Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ШАВРИН АНДРЕЙ ПЕТРОВИЧ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Пермь - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.аА.аВагнера Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Ярослава Борисовна Ховаева

академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Валерий Александрович Черешнев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Максимов Николай Иванович  доктор медицинских наук, профессор Малишевский Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессор Соловьев Олег Владимирович 

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.аИ.аПирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится л_30_ ____марта_______ 2012 г. в _____ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении профессионального образования Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.аА.аВагнера Минздравсоцразвития России (614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.аА.аВагнера Минздравсоцразвития России по адресу 614990, г.аПермь, ул.аПетропавловская, 26.

Автореферат разослан        2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор        В.аВ.аЩекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Развитие атеросклероза связывают с действием интегральных факторов риска, среди которых большое значение придают нарушению липидного обмена [Кухарчук В.аВ., 2007, Перова Н.аВ., 2009, Taylor A.аJ., 2004,аSchedlbauer A., 2007]. В последние годы получены данные о связи развития атеросклеротического процесса с внутриклеточными инфекциями [Бондаренко В.аМ., Гинцбург А.аЛ., 2011, Gattone M. et al., 2001,аLibby P. et al., 2002, Ieven M.аM.а Hoymans V.аY., 2005,аMilioti N., Bermudez-Fajardo A., 2008,]. Факторы риска, в том числе инфекционные, инициируют повреждение эндотелия, что сопровождается развитием внутрисосудистого латентного воспаления [Аршинов А.аВ., Маслова И.аГ., 2011, Moutsopoulos N.аM., Modianos P.аN., 2006, Fitzgerald J.аR., Foster T.аJ., 2006, Kerrigan S.W.,аClarke N., 2008,аFliser D., 2010], в котором участвуют факторы врожденного и приобретенного иммунитета [Пигаревский П.аВ., 2010, MonteroаVega M.аT.,аMartiа A., 2009,]. Биологическими маркерами латентного воспалительного процесса считаются: C-reactive protein (CRP), провоспалительные цитокины - interleukin-1,8 (IL), interferon-gamma (INF-), tumor necrosis factor (TNF-) [Назаров П.аГ., 2003, Pepys M.аB., Hirschfield G.аM., 2006,аListing J., et al., 2008,аFliser D.,аBuchholz K., 2010]. Атеросклеротическая трансформация сосудистой стенки проходит ряд стадий: долипидных изменений, липидоза, формирования атеросклеротических бляшек без клинических проявлений и стадию клинически выраженного атеросклероза [Чазов Е.аИ., 2007, Алекперов Э.аЗ., 2010]. Необходимо подчеркнуть, что большая часть работ в области изучения атеросклероза проводилась у лиц с развитой патологий сердечно-сосудистой системы (CCC). Кроме этого, часто рассматривалась только одна из сторон атерогенеза, что привело к определенной фрагментации результатов. Фактически в литературе отсутствуют работы, дающие представление об изменениях артерий в условиях комплексной оценки всех влияющих факторов; особенно это касается практически здоровых лиц. Для получения представления об особенностях изменений стенки артерий у практически здорового человека, выяснения роли того или иного фактора в ее изменениях существенную роль могут сыграть такие статистические методы, в которых возможно описание взаимодействия факторов, относящихся к разным сферам воздействия и не имеющих прямых взаимосвязей. Такой анализ позволяют осуществить многомерные статистические методы - кластерный и факторный анализы, линтеллектуальная нейронная сеть.

Цель исследования Ц изучить характер изменения комплекса интима-медиа общей сонной артерии у практически здоровых лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и без них и больных ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния инфекционных, воспалительных показателей и факторов врожденного и адаптивного иммунитета.

Основные задачи исследования

1. У практически здоровых лиц с и без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценить состояние стенки общей сонной артерии по показателю комплекса интима-медиа, а также наличию атеросклеротических бляшек с помощью ультразвукового дуплексного сканирования.
2. Определить у всех обследуемых лиц маркеры внутриклеточных инфекций (Chlamydophila pneumoniae, Herpes simplex virus 1, cytomegalovirus), бета-гемолитического стрептококка группы А, геликобактера пилори, а также воспалительного процесса: C-реактивного белка и цитокинов (IL-1, IL-4, IL-8, INF-, TNF-).
3. У всех обследуемых исследовать состояние иммунной системы по показателям врожденного и приобретенного иммунитета (количество лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций, иммуноглобулины классов A,M,G, фагоцитоз).
4. Исследовать особенности взаимосвязей между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и инфекционными, иммунными, метаболическими показателями,  психоэмоциональными нарушениями и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, избыточная масса тела, абдоминальный тип ожирения, курение, дислипидемия, неблагоприятная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям).
5. С помощью многомерных статистических методов исследования, в том числе искусственной нейронной сети, выявить показатели, оказывающие влияние на толщину комплекса интима-медиа, и определить среди них прогностически значимые для развития острых сосудистых событий у лиц с субклиническим атеросклерозом.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение сосудистой стенки, распространенности вирусных и бактериальных внутриклеточных инфекций, маркеров латентного воспалительного процесса, показателей иммунитета, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ФР ССЗ), психоэмоциональных нарушений у практически здоровых лиц и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии зависит от выраженности внутриклеточных инфекций, воспаления, снижения иммунитета. Этому способствуют ФР ССЗ, психоэмоциональные и метаболические нарушения.

Показано, что антитела IgG herpes simplex virus 1 (HSV-1) и cytomegalovirus (CMV) выявляются у 67-100% практически здоровых лиц, а C.аpneumoniae - у 27% практически здоровых лиц с величиной КИМ более 0,8амм, и у 45% пациентов с наличием атеросклеротических бляшек и с постинфарктным кардиосклерозом.

У всех обследуемых лиц установлена взаимосвязь между толщиной КИМ и инфицированностью HSV-1 и CMV, а при наличии атеросклеротического поражения сосудов дополнительно с C.аpneumoniae и маркерами сосудистого микровоспаления (CRP, IL-1а,IL-4а,IL-8, INF-, TNF-). При этом в развитии сосудистого воспаления большое значение имеет выраженность инфекционной нагрузки.

Выявлено, что психоэмоциональные нарушения (депрессия, тревога, астения) сопровождаются снижением показателей адаптивного иммунитета и развитием клинического иммунодефицита, что является условием для активации латентной внутриклеточной инфекции. Кроме того, обнаружено, что к развитию иммунодефицита, по данным анализа с использованием нейронной сети, ведут абдоминальное ожирение, повышение уровня диастолического артериального давления (ДАД) выше 88аммарт.ст. и глюкозы крови более 5,7аммоль/л.

Впервые выявлено, что уровень артериального давления (АД) вносит вклад в процесс утолщения КИМ общей сонной артерии только до значений 0,9амм. Увеличение КИМ более 0,9амм происходит при уровне САД выше 130аммарт.ст., ДАД - 85аммарт.ст., наличии высокой инфекционной нагрузки на организм (ИИН более 3аусл.аед.), а также признаков развития сосудистого микровоспаления. У лиц с нормальным высоким АД и пациентов с артериальной гипертензией эти процессы происходят идентично.

Впервые выявлено, что у лиц с метаболическим синдромом (МС) существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ и инфекционными факторами (C.аpneumoniae и CMV), снижением показателей адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитов), повышением уровня ОХС и ХСаЛПНП, и абдоминальным типом ожирения. В этих условиях отмечается развитие латентного воспалительного процесса по показателям CRP и провоспалительных цитокинов. Уровень глюкозы плазмы, по данным корреляционного анализа, имеет взаимосвязь с размерами атеросклеротической бляшки (r=0,51; р=0,03), а также с инфицированностью CMV (r=0,63; р=0,01).

Впервые в ходе выполнения регрессионного анализа построено  уравнение по показателям лиц с субклиническим атеросклерозом (коэффициент множественной регрессии (r)=0,94), объясняющее 87,2% (r2=0,872) вариаций зависимой переменной. Эта математическая модель показывает, что при наличии инфекций CMV и C.аpneumoniae, а также абдоминального ожирения и курения, повышенных ДАД и ХCаЛПНП в 87,2% случаев происходит патологическое увеличение толщины КИМ.

Впервые выявлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, для толщины КИМ общей сонной артерии значимыми являются: высокие уровни IgGаCMV, ХСаЛПНП и фагоцитоза и уменьшение количества ХСаЛПВП. Для формирования атеросклеротической бляшки в условиях инфицированности C.аpneumoniae наибольшую значимость имеют психоэмоциональные нарушения (тревога, депрессия), иммунологические показатели, указывающие на иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц), и показатели латентного воспаления (CRP, IL-1, TNF-). С сосудистой атеромой имеют также внутреннюю связь длительность курения сигарет, уровень ДАД и абдоминальное ожирение, величина ХСаЛПНП и глюкозы сыворотки.

Впервые с помощью многомерных методов статистического анализа показано, что для прогрессирования атеросклероза (увеличения толщины КИМ и развития атеросклеротической бляшки) большое значение имеют снижение иммунной резистентности организма, увеличение количества латентных инфекций и вирусной нагрузки CMV, развитие сосудистого воспаления.

Практическая значимость работы

На основе результатов исследования обоснована необходимость комплексного обследования пациентов, включающего в себя, наряду с выявлением традиционных ФРаССЗ, исследование маркеров воспаления (CRP, IL-1а,4а,8, INF-, TNF-), маркеров внутриклеточных инфекций (HSV-1, CMV, C.аpneumoniae) для определения эффективной программы лечебных и профилактических мероприятий. Поскольку повышение активности внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций, тропных к эндотелию сосудов, запускает механизмы альтерации сосудистой стенки у пациентов с недостаточностью иммунной защиты, необходимо своевременное выявление этих инфекций и проведение иммуномодулирующей терапии, что позволит снизить вероятность повреждения сосудов и развития атеросклероза.

Полученные результаты подтверждают целесообразность выделения предгипертонии (нормальное высокое АД) как предболезни. У лиц с нормальным высоким АД выявляются признаки воспалительного процесса, как и у пациентов с артериальной гипертензией, что необходимо учитывать при профилактических мероприятиях, проводимых кардиологами и семейными врачами.

При появлении первых признаков атеросклероза необходимо проведение комплекса мер, направленных как на устранение ФРаССЗ, так и на коррекцию иммунных нарушений. Повышение уровня CRP отражает развитие системного воспалительного процесса, сопровождается увеличением концентрации в крови уровня атерогенных фракций липидов и снижением уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Увеличение в крови маркеров воспаления и персистенция внутриклеточных инфекций у практически здоровых лиц являются значимыми факторами, способствующими утолщению сосудистой стенки. Их повреждающее действие особенно усиливается у лиц в возрасте старше 40алет, при ослаблении иммунной защиты.

Вторичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с ультразвуковыми признаками атеросклероза, наряду с модификацией известных ФРаССЗ, должна включать контроль показателей иммунитета, воспаления и внутриклеточных инфекций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У практически здоровых лиц с величиной КИМ 0,5-0,67амм отсутствуют ФРаССЗ, иммунная система находится в стабильном сбалансированном состоянии, что обеспечивает резистентность организма к латентным инфекциям и отсутствие воспалительного процесса. Толщина КИМ у этих лиц уже находится в прямой зависимости от уровня IgG к CMV, увеличение которого зависит от снижения факторов врожденного иммунитета (фагоцитоза) и сопровождается незначительным развитием латентного воспаления и увеличением толщины КИМ в пределах нормы.
2. Изменения КИМ у практически здоровых лиц с ФРаССЗ и у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда связаны с нарушением иммунного статуса, увеличением инфицирования тропными к эндотелию сосудов внутриклеточными вирусными и бактериальными инфекциями, развитием хронического латентного сосудистого воспаления. Эти изменения более выражены при метаболическом синдроме и у лиц старше 40 лет.
3. Снижение факторов адаптивного иммунитета отмечается при высоком уровне психоэмоциональных нарушений, высоком уровне АД, избыточной массе тела, гиперхолестеринемии и проявляется снижением иммунологических показателей, а также появлением клинических маркеров иммунодефицита и увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями.
4. В диапазоне до 0,9амм толщина КИМ увеличивается пропорционально уровню артериального давления. Дальнейшее увеличение КИМ связано с высокой инфекционной нагрузкой и развитием сосудистого микровоспаления. Предгипертония и артериальная гипертензия характеризуются идентичными изменениями параметров иммунной системы, показателей инфекционного и воспалительного процессов.

ичный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично проведен физикальный осмотр обследуемых лиц, анкетирование по программе САМПО на предмет выявления факторов риска, анализ и компьютерная обработка анкетных данных. На клинической базе кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС автором лично был проведен забор крови для лабораторного исследования. Подавляющее большинство исследований (80%) выполнено автором. Фагоцитарную активность нейтрофилов крови автор исследовал лично в 100% исследований. Дуплексное сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Проведена статистическая обработка полученных результатов с использованием параметрических и непараметрических методов при помощи пакета программы Statistica, версияа6.2. Автором лично выполнен анализ полученных данных, подбор литературы по теме исследования, написана диссертация. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад составляет 85%.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений МУЗ Городская клиническая больница №а2 им.адоктора Ф.аХ.аГраля г.аПерми, МУЗ ПККБ №а2 Институт сердца г.аПерми, НУЗ Отделенческой клиническая больница на станции Пермь-II ОАО РЖД, МУЗ Медико-санитарная часть №а3 г.аИжевска, БУ ХМАО-Югры Окружной кардиологический диспансер Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии г.аСургута. Материалы диссертации используются для преподавания на кафедрах терапии и семейной медицины ФПК и ППС, факультетской терапии ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.аА.аВагнера, на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО Ижевская государственная медицинская академия, на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ГБОУ ВПО Омская государственная медицинская академия, кафедре кардиологии и общей врачебной практики ГОУ ВПО Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа - Югры.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационных исследований представлены и доложены на 23 форумах различных уровней.

Международные и республиканские конгрессы, съезды, конференции: Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2003, 2005, 2006, 2008, 2010, 2011), Международная научно-практическая конференция (Париж, 2004), II Всероссийская научно-практическая конференция Компенсаторно-приспособительные процессы (Новосибирск, 2004), Всероссийский кардиологический клинико-диагностический форум (Тюмень, 2005), XV Всемирный конгресс международного кардиологического доплеровского общества (Тюмень, 2006), Всероссийский научный форум с международным участием им.аакад.аВ.аИ.аИоффе (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2010, 2011), Международный конгресс Кардиология на перекрестке наук (Тюмень, 2011).

Региональные съезды, конференции:  Научная сессия ПГМА (Пермь, 2000, 2005, 2009), Всероссийская конференция Профилактическая кардиология (Саратов, 2002),  I съезд кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов (Пермь, 2002), конференция молодых ученых Прикамья (Пермь, 2002), I съезд терапевтов Приволжского федерального округа (Пермь, 2011).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №а1, факультетской терапии, поликлинической терапии и сестринского дела, скорой медицинской помощи, терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.аА.аВагнера (11аноября 2011).

Основные результаты работы по теме диссертации опубликованы в 70 научных работах, из которых 18 - в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК. Получен патент №а2131609 на изобретение Способ диагностики состояния фагоцитарной защиты, и свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №а2001611516 Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО), зарегистрированные в Государственном реестре изобретений Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 342 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 139 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 421 источник (238 отечественных и 183 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 1256 человек трудоспособного возраста: жители г.аПерми и Пермского края, занятые в различных сферах деятельности. Из них 70% лиц - врачи, 10% - работники образовательных учреждений, остальные - служащие.

Обследование проходило в два этапа. На первом этапе, на основании данных амбулаторных карт, врачебного осмотра, были исключены лица, имевшие беременность, сахарный диабет, острые и хронические заболевания других органов и систем, а также лица с заболеваниями CCC, в том числе артериальной гипертензией 2-3-й стадий. В исследование включались лица с впервые выявленной АГ 1-й стадии, 1-2-й степени. Для второго этапа обследования по вышеназванным критериям было отобрано 326 человек. Средний возраст этих лиц составил 43,20,9агода, причем 81,3% лиц, включенных в дальнейшее исследование, находились в возрасте от 30 до 50 лет. Мужчин было 138 человек, женщин - 188, возрастные различия между ними были не значимы (p=0,42). Кроме этого, в исследование было включено 18 человек, которые перенесли инфаркт миокарда (ИМ); средний возраст этих лиц составил 53,41,9 года. Всего на второй этап исследования было взято 344 человека.

Со всеми обследованными было проведено клиническое интервью, а также антропометрическое и физикальное обследование. Клиническое интервью включало следующие разделы: медицинский статус, жалобы, вопросы о наличии диагностированных ранее хронических заболеваний, социально-бытовых условиях (семейное положение, образ жизни, и др.), биологических особенностях (наследственность, иммунологическая резистентность и др.).

Исследование биохимических показателей крови: общий холестерин сыворотки (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСаЛПВП) исследовали ферментативным колориметрическим методом реагентами фирмы HUMAN (Германия). Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСаЛПНП) определяли путем вычисления, используя измеренные величины ОХС, ХСаЛПВП и ТГ. Электролиты сыворотки (калий, натрий), креатинин, мочевую кислоту определяли фотометрическим, глюкозу сыворотки - колориметрическим методами реагентами фирмы HUMAN (Германия).

Иммунологический статус определяли по количеству лейкоцитов крови, процентному и абсолютному содержанию Т- и В-лимфоцитов, содержанию иммуноглобулинов М, G, A (по методу Манчини). Дополнительно определяли уровень циркулирующих иммунных комплексов. Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) исследовали с помощью тестов, основанных на регистрации поглощения объектов фагоцитоза - модифицированным методом профессора В.аН.аКаплина и соавт. (1999).

Исследование маркеров воспаления проводили иммуноферментным методом (ИФМ). В плазме крови определяли количественное содержание CRP с использованием высокочувствительной тест-системы ELISA фирмы Diagnostic Systems Laboratories (США). Провоспалительные цитокины: TNF-, IL-1,а4,а8, ИНФ-, определяли с помощью отечественных тест-систем фирмы ООО Цитокин (СПб, Россия). Количественную оценку результатов проводили методом построения калибровочной кривой, на которой отражена зависимость оптической плотности от концентрации цитокина (пг/мл). Чувствительность метода составляла 5-30апг/мл.

Исследование на наличие и активность инфекций проводилось ИФМ.  Определяли количество специфических антител JgG к CMV, HSV-1, C.аpneumoniae тест-системой SeroELISA (США). Специфические иммуноглобулины JgA, JgM, JgG к Hp определяли реактивами фирмы Вектор (Россия), антистрептолизин-О (АСЛО) исследовали тест-наборами фирмы HUMAN (Германия).

Инструментальное исследование включало антропометрию, измерение артериального давления. Масса тела характеризовалась как избыточная при индексе Кетле (ИКа=амассаа(кг)/роста(м)2), равном 25акг/м2 и более. Кровяное артериальное давление (систолическое и диастолическое) и частота пульса измерялись при помощи тонометра MICROLIFE (Швейцария) в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Ультразвуковое исследование брахеоцефальных сосудов проводилось на аппарате Аloka 5000 линейным датчиком 10 МГц в В- и PW-режиме. Толщину комплекса интима-медиа (КИМ) определяли в диастолу в максимальном разрезе по задней стенке общей сонной артерии (ОСА) на уровне 1,5-2асм до бифуркации. Измерение КИМ проводили от внутренней стенки интимы до наружной стенки медии, не включая размер адвентиции. В ходе исследования автоматически рассчитывались показатели индекса периферического сопротивления по формуле: RIа=а(VpsаЦаVed)/Vps, и индекса пульсации по формуле: PIа=а(VpsаЦаVed)/TAMX.

Статистическая обработка материала, корреляционный, кластерный, факторный и регрессионный анализы проведены на персональной ЭВМ с использованием программы Statistica 99, версия 6.2, Statsoft Inc.. Кроме этого, в работе была использована программа MATLAB 6.0 для создания искусственной нейронной сети [Медведев В.аС., Потемкин В.аГ., 2002, Cooney M.аT., 2010]. Достоверность различий определена по критериям Стьюдентаа(t), Вилкоксона-Манна-Уитниа(U), при вероятности рабочей гипотезы, равной 95-99,9%.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты обследования 326 практически здоровых лиц были подвергнуты математической обработке с использованием кластерного анализа [Вуколов Э.аА., 2004]. В процессе кластеризации по показателям толщины КИМ и САД объекты наблюдения были разделены на 3 кластера (группы) (рис.а1).

Первую группу образовали 25 человек, из них 11 мужчин и 14 женщин, средний возраст 43,62,5агода. Уровень САД в среднем составил 116,82,5аммарт.ст., ДАД - 74,62,3аммарт.ст. Толщина КИМ у них в среднем составила 0,580,04амм, индекс резистентности сосудов (IR) - 0,840,10аед. Различий между мужчинами и женщинами по толщине КИМ не было (p>0,05). Особенностью этих лиц было следующее: они не курили, у них не выявлялась отягощенная наследственность по CCЗ, показатели массы тела, артериального давления, липидного спектра, а также уровень глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, калия, натрия были в пределах нормальных величин. Частота простудных заболеваний у них была менее двух раз в год. При анализе структуры психоэмоциональных нарушений (ПЭН) выявлено, что симптомы тревоги имели 13,1%, депрессии - 17,9% и астении - 15,2% человек. Уровень ПЭН в группе составил 1,10,2аусл.аед.

Рисунок 1. Показатели толщины КИМ в группах, сформированных в процессе кластеризации 326 человек.

Серологическое исследование выявило 67% серопозитивных лиц к HSV-1, и 80,3% лиц - к CMV. Серопозитивных лиц к Hp было 56%. Антитела к -стрептококку выявлены у 36% пациентов. Антитела к C.аpneumoniae не выявлялись. Суммарный показатель инфицированности - индекс инфекционной нагрузки (ИИН) - в среднем составил 2,5аусл.аед. Уровень специфических антител IgG к инфекционным факторам в среднем был невысокий, что указывает на инаппарантное течение инфекции, которая находится под контролем иммунной системы [Зайцева О.аВ., Щербакова М.аЮ., 2001]. Средний уровень маркеров воспаления - СRP и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL -8, INF-, TNF-) - не превышал верхней границы нормы [Кетлинский А.аВ., 1998]. Различий между мужчинами и женщинами по этим показателям не было (p>0,05). Все показатели врожденного и приобретенного иммунитета не превышали величин, которые были предложены как Российские и региональные нормы [Лебедев К.аА., Понякина И.аД., 2000, Кеворков Н.аН., 1999]. Количественный показатель клинических маркеров иммунодефицита (КМИ) в группе составил 0,80,01аусл.аед. Из всех изучаемых инфекций самую высокую инфекционную нагрузку давала CMV инфекция. У 5 человек специфические антитела IgG к CMV не определялись. У 10 человек количество этих антител было меньше 100,0аEU/мл, у 10 человек - больше этой величины. Это позволило разделить обследуемых лиц на две подгруппы - А и В. В результате было выявлено, что у лиц с высоким уровнем IgG к CMV толщина КИМ больше, чем у лиц с низким уровнем IgG к CMV (табл.а1). Стоит подчеркнуть, что в подгруппе В определялся более высокий уровень ПЭН, который имел отрицательную взаимосвязь с показателями ФЧ (r=Ц0,47, p=0,04) и ИАФ (r=Ц0,64, p=0,03). Одновременно с этим абсолютные показатели ФЧ в этой подгруппе были низкими (табл.а1).

Таблица 1. Различия показателей в подгруппах, разделенных по величине антител JgG к CMV

Показатель	Подгруппа А	Подгруппа В	р
КИМ, мм	0,500,01	0,610,01	0,0001
ПЭН, усл.ед.	2,50,1	3,80,1	0,01
IgG CMV, EU/мл	22,56,2	148,312,3	0,000001
CRP, мкг/мл	0,130,02	2,050,1	0,031
Т-лимфоциты 109/л	0,7810,05	0,9960,02	0,035
ФЧ, усл.ед.	0,950,02	0,710,01	0,003
ИАФ, усл.ед.	2,310,2	1,050,1	0,001

В подгруппе В увеличение толщины КИМ сопровождается значимым нарастанием количества JgG к CMV (r=0,85; p=0,01). Кроме этого, в подгруппе В отмечается более высокий уровень CRP. При этом наблюдается активация факторов приобретенного иммунитета, в частности, увеличение количества Т-лимфоцитов, что можно рассматривать как усиление иммунного контроля над латентной инфекцией [Новиков Д.аК., 2002, Жданов В.аС., Чумаченко П.аВ., 2004].

Вторую группу образовали 272 человека, из них 110 мужчин и 162 женщины (средний возраст - 43,60,5 года). Возрастных различий между ними не было (р=0,12). Уровень САД в среднем составил 128,91,2аммарт.ст., ДАД - 81,50,8аммарт.ст., (p1-2=0,03-0,02). Толщина КИМ общей сонной артерии в этой группе составила 0,750,01амм (рис.а1). Среди лиц этой группы курящих было 40%, избыточную массу тела имели 28%, абдоминальный тип ожирения - 19%, артериальную гипертензию I-й стадии, 1-2-й степени - 33,8%, повышение уровня ОХС - 38%, ТГ - 18%, ХСаЛНП - 20%, снижение уровня ХСаЛВП - 14,7%, отягощенную наследственность по заболеваниям ССС - 21%. При этом у 87% человек имелось сочетание двух и более факторов риска (ФР). По уровню исследуемых биохимических показателей (глюкоза крови, мочевая кислота, креатинин, калий, натрий) вторая и первая группы не отличались друг от друга (р>0,05).

В этой группе ПЭН в различных комбинациях выявлялись у 92% испытуемых, что чаще, чем в первой группе (p=0,01). Уровень ПЭН составил 2,80,1аусл.аед. (p=0,001). При этом выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем ПЭН и иммунными показателями - В-лимфоцитами (r=Ц0,37), Т-лимфоцитами (r=Ц0,46) и Т-лимфоцитами хелперами (r=Ц0,38) при p=0,03-0,01.

Во второй группе наблюдалось увеличение инфицированности HSV-1 до 95% (p=0,03). Повышался уровень JgG к CMV до 125,46,4 EU/мл (p=0,04). У 27% лиц выявлялись антитела JgG к C.аpneumoniae (p=0,04). Процент серопозитивных лиц и титр антител к Hp и -стрептококку не отличались от первой группы. В целом можно говорить, что инфицированность лиц 2-й группы больше, чем первой, на что указывает ИИН, который составил 3,20,2а усл.аед. (p=0,02).

Исследование маркеров воспаления у лиц второй группы выявило достоверно более высокие показатели СRP и провоспалительных цитокинов: IL-8 и IFN- (p=0,01-0,001).

При анализе маркеров воспаления у лиц 2-й группы старше 40 лет уровень CRP и всех исследуемых провоспалительных цитокинов существенно выше, чем у лиц до 40 лет (p=0,04-0,01). В первой группе зависимости этих показателей от возраста выявлено не было. Повышение воспалительных маркеров у лиц старше 40 лет, по данным корреляционного анализа, может быть связано с инфекционными факторами, поскольку имеются прямые корреляции между CRP и процентом серопозитивности к C.аpneumoniae (r=0,41; p<0,05), а также количеством антител к CMV (r=0,64; p<0,05). Кроме того, во второй группе выявлена высокая корреляция между уровнями TNF- и антител к C.аpneumoniae (r=0,72; p<0,05).

Показатели иммунограммы указывают на наличие у этих лиц иммунодефицита, который проявляется лабораторными и клиническими маркерами. В этой группе выявляется уменьшение количества лимфоцитов 1,760,1109/л (p=0,03), которые играют важную роль в противоинфекционных реакциях клеточного иммунитета [Лебедев К.аА., 2009]. У лиц старше 40 лет снижение количества лимфоцитов более выражено: 1,660,1109/л (p=0,027), что может быть причиной увеличения инфицированности лиц этой группы.

Во второй группе выявляются отрицательные корреляции между процентом серопозитивности к HSV-1 и количеством Т-лимфоцитов (r=Ц0,54; p=0,02), а также между уровнем IgG к CMV и количеством Т-лимфоцитов (r=Ц0,58; p=0,02). Подобных взаимосвязей в первой группе не было. Антитела  IgG C.аpneumoniae выявляются у лиц, которые имеют дефицит факторов врожденного (фагоцитоз) и приобретенного (Т-лимфоциты) иммунитета (p=0,02). Кроме того, имеется отрицательная взаимосвязь между IgG C.аpneumoniae и иммунными показателями: количество Т-лимфоцитов (r=Ц0,33; p=0,04), интегральный показатель активности фагоцитоза - ИАФстанд (r=Ц0,35, p=0,04), - что можно расценивать как условие развития хламидийной инфекции при снижении этих показателей иммунитета. На такие взаимоотношения между хламидийной инфекцией и иммунитетом указывали и другие исследователи [Лиходед В.аГ., Мартынова В.аР., 2000, Wolf K.,аFischer E., 2001].

Исследование клинических маркеров иммунодефицита, характеризующих иммунную резистентность организма [Хаитов Р.аМ., Пинегин Б.аВ., 2005], выявило достоверно высокую частоту их встречаемости во второй группе: заболеваемость простудными болезнями чаще трех раз в году - у 53,1%, удаленные аппендикс или миндалины - у 42,8%, наличие кист, полипов, аденом - у 31,6%, рост папиллом - у 43,8%, кожные заболевания (экзема, дерматит, псориаз и др.) - у 36,7%, (p1-2 во всех случаях<0,01). Отличия между группами были и по показателю КМИ, который во второй группе составил 2,20,1аусл.аед. (p=0,0001).

Третью группу образовали 29 человек (15 мужчин, 14 женщин). Средний возраст в группе практически не отличался от предыдущих групп и составил 44,31,7агода. Уровень САД в среднем составил 134,03,4аммарт.ст., ДАД - 86,12,3аммарт.ст. (p1-3=0,02-0,01). У этих лиц толщина КИМ общей сонной артерии в среднем составила 0,980,03амм (колебания 0,9-1,2амм), что больше, чем в первой и второй группе (p1-2=0,03, p1-3=0,00001). У всех лиц этой группы при дуплексном сканировании брахеоцефальных артерий визуализировались атеросклеротические бляшки, вызывавшие стеноз сосуда от 6 до 38%, в среднем 23,76,3%. По индексу резистентности сосудов (IR) и пульсовому индексу отличий от 1-й и 2-й групп не было (p=0,75-0,86).

Следующей особенностью лиц этой группы было более частое выявление факторов риска ССЗ: избыточной массы тела (72,4% обследованных), абдоминального типа ожирения (82,7%), АГ (82,8%), гиперхолестеринемии (62,1%), снижения уровня ХСаЛПВП (41,4%) и отягощенной наследственности по заболеваниям ССС (62,1%) (p=0,02-0,001). У всех лиц данной группы перечисленные ФР сочетались в различных комбинациях. Все испытуемые имели различные психоэмоциональные нарушения, уровень ПЭН составил 3,90,2 балла, что выше, чем в предыдущих группах (p=0,03). Симптомы тревоги отмечались у 75,8% лиц, депрессии - у 79,3% и астении - у 65,5% человек (p=0,02-0,0001).

В этой группе была самой высокой инфекционная нагрузка, ИИН составил 3,70,2аусл.аед. (p=0,04-0,01). Практически у всех выявлялись антитела  IgG к HSV-1 (94,7% лиц, p=0,03). Встречаемость CMV-инфекции возросла, увеличился титр специфических антител IgG к CMV, который составил 160,110,1аEU/мл (p=0,02-0,04). У 45% лиц этой группы выявлялись антитела к C.аpneumoniae, что чаще, чем во второй группе (p=0,04). Титр специфических антител IgG к C.аpneumoniae был самым высоким среди сравниваемых групп, он составил 958,120,1аЕд/мл (p=0,03). В третьей группе у 83,3% лиц выявлялась Hp инфекция, что достоверно выше, чем в первой и второй группах (p=0,03-0,04), и отмечалась тенденция к увеличению титра специфических антител к Hp, который составил 31,713,3аусл.аед. -стрептококк выявлялся у 55% лиц этой группы, что практически так же, как и во второй группе (p>0,05), но титр АСЛО в третьей группе стал самым высоким, составив 166,715,1аусл.аед. (p<0,05).

Выявлены более высокие значения показателей воспалительного процесса: CRP на уровне 12,41,9амкг/мл, (p=0,001-0,04), IL-1 - 18,022,1апг/мл, IL-8 - 271,857,3апг/мл (р=0,01-0,04), TNF- - 14,71,9апг/мл (р=0,03-0,001). Уровень IFN- у лиц третьей группы был меньше (27,67,0апг/мл), чем в первой и второй группах (р=0,04). Снижение количества IFN- может обусловливать персистенцию вирусов в организме [Лебедев К.аА., 2007]. Увеличение толщины КИМ и повышение инфекционной нагрузки сочетается с развитием латентного внутрисосудистого воспаления. Поскольку CRP является высокочувствительным лабораторным признаком воспалительного процесса и уровень его более 10амкг/л расценивают как показатель наличия системного воспаления [Назаров П.аГ., 2001, Danesh J., 2004], то по количеству CRP в 3-ей группе можно говорить о наличии  воспаления системного характера. Об этом также свидетельствует возрастание уровня провоспалительных цитокинов, которые, по данным M.аVanderheyden et al. (2001), отражают активацию воспалительной реакции.

Выявляется корреляция между инфекционными факторами и маркерами воспаления. Если во 2-ой группе с CRP имеют прямую корреляцию только антитела к CMV (r=0,37; p<0,05), то в 3-ей группе еще и IgG к C.аpneumoniae (r=0,42; p<0,05) и с провоспалительными цитокинами: TNF- (r=0,50; p<0,05) и IL-1 (r=0,67; p<0,05). ИИН в третьей группе также коррелирует с CRP (r=0,38; p<0,05), с IL-8 (r=0,39; p<0,05) и с TNF- (r=0,60; p<0,05). Важным фактом являются значимые взаимосвязи в 3-й группе между маркерами воспаления (CRP и провоспалительные цитокины) и толщиной КИМ (для CRP r=0,68; p<0,05, для цитокинов: IL-1 r=0,38; p<0,05, IL-8 r=0,62; p<0,05, TNF- r=0,52; p<0,05). Эти данные соответствуют результатам исследований M.аJarvisalo и соавт. (2002), которые выявили прямую связь между толщиной КИМ и уровнем CRP.

Показатели иммунной системы в 3-ей группе характеризовались снижением общего количества лимфоцитов (p=0,03) и Т-лимфоцитов (p=0,01-0,04). Связь инфекционных факторов с иммунными показателями хорошо прослеживается по следующим данным. У лиц с наличием антител к C.аpneumoniae имеется снижение количества Т-лимфоцитов с 1,270,1109/л до 0,820,06109/л (р=0,02) и В-лимфоцитов с 0,320,02109/л до 0,120,04109/л (р=0,01), по сравнению с лицами без этой инфекции. У лиц с высокой CMV нагрузкой отмечается снижение числа лейкоцитов крови 4,80,03109/л (p=0,04), Т-лимфоцитов - 0,980,05109/л, (p=0,04) и снижение иммунорегуляторного индекса (Тх/Тц) до значений, указывающих на иммунодефицитное состояние - 2,10,9 (p=0,04). Однако на фоне снижения факторов адаптивного иммунитета отмечается активация врожденного иммунитета по показателям фагоцитоза. Известно, что микробные и вирусные агенты инициируют активацию фагоцитов [Кокряков В.аН., 2006]. Увеличение фагоцитарных показателей особенно проявляется в третьей группе. Так, ФЧ в этой группе составило 0,850,1аусл.аед. против 0,620,1аусл.аед. в 1-й группе (p=0,03). ИАФ, указывающий на активность фагоцитоза, также в третьей группе был выше, чем в первой, и составил соответственно 1,530,1 и 1,310,1аусл.аед. (p=0,01). При этом в третьей группе выявляется прямая связь между ИАФ и IgG к CMV (r=0,36; p<0,05), а также с уровнем IgG  к С.арneumoniae (r=0,56; p<0,05). Клинические маркеры иммунодефицита в этой группе встречаются с большей частотой, чем в других группах. Частые простудные заболевания отметили 68,9% обследованных лиц, наличие кист, полипов, аденом - 62,1%, наличие папиллом - 75,8% лиц, во всех случаях (p<0,05). В целом, показатель КМИ в третьей группе был самым высоким - 3,60,08аусл.аед. (p=0,0001).

Таким образом, в этой группе увеличение толщины КИМ сочетается с увеличением инфекционной нагрузки на организм и возрастанием показателей воспалительного процесса. Одновременно с этим продолжает снижаться противоинфекционная защита приобретенного иммунитета.

Представленные выше данные показывают наличие большого количества корреляционных связей между изучаемыми показателями, и для того чтобы оценить сложные внутренние взаимосвязи изучаемых показателей, нами проведен статистический анализ с помощью многомерных методов обработки данных, включавший в себя кластерный, факторный и регрессионный анализы.

Кластерный анализ

При оценке горизонтальной древовидной дендрограммы, полученной в процессе кластеризации первой группы, выявляются две крупные агломерации изучаемых показателей (рис.а2). Первая агломерация объединяется на очень близком расстоянии (евклидово расстояние (d) до 2,0аусл.аед.) и включает в себя показатели сосудистой стенки (КИМ, IR), вирусной инфекции (CMV, HSV-1), жирового обмена (ТГ) и показатели иммунной системы (фагоцитоз, Т- и В-лимфоциты). В этой агломерации выявляется высокая корреляционная связь между толщиной КИМ и вирусной инфицированностью: CMV (г=0,71; р=0,04) и HSV-1 (г=0,41; р=0,04). Наличие взаимосвязи между толщиной КИМ и показателями вирусной инфицированности, а также линейная близость этих показателей, по данным кластерного анализа, является подтверждением высокой тропности этих вирусов к эндотелию сосудов [Самгин М.аА., 2002]. Учитывая, что в этом объединении находятся и показатели врожденного иммунитета, а также показатель абсолютного количества В-лимфоцитов, его можно рассматривать как факт эффективного контроля иммунной системы за инфекционными агентами [Маянский Д.аН., 1999]. Это подтверждается данными корреляционного анализа, при котором выявлена связь между IgG к CMV и В-лимфоцитами (r=0,54; p=0,03), IgG к CMV и ФЧ (r=0,51; p=0,03), а также между IgG к HSV-1 и ФЧ, и ИАФ (соответственно r=0,45 и r=0,62; р=0,03).

Рисунок 2. Дендрограмма агломерации исследуемых показателей в группе 1 (метод одиночной связи)

Вторая агломерация объединяется на расстоянии от 2-х до 8-ми усл.аед. и образована 7-ю показателями: это показатели липидного обмена (ХСаЛПНП, ХСаЛПВП, ОХС), иммунной системы (IgA, IgG, лимфоциты) и глюкозы крови. Из этих показателей с толщиной КИМ имеют корреляционную связь только два показателя - ХСаЛПВП и общий IgG. Отрицательная корреляция между КИМ и ХСаЛПВП (r=Ц0,53; p=0,03) подтверждает хорошую транспортную функцию ЛПВП по удалению холестерина из клетки [Титов В.аН., 2005]. Отрицательная корреляция между общим IgG сыворотки крови и толщиной КИМ (r=Ц0,54; p=0,03) может указывать на важную защитную роль IgG от повреждающего действия микроорганизмов [Royt А., 2001].

При проведении кластерного анализа во второй группе выявлено, что дендрограмма этой группы практически идентична дендрограмме первой группы. Это подчеркивает существенную стабильность линейной взаимосвязи изучаемых показателей. Но имеются некоторые особенности. Первая особенность заключается в том, что объединение большинства показателей, в отличие от первой группы, происходит на меньшем расстоянии (d до 1,0аусл.аед.), что указывает на их более тесную линейную связь.

Вторая особенность заключается в том, что толщина КИМ более тесно связана сразу с несколькими инфекционными факторами (CMV, HSV-1 и C.аpneumoniae) и показателями иммунитета (Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы, лейкоциты, фагоцитоз, провоспалительные цитокины IL-1 и TNF-). При этом между толщиной КИМ и этими показателями имеется прямая корреляционная связь (r=0,58-0,71; р=0,04-0,01).

Третья особенность заключается в том, что в дендрограмму дополнительно вошли ФР: курение, уровень АД и абдоминальный тип ожирения. Между толщиной КИМ и этими показателями имеется корреляционная связь (r=0,36-0,49; р=0,04-0,02). Липиды крови (ОХС, ТГ, ХСаЛПВП, ХСаЛПНП) в данной дендрограмме сохраняют свое значение, но они, в основном, образуют кластеры между собой, а также с ФР, что, видимо, говорит об их опосредованном влиянии на КИМ через другие факторы. В пользу этого предположения свидетельствует и отсутствие корреляционных связей между уровнями липидов и толщиной КИМ.

По результатам кластерного анализа в третьей группе (рис.а3) также выявляется тесная линейная связь толщины КИМ с инфекционными (CMV, HSV-1, C.аpneumoniаe), иммунными (Т- и В-лимфоциты, лейкоциты), воспалительными (IL-1, TNF-), показателями липидов (ХСаЛНП, ТГ) и ФР ССЗ - абдоминальным ожирением, АГ.

Рисунок 3. Дендрограмма агломерации исследуемых показателей в группе 3 (метод одиночной связи)

Однако в дендрограмму этой группы дополнительно вошли, в отличие от первых двух групп, иммунные показатели: ИАФ, общее количество лимфоцитов, Т-цитотоксические лимфоциты, IgM, нулевые клетки; показатели психоэмоциональных нарушений - уровень стресса, депрессия и тревога; фактор наследственности по ССЗ; титр РНГА (показатель хламидийной инфекции) и интегральный показатель инфицированности организма - ИИН. На дендрограмме видно, что все показатели иерархически организованны в классификацию тесно взаимосвязанных факторов на еще меньшем расстоянии, чем в предыдущих группах (d=4,0аусл.аед.).

Данные этой части исследования показывают, что, во-первых, у лиц с выявленными атеросклеротическими бляшками стенка сосуда имеет тесную взаимосвязь с гораздо большим количеством исследуемых показателей, чем у лиц с ФР без атеросклеротических бляшек. Усиливается значение инфекционных факторов, в частности C.аpneumoniаe. Во-вторых, у лиц третьей группы толщина КИМ взаимосвязана с воспалительными и иммунными показателями, а также с показателем ПЭН.

Таким образом, кластерный анализ выявляет ряд важных закономерностей. У всех обследованных лиц существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ, инфекционными факторами, показателями иммунной системы, липидного обмена. В то же время при наличии ФР и атеросклеротических бляшек эта связь по показателю d более тесная. Одновременно с этим, во второй и третьей группах отмечается ослабление контролирующей функции иммунной системы и значительное увеличение CRP и провоспалительных цитокинов. Приведенные данные позволяют говорить о том, что увеличение толщины КИМ артериальной стенки является результатом сложного взаимодействия комплекса факторов, среди которых существенное место занимает инфицирование организма. Из изученных микроорганизмов наиболее важное значение имеют CMV и HSV-1, инфицированность которыми достигает 100%. При наличии ФР и атеросклеротических бляшек на фоне явного ослабления адаптивного иммунитета выявляется инфицированность C.аpneumoniae.

Факторный анализ

Для выделения наиболее значимых объединений среди показателей, представленных кластерным анализом, был использован факторный анализ, который выявил в первой группе (табл.а2) латентную переменную (F1), включающую в себя толщину КИМ, ОХС, ХСаЛПВП, ХСаЛПНП. Величины факторных нагрузок этих показателей были очень высокими (0,93-0,98). Такой результат можно оценивать как признак того, что величина КИМ находится в прямой зависимости от доставки холестерина к клетке и активности удаления его. Все это осуществляется в условиях инфицированности организма, отсутствия воспаления и сохраненных защитных свойств иммунной системы.

Картина значительно меняется во второй группе, где первый главный фактор (F1) объединил КИМ, инфекционные показатели и некоторые показатели иммунной системы. Факторные нагрузки этих показателей находились в значениях от 0,77 до 0,95. Причем F1 объединяет показатели, обладающие биполярностью. Дихотомичность создают показатели, отражающие состояние иммунной системы. В описательной характеристике показателей этой группы присутствуют следующие отличия от первой группы. У лиц второй группы имелись значимые ФРаССЗ, отмечалось нарастание инфицированности, ослабление иммунной защиты, нарастание показателей воспалительного процесса. Несмотря на то, что абсолютные величины показателей, отражающих состояние липидного обмена, во второй группе были достоверно выше, чем в первой, они не вошли в состав F1, ввиду крайне низких факторных нагрузок (0,16-0,24). Проведенный парный корреляционный анализ подтвердил значимость величин, отражающих состояние иммунной системы в развитии дихотомичности F1. Эти показатели отрицательно коррелировали с КИМ, IgG к CMV и процентом серопозитивности к С.арneumoniae, r от Ц0,41 до Ц0,71 (p<0,05). Приведенные результаты можно рассматривать как факт того, что величина толщины КИМ испытывает значимое влияние высокой инфицированности, которая увеличивается на фоне ослабления иммунного контроля над инфекцией.

Таблица 2. Факторное отображение структуры изучаемых показателей в группах

Показатель	Факторные нагрузки (после вращения)
	Группа 1	Группа 2	Группа 3
КИМ, мм	0,93	0,77	0,72
%  стеноза сосуда			0,63
CMV, IgG EU/мл		0,95	0,96
C.pneumoniae, %		0,82	0,86
имфоциты 109/л		Ц0,85	Ц0,91
Т-лимфоциты 109/л		Ц0,79	Ц0,93
В-лимфоциты 109/л		Ц072	Ц0,87
Т-хелперы 109/л			Ц0,82
Тх/Тц			Ц0,91
САД, мм рт.ст.			0,79
ДАД, мм рт.ст.			0,82
CRP, мкг/мл			0,79
IL-1, пг/мл			0,93
TNF-, пг/мл			0,72
ХС ЛПНП, ммоль/л	0,94		0,84
ХС ЛПВП, ммоль/л	0,94		0,77
ОХС, ммоль/л	0,98

Третья группа, с клинической точки зрения, представляет интерес наличием атеросклеротических бляшек. У лиц этой группы и толщина КИМ была наибольшей по сравнению с лицами других групп (p=0,01-0,001). Латентная переменная (F1) в этой группе включила в себя значительно больше составляющих по сравнению с предыдущими группами. Первый главный фактор объединил в себе, кроме толщины КИМ сонных артерий, показатель величины атеросклеротической бляшки, показатели внутриклеточной инфекции (CMV и С.арneumoniae) и иммунной системы. Следует отметить, что в фактор вошли те показатели иммунной системы, по которым определяется иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц). В латентную переменную вошли показатели артериального давления, уровень которого был достоверно выше, чем в сравниваемых группах. Уровень САД в этой группе был 148,73,3аммарт.ст, ДАД 87,82,1аммарт.ст. (p=0,02-0,001). Здесь же присутствуют показатели липидного обмена. Только в этой группе первый фактор содержал показатели, отражающие выраженность воспаления. Факторные нагрузки находились в пределах 0,72-0,93, и только показатель величины атеросклеротической бляшки составил 0,63. В этой группе толщина КИМ объединена со всеми основными факторами, которые могут оказывать влияние на стенку артерии.

Таким образом, факторный анализ выявил латентно существующие переменные, объединяющие различные показатели в изучаемых группах. У лиц первой группы внутренний фактор объединения F1 выявил значимость для толщины КИМ состояния транспорта липидов. Во второй группе на первый план вышло объединение толщины КИМ с инфекционными факторами (CMV, C.аpneumoniae) и иммунными показателями. В третьей группе, в условиях сформировавшихся атеросклеротических бляшек, фактор объединения F1 показал значимость для состояния сосудистой стенки инфекционных, иммунных, воспалительных показателей, а также состояния липидов крови и уровня САД и ДАД. Поэтому можно заключить, что наиболее выраженные изменения в сосудистой стенке происходят у лиц с факторами риска и сформировавшимися атеросклеротическими бляшками. Для реализации патологического процесса в сосуде имеет значение следующее сочетание факторов: депрессия факторов приобретенного иммунитета, активация хронической внутриклеточной инфекции и развитие латентного внутрисосудистого воспаления. Состояние транспорта липидов и уровень артериального давления также входят у этих лиц в главный фактор (F1), что подчеркивает сложность взаимодействия стенки артерии с различными классами факторов риска.

Регрессионный анализ

В ходе выполнения регрессионного анализа в первой и второй группах не удалось построить регрессионного уравнения из-за недостоверности результатов. В процессе компьютерной обработки показателей лиц третьей группы было построено регрессионное уравнение: КИМ = 0,015IgG к CMV+ (Ц0,002)IgG к C.аpneumoniae+1,91+(Ц0,011)ОТ+0,014ДАД+(Ц0,017)стаж курения+0,012ХСаЛПНП.  Коэффициент множественной регрессии (r)=0,94. Уравнение объясняет 87,2% (r2=0,872) вариаций зависимой переменной. Все коэффициенты уравнения значимы на уровне p=0,0011. Ограничение модели: толщина КИМ от 0,9амм до 1,3амм. Данная математическая модель показывает, что при наличии CMV инфекции и C.аpneumoniae, а также абдоминального ожирения и курения, повышенных ДАД и ХCаЛПНП в 87,2% случаев происходит увеличение КИМ.

Влияние метаболического синдрома

Выделяемый в настоящее время метаболический синдром (МС) рассматривается как предиктор атеросклеротических ССЗ [Конради А.аО., 2008, Grundy S.аM., Cleeman J.аI., 2005,аMancia G.,аBombelli M., 2007]. В нашем исследовании 38 человек, из них 18 мужчин и 20 женщин (средний возраст 44,60,9 года), имели критерии МС. Уровень САД в среднем составил 139,22,3аммарт.ст., ДАД - 87,82,5аммарт.ст. Толщина КИМ у них составила 0,920,06ам. Атеросклеротические бляшки выявлялись у 20 человек (52,6%), процент стеноза сосуда в среднем составил 14,54,7%.

У 100% лиц с МС выявлялась CMV и HSV-1 инфекция, а уровень специфического IgG к CMV был самым высоким - 180,212,1аEU/мл по сравнению с другими группами (p=0,02-0,04). Инфицированность C.арneumoniae была выявлена у 36,8% лиц. Среди показателей иммунной системы выявлено уменьшение количества В-лимфоцитов до 0,110,01Н109/л (р=0,02). А у лиц с МС, имеющих атеросклеротические бляшки, - еще и снижение Т-лимфоцитов, осуществляющих противовирусную защиту [Лебедев К.аА., 2002], количество которых составило 1,010,005Н109/л, против 1,450,006Н109/л в первой группе (р=0,04). При этом было отмечено снижение количества IL-4 в 4 раза (2,30,6апг/мл, против 9,71,2апг/мл в первой группе, р=0,04) и увеличение концентрации воспалительных факторов (CRP 24,12,1амкг/мл, IL-8 217,018,1апг/мл, TNF- 38,13,1апг/мл (p=0,02-0,001).

Кластерный анализ выявил практически идентичные другим группам  взаимосвязи исследуемых показателей с толщиной КИМ. В дендрограмме сохраняют тесные взаимосвязи с толщиной КИМ инфекционные (CMV, HSV-1, C.аpneumoniae), иммунные (лейкоциты, Т-, и В-лимфоциты, фагоцитоз), воспалительные (IL-1, TNF-) и метаболические показатели (ИТБ, ХСаЛПНП, ХСаЛПВП, ТГ, глюкоза), и дополнительно появляется взаимосвязь с показателем отложения жировой ткани - ИТБ, который, в свою очередь, имеет высокую прямую корреляцию с уровнем ДАД (r=0,81; р=0,01).

Таким образом, у лиц с МС существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ, инфекционными факторами, показателями адаптивного иммунитета, характером изменений липидного обмена и особенностью отложения жира на туловище. Кроме того, сохраняется значение C.аpneumoniae и CMV. В этих условиях отмечается ослабление контролирующей функции иммунной системы и развитие латентного воспалительного процесса по показателям CRP и провоспалительных цитокинов. Уровень глюкозы плазмы у лиц с МС был статистически выше, чем в сравниваемых группах. При этом выявляется достоверная корреляция уровня глюкозы плазмы с размерами атеросклеротической бляшки (r=0,51; р=0,03), а также с инфицированностью CMV. Приведенные результаты позволяют говорить о том, что увеличение толщины КИМ артериальной стенки при МС является результатом сложного взаимодействия комплекса факторов - метаболических, иммунных, воспалительных.

Значение психоэмоциональных нарушений

Представленные выше результаты показывают высокую взаимосвязь инфекционного фактора с состоянием сосудистой стенки, в частности, с толщиной КИМ. Эти взаимодействия происходят при ослаблении иммунных факторов, показатели которых прогрессивно снижаются от одной группы к другой. В литературе последних лет описывается влияние ПЭН на снижение иммунной резистентности [Сумин А.аН., Сумина Л.аЮ., 2008, Kamal E., Habib M.аD., 2001]. При проведении корреляционного анализа в первой группе не выявлено взаимосвязей между ПЭН и показателями иммунитета. Во второй и третьей группах, как это было показано выше, выявлена обратная взаимосвязь между уровнем ПЭН и иммунными показателями (p=0,03-0,01).

Для выяснения значимости отдельных показателей эмоциональных нарушений на развитие иммунной недостаточности был рассчитан показатель отношения шансов (ОШ) (рис.а4), который выявил, что во второй группе наиболее значимыми показателями были тревога (ОШ=12,0), постоянное чувство слабости (ОШ=7,3), раздражительность (ОШ=5,5), депрессия (ОШ=5,9); другие показатели астении и депрессии также являются значимыми, но в пределах 2-3 ед.

Рисунок 4. Паттерн показателей психоэмоционального состояния по ОШ во второй группе

В третьей группе значение этих показателей в развитии иммунодефицита было еще более выражено. Показатель тревоги составил ОШ=16,0, постоянное чувство слабости - ОШ=12,4, раздражительность - ОШ=9,2, депрессия - ОШ=7,8. Таким образом, представленные выше данные показывают, что ПЭН отрицательно влияют на состояние иммунной резистентности, что проявляется клиническими маркерами иммунодефицита и инфицированностью организма.

Значение артериального давления

Уровень АД, оказывая механическое влияние на сосудистую стенку, может приводить к изменению ее структуры. В литературе сообщается об увеличении КИМ у больных гипертонической болезнью [P.аS.аSever et al., 2003]. Высказывается мнение, что толщина КИМ находится в зависимости от активности системных факторов сосудистого воспаления [С.аВ.аПономарева, 2004]. Нами при разделении испытуемых на пять групп по уровню АД  было выявлено увеличение толщины КИМ по мере повышения артериального давления (рис.а5).

Рисунок 5. Толщина КИМ в группах, разделенных по уровню артериального давления

В первых трех группах это увеличение статистически незначимо и находится в пределах от 0,550,02амм в первой группе до 0,660,03амм в третьей группе. У лиц с высоким нормальным АД толщина КИМ значительно увеличивается и в среднем составляет 0,890,01амм (p=0,01). У больных АГ толщина КИМ также была достоверно больше, чем в первых трех группах (p=0,01), и составила примерно такой же уровень, как в четвертой группе, - 0,870,02амм. Взаимосвязь величины КИМ и уровня АД подтверждается также данными корреляционного анализа. Коэффициент корреляции между САД и КИМ в 1-й группе составил r=0,29, во 2-й - r=0,32, в 3-й - r=0,36, в 4-й и 5-й группах корреляция была большей силы r=0,56-0,63 (во всех случаях p=0,04-0,01). Кроме того, имеется корреляционная взаимосвязь между ДАД и КИМ, которая составляет в 1-й группе r=0,36, во 2-й и 3-й - r=0,41 (p=0,04). В 4-й и 5-й группах эта взаимосвязь выражалась r=0,54 и 0,58 соответственно (p=0,02).

По мере повышения уровня АД отмечается увеличение количества CRP. Минимальное количество CRP выявлено в первой группе - 1,320,8амкг/мл. В группах лиц с оптимальным и нормальным АД CRP определено в количестве 2,220,7амкг/мл и 2,71,3амкг/мл соответственно (p>0,05). Наибольшие величины CRP, причем практически одинаковые, выявлены в группе пациентов с высоким нормальным АД (7,21,2амкг/мл) и у лиц с АГ (7,171,3амкг/мл), что достоверно больше, чем в 1-й, 2-й и 3-й группах (p=0,0001). При этом в 4-й и 5-й группах толщина КИМ коррелирует с количеством CRP (r=0,64-0,72; p=0,01).

Для понимания особенностей увеличения толщины КИМ нами были использованы возможности кластерного анализа, который методом К-средних по показателям толщины КИМ и уровня АД разделил объекты наблюдения на 2 кластера (группы). Средний показатель толщины КИМ в первом кластере составил 0,730,02амм, во втором - 1,080,03амм (p=0,0001). Корреляционный анализ между САД и толщиной КИМ в первом кластере выявил прямую взаимосвязь на уровне r=0,72 (р=0,01), во втором - r=0,83 (p=0,01). В первом кластере эти корреляционные взаимоотношения отмечаются во всем диапазоне наблюдаемых величин САД: от 105аммарт.ст. до 166аммарт.ст. (рис.а6).

Рисунок 6. Регрессионный анализ зависимости КИМ и САД в первом (нижняя линяя тренда и объекты наблюдения, помеченные треугольниками) и втором кластере (верхняя линия тренда с объектами наблюдения, помеченными кружками)

Во втором кластере корреляционные связи захватывали показатели САД, начиная с величины 130аммарт.ст., то есть сюда вошли лица 4-й и 5-й групп. Такие же закономерности взаимосвязи наблюдаются между толщиной КИМ и ДАД. В первом кластере корреляции составили r=0,70 (р=0,01), и захватывали весь диапазон уровня ДАД от 60 до 110аммарт.ст. Во втором кластере корреляции составили r=0,73 (р=0,01), они объединили величины ДАД начиная с 85 до 110амма рт.ст.

Следует отметить, что во втором кластере инфекционная нагрузка была в два раза выше, чем в первом (табл.а3). Повышение показателя ИИН происходит за счет увеличения инфицированности C.аpneumoniae до 50% против 17% в первом кластере (p=0,03), Hp до 86% против 36% (p=0,02), и повышения количества антител JgG к CMV до 102,68,5аUE/мл во втором кластере, по сравнению с первым - 40,810,1аUE/мл (p=0,02). Наряду с этим у лиц второго кластера более выражен воспалительный процесс, оцениваемый по уровню растворимых факторов сосудистого микровоспаления - CRP, IL-1, IL-8, TNF- (табл.а3). Значение этих факторов в процессе утолщения КИМ подтверждается корреляционным анализом, который выявил у лиц второго кластера взаимосвязь между КИМ и уровнем CRP (r=0,45; p=0,04), IL-8 (r=0,63; p=0,02), TNF- (r=0,66; p=0,02).

Таблица 3. Показатели инфицированности, воспалительного процесса в двух кластерах (Mm)

Показатель	Кластер 1	Кластер 2	p
ИИН, усл.ед.	2,00,1	3,50,2	0,0002
CRP, мкг/мл	0,850,2	5,70,8	0,001
IL-1, пг/мл	2,70,3	18,20,4	0,005
IL-8, пг/мл	11,11,7	40,42,3	0,01
TNF-, пг/мл	5,81,3	39,15,1	0,02

Некоторые особенности взаимосвязей изучаемых показателей с КИМ у лиц второго кластера раскрывает иерархическая дендрограмма. На рис.а7 видно, что КИМ тесно взаимосвязан с показателем, отражающим величину инфекционной нагрузки на организм - ИИН. Это объединение образуется на расстоянии d=8,9аусл.аед. и находится в тесной линейной связи с САД и ДАД (d=6,4аусл.аед.). Эти данные подчеркивают, что именно инфекционная нагрузка на организм в сочетании с уровнем артериального давления (САД и ДАД) являются наиболее значимыми факторами изменения толщины КИМ. Показатель воспаления - CRP - завершает эти взаимоотношения на уровне d=11,5аусл.аед.

Рисунок 7. Дендрограмма объединения показателей у лиц второго кластера (метод одиночной связи)

Вышесказанное подтверждается и другой математической моделью (рис.а8). Так, при построении логистической модели зависимости трех показателей (толщина КИМ, уровень АД и величина ИНН) в пространстве куба выявляется, что наибольшие величины КИМ регистрируются при наличии в организме трех и более латентных внутриклеточных инфекций и при повышении САД более 130аммарт.ст. и ДАД более 85аммарт.ст.

Таким образом, данные этой части исследования показывают, что толщина КИМ стенки сосуда связана с уровнем как систолического, так и диастолического АД. Характер этой связи различен в зависимости от действия дополнительных факторов. В условиях отсутствия признаков сосудистого воспаления и слабой инфицированности организма (ИИН менее 3,0) толщина КИМ увеличивается только пропорционально уровню САД от 105аммарт.ст. до 166аммарт.ст. и ДАД от 60 до 110аммарт.ст. В этом случае увеличение толщины КИМ происходит от 0,5амм до 0,9амм.

Рисунок 8. Трехмерный график зависимости между толщиной КИМ, ИИН и уровнем САД

Если у лиц с САД, превышающим 130аммарт.ст. и ДАД выше 85аммарт.ст., толщина КИМ находится в пределах от 0,9 до 1,3амм, то эти лица характеризуются высокой инфекционной нагрузкой, выраженными признаками внутристеночного воспаления в сосудах. По данным кластерного анализа и логистической модели толщина КИМ отражает совместное воздействие инфекционного фактора и уровня САД и ДАД. Можно предположить, что АД как механический фактор может вызывать утолщение КИМ, но только в пределах ее нормальных значений (до 0,9амм). Дальнейшее увеличение толщины стенки сосуда происходит при условии развития внутрисосудистого воспаления в ответ на латентные внутриклеточные инфекции, тропные к эндотелию сосудов. Качественные изменения состояния сосудистой стенки и интенсивности воспалительного процесса отмечаются уже у лиц с высоким нормальным уровнем АД (130/85-139/89аммарт.ст.), эти изменения практически идентичны тем, что происходят у лиц с АГ.

Особенности влияний изучаемых показателей на стенку сосуда у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда

Представляется важным изучить особенности взаимосвязей изучаемых показателей со стенкой сосуда у лиц с атеросклеротическим процессом, проявившим себя клинически. Такой моделью могут служить пациенты, перенесшие инфаркт миокарда. У больных ИБС толщина КИМ общей сонной артерии в среднем составила 1,20,04амм (колебания 1,1-1,3амм), что больше, чем в третьей группе (p=0,03). У всех лиц этой группы при дуплексном сканировании брахеоцефальных артерий выявлялись атеросклеротические бляшки, вызывавшие стеноз сосуда от 36% до 68%, в среднем 47,43,4%. По индексу резистентности сосудов (IR) и пульсовому индексу отличий от 3-й группы не было (p=0,52-0,92).

У всех больных ИБС выявлялось сочетание трех и более факторов риска ССЗ: избыточной массы тела (88,9%), абдоминального типа ожирения (83,3%), артериальной гипертензии (77,8%), повышенного уровня ОХС (77,8%), ТГ (44,4%), ХСаЛПНП (61,1%), сниженного уровня ХСаЛПВП (72,2%) и отягощенной наследственности по ССЗ (66,7%). Больные ИБС имели более высокий уровень ПЭН, который в среднем составил 4,50,2 балла (p=0,03). Симптомы тревоги отмечались у 94,4%, депрессии у 77,8% и астении у 88,9% человек (p=0,02-0,0001).

ица этой группы были инфицированы HSV-1 и CMV в 100%. По количеству антител JgG к CMV (156,48,1аEU/мл), наличию С.арneumoniae (44,4%) четвертая группа не отличалась от третьей. В этой группе выявлены самые высокие показатели CRP - 22,52,03амкг/мл (p=0,01) и повышенный уровень провоспалительных цитокинов (p=0,02-0,001). При этом здесь выявлены самые низкие показатели приобретенного иммунитета - общего количества лимфоцитов (1,710,01) и Т-лимфоцитов (1,040,01) по сравнению со всеми сравниваемыми группами (p=0,04-0,01).

В этой группе, как и в третьей, выявляемый иммунодефицит тесно связан с ПЭН. Так, отрицательная взаимосвязь между наличием депрессии и количеством лимфоцитов составляет r=Ц0,82 (p<0,05), уровнем тревоги и количеством Т-лимфоцитов  - r=Ц0,78 (p<0,05) и Т-лимфоцитов хелперов r=Ц0,84 (p<0,05).

Важной особенностью пациентов этой группы является увеличение количества IgG к CMV при снижении количества лейкоцитов крови до 3,70,02109/л (p=0,02), Т-лимфоцитов - до 0,870,03109/л, (p=0,02) и иммунорегуляторного индекса (Тх/Тц) - до 1,10,9аусл.аед. (p=0,04). Таким образом, увеличение CMV-нагрузки наблюдается в условиях выраженного иммунодефицита. В этой группе, как и в третьей, отмечается активация фагоцитоза, что указывает на усиление воспалительного процесса с участием фагоцитов [Маянский Д.аН., 1985, 1999]. ФЧ составило 1,150,1аусл.аед., а ИАФ 1,650,06аусл.аед. (p=0,03-0,01).

Так же как и в третьей группе, выявляется высокая степень корреляции между CRP и антителами IgG к CMV (r=0,76; p<0,05), C.аpneumoniae (r=0,72; p<0,05). Поскольку данные инфекции являются тропными к эндотелию сосудов, то можно считать, что воспаление течет в стенке сосуда и инициировано инфекционными факторами. Это подтверждается наличием  прямых корреляций между толщиной КИМ и CRP (r=0,31; p<0,05), IL-1 (r=0,49; p<0,05), TNF- (r=0,45; p<0,05).

Показатели липидного обмена в четвертой группе практически не отличались от показателей третьей группы - ОХС 5,40,3аммоль/л, ХСаЛПНП 3,80,5аммоль/л, ТГ 2,030,1аммоль/л, ХСаЛПВП 1,20,1аммоль/л (p>0,05). При этом с толщиной КИМ имеет прямую корреляционную связь ХСаЛПНП (r=0,34; p<0,05). И сохраняется, как и в других группах, отрицательная взаимосвязь с ХСаЛПВП (r=Ц0,56; p<0,05).

По данным кластерного анализа установлено, что в этой группе в дендрограмму тесно связанных с толщиной КИМ признаков вошли все встречающиеся в других группах показатели и дополнительно к ним - стаж курения, уровень глюкозы крови и CRP. Последовательность объединения показателей осталась такой же, как и в третьей группе, корреляционные взаимосвязи сохранились (r=0,36-0,82). Регрессионный анализ позволил построить регрессионную модель, в которую вошли следующие исследуемые показатели: КИМа=а(Ц0,079)ааCRPа+а(Ц0,24)ааIgG к ЦМВа+а(Ц0,064)ааIgG к C.аPneumoniaeа+а(0,207)ааТ-лимфоцитыа+а(Ц0,102)ааОТа+а1,50. Коэффициент множественной регрессии (r)=0,98. Уравнение объясняет 96,3% (r2=0,963) вариаций зависимой переменной. Все коэффициенты уравнения значимы на уровне p=0,023. Ограничение модели: КИМ от 0,9 до 1,4амм. Данная математическая модель позволяет говорить, что у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда увеличение КИМ в 96,3% случаев соотносится с выраженностью воспаления и степенью инфицированности, нарушением иммунной системы и состоянием жирового обмена.

Факторный анализ выделил два значимых фактора у лиц этой группы. Первый главный фактор (F1) объединяет толщину КИМ с IgG к CMV, с ХСаЛПВП и показателем активности фагоцитоза (ИАФ), факторные нагрузки составили 0,61-0,89. Обращает на себя внимание отрицательное значение внутригрупповой взаимосвязи ХСаЛПВП с толщиной КИМ, такой тип связи прослеживается и по данным корреляционного анализа (r=-0,56; p=0,03). Второй объединяющий фактор (F2) включил в себя показатели, которые имеют внутреннюю связь с величиной атеросклеротической бляшки. Это инфекционные факторы (C.аpneumoniae), иммунные показатели, указывающие на иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц) и показатели латентного воспаления (CRP, IL-1, TNF-); величина факторных нагрузок этих показателей составила от 0,76 до 0,95. Кроме вышеназванных показателей с сосудистой атеромой имеют внутреннюю связь длительность курения сигарет, а также уровень ДАД и абдоминальное ожирение, величина ХСаЛПНП и глюкозы сыворотки (факторные нагрузки составили 0,74-0,89). Уровень ПЭН тоже вошел в эту латентную переменную с высоким уровнем факторной нагрузки (0,92).

Результаты применения искусственной нейронной сети

Для уточнения взаимоотношений состояния сосудистой стенки с исследуемыми показателями были использованы возможности лискусственных нейронных сетей - математических моделей, построенных по принципу организации и функционирования биологических нейронных сетей [Хливненко Л.аА.аи соавт., 2010, Cooney M.аT.,аDudina A., 2010]. В результате тестирования вводимых параметров производятся выходные сигналы, которые формируют ответ сети. Полученные нами результаты имеют чувствительность 89%, специфичность 91%, точность классифицирования 79%. В результате обработки данных определены наиболее важные показатели для предсказания состояния сосудистой стенки у практически здоровых лиц (табл.а4).

Таблица 4. Ранжирование показателей для предсказания состояния сосудистой стенки

Название входного параметра	Значимость признака, %
Фагоцитарное число	17.524198
ИИН	16.455488
ДАД	15.567735
ЦИК	10.064616
T-лимфоциты	6.523648
ИАФстанд.	5.852418
B-лимфоциты	4.059646
CMV, IgG	2.920247
C.pneumoniae	1.982779
CMV	1.602234
РНГА к C.pneumoniae	1.137636
H.pylori, Ig (A,M,G)	0.668096
Т-х/Т-ц	0.609468
ИАФ	0.503207
IL-l	0.164568
IFN-	0.04027
CRP	0.008325
ВСЕГО	99.99999

Как показывают данные таблицы, все показатели можно разделить на три группы. Первая группа - наиболее значимые (от 17,5 до 4,1%), вторая группа - средней значимости (от 2,9 до 1,1%) и третья группа - слабой значимости (от 0,67 до 0,01%). Отдельных доминирующих показателей нет, и в первую группу входят сразу 7 показателей. Второй вывод, который следует из этих данных - состояние КИМ определяется 17-ю показателями, то есть необходимо говорить о многомерности факторов, которые воздействуют на стенку сосуда. В этом случае только учет сочетания значимых факторов обеспечивает информативность полученных данных.

В рамках нейронной сети, с учетом вышеизложенного, можно графически определить взаимоотношения между стенкой сосуда и выбранным показателем. Обработка материала выявила, что показатели иммунитета имеют различные взаимоотношения с КИМ. Так, Т-лимфоциты показывают нелинейные взаимоотношения с показателем толщины КИМ (рис.а9), а фагоцитарные показатели имеют практически линейную зависимость, где ослабление фагоцитоза сочетается с наибольшими показателями КИМ (значимость признака 17,5%).

Рисунок 9. Зависимость толщины КИМ от количества Т-лимфоцитов (значимость признака 6,5%). Обозначения: на графиках здесь и далее по оси координат представлены значения показателя КИМ, по оси абсцисс Ц значения исследуемого показателя.

Показатель инфекционной нагрузки (ИИН) также имеет нелинейное взаимоотношение с показателем КИМ. При малых значениях ИИН связи с КИМ слабые, при наличии более трех инфекционных факторов влияние становится существенным (рис.а10).

Рисунок 9. Зависимость толщины КИМ от ИИН (значимость признака 16,5%)

Повышение количества специфического IgG к CMV во всем диапазоне наблюдений связано с увеличением толщины КИМ (2,9%). Более интенсивное воздействие проявляется при больших значениях IgG CMV (более 100аEU/мл), что указывает на высокую вирусную нагрузку. Инфицированность C.аpneumoniae также четко ассоциируется с увеличением толщины КИМ до значений 1,0амм и более, что характеризует значительные патологические изменения в стенке сосуда (значимость признака 1,98%).

Взаимоотношения КИМ и СRP также находятся в прямо пропорциональной зависимости. Существенное увеличение толщины КИМ отмечается при уровне CRP более 3,0амг/мл (значимость признака 0,008325%).

Рисунок 10. Зависимость толщины КИМ от уровня ДАД (значимость признака 15,6%)

Диастолическое артериальное давление, по данным нейронной сети, оказывает влияние на КИМ начиная с 80аммарт.ст. Сначала это влияние не существенно, но начиная с уровня 88-90аммарт.ст. кривая графика резко возрастает. Это свидетельствует о том, что ДАД значимо влияет на увеличение толщины КИМ (рис.а11).

Создание интегрированной системы оценки состояния сосудистой стенки проявило наличие следующих закономерностей изменения КИМ. Показатели, отражающие состояние инфекционных влияний, демонстрируют зависимость толщины КИМ от количества выявляемых инфекционных факторов и от количества специфических антител IgG к CMV и инфицированности C.аpneumoniae. Для получения более подробных сведений о роли инфекции была оценена значимость признаков у лиц с высокой вирусной нагрузкой CMV (IgG более 100аEU/мл). Оказалось, что в этом случае существенно усилилась значимость C.аpneumoniae (35,8%). Одновременно с этим возросла значимость Т-лимфоцитов до 31,2%. Эти данные показывают, что активизация CMV инфекции значима для изменения показателей КИМ в сочетании с инфекцией C.аpneumoniae и на фоне ослабления факторов приобретенного иммунитета.

В процессе обработки материала в рамках искусственных нейронных сетей было оценено изменение показателей иммунной системы в изучаемых группах (рис.а12). Оказалось, что наиболее последовательно от 1-ой к 4-ой группе уменьшаются показатели Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов хелперов, и увеличивается количество Т-цитотоксических лимфоцитов; это ведет к снижению иммунорегуляторного индекса (Тх/Тц).

Рисунок 11. Паттерны динамики иммунных показателей в группах

Такое значимое снижение Тх/Тц сопровождается активацией вирусной инфекции [Фрейндлин И.аС., 2007]. Процент клеток, участвующих в фагоцитозе (%Ф), имеет тенденцию к снижению. Таким образом, имеются отличия в паттернах приобретенного иммунитета всех четырех исследуемых групп, причем эти паттерны характеризуют общую тенденцию развития иммунодефицита по показателям приобретенного иммунитета.

Изучено влияние разных факторов на состояние приобретенного иммунитета. Интегральный показатель приобретенного иммунитета (Тх/Тц) снижается у лиц с повышенным уровнем глюкозы в крови >5,7аммоль/л, с повышением ДАД >90аммарт.ст., при наличии абдоминального типа ожирения (ИТБ >0,96аусл.аед.) и при наличии высокого уровня CMV нагрузки (IgG > 100 EU/мл).

Для прогнозирования развития острых сосудистых событий у лиц третьей группы получены следующие результаты (табл.а5). Из всех изученных показателей существенное значение имеет снижение количества Т-лимфоцитов (25,4%) и влияние возраста (23,1%). Кроме этого, большое значение имеют количество латентных инфекций в организме, вирусная нагрузка CMV и развитие воспалительного процесса (по уровню CRP). Прогноз также зависит от уровня общего холестерина сыворотки крови при значимости признака 15,1%. Уровень ДАД оказывает минимальное влияние для принятия решения в данном контексте.

Таблица 5. Ранжирование показателей для предсказания острых сосудистых событий

Название входного параметра	Значимость признака, %
T-лимфоциты	25,38745
Возраст	23,130894
ИИН	16,103267
ОХС	15,120281
CRP	11,382993
CMV	6,528396
ДАД	2,346718
ВСЕГО	99,99999

В результате анализа с помощью искусственной нейронной сети указанные в таблице параметры у лиц 4-ой группы выявлено существенное снижение количества Т-лимфоцитов менее 0,8109/мл, высокие показатели вирусной нагрузки CMV и уровня CRP (более 10амкг/мл), что характеризует латентный воспалительный процесс.

При оценке роли показателей липидного спектра у обследованных лиц было выявлено, что имеется существенное влияние величины холестерина на развитие иммунодепрессии (r=Ц0,84; p=0,01). Кроме того, изучаемые показатели липидного спектра в условиях отсутствия воспалительного процесса и низкой активности инфекционных факторов у практически здоровых лиц были значимыми для величины КИМ как фактор стабилизации сосудистой стенки (рис.а13).

При нарастании активности инфекционных факторов, в частности CMV, значимость показателей липидного спектра для КИМ уменьшается в группах 2 и 3 более чем в 4 раза. Значимость возрастает только у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Концепция работы

Полученные c использованием многомерных методов статистического анализа данные позволяют прийти к мнению, что изменения сосудистой стенки происходят в результате действия комплекса взаимосвязанных процессов (рис.а14).

Психоэмоциональные нарушения, связанные с семейными и социальными факторами, а также наследственная неполноценность механизмов регуляции внутренней среды (отягощенная наследственность по ССЗ) ведут к нарушениям адаптивных реакций иммунной системы. Ослаблению факторов адаптивного иммунитета способствуют также дислипидемия, курение, нарушение жирового обмена, повышение АД. Это проявляется снижением противоинфекционной защиты иммунной системы и появлением клинических маркеров иммунодефицита. В результате  повышается экспрессия тропной к эндотелию сосудов вирусной инфекции (CMV и HSV-1) в среднем и внутреннем слоях (интима-медиа) сосудистой стенки. C.аpneumoniae тоже играет роль в этом процессе, но больше значима для формирования и роста атеросклеротичеких бляшек. Персистенция внутриклеточной инфекции инициирует развитие латентного микрососудистого воспаления, которое приобретает характер системного при субклиническом и клинически выраженном атеросклерозе. На величину КИМ влияют и гемодинамические факторы (повышение АД), которые в условиях системного сосудистого воспаления усиливают свое влияние на ремоделирование сосудистой стенки.

Выводы

1. Практически здоровые лица в возрасте от 30 до 50 лет с величиной КИМ сонной артерии 0,5-0,66амм характеризуются нормальным липидным обменом, массой тела, уровнем АД, отсутствием отягощенной наследственности по ССЗ. Показатели иммунной системы находятся в пределах нормальных значений, а маркеры воспаления определяются в минимальных количествах. У всех лиц этой группы выявляется инфицированность вирусами (CMV и/или HSV-1). Толщина КИМ у этих лиц находится в прямой зависимости от активности CMV-инфекции (r=0,85; p=0,01). Увеличение специфических антител JgG к CMV происходит на фоне снижения факторов врожденного иммунитета (фагоцитоза) и сопровождается незначительным увеличением показателей воспаления.
2. У практически здоровых лиц того же возраста с величиной КИМ 0,67-0,9амм выявляются дислипидемия, избыточная масса тела, курение и отягощенная наследственность по ССЗ. У них имеется снижение факторов приобретенного иммунитета (лимфоцитов и Т-лимфоцитов), увеличивается инфицированность CMV и HSV-1: у 27% лиц выявляется инфицированность C.аpneumoniae. Показатели воспалительного процесса (CRP, IL-1, INF-) указывают на наличие латентного сосудистого микровоспаления. После 40 лет эти изменения более выражены.
3. У практически здоровых лиц с величиной КИМ более 0,9амм в сосудах выявляются атеросклеротические бляшки и имеется большое количество факторов риска ССЗ. Наблюдается более выраженное снижение факторов приобретенного иммунитета (Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Тх/Тц) и высокая активность латентных инфекций, тропных к эндотелию сосудов - вирусов (HSV-1, СMV) и бактерий (C.аpneumoniae). При этом сосудистое микровоспаление выражено более сильно и приобретает характер системного,  на что указывают высокие значения CRP и провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8, TNF-).
4. В развитии иммунодефицита одну из главных ролей играют ПЭН (депрессия, тревога, астения). Высокий уровень психоэмоциональных нарушений сопровождается снижением показателей адаптивного иммунитета - лимфоцитов, Т-, и В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов хелперов, Тх/Тц - и появлением клинических маркеров иммунодефицита. Эти изменения в иммунной системе имеют взаимосвязь с инфицированностью организма, особенно CMV (ОШ=2,2) и C.аpneumoniae (ОШ=8,4).
5. При метаболическом синдроме процесс утолщения КИМ связан с действием комплекса факторов: инфекционных (CMV, HSV-1 и C.аpneumoniae), метаболических (уровни липидов и глюкозы крови, абдоминальное ожирение и др.), развития сосудистого микровоспаления на фоне значительного ослабления иммунной защиты по факторам врожденного и приобретенного иммунитета.
6. Толщина КИМ имеет прямую взаимосвязь с уровенем артериального давления, характер этой связи зависит от действия дополнительных факторов. В условиях отсутствия признаков выраженного сосудистого воспаления и слабой инфицированности организма (ИИН менее 3,0) толщина КИМ увеличивается только пропорционально уровню САД и ДАД и не превышает 0,9амм. У лиц с толщиной КИМ более 0,9амм, выявляется высокая инфекционная нагрузка и признаки активации сосудистого микровоспаления.
7. Кластерный анализ выявил у всех обследованных лиц тесные взаимосвязи между толщиной КИМ и инфекционными факторами (CMV и HSV-1), показателями иммунной системы и липидного обмена. У лиц с субклиническим и клинически выраженным атеросклеротическим поражением артерий дополнительно выявляются связи между толщиной сосудистой стенки и инфицированностью C.аpneumoniae и маркерами воспалительного процесса (CRP, IL-1, IL-8, TNF-).
8. Факторный анализ выявил латентно существующие переменные, объединяющие различные показатели. У лиц без факторов риска внутренний фактор объединения F1 выявил значимость для толщины КИМ показателей липидного обмена. В группе практически здоровых лиц с ФРаССЗ, но без атеросклеротических бляшек выявлено объединение КИМ с CMV, C.аpneumoniae и иммунными показателями. У лиц с атеросклеротическими бляшками фактор объединения F1 показал значимость для состояния сосудистой стенки инфекционных, иммунных, воспалительных показателей, а также показателей липидов крови и уровня САД и ДАД.
9. Создание интегрированной модели состояния сосудистой стенки, по данным искусственной нейронной сети, показало наличие зависимости толщины КИМ от количества выявляемых латентных инфекций, уровня антител IgG к CMV и от инфицированности C.аpneumoniae (значимость признака составила 35,8%). При этом высокую значимость имеет снижение факторов приобретенного иммунитета - Т-лимфоцитов (значимость признака составила 31,2%). Воспалительные факторы линейно негативно влияют на стенку сосуда: чем выше воспаление, тем выше степень изменений КИМ.
10. Для прогнозирования развития острых сердечно-сосудистых событий существенное значение имеют: снижение количества Т-лимфоцитов (25,4%), возраст (23,1%), количество латентных инфекций (16,1%), вирусная нагрузка CMV (6,5%) и развитие воспалительного процесса (11,4%), а также  уровень ОХС (15,1%) и ДАД (2,3%).
11. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом толщина КИМ общей сонной артерии составила 0,9-1,3амм. У них имеется большое количество факторов риска ССЗ, большая инфицированность вирусными и бактериальными инфекциями, снижение факторов приобретенного иммунитета, развитие латентного сосудистого воспаления системного характера и высокий уровень атерогенных фракций липидов сыворотки. Высокий уровень психоэмоциональных нарушений сочетается со снижением показателей адаптивного иммунитета (лимфоцитов и Т-лимфоцитов).
12. У больных, перенесших инфаркт миокарда толщина КИМ общей сонной артерии в большей степени ассоциируется с вирусами (CMV и HSV-1), а сосудистая атерома - с C.аpneumoniae и выраженностью сосудистого воспалительного процесса. На это указывают высокие корреляционные связи и факторные нагрузки между наличием атеромы и провоспалительными цитокинами, СRP (r=0,63-0,89), что может рассматриваться как отражение процессов воспаления в атеросклеротической бляшке.

Практические рекомендации

1. У практически здоровых лиц трудоспособного возраста при наличии дислипидемии, избыточной массы тела, курения, артериальной гипертензии необходимо проводить профилактическое исследование сосудов с определением КИМ для своевременной диагностики начальных изменений сосудистой стенки и определения профилактических мероприятий.
2. У практически здоровых лиц при увеличении толщины КИМ более 0,7амм показано исследование маркеров латентных внутриклеточных инфекций CMV, HSV-1 и C.аpneumoniae и маркеров воспалительного процесса (CRP и провоспалительных цитокинов - IL-1, INF-) для проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.
3. При наличии психоэмоциональных нарушений, а также метаболического синдрома необходимо исследовать состояние иммунной системы по показателям Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов хелперов и иммунорегуляторному индексу для выявления иммунодефицитных состояний и определения необходимых мероприятий, направленных на их коррекцию с целью профилактики поражения сосудов.
4. У пациентов с артериальной гипертензией и величиной КИМ более 0,9амм показано исследование маркеров внутриклеточных инфекций (CMV, HSV-1 и C.аpneumoniae) и воспалительного процесса (CRP и провоспалительных цитокинов - IL-1, INF-) для проведения мероприятий, направленных на снижение риска развития атеросклеротических бляшек.
5. У пациентов перенесших инфаркт миокарда в программу вторичной профилактики необходимо включать исследование инфекционных факторов (CMV, HSV-1 и C.аpneumoniae), маркеров воспалительного процесса (CRP, IL-1, INF-) и оценку показателей иммунитета (фагоцитоз и количество Т-лимфоцитов).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Научные статьи, опубликованные в рекомендованных ВАК журналах

1. ШавринаА.аП. Показатели клеточной активности у практически здоровых лиц, имеющих интегральные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний/ Б.аВ.аГоловской, А.аП.аШаврин// Клиническая медицина. - 1999. - №12. - С.27-30.
2. ШавринаА.аП. Состояние иммунной системы у лиц, часто болеющих простудными заболеваниями/ А.аП.аШаврин, В.аА.аТарасов, Б.аВ.аГоловской// Пермский мед. журнал. - 2004. ЦТ.21. - №1. - С.44-47.
3. ШавринаА.аП. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления у практически здоровых людей/ А.аП.аШаврин// Пермский мед. журнал. - 2006. ЦТ.23. - №1. - С.114-117.
4. ШавринаА.аП. Связь маркеров воспаления с уровнем артериального давления у гипертоников/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской // Цитокины и воспаление. - 2006. ЦТ.5. - №4. ЦС.10-13.

5. ШавринаА.аП. Характер действия метаболических и инфекционных факторов при атеросклеротическом процессе/ Я.аБ.аХоваева, А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// Артериальная гипертензия. - 2008. - Т.14. - №2. - С.147-150.
6. ШавринаА.аП. Состояние сосудистой стенки при латентных инфекциях у лиц с разной степенью развития атеросклеротического процесса/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Клиническая медицина. - 2009. - №1. - С.36-39.
7. ШавринаА.аП. Связь метаболических, иммунных и инфекционных показателей с толщиной стенки артерий у лиц с метаболическим синдромом/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской // Креативная кардиология. - 2009. - №1. - С.68-75.
8. ШавринаА.аП. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева, В.аА.аЧерешнев, Б.аВ.аГоловской// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №3. - С.13-15.
9. ШавринаА.аП. Значение психоэмоциональных факторов в развитии иммунной недостаточности, инфицирования организма и изменении сосудистой стенки у практически здоровых лиц с факторами риска/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Цитокины и воспаление. - 2010. - Т.9. - №4. - С.23-27.
10. ШавринаА.аП. Особенности взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с инфекционными, иммунными и метаболическими факторами у практически здоровых лиц, не имеющих факторов риска/ А.аП.аШаврин Б.аВ.аГоловской, Я.аБ.аХоваева// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т.9. - №7. - С.4-8.
11. ШавринаА.аП. Взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с инфекционными, иммунными, метаболическими факторами и маркерами воспаления у практически здоровых лиц/ А.П.Шаврин Я.Б.Ховаева, Б.В.Головской// Клиницист. - 2011. Ц№2. - С.46-51.
12. ШавринаА.аП. Значение инфекционных и неинфекционных факторов в процессе развития атеросклероза/ А.аП.аШаврин// Медицинская наука и образование Урала. - 2011. Ц№2. - С.59-63.
13. ШавринаА.аП. Взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, сосудистого микровоспаления и уровня артериального давления/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Артериальная гипертензия. - 2011. - Т.17. - №3. - С.229-235.
14. ШавринаА.аП. Роль инфекционных и воспалительных факторов в изменении толщины комплекса интима-медиа при артериальной гипертензии/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева// Фундаментальные исследования. - 2011. - №9. - С.561-565.
15. ШавринаА.аП. Состояние толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, иммунной системы, инфицированности организма у лиц с разным количеством факторов риска/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Практическая медицина. - 2011. - Т.52. Ц№4. - С.181-184.
16. ШавринаА.аП. Взаимосвязь сосудистого микровоспаления с толщиной комплекса интима-медиа и уровнем артериального давления/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева// Практическая медицина. - 2011. - Т.52. - №4. - С.97-100.
17. ШавринаА.аП. Латентные взаимосвязи факторов развития атеросклероза с толщиной комплекса интима-медиа по данным многомерных методов статистического анализа/ А.аП.аШаврин Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Клиницист. - 2011. - №3. - С.30-35.
18. ШавринаА.аП. Взаимосвязь комплекса интима-медиа с инфекционными, иммунными и воспалительными показателями у лиц с факторами риска/ А.аП.аШаврин// Цитокины и воспаление. Ц2011. - Т.12. - №4. - С.28-34.

Патенты и свидетельства

1. ШавринаА.аП. Способ диагностики состояния фагоцитарной защиты/ В.аН.аКаплин, А.аП.аШаврин, А.аВ.аСтаркова и др.// Патент на изобретение №а2131609, - Москва. 10.06.1999.
2. ШавринаА.аП Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО)/ Б.аВ.аГоловской, Я.аБ.аХоваева, А.аП.аШаврин. и др.// Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. №а2001611516. - М. - Роспатент. - 2001.

Другие публикации

1. ШавринаА.аП. Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у больных с патологией внутренних органов/ А.аП.аШаврин// Научная сессия ПГМА 1999аг.: сборник тезисов. - Пермь,1999. - С.42.
2. ШавринаА.аП.  Фагоцитарная активность нейтрофилов крови как интегральный показатель иммунобиологической защиты у лиц с факторами риска/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// Российский национальный конгресс кардиологов Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний: сборник тезисов. - Москва, 1999. - С.189. 
3. ШавринаА.аП. К вопросу об особенностях липидного спектра крови при разных уровнях артериального давления/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева// Материалы Научно-практической конференции ПГМА. - Пермь, 2000. - С.76.
4. ШавринаА.аП. Новый метод оценки состояния фагоцитарной активности нейтрофилов крови/ А.аП.аШаврин// Научно-практическая конф. Новые технологии в медицине: сборник тезисов. - Пермь, 2000. - С.90.
5. ШавринаА.аП. Иммунологические показатели у практически здоровых лиц с дислипидемией/ А.аП.аШаврин// Научная сессия ПГМА-2000: сборник тезисов. - Пермь, 2000. - С.146-147.
6. ШавринаА.аП. Показатели фагоцитоза и липидного спектра и их взаимосвязи при гипертонической болезни/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов. - Москва, 2000. - С.330. 
7. ШавринаА.аП. Роль нейтрофилов в атерогенезе/ А.аП.аШаврин// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов. - Москва, 2001. - С.485.
8. ШавринаА.аП. Состояние структурных показателей клетки у практически здоровых лиц с факторами риска/ А.аП.аШаврин// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов. - СПб., 2002. - С.289.
9. ШавринаА.аП. Влияние гиперлипидемии на иммунологические показатели у практически здоровых лиц/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// Материалы 2-й Всероссийской конференции Профилактическая кардиология: сборник тезисов. - Саратов, 2002. ЦС.а97.
10. ШавринаА.аП. Состояние фагоцитарной активности нейтрофилов у лиц с разным уровнем психоэмоционального напряжения/ А.аП.аШаврин// Конференция молодых ученых Прикамья: сборник тезисов. - Пермь, 2002. - С. 92.
11. ШавринаА.аП. Влияние стресса на уровень АД у практически здоровых людей/ А.аП.аШаврин//  Материалы 1-го съезда кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов РФ: тезисы докладов. - Пермь, 2002. - С.а306.
12. ШавринаА.аП. Скорость распространения пульсовой волны по аорте и сосудам голени у лиц трудоспособного возраста/ Т.аЮ.аАгафонова, М.аД.аБерг, А.аП.аШаврин// Конгресс кардиологов стран СНГ: тезисы докладов. - СПб., 2003. - С.а7.
13. ШавринаА.аП. Состояние интегральных показателей сердечно-сосудистой системы у практически здоровых лиц с разным уровнем психоэмоционального напряжения/ А.аП.аШаврин, Т.аЮ.аАгафонова., Б.аВ.аГоловской// Российский национальный конгресс кардиологов: тезисы докладов.  - Москва, 2003, - С.а247-248.
14. ШавринаА.аП. Иммунологическая характеристика лиц, часто болеющих простудными заболеваниями/ А.аП.аШаврин, В.аА.аТарасов, Б.аВ.аГоловской, Т.аЮ.аАгафонова// Здоровье и образование. Медико-социальные и экономические проблемы: тезисы международной научной конференции. - Париж, 2004, - С. 289-290.
15. ШавринаА.аП. Иммунопатогенетические аспекты воспаления у курящих практически здоровых лиц/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// Компенсаторно-приспособительные процессы: тезисы докладов 2-й всероссийской научной конференции. - Новосибирск, 2004. - С. 156.
16. ШавринаА.аП. Сравнительный анализ результатов заключения компьютерной программы САМПО с показателями иммунограммы/ А.аП.аШаврин, В.аА.аТарасов, Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Рос.гос.науч.мед.библ. - Москва. Депон. за №Д-27504 от 5.04.2004.
17. ШавринаА.аП. Распространенность внутриклеточных инфекций и их связь с воспалительным процессом у больных гипертонической болезнью/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// Всероссийский кардиологический клинико-диагностический форум: тезисы докладов. - Тюмень, 2005. - С. 108.
18. ШавринаА.аП. Иммунный статус практически здоровых лиц с атеросклерозом/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской, В.аФ.аКузнецов//  Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Российского национального конгресса кардиологов.  - Москва, 2005. ЦТ.а4, - №а4. - С.а14.
19. ШавринаА.аП. Содержание некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови практически здоровых лиц с начальными проявлениями атеросклероза сосудов/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской, В.аА.аЧерешнев// Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Российского национального конгресса кардиологов.  - Москва, 2005. ЦТ.а4, - №а4. - С.а16.
20. ШавринаА.аП. Инфекция как возможный механизм альтерации сосудистой стенки и развития воспаления у практически здоровых лиц с атеросклеротическими бляшками/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Российского национального конгресса кардиологов.  - Москва, 2005. - Т.а4, - №4. - С.15.
21. ШавринаА.аП. Роль внутриклеточных инфекций в развитии воспаления у курящих практически здоровых лиц/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской, Я.аБ.аХоваева// 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. - Москва, 2005. - С.а240.
22. ШавринаА.аП. Цитокиновый профиль у курящих практически здоровых лиц/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// 15-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник тезисов.  - Москва, 2005. - С. 151.
23. ШавринаА.аП. Развитие атеросклероза ассоциируется с факторами риска и воспалительным процессом в сосудистой стенке/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской, Я.аБ.аХоваева//  Материалы конференции посвященной 85-летию ЦГКБа№2. - Пермь. Ц2005. - С.а57-61.
24. ШавринаА.аП. Цитокины у курящих практически здоровых лиц/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской// Цитокины и Воспаление. - 2005. - Т.4. - №а3. - С.а149-150.
25. ШавринаА.аП. Связь воспаления с комплексом интима-медиа у больных гипертонической болезнью/ А.аП.аШаврин// Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: сборник тезисов 2-й Всероссийской научной конференции. - Москва, 2006. - С.а21.
26. ШавринаА.аП. Величина комплекса интима-медиа брахеоцефальных артерий и клинические маркеры атеросклероза у практически здоровых лиц трудоспособного возраста/ А.аП.аШаврин, Т.аЮ.аАгафонова, Я.аБ.аХоваева// Материалы XV Всемирного конгресса международного кардиологического доплеровского общества: сборник тезисов. - Тюмень, 2006. - С. 49-50.
27. ШавринаА.аП. Содержание некоторых противо- и провоспалительных цитокинов в плазме крови у лиц с гипербеталипидемией/ А.аП.аШаврин, В.аА.аЧерешнев, Б.аВ.аГоловской// От диспансеризации к высоким технологиям: сборник тезисов  Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2006. - С. 420.
28. ШавринаА.аП. Иммунный статус больных гипертонической болезнью с атеросклерозом сосудов/ А.аП.аШаврин// От диспансеризации к высоким технологиям: сборник тезисов  Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2006. - С. 420-421.
29. ШавринаА.аП. Связь уровня артериального давления с внутриклеточными инфекциями и воспалительным процессом/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева, В.аА.аЧерешнев// Первый национальный конгресс терапевтов: тезисы докладов. - Москва, 2006. - С. 241.
30. ШавринаА.аА. Особенности вегетативной регуляции ритма сердца в дебюте артериальной гипертензии/ М.аС.аКолегова, Б.аВ.аГоловской, Т.аЮ.аАгафонова, А.аП.аШаврин// Артериальная гипертензия (приложение). Материалы международного симпозиума Центральная нервная система и патология органов кровообращения - СПб., 2006. ЦТ.12. - С.46.
31. ШавринаА.аА. Цитокиновый профиль при атеросклерозе сосудов/ А.аП.аШаврин//  Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии: тезисы докладов Всероссийского научного форума с международным участием им.аакад.аВ.аИ.аИоффе// Медицинская иммунология.  - 2006. - Т.8. - № 2-3. - С. 411-412.
32. ШавринаА.аП. Инфекционная антигенная нагрузка у больных хронической обструктивной болезнью легких/ А.аП.аШаврин, В.аА.аЧерешнев// Материалы XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания: сборник тезисов. - СПб., 2006. - С.а263.
33. ШавринаА.аП. Оценка воспалительного процесса у больных ХОБЛ по маркерам воспаления/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской//  XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: тезисы докладов. - СПб., 2006. - С. 295.
34. ШавринаА.аП. Исследование маркеров воспаления у мужчин с эректильной дисфункцией/ А.аП.аШаврин// Мужское здоровье: сборник тезисов Всероссийской накучной конференции. - Москва, 2006. - С. 315.
35. ШавринаА.аП. Связь воспаления с атеросклерозом сосудов на ранних стадиях его развития/ А.аП.аШаврин// Вестник Российской военно-медицинской академии. Материалы VIII-й Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении. - Санкт-Петербург, 2007. - С. 490.
36. ШавринаА.аП. Показатели воспалительного процесса на разных стадиях развития атеросклероза/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской, Я.аБ.аХоваева// Медицинская иммунология: материалы XI Всероссийского научного Форума с международным участием им.аакад.аВ.аИ.аИоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге. - СПб., 2007. - С.а334-335.
37. ШавринаА.аП. Фагоцитарная активность нейтрофилов и маркеры воспаления у больных ХОБЛ/ А.аП.аШаврин// XVII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов. - Казань, 2007. - С. 244.
38. ШавринаА.аП. Инаппарантная инфекция как возможный фактор развития внутрисосудистого воспаления и повышения уровня артериального давления/ А.аП.аШаврин// Кардиология 2008: материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума. - Москва, 2008. - С. 109.
39. ШавринаА.аП. Маркеры воспалительного процесса при атеросклерозе/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской, Я.аБ.аХоваева// Материалы XII Всероссийского научного Форума с международным участием им.аакад.аВ.аИ.аИоффе Дни иммунологии в Санкт-Петербурге -2008. Росс. Иммунологический журнал. - Т.2 (11). - №2-3. - С. 325.
40. ШавринаА.аП. Латентная инфекция и уровень артериального давления/ А.аП.аШаврин// Материала научной сессии.  - Пермь, 2008. - С. 73-74.
41. ШавринаА.аП. К алгоритму обследования практически здоровых лиц с большим количеством клинических маркеров атеросклероза/ Т.аЮ.аАгафонова, Б.аВ.аГоловской, А.аП.аШаврин// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2008. - С. 33.
42. ШавринаА.аП. Артериальная гипертензия, связь с воспалением и атеросклерозом/  А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева// Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: сборник тезисов 4-й Всероссийской научной конференции. - Москва, 2008. - С. 48.
43. ШавринаА.аП. К вопросу о состоянии показателей иммунитета у больных гипертонической болезнью/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Материалы научной сессии 2009 года /ГОУ ВПО ПГМА им.аакад.аЕ.аА.аВагнера Росздрава: тезисы докладов. - Пермь, 2009. - С. 32.
44. ШавринаА.аП. Роль латентной инфекции в развитии воспалительного процесса у курящих/ А.аП.аШаврин// Сборник статей I Конгресса врачей первичного звена здравоохранения Юга России: тезисы докладов. - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 300-301.
45. ШавринаА.аП. К вопросу о взаимосвязи атеросклероза, воспаления и эректильной дисфункции/ А.аП.аШаврин// Мужское здоровье: материалы Российского конгресса с международным участием. Москва, 2010. - С. 353-354.
46. ШавринаА.П. Внутриклеточная инфекция как возможный фактор развития внутрисосудистого воспаления при атеросклерозе/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - С. 355-356.
47. ШавринаА.аП.  Воспаление как патогенетический фактор развития патологии эндотелия и эректильной дисфункции/ А.аП.аШаврин// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2010. - С. 356.
48. ШавринаА.аП.  Взаимосвязь толщины комплекса интима-медиа с уровнем артериального давления и сосудистым микровоспалением/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Материалы II Международного конгресса Кардиология на перекрестке наук: тезисы докладов. - Тюмень, 2011. - С. 345.
49. ШавринаА.аП. Выраженность сосудистого микровоспаления при высоком уровне артериального давления/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева, Н.аВ.аКирьянова// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2011. - С. 335.
50. ШавринаА.П.  Эректильная дисфункция, артериальная гипертензия и сосудистое микровоспаление/ А. П.аШаврин// Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2011. - С. 336
51. ШавринаА.аП. Сосудистое воспаление и уровень артериального давления/ А.аП.аШаврин, Я.аБ.аХоваева, Б.аВ.аГоловской// Материалы I съезда терапевтов Приволжского ФО. - Пермь, 2011. - С. 81.
52. ШавринаА.аП.  Результаты применения искусственной нейронной сети для изучения взаимосвязанных со стенкой сосуда показателей/ А.аП.аШаврин, Б.аВ.аГоловской, Я.аБ.аХоваева// Материалы I съезда терапевтов Приволжского ФО. - Пермь, 2011. - С. 82.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ	Ц артериальная гипертензия
В-л	Ц В-лимфоциты
Гл	Ц глюкоза сыворотки крови
ДАД	Ц диастолическое артериальное давление
ИАФ	Ц индекс активности фагоцитов
ИБС	Ц ишемическая болезнь сердца
ИМТ	Ц индекс массы тела
ИТБ	Ц индекс талия/бедро
ИФМ	Ц иммуноферментный метод
ИИН	Ц индекс суммарной инфекционной нагрузки
КИМ	Ц комплекс интима-медиа
КМИ	Ц клинические маркеры иммунодефицита
ОХС	Ц общий холестерин сыворотки
ПЭН	Ц психоэмоциональные нарушения
САД	Ц систолическое артериальное давление
CRP	Ц С-реактивный белок (англ.C-reactive protein)
ССЗ	Ц сердечно-сосудистые заболевания
Тх	Ц Т-лимфоциты хелперы
Тц	Ц Т-лимфоциты цитотоксические
Тх/Тц	Ц иммунорегуляторный индекс
ТГ	Ц триглицериды
Т-л	Ц Т-лимфоциты
ФР	Ц фактор риска
ФЧ	Ц фагоцитарное число
ХС ЛПВП	Ц холестерин липопротеидов высокой плотности
ХС ЛПНП	Ц холестерин липопротеидов низкой плотности
С. pneumoniae	Ц Chlamydophila pneumoniae
CMV	Ц  цитомегаловирус (англ. cytomegalovirus)
HSV 1	Ц вирус герпеса 1-го типа (англ. herpes simplex virus 1)
IgG	Ц иммуноглобулин класса G
IgА	Ц иммуноглобулин класса А
IL	Ц интерлейкин (англ. interleukin)
TNF-a	Ц фактор некроза опухолей альфа (англ. tumor necrosis factor)
INF-	Ц интерферон- (англ. interferon-gamma)
IR	Ц индекс резистентности сосуда
PI	Ц пульсовой индекс

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине