Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ГОРОДИН

Владимир Николаевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ  ОБОСНОВАНИЕ  И  ОПТИМИЗАЦИЯ  ИНТЕНСИВНОЙ  ТЕРАПИИ  ТЯЖЕЛЫХ  ФОРМ  ЛЕПТОСПИРОЗА

14.00.10 -  инфекционные болезни

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Ростов - на - Дону

2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор ебедев Василий Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Заболотских Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор евина Лидия Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор учшев Владислав Иванович

доктор медицинских наук, профессор Федоровский Николай Маркович

Ведущая организация:

ГОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломногоаобразования" Росздрава

Защита состоится У____Ф ______________ 2007 года в У____Ф часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 в ГОУ ВПО Ростовский  государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан У_____Ф _______________ 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук                              Т.Н. Кузина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Лептоспироз является важным природно-очаговым зоонозным заболеванием, характеризующимся многогранностью  клинических проявлений, преимущественно тяжелым течением и высоким уровнем летальности (Покровский В.И., 1985; Лебедев В.В., 1996, 2001; Авдеева М.Г., 1997, 2002; Rathinam S.R. et al., 1999; Bharti A.R. et al., 2003).

Одним из самых неблагополучных регионов в РФ в эпидемиологическом плане является Краснодарский край, где на протяжении многих десятилетий сохраняется активный природный очаг лептоспироза. По этиологической структуре в регионе преобладает иктерогеморрагический лептоспироз, протекающий наиболее тяжело с поражением жизненно важных органов (Калашников И.А. и соавт., 2003; Мезенцев В.М. и соавт., 2003). Установлено, что клиническое течение лептоспироза, тяжесть патологического процесса, исходы заболевания во многом зависят от адаптационных способностей организма, от состояния  иммунного ответа (Стоянова Н.А., 1980; Лебедев В.В., 1995; Авдеева М.Г., 1996, 1997; Abdulkader R.C. et al., 2002). Вопросы интеграции отдельных звеньев системы иммунитета между собой и с другими поддерживающими гомеостаз системами, в зависимости от стадии инфекционного процесса  и тяжести заболевания при лептоспирозе остаются малоизученными.

Для тяжелых форм лептоспироза свойственно частое развитие  критического состояния с формированием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) (Лебедев В.В., 1996;  Городин В.Н., 1998, 2001; Amaya-Villar R. et al., 2001; Kirchner G.I. et al., 2001; Abuauad M.C. et al., 2005; Golledge C.L., 2006). Клинический опыт и анализ литературы показывает, что пусковым механизмом развития полиорганной недостаточности любого генеза является синдром системного воспалительного ответа (ССВО) (Лебедева Р.Н., Полуторнова Т.В., 1995; Заболотских И.Б., 1994; Беляков Н.А., 1997; Лейдерман И.Н. и соавт., 1997; Ямпольский А.Ф., 1999, 2000; Авдеева М.Г., Шубич М.Г., 2003; Bone R.C., 1996; Cazanova E.R., 2006; Shapiro N. et al., 2006). Механизмы развития тяжелых форм лептоспирозной инфекции с позиции системного воспалительного ответа ранее не изучались.

Сочетание взаимосвязанных и взаимоотягощающих патологических процессов, в том числе прогрессирующее нарастание эндогенной интоксикации, выраженные метаболическиие сдвиги вследствие поражения жизненно важных органов - печени, почек, нервной системы, легких, приводят к  функциональной  недостаточности  систем детоксикации и нередкому развитию неблагоприятных исходов болезни. Причина возникающих  нарушений функции органов и систем при тяжелых формах лептоспироза, вероятнее всего, находится на клеточном и субклеточном уровнях. При этом существенная роль в развитии многих патологических состояний, в том числе и при инфекционных болезнях,  отводится свободнорадикальному окислению, структурно-функциональным изменениям в клеточных мембранах. Классическим примером свободнорадикальных процессов в организме является перекисное окисление липидов (ПОЛ), протекающее преимущественно в биологических мембранах и зависящее от степени выраженности воспалительного процесса (Колмаков В.Н., Радченко В.Г., 1982; Марусанов В.Е., 1992; Зотов С.В., 2005; Banerjee T., et al., 2004; Marangoni A. et al., 2006). Усиление свободнорадикальных процессов является результатом дискоординации взаимодействия физиологических прооксидантных и антиоксидантных систем организма. Избыточная липопероксидация клеточных мембран приводит к повреждению органов и тканей, развитию критического состояния (Шувалова Е.П. с соавт., 1996; Zoroglu S. et al., 2004; Abdulhadi N.H., 2004).

Изучение механизмов развития ССВО при лептоспирозе, объективная оценка метаболического и иммунного статуса, функционального состояния пациентов  представляются перспективными для разработки новых подходов профилактики тяжелого течения заболевания, предупреждения развития и прогрессирования ПОН. Оптимизация интенсивной терапии, особенно на ранних сроках болезни, будет способствовать снижению летальности и инвалидизации среди больных данной категории.

Цель исследования: совершенствование диагностики, прогноза течения и комплексной терапии тяжелых форм лептоспироза на основании детального изучения  гомеостатических нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить современное клиническое течение лептоспироза и охарактеризовать выявленные клинико-лабораторные изменения с позиции развития синдромов системной воспалительной реакции, эндогенной интоксикации и полиорганной недостаточности.
2. Исследовать цитокиновый профиль, изменения иммунного статуса и цитохимических показателей в динамике заболевания, установить роль иммунологических нарушений в патогенезе лептоспироза.
3. Определить механизмы нарушений функционально-метаболического состояния эритроцитов и системы свободнорадикального окисления (СРО) - антирадикальной защиты (АРЗ)  у больных лептоспирозом.
4. Выявить характер метаболических расстройств у больных лептоспирозом по содержанию в крови оксида азота, метгемоглобина, лактата и определить пути их коррекции.
5. Провести исследование нейрофизиологических процессов, общих неспецифических приспособительных реакций, определить их информативность в оценке функционального состояния больных лептоспирозом.
6. Изучить взаимосвязи между ведущими клиническими синдромами при лептоспирозе, определить объективные критерии оценки тяжести течения, прогнозирования течения и исходов заболевания.
7. Определить эффективность применения препаратов с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием  (аминофталгидразидов и имунофана) в комплексной терапии больных лептоспирозом.

8. Изучить эффективность использования реамберина, системной энзимотерапии, низкомолекулярных гепаринов и установить их влияние на состояние показателей гемостаза, системы СРО-АРЗ, по показателям летальности дать общую оценку применяемых  методов интенсивной терапии у больных лептоспирозом.

Научная новизна исследования

Впервые проведена оценка диагностической и прогностической значимости критериев ССВО в характеристике  тяжелых форм лептоспирозной инфекции,  изучены и систематизированы осложнения заболевания, доказано, что патогенетической основой острого периода болезни и синдрома полиорганной дисфункции и недостаточности у больных лептоспирозом является системный воспалительный ответ. 

Впервые при лептоспирозе изучен уровень провоспалительных цитокинов  (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6), оксида азота. Выявлены основные закономерности и прогностическое значение нарушений параметров естественного и адаптивного иммунитета при системном воспалительном ответе у больных с различной степенью тяжести лептоспироза, позволяющие обосновать комплексную и дифференцированную иммуномоделирующую терапию.

Изучен характер развивающихся при лептоспирозе метаболических расстройств и предложены пути их коррекции. Впервые установлено, что у больных лептоспирозом при ССВО процессы интенсификации свободнорадикального окисления, угнетения активности ферментов антирадикальной защиты и иммунная недостаточность выражены  в большей степени, чем у больных без признаков указанного синдрома. Показана зависимость изменений от степени тяжести лептоспироза, длительности и выраженности системного воспалительного ответа и развития осложнений.

Установлены причинно-следственные связи между глубиной гомеостазиологических нарушений, тяжестью течения заболевания и развитием осложнений лептоспироза. Впервые показано, что у больных лептоспирозом между процессами СРО, системой АРЗ и показателями иммунитета имеется тесная взаимосвязь, нарушение которой приводит к срыву в адаптационном потенциале организма, чрезмерной липопероксидации биомембран, иммунному дисбалансу и, как следствие, к развитию тяжелых форм заболевания.

Дополнена концепция патогенеза лептоспироза с позиций современной мембранологии и выявленных метаболических нарушений. Показана диагностическая значимость нейрофизиологических исследований (электроэнцефалографии, омегаметрии) и рекомендованы дополнительные информативные методы оценки адаптационного потенциала, функционального состояния пациентов, степени тяжести течения болезни и прогноза развития тяжелых форм лептоспироза. 

В результате статистического анализа и математического моделирования установлены взаимосвязь между ведущими клинико-патогенетическими синдромами, наиболее информативные лабораторные признаки, предложена  программная оценка тяжести патологического процесса, дополнена характеристика стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе.

Практическая значимость работы

Выявленные новые  патогенетические особенности современного течения лептоспироза и характера развивающихся иммунологических, метаболических расстройств позволили модернизировать тактические подходы к проведению ранней комплексной интенсивной терапии, направленной, прежде всего, на профилактику развития критического состояния и предупреждение прогрессирования ПОН. Уточнена и расширена клиническая оценка тяжелых форм лептоспироза во взаимосвязи с состоянием процессов свободно радикального окисления и системы антирадикальной защиты. Разработаны оригинальные патогенетически обоснованные схемы оптимизации оценки функционального состояния больных и комплексной интенсивной терапии, усовершенствованы существующие терапевтические подходы при тяжелых формах заболевания. Впервые при лептоспирозе доказана клиническая эффективность применения системной энзимотерапии, препаратов с противо- воспалительным и иммуномодулирующим действием - аминофталгидразидов и имунофана, низкомолекулярных гепаринов. Оптимизация комплексной терапии при этапном внедрении предложенных методов позволила снизить летальность при тяжелых формах заболевания до 2,1%. Результаты исследования могут быть использованы в учебном процессе в рамках курса последипломного образования врачей.

Внедрение результатов работы

       Результаты диссертационной работы внедрены в клиниках Кубанского государственного медицинского университета, используются в краевой клинической больнице, специализированной клинической инфекционной больнице города Краснодара и в инфекционных  стационарах, отделениях реанимации и интенсивной терапии Краснодарского  края и Республики Адыгея.  Отдельные положения  диссертации  включены в лекции и практические занятия для студентов,  интернов и курсантов факультета  повышения квалификации и ППС в КГМУ. Результаты исследования вошли в методическое пособие для практических врачей Южного Федерального округа  (усовершенствованная медицинская технология) "Оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза" (Краснодар, 2007).

Апробация диссертационного материала

Основные положения работы доложены  на V, VI, VII  Российских  съездах  врачей инфекционистов  (Москва, 1998; Санкт-Петербург, 2003; Нижний Новгород, 2006), III и VI Российско-итальянской научных конференциях Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика (Санкт-Петербург, 1998, 2000), III Всероссийской научно - практической конференции Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения (Пенза, 1999), Всероссийской научной конференции Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней (Санкт-Петербург, 1999), I-м Российском научном форуме с международным участием Неотложные состояния на догоспитальном этапе (Москва, 2000), Научно-практической конференции Инфекционные болезни на рубеже XXI века (Москва, 2000), Научно-практической конференции Санитарно-эпидемиологическое состояние и здоровье населения в Краснодаре на рубеже XX-XXI веков (Краснодар, 2000), Международной научно-практической конференции Современные проблемы анестезии, интенсивной терапии и реабилитации (Пенза, 2001), Межрегиональной научно-практической конференции Актуальные аспекты природноочаговых болезней (Омск, 2001), IX и XI Международных конференциях Новые информационные технологии в медицине и экологии (Ялта-Гурзуф, 2001, 2003),  V Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003), 10-й Всероссийской научно-практической конференции по лептоспирозу (2003), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием Терапевтический плазмаферез - итоги и перспективы (Санкт-Петербург, 2003),  Всероссийской научно-практической конференции Клинические перспективы в инфектологии (Санкт-Петербург, 2001, 2004), научно-практических конференциях Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России (Геленджик, 2005; Майкоп, 2006), Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике (Краснодар, 2005), Инфекция и гомеостаз (Кисловодск, 2004, 2005), научно-практической конференции с международным участием Сепсис. Проблемы диагностики, терапии и профилактики (Харьков, 2006), заседаниях Ассоциации инфекционистов Кубани (Краснодар, 2002 - 2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 77 работ. Получено свидетельство об официальной регистрации программы ЭВМ Прогнозирование тяжести состояния больных лептоспирозом регистрационный № 2007610599 от 07.02.2007.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 450 страницах, состоит из введения, 7 глав, включая обзор литературы, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, иллюстрирована 73 таблицами, рисунками и  краткими выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 708 источников, в том числе 413 отечественных и 295 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

       Общая характеристика больных. В соответствии с целью и задачами работы проведено комплексное изучение 705 случаев лептоспироза. Среди общего числа изучаемых больных под наблюдением в период 1996-2006 гг. находилось  595 человек, проведен ретроспективный анализ по архивным историям болезни (1967 - 1995 гг.) 110 летальных случаев лептоспироза. Исследования проводились на базе краевого лептоспирозного центра с отделением реанимации и интенсивной терапии (ГУЗ Специализированная клиническая инфекционная больница департамента здравоохранения Краснодарского края).

Диагноз лептоспирозной инфекции устанавливался на основании эпидемиологического анамнеза, клинических симптомов и лабораторных исследований в соответствии с клинико-патогенетической классификацией В.И.Покровского (1987). Лабораторно диагноз лептоспироза подтвержден в реакции микроагглютинации со специфическим антигеном у 682 (96,7%) больных. В остальных случаях был установлен на основании характерных для лептоспироза патоморфологических признаков. Этиологическая структура заболевания была представлена основными серогруппами лептоспир: Icterohaemorragiae - 595  (87,2%), Canicola - 40 (5,9%),  Pomona - 8 (1,2%), Grippotyphosa - 8 (1,2%),  Hebdomadis - 10 (1,5%), Australis - 3 (0,4%), Icterohaemorragiae + Canicola - 13 (1,9%), другими сочетаниями лептоспир - 6 (0,9%). Эпидемиологический анамнез был уточнен у 667 (94,6%) больных, при этом связь заболевания с рыбной ловлей и купанием в водоемах с малопроточной водой отмечена у 639 (90,6%) больных. Профессиональный характер заражения выявлен у 218 пациентов (30,9%). Заболеваемость носила спорадический характер и регистрировалась на протяжении всего года с максимальным числом заболевших в летнее-осенние месяцы.

В общей группе больных преобладали лица мужского пола (95,9%) в возрасте от 14 до 86 лет, в среднем 40,90,5 лет.  Заболевание протекало в безжелтушной форме у 161 (22,8%), в желтушной у 544 больных (77,2%). Легкие формы заболевания были диагностированы только при безжелтушном лептоспирозе. Среднетяжелое течение болезни при безжелтушном и желтушном лептоспирозе отмечалось у 122 (75,8%) и 64 (11,8%) больных, тяжелое в 34 (21,1%) и 480 (88,2%) случаев соответственно. У 605 больных с иктерогеморрагическим лептоспирозом (85,8% от общего числа наблюдений) заболевание протекало в среднетяжелой и тяжелой формах.

Больные поступали в стационар с 1-го по 17-й дни болезни, в среднем на 6,4 0,1 день. Чем позже больные обращались за медицинской помощью и были госпитализированы в стационар, тем тяжелее протекало заболевание. Длительность стационарного лечения в общей группе больных составляла, в среднем, 22,7 1,4 дня.

Среди всего числа изученных случаев лептоспироза летальный исход имел место у 132 больных лептоспирозом (18,7%), в том числе в группе наблюдаемых больных у 22 (3,7%). Летальные исходы наступали в сроки от 5 до 48 дня от начала заболевания, в среднем на 11,00,5 сутки. Основными причинами смерти больных лептоспирозом были шок и полиорганная недостаточность. У большинства больных, погибших от лептоспироза, наблюдались однотипные патоморфологические изменения - системное поражение эндотелия в сочетании с нарушениями гемокоагуляции (сосудистый тромбоз, ДВС) и паренхиматозная дистрофия внутренних органов (печень, почки, сердце).

Методы исследования. Общее число выполненных лабораторных и инструментальных исследований составило 21963, в том числе общеклинических исследований по унифицированным методикам - 4774, стандартных биохимических исследований - 10978, биохимических исследований показателей оксида азота, СРО-АРЗ, метгемоглобина, лактата - 2818, иммунологических и цитохимических исследований - 1306, исследований системы гемостаза - 356, иммуноферментных исследований - 744, инструментальных и нейрофизиологических исследований - 987.

Стандартные биохимические исследования проводились на автоматических анализаторах. Параметры гемостаза определяли на коагулометре AMELUNG (Германия). Для экспресс-диагностики нарушений гемостаза использовался метод электрокоагугографии (ЭКоГ) с применением самопишущего переносного коагулографа Н - 334.

Относительное количество метгемоглобина в крови определяли по методу Эвелина и Мэллой (1976). Уровень (оксида азота) конечного стабильного метаболита азотистого цикла нитрита в сыворотке крови оценивали с помощью реакции Грисса. В качестве структурно-функциональных показателей состояния клеточной мембраны эритроцитов изучалась проницаемость эритроцитарных мембран по методике мочевинного гемолиза способом В.Н. Колмакова (1986) в модификации В.Е.  Марусанова (1992) и  сорбционная способность эритроцитов по методике А.А.Тогобаева с соавт. (1988).

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) оценивали в динамике заболевания по интенсивности быстрой вспышки хемилюминесценции (БВХЛ) с помощью люминотестера LT-01 по методике НИИБИ г. Ростов-на-Дону в модификации П.Г.Сторожука, 2004 (люминол-зависимая Н2О2 - индуцируемая хемилюминесценция). Определение уровня малонового диальдегида проводили по методу К.Saton в модификации С.Г. Конюховой (1989), диеновых конъюгат по методике В.Б.Гаврилова, М.И. Мишкорудной (1983). Состояние антирадикальной защиты оценивали по активности ферментов эритроцитов - сукцинатдегидрогеназы (КФ 1.3.99.1) по методу E. Kun и G. Abbod (1949) в модификации П.Г.Сторожука (1990), каталазы  (КФ 1.11.1.6) интактных и гемолизированных эритроцитов (КАэр, КАгем) по методу С.И. Крайнева (1967) в модификации П.Г. Сторожука и А.П. Сторожука (1998), супероксиддисмутазы (КФ 1.15.1.1) по методике N. Nishikimi et al. (1972) в модификации П.Г. Сторожука и А.П. Сторожука (1998); концентрации церулоплазмина (КФ 1.16.3.1) в сыворотке крови, а также по содержанию неферментативных компонентов АОС эритроцитов - SH-групп по методу Л.А. Романчук и Х.М.аРубиной (1961) в модификации С.П. Корочанской (1968). Определение активности Г-6-ФДГ (КФ 1.1.1.49) проводили кинетическим методом с УФ-детекцией с помощью фирменного набора реактивов (Sentinel ch.) на биохимическом анализаторе Cоrmay Livia (Италия). Показатели липидного обмена и концентрацию церулоплазмина в плазме крови определяли на биохимическом анализаторе Cobas integra с использованием стандартных  наборов реактивов фирмы Ф. Хоффманн - Ля Рош Лтд. (Швейцария). 

При изучении морфоцитохимических свойств лейкоцитов были использованы определение активности спонтанного и стимулированного теста восстановления нитросинего тетразолия по Park и соавт. (1968),  активности щелочной фосфатазы нейтрофилов по методике  М.Г.Шубича, В.В. Лебедева (1988), активности миелопероксидазы  нейтрофилов по методу Sato, Sekija (1926). В качестве критерия функционального состояния лимфоцитарной системы и показателей реактивности организма использовали ряд расчетных гематологических показателей интоксикации (лейкоцитарный индекс Шагана, кровяно-клеточный показатель по Geyer, лейкоцитарный индекс интоксикации по формуле Я.Я.Кальф - Калифа,  гематологический показатель интоксикации по формуле В.В.Васильева и В.И.Комара, индекс интоксикации М.В.Гринева). Исследования связывающей способности альбумина сыворотки крови проводились на флюориметре АКЛ - 01 Зонд. Определение иммунного статуса проводилось методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием анти-CD-моноклональных антител, к которым присоединена флюоресцентная метка. Тестирование системы нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов проводили по методу И.В.Нестеровой и соавт.(1996). Цитокиновый профиль (ФНО- и ИЛ-1, ИЛ-6) определяли сэндвичевым иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов CYTIMMUNE (Sciences inc., США).

Анализ адаптационного потенциала у больных  проводился по методике, предложенной Л.Х.Гаркави (1979), предусматривающей выделение адаптационных реакций по данным лейкограммы.

Электроэнцефалографические исследования осуществлялись на компьютерном электоэнцефалографе Телепат-104 в частотном диапазоне 0,3-50 Гц, с 16 зон поверхности головы с объединенным референтным электродом (с двух мочек ушей) в состоянии спокойного бодрствования испытуемых с закрытыми глазами. Для синхронного ввода анализируемых данных в компьютер IBM PC и последующей математической обработкой применялся комплекс аппаратурно-программных средств, разработанный в Институте мозга человека РАН (программа WinEEG версия 1.3.2000).

Автоматизированную регистрацию и анализ сверхмедленных физиологических процессов (СМФП) осуществляли аппаратно-компьютерными комплексами оценки функционального состояния человека ОМЕГА-4 (Научно-производственная компания РИТМ, Краснодар) и ЭЭГЦ-24-01 ТЕЛЕПАТ (ООО ПОТЕНЦИАЛ, Санкт-Петербург) с использованием универсальных неполяризующихся хлорсеребряных жидкостных электродов, сконструированных  в институте мозга человека РАН (В.А. Илюхина и др., авторское свидетельство № 1369730 от 13.09.1985 года). Исследования проводили с помощью усилителя постоянного тока с большим входным сопротивлением по постоянному току 20-200 мОм.

При сравнительной оценке полученных результатов использовались методы вариационной статистики (А.М.Мерков, Л.Е.Поляков, 1974; Г.Ш.Амбарцумян, 1980; С.А.Айвазян и соавт., 1983). Вычисляли среднюю  арифметическую  вариационного  ряда (X), среднее квадратическое отклонение (S),  среднюю ошибку  среднего арифметического (m),  долю (Р) и стандартную ошибку доли (σр). Нормальность распределения вероятностей признака в сравниваемых группах определяли с помощью F-критерия Фишера. Для оценки достоверности различий сравниваемых показателей при нормальном законе распределения пользовались критерием Стьюдента. Если распределение изучаемых выборок отличалось от нормального, использовали непараметрические методы с определением медианы (Ме) и 25% и 75% персинтелей (min; max),  Т-критерий Вилкоксона, U-тест Mann - Whitney. Для определения связи между двумя признаками вычисляли коэффициент  корреляции  (r).  При соответствии нормальному закону распределения (r) Пирсона, при несоответствии нормальному закону распределения - (R) Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05 (С.Глянц, 1999).

При наличии альтернативной вариации измерение связи проводилось по методу четырех полей путем вычисления коэффициента ассоциации (Q). Связь между признаками (показателями) при r (Q) от 0 до 0,29 расценивалась как слабая,  от 0,3 до 0,69 - умеренная,  от 0,7 до 1,0 - сильная.

Кластерный, факторный, канонический и дискриминантный анализы, а также анализ времен жизни были реализованы с использованием лицензионной версии программы STATISTICA 6.1. (США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика синдромов системного воспалительного ответа, эндогенной интоксикации и полиорганной дисфункции/ недостаточности у наблюдаемых больных. Клинико-лабораторные признаки были изучены у 705 больных лептоспирозом с применением диагностических критериев Согласительной комиссии общества критической медицины США (1992). При ежедневной оценке тахикардии, тахипноэ и температуры тела учитывали их максимальные  значения. Ежесуточная выраженность проявлений СВО отличалась динамичностью и соответствовала степени тяжести и развитию осложнений.

Анализ клинической картины показал, что у всех больных ведущим синдромом начального периода болезни (1-я неделя заболевания) был синдром интоксикации: острое начало заболевания (96,5%), лихорадка (100%), общая слабость (94,2%),  головная боль (89,7%), боли в мышцах (97,9%), тошнота (85,1%), рвота (81,8%), тахикардия (97,5%), инъекция сосудов склер (79,4%). Независимо от формы и степени тяжести заболевания, у 90,2% больных в этом периоде болезни были изменены лабораторные показатели, отражающие наличие эндогенной интоксикации.

Наличие от 2 до 4-х признаков ССВО было установлено в  618 случаях (87,7%) изучаемой группы больных. При этом отмечена высокая ассоциативная связь (Q от 0,75 до 1,0) между выраженностью ССВО (количеством признаков) и тяжестью течения заболевания. При среднетяжелом течении заболевания ССВО развился у 104 из 186 больных (55,9%), при тяжелом течении у 100% больных. У всех пациентов, имевших 2 признака ССВО - 184 чел. заболевание протекало циклично и закончилось благоприятным исходом. У 165 пациентов с наличием 3-х признаков ССВО  отмечались проявления различных органных дисфункций, но в целом заболевание окончилось благоприятно. У всех умерших больных (132 человека) выявлялись все 4 критерия ССВО и развитие ПОН.

Для оценки острой органной дисфункции использовались признаки собирательной модифицированной модели (Balk R.A., Levi M. еt al., Marshall J.C. et al., Baue A.E., Smith O.P. et al., 2002), полиорганных нарушений - клинические и биохимические критерии, составляющие основу балльных систем (Multiple Organ Dysfunction Syndrome - MODS, Sequential Organ Failure Assessment - SOFA).  Тяжесть состояния больных и прогноз заболевания оценивали по шкале APACHЕ-III.

Для изучения развивавшихся органных дисфункций и полиорганной недостаточности 618 больных с признаками ССВО (2-4) были распределены на 2 основные группы. В группе пациентов с тяжелым течением заболевания были выделены две подгруппы в зависимости от исходов заболевания: I подгруппа (382 больных) c благоприятными исходами, II подгруппа  (132 больных) с летальными исходами болезни. Частота развития органных дисфункций у больных с  ССВО (2-4) представлена в табл. 1.

Поражение жизненно важных органов и систем с развитием их дисфункции/недостаточности на фоне имеющегося синдрома интоксикации развивалось в начальном периоде и достигало своего максимума в период органных поражений. Выявлен динамичный и в большинстве случаев обратимый характер органной дисфункции и недостаточности.

Циркуляторный (инфекционно-токсический) шок  развился у 378 (73,5%) больных с тяжелым течением лептоспироза на 3 - 8 сутки заболевания, в среднем на 5,40,1 день болезни. У больных с благоприятным исходом болезни шок регистрировался в 67,5%, с неблагоприятным исходом в 90,9% случаев. 

Поражение дыхательной системы наблюдалось у 21 больного со среднетяжелым течением (20,2%)  и у 293 больных (57,0%) с тяжелым течением заболевания. При среднетяжелом течении симптомы поражения дыхательной системы (затруднение дыхания, боли в грудной клетке, хрипы в легких, одышка) были непродолжительными (в среднем, 1,30,3 дня). У 179 из 293 больных (61,1%) с тяжелым течением лептоспироза были выявлены проявления респираторного дистресс - синдрома взрослых (РДСВ). При этом, у 134 (74,9%) больных развитию РДСВ предшествовал инфекционно-токсический шок. Сроки развития дыхательных расстройств от момента возникновения шока составляли в среднем 1,50,8 сут. В группе больных с тяжелым течением и летальными исходами РДСВ развивался в 2 раза чаще (Q=0,85).

Острая почечно-печеночная недостаточность.  Среди пациентов с признаками ССВО 2-4 (618 чел.) нарушения функции почек (дисфункция) имелись у 434 человек (70,2%), печени у 435 (70,4%).

Изолированное поражение почек с развитием ОПН наблюдалось только при безжелтушном лептоспирозе. Печеночная дисфункция сопровождалась появлением желтухи, гипербилинрубинемией  свыше 34,2 мкмоль/л, повышением уровня печёночных энзимов в 2 и более раз, гипоальбу- минемией, изменением ПТВ. Уровень гипербилирубинемии коррелировал с тяжестью течения заболевания. В разгаре заболевания уровень общего билирубина крови при тяжелом течении с благоприятным исходом в среднем, достигал 188,6 мкмоль/л, при тяжелом течении с летальным исходом - 309,2 мкмоль/л. При тяжелых формах заболевания в этом периоде болезни достоверно увеличивался уровень холестерина, триглицеридов, ЛПНП.

Таблица 1.

Частота вовлечения в патологический процесс органов и систем у больных лептоспирозом с ССВО (2-4)

	Среднетяжелое течение (n=104)	Тяжелое течение (n=514)
		I подгруппа (n=382)	II подгруппа (n=132)
Количество дисфункций	1,2 0,3	2,6 0,2*	3,4 0,2*
Структура органной дисфункции/недостаточности
Шок		258 (67,5%)	120 (90,9%)
Дыхательная	21 (20,2%)	175 (45,8%)	118а(89,4%)
Почечная	33 (31,7%)	281 (73,6%)	120 (90,9%)
Печеночная	36 (34,6)	279 (73,0%)	120 (90,9%)
Гематологическая	24 (23,1%)	217 (56,8%)	126 (95,5%)
Неврологическая	11 (10,5%)	225 (58,9%)	115 (87,1%)
Поражение 3-х и более органов и систем		295 (77,2%)	132 (100%)
Длительность шока (сут)		1,8 0,1	2,4 0,1*
Длительность респираторной поддержки (сут)		2,8 0,52	5,32 0,62*
Длительность органной дисфункции (сут)		6,1 0,6	8,2 0,8*
Длительность пребывания в ОРИТ (сут)		3,9 0,33	6,0 0,48*

* - достоверность различия показателей (р<0,05)

Снижение общей и эффективной концентрации альбумина было различным в зависимости от тяжести  течения и исхода заболевания. Наименьшие значения показателей (ОКА 27,40,3; ЭКА 15,20,3 г/л) отмечались у больных с тяжелым течением и неблагоприятным исходом лептоспироза. ОППН развилась в 78,0% случаев (401 больной) с тяжелым течением болезни. У 298 больных (58,0% от общего числа тяжелых больных и 74,3% от числа больных с признаками ОППН) развитию ОППН предшествовал инфекционно-токсический шок. Клинико-лабораторная характеристика ОППН при лептоспирозе сопровождалась характерными нарушениями водно-электролитного, пигментного, липидного, белкового, ферментного гомеостаза, концентрационной, выделительной,  осморегули- рующей функций почек и не имела существенных отличий от описанной ранее при этом заболевании рядом авторов (В.В.Лебедев, 1996; В.Н.Городин , 1999; А.Ф.Ямпольский, 1999; Л.И.Жукова, 2002).

Гематологическая дисфункция у всех больных лептоспирозом с признаками ССВО 2-4  характеризовалась разнонаправленными сдвигами показателя гематокрита, тромбоцитопенией, лейкоцитозом и изменениями маркеров коагулопатии, включая протромнбиновое время, активированное частичное тромбиновое время. Геморрагический синдром (ГС) был одним из характерных проявлений лептоспироза, который наряду с другими нарушениями гомеостаза определял тяжесть течения и исход заболевания. Острый синдром ДВС диагностирован  у 343 (66,7%) из 514 больных с тяжелым течением лептоспироза. Среди больных с благоприятным исходом заболевания он встречался в 56,8%, среди больных с летальным исходом - в 95,5% случаев. Значительное повышение коагуляционной активности крови по данным биохимической и электрокоагулограммы было выявлено у 69,3% больных, поступавших в стационар в начальном периоде заболевания.

Неврологическая дисфункция у больных с тяжелым течением заболевания отмечались у 340 пациентов (66,2%) и носила чаще всего неспецифический характер с нарушением ментального стантуса, а также наличием признаков поражения периферической нервной системы. Менингит диагностирован у 190 из 618 больных (30,7%). Ранний лептоспирозный менингит в конце 1-й - начале 2-й недели заболевания выявлен у 98 (51,6%) больных и сопровождался умеренными явлениями интоксикации, слабо выраженными менингеальными знаками. При исследовании спинномозговой жидкости плеоцитоз составлял 0,028 - 0,52х109/л. У 62,2%  больных в ликворе преобладали нейтрофильные лейкоциты, уровень белка колебался от 0,165 до 0,66 г/л. Поздний лептоспирозный менингит развился у 92  из 190 больных (48,4%) на фоне второй лихорадочной волны в конце 2-й - 4-й неделях от начала заболевания. Отек-набухание головного мозга (ОНГМ) диагностирован у 97 (15,7%) больных  с тяжелым течением болезни.

Поражение сердца в виде инфекционно-токсического миокардита было выявлено в 11,2% случаев пациентов с признаками ССВО. Миокардит развивался остро у всех больных с 5-го по 14-й дни болезни, в среднем на 8,31,1 день и имел типичные клинические (общая слабость, быстрая утомляемость, кардиалгии, не относящиеся к критериям ИБС, одышка), электрокардиографические (нарушение реполяризации, нарушение проводимости, аритмия) и биохимические (повышение в крови кардио- специфических ферментов и изоферментов) признаки.

Гастроинтестинальная дисфункция диагностирована в 8,4 % случаев (52 больных). У всех больных, находящихся в ОРИТ и обследованных эндоскопически обнаруживались эрозии и реже язвы пищевода и слизистой желудка. Наличие выраженного болевого абдоминального синдрома, признаков динамической кишечной непроходимости в 12 случаях потребовало диагностической лапароскопии.

Полиорганная недостаточность развилась у 427 из 514 больных с тяжелым течением лептоспироза (83,1%) и констатировалась при поражении 3-х и более органов и систем, возникающих одновременно или последовательно в течение нескольких суток наблюдения и лечения. В I-й подгруппе (больные с благоприятным исходом заболевания)  развитие ПОН отмечалось у 295 больных (77,2%), во II-й подгруппе (больные с летальными исходами) у 132 (100,0%) больных.

Прогностическими признаками развития полиорганной дисфункции/ недостаточности и летальности были высокий балл синдрома СВО в 1-е  сутки шока и/или устойчивое постоянство высоких баллов. Неблагоприятные исходы зависели от числа пораженных органов и систем (Q  от 0,7 до 1,0). Летальность при поражении 3-х органов и систем  составила 1,8%,  при поражении 4-х - 6,4%, при поражении более 4-х - 100%. В большинстве случаев последовательность вовлечения систем в СПОН у наблюдавшихся больных лептоспирозом выглядела следующим образом: ИТШ - ДВС-синдром - острое повреждение лёгких (РДСВ) - энцефалопатия - синдром почечно-печеночной недостаточности - стресс-язвы желудочно-кишечного тракта - ОНГМ.

Исследования провоспалительных цитокинов и иммунного гомеостаза.  Уровень провоспалительных цитокинов и белков острой фазы изучен у 62 больных лептоспирозом в возрасте от 15 до 67 лет. Установлено, что концентрация IL-1, IL-6 и TNF-α  в крови больных лептоспирозом достоверно превышала аналогичные показатели в контроле в 7-15 раз в зависимости от тяжести течения и периода заболевания. Индивидуальные показатели содержания TNF-α  были существенно повышенными у больных при развитии инфекционно-токсического шока и ПОН, превышали норму в 17,6 раз.  В разгар заболевания значения в группе больных с тяжелым течением болезни превышали контрольные показатели в 10-14 раз.  Белки острой фазы - фибриноген и церулоплазмин достоверно в 2 и более раз были повышены в остром периоде болезни при  тяжелом течении заболевания.

Изучение иммунного статуса  у 125 больных лептоспирозом в возрасте от 18 до 62 лет) показало, что при тяжелом  течении  лептоспироза имеет место дисбаланс в показателях врожденного и специфического иммунитета, который характеризуется лейкоцитозом, палочкоядерным сдвигом, лимфопенией. Выявленые нарушения касались, главным  образом,  Т-клеточного  иммунитета.  В остром периоде лептоспироза (1-3-я недели заболевания) явления иммунодефицита наблюдались при тяжелом течении заболевания с формированием ПОН. Достоверное снижение количества CD3(+), CD4(+), CD8(+) -лимфоцитов с одновременным повышением показателя CD4/CD8 в начальном периоде болезни (1-я неделя) соответствовало тяжести течения заболевания. В период разгара (2-я неделя заболевания) у больных с тяжелым течением, осложненным ПОН, происходило дальнейшее снижение показателей иммунного ответа. В периоде ранней реконвалесценции низкий уровень CD3(+), CD4(+), CD8(+)-лимфоцитов, инверсия  показателя CD4/CD8 были  неблагоприятным признаком развития поздних осложнений.

Уровень секреции Ig A,M,G при тяжелом течении лептоспироза был достоверно снижен во все периоды болезни на фоне существенного повышения содержания ЦИК, особенно в период разгара болезни.

Проведенные исследования выявили наличие достоверных изменений в цитохимическом статусе нейтрофилов в остром периоде заболевания: повышении активности ЩФ в 6 - 9 раз и снижение активности МП в 1,2-1,6 раза. В зависимости от тяжести клинического течения лептоспироза, в остром периоде болезни определялись разнонаправленные сдвиги в спонтанном НСТ-тесте. Повышение % ФПК сп. свидетельствовало о повышении функциональной активности нейтрофилов и активизации системы НАДФ-оксидазы. Полученные результаты низких значений показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста у больных с тяжелым течением болезни с развитием ПОН по отношению к показателям у здоровых лиц демонстрировали сниженный ответ системы фагоцитов на активирующие факторы и истощение их кислородзависимого потенциала. При этом, адекватный ответ на дополнительную антигенную нагрузку был сохранен у большинства больных. В течение всего острого периода болезни при тяжелом течении лептоспироза отмечалось угнетение практически всех показателей поглощающей и переваривающей функции ПЯЛ, более существенное у пациентов с развитием ПОН, что наряду с изменениями метаболической активности, снижением активности МП, повышением концентрации ЦИК свидетельствовало о незавершенности инфекционного процесса.

Установлено, что на первой неделе болезни индивидуальные показатели уровня нитрита крови имели большой разброс от 1,59 до 80,9 мкмоль/л. Высокие значения уровня нитрита (в среднем, 41,096,9 мкмоль/л против 12,92,16 мкмоль/л в контрольной группе) зарегистрированы у больных с клиникой инфекционно-токсического шока. На второй неделе болезни, по мере стабилизации гемодинамики, отмечалась тенденция к снижению содержания нитрита крови. На 3-4 неделях болезни вновь отмечалось повышение уровня нитрита в среднем до 21,353,61 мкмоль/л, что клинически совпадало с появлением второй волны лихорадки и развитием поздних осложнений лептоспироза, в том числе вызванных присоединением бактериальной флоры. 

Исследование мембранного гомеостаза. Изучение эритроцитарных индексов (ЭИ), позволяющих оценить морфофункциональную характеристику системы эритрона показало, что в начальном периоде заболевания большинство показателей достоверных отличий с  контрольной группой здоровых лиц не имели. Наиболее выраженное снижение количества эритроцитов и гемоглобина выявлено в разгар заболевания у больных с тяжелым течением заболевания. В разгар заболевания и период ранней реконвалесценции у большинства больных отмечены нормоцитоз, нормохромия и анизоцитоз.

Изменения функциональной активности и структуры эритроцитов напрямую связаны с мембранотоксическим действием эндогенных токсических субстанций. В результате проведенного исследования установлено, что сорбционная способность эритроцитов (ССЭ) у больных лептоспирозом с тяжелым течением достоверно снижалась в течение всего острого периода заболевания, особенно на 1-й неделе болезни (18,1±1,72%).  Напротив, у больных с ПОН показатели ССЭ существенно превышали значения в контрольной группе  и были макимальными в период разгара болезни (60,9±1,41%), что клинически и лабораторно соответствовало выраженности показателей эндогенной интоксикации. При тяжелом течении лептоспироза с развитием ПОН снижение показателя ССЭ на фоне проводимой комплексной терапии отмечалось на 3-й неделе болезни. Вместе с тем, среднее значение ССЭ в этот период было выше, чем в контрольной группе и составляло 56,5 ± 2,34 %. Нормализация показателя происходила в периоде реконвалесценции.

       Проницаемость эритроцитарных мембран (ПЭМ) при тяжелом течении лептоспироза была достоверно повышена на протяжении всего периода наблюдения.  При наличии ПОН показатель максимально был повышен на 1-й неделе и составлял, в среднем 25,6 ± 0,74 против 17,8 ± 0,32 в контроле. В периоде разгара, в сравнении с начальным периодом болезни, у тяжелых больных с ПОН отмечалось резкое снижение показателя ниже нормы (12,1±0,11). У больных с ПОН при переходе кривой ПЭМ от нарастания к снижению появлялась обратная зависимость степени гемолиза от концентрации мочевины в растворах с её низким содержанием, что свидетельствовало о более глубоких повреждениях эритроцитарных мембран - переходу от высокой их проницаемости к патологическому уплотнению. Это подтверждалось увеличением осмотической резистентности мембран эритроцитов в 1,2 - 3 раза.  Исследование связи между обратной зависимостью степени гемолиза эритроцитов от концентрации мочевины и возможностью летального исхода в ближайшие сутки выявило высокий коэффициент корреляции (r=0,71 при p<0,01).

На основании полученных результатов исследования сформулированы следующие диагностические критерии степени тяжести СЭИ: для СЭИ I степени характерно изменение ССЭ преимущественно в сторону снижения до 25-15% (в 87% случаев), изменение ПЭМ преимущественно в сторону повышения до 25 - 30% (в 91% случаев); для СЭИ II степени диагностическими критериями являются изменение ССЭ в 86% случаев, преимущественно в сторону повышения на 10-20% (в 74% случаев), дальнейшее повышение ПЭМ до 40-50% (в 74% случаев). Для СЭИ III ст. характерно повышение ССЭ в 91% случаев и изменение ПЭМ у 89% больных, причем у 78% отмечается снижение показателя. В стадию начальной токсемии происходит умеренное снижение значения обоих показателей на 10-15%.  Изменения морфофунк- циональных характеристик эритроцитов имели прямую высокую корреляцию с выраженностью других лабораторных проявлений эндогенной интоксикации, что позволило расширить и дополнить разработанную ранее (В.Н. Городин, 1998) классификацию стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе.

Исследование СРО-АРЗ. На фоне комплексного клинико-лабораторного мониторинга у больных лептоспирозом в динамике заболевания изучены показатели свободно-радикального окисления (СРО) и антирадикальной защиты (АРЗ). Установлено, что для острого периода лептоспирозной инфекции характерно развитие оксидантного стресса (ОС), который проявляется гиперпродукцией свободных радикалов, активизацией процессов ПОЛ и угнетением функции эндогенной АОС. Степень выраженности ОС зависела от тяжести течения и периода заболевания. Усиление процессов СРО с гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК) отмечено у всех больных лептоспирозом с первых дней болезни. Максимальных значений содержание АФК в сыворотке крови достигало в период разгара заболевания. При тяжелом течении лептоспироза, особенно при развитии ПОН, продукция АФК увеличивалась в 2,6-5,5 раз. Индивидуально высокие показатели АФК у больных выявлены в первые сутки развития ИТШ - от 6,0 до 15 у.е. На фоне проводимой терапии и положительной клинико-лабораторной динамики происходило постепенное снижение повышенного уровня АФК, однако его нормализация отмечена только у больных со среднетяжелым течением на 4-5-й неделях болезни. При тяжелом течении лептоспироза содержание МДА и ДК в период разгара превышало значения в контрольной группе в 8-12 раз. При  развитии ПОН содержание МДА в этот период составляло, в среднем, 40,90,92 мкмоль/л, а ДК 340,212,5 нмоль/л. Отмечена достоверная разница в содержании в крови МДА и ДК у больных тяжелым течением с различным исходом заболевания.

В обычных условиях уровень свободных радикалов контролируется эндогенной системой антиоксидантной защиты,  предохраняющей ткани от оксидативного повреждения. В систему АРЗ входят ферменты антиради- кальной и антиперекисной защиты, образующие первую линию защиты организма от повреждающего действия АФК (СОД, КА) и вспомогательные ферменты, дополняющие роль ферментов 1-й и 2-й линии (СДГ, Г-6-ФДГ), а также неферментное звено - тиолсодержащие вещества. Проведенные исследования показали, что у больных лептоспирозом активность компонентов АОС статистически значимо снижалась по мере прогрессирования тяжести процесса системного воспаления и развития органной дисфункции. Начальный период заболевания характеризуется достоверным повышением активности Г-6-ФДГ, снижением активности СДГ и содержания SH-групп. Изменения показателей активности КАэр и КАгем в этот период заболевания были разнонаправленными, так у больных со среднетяжелым течением заболевания и тяжелым без ПОН она достоверно повышалась, а у пациентов с явлениями ПОН была ниже нормы. В периоде разгара заболевания  происходило дальнейшее снижение активности изучаемых ферментов эритроцитов и содержания SH-групп, наиболее выраженное у больных с ПОН (на 3047% от нормальных значений). Снижение показателей активности ферментов на 50-90% свидетельствовало о срыве компенсаторных возможностей АОС эритроцитов и являлось прогностически неблагоприятным.

Изучение метаболических расстройств. ПОЛ представляет собой классический путь образования вторичных кислородных свободных радикалов и обуславливает изменение структуры и нарушение целостности фосфолипидной мембраны. В результате реакции оксиHb с избытком Н2О2  происходит быстрое образование метгемоглобина (metHb) неспособного переносить кислород, что влечет за собой развитие гипоксии. Установлено, что в начальном периоде с 1-го по 5-й  дни болезни у обследованных больных уровень содержания metHb в периферической крови был в пределах нормы и не отличался от такового у здоровых лиц (0,220,01 г/л). Начиная с 6-го дня болезни, содержание metHb у больных с тяжелым течением лептоспироза увеличивалось в 12,5-30 раз и существенно превышало контрольные значения. Особо выраженное нарастание metHb с индивидуальными значениями от 3,3 до 4,8 г/л наблюдалось у больных при развитии РДСВ - синдрома.  Абсолютное содержание метгемоглобина у больных с тяжелым течением с ПОН в период с 6-го по 10-й дни болезни было в среднем 6,60,01 г/л, против  2,760,02 г/л у больных с тяжелым течением без ПОН. Гиперкатаболические процессы, провоцируемые каскадным высвобождением БАВ из активированных клеточных элементов (в частности, макрофагов), наряду с нарушением транспорта и утилизации кислорода тканями, приводят к накоплению недоокисленных продуктов обмена, в том числе маркера анаэробного метаболизма - лактата. При изучении средних величин содержания лактата в сыворотке крови у больных с тяжелым течением лептоспироза отмечено их достоверное увеличение. У больных с ПОН уровень гиперлактатемии был достоверно выше, чем у больных без ПОН и, в среднем, составлял  57,26,3 и 38,33,1 мг/дл соответственно. Содержание лактата в крови имело существенные колебания в зависимости от наличия тех или иных осложнений. Так, у больных с тяжелым течением и клиникой ИТШ уровень лактата в крови увеличивался в 3,3 раза, при развитии РДСВ - в 4,9 раз. Максимальных значений в крови больных лептоспирозом уровень лактата достигал при развитии ПОН и составлял, в среднем 69,29,4 мг/дл. У больных с ПОН и летальным исходом, уровень лактата превышал средний показатель в контрольной группе в 8,6 раз. Превышение уровня лактата в сыворотке крови свыше 60 мг/дл прямо коррелировало с увеличением летальных исходов. Повышение уровня метгемоглобина и лактата в сыворотке крови у больных с тяжелым, осложненным ПОН течением лептоспироза сочеталось с признаками метаболического ацидоза (рН 7,060,01, PaCO2 - 29,80,1 мм.рт.ст., ВЕ -16,41,4 ммоль/л).

У 61 больного с тяжелым течением лептоспироза в первые 3-е суток пребывания в ОРИТ проводилось выявление основных биохимических детерминант синдрома гиперметаболизма. Установлено, что тяжелые формы заболевания могут протекать с синдромом гиперметаболизма, что существенно влияет на тяжесть течения, исход заболевания и без него (табл.2).

Таблица 2.

Клинико-лабораторная характеристика синдрома гиперметаболизма у больных с тяжелым течением лептоспироза

Параметры различия	Больные с наличием гиперметабо-лизма (n=15)	Больные без гипермета-болизма (n=46)
Количество дисфункций	4,20,1	2,90,3*
Поражение 3-х и более систем	15 (100%)	15 (32,6%)*
Длительность шока (сут.)	2,80,01	1,90,03*
Длительность респираторной поддержки	4,90,24	3,10,52*
Длительность органной дисфункции	6,91,2	3,81,1*
Длительность пребывания в ОРИТ	8,41,1	4,32,1*
APACHE-III, баллы	69,90,87	42,30,73*
SAPS II, баллы	50,41,02	31,31,12*
SOFA, баллы	12,40,62	5,70,34*
ейкоцитоз,*109/л	19,71,21	13,10,95*
Незрелые нейтрофилы, %	27,61,85	20,31,41*
актат, мг/дл	71,92,5	40,291,6*
Креатинин, мкмоль/л	0,790,03	0,540,01*
Альбумин, г/л	23,31,61	31,41,42*
Глюкоза, моль/л	15,81,2	11,1 1,1*
етальность	6 (40%)	1 (2,2%)

Примечание: * - обозначено наличие достоверных отличий в сравниваемых группах больных (p<0,05).

Изучение адаптационного потенциала и нейрофизиологических процессов. Течение инфекционного процесса, его исходы во многом зависят от функционального состояния макроорганизма и его адаптационного потенциала. Нами изучены типы адаптационных реакций у 705 больных лептоспироза в динамике заболевания. По количеству содержания лейкоцитов в остром периоде болезни (1-3-я недели) был выявлен преобладающий низкий уровень реактивности - в 65,31,3%. Адаптационный потенциал у больных характеризовался преобладанием реакции стресса (РС). На фоне проводимой комплексной терапии у больных лептоспирозом, кроме тяжелого течения с неблагоприятным исходом, отмечался рост числа адаптационной реакции активации, особенно с зоной спокойной активации, что являлось благоприятным признаком, и было отмечено при всех формах.

Нарушение общих неспецифических адаптационных процессов у больных  тяжелой формой заболевания сохранялось и в периоде ранней реконвалесценции - неблагоприятный тип общей неспецифической адаптационной реакции (стресс, переактивация, неполноценная адаптация, низкий уровень реактивности) отмечали и при выписке из стационара.

В выявлении синдрома дисрегуляции иммуноэндокриннонервной системы - ИМЭНС важную роль играют нейрофизиологические исследования: электроэнцефалография (ЭЭГ) и омегаметрия (И.Б. Заболотских, 1993; В.Н.Айвазов, 1998). Нами проведено динамическое ЭЭГ обследование 88 больных лептоспирозом: 28 больным с безжелтушной и 60 - с желтушной формой заболевания. Нейрофизиологический мониторинг включал в себя оценку соматического и неврологического статуса в динамике, анализ показателей эндогенной интоксикации, биохимического спектра крови, системы гемостаза. Уровень сознания оценивался в баллах по шкале Глазго. Тяжесть соматических расстройств оценивали по шкале APACHE-III, тяжесть ПОН оценивали по шкале MODS. При анализе фоновых ЭЭГ (по Б.А. Жирмунской) установлено, что первый  организованный  (в пространстве и времени) тип, отражающий высокую степень организации нейродинамики мозга встречался у 5,7%  больных и только  при легком течением болезни. Второй  тип ЭЭГ - (гиперсинхронный) с высоким индексом регуляторных колебаний биопотенциалов,  регистрировался при поступлении в стационар у 22  больных (71%) со среднетяжелым течением и у 6 больных (38,2%)  с тяжелым течением заболевания без ПОН. Третий тип ЭЭГ - десинхронный регистрировался у 24 из 88 обследованных больных (27,3%): у 9 больных со среднетяжелым, у 9 больных с тяжелым течением без ПОН и у 6-и больных с тяжелой формой с развитием ПОН. Четвертый тип ЭЭГ - дезорганизованный (с преобладанием альфа-активности) регистрировался у 31 больного с тяжелым течением болезни и свидетельствовал о наличии микроструктурных поражений в сочетании с изменениями ЭЭГ регуляторного характера. Данный тип существенно чаще регистрировался у больных с ПОН (77,8% против 40% у больных с тяжелым течением без ПОН). Пятый дезорганизованный (с преобладанием тета- и дельта-активности) у обследованных больных в фоновой ЭЭГ не регистрировался. В периоде разгара заболевания, в сравнении с фоновым обследованием, в 2,1 раза  реже регистрировался 2 тип ЭЭГ (18,6%) при нарастании удельного веса 3 и 4 типов (32,6 и 48,8% против 20,9 и 33,7%). Причем 59,5 % ЭЭГ дезорганизованного 4 типа приходилось на больных с ПОН. Отрицательная динамика по данным ЭЭГ, заключавшаяся в нарастании депрессии быстрых составляющих, опережала отрицательную динамику лабораторных показателей. В этот период у больных с ПОН и признаками гиперметаболизма характерным было нарастание медленноволновой составляющей спектра (преимущественно в зоне тетта-диапазона), сопровождающееся резкой отрицательной клинической симптоматикой, нарастанием явлений эндотоксикоза и быстрым углублением расстройств сознания - от выраженной сонливости до глубокого сопора. Диффузные изменения, регистрируемые во время проведения нагрузочной пробы, свидетельствовали о первичном специфическом поражении лептоспирами и их токсинами мелких сосудов головного мозга.

Проведение спектрального анализа позволило определить процентную составляющую основных ритмов в частотном спектре биоэлектрической активности головного мозга, выявить ведущий ритм и вычислить относительную амплитуду дельта-волн. У больных с тяжелым течением лептоспироза отмечались депрессия альфа-ритма, возрастание медленно-волновой активности и снижение отношения  - к - диапазонов во всех основных отведениях. Глубокие изменения наблюдались у больных с тяжелым течением лептоспироза, осложненным ПОН. В этой группе больных отношение спектров мощности / было в 2,5 - 3,5 раза ниже, в сравнении с легким и среднетяжелым течением и в 1,5-2 раза, в сравнении с тяжелым течением без ПОН.

Более существенные изменения СМ с максимальной депрессией электрогенеза мозга отмечены у больных с развитием ПОН в период разгара болезни: имела место динамически меняющаяся функциональная активность с продолжающейся депрессий частей альфа и дельта диапазона, изменение показателей частотного индекса в сторону превалирования медленно-волновой активности.

При существующем многообразии подходов для объективизации критических состояний актуальна проблема выбора неинвазивных методов интегральной оценки функциональных состояний, компенсаторно-приспособительных возможностей основных регуляторных систем и стрессорной устойчивости в изменяющихся условиях внешней и внутренней среды организма. Одним из подходов, позволяющих проводить экспресс-диагностику функционального состояния (ФС) организма и соответствующего ему нейрофизиологического коррелята - уровня бодрствования (УБ) является метод омегаметрии. Проведены исследования СМФП у 91 больного лептоспирозом в возрасте от 15 до 64 лет. Анализировали величину фонового омегапотенциала (ОП), которая определяет уровень бодрствования пациентов. При первичном обследовании всех больных лептоспирозом на 1-й неделе показатели ФОП колебались от -38 до + 52 мВ и, в среднем, составляли  -4,0 (-20,5; +12). У 65,9% из числа обследованных регистрировался низкий УБ, у 5,5% высокий и у 28,6% больных уровень бодрствования был оптимальным.

В общей группе больных лептоспирозом время стабилизации ОП (выхода на плато в сек) имело широкие колебания от 10 до 600с  и составляло 490 (425;600) сек. При этом,  у 42 больных (46,2%) отмечались доминирование тревоги, у 34 больных (37,3%) дестабилизация функционального состояния и у 13 больных (14,3%) истощение ЦНС. Высокую устойчивость ОП (УОП) после стабилизации отмечали у 72 больных (79,1%) лептоспирозом, у 17 больных регистрировалась умеренная вариабельность (21-30 мВ) и в двух случаях имела место неустойчивость УОП.

атентность (Л) и интенсивность (И) изменений ОП в ответ на функцио- нальную однократную нагрузку (проба Штанге) выявило следующие уровни реактивности у больных лептоспирозом на 1-й неделе заболевания: в 42,8% случаев выявлена чрезмерно высокая реактивность (Л = 5-15 сек., И = 12-28 мВ), в 28,6% высокая реактивность (Л =5-15 сек., И = 6-28 мВ); низкая реактивность с рефлекторным компонентом (Л = 5-15 сек., И = 2-5 мВ) имела место у 12,1% обследованных больных, низкая с гуморальным компонентом (Л = 16-60 сек., И = 2-5 мВ) у 3,3%. Ареактивность (Л = 0, И = 0) регистриро- валась у 12 из 91 обследованных больных (13,2%).

Толерантность к транзиторной гиперкапнии и гипоксии, определяемая по длительности пробы Штанге (ПШ), в начальный период заболевания была оптимальной у 46,1% обследованных, умеренно сниженной у 47,3% больных и низкой у 6,6% больных лептоспирозом.

При тяжелом неосложненном течении лептоспироза регистрировались низкий уровень бодрствования с показателем ОП [5 (-6; 11,25 мВ], преобладание дестабилизации омегапотенциала [520 (423,8; 600 сек] при небольшом диапазоне устойчивости ОП от 10 до 24 мВ и высокой реактивности [ИЦ8 (2,8;10,5) мВ, ЛЦ9,5 (6; 12) сек], умеренно сниженной ТГГ [35 (30;40) сек]. Характер СМКП указывал на выраженную напряженность метаболических процессов и наличие энергодефицитного состояния.

Более глубокие нарушения представленности СМФП выявлены в группе больных с тяжелым осложненным ПОН течением лептоспироза. При проведении омегаметрии на 1-й неделе заболевания у больных этой группы выявлены крайне низкий уровень бодрствования с высокими позитивными значениями ФОП [20 (0; 29) мВ], с абсолютным преобладанием процессов дестабилизации (у 25 из 26 больных этой группы), небольшой диапазон устойчивости ОП [14,5 (10; 16,5) мВ], низкая толерантность больных к транзиторной гиперкапнии и гипоксии [30 (25; 34,8) сек], низкая реактивность с преобладанием рефлекторного компонента [Л 4,5 (2,3;6)сек, И 5 (3; 9) мВ]. Увеличение амплитуды и регулярности дзета- и тау- волн характеризовало изменение энергобаланса в ткани мозга за счет интенсификации процессов анаэробного гликолиза и свободнорадикальных процессов. У 84,6% пациентов этой группы регистрировался IX тип вызванной омегаграммы, свидетельствующий об ареактивности нейрорефлекторных и вегетативных механизмов, обеспечивающих системные компенсаторно-приспособительные реакции на стресс-воздействие и являющийся косвенным признаком декомпенсированного состояния системы КОС (декомпенсированный ацидоз). При омегаметрии у больных с ИТШ был отмечен крайне низкий уровень бодрствования с высоким позитивным значением ОП + 40 мВ, УОП 5 мВ, отсутствие волновой активности, что свидетельствовало об угнетении стрессорной устойчивости организма и глубоком субстратно-ферментном энергодефиците  на фоне дефекта кислородзависимых систем энергообеспечения.

Объективная оценка тяжести состояния больных на текущий момент имеет важное значение, как для формирования индивидуального диагноза, так  и для прогноза дальнейшего течения болезни. Методом дискриминантного анализа среди многочисленных рутинных методов лабораторного исследования (53 показателей), отражающих состояние основных звеньев гомеостаза, были выявлены наиболее информативные. В начальном периоде заболевания ими стали следующие показатели - индекс гематокрита, КФ, КР, ЛДГ, АСТ, глюкоза, хлориды. На 2-й неделе болезни дополнительно к ним - билирубин, креатинин. На 3-й неделе заболевания важное значение имели показатели липидного обмена (-липопротеиды, холестерин, триглицериды). Для возможности применения метода в практической медицине были созданы Analysis Macros - макросы модуля дискриминантный анализ и разработаны программы определения степени тяжести течения заболевания. Процент правильной оценки тяжести течения лептоспироза с использованием дискриминантного анализа составил 99,5% от числа всех наблюдений.

Использование методов многомерной статистики (факторного, канонического анализа, анализа времен жизни) позволило уточнить ведущие клинико-лабораторные синдромы для каждого периода заболевания: для начального периода заболевания это синдромы эндогенной интоксикации, острофазового ответа,  органной дисфункции, снижения неспецифической резистентности и иммунной недостаточности. В период разгара болезни ведущими синдромами являются СЭИ, синдром органных и метаболических расстройств. Для периода ранней реконвалесценции - синдром напряжения иммунитета.

При помощи модуля Канонический анализ программы STATISTICA 6 была исследована зависимость между показателями, в совокупности представляющими синдромы интоксикации, гематологический и органной дисфункции. Каноническая корреляция R = 0,786 (χ2= 541,19 и уровень значимости p = 0,00) свидетельствует о наличии сильной зависимости между синдромами. Наличие взаимосвязей между показателями синдромов демонстрирует, что показатели одного синдрома могут быть представлены как линейные регрессионные модели показателей другого синдрома.

Очевидно, наиболее важной и объективной  оценкой метода лечения или является средняя продолжительность жизни пациентов с момента начала лечения. Анализ выживаемости содержит регрессионные модели для оценивания зависимостей между непрерывными переменными со значениями функции выживаемости. Изучена выживаемость 348 больных лептоспирозом, находившихся на лечении в клинической инфекционной больнице г. Краснодара. При этом установлены следующие закономерности течения инфекционного процесса при лептоспирозе:  наибольший риск летального исхода в первые 15 дней болезни (25% всех пациентов умирают в течение первых 11 дней от начала заболевания), наименьший  в период от 30 до 45 дня болезни.  Выявлено статистически значимое различие между выживаемостью мужчин и женщин, больных безжелтушной и желтушной формами заболевания, выживаемостью больного и его возрастом.

Проведенные исследования позволили дополнить схему патогенеза тяже- лых форм лептоспироза. Развитие ССВО, гиперпродукция провоспалительных цитокинов и других маркеров воспаления, стимуляция макрофагов и развитие патоиммунных реакций, нарушения в системе СРО-АРЗ метаболические расстройства приводят к развитию / прогрессированию ПОН (рис.1).

Рис.1. Механизмы развития ПОН у больных лептоспирозом

Оптимизация лечения тяжелых форм лептоспироза. Основной задачей интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза является своевременное назначение этиотропной терапии и профилактика (лечение) полиорганной недостаточности.  Это реализуется с помощью применения существующих современных подходов и лечебно-диагностических мероприятий:

1. Установление индивидуального диагноза и объективная оценка тяжести и функционального состояния больного.
2. Рациональная антибактериальная терапия.
3. Вазопрессоры и инотропная поддержка.
4. Респираторная поддержка (терапия).
5. Коррекция эндотоксикоза и иммуномодулирующая терапия.
6. Профилактика и лечение ДВС-синдрома.
7. Заместительная терапия, коррекция метаболических расстройств, адекватное обеспечение энергопластических потребностей организма (нутритивная поддержка).
8. Применение эфферентных методов детоксикации и гемокоррекции.

Полученные в результате настоящего исследования данные позволили патогенетически обосновать комплекс дополнительных лечебных меро- приятий при тяжелом течении лептоспироза. В целях оптимизации лечения тяжелых форм лептоспироза в период с 1999 по 2006 гг. были внедрены новые методы и схемы лечения с применением лекарственных препаратов различных фармакологических групп (табл. 3).

Таблица 3

Методы патогенетической терапии, использованные в целях оптимизации лечения больных лептоспирозом

Наименование метода лечения, количество пролеченных больных (n)	Фармакологический препарат и способ применения
Коррекция метаболических расстройств с использованием полифункциональной инфузионной среды (n = 31).	Реамберин по 400 мл в/в 1-2 раза в сутки в течение 3-6 дней.
Коррекция нарушений системы гемостаза с использованием низкомолекулярных гепаринов (n = 31).	Эноксипарин натрий (клексан) по 20-40 мг/сутки однократно до 10 дней.
Противовоспалительная и иммуномодулирующая терапия (n = 30).	Галавит или тамерит по 100 мг в/м 2 раза в сутки в течение 5 дней.
	Имунофан по 1 мл в/м 1 раз в день в течение 6 дней.
Системная энзимотерапия (n = 30).	Вобэнзим по 5-8 табл. 3 раза в день в течение 5 дней, потом по 3 табл. 1 раз в день до 1 мес.

Внедрение методов лечения происходило поэтапно. Для решения поставленных задач по мере внедрения новых методов и схем лечения формировались группы пациентов, получавших соответствующее лечение. Для оценки эффективности применяемых методов лечения сформированные основные группы сравнивались с контрольными. Группы были сопоставимы по основным критериям: возрасту, полу, тяжести клинического течения, срокам поступления в стационар и начала проведения терапии. Из исследования были исключены наблюдения одновременного применения оцениваемых препаратов. Контрольные группы (по 30 человек) составляли больные, получавшие традиционную интенсивную терапию. Выбор того или иного метода лечения зависел от индивидуального диагноза на момент начала терапии. В зависимости от определенного методом омегаметрии уровня бодрствования проводилась индивидуализация интенсивной терапии, согласно усовершенствованной медицинской технологии (Заболотских И.Б., 2003). При НУБ базисная и дополнительная интенсивная терапия включала профилактику вторичных бактериальных осложнений (антибиотикотерапия, системная энзимотерапия), повышение неспецифической резистентности организма (применение производных АФГ, имунофан), инотропную поддержку (при необходимости - дофамин, добутрекс), ликвидацию гипоксии, метаболических расстройств (продленная респираторная поддержка, антиоксиданты, реамберин), органопротекцию. При ВУБ терапия была направлена на профилактику гемодинамических и тромбогенных осложнений (оптимизация инфузионной терапии, антикоагулянтная терапия НМГ), стабилизацию клеточных мембран (реамберин). При ОУБ комплексная терапия включала инфузионную терапию, направленную на дезинтоксикацию, улучшение реологии крови, коррекцию нарушений ВЭО и КОС; антибактериальные и иммуноориентированные препараты (производные АФГ, имунофан), нутритивную поддержку.

Важную роль в терапии тяжелых форм лептоспироза, позволяющую существенно повысить качество лечения больных, играет комплекс методов лечения, направленных на коррекцию нарушений тканевого метаболизма, в первую очередь связанных с гипоксией и ее последствиями - активацией свободнорадикального окисления, прогрессированием эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии. Нами проведено изучение действия сукцинат-содержащего инфузионного препарата реамберина на основные звенья гомеостаза у 30 больных лептоспирозом. Исходные лабораторные показатели при поступлении больных лептоспирозом в ОРИТ  свидетельствовали о наличии эндотоксикоза, активации СРО и изменениях активности ферментов антирадикальной защиты. При включении в комплексную интенсивную терапию раствора реамберина через 3-е суток отмечено уменьшение как клинических, так и лабораторных проявлений интоксикации.  Более выраженные позитивные эффекты при включении в терапию реамберина были отмечены через 6 суток от начала лечения практически по всем лабораторным параметрам, отражающим выраженность эндотоксикоза, соотношение в системе СРО-АРЗ, а также лабораторным критериям органной дисфункции. В частности, отмечена положительная динамика лабораторных показателей гепаторенального синдрома в виде снижения содержания креатинина, мочевины, общего билирубина. Назначение реамберина сопровождалось снижением интенсивности генерации АФК (4,70,1 против 5,20,1 до лечения), отмечено достоверное снижение показателей ПОЛ (МДА, ДК), в то время как в группе больных не получавших препарат продолжалась активация процессов липопероксидации. Позитивное воздействие реамберина проявлялось в повышении активности ферментативной (КАгем, СОД) и неферментативной (SH-группы) составляющих АОС. Повышение уровня лактата и глюкозы в крови больных лептоспирозом подтверждает снижение тканевой перфузии, наличие кислородной задолженности. При включении в комплексную терапию реамберина у больных нормализация концентрации глюкозы, лактата наступала быстрее, чем в группе сравнения.

Нарушения в иммунной системе и в системе гемостаза являются важными патогенетическими звеньями лептоспирозной инфекции. Настоящим исследованием показано, что под действием эндотоксина лептоспир (ЛПС) в организме больных наблюдается несколько параллельно протекающих и взаимозависимых процессов: развитие блокады полноценного иммунного ответа (ранний иммунодефицит), гиперпродукция провоспалительных цитокинов, вызывающая ряд симптомов эндотоксикоза, а также участвующая в генезе полиорганной недостаточности и ранних летальных исходов (ИТШ). Совершенно очевидно, что наблюдаемые при лептоспирозе иммунные нарушения требуют применения в комплексной терапии иммунокорректоров с соответствующим спектром фармакодинамической активности и разработки адекватных методов направленной иммунокоррекции.

Проанализированы результаты применения в комплексной терапии тяжелых форм лептоспироза производных аминофталгидразидов, АФГ (галавит, тамерит) и иммунорегуляторного пептида IV поколения имунофана. Под наблюдением находилось 63 пациента мужского пола в возрасте от 15 до 67 лет, в среднем 45,11,4 лет. Больные были госпитализированы в стационар в тяжелом состоянии, обусловленном выраженными явлениями интоксикации и органной дисфункцией с 4 по 9-й дни заболевания (в среднем, на 6,81,1 день болезни).

Наблюдаемые больные произвольно были распределены на 2 основные группы сравнения. В первую основную группу были включены 33 пациента, в комплексной терапии, которых использованы производные АФГ. Во вторую основную группу вошли 30 пациента, которым в качестве иммуномодулирующего препарата был назначен имунофан. Контрольную группу составили 30 больных с тяжелым течением лептоспироза, в комплексной терапии которых иммуноориентированные препараты не применялись. Группы были сопоставимы по возрасту, срокам поступления в стационар и тяжести течения патологического процесса. В результате проведенного исследования установлено, что включение в комплексную терапию иммуноориентированных препаратов демонстрирует их клиническую эффективность в виде достоверного сокращения продолжительности основных симптомов синдрома эндогенной интоксикации, более быстрого восстановления границ печени и нормализации ее функциональных проб, а также сокращения сроков стационарного лечения больных с тяжелым течением заболевания (таб.4). Существенным клиническим эффектом назначения АФГ и имунофана является сокращение длительности антибактериальной терапии на 4,6 и 3,8 дня соответственно.

После установления патогенетической и прогностической роли медиаторов воспаления и оксидантного стресса при лептоспирозе, нами проведено исследование для определения влияния препаратов на систему СРО-АРЗ и синтез провоспалительных цитокинов в процессе лечения. Выявлено, что назначение производных АФГ, имунофана существенно снижают экспрессию АФК в остром периоде заболевания, в то время как на фоне стандартной терапии у больных лептоспирозом на 1-2 неделях болезни происходит усиление процессов липопероксидации и нарушения ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы.

Через неделю применения АФГ генерация АФК снижалась в 1,7 раза, имунофана - в 1,2 раза (соответственно 4,0±0,68 и 3,9±0,25 до назначения препаратов и 2,3±0,31 и 3,3±0,25 у.е. после их назначения). Уровень МДА достоверно снижался с 21,6±1,3 до 17,4±1,2 при назначении АФГ и с 23,5±1,3 до 19,3±1,4 мкмоль/л при назначении имунофана, в то время как в контрольной группе продолжалось его увеличение с 22,2±1,21 до 29,5±0,75 мкмоль/л. Аналогичные изменения происходили с концентрацией ДК. 

Таблица 4

Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии

у больных с тяжелым течением лептоспироза

Наименование признаков	Продолжительность (сут.)
	АФГ	Имунофан	Контроль-ная группа
ихорадка	3,80,1*	3,9 0,1*	5,6    0,2
Головная боль	2,70,1*	2,9 0,2*	4,5   0,3
Миалгии	3,50,2*	4,3 0,3*	7,2    0,3
Тошнота	2,50,1*	2,7 0,2*	3,9    0,2
Рвота	1,40,2*	1,6 0,1*	2,8  0,2
Общая слабость	8,40,4*	10,3 0,3*	16,8  0,8
Нормализация функциональных проб печени	15,11,1*	15,3 1,2*	21,9 1,5
Нормализация границ печени	17,91,4*	19,7 1,2*	29,1 1,7
Длительность а/б терапии	6,70,3*	7,50,1*	11,30,6
Средний койко-день	25,41,1*	27,21,3*	31,21,2

*- различия достоверны в сравнении с контрольной группой, p<0,05 

Назначение иммуноориентированной терапии у больных с тяжелым течением лептоспироза демонстрировало регуляторное её воздействие на активность ферментов АОС и увеличение содержания SH-групп до диапазона нормальных значений, в то время как при стандартной терапии происходит дальнейшее углубление процесса окислительной модификации со снижением SH-групп.

Изучение иммунного статуса больных, получавших в комплексной терапии АФГ, показало достоверное влияние его на клеточное звено иммунитета: снижение содержания общего количества Т-лимфоцитов при снижении количества CD4(+) и CD8(+) - лимфоцитов, увеличение количества В-лимфоцитов. При применении имунофана выявлены иные эффекты на клеточный иммунитет: достоверное увеличение количества Т-лимфоцитов, CD4 (+) и CD8(+)-лимфоцитов, отсутствие достоверных изменений содержания В-лимфоцитов. Различие воздействия препаратов на показатели клеточного иммунитета, вероятнее всего, связано с фазами действия имунофана, действие которого развивается в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фазы).

Изучение влияния иммуноориентированной терапии на синтез провоспалительных цитокинов, состояние микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов и фагоцитарную функцию нейтрофилов у больных с тяжелым течением лептоспироза показало достоверное снижение синтеза провоспалительных цитокинов из гиперактивированных макрофагов на фоне применения различных схем иммуноориентированной терапии: применение АФГ, имунофана позволило снизить концентрацию в крови больных лептоспирозом TNF в 2,5-2,8 раза, IL-1  в 2,4-4,1 раза, IL-6 в 3,4-5,7 раза. Назначение АФГ, имунофана положительно влияло на активность микробицидной системы нейтрофилов.

Провоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления (оксид азота, протеазы), действуя аутокринно, усиливают цитотоксическую и килерную активность макрофагов и опосредованно оказывают прокоагулянтный эффект. При тяжелых формах лептоспироза ДВС-синдром является наиболее ранним и частым компонентом развивающейся ПОН. Очевидно, что проявления этого синдрома обусловлены разбалансировкой свертывающей и противосвертывающей систем с системой фибринолиза.

Проведена оценка эффективности применения НМГ (эноксипарин натрий) в комплексной терапии гемостазиологических нарушений у 67 больных тяжелой формой лептоспирозом Сроки развития гемостазиологических нарушений колебались с 5 по 8 день болезни. Лабораторный контроль осуществляли до начала терапии и на 1, 3, 5, 7-е сутки от начала лечения. При анализе воздействия НФГ и НМГ на количество тромбоцитов у больных лептоспирозом установлено, что на фоне применения НФГ уровень тромбоцитопении продолжает нарастать - с 94,31,6 до 75,11,4 тыс/мкл к концу наблюдения, что свидетельствовало о наличии ДВС-синдрома. Назначение эноксипарин натрия (клексана) предотвращало дальнейшее снижение количества тромбоцитов, начиная с 3-х суток назначения препарата. К концу наблюдения количество тромбоцитов в 1-й группе составляло 75,11,4 и достоверно отличалось от 2-й - 102,33,1 тыс/мкл.

Антикоагуляционный эффект в отношении внутреннего механизма свертывания при применении клексана развивался в течение первых суток от начала применения препарата, через 7 суток лечения показатель не имел достоверных отличий от нормальных значений. НМГ продемонстрировали эффект увеличения ПТИ с первых суток назначения препарата с максимальным значением в конце лечения (82,11,7 после курса назначения клексана, против 53,82,4 % до начала терапии). У больных лептоспирозом при поступлении в стационар уровень фибриногена превышал нормальные показатели в 1,5Ц2,8 раза, что свидетельствовало о наличии выраженного воспалительного процесса, возможной деструкции тканей и высокой степени риска тромбогенных осложнений. При назначении клексана уровень фибриногена в конце лечения был достоверно ниже исходного (3,10,04 против 5,10,05 г/л), содержание АТ III нарастало в течение всего периода наблюдения и к окончанию лечения не отличалось от нормы. Применение клексана продемонстрировало достоверное снижение показателя РФМК к окончанию курса лечения - 5,20,8 против 20,91,3 мг%. При поступлении больных в стационар исходно отмечалось угнетение фибринолиза (217,04,2 и 216,85,7 против 205,62,3 в контрольной группе здоровых лиц), при назначении клексана время лизиса эуглобулинов приходило к нормальным показателям (207,83,2 против исходных 216,85,7 мин). Фибринолитическая активность крови при использовании клексана оставалась в пределах физиологической нормы.

Системная энзимотерапия (СЭТ) была назначена 60 больным тяжелой желтушной формой лептоспироза. Как компонент бустер-терапии назначался препарат  ВОБЭНЗИМ  в первые 5 дней пребывания в стационаре в дозе от 5 до 8 таблеток 3 раза в день. В последующем пациенты получали СЭТ в поддерживающей дозе (однократно 3 таблетки в сутки) до 1 месяца. Препарат назначался при количестве тромбоцитов в крови не ниже 40х109/л. Контрольная группа больных (группа В, n=30) получала традиционную комплексную терапию. Было установлено, что в группе больных, получивших полный курс СЭТ, продолжительность клинических  признаков интоксикации  была меньше в 1,4-1,7 раза. Среди других позитивных клинических эффектов в группе больных, получавших СЭТ, следует отметить более раннюю нормализацию границ печени и ее функциональных проб. Клиническая эффективность включения в комплексную терапию ВОБЭНЗИМА, подтверждена положительной динамикой интегральных маркеров интоксикации. Достоверное снижение на фоне приема ВОБЭНЗИМА гематологических показателей интоксикации, уровня СМП, возрастание ОКА и ЭКА  и наличие достоверных различий с контрольной группой свидетельствует о присутствии детоксицирующего эффекта СЭТ.

У больных лептоспирозом при назначении ВОБЭНЗИМА снижалась интенсивность процессов свободнорадикального окисления, возрастал антиоксидантный потенциал крови. В остром периоде болезни активность ферментов АРЗ в основной группе нормализовалась, в среднем на 3,1 суток раньше, чем в контрольной группе больных. При включении в терапию ВОБЭНЗИМА у больных лептоспирозом достоверно снижалась генерация АФК, интенсивность ПОЛ. Назначение ВОБЭНЗИМА приостанавливало процессы окислительной модификации белков, что находило отражение в увеличении содержания SH-групп.  Отмечено позитивное воздействие СЭТ на показатели фибринолитической активности и реологию крови:  увеличичение АПТВ, содержания антитромбина III в 1,2-1,3 раза. Количество тромбоцитов возрастало в 1,4 раза, показатель гематокрита приходил к нормальным показателям к исходу основного курса терапии.

Мониторинг иммунологических показателей у больных, получавших СЭТ, выявил достоверное снижение уровня ЦИК периферической крови, возрастание содержания основных секреторных Ig, возрастание активности макрофагов. У больных, получавших СЭТ, отмечено достоверное увеличение в 1,3 раза Т-лимфоцитов, моноцитов, снижение количества лейкоцитов.

При неэффективности проводимой консервативной терапии и (или) при развитии ПОН с целью замещения утраченных функций естественной детоксикации проводились экстракорпоральные методы детоксикации и гемокоррекции. При этом алгоритм применения эфферентных методов включал несколько этапов: определение стадии СЭИ, показаний и противопоказаний к применению эфферентного метода, выбор эфферентного метода и сроков его проведения, проведения эфферентного метода и оценка эффективности лечения.

Оценка эффективности применяемых методов лечения лептоспироза. За период 1982-2006 гг. в краснодарской клинической инфекционной больнице проведено лечение 2172 больных лептоспирозом.

В 1982 - 1988 гг.  в больнице находилось на лечении 358 больных лептоспирозом, тяжелая форма заболевания имела место у 132 (36,9%). В то время в больнице отсутствовало отделение интенсивной терапии и реанимации и не использовались эфферентные методы терапии. Умерло  19  человек,  летальность  среди  всех больных составила 5,3%,  при тяжелой форме - 14,4%.

В 1989 - 1998 гг. (после организации ОРИТ и внедрения в практику лечения больных лептоспирозом эфферентных методов детоксикации) проведено лечение 1029 больным лептоспирозом, из них с тяжелой формой болезни - 559 (54,3 %). В  этой период умерло 33 больных.  Летальность среди всех больных была 3,2 %, при тяжелой форме - 5,9 %.

В 1999-2006 гг. пролечено 785 больных лептоспирозом, из них с тяжелым течением 530 человек (67,5%). В результате внедрения современных методов лабораторной и инструментальной диагностики основных звеньев гомеостаза, постоянного совершенствования комплексной терапии  летальность больных лептоспирозом существенно снизилась. За этот период умерло 11 больных лептоспирозом. Общая летальность снизилась до 1,4%, а при тяжелых формах болезни до 2,1%.

ВЫВОДЫ

1. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) развивается у 87,7% больных лептоспирозом, при тяжелом и крайне тяжелом течении - в  100 % случаев и является патогенетической основой острого периода заболевания и развивающихся осложнений.
2. Клиническое течение лептоспироза у наблюдавшихся больных характеризуется преимущественно среднетяжелым и тяжелым течением болезни (85,8%). Ведущим синдромом начального периода заболевания является синдром эндогенной интоксикации, который представлен острым началом заболевания (96,5%), лихорадкой (100%), общей слабостью (94,2%),  головной болью (89,7%), болями в мышцах (97,9%), тошнотой (85,1%), рвотой (81,8%), тахикардией (97,5%), инъекцией сосудов склер (79,4%), изменением интегральных лабораторных показателей, отражающих наличие интоксикации (90,2%).
3. Критическое состояние у больных лептоспирозом обусловлено развитием шока (73,5%) и (или) полиорганной недостаточности (83,1%), основными компонентами которой являются СОПЛ (61,1%), ДВС-синдром (66,7%), ОППН (78%), ТЭ (66,2%), ОНГМ (15,7%), ИТМ (11,2%). Сроки развития осложнений и динамика клинико-лабораторных данных свидетельствуют об этапности вовлечения в патологический процесс органов и систем жизнеобеспечения.
4. Основными причинами смерти у больных лептоспирозом являются ИТШ и полиорганная недостаточность. У погибших больных установлены однотипные патоморфологические изменения - системное поражение эндотелия в сочетании с нарушениями гемокоагуляции (сосудистый тромбоз, ДВС) и паренхиматозная дистрофия внутренних органов (печень, почки, сердце). Неблагоприятные исходы заболевания зависят от числа пораженных органов и систем (Q  от 0,7 до 1,0): летальность при поражении 3-х органов и систем  составила - 1,8%,  при поражении 4-х - 6,4%, а при поражении более 4-х - 100%.
5. Развитие ССВО при тяжелых формах лептоспироза сопровождается существенным повышением синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами (с увеличением концентрации в крови IL-1, IL-6 и TNF-α в 10 и более раз) и белков острой фазы (в 2 и более раз).
6. Системный воспалительный ответ у больных лептоспирозом характеризуется дисбалансом в системе иммунитета: снижением абсолютного и относительного количества показателей Т-клеточного иммунитета - CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов, нарушением нормальных соотношений между иммунорегуляторными Т-лимфоцитами (ИРИ), гиперактивацией системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ), нарушениями микробицидных свойств НГ (изменение активности ферментов ЩФн, МПн, спонтанного и стимулированного НСТ-теста), угнетением функциональной активности моноцитарно-макрофагальных клеток с нарушением поглощающей и переваривающей функций, а также дефектами в гуморальном звене иммунитета (снижение содержания основных классов Ig,  повышение концен- трации ЦИК).
7. При тяжелых формах лептоспироза выявлены изменения структурно-функциональной характеристики клеточных мембран по показателям ССЭ и ПЭМ. Важное патогенетическое значение при лептоспирозе  имеет развитие оксидантного стресса, проявляющегося  избыточной продукцией активных форм кислорода (в 2,6-5,5 раз в сравнении с контролем), увеличением концентрации продуктов ПОЛ (МДА, ДК) в 5,5-11,7 раз в сравнении с контролем и угнетением адаптивных возможностей эндогенной системы антиоксидантной защиты.
8. У больных тяжелыми формами лептоспироза в периоде разгара заболевания развиваются глубокие метаболические нарушения, свидетельством чего является повышение в сыворотке крови содержания регулятора клеточного и тканевого метаболизма оксида азота (в 1,6-6,2 раза),  а также относительного количества метгемоглобина (в 12,5-30 раз) и лактата (в 3,3-8,6 раз). Превышение уровня лактата в сыворотке крови свыше 60 мг/дл прямо коррелировало с увеличением летальных исходов.
9. Исследование адаптационного потенциала  показало наличие у больных лептоспирозом проявлений дизадаптации и дисрегуляции. В остром периоде заболевания функциональное состояние больных определяется разной степенью стрессорной устойчивости, тревожности и гипнабельности, имеет место преобладание реакции стресса и снижение уровня реактивности организма. Изменения биоэлектрической активности головного мозга по степени выраженности достоверно коррелируют с тяжестью течения заболевания.
10. При развитии ПОН выявлены крайне низкий уровень бодрствования с высокими позитивными значениями омегапотенциала (20 (0-29) мВ), с абсолютным преобладанием процессов дестабилизации, небольшой диапазон устойчивости омегапотенциала (14,5 (10-16,5) мВ), низкая толерантность больных к транзиторной гиперкапнии и гипоксии (30 (25-34,8) сек), низкая реактивность с преобладанием рефлекторного компонента (латентность 4,5 (2,3-6) сек, интенсивность 5 (3- 9) мВ).
11. Методами многомерной статистики у больных лептоспирозом установлены наиболее информативные лабораторные признаки, позволяющие оценить тяжесть течения заболевания в различные его периоды, а также взаимосвязь между ведущими клинико-патогенетическими синдромами (эндогенной интоксикации, органной дисфункции и др.).  Анализ времен жизни показал, что наибольший риск летального исхода имеется в первые 15 дней болезни у мужчин с желтушной формой лептоспироза в возрасте старше 40 лет, наименьший - от 30 до 45 дня от начала заболевания.
12. Применение при тяжелых формах лептоспироза препаратов с иммуномоделирующим действием (производных АФГ и имунофана), системной энзимотерапии (Вобэнзима), препарата с мембраноста- билизирующим и метаболическим воздействием (реамберина)  патогенетически оправдано и клинически эффективно. Применение низкомолекулярных гепаринов (эноксипарин натрий)  обосновано в целях коррекции гемостаза и профилактики тромбогенных осложнений у больных с гиперкоагуляционной направленностью ДВС-синдрома и угнетением фибринолиза.
13. Применение оптимизированных подходов в оценке функционального состояния, тяжести течения заболевания и с применение  современных методов профилактики и лечения ПОН  позволило снизить общую летальность от лептоспироза с 3,2 до 1,4 % (в 2,3 раза), а летальность при тяжелых формах заболевания - с 5,9 до 2,1% (в 2,8 раза).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях оценки тяжести течения патологического процесса рекомендуется к использованию разработанная на базе программы STATISTICA 6 (США) подпрограмма, содержащая макросы модуля дискриминантный анализ. Программа по рутинным лабораторным показателям позволяет определить вероятность принадлежности больного к той или иной форме тяжести течения заболевания и не требует специального обучения для работы с ней.
2. Для контроля глубины поражения ЦНС (дисрегуляции иммуноэндокриннонервной системы - ИМЭНС) и выраженности эндогенной интоксикации при прогрессировании ПОН, а также коррекции проводимого лечения рекомендуется проведение нейрофизиологического мониторинга, включающего  определение динамики уровня расстройств сознания, неврологического статуса, анализ рутинной электроэнцефалограммы и спектральный анализа ЭЭГ.
3. Для определения объема и комплекса стартовых лечебных мероприятий, в том числе применения эфферентных методов терапии, целесообразно использовать дополненную классификацию синдрома эндогенной интоксикации, в которой выделяется 4 стадии: начальной токсемии, компенсации, субкомпенсации и декомпенсации.
4. В целях оценки степени выраженности и стадии синдрома эндогенной интоксикации у больных лептоспирозом целесообразно использовать маркеры нарушения структурно-функциональных характеристик клеточных мембран (ССЭ, ПЭМ). Сформулированы следующие диагностические критерии степени тяжести СЭИ: для СЭИ I степени характерны изменение ССЭ преимущественно в сторону снижения до 25-15% (в 87% случаев), изменение ПЭМ преимущественно в сторону повышения до 25 - 30% (в 91% случаев); для СЭИ II степени диагностическими критериями являются изменение ССЭ в 86% случаев, преимущественно в сторону повышения на 10-20% (в 74% случаев), дальнейшее повышение ПЭМ до 40-50% (в 74% случаев). Для СЭИ III ст. характерно повышение ССЭ в 91% случаев и изменение ПЭМ у 89% больных, причем у 78% отмечается снижение показателя. В стадию начальной токсемии происходит умеренное снижение значения обоих показателей на 10-15%. Для утверждения о наличии СЭИ достаточно изменения одного из показателей в совокупности с клинической картиной.
5. Для определения функционального состояния больного и контроля эффективности проводимой терапии рекомендуется исследование омегапотенциала, позволяющего по динамике уровня бодрствования индивидуализировать интенсивную терапию.
6. С учетом полимодальности воздействия СЭТ на организм целесообразно назначение ВОБЭНЗИМА первые 5 дней пребывания в стационаре в дозе от 5 до 8 таблеток 3 раза в день, с последующим переходом на поддерживающую дозу (однократно 3 таблетки в сутки) продолжительностью до 1 месяца.
7. В комплексной терапии тяжелых форм лептоспироза, сопровождающихся активацией СРО, целесообразно применение реамберина, который снижает интенсивность образования продуктов ПОЛ и повышает активность систем антиоксидантной защиты, способствует уменьшению клеточной гипоксии и коррекции метаболических расстройств у больных лептоспирозом.
8. Выявленные положительные эффекты иммуноориентированных препаратов (производные АФГ, имунофан): ингибирующий синтез провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами, детоксикационный, антиоксидантный позволяют рекомендовать их использование в комплексной интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза в следующих дозировках - АФГ в первые сутки 200 мкг/сут в два приема, затем по 100 мкг/сут в течение 5-7 дней ежедневно, в случаях необходимости продолжения терапии препараты вводятся в дозе 100 мкг/сут через 48-72 час. Имунофан вводится п/к или в/м по 0,05 мг/сут (1 ампула, 1,0 мл) в течение 5-7 дней. Курс лечения при наличии вторичных бактериальных осложнений может быть увеличен до 10-15 инъекций.
9. При гиперкоагуляционной направленности ДВС-синдрома и угнетении фибринолиза для профилактики тромботических осложнений у больных лептоспирозом рекомендуется применение НМГ клексана (эноксапарин натрия) в стандартной дозировке 40 мг (4000 МЕ) каждые 24 часа п/к в течение 5-7 сут под лабораторным контролем гемостаза.

10. Для профилактики и лечения полиорганной недостаточности рекомендуется реализация  следующих лечебно-диагностических мероприятий: установление индивидуального диагноза, объективная оценка тяжести и функционального состояния (по оценочным шкалам и методом омегаметрии), определение стадии СЭИ; антибактериальная терапия; коррекция эндотоксикоза и иммуноориентированная терапия; гемодинамическая и респираторная поддержка (терапия); профилактика и лечение ДВС-синдрома; заместительная терапия, коррекция метаболических расстройств, адекватное обеспечение энергопластических потребностей организма (нутритивная поддержка); раннее применение методов экстракорпоральной детоксикации и гемокоррекции.

СПИСОК
научных трудов по теме диссертации

1. Городин В.Н., Лебедев В.В., Борданов В.П., Астапов К.А. Организация специализированной помощи больным лептоспирозом в Краснодарском крае // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Мат-лы Всерос. научн. конф. - СПб., 1999. - С. 55.
2. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Показатели эндотоксикоза у больных лептоспирозом с летальным исходом //Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Мат-лы Всерос. научн. конф. - СПб., 1999. - С. 54.
3. Городин В.Н., Лебедев В.В., Заболотских И.Б., Астапов К.А. Классификация стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Мат-лы Всерос. научн. конф. - СПб., 1999. - С. 53.
4. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Острая почечно-печеночная недостаточность у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом //Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы III-й Всерос. научн.- практ. конф. - Пенза, 1999.-  С. 56-57.
5. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Респираторный дистресс- синдром взрослых у больных лептоспирозом //Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы IIIЦй  Всерос. научн.- практ. конф. - Пенза, 1999.-  С. 57-58.
6. Городин В.Н., Дегтярь Л.Д., Полифорова Л.А. и др. Течение периода реконвалесценции у больных лептоспирозом, перенесших полиорганную недостаточность // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы III-й Всерос. научн.- практ. конф. - Пенза, 1999.-  С. 61-62.
7. Городин В.Н. Клинико-лабораторная характеристика стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы III -й Всерос. научн.- практ. конф. - Пенза, 1999.-  С. 58-60.
8. Шубич М.Г., Лебедев В.В., Городин В.Н. и др.  Иммунологические и цитохимические показатели синдрома эндогенной интоксикации у больных лептоспирозом // International Jornal on Immunorehabilitation.- 1999.- Sept. - N 14. - P. 54.
9. ебедев В.В., Городин В.Н., Стриханов С.Н., Борданов В.П., Свистунов В.П. Характеристика инфекционно-токсического шока у больных лептоспирозом // Кубанский научный медицинский вестник. - 2000.- специальный выпуск.- С. 77-78.
10. Городин В.Н., Лебедев В.В. Синдром интоксикации при иктерогеморрагическом лептоспирозе // Вестник  интенсивной терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 180-183.
11. Городин В.Н., Зотов С.В., Лебедев В.В. и др.  Каталазная активность эритроцитов у больных тяжелой формой лептоспироза // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 203.
12. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В. и др.  Сорбционная способность эритроцитов у больных лептоспирозом // Вестник  интенсивной терапии. - 2000. - N 5-6. - С. 203-204.
13. ебедев В.В., Турьянов М.Х., Городин В.Н. и др.  Применение тамерита в терапии тяжелых форм лептоспироза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Приложение 3. - С. 91-92.
14. ебедев В.В., Городин В.Н., Абидов М.Т. и др.  Применение модулятора функции макрофагов с противовоспалительным эффектом галавита в комплексной патогенетической терапии лептоспироза // Вестник интенсивной терапии.- 2000.- № 5-6. - С. 210-211.
15. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Интенсивная терапия и профилактика полиорганной недостаточности при инфекционно-токсическом шоке у больных лептоспирозом // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: Мат-лы науч.-практ. конф. - Москва, 2000. - ч. I. - С.28.
16. Городин В.Н., Лебедев В.В., Лысенко И.В., Токмак Н.Ю. О поражении печени при иктерогеморрагическом лептоспирозе // Инфекционные болезни на рубеже XXI века:  Мат-лы науч.-практ. конф. - Москва, 2000. - ч. I. - С.29. 
17. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В., Астапов К.А. Неотложная помощь больным лептоспирозом на догоспитальном этапе //Неотложные состояния на догоспитальном этапе: Мат-лы Рос. научн. форума.- Москва, 2000.- С.35.
18. ебедев В.В., Городин В.Н., Лещева Г.А. и др. Клинико - эпидемиологические особенности лептоспироза в г. Краснодаре // Санитарно-эпидемиологическое состояние и здоровье населения в Краснодаре на рубеже XX-XXI веков: Тез. докл. научн.-практ. конф.Ц Краснодар, 2000.- С.80-82.
19. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Синдром последовательных органных повреждений у больных лептоспирозом // Мат-лы VI-й Рос.-итал. научн. конф.Ц СПб., 2000. - С.63.
20. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В. и др. Липиды сыворотки крови и связывающая способность альбумина у больных лептоспирозом // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: Мат-лы VI-й Рос.-итал. научн. конф. - СПб., 2000. - С.64.
21. Городин В.Н., Лебедев В.В., Свистунов В.П. и др. Поражение центральной нервной системы при лептоспирозе //Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: Мат-лы VI-й Рос.-итал. научн. конф. - СПб., 2000.- С.65.
22. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В. и др.  Активность некоторых ферментов антиоксидантной системы эритроцитов у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом //Новые информационные технологии в медицине и экологии: Мат-лы IX-й Междунар. конф.- Ялта-Гурзуф, 2001.-С. 46-47.
23. Городин В.Н. К вопросу дифференциальной диагностики лептоспироза и ГЛПС // Мат-лы Рос. научн.-практ. конф.- Омск, 2001.- С.192-193.
24. Городин В.Н., Мойсова Д.Л., Зотов С.В., Чернявская О.В. Показатели активности Г-6-ФДГ у больных лептоспирозом // Мат-лы Рос. научн.-практ. конф. - Омск, 2001.- С.191.
25. Городин В.Н. К характеристике геморрагического синдрома у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом //Клинические перспективы в инфектологии: Мат-лы Всерос. научн. конф.- СПб., 2001.- С. 55-56.
26. Городин В.Н., Лебедев В.В. Цитохимический и иммунологический мониторинг у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом с полиорганной недостаточностью // Современные проблемы анестезии, интенсивной терапии и реабилитации: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. - Пенза, 2001.- С. 234-236.
27. Авдеева М.Г., Мойсова Д.Л., Городин В.Н. и др. Роль глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в патогенезе анемии при лептоспирозе // Клин. мед. - 2002. - № 6. - С. 42-44.
28. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Голубцов В.В., Городин В.Н. Основные принципы интенсивной терапии синдрома ДВС // В кн.: Основы гемостазиологии (справочник).- Краснодар, 2002.- С. 195-197.
29. Городин В.Н., Лебедев В.В. Кардиоваскулярные поражения при лептоспирозе // Актуальные проблемы инфекционной патологии: Мат-лы юбил. научн.-практ. конф. - Москва, 2002.- С.21-23.
30. Городин В.Н.  Применение плазмафереза в терапии лептоспироза // Эфферентная терапия. - 2003. - Т.9, № 1. - С. 70.
31. Городин В.Н.Системная энзимотерапия в лечении тяжелых и осложненных форм иктерогеморрагического лептоспироза // Эфферентная терапия. - 2003. - Т.9, № 1. - С. 71.
32. Городин В.Н., Лебедев В.В., Плахотнюкова В.В. и др.  Возможности применения регуляторных пептидов в комплексной патогенетической терапии иктерогеморрагического лептоспироза // Аллергология и иммунология.- 2003.- Т.4., № 2.- С.124. 
33. Городин В.Н., Лебедев В.В., Авдеева М.Г. и др. Применение направленной иммунокоррекции у больных  лептоспирозом // Аллергология и иммунология.- 2003.- Т.4., № 2.- С.124. 
34. Зотов С.В., Городин В.Н. Характер и взаимосвязь показателей перекисного окисления липидов и иммунитета у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом // Аллергология и иммунология.- 2003.- Т.4., № 2.- С.123. 
35. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В., Плахотнюкова В.В. Оксидантный стресс у больных лептоспирозом // Новые информационные технологии в медицине и экологии: XI междунар. научн. конф. - Гурзуф, 2003. - С. 266.
36. Городин В.Н. Энцефалопатия при гепаторенальных нарушениях у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом // Новые информационные технологии в медицине и экологии: XI междунар. научн. конф. - Гурзуф, 2003. - С. 401.
37. Городин В.Н. Патогенетическое обоснование и оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза // Вестник интенс. терапии. - 2003.- № 5. - С. 64-67.
38. Городин В.Н., Дегтярь Л.Д., Зотов С.В. и др. Изменение показателей фильтрационно-реабсорбционной способности почек в период разгара у больных лептоспирозом // Лептоспироз: Мат-лы 10-й Всерос. научн.-практ. конф. по лептоспирозу.- Москва-Краснодар, 2003. - С.94-95.
39. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В., Плахотнюкова В.В.  Новые подходы к оценке нарушений свободнорадикального оксисления у больных лептоспирозом // Лептоспироз: Мат. 10-й Всерос. научн.-практ. конф. по лептоспирозу.- Москва-Краснодар, 2003. - С.96-97.
40. Городин В.Н. Сопоставление тяжести клинического течения лептоспироза с группами крови по системе АВО // Лептоспироз: Мат-лы 10-й Всерос. научн.-практ. конф. по лептоспирозу.- Москва-Краснодар, 2003. - С.97-98.
41. ебедев В.В., Городин В.Н., Астапов К.А., Ковтун С.И. Эффективность комплексной терапии лептоспироза с применением эфферентных методов детоксикации и иммунокоррекции // Лептоспироз: Мат-лы 10-й Всерос. научн.-практ. конф. по лептоспирозу.- Москва-Краснодар, 2003. - С.102-104.
42. ебедев В.В., Городин В.Н., Ковтун С.И. и др. Тактические подходы к интенсивной терапии инфекционно-токсического шока при лептоспирозе // Лептоспироз: Мат-лы 10-й Всерос. научн.-практ. конф. по лептоспирозу.- Москва-Краснодар, 2003. - С.104-107.
43. Дегтярь Л.Д., Городин В.Н., Зотов С.В. и др. Поражение нервной системы и органа зрения у реконвалесцентов лептоспироза // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Мат-лы съезда. - СПб., ВМедА.- 2003.- С.103-104.
44. Городин В.Н. Цитокиновый профиль и клеточные факторы иммунитета у больных лептоспирозом // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Мат-лы съезда. - СПб., ВМедА.- 2003.- С.91.
45. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В.  Показатели эндогенной интоксикации и оксидантного стресса у больных я тяжелым течением иктерогеморрагического лептоспироза // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Мат-лы съезда. - СПб., ВМедА.- 2003.- С.91-92.
46. Городин В.Н., Лебедев В.В., Заболотских И.Б. Современные аспекты гемостазиологических нарушений и возможности их коррекции при тяжелых формах лептоспироза (обзор) // Анест. и реаниматол. - 2004. - № 3. - С. 24-28.
47. Городин В.Н. О некоторых патобиохимических и иммунопатогенетических механизмах полиорганной недостаточности при лептоспирозе // Фундаментальные исследования. - 2004.- № 1.- С.47.
48. Городин В.Н. Провоспалительные цитокины и тромбоцитарный гемостаз у больных лептоспирозом // Фундаментальные исследования. - 2004.- № 1.- С.48.
49. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Бондаренко И.Н. Клинико-патогенетические аспекты изменения уровня оксида азота при лептоспирозе // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Мат-лы Российской науч.-практ. конф.- СПб., ВМедА.-2004.- С.3-4.
50. Городин В.Н. Факторы определяющие исход заболевания и эффективность проводимой терапии при лептоспирозе. Сообщение 1. // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Мат-лы Российск. науч.-практ. конф.- СПб., ВМедА.-2004.- С.67.
51. Городин В.Н. Факторы определяющие исход заболевания и эффективность проводимой терапии при лептоспирозе. Сообщение 2. // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Мат-лы Российск. науч.-практ. конф.- СПб., ВМедА.-2004.- С.68.
52. Городин В.Н., Лебедев В.В. Влияние производных фталгидразина (галавит, тамерит) на продукцию провоспалительных цитокинов у больных лептоспирозом // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Мат-лы Российск. науч.-практ. конф.- СПб., ВМедА.-2004.- С.68-69.
53. Городин В.Н. Общие неспецифические адаптационные реакции у больных лептоспирозом // Кубанский научный медицинский вестник. - 2004. - № 5-6 (71-72). -  С. 27-31.
54. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Бондаренко И.Н. Клиническое значение определения уровня оксида азота у больных лептоспирозом // Кубанский научный медицинский вестник. - 2004.- № 5-6 (71-72). -  С. 19-23.
55. Блажняя Л.П., Городин В.Н., Беляк Г.М. и др. Клинико-морфологическая характеристика лептоспироза // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 7. - С. 25-26.
56. Городин В.Н., Зотов С.В., Ковтун С.И. Антиоксидантная система эритроцитов у больных лептоспирозом при лечении методом непрямого электрохимического окисления крови // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 7. - С. 29-30.
57. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Бондаренко И.Н. Диагностическое значение уровня оксида азота в сыворотке крови и моче при лептоспирозе // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 7. - С. 46-47.
58. Городин В.Н. Патогенетическое обоснование современных методов терапии тяжелых форм лептоспироза // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России: Мат-лы Южнорос. науч.-практ. конф - Геленджик, 2005.- С.44-45.
59. Зотов С.В., Лебедев В.В., Городин В.Н. Активность супероксиддисмутазы эритроцитов у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом в зависимости от тяжести течения и периода заболевания // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России: Мат-лы Южнорос. науч.-практ. конф - Геленджик, 2005.- С.59-60.
60. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Тарасова Л.С., Крикщунайте Ю.А. Клиническое значение показателя оксида азота в диагностике поражений печени // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России: Мат-лы Южнорос. науч.-практ. конф - Геленджик, 2005.- С.19-20.
61. Котова Н.В., Городин В.Н. Опыт проведения плановой иммунодиагностики, иммунокоррекции и иммунореабилитации в клинике инфекционных болезней // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России: Мат-лы Южнорос. науч.-практ. конф - Геленджик, 2005.- С.64-65.
62. Городин В.Н. Взаимосвязь изменений в системе гемостаза и иммунитета при лептоспирозе // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике: Мат-лы II науч.-практ. конф. - Краснодар, 2005. - С.35-36.
63. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В., Плахотнюкова В.В. Изменения показателей антиоксидантной системы крови на фоне антитромботической терапии низкомолекулярными гепаринами у больных лептоспирозом // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике: Мат-лы II науч.-практ. конф. - Краснодар, 2005. - С.37-39.
64. Городин В.Н. Применение низкомолекулярных гепаринов в комплексной терапии ДВС-синдрома у больных лептоспирозом // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике: Мат-лы II науч.-практ. конф. - Краснодар, 2005. - С.37-39.
65. Городин В.Н. Современные подходы к лечению гемостазиологических нарушений (ДВС-синдрома) у больных лептоспирозом // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике: Мат-лы II науч.-практ. конф. - Краснодар, 2005. - С.41-43.
66. ебедев В.В., Городин В.Н. Совершенствование лечения больных лептоспирозом в городской клинической инфекционной больнице Краснодара // Инфекционные болезни и антимикробные средства.: Мат-лы III науч.-практ.конф.- Москва, 2005. - С.20-21.
67. Городин В.Н. Шок и полиорганная недостаточность как маркеры сепсиса у больных лептоспирозом // Сепсис. Проблемы диагностики, терапии и профилактики. Мат. науч.-практ. конф. с межд. участием - Харьков, 2006, С.73-74.
68. Городин В.Н. Патогенетическое обоснование антитромботической терапии низкомолекулярными гепаринами у больных лептоспирозом // Инфекционные болезни:проблемы здравоохранения и военной медицины. Материалы Российской научно-практической конференции-СПб, ВМедА.-2006.- С.83
69. Городин В.Н., Зотов С.В., Лебедев В.В., Плахотнюкова В.В.  Содержание тиоловых групп у больных лептоспирозом // Инфекционные болезни:проблемы здравоохранения и военной медицины /Материалы Российской научно-практической конференции-СПб, ВМедА.-2006.- С. 83-84.
70. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Бондаренко И.Н. и др. Патогенетическая роль оксида азота при инфекционно-токсическом и травматическом шоках // Инфекционные болезни:проблемы здравоохранения и военной медицины /Материалы Российской научно-практической конференции-СПб, ВМедА.-2006.- С.13-14.
71. Хархардинова О.А., Городин В.Н., Зотов С.В. и др. Качество ранней диагностики // Инфекционные болезни:проблемы здравоохранения и военной медицины /Материалы Российской научно-практической конференции-СПб, ВМедА.-2006.- С.308-309.
72. Бондаренко И.Н., Авдеева М.Г., Городин В.Н. и др. Оксид азота и его роль в патогенезе гипотензии при различной природе шока // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России. Мат. II Южнороссийской научно-практ.конф. с междун. Участием, Майкоп, 2006.- С.15-16.
73. Городин В.Н. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе полиорганной недостаточности у больных лептоспирозом // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России. Мат. II Южнороссийской научно-практ.конф. с междун. Участием, Майкоп, 2006.- С.35-36.
74. Городин В.Н.Синдром системного воспалительного ответа у больных лептоспирозом // Вестник интенсивной терапии, 2006, № 5. - С.251-253.
75. Городин В.Н.Современные подходы к лечению лептоспироза // Вестник интенсивной терапии, 2006, № 5. - С.254-260.
76. Городин В.Н. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика лептоспироза // VII Российский съезд инфекционистов. Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней - Н. Новгород, 2006, С.78.
77. Халафян А.А., Савенко Д.В., Городин В.Н. Применение методов классификационного анализа для оценки состояния больных лептоспирозом // Тез. ХIII школы-коллоквиума по стохастическим методам и VII Всероссийского симпозиума по прикладной и промышленной математике, Йошкар-Ола. Обозрение прикл. и пром. мат. 2007.а (14) . № 2. С. 359Ц360.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРЗ	-	антирадикальная защита
АФК	-	активные формы кислорода
БОФ	-	белки острой фазы
ДВС	-	диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ДК	-	диеновые конъюгаты
ИТШ	-	инфекционно-токсический шок
КАэр, КАгем	-	каталаза интактных эритроцитов, гемолизата
ИИ	-	ейкоцитарный индекс интоксикации
МДА	-	малоновый диальдегид
МПн	-	миелопероксидаза нейтрофилов
НСТ-тест	-	тест восстановления нитросинего тетразолия
ОКА, ЭКА	-	общая и эффективная концентрация альбумина
РДСВ	-	респираторный дистресс-синдром взрослых
СДГ	-	сукцинатдегидрогеназа
СМФП	-	сверхмедленные физиологические процессы
ССВО	-	синдром системного воспалительного ответа
СОД	-	супероксиддисмутаза
СРО	-	свободнорадикальное окисление
СЭИ	-	синдром эндогенной интоксикации
УОП	-	устойчивость омега-потенциала
ХЛ	-	хемилюминесценция
ЦИК	-	циркулирующие иммунные комплексы
ЦП	-	церулоплазмин
ЩФн	-	щелочная фосфатаза нейтрофилов
IL	-	интерлейкин
TNF	-	фактор некроза опухоли альфа
pO2	-	парциальное давление кислорода
pCO2	-	парциальное давление углекислого газа

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине