Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Федосеева Ирина Фаисовна
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ ТИКОЗНЫХ ГИПЕРКИНЕЗОВ У ДЕТЕЙ
14.03.03 - патологическая физиология 14.01.11 - нервные болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Кемерово - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный консультант:
доктор медицинских наук Попонникова Татьяна Владимировна
Официальные оппоненты:
Волкова Лариса Ивановна - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России, кафедра нервных болезней и нейрохирургии, заведующая кафедрой Будаев Алексей Владимирович доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России, кафедра патологической физиологии, профессор кафедры
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Новосибирск
Защита состоится ЕЕ.Е..ЕЕЕ..2012 года в Е....часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России Автореферат разослан л.ЕЕЕЕЕЕ.2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Разумов Александр Сергеевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы Рост заболеваемости нервно-психическими расстройствами у детей и подростков обусловлен возрастающим влиянием внешних (социальных и экологических) факторов в сочетании с увеличением распространенности перинатальных поражений центральной нервной системы. Тики являются самым распространенным видом гиперкинезов у детей (Суворинова Н.Ю., 2007; Чутко Л.С. и др., 2008; Залялова З.А. и др., 2010; Jankovic J., 2000; 2001) и представляют собой одну из наиболее сложных в лечении нозологических форм (Кропотов Ю.Д. и др., 2001; Антропов Ю.Ф.и др., 2003; Кабанова С.А., 2005).
Несмотря на многочисленные и всесторонние исследования тикозных гиперкинезов у детей, отсутствует однозначное представление об этиологии и патогенезе этого заболевания, в частности, о патогенетической и диагностической значимости изменений биоэлектрической активности головного мозга и обмена нейромедиаторов, что препятствует разработке эффективных, патогенетически обоснованных способов диагностики и лечения тикозных гиперкинезов (Бегашева О.И., 2003; Назарова Е.К., 2004; Зыков В.П.
и др., 2006, 2008; Колчанова М.И., 2008, Петрухин А.С., Бобылова М.Ю., 2004;
Jankovic J., 2001; Hoekstra P.J. et al., 2005; Harris K., Singer H.S., 2006). Вместе с тем, результаты исследований патохимических механизмов тиков и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью указывают на вовлеченность центральных моноаминергических систем (дофаминергических, норадренергических, серотонинергических) в патогенез гиперкинезов (Левин О.С., 2002; Иззати-заде К.Ф., 2004; Волкова Э.Ю., Козловский А.С., 2004;
Зыков В.П., 2006; Leckman J.F., et al., 1997; Shimizu E. et al., 2002).
Тем не менее, неоднозначность результатов нейрофизиологических исследований корковой регуляции при тикозных гиперкинезах, а также возможностей ее коррекции с учетом особенностей различных форм тиков не позволяют сформировать точное представление о патогенетической и клиникодиагностической значимости нейромедиаторных и биоэлектрических нарушений головного мозга при тикозных гиперкинезах у детей (Кропотов Ю.Д., и др.,2001; Голубев В.Л. и др., 2006; Будкевич А.В., 2007; Зенков Л.Р., 2011), что определяет необходимость дальнейшего изучения управляющей и регулирующей функции коры головного мозга при данной патологии.
Тикозные гиперкинезы у детей в большинстве случаев сопровождаются эмоционально-волевыми расстройствами и поведенческими нарушениями:
синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивнокомпульсивным синдромом, другими коморбидными состояниями, что значительно затрудняет процесс школьной адаптации ребёнка, определяет медико-социальную значимость проблемы и актуальность исследования патогенеза данной патологии (Чутко Л.С., 2006; Hanna G.L. et al., 2002; Kurlan R. et al., 2002; Storch E. A. et al., 2007).
Цель исследования: выявить патогенетическую и клиникодиагностическую значимость обмена нейромедиаторов и биоэлектрической активности головного мозга у детей с тикозными гиперкинезами для повышения эффективности диагностики и лечения данного заболевания.
Задачи исследования:
1. Оценить патогенетическую и клинико-диагностическую значимость состояния биоэлектрической активности головного мозга у детей с тикозными гиперкинезами.
2. Оценить патогенетическую и клинико-диагностическую значимость изменений концентраций серотонина, норадреналина и кортизола в сыворотке крови у детей с тикозными гиперкинезами в зависимости от возраста, пола и клинической формы тика.
3. Оценить патогенетическую значимость гендерных, возрастных, перинатальных и социально-психологических факторов в формировании тикозных гиперкинезов у детей.
4. Патогенетически обосновать принципы и методы комплексной диагностики и дифференцированной терапии тикозных гиперкинезов у детей.
Научная новизна исследования Впервые получены новые данные об особенностях, патогенетической и клинико-диагностической значимости изменений биоэлектрической активности головного мозга, концентраций нейромедиаторов и кортизола в сыворотке крови при различных клинических формах тикозных гиперкинезов у детей.
Показано, что одними из определяющих патогенетических факторов формирования клинических проявлений тикозных гиперкинезов у детей в большинстве случаев являются изменения обмена норадреналина, серотонина и кортизола, а также задержка созревания основных ритмов биоэлектрической активности коры головного мозга вследствие повреждающего действия пренатальных факторов, в частности хронической гипоксии плода.
Патогенетически обоснована целесообразность включения в комплексную диагностику тикозных гиперкинезов у детей оценки состояния биоэлектрической активности головного мозга, концентраций нейромедиаторов и кортизола в крови, что позволяет дифференцированно выбрать терапию в зависимости от патогенетических особенностей формирования клинических проявлений тикозных гиперкинезов.
Показано, что патогенетически обоснованная дифференцированная терапия тикозных гиперкинезов у детей, направленная на фармакологическую коррекцию метаболизма нейронов и/или обмена нейромедиаторов, способствует нормализации морфофункционального созревания коры головного мозга, коркового контроля и, в конечном итоге, купированию клинических проявлений тикозных гиперкинезов.
Практическая значимость работы:
Использование разработанного комплекса обследования в клинической практике позволит повысить объективность оценки значения различных факторов патогенеза заболевания.
Результаты изучения патогенетической значимости изменений биоэлектрической активности головного мозга и обмена нейромедиаторов, в частности катехоламинов, являются предпосылкой для разработки способов повышения эффективности диагностики и лечения тиков у детей на основе дифференцированного выбора патогенетически обоснованной лечебнодиагностической тактики.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Одним из патогенетических факторов развития тикозных гиперкинезов у детей является нарушение церебрального онтогенеза, определяющее темп морфофункционального созревания структур головного мозга, задержку формирования основных корковых ритмов и нарушение корково-подкорковых взаимодействий в виде дефицита контролирующего влияния коры на подкорковые структуры.
2. Патогенетически значимыми в формировании клинических проявлений тикозных гиперкинезов у детей являются изменения биоэлектрической активности головного мозга, обусловленные задержкой созревания нейронов, и/или изменения обмена нейромедиаторов, в частности норадреналина и серотонина, а также кортизола.
3. Выявление патогенетических особенностей формирования клинических форм тикозных гиперкинезов у детей позволяет повысить эффективность комплексной диагностики, дифференцированно выбрать терапевтическую тактику и, в конечном итоге, купировать клинические проявления тикозных гиперкинезов.
Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения для детей с поражением ЦНС, психики и опорно-двигательного аппарата ГБУЗ Кемеровская областная клиническая больница, Кемеровской областной консультативной поликлиники, Областного клинико-диагностического центра по оказанию помощи больным эпилепсией и другими пароксизмальными состояниями; психо-неврологического отделения №2 МБУЗ Детская городская клиническая больница № 5 г. Кемерово, а также используются в учебном процессе кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России.
Апробация работы Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на I междисциплинарной краевой научно-практической конференции Трудный пациент в детской психоневрологической практике (Барнаул, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Многопрофильная больница: проблемы и решения (Ленинск-Кузнецкий, 2006, 2010), 14 Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS), (Женева, 2010), областных научно-практических конференциях детских неврологов (Кемерово, 2009, 2011).
Публикации По материалам диссертации опубликовано 23 печатные работы, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученых степеней доктора и кандидата медицинских наук.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 21 рисунком и 4 таблицами. Состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 2источников, в том числе 90 зарубежных.
ичный вклад автора Разработка дизайна исследования, анализ литературных данных по теме, оценка неврологического статуса больных и электроэнцефалографическое исследование, сбор материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования Обследовано 152 больных с тикозными гиперкинезами в возрасте от 3 до 16 лет, находившихся на лечении в отделении для детей с поражением центральной нервной системы, психики и опорно-двигательного аппарата ГБУЗ Кемеровская областная клиническая больница и в психоневрологическом отделении №2 МБУЗ Детская городская клиническая больница №5 города Кемерово.
Критерии включения в исследование: возраст детей до 16 лет; наличие тикозных гиперкинезов. Критерии исключения: возраст больных 17 лет и старше, наличие гиперкинезов другого вида, эпилептических приступов.
Средний возраст больных составлял 9,73,1 лет. Все больные были распределены по возрасту на 3 подгруппы: младшую подгруппу составили дети в возрасте от 3 до 6 лет (n=20), подгруппу младших школьников - дети в возрасте от 7 до 11 лет (n=85), подгруппа подростков состояла из больных в возрасте от 12 до 16 лет (n=47). Во всех случаях проводили клиникоанамнестическое анкетирование: учитывали пре- и интранатальные особенности больных, перенесенные заболевания и сопутствующую патологию, факторы, провоцирующие развитие заболевания, особенности течения болезни, социальные факторы, неврологический статус, параклинические данные. Оценку неврологического статуса осуществляли по стандартной методике [Бадалян Л.О.,1984; Скоромец А.А. с соавт., 2007].
По клиническим проявлениям тикозных гиперкинезов больные были разделены на группы согласно клинической систематизации тиков детского возраста [Зыков В.П., 1999] и критериям синдрома Туретта [DSM- IV, 1994]. I группа: дети с локальным тиком (тикозные гиперкинезы мимических мышц) - 99 человек (65,13%), II группа: дети с распространенным тиком (тикозные гиперкинезы мышц лица, шеи и плечевого пояса) - 47 больных (30,92 %), III группа: больные с синдромом Туретта (выраженные моторные и вокальные тики) - 6 человек (3,95%). Для диагностики синдрома дефицита внимания и гиперактивности использовали DSM- IV критерий диагностики СДВГ, 1994 и МКБ - 10. Всем больным были проведены общие клинические исследования, биохимическое исследование крови (активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, концентрация билирубина, глюкозы, церулоплазмина и меди в плазме крови), электрокардиография, офтальмоскопия, ЭХО-энцефалография, в 52 случаях проведена компьютерная томография головного мозга.
Биоэлектрическую активность головного мозга исследовали методом электроэнцефалографии, на 24-канальном компьютерном электроэнцефалографе с использованием программы Neurotravel 24D (ATES MEDICA, Италия). Регистрацию проводили 19 хлорсеребряными чашечковыми электродами, расположенными на поверхности головы в соответствии с Международной системой л10-20 [H.Jasper, 1958], в стандартных отведениях.
Применяли монополярный метод отведения потециалов с установлением референтного ушного электрода. Исследование проводили согласно Минимальным техническим стандартам для клинической ЭЭГ. Описание ЭЭГ проводили в соответствии с общепринятой систематикой [Жирмунская Е.А., Лосев B.C.,1997; Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 2011] и рекомендациями по интерпретации ЭЭГ детей и подростков [Благосклонова Н.К., Новикова Л.А., 1994].
Для оценки обмена нейромедиаторов определяли концентрации норадреналина и серотонина в сыворотке периферической крови. Кроме того, исследовали содержание кортизола. Концентрации серотонина и кортизола определяли у 74 больных с тиками (53 мальчика и 21 девочка). Длительность заболевания к моменту исследования составляла от 1 до 11 лет, среди девочек в среднем 3,72,7 года, среди мальчиков - 3,12,3 года. Содержание норадреналина определяли у 56 детей (36 мальчиков и 20 девочек) с тиками.
Длительность заболевания составляла от 1 до 9 лет, среди девочек в среднем 4,03,0 года, среди мальчиков - 2,41,7 года. По клиническим проявлениям преобладали локальные (у 28 детей - 50%) и распространенные тики (у больных - 42,9%), генерализованный тик - у 4 больных (7,1%). Концентрации серотонина и норадреналина в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, использовали тест-системы Serotonin - ELISA и Noradrenalin(e) - ELISA, производства IBL, HAMBURG, Германия. Концентрацию кортизола в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа, используя набор реагентов СтероидИФАкортизол-01 (ЗАО Алкор Био, Россия). Процедуру анализа и расчет результатов во всех случаях проводили в соответствии с инструкцией производителя. Результаты данных исследований в группе больных с тикозными гиперкинезами сравнивали с аналогичными показателями в сыворотке крови детей группы контроля, включающей 24 здоровых ребенка (девочек и 12 мальчиков). Определение концентрации исследуемого вещества выполняли одномоментно во всех пробах в экспериментальном отделе биотехнологий НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН (г. Кемерово).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1.Для формирования электронной базы данных, сводных таблиц использовали программу Microsoft Office Excel.
При отклонении распределения от нормального описание признаков осуществляли с помощью медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й;
75-й процентили). Статистическую значимость различия признаков в сравниваемых группах измеряли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Для сравнения нескольких групп, не подчиняющихся нормальному распределению, использовали дисперсионный анализ (ANOVA, критерий Краскела-Уоллиса). Сравнение частот проводили с использованием непараметрического критерия . Изучение взаимосвязи различных признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену, с получением коэффициента корреляции R. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика детей с тикозными гиперкинезами Установлено, что среди детей с тикозными гиперкинезами во всех возрастных подгруппах статистически значимо преобладают мальчики, эта особенность усиливается с увеличением возраста больных, p=0,00001 (рис. 1).
Вне зависимости от пола преобладают больные в возрасте 7-11 лет,, p=0,00001.
По данным исследования, дебют заболевания у детей происходил в основном в возрасте 3-8 лет (123 ребенка - 80,9%), c 10 лет выявлено статистически значимое (p=0,00001) снижение частоты встречаемости впервые выявленных тикозных расстройств, как у мальчиков - с 17 до 5 случаев (в 3,4 раза, p=0,0071), так и у девочек - с 7 до 1 случая (в 7 раз, p=0,0247).
Большинство больных, 104 ребенка (68,42%), страдали хроническими тиками, у 48 детей (31,58 %) были транзиторные тики (в течение 1 года и менее). Среди обследованных больных преобладали дети с локальными тиками (99 человек - 65,13%), p=0,00001, на втором месте - больные с распространенными тиками (47 больных - 30,92 %). Наименьшую подгруппу составляли больные с генерализованным тиком (синдром Туретта) - 6 человек - 3,95 %, (рис. 2).
3-6 лет 7-11 лет 12 лет и старше Возраст больных мальчики девочки Р и с у н о к 1 - Распределение детей с тикозными гиперкинезами по возрастным подгруппам и половой принадлежности Количество человек Вид тика Локальный Распространенный Генерализованный тик тик тик мальчики девочки Р и с у н о к 2 - Структура тикозных гиперкинезов у обследованных больных Установлено, что у большинства обследованных больных (135 человек, что составляет 88,8%) отягощен перинатальный анамнез, причем у 116 больных (76,3%) отмечено действие двух и более отягощающих факторов (табл.1).
Т а б л и ц а 1 - Структура перинатальной патологии у детей с тикозными гиперкинезами в исследуемой группе Перинатальная Мальчики, n=115 Девочки, n=37 Всего, n=1патология абс. % абс. % абс. % Хроническая 98 85,2% 30 81 128 84,2% гипоксия плода Угроза прерывания 42 36,5% 14 37,8% 56 36,8% беременности Гестоз 27 23,5% 9 24,3% 36 23,7% Роды кесаревым сечением 9 7,8% 5 13.5% 14 9,2% Преждевременные роды 9 7,8% 2 5,4% 11 7,2% Родовая травма 2 1,7% 2 5,4% 4 2,6% По результатам компьютерной томографии головного мозга в 18 случаях (34,6%) выявлены изменения резидуального характера.
В неврологическом статусе больных с тикозными гиперкинезами выявлена сухожильная гиперрефлексия - у 56 больных (36,84%), диффузная мышечная гипотония - у 15 больных (9,87%), симптом Бабинского с 2 сторон выявлен у 9 больных (5,92%), речевые нарушения в виде дислалии, общего Количество больных недоразвития речи 1 уровня, дизартрии выявлены у 9 больных (5,92%), уплощение интеллекта - у 3 больных (1,97%), глазодвигательные нарушения в виде паралитического косоглазия - у 5 больных (3,29%), элементы динамической атаксии (неловкость моторики - у 2 детей (1,32%). Не выявлено очаговой симптоматики, кроме гиперкинетического синдрома, у 72 больных (47,37%).
У большинства обследованных детей с тиками выявлены коморбидные состояния (128 больных - 84,2%), причем у одного больного могло быть от 1 до 4 коморбидных состояний. Чаще всего тики сочетались с цефалгией (у больных (44,1%)), компульсивные расстройства наблюдали у 63 больных (41,4%), парасомнии - у 28 детей (18,4%), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) - у 27 больных (17,8%), логоневроз - у 19 детей (12,5%), энурез - у 17 больных (11,2%), фобический синдром - у10 детей (6,6%).
Выявлено статистически значимое уменьшение количества больных с СДВГ по мере взросления - с 25% (5 человек) в подгруппе детей 3-6 лет до 6,4% (3 человека) в подгруппе подростков старше 12 лет, p=0,0315, и с 22,4% (19 больных) в подгруппе больных 7-11 лет до 6,4% (3 больных) в подгруппе подростков, p=0,0184; что связано с завершением процессов созревания регулирующих функций коры головного мозга и лимбико-ретикулярного комплекса.
Анализ социальных условий жизни детей с тиками показал, что большинство больных воспитывалось в полных семьях (115 больных - 75,66%), p=0,00001; 29 детей (19,08%) воспитывались в неполных семьях; в 7 случаях (4,6%) родители больных были лишены родительских прав и дети воспитывались в государственных учреждениях.
Таким образом, по результатам исследования выявлены гендерные различия: среди детей с тиками преобладают мальчики, соотношение полов составляет 3:1, выявлено нарастание этого преобладания с возрастом (p=0,00001) и по мере распространения тиков.
Дебют заболевания, чаще происходящий в возрасте 3-4 и 7 лет, независимо от пола больных, а также снижение количества больных подросткового возраста в сравнении с больными 8-11 лет (p=0,00001) свидетельствуют о компенсации задержки созревания моторной коры и основных регуляторных корковых механизмов к пубертатному периоду и подтверждают значение замедленного формирования функции корковой регуляции при данной патологии.
Указание в анамнезе жизни на неблагоприятные пренатальные факторы у большинства больных подтверждает патогенетическое значение преморбидного состояния центральной нервной системы ребенка в развитии гиперкинетического синдрома. Анализ анамнестических данных в большинстве случаев не позволяет выявить четко очерченный провоцирующий фактор..
Изменения, обнаруженные при нейровизуализации у 34,6% обследованных больных, свидетельствуют о морфологической несостоятельности головного мозга резидуального генеза. Выявленные у больных с тиками изменения в неврологическом статусе в виде равномерной сухожильной гиперрефлексии, патологических стопных рефлексов без силовых нарушений отражают проявления функциональной недостаточности премоторной коры и корковоподкорковой регуляции.
Электрофизиологическая характеристика тикозных гиперкинезов у детей У большинства обследованных больных (71,7% - 109 человек) отмечена дезорганизация биоэлектрической активности головного мозга. Выявленные изменения были представлены следующими вариантами: 1) доминирование высокоамплитудного бета-ритма при редукции альфа-ритма (у 74 больных - 48,7%), p=0,00001; 2) повышение индекса медленноволновой активности преимущественно в лобных отделах на фоне редукции альфа-ритма (в случаях - 19,7%), p=0,0003; 3) эпилептиформная активность (у 29 детей - 19,1%), p=0,0005; а также 5) сочетание данных вариантов (у 23 детей - 15,1%), (рис.3.1.-3.2.). Снижение альфа-активности в первых 2 вариантах, выявленное у большинства детей с тиками (в 104 случаях - 68,4%), p=0,00001, отражает снижение функционального состояния коры головного мозга.
При дезорганизации биоэлектрической активности с доминированием низкочастотного высокоамплитудного бета1-ритма (18-22 Гц) амплитуда составляла от 25 до 50 мкВ (в единичных случаях - до 60 мкВ), что является превышением нормы в 2-4 раза. Бета-ритм был модулирован в веретена с гиперсинхронизацией и нарушением его зонального распределения (распространением из лобных отделов на височные и теменные отделы).
Частота встречаемости этого паттерна в подгруппах мальчиков и девочек была сопоставимой: 59 мальчиков (51,3%, n=115) и 15 девочек (40,5%, n=37).
Установлено, что частота выявления у больных высокоамплитудного бета-ритма, как у мальчиков, так и у девочек (p=0,0456) уменьшается к подростковому возрасту, и у мальчиков максимально выражена в 7-11 лет, p=0,0131 (рис.3 и 4.).
58,5* % 3 - 6 лет 7-11 лет 12 - 16 лет 42,38,36,35,7 35,7** 30 21,21,18,16,913,11,1 2 3 1 - ЭЭГ без отклонений от нормы 3 - эпилептиформная активность 2 - высокоамплитудный бета-ритм 4 - преобладание тета-активности *p= 0,0131 при сравнении с ЭЭГ мальчиков 12-16 лет **p= 0,0420 при сравнении с ЭЭГ мальчиков 12-16 лет Рис ун ок 3 - Изменения ЭЭГ у мальчиков с тикозными гиперкинезами в зависимости от возраста % 66,7* 3-6 лет 7 - 11 лет 12 - 16 лет 36,33,27,25 18,16,0 1 2 3 1 - ЭЭГ без отклонений от нормы 3 - эпилептиформнпя активность 2 - высокоамплитудный бета-ритм 4 - преобладание тета-активности *p=0,0456 при сравнении с ЭЭГ девочек 12-16 лет Рис ун ок 4 - Изменения ЭЭГ у девочек с тикозными гиперкинезами в зависимости от возраста подгруппе Относительное количество в подгруппе Относительное количество в При анализе ЭЭГ у больных с тикозными гиперкинезами выявлены возрастные различия: 1) снижение выраженности медленноволновой активности преимущественно тета-диапазона с преобладанием в лобных и теменных отделах мозга с повышением возраста больных, ярче проявляющееся у мальчиков, p=0,0420; 2) увеличение доли ЭЭГ без отклонений от нормы по мере взросления больных, p=0,0426; 3) снижение регистрации эпилептиформной активности в виде редких одиночных пиков, единичных и множественных острых волн, единичных комплексов острая-медленная волна, чаще в теменных и затылочных отделах, у детей с тиками с увеличением возраста.
При сравнении ЭЭГ в подгруппах больных, подразделенных по структуре тикозных расстройств (рис.5,6), установлено, что наиболее информативным показателем распространения и усиления тяжести тикозных гиперкинезов можно считать высокоамплитудный, доминирующий в записи бета-ритм, зарегистрированный у 40 больных (40,4%) с локальным тиком, у 29 больных (61,7%) с распространенным тиком и у 5 больных с генерализованным тиком (83,3%), p=0,0160. У мальчиков выявленная особенность проявлялась ярче: при локальном тике - в 41,4 % случаев (29 человек), при распространенном тике - в 64,1% случаев (25детей), при генерализованном тике - в 83,3% случаев (больных), (p=0,0476). У девочек с локальным тиком данное отклонение ЭЭГ выявили в 37,9% случаев (11 человек), при распространённом тике - в 50% случаев (4 больных), p=0,5382.
Установлено, что другие выявленные изменения на ЭЭГ детей с тиками существенно не зависят от степени распространения тиков, как у мальчиков, так и у девочек. Медленно-волновая активность тета-диапазона зарегистрирована в сопоставимых долях при всех видах тикозных расстройств у мальчиков. У девочек выявлено небольшое повышение индекса медленноволновой активности тета-диапазона с распространением тикозных гиперкинезов, p=0,3265. Эпилептиформная активность у мальчиков незначительно снижается с распространением тикозных расстройств, составляя 20% (14 человек) при локальном тике, 17,9 % (7 больных) при распространенном тике, р=0,7946, у девочек - соответственно с 24,1% (человек) при локальном тике до 0% при распространенном тике, р=0,1228. Доля ЭЭГ без патологических отклонений сохраняется на сопоставимом уровне при локальных и распространенных тиках независимо от пола больных.
окальный тик % распространенный тик 183,3 * генерализованный тик 64,41,30,18,17,9 17,9 16,0 1 2 3 1. ЭЭГ без отклонений от нормы 3.эпилептиформная активность 2. высокоамплитудный бета-ритм 4. тета-активность *p=0,0476 при сравнении с ЭЭГ мальчиков с локальным тиком Р и с у н о к 5 - Изменения на ЭЭГ у мальчиков в зависимости от вида тика % 37,37,24,1 24,20,0 0 0 0 1 2 3 1. ЭЭГ без отклонений от нормы 3.эпилептиформная активность 2. высокоамплитудный бета-ритм 4. тета-активность локальный тик распространенный тик генерализованный тик Р и с у н о к 6 - Изменения на ЭЭГ у девочек в зависимости от вида тика Таким образом, у большинства обследованных детей с тикозными гиперкинезами (71,7% - 109 человек), p=0,0001, отмечена дезорганизация биоэлектрической активности головного мозга. Доминирующим признаком (в 104 случаях - 68,4 %) является редукция альфа-ритма, p=0,0001, что отражает задержку формирования основных ритмов биоэлектрической активности головного мозга у детей с тиками. Значимым паттерном ЭЭГ детей с тиками больных в погруппе Относительное количество больных в подгруппе Относительное количество является высокоамплитудный, доминирующий в записи бета-ритм, p=0,0001.
Частота выявления у детей с тиками высокоамплитудного бета-ритма уменьшается с возрастом, максимально выражена у мальчиков в 7-11 лет, p=0,0131, и увеличивается в зависимости от степени распространенности тикозного гиперкинеза, вне зависимости от пола, что подтверждает диагностическое значение данного признака.
Выявление у детей с тиками медленноволновой активности тетадиапазона преимущественно в лобно-теменных отделах и эпилептиформной активности снижается с возрастом и не зависит от степени распространения тикозных гиперкинезов.
Содержание нейромедиаторов и кортизола в сыворотке крови детей с тикозными гиперкинезами Установлено статистически значимое снижение содержания норадреналина в сыворотке крови детей с тикозными гиперкинезами по сравнению с соответствующими показателями здоровых детей, р=0,0066.
Медиана содержания норадреналина в группе больных составляла 0,0670 пг/мл, интерквартильный размах от 0,0013 до 3,3480 пг/мл, в то время как в сыворотке крови детей контрольной группы соответствующая медиана составляла 101,пг/мл, интерквартильный размах от 4,440 до 733,600 пг/мл.
Выявлено повышение содержания норадреналина у больных с генерализованным тиком в сравнении с аналогичным показателем у больных с распространенным тиком, р=0,0357. Пол больных, возраст и длительность заболевания существенно не влияют на содержание норадреналина в крови детей с тикозными гиперкинезами, р>0,05. Не установлено корреляции между содержанием норадреналина в сыворотке крови и амплитудой бета-ритма (р>0,05).
У детей с тиками выявлено снижение содержания серотонина в сыворотке крови - 1114,19 (800,33; 1468,19) нмоль/л, в сравнении с детьми группы контроля: 1477,29 (1049,27; 1562,59) нмоль/л, p=0,0257. По нашим данным, возраст больных не оказывает существенного влияния на концентрацию серотонина в сыворотке крови детей с тиками, p=0,2269.
В возрастной подгруппе больных 12 лет и старше статистически значимой разницы концентрации серотонина в сыворотке крови в зависимости от пола не выявлено, (p=0,5124).
Обнаружена неоднородность содержания серотонина в зависимости от длительности заболевания: низкие показатели в течение первых 2 лет заболевания сменяются статистически значимым подъемом до максимального уровня серотонина в сыворотке крови при длительности заболевания 3-4 года, p=0,0454, с последующим снижением.
Анализ содержания серотонина в сыворотке крови детей с различными клиническими формами тикозных гиперкинезов не выявил существенных различий: концентрация серотонина - 1146,60 (919,71; 1391,10) нмоль/л у больных с локальными тиками, 1168,51 (760,20; 1604,12) нмоль/л у больных с генерализованным тиком, p=0,2269.
Выявлено повышение содержания кортизола в сыворотке крови детей с тиками в сравнении с контрольной группой - 431,20 (326,50; 534,10) нмоль/л, p=0,0476. Медиана содержания кортизола в сыворотке крови у детей группы контроля составила 384,45 (291,20; 590,00) нмоль/л.
Установлено снижение концентрации кортизола с увеличением возраста больных с 547,25 (486,00; 591,30) нмоль/л у больных младшей группы до 402,80 (327,40; 501,75) нмоль/л у детей 7-11 лет и до 413,70 (291,50; 506,0) нмоль/л у подростков 12-16 лет, p=0,0251, что свидетельствует о патогенетической значимости возрастных особенностей адаптационных механизмов. У мальчиков с тиками различие уровня кортизола в возрастных группах проявлялось наиболее ярко, p=0,0342. Существенного влияния пола больных 12-16 лет на содержание кортизола в сыворотке крови не выявлено (p=0,8229).
Не установлено значимых различий содержания кортизола в сыворотке крови больных с различными клиническими формами тиков, p=0,8255. Анализ уровня кортизола в сыворотке крови больных в зависимости от пола и распространенности тиков выявил разнонаправленные тенденции: повышение уровня кортизола у девочек с распространенными тиками, у больных мальчиков уровень кортизола существенно не меняется при различных клинических формах.
Установлена зависимость уровня кортизола у детей с тиками от длительности заболевания. В течение первых 2 лет болезни у детей сохраняется высокий уровень кортизола в крови, достигая максимума через 2 года после начала заболевания. После 3 лет болезни выявлено снижение данного показателя, p=0,0357, с минимальным значением при длительности заболевания 3-4 года, p=0,0137, что отражает снижение адаптационных возможностей больных с тикозными гиперкинезами.
Выявлена умеренная корреляционная связь между уровнями кортизола и норадреналина в сыворотке крови (R=0,44; p=0,0211), что свидетельствует о взаимосвязи данных показателей и служит подтверждением взаимного влияния моноаминов и секреции кортизола в патогенезе тиков у детей.
Таким образом, различие показателей содержания кортизола у детей с тиками в рассматриваемых возрастных группах может свидетельствовать о патогенетической значимости возрастных особенностей адаптационных механизмов. Высокое содержание кортизола в сыворотке крови детей младшего возраста отражает состояние напряжения адаптационных возможностей организма ребенка, что может явиться одним из пусковых факторов развития тиков.
ВЫВОДЫ 1. Одним из значимых патогенетических факторов развития тикозных гиперкинезов у детей являются изменения биоэлектрической активности головного мозга в виде снижения альфа-активности, отражающие задержку функционального созревания нейронов коры головного мозга и выявляемые в большинстве клинических случаев (71,7%), а также преобладание бетаактивности как проявление доминирования процессов возбуждения в коре больших полушарий. Эти изменения с возрастом уменьшаются вне зависимости от пола больных. Выраженность высокоамплитудного гиперсинхронного бета-ритма ассоциируется со степенью распространенности тикозного гиперкинеза, что позволяет использовать данный показатель в качестве клинико-диагностического критерия тикозных гиперкинезов у детей.
2. Нарушения обмена нейромедиаторов, как в совокупности с изменениями биоэлектрической активности головного мозга, так и самостоятельно, являются одним из патогенетических факторов развития тикозных гиперкинезов у детей. Независимо от возраста и пола при тикозных гиперкинезах концентрации серотонина и норадреналина в сыворотке крови ниже, а кортизола выше по сравнению с соответствующими показателями у детей без тиков. При этом степень повышения концентрации кортизола ассоциируется с возрастом, длительностью заболевания, а также с изменениями концентрации норадреналина, отражая возрастные и адаптационные перестройки обмена моноаминов и секреции кортизола в динамике клинического течения тикозных гиперкинезов у детей.
3. Одним из ведущих патогенетических факторов развития тикозных гиперкинезов у детей являются перинатальные повреждающие факторы, в частности, хроническая гипоксия плода, приводящая к задержке морфофункционального созревания и резидуально-органическим изменениям головного мозга. Социально-психологические факторы (состав семьи, психотравмирующие ситуации) не оказывают определяющего влияния на формирование клинических проявлений тикозных гиперкинезов у детей. Тики чаще возникают у мальчиков (76%) и характеризуются возрастзависимым дебютом заболевания(3-4 года и 7 лет).
4. Комплексная диагностика тикозных гиперкинезов у детей, включающая оценку биоэлектрической активности головного мозга и концентрации нейромедиаторов, а также кортизола в крови, позволяет выявить патогенетические факторы (задержка созревания нейронов коры и корковоподкорковых взаимодействий, нарушение обмена нейромедиаторов), определяющие формирования различных клинических форм тикозных гиперкинезов и, соответственно, выбрать дифференцированную терапию.
5. Патогенетически обоснованным дифференцированным подходом к терапии тикозных гиперкинезов у детей является применение нейрометаболической терапии при выявлении изменения биоэлектрической активности в виде задержки формирования основных корковых ритмов, седативной терапии при доминировании высокоамплитудного бета-ритма и коррекция нейромедиаторного статуса, в частности катехоламинового, при выявлении изменений метаболизма нейромедиаторов.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для оценки тяжести тикозных гиперкинезов, прогноза течения заболевания и определении терапевтического подхода необходимо учитывать не только клиническую форму тика, но и наличие коморбидных состояний.
2. Больным с тикозными гиперкинезами следует проводить электроэнцефалографическое исследование для определения степени функционального созревания коры головного мозга, а также для дифференциальной диагностики с пароксизмальными состояниями.
3. С целью повышения эффективности диагностики тикозных гиперкинезов у детей необходимо определять содержание норадреналина, серотонина и кортизола в сыворотке крови для уточнения особенностей нейромедиаторного статуса.
4. Комплексная диагностика с применением электроэнцефалографического исследования и определения состояния метаболизма норадреналина, серотонина и кортизола объективизирует значение различных патогенетических факторов в развитии тикозных гиперкинезов у детей.
5. В целях повышения эффективности лечения тикозных гиперкинезов у детей целесообразным является индивидуальный подход к выбору методов и объема терапии с учетом данных о состоянии биоэлектрической активности головного мозга и показателей метаболизма норадреналина, серотонина и кортизола.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Федосеева, И. Ф. Состояние обмена норадреналина у детей с тикозными гиперкинезами / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, А. В.
Веремеев // Бюллетень сибирской медицины. - Томск, 2009. - Т. 8, № 1-2. - С. 87-89.
2. Федосеева, И. Ф. Состояние метаболизма нейромедиаторов при тикозных гиперкинезах у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, А. В.
Веремеев // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. - № 2. - С.53-56.
3. Федосеева, И. Ф. Состояние биоэлектрической активности головного мозга у детей с тикозными гиперкинезами / И. Ф. Федосеева, Т. В.
Попонникова // Медицина в Кузбассе. - 2012. - Т.11, №3 - С.41-46.
4. Федосеева, И. Ф. Содержание кортизола в сыворотке крови детей с тикозными гиперкинезами / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, А. В.
Веремеев // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. - № 3. - С.15-19.
5. Федосеева, И. Ф. Биоэлектрическая активность головного мозга у детей при неврозоподобных заболеваниях / И. Ф. Федосеева, Т. Ю. Панько // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. № 3. - С. 152.
6. Федосеева, И. Ф. Возрастные особенности клинической картины неврозоподобных заболеваний у детей / И. Ф. Федосеева, М. В. Капранкова, И.
С. Юзупкина // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. № 3. - С. 152-153.
7. Федосеева, И. Ф. Клинико-нейрофизиологические особенности неврозоподобных заболеваний у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова // Актуальные вопросы клинической неврологии : сб. науч. тр. к 100-летию К. В.
Шиманского. - Челябинск, 2006. - С. 132-134.
8. Федосеева, И. Ф. Комплексное лечение гиперкинетического синдрома у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, В. Д. Серговская // Многопрофильная больница : проблемы и решения : материалы II Всерос.
науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2006. - С. 267-268.
9. Федосеева, И. Ф. Нейрофизиологические особенности тикозных гиперкинезов у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, Г. Ю. Галиева // Сибирский консилиум. - 2006. - № 4. - С. 124-125.
10. Федосеева, И. Ф. Особенности биоэлектрической активности головного мозга у детей при неврозоподобных заболеваниях / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, Е. В. Огаркова // Материалы IХ Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 224.
11. Федосеева, И. Ф. Особенности биоэлектрической активности головного мозга у детей с гиперкинетическим синдромом / И. Ф. Федосеева, Т. В.
Попонникова // Многопрофильная больница : проблемы и решения : материалы II Всерос. науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, 2006. - С. 266-267.
12. Анисова, Л. В. Электроэнцефалография при тиках у детей // Л. В.
Анисова, Л. А. Юрченко, И. Ф. Федосеева // Медицина в Кузбассе. - 2007. - Спецвып. № 2. - С. 10-11.
13. Нейрофизиологический аспект изучения тиков у детей / И. Ф.
Федосеева, Т. В. Попонникова, В. Д. Серговская и др. // Вестник Кузбасского научного центра. - 2007. - Вып. № 5. - С. 201-202.
14. Федосеева, И. Ф. Биоэлектрическая активность головного мозга при неврозоподобных тикозных гиперкинезах у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В.
Попонникова, В. Д. Серговская // Сибирский консилиум. - 2007. - № 8, вып. 6.
- С. 45-47.
15. Федосеева, И. Ф. Особенности диагностики и лечения неврозоподобных заболеваний у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, Г.
Ю. Галиева // Трудный пациент в детской психоневрологической практике :
сб. материалов Междисциплинар. краев. конф. - Барнаул, 2007. - С. 39-44.
16. Юрченко, Л. А. Значение ноотропной терапии в комплексной реабилитации больных с гиперкинезами / Л. А. Юрченко, И. Ф. Федосеева, Л.
В. Анисова // Медицина в Кузбассе. - 2007. - Спецвып. № 2. - С. 204.
17. Федосеева, И. Ф. Особенности биоэлектрической активности головного мозга у детей с тиками / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, Г. Ю.
Галиева // Бюллетень сибирской медицины. - Томск, 2008. - Т. 7, прил. № 1. - С. 268-270.
18. Попонникова, Т. В. Тикозные гиперкинезы у детей: патогенез, диагностика, лечение: Методические рекомендации / Т. В. Попонникова, И. Ф.
Федосеева, Г. Ю. Галиева. - Кемерово : Кузбассвузиздат, 2009. - 27 с.
19. Изменение обмена норадреналина у детей с тикозными гиперкинезами / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, Н. А. Фирсова и др. // Комплексная реабилитация детей-инвалидов : инновации и развитие : сб. науч.
ст. - Кемерово : Издательство П - Экспо-Сибирь, 2009. - С. 64-68.
20. Комплексная коррекция синдрома дефицита внимания с гиперактивностью у детей : метод. рекомендации / Т. В. Попонникова, И. Ф.
Федосеева, О. В. Новикова и др. - Томск : Изд-во Печатная мануфактура, 2009. - 68 с.
21. Содержание норадреналина в крови при тикозных гиперкинезах у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, А. В. Веремеев и др. // Педиатрия :
из I в I век : материалы 2-й Рос. науч. конф. - СПб., 2010. - С. 68-69.
22. Содержание серотонина в сыворотке крови при тикозных гиперкинезах у детей / И. Ф. Федосеева, Т. В. Попонникова, А. В. Веремеев и др. // Многопрофильная больница : проблемы и решения : материалы III Всерос. науч.-практ. конф. - Ленинск-Кузнецкий, Новосибирск : Издатель, 20 - С. 352-353.
23. Fedoseeva, I. The content of noradrenaline in blood serum in children with tic disorders / I. Fedoseeva, T. Poponnikova, L. Galaganova // Europran Jornel of Neurology. - 2010. - Vol. 17, suppl. 3. - P. 520.