП в плазме до 0,332 0,064 усл.ед. (Р=0,009), в меньшей степени в эритроцитах - 0,380,09 усл.ед. и в моче - 1,580,39 усл.ед.. В результате увеличения проницаемости клеточных мембран происходит элиминация токсикантов из печени в системный кровоток с последующей их резорбцией эритроцитами. Увеличение ИИ до 11,23 1,86 (при норме 4,940,08, Р=0,009) указывает на катаболическую направленность обменных процессов вследствие нарастания свободных радикалов.
На фоне замедления уровня Т антипирина (15,40,058 час. Р=0,0009 с нормой) отмечена мобилизация метаболической защиты организма в виде усиления активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,46 0,28 мкмоль/мин.г (Р=0,03) при норме 1,320,12 мкмоль/мин г, в плазме - до 5,53 0,76 мкмоль/мин.г (при норме 1,070,10, Р=0,04) с активацией ЛДГ, стимулирующей гликолиз, и гомеостазированием преимущественно гуморального иммунитета. Об этом свидетельствует компенсаторное увеличение В-лимфоцитов до 27,41,3% (норма 17,301,20%), а также повышенное содержание IgА
- 5,363,12 г/л, 1gМ - 1,820,24 г/л, 1gG - 11,982,76 г/л. С увеличением продолжительности течения гепатита С его клиническая манифестация становится малоактивной.
Среди больных ЦМВ гепатитом по данным проведенного исследования преобладали мальчики первого года жизни. На фоне гепатомегалии, регистрируемой у всех больных, отсутствовали специфические для воспалительного поражения печени клинические синдромы. Сопоставление изменений в структуре метаболизма при врожденной и приобретенной формах ЦМВ гепатита выявлено более отчетливое изменение пигментного обмена при врожденной форме. На это указывает концентрация в крови общего билирубина до 51,631,9 мкмоль/л за счет обеих его фракций. Воспалительные изменения, регистрируемые по уровню тимоловой пробы, доминировали при приобретенной форме ЦМВ гепатита (3,911,26 ед. против 1,400,40ед.). Нарастание ИИ до 6,400,85 за счет концентрации в плазме ВНСММ и ОП констатирует доминирование реперфузионного механизма эндогенной интоксикации. Увеличение количества лимфоцитов до 75,82,7% на фоне повышения уровня связанного билирубина до 26,9815,59 мкмоль/л при врожденной форме ЦМВ-инфекции отражает мобилизацию метаболической защиты. В итоге недостаточной мобилизации (снижение активности ФСД) активная форма ЦМВ гепатита выявлена в 59% наблюдений вследствие развития состояния декомпенсации.
Таким образом, группа хронических воспалительных поражений печени вирусной этиологией характеризуется продолжительностью течения и особенностями клинической манифестации. Это оказывает иное воздействие на структуру метаболизма и на мобилизацию метаболической защиты в условиях эндогенной интоксикации организма. Внедрение вируса стимулирует реперфузионно-резорбционный механизм. Связано это, в первую очередь, с нарушением пигментного обмена в результате развития холестаза. Нарастающая концентрация эндотоксинов, вызванная интенсификацией пероксидации липидов, сопровождается выходом их в системный кровоток, а изменение проницаемости цитомембран способствует поглощению их эритроцитами. В большей мере это свойственно гепатиту В с его рецидивирующим течением, обусловленным репликацией высоко патогенных штаммов вирусов ХГ. Мобилизация преимущественно гуморального звена иммунитета в сочетании с усилением детоксицирующей функции печени не всегда достигает эффективности. На состояние декомпенсации указывает высокая активность патологического процесса в печени, особенно выраженная при хроническом гепатите В.
В третью группу вошли поражения печени, вызванные укусами ядовитых змей, термической травмой, гипоксическим состоянием организма, характеризующиеся поражением нервной системы, кожных покровов, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. В энергообеспечении организма задействованы ресурсы углеводного обмена (сохраняется гипергликемия, повышена активность ЛДГ). Понижение концентрации холестерина (гипохолестеринемия) вследствие гипоальбуминемии способствует развитию дегенеративных процессов с нарушением структурной целостности гепатоцитов. Дефицит кислорода при постгипоксическом гепатите стимулирует процессы пероксидации липидов, в большей степени у грудных детей. Увеличение содержания в эритроцитах ОП до 0,37 0,16 усл.ед. и в плазме до 0,260.09 усл.ед. с ограничением их концентрации в моче до 1,090,07 усл.ед., отражающим затруднение элиминации токсикантов из организма, приводит к нарастанию ИИ до 11,78 4,08. Изменение структурно-метаболического гомеостаза вызвано повышением концентрации свободного билирубина в крови у новорожденных до 70,3 21,3 мкмоль/л и в меньшей степени - до 51,912,9 мкмоль/л - у детей грудного возраста. Нарастание концентрации альбуминов в системе кровотока новорожденных до 57,61,7% и у грудных детей до 49,3 2,7% расширяет спектр изменений структуры метаболизма вследствие гемолиза эритроцитов. Повышение содержания СМП в плазме новорожденных до 7,191,0 усл.ед. и у детей грудного возраста до 10,9
2,3 усл.ед. отражает большую выраженность интоксикации у последних.
Близкие к исходным значениям содержание глюкозы и холестерина
характеризуют устойчивость энергетического обмена. Метаболическая защита представлена усилением активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,210,13 мкмоль/минг при нарастании коэффициента сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиов до 3,530,21. У новорожденных более заметно повышение содержания мочевины - до 10,92 0,71 ммоль/л, указывающее на усиление детоксицирующей функции печени. Отчетливее представлено увеличение количества эритроцитов до 3,550,15х1012 и гемоглобина до 110,755,97 г/л. Результатом мобилизации потенциала метаболической защиты становится состояние субкомпенсации, определяющее умеренную выраженность патологического процесса в печени у половины обследованных больных.
В процессе моделирования гипобарической гипоксии на животных происходит снижение концентрации АТФ в ткани печени на 68% с развитием дистрофических
изменений в гепатобилиарной системе. Компенсаторное усиление гликолиза в условиях недостатка кислорода не восполняет ее энергопотенциал, несмотря на гомеостазирование энергетического обмена в печени.
Размеры площади кожных покровов, пораженной ожогом, оказывают влияние на структуру метаболизма за счет белкового и жирового обменов. Это выражается в снижении концентрации в крови общего белка до 61,7+3,7 г/л, фракции альбуминов до 32,9+0,2%, холестерина до 3,31+0,3 мкмоль/л при размере ожоговой травмы более 20% поверхности тела. Наряду с нарушениями белкового и жирового обменов, наблюдаются сдвиги и в пигментном обмене вследствие увеличения в крови фракции свободного (5,7+1,9 мкмоль/л) и связанного (5,2+1,8 мкмоль/л) билирубина. Отчетливое повышение содержания СМП в эритроцитах до 0,43+0,07 усл. ед. способствует развитию ЭИ. Меньшая концентрация СМП в плазме до 0,33+0,05 усл. ед. опредляется усилением резорбции эритроцитами токсических веществ, циркулирующих в системном кровотоке. Это способствует формированию резорбционно-реперфузионного механизма ЭИ, связанного с массивной продукцией эндотоксинов на пораженной поверхности тела, их поступлением в системный кровоток с последуюшей реабсорбцией эритроцитами. В результате массивного гемолиза эритроцитов их количество уменьшается до 3,56+0,13х 1012л, а содержание гемоглобина до 109,2 4,59 г/л с развитием анемии. О нарушении проницаемости цитомембран свидетельствует снижение концентрации калия и натрия соответственно до 3,8+0,1 и 138,2+1,8 мкмоль/л. Этому сопутствовала умеренная гепатомегалия. Мобилизация метаболической защиты у больных детей с ожоговой травмой характеризуется повышением содержания в крови мочевины до 10,28 2,59 мкмоль/л при большей ожоговой поверхности, глюкозы до 6,380,74 ммоль/л, фракции связанного билирубина до 5,191,78 мкмоль/л.
Укусы ядовитых змей увеличивают концентрацию ВНСММ в эритроцитах до 35,01,71 усл.ед. (Р=0,04), в плазме до 2З,З25.25 усл.ед. (Р=0,04) и в моче до 36,716,03 усл.ед. (Р=0,04 по сравнению с нормой). Это способствует нарастанию деструктивно-воспалительных изменений в печени, на что указывает повышение тимоловой пробы до 12,20,7 ед. (Р=0,0009), концентрации в крови общего билирубина до 27,0 2,7 мкмоль/л (Р=0,04) с увеличением размеров печени более 3,5см у большинства (в 67% случаев) больных детей. Доминирование обменно-продуктивного механизма ЭИ сопряжено с выходом продуктов пероксидации в системный кровоток и их резорбцией с нарастанием содержания олигопептидов в эритроцитах до 0,200,03 усл.ед., в большей степени в плазме до 0,220,03 усл.ед. и в моче до 0,650,2 усл.ед. ( Р=0,04 с показателями нормы). Это выявляет наличие реперфузионного механизма ее развития, увеличивающего ИИ до 11,781,27 при норме 1,070,10 (Р=0,009). Метаболическая защита осуществляется за счет усиления активности Г-S-Т до 3,020,09 мкмоль/минг с восстановлением сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиков, повышающей потенциал системы АОЗ. Это дополняется повышением концентрации в крови мочевины до 9,85 1,6 ммоль/л, глюкозы до 10,034,62 ммоль/л с активацией ЛДГ и амилазы. Увеличивается количество лейкоцитов до 16,2З2,90х109/л. Перечисленные преобразования обмена веществ уменьшают активность гепатита у двух третей больных детей и только у трети больных отмечена его высокая активность, клинически проявляющаяся развитием гепатомегалии и болевого синдрома.
Усиление перекисного окисления липидов при постгипоксическом гепатите способствует формированию оксидативного стресса в результате увеличения в крови концентрации ВНСММ и доминирования реперфузионного механизма эндотоксикоза. ЭИ, имеющая место при ожоговой травме и механическом повреждении печени, обусловлена обменно-продуктивным механизмом, особенно при увеличении площади ожоговой поверхности, что приводит к нарушению белкового обмена за счет масштабного гемолиза эритроцитов. При механическом повреждении печени определяющими детерминантами становятся сдвиги в пигментном обмене с развитием в паренхиме деструктивных изменений. Это подтверждается экспериментальными данными, полученными при моделировании механической травмы печени, и сопряжено с падением энергопотенциала гепатобилиарной системы. Уровень мобилизации защитных сил в рассматриваемой группе воспалительных поражений печени определяется состоянием детского организма. Отчетливее он представлен при гепатите гипоксического генеза в виде нарастания количества эритроцитов и гемоглобина с преобладающим участием системного кровотока, коагуляционные свойства крови при этом заметно изменялись в связи с нарушением белкового спектра.
Усиление детоксицирующей функции блокирует обменно-реперфузионный механизм ЭИ. У половины детей, страдающих постгипоксическим гепатитом, регистрируется слабая активность клинических проявлений, а у остальных - умеренная выраженость. При ожоговом генезе гепатита доминирует усиление детоксицирующей функции печени на фоне мобилизации гуморального иммунитета.
Сопоставление изменений структуры метаболизма при воспалительных поражениях печени различного генеза позволило выявить отличия в механизмах развития эндотоксикоза. В группе гепатитов, характеризующихся первичным поражением пищеварительной системы, доминирует обменно-продуктивный механизм, связанный с интенсификацией липопероксидации. Это приводит к нарушению перекисного гомеостаза печени, а затем и организма. При инфекционном поражении печени с системным нарушением перекисного гомеостаза доминирует реперфузионно-резорбционный механизм развития ЭИ. Отличительным признаком воспалительных поражений печени в третьей группе становится изначальная генерализация патологического процесса, обусловленная масштабным гемолизом эритроцитов.
На восстановление перекисного гомеостаза направлено увеличение антиоксидантов в системе АОЗ, потенциал которой в детском возрасте ограничен развившимся дисбалансом фаз биотрансформации ксенобиотиков. Отчетливее это представлено при развитии ожоговой болезни и менее отчетливо - при ЛГ. Компенсаторную функцию выполняют мобилизация углеводного обмена и гуморального иммунитета, особенно при хроническом инфекционном гепатите. Повышение энергопотенциала печени отчетливее представлено в первой и третьей группах.
Экспериментальное обоснование применения изучаемых лекарственных препаратов на различных моделях патологии печени.
Коррекция нарушений обмена веществ и структурного статуса гепатобилиарной системы выполнена на белых беспородных крысах с моделированием лекарственного поражения печени, гипербарической гипоксии, механической травмы. На 5 группах экспериментальных животных с лекарственным гепатитом, вызванным продолжительным приемом препарата депакин, проведено исследование механизма реализации коррегирующего воздействия ряда лекарственных средств (гепатопротекторов и гормоносодержащих), приводящих к исчезновению ЭИ. Ведущим компонентом данного механизма является блокирование начальных этапов процессов липопероксидации, являющихся основным источником образования оксидантов при нарушении перекисного гомеостаза. Отчетливее он выражен у преднизолона и препарата галстена. Повышается энергопотенциал гепатобилиарной системы за счет усиления процессов гликолиза и глюконеогенеза. Данный компонент в равной мере свойственен обеим группам изучаемых лекарственных веществ. Стимулирующее воздействие на белковый обмен и обмен нуклеотидов приводит к усилению процессов внутриклеточной регенерации гепатоцитов с восстановлением их структурной целостности. В большей степени этими качествами обладают гепатопротекторы галстена и урсосан, увеличивая количество НГ и снижая число ДГ. Восстановлению значений КНП способствует и экстракт свиных надпочечников.
Использование препарата гептрал в лечении ЛГ приводит к блокированию пусковых механизмов липопероксидации, снижая концентрацию в печени конечных продуктов ПОЛ до 32,01,5 опт.пл.. Гепатотропное действие данного препарата отражает нарастание содержания ДК в плазме до 1,870,05 опт.пл. Уменьшение в два раза соотношения I mах/SХЛ происходит за счет блокирования продуктивного механизма ЭИ в пораженном органе. Это приводит к ослаблению зависимости морфологического статуса печени от воздействия продуктов липопероксидации. Снижение соотношения Imах/SХЛ в печени до 15,821,75 и уменьшение концентрации SХЛ в плазме до 38,15 0,61 имп/мин. ограничивают потенциальную способность к ПОЛ (3,230,12). Мобилизация механизмов системы АОЗ обеспечивает устойчивое состояние перекисного гомеостаза. Восстановление концентрации АТФ в ткани печени до 3,120,13 мкмоль/г, АДФ до 2,16 0,18 мкмоль/г происходит в результате мобилизации глюконеогенеза с восстановлением углеводного и нуклеотидного обменов. Усиление влияния энергопотенциала на структуру гепатобилиарной системы характеризует коррегирующее воздействие данного гепатопротектора на продуктивный механизм развития эндотоксикоза с формированием состояния компенсации.
О стимуляции внутриклеточной регенерации свидетельствует увеличение количества двуядерных гепатоцитов до 15,6 1,1Й, появление митозов (МИ=0,50,I%о), уменьшение числа гепатоцитов с одним ядрышком до 46,8 1,4% с формированием зависимости количества НГ от содержания нуклеотидов, выраженности углеводного обмена (Таблица 1). Эти данные констатируют блокирование реперфузионного механизма ЭИ с восстановлением структурной целостности гепатобилиарной системы.
Таблица 1 Морфологические показатели клеточного состава паренхимы печени у животных с токсическим лекарственным гепатитом при использовании различных стимуляторов регенерации печени (Mm)
Группа | НГ, у.е. | ДГ, у.е. | КНП | Двуяд., Й | Средний объем ядра, у.е. | Число ядер с одним ядрышком, % | Митозы, Й |
I.Интактные | 15,910,44 | 3,890,12 | 4,110,15 | 20,330,34 | 0,270,002 | 88,701,07 | --- |
II.Токсический гепатит (депакин), n=5 | 10,710,21 | 6,030,09 | 1,800,05 | 15,742,53 | 0,330,01 | 63,213,88 | --- |
III.Депакин + преднизолон, n=7 | 12,830,43 P3-4=0,04 | 7,140,36 | 1,840,13 P3-5=0,0009 P3-4=0,0009 P3-8=0,0009 P3-6=0,0009 P3-7=0,0009 P1-3=0,0009 | 13,00,84 P3-8=0,0009 P3-9=0,0009 P3-7=0,009 P1-3=0,009 | 0,320,01 | 66,751,29 P3-5=0,0009 P3-6=0,0009 P3-9=0,009 P3-6=0,0009 P1-3=0,0009 P1-9=0,04 | 0,940,45 |
IV.Депакин + свиные надпочечники, n=8 | 14,250,44 P4-7=0,009 | 4,690,12 | 3,090,08 P4-5=0,009 P4-8=0,009 P4-2=0,0009 P4-9=0,0009 P4-1=0,0009 P4-7=0,009 | 15,310,76 P4-8=0,0009 P4-6=0,04 P4-1=0,009 P4-7=0,0009 | 0,350,01 P4-7=0,009 | 57,764,09 P4-5=0,04 P4-6=0,04 P4-1<0,001 P4-8=0,04 | 4,522,2 |
V.Депакин + гептрал, n=10 | 14,730,44 | 6,10,2 | 2,500,1 P5-8=0,009 P5-6=0,0009 P5-9=0,009 P5-2=0,009 P5-1=0,0009 | 15,61,1 P5-8=0,0009 P5-1=0,009 P5-7=0,0009 | 0,380,01 P5-8=0,0009 | 46,871,44 P5-6=0,0009 P5-9=0,009 P5-1=0,0009 P5-7=0,0009 | 0,50,1 P5-6=0,009 |
VI.Депакин + галстена, n=10 | 14,720,19 | 4,840,09 | 3,210,08 P6-9=0,0009 P6-2=0,0009 P6-7=0,0009 P6-7=0,0009 | 17,190,39 P6-1=0,0009 P6-7=0,0009 | 0,340,01 P6-7=0,0009 | 55,020,76 | 1,320,20 P6-3=0,0009 P6-5=0,0009 |
VII.Депакин + урсосан лечение,, n=11 | 13,00,11 P7-8=0,0009 | 4,900,11 P7-8=0,0009 | 2,680,05 P7-8=0,0009 | 23,750,24 P7-8=0,0009 | 0,300,01 P7-8=0,04 | 69,52,3 P7-8=0,009 | --- |
XIII.Урсосан профилактика, n=9 | 15,010,23 | 4,140,08 | 3,660,06 P8-7=0,009 P8-9-=0,0009 P8-2<0,001 P8-1<0,001 | 29,960,91 P8-6=0,0009 P8-9=0,0009 P8-2=0,04 P8-1=0,009 | 0,270,01 | 50,583,74 P8-1=0,001 | --- |
IX.Спонтанная обратимость | 11,580,28 | 6,310,08 | 1,920,05 | 15,742,53 | 0,340,02 | 59,952,20 | --- |
Препарат галстена снижает содержание первичных продуктов ПОЛ в ткани печени до 1,670,05 опт.пл. на фоне увеличения концентрации ДК и ОШ в плазме, ограничивая пусковые механизмы липопероксидации в пораженном органе. Падение уровня показателя I max/SХЛ до 0,05 0,002 характеризовало угнетение потенциальной способности ткани печени к пероксидации липидов. Нарушение перекисного гомеостаза наступает в результате нарастания АОА в печени и плазме. Увеличение активности ЛДГ, стимулирующей гликолиз в ткани печени (237,01,6 нмольНАДН мин.мг белка) по сравнению с нелеченным ЛГ, направлено на восстановление энергопотенциала. В результате происходит восстановление балочной структуры паренхимы печени Ч КНП достигает 3,21 0,08 с компенсаторной гипертрофией ядер, 45% которых содержат два и более ядрышек. Доля двуядерных гепатоцитов достигает 17,2 0.4%о. Наблюдается усиление лизосомальной активности в гепатоцитах, расширение просветов желчных капилляров. Выраженность репаративных процессов нарастает за счет усиления биосинтеза белка, способствуя восстановлению структурной целостности, и отражает действие реперфузионного и резорбционного патогенетических механизмов.
Препарат урсосан использовали при ЛГ в двух аспектах - с лечебной целью и с целью профилактики. Выявлен различный эффект его воздействия на структуру метаболизма и мобилизацию защитных сил организма. Его коррегирующий эффект проявляется в блокировании пусковых механизмов липопероксидации в результате снижения концентрации ДК в пораженном органе до 1,880,05 опт.пл. на фоне незначительного повышения содержания ОШ до 25,550,65 опт.пл. Однако, выраженность окислительного стресса остается высокой, что подтверждается повышенным содержанием продуктов ПОЛ в плазме (ДК Ч 1 ,990,03 опт.пл.). Более отчетливо воздействие УДК на процессы липопероксидации при профилактическом применении. Уменьшению содержания ДК в плазме до 0,240,02 опт.пл. сопутствует значительное (более чем в три раза) снижение потенциальной способности ткани печени к липопероксидации (I mах падает до 1,180,10) на фоне нарастания АОА, что нарушает состояние перекисного гомеостаза. На восстановление энергопотенциала гепатобилиарной системы направлено усиление глюконеогенеза. Этим достигается состояние компенсации с участием УДК. Интенсивность пролиферативных процессов в печени при лечении ЛГ детерминирована гепатопротекторным и холеретическим действием данного препарата.
Таким образом, рассматриваемая группа лекарственных препаратов оказывает дифференцированное воздействие на патогенетические механизмы. Их блокирующее влияние приводит к снижению активности процессов липопероксидации и формированию состояния компенсации. Препарат гептрал блокируют конечные этапы данного процесса, а препараты галстена и урсосан - его пусковые механизмы в пределах пораженного органа. О гепатотропном действии препаратов свидетельствует высокая концентрация в плазме первичных и конечных продуктов пероксидации. Эффект стимуляции репаративных процессов с восстановлением структурной целостности гепатобилиарной системы более выражен у гептрала. Положительное влияние рассматриваемых лекарственных препаратов на структуру метаболизма выражается в восстановлении энергопотенциала гепатоцитов за счет усиления углеводного обмена. Снижение потенциальной способности к ПОЛ и повышение концентрации антиоксидантов во всех вариантах использования гепатопротекторов приводят к нарушению перекисного гомеостаза. В качестве компенсаторной реакции следует рассматривать взаимодействия составляющих метаболизма.
Во вторую группу лекарственных веществ, оказывающих коррегирующий эффект на изменения метаболизма и стимулирующих метаболическую защиту, вошли гормонсодержащие препараты - преднизолон, гидрокортизон, экстракт коры свиных надпочечников. Изучение их направленного полимодального воздействия проведено на моделях лекарственного гепатита, гипобарической гипоксии и регенерирующей печени после частичной гепатэктомии. Преднизолон ограничивает пусковые механизмы липопероксидации в пораженном органе, уменьшая содержание ДК до 0,960,11 опт.пл. на фоне повышения концентрации ОШ до 62,00,5 опт.пл. Выраженность ПОЛ на уровне целостного организма остается достаточно высокой (повышение содержания ДК в плазме до 1,З10,07 опт. пл., ОШ до 2З,281,З8 опт.пл.). Снижение содержания антиоксидантов в плазме до 38,506,32 формирует дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ. Этому сопутствует мобилизация перекисного гомеостаза. В ткани печени увеличивается концентрация АМФ до 0.б3 0,06 мкмоль/г, АДФ до 23,00,16 мкмоль/г с упрочением их взаимодействия.
Обращает внимание нарушение балочного строения печени. Слабо выражена митотическая активность гепатоцитов (МИ=0,940,45%о), резко увеличено число дистрофически измененных клеток (7,140,3б у.е. по сравнению с интактными - 3,890,12 у.е. (Р=0,0009) при достаточно высоком проценте ядер гепатоцитов с одним ядрышком (66,751,29 против интактных - 88,701,07, Р=0,0009), что свидетельствует о стимуляции белкового синтеза. Гипертрофию и гиперплазию митохондрий следует рассматривать как компенсаторную реакцию органелл при нарушении оттока желчи. Активация лизосомальной системы усиливает выведение токсических продуктов желчи из гепатоцита. Репаративные процессы в гепатобилиарной системе выражены недостаточно, что приводит к формированию дисбаланса составляющих гомеостаза за счет снижения содержания антиоксидантов.
При использовании экстракта свиных надпочечников наблюдалось уменьшение содержания ДК в печени до 1,780,05 опт.пл. на фоне увеличения ОШ до 23,01,6 опт.пл., что характеризовало только тенденцию к блокированию пусковых механизмов пероксидации липидов с упрочением взаимосвязи параметров липопероксидации со структурными компонентами гепатобилиарной системы. Синхронное нарастание концентрации в плазме ДК до 1,540,03 опт.пл., ОШ до 17,332,47 опт.пл. усиливает выраженность ПОЛ в пределах системного кровотока с нарастанием масштабов оксидативного стресса.
Снижение показателя I mах/SХЛ до 0,080,01 вызвано увеличением содержания в плазме АО до 78,8311,44, отражающим неустойчивость в системе ПОЛ-АОЗ. Усиливается взаимодействие компонентов перекисного гомеостаза с морфологическими параметрами гепатобилиарной системы. Снижение уровня АТФ в ткани печени до 2,350,09 мкмоль/г уменьшает энергопотенциал до 0,80 0,02. Причиной этого становится ослабление ПОЛ и ограничение усвоения организмом углеводов. Активность ЛДГ, стимулирующая гликолиз и глюконеогенез в печени понижается до 82,9б4.58 нмоль НАД-Н мин.мг белка и 44,7013,90 нмоль НАД-Н мин.г белка. Представленные данные характеризуют блокирующее воздействие экстрактов свиных надпочечников на продуктивный механизм ЭП. Более отчетливое их влияние на резорбционный механизм связано с активацией репаративных процессов, увеличивающей МИ до 4,522,З%о, КНП - до 3,090,08 при сохранении количества двуядерных гепатоцитов до 15,310,76Й.
При сравнении коррегирующего эффекта изучаемых гормонсодержащих препаратов при лечении ЛГ обнаружены различия. Преднизолон в большей мере блокирует пусковые механизмы липопероксидации в пораженном органе, ограничивая потенциальную способность к ПОЛ. Экстракты свиных надпочечников стимулируют выработку антиоксидантов на фоне повышения потенциальной способности к пероксидации, ограничивая энергопотенциал гепатобилиарной системы. Гормональные препараты оказывают различной степени стимулирующее воздействие на репаративные процессы. В большей мере оно свойственно экстрактам свиных надпочечников. В равной мере изучаемые гормональные препараты мобилизуют структурно-метаболический гомеостаз в печени и на уровне организма, ограничивая нарастающее расходование углеводов.
Эффективность применения экстрактов коры свиных надпочечников объясняется следующими факторами:
1. Присутствием в клетках печени специфических рецепторов с различным сродством к кортикостероидам и наличием в спиртовых экстрактах свиных надпочечников ансамбля гормонов в физиологических концентрациях, которые активируются при низких концентрациях гормонов. С ними сопряжена анаболическая направленность в обмене веществ. Высокие концентрации кортикостероидов при лечении преднизолоном, напротив, активируют специфические рецепторы, имеющие низкое сродство к гормонам, экспрессируют катаболическую направленность в обмене веществ, свойственную стрессовым ситуациям. .
2. Пермиссивными эффектами кортикостероидов, зависящими от их концентрации. Присутствие в экстрактах свиных надпочечников других лиганд /гормонов/ усиливает или ослабляет сродство специфических рецепторов к кортикостероидам , тем самым изменяя скорость синтеза специфических белков /ферментов/. Пермиссивный эффект при низких концентрациях кортикостероидов распространяется на инсулин и через его посредников активируются ферментные системы анаболической направленности /синтез гликогена. жирных кислот и др./. При высоких концентрациях кортикостероидов пермиссивные эффекты опосредуются адреналином и через посредников усиливается активность ферментов катаболической направленности /распад гликогена, липолиз и др./.
Таким образом, обнаружены ранее неизвестные свойства экстрактов коры свиных надпочечников - повышать содержание высокоэнергетических молекул АТФ и поддерживать высокий уровень регенерации в печени. Однако, при высоких концентрациях полусинтетических кортикостероидов /преднизолон/, происходит снижение содержания АТФ и угнетение регенерации в тканях, формирующих катаболическую направленность адаптивных преобразований обменных процессов.
При изучении эффекта воздействия полусинтетических кортикостероидных препаратов в эксперименте /после резекции печени/ отмечено ухудшение состояния ее структуры и метаболизма. Проявлялось оно в угнетении пролиферативной активности и энергетических процессов гепатобилиарной системы, несмотря на компенсаторную активацию глюконеогенеза.
Полученные результаты обусловлены высокой концентрацией глюкокортикоидов, поступающих в организм через специфические рецепторы, имеющие низкое сродство к гормонам. Это приводит к экспрессии генов, отвечающих за катаболическую направленность обмена веществ, свойственную стрессовым ситуациям. Обеспечиваются адаптационные процессы преимущественно свободной энергией восстановительных эквивалентов НАДН и ФАДН2, 40% энергии которых аккумулируется при синтезе АТФ. Остальная часть свободной энергии восстановительных эквивалентов превращается в тепло, усиливающее ферментативный катализ. В результате адаптивных изменений наблюдалось угнетение пролиферации гепатоцитов, снижение выработки АТФ в гепатоцитах.
Эффект коррегирующего воздействия гидрокортизона на структурно-метаболический статус печени при гипобарической гипоксии определяется величиной и кратностью его применения. Однократное использование данного препарата в дозе, 2,6 мкмоль повышает концентрацию АМФ до 0,720,14 мкмоль/г, а АДФ до 1,20,14 мкмоль/г в печени с упрочением структурно-метаболического взаимодействия с компонентами липидного обмена и морфологическими параметрами, что отражает мобилизацию структурно-метаболического гомеостазирования вследствие усиления гликолиза (активность ЛДГ нарастает на 38%). Об ограничении потенциальной способности к ПОЛ свидетельствует снижение соотношения Imах/SХЛ до 0,220,05. В ткани печени сохраняются деструктивные изменения паренхимы с уменьшением количества нормальных гепатоцитов. Повторное введение гидрокортизона оказывает угнетающее воздействие на обмен нуклеотидов (концентрация АМФ, АДФ и АТФ падает ниже контроля), выявляя дефицит энергоресурсов гепатобилиарной системы, несмотря на активацию гликолиза. Менее устойчивыми становятся механизмы гомеостаза, что приводит к угнетению репаративной регенерации печени.
Применение гидрокортизона после нанесения механической травмы не достигает выраженного положительного влияния на энергопотенциал, несмотря на усиление активности ЛДГ, стимулирующей гликолиз. Снижается содержание адениловых нуклеотидов относительно контрольного уровня и нарастают дистрофические изменения в паренхиме печени в результате угнетения пролиферативных процессов.
Таким образом, использование гормональных препаратов при ЛГ, гипобарической гипоксии, механической травме печени не всегда достигает ожидаемого результата. Максимальный коррегирующий эффект отмечен у экстракта свиных надпочечников, блокирующего пусковые механизмы процесса пероксидации, что приводит к повышению концентрации АМФ и АДФ и активации обмена нуклеотидов. Нарастание процессов гликолиза не обеспечивает восстановления контрольного уровня АТФ в ткани печени. Повышение активности пролиферативных процессов блокирует резорбционный механизм ЭИ. В меньшей степени выражено коррегирующее воздействие на обменные процессы преднизолона.
Использование гидрокортизона в малых дозах на модели постгипоксического гепатита способствовало активации начальных звеньев синтеза белка. Наблюдается усиление гликолиза и мобилизация метаболических процессов. Увеличение дозы препарата при повторном применении блокирует синтез нуклеотидов с ограничением энергопотенциала гепатобилиарной системы и менее выраженной активацией гликолиза. Снижение активности пролиферативных процессов приводит к нарастанию деструктивных изменений в паренхиме печени. Гидрокортизон не оказывает существенного влияния на патогенетические механизмы при данной клинической форме поражения печени, хотя и способствует снижению потенциальной способности к ПОЛ, частично блокируя обменно-продуктивный механизм ЭИ. Использование гидрокортизона при травматическом повреждении печени не достигает выраженного влияния ни на обменно-продуктивный, ни на резорбционный механизмы ЭИ.
Таким образом, использование полусинтетических кортикостероидов при токсических, травматических и гипоксических поражениях печени приводит к экспрессии генов, отвечающих за катаболическую направленность обменных процессов. В результате наступает угнетение пролиферации гепатоцитов, снижение синтеза АТФ с изменением структуры метаболизма гепатобилиарной системы и разбалансированность в системе ПОЛ-АОЗ.
При использовании экстрактов коры свиных надпочечников, содержащих кортикостероиды в низкой концентрации, по-вилимому, происходит связывание специфических рецепторов типа II с высоким сродством к гормонам, отвечающих за
анаболическую направленность обменных процессов. Доказательством этого становится усиление пролиферации гепатоцитов, высокий уровень АТФ с нормализацией метаболических процессов и функциональных взаимосвязей морфологических и метаболических параметров. Это позволяет использовать экстракты коры надпочечников в лечебной практике при токсических поражениях печени. Однако, необходимо учитывать отрицательное влияние используемых в клинической гепатологии доз синтетических кортикостероидных гормонов на регенерацию печени и ее энергетическое обеспечение.
Полимодальное воздействие иследуемых гепатопротекторов и
гормональных препаратов при повреждении печени имеет черты сходства и различия.
Общим для сравниваемых групп становится ослабление оксидативного стресса, преимущественно в печени, с восстановлением структуры метаболизма в результате ограничения пероксидации липидов. Гепатопротекторы и гормоны снижают потенциальную способность к ПОЛ, блокируя обменно-продуктивный механизм развития ЭИ. Объединяющим признаком для обеих групп лекарственных препаратов является и усиление репаративных процессов за счет повышения энергопотенциала
гепатобилиарной системы. Следствием этого становится восстановления структурной целостности гепатоцитов.
Различия касаются диапазона коррегирующего воздействия на структуру метаболизма и уровень мобилизации метаболической защиты организма. Среди гепатопротекторов первый аспект терапевтического воздействия отчетливее представлен у эссенциале, а среди гормонов - у преднизолона. Экстракт свиных надпочечников обеспечивает масштабную выработку антиоксидантов.
Гептрал и галстена блокируют пусковые механизмы, а эссенциале и урсосан лимитируют деятельность конечных этапов процесса пероксидации. Различия касаются и степени мобилизации углеводного обмена - блокирование при гормонотерапии и нарастание при использовании гепатопротекторов.
Эффективность патогенетической терапии токсических и вирусных гепатитов у детей.
Внедрение в клинику изученных в эксперименте лекарственных препаратов, обладающих полимодальным воздействием, выявило различную их эффективность, обусловленную разными патогенетическими механизмами эндотоксикоза. Для блокирования продуктивно-реперфузионного механизма (ЛГ) использовали препарат урсосан и комбинацию препаратов преднизолона и гептрала. Сопровождалось это ослаблением мезенхимально-воспалительного синдрома, ликвидацией болевого, диспептического синдромов, уменьшением гепатомегалии, снижением в крови содержания эндогенных токсикантов с развитием стадии субкомпенсации. Препарат галстена при лечении гепатитов С и ЦМВ блокирует реперфузионно-резорбционный механизм, снижая концентрацию в крови глюкозы, холестерина, билирубина с мобилизацией иммунитета. Исчезают клинические синдромы - болевой, диспептический, уменьшаются размеры печени, отсутствуют внепеченочные знаки. Препараты урсосан, гептрал использованы при лечении гепатитов, вызванных укусами ядовитых змей, асфиксией новорожденных.
При сопоставлении терапевтического эффекта от их применения выявлено более отчетливое коррегирующее воздействие на биохимические параметры и клинические проявления препарата гептрал, обеспечивающего нормализацию и устойчивость обменных процессов в организме больных детей токсическим гепатитом.
Эффект использования в комплексном лечении хронического гепатита В ИМП выражался в стимулировании белкового обмена, специфического и неспецифического иммунитета, упрочении метаболических взаимосвязей в пределах целостного организма.
Применение в клинической практике изучаемых лекарственных и нелекарственных средств выявило их неравнозначный терапевтический эффект, что обусловлено вариативностью компонентного состава механизма реализации коррегирующего эффекта с одной стороны и различным потенциалом метаболической защиты детского организма, определяемой, в частности, возрастным и гендерным факторами - с другой.
Использование препарата урсосан в лечении ЛГ заметно снижает концентрацию ВНСММ в эритроцитах, плазме и моче, ограничивая выраженность ЭИ. Отчетливее это проявляется в плазме Ч до 7,000,38 усл.ед., менее выражено в эритроцитах - (22,66 1,15 усл.ед.) и моче (17,281,37 усл.ед.). В итоге ИИ снижается до 4,940,08, что соответствует значениям в контрольной группе.
Падение уровня Т антипирина до 7,950,66 час. наступает вследствие угнетения первой фазы биотрансформапии ксенобиотиков. Снижение активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,140,39 мкмоль/мин., в плазме до 1,620,06 мкмоль/мин, обеспечивает сбалансированность фаз биотрансформации с нормализацией их функционирования в системе АОЗ. На повышение устойчивости цитомембран указывает снижение активности АсАТ до 0,3460,037 мккат/л. Коррегирующее воздействие на липидный обмен подтверждается снижением содержания в крови холестерина до 3,690,11 ммоль/л, ЛПОНП - до 0,3140,031 мкмоль/л.
Уровень общего билирубина остается в пределах 9,080,59 мкмоль/л.
Полученные данные констатируют блокирующее воздействие урсосана преимущественно на реперфузионный механизм ЭИ и в меньшей степени на резорбционный и обменно-продуктивный. Об ослаблении воспалительных процессов свидетельствует падение содержания в крови -глобулинов до 14,51,5% и уровня тимоловой пробы до 1,550,21 ед. Заметно уменьшаются размеры печени, менее выражены внепеченочные знаки (активность ЩФ-зы снижается до 6,311,16 мккат/л). Полностью исчезает болевой и астено-вегетативный синдромы. Использование преднизолона и гептрала в лечении гепатита, вызванного отравлением грибами, достигает положительного эффекта. Введение гормонального препарата снижает концентрацию ОП в эритроцитах до 0,440,18 усл.ед. и более отчетливо в плазме - до 0,270,04 усл, ед., ограничивая проявления ЭИ за счет блокирования в основном реперфузионного механизма ее развития. Происходит это на фоне увеличения содержания холестерина до 1,520,08 ммоль/л, ТГ до 1,820,10 мкмоль/л, - липопротеидов до 44,5 2,7ед., изменяющих структуру метаболизма за счет нарастания активности липидного обмена. К дисбалансу в системе АОЗ приводит неравномерное снижение уровня Т антипирина до 15,9 3,5 час и активности Г-S-Т в эритроцитах до 2,13 0,12 мколь/мин/г и в плазме до 3,250,31 мкмоль/мин/г, что отражает ослабление компенсаторных возможностей биотрансформации, преимущественно в клеточных структурах периферической крови. Мобилизация липидного обмена сочетается с усилением расходования углеводных источников энергии (содержание глюкозы увеличено до 6,800,98ммоль/л). Очевидно, слабое изменение активности трансфераз сохраняет проницаемость цитомембран с нарастанием концентрации в крови общего белка до 71,63 3,69г/л и увеличением фракции альбуминов до 54,9 2,5%, что отражает устойчивость резорбционного механизма ЭИ. Достаточно высокий уровень свободной фракции билирубина (13,953,35 мкмоль/л) в сочетании со снижением концентрации мочевины до 4,720,59 ммоль/л детерминировано ослаблением детоксицирующей функции печени. Об угнетении гуморального звена иммунитета свидетельствует уменьшение количества сегментоядерных нейтрофилов (до 8,68,9%).
Представленные данные отражают незначительную коррекцию структуры метаболизма в результате ослабления защитных сил организма, что не приводило к положительной динамике клинических проявлений Г (уменьшению размеров пораженного органа) и указывало на необходимость применения в лечении данного заболевания препарата гептрал. Использование гептрала заметно уменьшает проявления ЭИ. На это указывает уменьшение ОП в плазме до 0,11 0,03 усл.ед., а в эритроцитах до 0,210,03 усл.ед. ИИ составил 4,971,24. почти достигая нормальных значений. Восстановление содержания холестерина до 1,Iб0,07 мкмоль/л, ТГ до 0,980,05 мкмоль/л, -липопротеидов до 19,973,47 ед. характеризует стабилизацию жирового обмена. Повышенной остается концентрация общего белка (78,80,8 г/л) с увеличением фракции альбуминов до 64,3 1,2%. О блокирующем воздействии данного гепатопротектора на продуктивно-обменный механизм ЭП свидетельствует снижение концентрации в крови общего билирубина до 11,56 1,99 мкмоль/л, и его фракций с равным участием. Скоординированное падение уровня Т антипирина до 7,40,5 час. и активности Г-S-Т в эритроцитах до 1,170,91 мкмоль/мин/г плазме до 1,320,12 мкмоль/мин/г восстанавливает сбалансированность фаз биотрансформации. В результате происходит ослабление воспалительных явлений (активность IIIФ-зы падает до 3,040,27 мккат/л, уровень тимоловой пробы до 1,30,5 ед.), уменьшение размеров пораженного органа, исчезновение болевого и диспептического синдромов и внепеченочных знаков поражения кровеносной системы.
Использование в лечении посгтравматического гепатита препарата галстена способствовало ликвидации нарушений пигментного обмена (содержание общего билирубина уменьшалось до 10,271,68 мкмоль/л за счет обеих фракций) с ограничением воспалительных проявлений. Снижение активности аминотрансфераз до 0,38 0,04 мккат/л, тимоловой пробы до 1,110,32 ед. отражает блокирование обменно-продуктивного механизма. Ограничение энергетического обмена в системе АОЗ вызвано падением концентрации глюкозы до 2,860,11 ммоль/л и отчетливым снижением активности амилазы до 12,971,32 г/ч/л.
Таким образом, коррегирующее воздействие гепатопротекторов и гормонального препарата на дистрофические изменения печени обусловлены блокированием обменно-продуктивного патогенетического механизма развития эндотоксикоза в рассматриваемой группе гепатитов. Нормализация структуры метаболизма, наступающая в результатесбалансированного включения в обменные процессы жировых и углеводных источников энергии, приводит к восстановлению равновесия между фазами биотрансформации АОЗ. К нормативным значениям приближается и
уровень гуморального иммунитета в условиях восстановления
проницаемости цитомембран.
Применение препарата урсосан в лечении постгипоксического гепатита оказывает существенное воздействие на содержание ОП. Его снижение наблюдалось в эритроцитах (до 0,10 0,02 усл.ед) и менее выражено в плазме - до 0,17 0,07 усл.ед. и в моче - до 0,500,10 усл.ед., характеризуя неоднозначность воздействия данного препарата на патогенетические механизмы. Это касается реперфузионного механизма развития ЭИ. Уменьшение исходно повышенного содержания общего билирубина до 26,62 6,0 мкмоль/л за счет его обеих фракций отражает воздействие препарата урсосан и на обменно-продуктивный механизм ЭИ. ИИ снижается до 6,20,57. Однако, высокая концентрация в крови свободной фракции билирубина у новорожденных (до 23,420,94 мкмоль/л) и у детей грудного возраста (до 17,365,54 мкмоль/л) указывает на выраженность гемолиза эритроцитов. Это подтверждается нарастанием концентрации в крови общего белка соответственно до 71,26,3 г/л и до 62,92,0 г/л., что отражает устойчивость продуктивного механизма ЭИ. Об изменении структуры метаболизма в сравниваемых группах больных свидетельствует гипогликемия (содержание глюкозы уменьшается до 2,450,08 ммоль/л и до 2,30,6 ммоль/л) и гипохолестеринемия (концентрация холестерина падает до 2,670,56 ммоль/л и до 3,480,18 ммоль/л) в результате угнетения энергетического обмена.
Компенсаторная реакция системного кровотока, характеризующаяся увеличением содержания гемоглобина, отчетливее выражена в группе новорожденных - до 137,259,22% и менее - в группе грудных детей - до 128,8510,96%. Снижение сегментоядерных нейтрофилов (соответственно до 28,55,1% и до2I,573,58%) лимитирует потенциал иммунной защиты организма. В результате ослабления воспалительных проявлений (тимоловая проба- до 1,650,57 ед.) происходит уменьшение размеров печени, снижается иктеричность кожных покровов.
Применение препарата гептрал в лечении гепатита, вызванного укусами ядовитых змей, уменьшает признаки ЭИ. На это указывает падение концентрации ОП в плазме до 0,150,02 усл.ед., а ВНСММ до 14,332,7 усл.ед. ИИ остается повышенным, составляя 9,052,38. Разбалансированность в системе АО3 вызвана более отчетливым снижением активности Г-S-Т в плазме до 1,220,29мкмоль/мин.г по отношению к ее активности в эритроцитах (2,70 0,02 мкмоль/мин.г). Отчетливее выражено уменьшение содержания Т1/2 антипирина до 12,51,8 час. при сохранении коэффициента сбалансированности (3,000,17).
Восстановление структуры энергетического обмена свидетельствует о нормализации содержания в крови холестерина и глюкозы. Концентрация общего белка нарастает до 3,740,3 г/л, отражая повышение биосинтетических процессов. Менее выражены дистрофические явления в печени, о чем можно судить по снижению активности тимоловой пробы до 1,80,4 ед. и аминотрансфераз (до 0,350,10 мккат/л ААТ и 0,230,05 мккат/л АсАТ). Полученные данные отражают блокирование продуктивного и реперфузионного механизмов развития ЭИ. Восстановлению иммунного статуса организма способствует снижение количества лейкоцитов до 7,071,14х109л и доли палочкоядерных нейтрофилов до 2,71,3%.
Таким образом, эффект использования гепатопротекторов в лечении воспалительных поражений печени с масштабными изменениями структуры метаболизма, достигается блокированием реперфузионного и продуктивного механизмов ЭИ с восстановлением энергетического гомеостаза и иммунного статуса организма. Ослабление функционального напряжения АО3 связано с разбалансированностью фаз биотрансформапии ксенобиотиков.
Использование препарата галстена в лечении ХГС снижает ЭИ организма от третьей до второй фазы в результате значительного уменьшения содержания ВНСММ в плазме (до 6,59 1,39 усл.ед) и в меньшей степени - в эритроцитах (до 21,785,31 усл.ед.). Элиминация из организма 0П уменьшает их содержание в моче до 0,63 0,54 усл.ед. В итоге ИИ остется выше контрольных значений - 5,140,42. Это сопряжено с падением уровня Т антипирина до 7,2 0,43 час. в результате угнетения системы АОЗ. Изменяет структуру метаболизма неравнозначное падение концентрации холестерина до 3,7 0,2 ммоль/л, ТГ до 0,89 0,05 мкмоль, глюкозы до 3,1 0,02 ммоль/л, - липопротеидов до 22,54 1,35 ед., а также общего билирубина до 7,41,3 мкмоль/л. Восстанавливается проницаемость цитомембран за счет снижения активности трансфераз, тимоловой пробы (до 1,б0,5 ед.). Нормализуются размеры печени - (до 2,5 см из под реберного края), почти полностью исчезают внепеченочные знаки. Исчезают астено-вегетативный и диспептический синдромы. Происходит это в результате блокирования в большей степени реперфузионного механизма ЭИ.
Препарат галстена использовали при лечении врожденной и приобретенной формах ЦМВ инфекции. Более выражен коррегирующий эффект при врожденной форме гепатита и представлен 4- кратным снижением содержания общего билирубина, преимущественно за счет несвязанной фракции. Это связано с блокированием продуктивного механизма ЭИ. В результате ИИ уменьшается до 5,70,4. Достигнутый эффект носил неустойчивый характер. Однако, через З месяца после проведенного лечения содержание общего билирубина возрастало до 22,52 8,65 мкмол/л. Коррегирующее воздействие на пигментный обмен было на порядок ниже и носило стойкий характер. Об ослаблении дистрофических явлений свидетельствует снижение тимоловой пробы до 2,550,52 ед. с падением активности аминотрансфераз, отражающих нормализацию проницаемости цитомембран. Сокращаются размеры печени с ликвидацией иктеричности кожных покровов, а также проявлений астено-вегетативного, болевого и диспептического синдромов. Таким образом, препарат галстена, используемый при лечении гепатитов инфекционного генеза, направлен преимущественно на купирование преимущественно реперфузионного механизма развития ЭИ. Перестройка структуры метаболизма снижает напряженность энергетического обмена и нормализует пигментный обмен.
Применение в комплексном лечении хронического вирусного гепатита В ИМП оказывает полимодальное воздействие на обменные процессы на системном уровне. Об угнетении ПОЛ свидетельствовало уменьшение содержания МДА в эритроцитах
до 35,38 3,09 мкмоль/л, в желчи (порция В) до 9,б5 0,99 мкмоль/л. в порции С до 5,09 0,77 мкмоль/л. Полученные данные констатируют блокирование обменно-продуктивного и реперфузионного механизмов ЭИ. Нормализация содержания Т антипирина до 8,25 0,40 час. и активности Г-S-Т в плазме до 4,960,63 мкмоль/мин/г уменьшает дисбаланс фаз биотрансформации ксенобиотиков у больных ХГ высокой и умеренной активности до 1,33 0,58, а у больных с малой активностью патологического процесса - до 0,68 0,17, увеличивая компенсаторные возможности системы АОЗ в условиях ограничения потенциальной способности к ПОЛ.
На это указывает уменьшение величины SХЛ при ХГВиУ до 9770,00876,97 имп/мин, при ХГМ - до 9050,72 570,67 имп/мин. Восстановление структуры метаболизма обеспечивает нормализацию содержания в крови холестерина и глюкозы при напряженности механизмов координации гомеостаза энергетического обмена. Снижение активности ААТ до 1,490,19 мкмоль/л/ч, активности АсАТ до 0,760,08 мкмоль/л/ч в сочетании с уменьшением размеров печени констатируют коррегирующее влияние ИМП на резорбционный механизм ЭИ. О мобилизации гуморального иммунитета судили по снижению концентрации в крови ЦИК до 163,2313,83 мкг/мл с улучшением функциональной активности нейтрофилов по НСТ тесту.
Коррегирующее влияние ИМП на внутриорганную гемодинамику печени отчетливее представлено в артериальном русле. Выражалось оно в повышении линейной и объемной скорости кровотока до 0,213 0,011 м/с при ХГВиУ и до 0,200 0,012 м/с при ХГМ в результате понижения сосудистого тонуса. Отмечается мобилизация ресурсов метаболической защиты, исчезают внепеченочные знаки, ослабевает болевой и астено-вегетативный синдромы и проявления дистрофического процесса в печени.
Устойчивость достигнутого терапевтического эффекта.
Катамнестическое наблюдение за больными ЛГ детьми, леченными препаратом урсосан, проведено на протяжении года по окончании лечения. Учитывалась стабильность обменных процессов, отсутствие клинических проявлений заболевания, выраженность защитных сил организма, отсутствие проявлений ЭИ. Возобновление клинических проявлений лекарственного гепатита спустя 6 месяцев по окончании первого курса урсосанотерапии послужило основанием для повторного курса, положительный эффект которого поддерживался на протяжении последующих 6 месяцев. Более продолжительным был эффект ИМТ при комплексном лечении хронического гепатита В, сохраняющийся до полутора лет у 2/3 больных детей. Это регистрировали по отсутствию клинических проявлений заболевания и по положительной гемодинамике в печени. Ослабление достигнутого терапевтического эффекта у 1/3 детей послужило основанием для проведения повторного курса ИМТ, обеспечивющего сохранность положительного результата в течение последующих 12 месяцев катамнестического наблюдения.
Устойчивость коррегирующего эффекта урсосанотерапии при
ечении ЛГ прослежена у детей на протяжении 3 и 6 месяцев. Повышение
концентрации ВНСММ в крови и моче и ОП приводит к возрастанию ИИ к
первому сроку катамнестических наблюдений, что свидетельствует о нарастании ЭИ. Снижение содержания ДК до 0,080,02 опт.пл. через З месяца и до 0,05
0,03 через б месяцев на фоне снижения потенциальной способности к ПОЛ указывает на развитие дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ. Нарастает расбалансированность фаз АОЗ в результате увеличения периода полувыведения антипирина до 14,54.6 час. и повышения активности Г-S-Т до 2,230,33 мкмоль/мин/г. Через б месяцев отмечено усиление активности ААТ ммоль/л/ч до 0,590,07 ммоль/л/ч, АсАТ - до 0,420,07 ммоль/л/ч, ЛДГ, стимулирующей гликолиз, до 45,27 26,10 ммоль/л/ч, что отражает активацию цитолиза и гликолиза с изменением структуры метаболизма. Снижается количество лейкоцитов с тенденцией к усилению гипокоагуляции. Появляются жалобы на тошноту, утомляемость, боли в подреберье после физической нагрузки. Нарастание эндотоксикоза по мере увеличения сроков наблюдения послужило основанием для повторного курса УРТ. Через 3 месяца после его проведения отмечено снижение ВНСММ в эритроцитах до 22,77 1,6 усл.ед., в моче до 20,392,1усл.ед. Тенденцию к снижению приобретает и ИИ, составляя 6,540,92 к первому сроку катамнестических наблюдений и 7,0 1,5 ко второму сроку, что отражает снижение ЭИ. Сопутствует этому формирование сбалансированности фаз АОЗ вследствие сокращения периода полувыведения антипирина и ослабления активности Г-S-Т с уменьшением коэффициента разбалансированности фаз биотрансформации до 2,14 0,14 в плазме и до 0,50 0,10 в эритроцитах. Содержание ДК через месяц составляло 0,090,07 опт.пл. на фоне увеличения соотношения I mах/SХЛ до 47,545,58 за счет повышения содержания антиоксидантов. Через б месяцев после повторного курса УРТ наблюдается дальнейшее понижение Т антипирина до 2,12 0,33 час. с активацией Г-S-Т до 5,705 мкмоль/мин/г, что отражает стабилизацию системы детоксикации. Снижение количества лейкоцитов в системном кровотоке в сочетании с повышением содержания ЦИК указывает на масштабную мобилизацию гуморального звена иммунитета по мере увеличения сроков катамнестического наблюдения.
Таким образом, назначение повторного курса УРТ способствует восстановлению сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиков и повышает гуморальный иммунитет детского организма.
Продолжительное наблюдение за терапевтическим эффектом ИМП в комплексном лечении хронического вирусного гепатита В позволило констатировать устойчивый характер его воздействия. Восстанавливаются контрольные значения уровня МДА в эритроцитах и дуоденальном содержимом на протяжении трех месяцев после курса ИМТ. Только спустя б месяцев выявляются признаки активации процессов липопероксидации в дуоденальном содержимом. На снижение потенциальной способности к ПОЛ указывает уменьшение ХЛ эритроцитов до 6900,69 451,13 имп/мин у больных ХГВ и У и до 6504,88471 имп/мин при ХГМ. Через З месяца после ИМТ сохраняется сбалансированность в системе ПОЛ-АО3 в результате снижения уровня механического гемолиза эритроцитов до 1,610,3%. Спустя б месяцев, данный показатель возрастал при ХГВиУ до 3,720,60% и до 3,130,285% при ХГМ, констатируя нарушение структурной целостности эритроцитов за счет патогенного воздействия свободных радикалов. Контрольные значения Т антипирина 6,940,80 час при ХГВ и У и 5,400,46 час. при ХГМ, выявляемые через 3 месяца наблюдений, указывали на устойчивость монооксигенной функции печени, реализующей биотрансформацию ксенобиотиков при сохранении сбалансированности ее фаз. Ухудшение состояния монооксигенной системы наступало спустя 6 месяцев при нарастании активности воспалительного процесса в печени до II, III степени с повышением содержания SН-групп до 78,0284 мкмоль/л у больных ХГВ и У. Иммуностимулирующий эффект на фагоцитарную активность нейтрофилов сохранятся только на протяжении 3 месяцев. Снижение функционального резерва нейтрофилов происходит спустя б месяцев. Состояние внутриорганной гемодинамики характеризовалось сбалансированностью функционирования венозного и артериального звеньев на протяжении первых трех месяцев катамнестического наблюдения и только через б месяцев выявлены нарушения гемодинамики в виде снижения скорости линейного кровотока и расбалансированности артериального и венозного звеньев внутриорганной гемоциркуляции. Это сопровождалось возобновлением болевого и диспептического синдромов. Ослабление терапевтического эффекта ИМТ спустя б месяцев послужило основанием для проведения повторного курса у трети больных хроническим гепатитом В. в результате которого наблюдается снижение содержания МДА в эритроцитах до 29,833,22 мкмоль/л до 11,301,70 ед. у больных ХГВиУ, а у больных ХГМ соответственно до 33,641,б6 мкмоль/л и до 9,751,38 мкмоль/л, что отражает ослабление эндогенной интоксикации организма при нарастании сбалансированности фаз биотрансформации ксенобиотиков. Улучшается венозный и артериальный кровоток в результате снижения тонуса кровеносных сосудов. Сохранение достигнутого терапевтического эффекта на стабилизацию липидного и белкового обменов, а также на сохранение гуморального иммунитета отмечено на протяжении года по завершению повторного курса ИМТ.
ВЫВОДЫ
1. Клиническое течение воспалительных поражений печени определяется интенсификацией процессов липопероксидации с нарушением перекисного гомеостаза в результате снижения метаболической защиты у больных детей, что приводит к развитию эндогенной интоксикации; она приобретает системный характер вследствие поступления токсикантов из очага поражения в кровеносное русло и выражается клинически в виде проявлений астено-вегетативного, диспептического, болевого синдромов и гепатомегалии, функционально - повышением веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в крови и моче.
2. Развитие эндотоксикоза под действием продуктивно-реперфузионного механизма приобретает системный характер при лекарственном гепатите, отравлении грибами и механической травме печени; при хронических вирусных гепатитах и токсических, индуцированных укусами ядовитых змей, ожоговой травмой и асфиксией новорожденных - эндотоксикоз развивается под влиянием реперфузионно-резорбционного механизма.
3. При лекарственном гепатите, развившемся в результате длительного введения животным противосудорожного препарата депакин, выявлено выраженное цитотоксическое воздействие продуктов пероксидации на тканевые и клеточные структуры с нарушением проницаемости биомембран. В печени регистрируется белковая дистрофия гепатоцитов с альтеративными изменениями ультраструктур и лимфоидной инфильтрацией стромы органа.
Развитие гипоксического состояния после частичной гепатэктомии приводит к уменьшению энергопотенциала гепатоцитов. При моделировании гипербарической гипоксии выражено ослабление биосинтетических и пролиферативных процессов. Дефицит кислорода оказывает стимулирующее действие на механизмы координации метаболического гомеостаза и обмен углеводов.
4. Метаболическая защита детского организма ослаблена разбалансированностью I и II фаз биотрансформации ксенобиотиков, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, изменением физикохимических свойств в системе гемостаза. Увеличение содержания гаммаглобулинов, ЦИК при хронических вирусных гепатитах отражает аутосенсибилизацию под воздействием продуктов липопероксидации.
5. Проведенные на экспериментальных животных исследования показали, что кортикостероиды, содержащиеся в микродозах в экстрактах свиных надпочечников, повышают концентрацию АТФ в ткани печени, стимулируя энергетический обмен и внутриклеточную регенерацию гепатоцитов. Прочные координационные связи между структурными и метаболическими параметрами печени характеризуют устойчивость органного гомеостаза в отличие от преднизолона, содержащего в высоких концентрациях полусинтетические кортикостероиды, введение которого формирует катаболическую направленность обменных процессов - на фоне выраженной белковой дистрофии паренхимы печени слабо представлены репаративные процессы. В клинике преднизолонотерапия в лечебных дозах при токсическом гепатите, вызванном отравлением грибами, ликвидирует цитолитические и воспалительные проявления, стимулирует обмен липидов и углеводов, улучшая пигментный обмен и белковосинтетическую функцию печени.
6. Применение урсосана в лечении токсических гепатитов и в комплексной терапии постгипоксического гепатита основано на его полимодальном действии, оказывающим стимулирующий эффект на липидный и углеводный обмены с восстановлением структурной целостности липопротеиновых биомембран, повышая клеточный иммунитет, нормализуя систему гемостаза, блокируя механизмы развития эндотоксикоза.
7. Гепатопротекторные полимодальные свойства гептрала и галстены (мембраностабилизирующее, липотропное, желчегонное) выражаются в стимуляции репаративных процессов с участием внутриклеточных механизмов при блокировании продуктивно-резорбционных механизмов эндогенной интоксикации и мобилизации механизмов координации структурно-метаболического гомеостаза. К стойкому клинико-лабораторному эффекту приводит использование препарата галстена в комплексной терапии хронического вирусного гепатита С, ЦМВ и посттравматического гепатитов. Использование препарата гептрал в лечении токсического гепатита, индуцированного укусами змей, отравлением ядовитыми грибами основано на блокировании механизмов развития эндогенной интоксикации и стимуляции механизмов метаболического гомеостазирования, восстанавливающих измененную структуру обменных процессов.
8. Применение в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов В импульсного магнитного поля основано на мембраностабилизирующем действии, иммуномодулирующем влиянии данного физического фактора, восстанавливающего проницаемость цитомембран, нормализующего клеточный состав Т-зависимости иммунитета и неспецифической защиты организма.
9. Катамнестическое наблюдение за достигнутым терапевтическим эффектом от применения используемых гепатопротекторов, гормональных средств и импульсного магнитного поля выявило его устойчивость на протяжении от нескольких месяцев до полугода по окончании курса лечения. Возобновление клинико-функциональных проявлений заболевания становится показанием для проведения повторного курса лечения.
Практические рекомендации
1. В практику детского здравоохранения внедрена информативная программа оптимизации дифференцированной терапии хронических гепатитов у детей в зависимости от этиологии заболевания: вирусной, токсической, лекарственной, посттравматической и постгипоксической с определением маркеров функционального состояния печени и использованием дифференцированных подходов к системе диспансерного наблюдения.
2. Разработаны способы стимуляции регенерации печеночной ткани:
2.1. основанный на использовании экстрактов вытяжки коры свиных или фетальных (человеческих) надпочечников (патент №2134582 от 20 августа 1999 года);
2.2. заключающийся во введении комплекса препаратов, содержащих 0,5 мл пиридоксина гидрохлорида, 2 мкг цианкобаламина, 0,5 мг витамина РР на 1 мл экстракта вытяжки свиных или фетальных надпочечников человека, курсом 10 инъекций. Способ повышает темпы регенерации, приводит к нормализации паренхимы печеночной ткани (патент № 2185835 от 27 июля 2002 года). Необходимо учитывать отрицательное действие используемых в клинической гепатологии доз синтетических кортикостероидных гормонов на регенерацию печени и ее энергетическое обеспечение, ограничивая их длительное использование.
3. Показатели перекисного гомеостаза - содержание МДА в эритроцитах и уровень их механического гемолиза; детоксицирующей функции печени - период полувыведения антипирина и иммунного статуса - спонтанного и индуцированного НСТ-теста предлагаются как информативные тесты, определяющие эффективность проводимой терапии и прогноз течения хронических гепатитов у детей.
4. Для оценки тяжести состояния, адекватности используемой терапии и выбора путей ее коррекции на этапах медицинского наблюдения у детей с хроническим гепатитом различного генеза рекомендуются параметры накопления субстратов эндогенной интоксикации в крови и моче (олигопептиды эритроцитов, плазмы и мочи, индекс интоксикации).
5. Предложен способ лечения гастроэнтерологических заболеваний у детей (патент № 2128531 от 10 апреля 1999 года), заключающийся в воздействии на область печени импульсным магнитным полем с частотой импульса 8-12 Гц, индукцией магнитного поля 30-40 мТл, длительностью магнитного импульса треугольной формы 3,5-4 мс, продолжительностью воздействия 7-12 мин. В течение 8-10 дней. Способ позволяет достичь атравматичности и отсутствия побочных эффектов путем коррекции детоксицирующей функции печени.
6. Лечебно-профилактическая программа с использованием средств поливалентного действия - урсосана, галстены, гептрала в возрастных дозах результативно воздействует на устранение патологических нарушений в системе защиты организма при хронических вирусных, лекарственных и токсических гепатитах у детей, способствует повышению в 1,5 раза эффективности терапии, предупреждению рецидивирования и формирования тяжелых форм заболеваний, повышает качество жизни у 98% больных детей. Разработаны показания к назначению и схемы повторных курсов лечения.
Предложенные практические рекомендации могут быть использованы в детских лечебно-профилактических учреждениях любого уровня.
Список опубликованных работ по теме диссертации:
1. Корреляция структурных изменений ганглиев солнечного сплетения и патологически измененной печени при репаративных процессах / В.В.Садовникова, А.Г. Гретен, И.В. Садовникова, З.Г.Лобко // Российские морфологические ведомости. - М., 1994. - С.60.
2. Шабунина, Е.И. Способ лечения гастроэнтерологических заболеваний у детей /Е.И. Шабунина, И.В.Садовникова, И.А. Переслегина // Патент № 212831 от 10.04.99.
3. Новые методы лечения хронических гепатитов у детей / Г.В.Римарчук, С.А.Ивушкин, И.В.Садовникова [и др.] // Методические рекомендации. - Н.Новгород - Москва. - 1995. - 25 с.
4. Способ стимуляции регенерации печеночной ткани / И.Г. Шиленок, И.М.Солопаева, В.В.Садовникова, И.В.Садовникова [и др.] // Патент на изобретение № 2134582. 1997. .
5. Нейрогенные механизмы репаративных процессов в патологически измененной печени / В.В.Садовникова, А.Г.Гретен, И.В.Садовникова, З.Г.Лобко // Материалы IV Съезда АГЭ. - Ижевск. - 1999. - С.68.
6. Закономерности морфогенеза и регуляции тканевых процессов в нормальных, экспериментальных и патологических условиях / В.В.Садовникова, А.Г.Гретен, З.Г.Лобко, И.В.Садовникова [и др.] // Материалы Всероссийской конференции. АГЭ. - Тюмень. - 1998. - С. 133-134.
7. Влияние геомагнитного возмущения на перекисное окисление липидов в нормальной и патологически измененной печени и его коррекция / З.Г.Лобко, В.В.Садовникова, А.Г.Гретен, И.В.Садовникова // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции Экология, здоровье и природопользование в Поволжье. - Саратов. - 1997. - С. 68-69.
8. Биологически активные вещества - стимуляторы репаративных процессов в патологически измененной печен / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.А.Панина [и др.] // Тезисы докладов IV Международной научно-практической конференции с международным участием Экология и здоровье человека. Ц Самара. - 1997. - С. 97.
9. Обоснование патогенетической терапии при хроническом гепатите у детей / Е.И.Шабунина, И.В.Садовникова, Ю.П.Ипатов, С.Н.Власова [и др.] // Материалы Международного съезда педиатров. - Каир, Египет. - 1995.- С.86.
10. Садовникова, И.В. Коррекция детоксицирующей функции печени при хронических гепатитах у детей / И.В.Садовникова, Ю.П. Ипатов, Е.И. Шабунина // Матер.VIII Всеросс. съезда педиатров России. - 1998. - № 347. -С.152.
11. Экспериментальное обоснование применения биологически активных веществ надпочечников для регенерации печени / И.Г Шиленок, И.В. Садовникова, В.В Садовникова, В.А. Журавлев
[ и др.] // Материалы VIII съезда педиатров России. - 1998. - №578. Ц С. 253 -254.).
12. Экспериментальное обоснование применения экстрактов надпочечников для усиления регенерации поврежденной печени / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, В.А.Журавлев [и др.] // Тезисы докладов V Российского национального Конгресса Человек и лекарство. - Москва. - 1998.- С.638.
13. Влияние экстрактов коры надпочечников на метаболизм в тканях при токсическом гепатите / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Ю.В.Зимин, М.В.Баландина [и др. ] // Тезисы докладов V Российского национального Конгресса л Человек и лекарство.- Москва. - 1998.- С.638-639.
14. Экспериментальное обоснование применения экстрактов коры надпочечников при гипоксических состояниях / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, Н.А Панина, Ю.В. Зимин [и др.] // Материалы III Международной конференции Гипоксия в медицине. - Москва. -1998. - Hypoxia Medical Journal. - 1990. - Vol. 6. - № 2. - С.72.
15. Влияние кортикостероидных препаратов на морфометрические и биохимические показатели печени при токсическом гепатите / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова В.В., Ю.В.Зимин [и др.] // Сборник научных трудов под редакцией профессора И.Г.Шиленка и доцента С.Л.Нестерова л Вопросы клинической и экспериментальной педиатрии. - Н. Новгород. - Изд-во НГМА. - 1999. - С. 116-122.
16. Биологически активные вещества - стимуляторы репаративных процессов / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.А.Панина [и др.] // Сборник научных трудов под редакцией профессора И.Г.Шиленка и доцента С.Л.Нестерова Вопросы клинической и экспериментальной педиатрии. - Н. Новгород. - Изд-во НГМА. - 1999. - С. 122-130.
17. Теоретическое обоснование использования экстрактов коры надпочечников при патологии печени / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.А.Панина, В.А.Журавлев // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. - №2. - С.93.
18. Садовникова, И.В. Диагностическая ценность допплерографии органов брюшной полости при хронических заболеваниях печени у детей / И.В. Садовникова, А.Б. Сенюткин., Ю.П.Ипатов, // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. - №2. - С.90.
19. Воздействие биологически активных веществ на регенерацию печени при моделировании токсического гепатита /И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, В.В Садовникова, Н.А.Панина [ и др.] // Материалы 4 Всеросс. гастроэнтерологической недели. - Москва. - 1998. - №673.
20. Морфологические аспекты регенерации патологически измененной печени / В.В.Садовникова, И.М.Солопаева, И.В. Садовникова, Н.А. Бобылева, Н.Л.Иванова, Е.М.Смирнова // Морфология. - 1998. - т.113. - №3. - С.105.
21. И.В. Садовникова. Стимуляция регенерации патологически измененной печени / И.В. Садовникова И.Г.Шиленок, В.В.Садовникова // Тезисы докладов VI Российского национального Конгресса Человек и лекарство. - Москва.. - 1999. - С.65.
22. Влияние длительного введения кортикостероидных препаратов на морфометрические показатели у животных /И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, И.В.Мухина, Ю.В.Зимин [и др]. // Тезисы докладов VI Российского национального Конгресса. Человек и лекарство. - Москва. - 1999. - Москва. - 1999. - С.76.
23. Влияние экстрактов надпочечников на метаболизм в тканях в условиях гипоксической гипоксии /И.Г. Шиленок, И.В. Садовникова, И.В Мухина, Ю.В. Зимин [и др.] // Тезисы докладов VI Российского национального Конгресса Человек и лекарство.- Москва, 1999. - Москва. - 1999. - С.76..
24. Стимуляция репаративных процессов в патологически измененной печени биологически активными веществам /И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, В.В.Садовникова, В.А.Журавлев // Сборник научных трудов НИИ детской гастроэнтерологии МЗ РФ, посвященный 70-летию НИИ. Н.Новгород л Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра. - 1999. - С.143-144.
25. Нейрогенные механизмы репаративных процессов в патологически измененной печени / В.В.Садовникова, И.В. Садовникова, А.Г.Гретен, З.Г.Лобко [и др.] //Материалы IV Всероссийского съезда АГЭ. - Российские морфологические ведомости. - 1999. - №1-2. - раздел 2. - С.128.
26. Садовникова, И.В. Сравнительное исследование показателей эндогенной интоксикации при токсических и вирусных поражениях печени в педиатрической практике /И.В.Садовникова, М.А.Масеткина, Е.П.Лазарева) // Материалы научной конференции молодых ученых. - Н.Новгород. - 1999. - С. 123-125.
27. Экспериментальное изучение эффективности урсодезоксихолиевой кислоты при патологии печени / И.В. Садовникова, И.Г. Шиленок, В.В. Садовникова, И.С.Шульженко [и др.]. // Тезисы докладов VII Российского национального Конгресса Человек и лекарство. - Москва. - 2000.- С.542.
28. Способ стимуляции регенерации печеночной ткани / И.Г.Шиленок, И.В. Садовникова, В.В.Садовникова, И.В.Мухина [и др.] // Патент № 2185835, 27.07.2002.
29. Современные возможности оценки синдрома эндогенной интоксикации в детской гепатологии / И.В. Садовникова, М.А. Масеткина, Е.П.Лазарева, С.Н.Зайцева [и др.] // Депонирована в ГЦНМБ, № Д-26461 от 24.04.2002.
30. Садовникова, И.В. Эндогенная интоксикация при токсических и вирусных поражениях печени в педиатрической практике /И.В.Садовникова, М.А. Масеткина, Е.П. Лазарева // Материалы студенческой конференции. - Владивосток. - 2000.- С.64
31. Иванченко, Е.Ю., Новое в лечении хронических гепатитов / Е.Ю. Иванченко, И.В.Садовникова // Учебно-методическое пособие. - Н.Новгород. - 2000.- 40 С.
32. Садовникова, И.В. Экспериментальное изучение эффективности препарата галстена при патологии печени / И.В.Садовникова, И.Г. Шиленок, В.В. Садовникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Москва. - 2000. - т.10. - №5. - С.87. - №328.
33. Sadovnikova I.V. The treatment of toxical medicamental hepatitis in pediatric practice.
/I .V. Sadovnikova, I.G. Shilenok, V.V.Sadovnikova // 8-th United European Gastroenterology Week. - Brussels, Belgium. - 2000. - P. 171.
34. Садовникова, И.В. Теоретическое обоснование патогенетической терапии токсических гепатитов/ И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.А.Бобылева, Н.Л. Иванова [ и др.] // Тезисы докладов VIII Российского национального Конгресса Человек и лекарство. - Москва.-2001.-С.613-614..
35. Садовникова, И.В. Опыт применения препарата галстена при токсическом медикаментозном гепатите в педиатрической практике // Российский. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - т.XI. - №1. - приложение № 12.- С. 50. - № 165. (6-я Российская конференция Гепатология сегодня. - Москва. -2001).
36. Садовникова, В.В. Морфологические изменения в печени крыс при токсическом медикаментозном гепатите и стимуляции репаративных процессов / В.В. Садовникова, И.В. Садовникова, Н.Л. Иванова // Морфология. - Санкт-Петербург. - 2001. - том 120. - №6. - С. 63 - 65.
37. Садовникова, И.В. Теоретические аспекты использования новых подходов к патогенетической терапии в детской гепатологии / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Депонирована в ГЦНМБ № Д- 26821 от 3.07.2001.
38. Садовникова, И.В. Влияние препарата Галстена на регенерацию печени при токсическом гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Материалы конкурсных работ Медицина-2001. - М., Биттнер. - 2002.- С.55-56..
39. Садовникова, И.В. Морфологическая оценка репаративного эффекта препарата галстена при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001. - №5 - Приложение №15. - С.86.
40. Садовникова, И.В. Клиническое обоснование использования препарата галстена в детской гепатологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - №1. - Приложение №16. - С.49. ( Материалы 7-й Российской конференции Гепатология сегодня).
41. Садовникова, В.В. Новые аспекты регенерационной терапии при патологии печени / В.В. Садовникова, И.В.Садовникова, Н.Л.Иванова, И.Е.Скворцова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - №1.- Приложение №16. - С.41.
42. Средство, повышающее энергетические процессы в печени /И.Г. Шиленок, И.В.Садовникова, И.В. Мухина, Н.А. Панина // Материалы IX Российского национального Конгресса л Человек и лекарство. Москва. - 2002. -.С.726.
43. Применение экстракта вытяжки коры свиных фетальных надпочечников в качестве средства для нормализации энергетических процессов в тканях организма в условиях гипоксии / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, И.В.Мухина, Н.А.Панина // Заявка на изобретение №2001113028/14 приоритет от 12.03.02.- положительное решение.
44. Садовникова, И.В. Обоснование применения новых способов регенерационной терапии при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Рукопись депонирована в ВИНИТИ РАН. - №817 от 13.05.02.
45. Садовникова, И.В. Роль препарата Галстена в коррекции процессов детоксикации при хронических гепатитах у детей / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Материалы конкурсных работ Медицина - 2002. - М. Биттнер-2003.- С.9-11.
46. Садовникова, И.В. Особенности эндогенной интоксикации при токсических и вирусных поражениях печени в педиатрической практике // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2003. - №1.- С.131.
47. Садовникова, И.В. Современные подходы к патогенетической терапии вирусных гепатитов у детей / И.В.Садовникова, В.В.Садовникова // Депонирована в ВИНИТИ РАН. - №163.
48. Садовникова, И.В. Морфологические аспекты регенерационной терапии при токсическом медикаментозном гепатите. /И.В. Садовникова, В.В.Садовникова, Л.Б. Снопова // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - №1. - С. 43-46.
49. Садовникова, И.В. Морфофункциональная характеристика репаративных процессов в патологически измененной печени под действием ИМП / И.В.Садовникова, В.В Садовникова, Н.Л. Иванова // Электромагнитные поля и излучения в биологии и медицине, вестник ННГУ, 2003, выпуск 1. - С.73-76.
50. Садовникова, И.В. Экспериментальное обоснование регенерационной терапии при токсическом медикаментозном гепатите // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология , 2003, №4. - С. 98-100.
51. Садовникова, И.В. Допплерография органной брюшной полости в детской гепатологии // Русский медицинский журнал, 2003. - том 11. - №3 (175).- С.197. // Материалы юбилейного 10 Конгресса детских гастроэнтерологов России Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей. - Москва. - 2003
52. Садовникова, И.В. Методология доклинических исследований в гепатологической практике/ И.В.Садовникова, В.В.Садовникова, Н.Л.Иванова // Сборник научных трудов III Международной конференции Клинические исследования лекарственных средств. - Москва. - 2003. - С. 369-371.
53. Садовникова, И.В. Эффективность урсодезоксихолиевой кислоты в регенерационной терапии токсического медикаментозного гепатита // Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии Проблемы клинической педиатрии - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2004. - С.118-126.
54. Садовникова, И.В. Влияние препарата галстена на перекисный гомеостаз при хронических гепатитах у детей / И.В.Садовникова, В.В.Садовникова //Материалы конкурсных работ Медицина 2003. - Москва, 2004.- С.4-10.
55. Шиленок И.Г. Перспективы внедрения экстрактов коры надпочечников в регенераторной и анаболической терапии при патологии печени / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, Н.А. Панина // Сборник научных трудов III Международной конференции Клинические исследования лекарственных средств. - Москва. - 2003. - С.484-486.
56. Садовникова, И.В. Клинические исследования синдрома эндогенной интоксикации в детской гепатологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2003. - №5.- С.169.
57. Садовникова, И.В. Ультраструктурные аспекты патологии печени при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, Садовникова В.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2003. - №112. - С.169-170.
58. Шиленок И.Г Анаболические эффекты минорных концентраций кортикостероидов, содержащихся в экстрактах коры надпочечников / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, И.В. Мухина, Н.А.Панина // Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии Проблемы клинической педиатрии. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2004. - С.72-84..
59. Садовникова, И.В. Метаболический синдром при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - Москва. - 2004. - №1.- С.88.
60. Садовникова, И.В. Принципы регуляции и управления репаративными процессами при патологии печени / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова, Н.Л. Иванова // Материалы 19 Всероссийской конференции с международным участием Регенерация и патология пищеварения. - Краснодар. - 2004.- С.155-156.
61. Садовникова, И.В.Особенности перекисного гомеостаза при хроническом вирусном гепатите В у детей // Материалы Конгресса детских гастроэнтерологов России Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей. - 2004.- С.386-388.
62. Садовникова, И.В. Синдром эндогенной интоксикации в детском возрасте // Гепатология. Ц Москва. Ц 2003. - № 5. - С.21-24.
63. Шиленок И.Г. Анаболические эффекты минорных концентраций кортикостероидов, содержащихся в экстрактах коры надпочечников / И.Г.Шиленок, И.В.Садовникова, И.В. Мухина, Н. А. Панина // Нижегородский медицинский журнал. Ц 2004. - №1. - С.92-95.
64. Садовникова, В.В. Нейрогенные механизмы в патогенезе экспериментального токсического гепатита / В.В. Садовникова, А.Г.Гретен, И.В. Садовникова, Н.Л.Иванова // Морфология, Санкт-Петербург. - 2004. - №4.- С.109.
65. Шиленок, И.Г. Влияние экстрактов коры надпочечников на метаболические и регенеративные процессы печени / И.Г Шиленок, И.В. Мухина, Н.А Панина, И.В.Садовникова // Межвузовский сборник научных трудов Проблемы клинической педиатрии. - 2004. - С.84-91.
66. Садовникова, И.В. Ультраструктурные аспекты патологии печени при токсическом медикаментозном гепатите / И.В.Садовникова В.В. Садовникова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - М. - 2004. - №4. - С.88-89.
67. Садовникова, И.В. Коррекция детоксицирующей функции печени при хроническом гепатите В у детей // Гепатология. - 2004. - №4. - С.34-38.
68. Садовникова, И.В. Клинические исследования перекисного гомеостаза в оценке эффективности новых препаратов при хронических гепатитах у детей // Материалы IV Международной конференции Клинические исследования лекарственных средств в России. - М. - 2004. - №3-4. - С.50-56.
69. Садовникова, И.В. Клинические исследования препарата галстена в детской гепатологии // Материалы IV Международной конференции Клинические исследования лекарственных средств в России. - Москва. - 2004 . - С. 202-203.
70. Нарушения перекисного гомеостаза и их коррекция при хронических вирусных гепатитах у детей / И.В.Садовникова, Е.И. Шабунина, И.Г Шиленок, И.А Переслегина [и др.] // Сборник научных работ Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии. - Н.Новгород, выпуск 2. - 2004. - С. 88-94.
71. Садовникова, И.В. Клинико-патогенетические аспекты терапии хронических вирусных гепатитов у детей // Материалы выездного пленума правления НоГР л Новые горизонты в гастроэнтерологии. - Новосибирск. - 2004. - С.203.
72. Разработка эффективных способов диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний у детей / О.В.Халецкая, И.Г. Шиленок, С.Л. Нестеров, Н.И. Фадеева, И.В.Садовникова [ и др.] // Нижегородский медицинский журнал. - 2005.- №1. - С. 90-99. .
73. Садовникова, И.В. Клинико-лабораторные аспекты синдрома эндогенной интоксикации в детской гепатологии // Сборник научных работ Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей.- Москва. - 2005. - С.181-183.
74. Состояние гепатобилиарной системы у детей, длительно получающих противосудорожную терапию / О.В.Халецкая, И.В.Садовникова, Т.А.Новикова, Г.Л.Шунькина, О.И. Купцова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - М. - 2005. - №5. - С.105. Приложение №26..
75. Изучение состояния гепатоблиарной системы у детей, больных эпилепсией, получающих противосудорожную терапию / Т.А. Новикова Т.А., И.В.Садовникова, О.В. Халецкая, Л.В.Малышева // Сборник статей под редакцией Шахова Б.Е. Современные решения актуальных научных проблем в медицине. - Н.Новгород. - Изд-во НГМА. - 2007. - С.51-56.
76. Садовникова, И.В. Клинико-экспериментальное изучение метаболического синдрома при токсическом медикаментозном гепатите у детей /И.В.Садовникова, О.В. Халецкая О.В., В.В.Садовникова //Вопросы детской диетологии. - 2006. - т.4. - №1. - С.28-29.
77. Садовникова, И.В. Коррекция процессов детоксикации при хронических гепатитах у детей // Нижегородский медицинский журнал. Ц 2006. - №8. - С.77-81.
78. Садовникова, И.В. Основы функциональной диагностики и диетотерапии при гастроэнтерологических заболеваниях у детей // Учебное пособие, гриф УМО-733 от 07.12.2006. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2007.- 120 с.
79. Садовникова, И.В. Патогенетические особенности токсических гепатитов в детском возрасте / И.В.Садовникова, О.В. Халецкая О.В., Л.В. Малышева // Сборник Всероссийской научно-практической конференции л Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых. - Н.Новгород. - 2006. - С.107-108.
80. Лекарственные поражения печени у детей, длительно получающих противосудорожную терапию / И.В.Садовникова, О.В.Халецкая, Т.А.Новикова, Е.И.Шабунина // Сборник научных работ л Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии. - № 3 . - Н.Новгород, 2006. - С.222-226.
81. Садовникова, И.В. Клинико-экспериментальное обоснование урсосанотерапии при токсическом медикаментозном гепатите гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Материалы XII Российской конференции Гепатология сегодня. - Москва, 2007.
82. Патогенетические особенности посттравматических гепатитов у детей / И.В.Садовникова О.В.Халецкая, А.И.Сумин, О.В.Мишунина, М.В.Козорезова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. М. - 2007 . Приложение №1. Ц С. 195.
83. Садовникова, И.В. Патогенетические особенности токсического гепатита, индуцированного отравлениями грибами у детей. // Материалы XIV Конгресса детских гастроэнтерологов России л Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей. Ц Москва. - 2007. - С.295-298.
84. Садовникова В.В. Морфофункциональные изменения в печени при токсических гепатитах на различных моделях экспериментальной патологии. / В.В.Садовникова, И.В.Садовникова // Материалы международной конференции Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье человека. - Астраханский медицинский журнал. - 2007. - №2. - С. 161-162.
85. Садовникова, И.В. Особенности патогенеза токсических гепатитов в детском возрасте // Ремедиум Приволжье. - 2007. - С.93-95.
86. Садовникова, И.В. Особенности патогенеза хронического вирусного гепатита В в детском возрасте // Материалы 7Цой Российской научно-практической конференции с международным участием Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика. - Москва. - 2007 . - С. 226-228.
87. Садовникова, И.В. Особенности патогенеза токсических медикаментозных гепатитов в детском возрасте. / И.В.Садовникова, О.В. Халецкая, В.В.Мишукова // Материалы Российского конгресса Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - Москва. - 2007. - С..88-89.
88. Садовникова, И.В. Патогенетические особенности гепатитов различной этиологии в детском возрасте // Сборник статей под редакцией профессора О.В.Халецкой Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2008. - С. 120 - 128.
89. Обоснование новых подходов к диагностике, лечению и профилактике детских болезней / О.В.Халецкая, И.Г.Шиленок, С.Л.Нестеров, И.В.Садовникова [и др.] // Сборник статей под редакцией профессора О.В.Халецкой Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2008.- С. 26-35.
90. Садовникова, И.В. Современные аспекты диагностики и лечения хронических заболеваний печени у детей // Сборник статей под редакцией профессора О.В.Халецкой Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2008.- С. 128-135.
91. Клинико-метаболическая характеристика медикаментозного гепатита в детском возрасте / И.В.Садовникова, О.В Халецкая, И.Г.Шиленок, В.В.Малышева // Материалы XV Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. - Москва.- 2008. - С.368-370.
92. Садовникова, И.В. Влияние урсодезоксихолиевой кислоты на репаративные процессы в печени при токсическом гепатите / И.В.Садовникова, В.В. Садовникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопоктологии, 2008. - №5. - т.XVIII. - С.102
93. Фадеева Н.И. Основы физиотерапии в педиатрии /Н.И. Фадеева, А.И.Максимов, И.В.Садовникова // Учебное пособие (гриф УМО). - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2009. - 112 С.
94. Садовникова, И.В. Новое в патогенезе хронических вирусных и токсических гепатитов / И.В.Садовникова, С.Д. Подымова, В.В.Садовникова // Сборник научных трудов Болезни печени в клинической практике. - Харьков. - 2009. - С.149-150
95. Подымова С.Д. Патогенетические основы лекарственного гепатита у детей, вызванного приемом депакина / С.Д. Подымова, И.В. Садовникова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №8. - С.30-35.
96. Садовникова, И.В. Болезни органов пищеварения у детей. // Методические рекомендации. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. - 2009.- 44 С.
97. Садовникова, И.В. Современные подходы к диагностике у детей, больных гепатитом при отравлении грибами. // Современные технологии в медицине. Ц 2010. - №1. Ц С. 45-48.
98. Садовникова, И.В. Клинико-экспериментальные характеристики лекарственного гепатита. // Вопросы детской диетологии.- 2010.- №2.- т. 8.- С.54-91.
99. Острый токсический гепатит при отравлении грибами у ребенка раннего возраста. / И.В.Садовникова, О.В. Халецкая, И.Г. Шиленок, И.Ф. Воеводкина, Е.А. Рожденкин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №5. - С.83-86.
Список сокращений:
А/Г - альбумино-глобулиновый коэффициент
АМФ - аденозинмонофосфат
АДФ - аденозиндифосфат
АТФ - аденозинтрифосфат
АО Ц антиоксиданты
АОЗ - антиоксидантная защита
АОА - антиоксидантная активность
ААт - аланинаминотрансфераза
АсАт - аспартатаминотрансфераза
ГП - глутатионпероксидаза
БЛК - белково-липидный комплекс
ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы
ГР - глутатионредуктаза
Г-S-Т Ц глутатион-S-трансфераза
Гл - гликоген
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДГ - дистрофически измененные гепатоциты
Дв.Г - двуядерные гепатоциты
ЖК - жирные кислоты
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИМТ - импульсная магнитотерапия
ИМП - импульсное магнитное поле
КНП - коэффициент нормализации паренхимы
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ЛГ - лекарственный гепатит
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности
МДА - малоновый диальдегид
МИ - митотический индекс
Мх - митохондрии
НГ - нормальные гепатоциты
НСТ - тест с нитросиним тетразолием
ОБ - общий белок
ОШ - основания Шиффа
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПТИ - протромбиновый индекс
ПеМП - переменное магнитное поле
ПМП - постоянное магнитное поле
РНК - рибонуклеиновая кислота
С-Н - углеводородная связь
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СОЯ - средний объем ядра
Т - период полувыведения антипирина
ТГ - триглицериды
ФРН - функциональный резерв нейтрофилов
ФСД - функциональная система детоксикации
ХГВиУ- хронический гепатит высоко- и умеренной активности
ХГМ - хронический гепатит малой активности
ХГВ - хронический гепатит В
ХГС - хронический гепатит С
Хл - холестерин
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЦП - цирроз печени
ЦМВГ - цитомегаловирусный гепатит
ЭИ - эндогенная интоксикация
ЭР - эндоплазматический ретикулум
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине