Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ШАТВЕРЯН  ГАРНИК  АРТАШЕВИЧ

ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНАЯ  РЕЗЕКЦИЯ  В  ЛЕЧЕНИИ  РАКА ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПЕРИАМПУЛЯРНОЙ ЗОНЫ

14.00.27 Ц Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2006

Работа выполнена в ГУ Российский Научный Центр хирургии им. академика Б.В.Петровского РАМН.

Научный консультант:

Профессор, доктор медицинских наук О.Г. Скипенко

Официальные оппоненты:

В.А. Вишневский Ц профессор, доктор медицинских наук, руководитель отделения хирургической гепатологии Института хирургии им. А.В.Вишневского.

А.К. Ерамишанцев Ц профессор, доктор медицинских наук, руководитель отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии ГУ РНЦХ им. академика Б.В.Петровского РАМН

.А. Вашакмадзе Ц профессор, доктор медицинских наук, руководитель III хирургического отделения с группой малоинвазивной хирургии (торакоабдоминального) ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росздрава.

Ведущая организация: ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Защита состоится  л________________ 200__г. в _____ часов

на заседании диссертационного совета (Д.001.027.01) при ГУ Российский Научный Центр хирургии им. академика Б.В.Петровского  РАМН.

Адрес: 119992, Москва, Абрикосовский пер., д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российский Научный Центр хирургии им. академика Б.В.Петровского  РАМН.

Автореферат разослан л______________ 200__ г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.Б.Свирщевский 

Актуальность проблемы

Панкреатодуоденальная резекция в нашей стране остается малораспространенной операцией, хотя реальная потребность в ней как при опухолях поджелудочной железы, так и при хрониченском панкреатите весьма высока. Сводной статистики о количестве выполняемых панкреатодуоденальных резекций в России нет, но по публикациям в литературе можно говорить о том, что  радикальное хирургическое лечение производится у меньшей части больных, кому это лечение показано. Количество хирургических отделений, где ежегодно выполняется 20 - 40 подобных операций не так высоко (Касумьян С.А. и соавт 1998, Патютко Ю.И. и соавт 1998, Коханенко Н.Ю. и соавт 2000, Кубышкин В.А. и соавт 2003). Другие неспециализированные учреждения, делающие меньше 10 таких операций, не могут позитивно влиять на качество лечения больных с онкозаболеваниями поджелудочной железы.

В хирургической онкологии поджелудочной железы ведущую роль занимают опухолевые поражения головки и периампулярной области.  Заболеваемость злокачественными опухолями панкреатодуоденальной зоны продолжает увеличиваться. Так, в США каждый год диагностируются более 29 000 случаев аденокарциномы поджелудочной железы. Из этих пациентов только 10-20% имеют резектабельные опухоли, а 25а000 (83%) пациентов умирают в течение 12 мес. после установления диагноза (Cooperman A.M.et al. 2001). В России заболеваемость раком поджелудочной железы в 1995 г. составила 8,6 человек на 100.000 населения, что соответствует 3% от всех злокачественных новообразований.  Наибольшее число  заболевших - лица старше 60 лет. За пятилетний период с 1991 г. заболеваемость раком поджелудочной железы у мужчин увеличилась на 7,4%, у женщин - на 4,9% (Гарин А.М. и соавт. 2000, Трапезников Н.Н. и соавт. 2000). Количество пациентов, страдающих раком поджелудочной железы, в г. Москве в 1995 г. превысило среднестатистические данные по России и составило 11,4 на 100 тысяч населения (Патютко Ю.И. и соавт 1998, Чиссов В.И. 1999, Аксель Е.М. и соавт 2000, Кубышкин В.А. и соавт 2003). В 1998 г. раком поджелудочной железы в России заболело около 13 тыс. человек, что на 2 тысячи превысило число больных в 1989 г. (Аксель Е.М. и соавт 2000, 2001).

Панкреатодуоденальная резекция на протяжении более 70 лет остается основным хирургическим вмешательством при злокачественных новообразованиях головки поджелудочной железы и периампулярной зоны (Whipple A.O. et al., 1935). За этот период в эволюционном аспекте успехи на этом поприще хирургии строились по очень пологой кривой вверх. Накопление опыта этого вмешательства позволило  сократить количество послеоперационных осложнений до 30 - 40% (Moossa A.R. et al. 1984, Alexakis N. et al. 2003), летальность до 2 - 4% (Cameron J.L. et al. 1993), а в отдельных сериях не иметь таковых вовсе (Trede M. et al. 1998). Следует подчеркнуть, что такие статистические данные о послеоперационных осложнениях и летальности в специализированных центрах наблюдается уже на протяжении последних 5-7 лет, что свидетельствует о стабилизации ситуации и отсутствии очевидных резервов значительного улучшения хирургических возможностей.

С другой стороны, длительное использование стандартной панкреатодуоденальной резекции или операции Whipple, не позволило существенно улучшить отдаленные результаты хирургического лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы. С целью повышения эффективности этой операции в 80-х годах была предложена методика лимфаденэктомии, которая позиционировалась как более радикальное вмешательство с вытекающими последствиями по отдаленным результатам (Ishikawa O. et al. 1988, Trede M. et al. 1993, Neoptolemos J.P. et al.1997).

С очевидным стремлением улучшить отдаленные результаты хирургического лечения этой категории больных в различных клиниках мира были выполнены проспективные рандомизированные и нерандомизированные исследования об оценке эффективности лимфаденэктомии (Pedrazzoli S. et al. 1998, Farnell M.B. et al. 2005, Pisters P.W. et al. 2005). Достоверное влияние на выживаемость было отмечено лишь в работе Pedrazzoli S. et al. (1998) и то лишь в группе с позитивными лимфоузлами. Начатые в конце 90-х годов и законченные уже в 2003-2005 г. исследования в Америке, Германии и Японии не установили улучшения результатов при лимфодиссекции на конечный результат ПДР (Yeo C.J. et al 2002, Nguyen T.C. et al 2003, Farnell M.B. et al. 2005). В тоже время, во всех этих работах осуществление лимфаденэктомии не увеличивало частоту послеоперационных осложнений (Henne-Bruns D. et al 2003, Nagino M  et al. 2006).

Больший оптимизм имеет место при лечении пациентов с периампулярными опухолями -  аденокарциномой дистального отдела холедоха и фатерова соска. Эти  формы поражения легче диагностируются, имеют высокий процент операбельности, более низкую стадийность и дают возможность получать неплохую выживаемость (Di Giorgio A. et al 2005, Brown K.M. et al. 2005, Yokoyama N. et al 2005).  Дискуссионные вопросы об объеме операции при раке  фатерова  соска выстраиваются в пользу панкреатодуоденальной резекции из-за большей частоты местных рецидивов при малых операциях и невозможности правильно оценить стадию опухолевого процесса. Снижение послеоперационных осложнений и минимизация летальности дают право смело предлагать такой объем операции при любом размере опухоли.

Уже несколько лет, как стало очевидным, что проведение лишь хирургического вмешательства при раке поджелудочной железы не позволяет получить удовлетворительные результаты. Дополнение хирургии химиолучевым лечением рассматривается как попытка улучшения выживаемости (Yeo C. et al 1997, Mehta V.K. et al 2000). Влияние интраоперационной или послеоперационной лучевой терапии окончательно не установлено (Neoptolemos J.P. et al 2001, 2003). Проводимые протокольные исследования по использованию неоадъювантной или адьювантной химиотерапии у этой категории больных планируют повысить качество комбинированного лечения (Klinkenbijl J.H. et al 1999, Neoptolemos J.P. et al 2004). Продолжается разработка новых схем химиотерапии с участием препаратов направленного действия (targeted treatment): ингибитор VEGF-A (эпителиальный фактор роста сосудов) - бевасизумаб, и ингибитор  HER1/EGFR - эрлотиниб. Предварительные данные рандомизированных исследований позволяют предположить высокую эффективность этих химиопрепаратов при распространенных формах рака поджелудочной железы (www.clinicaltrials.gov).

Таким образом, поздние клинические симптомы рака поджелудочной железы и периампулярной зоны, отсутствие скрининговых схем обследования, сложности прямой  лучевой визуализации опухолей, низкая резектабельность из-за  высокой частоты местнораспространенного процесса или метастазирования, технические трудности самой операции, пока еще высокая частота послеоперационных осложнений и, главное, неудовлетворенность отдаленными результатами придают этой проблеме высокую степень актуальности.

Пройдя определенный путь в развитии этого раздела хирургической онкологии в России, созрела необходимость этапной оценки опыта отделения хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы ГУ РНЦХ им.академика Б.В.Петровского РАНМ.

Цель работы: оценить современные возможности панкреатодуоденальной резекции при лечении пациентов аденокарциномой головки поджелудочной железы и периампулярной зоны.

Задачи исследования:

1. Сформулировать главные принципы диагностики для пациентов с опухолями головки поджелудочной железы и периампулярной зоны.
2. Определить современные аспекты технологии панкреатодуоденальной резекции, дополненной лимфаденэктомией,  с позиции хирургической онкологии.
3. Изучить ближайшие результаты панкреатодуоденальной резекции и определить меры профилактики ранних послеоперационных осложнений.
4. Оценить влияние панкреатодуоденальной резекции с лимфаденэктомией на послеоперационное течение и выживаемость оперированных больных.
5. Провести анализ отдаленных результатов после панкреатодуоденальной резекции у больных раком поджелудочной железы и периампулярной зоны.
6. Определить факторы прогноза послеоперационных осложнений и выживаемости больных после панкреатодуоденальной резекции путем унивариантного и мультивариантного анализа полученных данных.

Научная новизна:  На основании анализа ретроспективных и проспективных данных в условиях отделения гепато-панкреато-билиарной хирургии представлены современные возможности лечения больных аденокарциномой головки поджелудочной железы и периампулярной зоны; сформулированы основные подходы комплексной диагностики на предоперационном этапе; определены главные принципы технологии панкреатодуоденальной резекции; представлены необходимые мероприятия, направленные на профилактику послеоперационных осложнений; показана эффективность раннего энтерального питания в послеоперационном периоде у этой группы больных; установлены факторы прогноза развития послеоперационных осложнений; дана оценка роли лимфаденэктомии при панкреатодуоденальной резекции по результатам проспективного исследования; определены факторы, влияющие на выживаемость пациентов.

Практическая значимость:  Дана оценка диагностическим методам при выявлении опухолей поджелудочной железы и периампулярной зоны; указана важность опухолевых маркеров в комплексной оценке о распространенности опухолевого процесса и мониторинга этих больных; сформулирована тактика предоперационной подготовки больных с синдромом механической желтухи; определена частота поражения лимфатических узлов барьеров оттока панкреатобилиарной зоны; разработаны меры профилактики и лечения гастростаза в раннем послеоперационном периоде; установлено, что раннее энтеральное питание позитивно влияет на послеоперационное течение у этой группы больных; продиктована необходимость комбинированного подхода в лечении; сформулирован протокол послеоперационного мониторинга больных с целью оценки качества лечения и возможной прогрессии заболевания.

Апробация работы. Основные положения и результаты проведенного исследования доложены на следующих научных конференциях и симпозиумах:

1. Х  Юбилейная международная конференция хирургов - гепатологов России и стран СНГ.  Москва. 8-10 октября 2003г.
2. 13-й всемирный конгресс международной ассоциации хирургов и гастроэнтерологов. Лиссабон. Декабрь 2003.
3. Конференция общества  хирургов Магадана,  4-9 Ноября 2003 г. Магадан.
4. 6-й Всемирный конгресс Международной гепато-панкреато-билиарной ассоциации. Вашингтон, США 2-6 июня, 2004 г.
5. Парентеральное и энтеральное питание. 8-й международный конгресс Москва 13-15 Октября 2004 г.
6. 6-й Европейский  конгресс гепато-панкреато-билиарной ассоциации, 25-28 мая 2005. Гейдельберг, Германия
7. XII международный конгресс хирургов-гепатологов стран СНГ Актуальные проблемы хирургической гепатологии Ташкент- октябрь 2005.

Публикации:  По теме диссертации опубликовано 25 научных работ: 11 статей (в центральной печати) и 14 тезисов  в отечественной и зарубежной печати.

Структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на __ страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний включает 74 отечественных и 226 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована __ таблицами, __ рисунками, __ схемами и __ диаграммами.

Работа выполнена в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы (руководитель - проф. д.м.н. О.Г. Скипенко) ГУ Российский Научный Центр хирургии им. академика Б.В.Петровского РАМН (директор - акад. Б.А. Константинов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Исследование основано на ретроспективном и проспективном анализе 101 больного раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны, которым была произведена панкреатодуоденальная резекция в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы ГУ РНЦХ им. академика Б.В.Петровского РАМН с 1986 по 2006 г.

Из всей группы больных 44,6% (n=45) оперированы по поводу рака головки поджелудочной железы, 39,6% (n=40) - рака фатерова соска, а остальные по поводу рака дистального отдела холедоха (n=13=12,8%) и двенадцатиперстной кишки (n=3=3%). Возраст пациентов колебался от 20 до 71 года (средний возраст 55,3 ± 10,6 л). Большая часть больных относилась к возрастной группе 51-70 лет (70,4%).

Для анализа результатов лечения больных раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны придерживались TNM классификации  Международного Противоракового Союза (UICC 1997 г). Панкреатодуоденальную резекцию на первой стадии заболевания произвели только у 4 пациентов периампулярным раком (2 больных раком фатерова соска и 2 - раком дистального отдела холедоха). В этой группе основная масса была пролечена во II и III стадии.  Среди пациентов, оперированных по поводу рака головки поджелудочной железы, больных в первой стадии заболевания не было. В этой группе все больные примерно равно распределились во II, III  и IVa стадиях (табл.№1).

Таблица №1 Характеристика больных по стадиям заболевания

Стадия	РГПЖ		РБДС+ РДПК		РДОХ
	n	%	n	%	n	%
I	--	--	2	4,7	2	15,4
II	15	33,3	25	58,1	3	23,1
III	16	35,6	15	34,9	1	7,7
IV a	14	31,1	--		7	53,8
IV	--	--	1	2,3	--
Всего	45	100	43	100	13	100

Дооперационная комплексная диагностика включала определение уровня онкомаркера СА 19-9, ультразвуковое исследование брюшной полости, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию и эндоскопические методы. Высокая концентрация СА 19-9 была отмечена у 69,2% больных. С целью выявления факторов, возможно влияющих на уровень концентрации СА 19-9, нами проведен корреляционный анализ, который показал, что статистически значимое влияние на повышение уровня СА 19-9 имела только стадия заболевания (р=0,04). Остальные факторы, включая локализацию опухоли (р=0,32) и метастатическое поражение лимфатических узлов (р=0,58), не влияли на уровень этого онкомаркера.

       Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проведено всем пациентам. Показатели диагностической информативности УЗИ были следующие:  при раке головки поджелудочной железы: чувствительность - 82,9%, специфичность - 81,0%; раке периампулярной зоны чувствительность - 62,0 %; специфичность - 92,8 %.

Рентгенкомпьютерная томография (КТ) и спиральная компьютерная томография (СКТ) была выполнена 75 (74,3%) больным. Наиболее часто выявляемыми признаками были: увеличение головки поджелудочной железы (64%) и желчная гипертензия (86,7%). По результатам исследований определены показатели диагностической информативности. При раке головки поджелудочной железы чувствительность составила - 83,1%, специфичность - 95,2%, а точность диагностики - 92,3%. При раке дистального отдела холедоха и большого дуоденального сосочка чувствительность была 68,0%, специфичность Ц96,7%. Точность диагностики составила - 94,6%. Сочетание двух методов лучевой диагностики - УЗИ и КТ позволила повысить чувствительность диагностики рака головки поджелудочной железы до 93,0%, а точность диагностики рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны повысилась до 94,5%.

В изучаемой группе больных МРТ было выполнено 13 (12,9%) пациентам. Девять из них оперированы по поводу рака головки поджелудочной железы, 3 - опухоли фатерова соска и 1 - рака дистального отдела холедоха. Признаки желчной гипертензии были отмечены в 11 наблюдениях. Из них 8 - больных раком головки поджелудочной железы, 2 - заболеванием фатерова соска и 1 пациентка с опухолью дистального отдела холедоха. Образование в головке поджелудочной железы определили у 8 больных раком головки поджелудочной железы и в  4 наблюдениях среди пациентов этой группы выявили расширенный главный панкреатический проток.

Естественное течение опухолевого процесса в головке поджелудочной, зоне фатерова соска или дистального отдела холедоха чаще всего приводит к обтурационной желтухе, которая и является причиной госпитализации пациентов. Этот симптом был отмечен нами  у 87 (86,1%) больных. Уровень билирубина в крови колебался от 1,5 до 166 норм (в среднем 13,1 ± 2,7 норм). Различные варианты предварительной декомпрессии произведены 67 (77%) пациентам. Внутреннее дренирование выполнено 66% больных с механической желтухой и включало в себя холедоходуоденостомию (ХДА), холецистоентеростомию, эндоскопическую папиллосфинктеротомию, эндопротезирование холедоха (табл. № 2).

Табл. № 2 Методики предварительной декомпрессии

желчных протоков

Методы желчеотведения	Количество
Эндоскопические	27 (40,3%)
Пункционные	8 (11,9%)
Хирургические	25 (37,3%)
апароскопическая холецистостомия	7 (10,5%)
Всего	67 (100%)

       Для определения влияния предварительного дренирования желчных протоков на послеоперационное течение проведен сравнительный анализ (табл.№ 3).

Табл.№ 3 Влияние декомпрессии желчных путей на течение послеоперационного периода

Группы больных	Количество больных n (%)	Осложнения n (%)	p
Без желтухи	14 (13,9%)	3 (21,4%)	0,55
Желтуха без дренирования	20 (19,8%)	7 (35,0%)	0,82
Желтуха с дренированием	67 (66,3%)	28 (41,8%)	0,64

При оценке влияния дренирования желчных путей на течение послеоперационного периода видно, что у пациентов после предварительного дренирования количество осложнений больше (n=28=41,8%), чем среди пациентов, которым дренирование не производили (n=7=35,0%). В то же время среди пациентов без желтухи (n=14=3,9%) осложнения в послеоперационном периоде отмечены у 3 (21,4%), однако  эта разница не достоверна.

Другим важным фактором, который может влиять на течение послеоперационного периода, является исходный уровень гипербилирубинемии. Больных с механической желтухой (n=87) мы разделили на группы с уровнем билирубина до 10 N и больше (табл.№ 4).

Таблица № 4  Влияние уровня гипербилирубинемии на

послеоперационное течение

Уровень гипербилирубинемии	< 10 норм	> 10 норм
Количество больных	41 (47,1%)	46 (52,9%)
Осложнения	17 (41,4%)	22 (47,8%)

В желтушной группе чуть больше было больных с исходным уровнем билирубина выше 10 N (52,9%). Осложненное послеоперационное течение  у пациентов в группе >10 N было у 22 (47,8%), в то время как у пациентов с уровнем билирубина < 10 N послеоперационные осложнения отмечены у  17 (41,4%) пациентов. В итоге анализа числа осложнений между этими группами нельзя  утверждать о влиянии уровня билирубина на послеоперационное течение (р=0,36). Таким образом, у 87 пациентов с механической желтухой и у 14 безжелтушных больных, после ПДР, нами не отмечено достоверного влияния дренирования желчного дерева (р=0,64) и различной степени выраженности гипербилирубинемии (р=0,36) на частоту возникновения послеоперационных осложнений. Отсутствие разницы в частоте послеоперационных осложнений, по-видимому, обусловлено предоперационной подготовкой в виде разгрузки желчной гипертензии у большинства больных. Оперативное вмешательство было осуществлено при достижении уровня билирубина крови, как правило, до 7 - 10 норм. 

Панкреатодуоденальную резекцию производили в двух вариантах: классическом (n=60) и пилоруссохраняющем (n=40). Одна пациентка, оперированная по поводу рака головки поджелудочной железы, не вошла ни в одну из этих групп, т.к.  в анамнезе у нее была гастрэктомия по поводу рака желудка.

Пилоруссохраняющий вариант операции стали использовать с 1995г. Эту методику чаще выполнили у  пациентов второй группы (46,5%).  Пациентам первой и третьей группы пилоруссохраняющий вариант ПДР сделан был реже - соответственно в 33,3% и 38,5% случаев (табл.№ 5).

Таблица № 5. Варианты панкреатодуоденальной резекции

Диагноз	Варианты ПДР
	Классический	Пилоруссохраняющий
РГПЖ	29 (64,4%)	15 (33,3%)
РБДС+ РДПК	23 (53,5%)	20 (46,5%)
РДОХ	8 (61,5%)	5 (38,5%)
ВСЕГО	60 (59,4%)	40 (39,6%)

Для определения влияния лимфаденэктомии на послеоперационное течение и выживаемость больных проведено проспективное исследование. С этой целью с 1995 г.  стали дополнять панкреатодуоденальную резекцию лимфаденэктомией с удалением лимфоузлов I и  II барьеров (рис.№1).

  Рис. № 1  Схема лимфатических узлов поджелудочной железы

и периампулярной зоны

Подобный объем операции выполнен при 31 (30,7%) оперативном вмешательстве по поводу рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны (табл. № 6).

Таблица № 6  ПДР в сочетании с лимфаденэктомией.

Диагноз	Количество больных
	ПДР с ЛАЭ	ПДР
РГПЖ	23 (51,1%)	45
РБДС	4 (10,0%)	40
РДОХ	4 (30,8%)	13
РДПК	__	3
Всего	31 (30,7%)	101 (100%)

Этап лимфодиссекции выполняли после удаления панкреатодуоденального комплекса, что предполагало удлинение время операции, но эта разница в итоге была недостоверна (табл.№ 7).

Таблица № 7  Влияние лимфаденэктомии на длительность ПДР

	Средняя (ч.)	Стандартное отклонение	Min - Max (ч.)	р
Длительность операции без ЛАЭ	7,9	1,3	6-11,3	0,28
Длительность операции с ЛАЭ	8,4	1,1	6,7-10,5
Общая продолжительность	8,1	1,3	6-11,3

С целью профилактики послеоперационной гиперамилаземии и, как его следствие, панкреатита и несостоятельности панкреатоеюноанастомоза 65 (64,3%) пациентам раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны вводили локтреотид  по 0,1 мг каждые 8 часов накануне операции и далее после операции в течение 4,02±1,3 дней.

Реконструктивный этап выполняли на одной (n =51=50,5%) или на двух петлях тонкой кишки (n=50=49,5%). Формирование панкреатоеюноанастомоза является главным моментом реконструктивного этапа операции. На протяжении рассматриваемого периода были использованы несколько модификаций анастомоза. С целью анализа результатов были изучены показатели состояния паренхимы, диаметра протока.

Для проведения раннего энтерального питания с 2003 года выполняли подвесную еюностомию.  Введение различных сбалансированных питательных смесей рассматривалось как действие, направленное на улучшение течения послеоперационного периода.

Удаленный панкреатодуоденальный комплекс исследовался на предмет определения точной стадии заболевания путем оценки характеристик самой опухоли и всех удаленных лимфатических узлов этой зоны.

Статистическая достоверность различий данных принималась с уровнем значимости α = 0,05 и достоверной вероятности р < 0,05, а также при α < 0,01 и р < 0,01. При анализе использованы: оценка связи переменных с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена, метод множительных оценок Каплана-Мейера для анализа выживаемости, регрессионная модель Кокса для цензурированных данных (мультивариантный анализ).

Непосредственные результаты лечения.

Неосложненное послеоперационное течение отмечено в 53,5% (n=54) наблюдений. У остальных 46,5% (n=47) больных в послеоперационном периоде возникли различные специфические осложнения (табл.№8).

Табл.№ 8  Характер послеоперационных осложнений.

Характер осложнений	Количество  больных n (%)
Несостоятельность панкреатоеюноанастомоза	14 (13,9%)
Несостоятельность гепатикоеюноанастомоза	9 (8,9%)
Несостоятельность гастроэнтероанастомоза	4 (3,9%)
Перитонит	10 (9,9%)
Гастростаз	13 (12,9%)
Амилаземия	29 (61,7%)
Панкреатит	5 (4,9%)
Абсцесс брюшной полости	7 (6,9%)
етальность	4 (3,9%)

Наиболее часто в послеоперационном периоде выявляли амилаземию, которая была у 61,7% (n=29) пациентов, что было фоном для возникновения различных осложнений от клинически невыраженного панкреатита до панкреонекроза и несостоятельности панкреатического анастомоза. Уровень амилаземии колебался от 248 до 4350 Е/л (836,9135,8).  Различные осложнения отмечены у 19 пациентов из этой группы. Среди них панкреатит (5), несостоятельность панкреатокишечного анастомоза (8), несостоятельность гепатикоеюноанастомоза (2), гастростаз (2). Однако у 10 пациентов в раннем послеоперационном периоде высокие показатели амилазы крови не имели какого-либо клинического проявления и не требовали дополнительного лечения.

Одним из характерных осложнений после ПДР является несостоятельность панкреатоеюноанастомоза, которая отмечена у 14 (13,9%) пациентов, из них только у 8 была амилаземия. Несостоятельность билиодигестивного анастомоза возникла у 9 пациентов (8,9%) и проявилась у 3 больных клиникой перитонита, а у 6 - выделением желчи по контрольному дренажу из подпеченочного пространства. Анализ наблюдений показал, что несостоятельность гепатикоеюноанастомоза была обусловлена неблагоприятными условиями формирования соустья - относительно узкий и тонкостенный печеночный проток (n=5) и наличие выраженного холангита (n=4). Несостоятельность  гастро - или дуоденоэнтероанастомоза была выявлена только у 4 (3,9%) пациентов в послеоперационном периоде. Трое пациентов повторно оперированы - произведена санация и дренирование брюшной полости.

Гастростаз - серьезное осложнение после ПДР, требующее комплексной консервативной терапии, отмечен у 13 (12,9%) больных. При этом следует указать, что у пациентов после панкреатодуоденальной резекции с сохранением желудка  гастростаз наблюдается чаще, чем у пациентов с резецированным желудком. При классической панкреатодуоденальной резекции гастростаз осложнял послеоперационное течение в 2,8% случаев, а в группе с сохранением пилорического отдела желудка это было чаще -  в 24,4% (p<0,05).  Необходимо отметить, что назогастральное дренирование до 7-9 дней, назначение препаратов увеличивающих продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка - мотилиум - и внутривенных Н2 блокаторов - квамател - во всех случаях было эффективным для купирования этого осложнения.

В послеоперационном периоде умерло 4 (3,9%) больных. Из них 3 пациента были оперированы по поводу рака фатерова соска  и 1 - рака головки поджелудочной железы. У одной пациентки, оперированной по поводу рака головки поджелудочной железы, причиной летального исхода был тромбоз печеночной артерии с множественными некрозами печени. Это была одна из первых панкреатодуоденальных резекций с освоением методики лимфаденэктомии. Необходимо отметить, что летальность 3,9%  - это средний показатель за весь период наблюдения. С  1996 г выполнено 60 панкреатодуоденальных резекций без летального исхода (табл.№ 9).

Табл. № 9  Летальность после ПДР по годам.

Годы	1986-1995 г	1996-2006 г.	Всего
Число ПДР	41	60	101
етальность n(%)	4 (9,8%)	0	4 (3,9%)

Факторы прогноза развития послеоперационных

осложнений.

Наиболее частым и опасным осложнением после ПДР является несостоятельность панкреатокишечного анастомоза. В связи с этим анализ факторов прогноза развития  послеоперационных осложнений будет касаться этого осложнения. С целью предупреждения и снижения уровня несостоятельности панкреатодигестивного соустья были проанализированы факторы риска. Для удобства их разделили на факторы патологического процесса (характер основного заболевания,  состояние паренхимы поджелудочной железы, диаметр панкреатического протока и др.) и факторы, связанные с операцией (оперативная техника, хирургический опыт, интраоперационное кровотечение и др.). Для этого использовали корреляционный анализ по 14 параметрам (табл. №10).

Табл.№ 10  Факторы, влияющие на развитие несостоятельности панкреатоеюноанастомоза (корреляционный анализ по Spearmen).

Используемые факторы	Spearman R	T(N-2)	p -уровень
Заболевание	-0,28	-2,65	0,0096
Уровень альбумина перед операцией	-0,17	-1,5	0,14
Наличие желтухи перед операцией	-0,007	-0,06	0,94
Длительность желтухи	-0,016	-0,13	0,89
Продолжительность операции	0,098	0,64	0,53
Использование Сандостатина	-0,22	-2,04	0,045
Кровопотеря	0,1124	0,6597	0,51
Гемотрансфузия	0,22	1,36	0,18
Состояние паренхимы поджелудочной железы	-0,32	-2,35	0,023
Диаметр Вирсунгова протока	-0,298444	-1,65462	0,11
Сохранение пилорического отдела желудка	-0,11	-0,97	0,34
Вариант реконструкции	0,009	0,08	0,9
Гиперамилаземия в первые сутки после операции	0,399	3,67	0,0005
Продолжительность назогастрального дренирования	0,15	1,12	0,27

Полученные результаты свидетельствуют о том, что статистически значимое влияние на возникновение несостоятельности панкреатоеюноанастомоза оказывали следующие факторы: состояние паренхимы поджелудочной железы (р = 0,023), уровень гиперамилаземии в первые сутки после операции (р = 0,0005), применение октреотида (р = 0,045), а также характер основного заболевания (р = 0,0096). Состояние паренхимы поджелудочной железы, по нашим данным, влияло на развитие несостоятельности ПЕА. Так при мягкой паренхиме поджелудочной железы несостоятельность ПЕА нами отмечена чаще, чем при лумеренной ее плотности (р = 0,023).

Существенным фактором, имеющим прогностическое значение на возможность осложненного послеоперационного течения, являлась гиперамилаземия в первые сутки после операции (р=0,0005). Она была обусловлена реакцией поджелудочной железы на операционную травму, что увеличивало риск несостоятельности панкреатоеюноанастомоза. С целью снижения секреции поджелудочной железы мы использовали синтетический аналог соматостатина - октреотид (Сандостатин).

Сандостатин вводили 65 (64,3%) пациентам раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны (табл. № 11) по следующей схеме:  по 0,1 мг каждые 8 часов накануне операции и далее после операции в течение 4,02±1,3 дней.

Табл.№ 11 Категории больных с использованием

сандостатина после ПДР

Диагноз	n (%)
Рак головки поджелудочной железы	34 (52,3%)
Рак большого дуоденального сосочка	23 (35,3%)
Рак дистального отдела холедоха	8 (12,4%)
ВСЕГО	65 (100%)

Из всей исследуемой группы 36 (35,6%) пациентов сандостатин не получали и у 19 (52,8%) из них в послеоперационном периоде была отмечена амилаземия. Включение октреотида в послеоперационный комплекс терапии, по описанной выше схеме, привело к снижению уровня амилазы сыворотки крови в послеоперационном периоде (Рис.№ 3). В группе больных, получавших препарат,  амилаземия отмечена только у 21 (32,3%) (р=0,029).

Рис.№ 3  Влияние применения октреотида на

гиперамилаземию

Среди пациентов сандостатиновой группы (n=65) в послеоперационном периоде, осложнения (послеоперационный панкреатит, несостоятельность панкреатического анастомоза)  имели  место у 11 (16,9%). Несостоятельность панкреатического анастомоза явилась причиной летального исхода у одного (1,5%) больного из этой группы.  В контрольной группе пациентов (n=36), осложненное послеоперационное течение было у 12 (33,3%), с летальностью у 3 (8,3%) из них. Причиной летальности у одного из пациентов был панкреонекроз культи поджелудочной железы, а у 2 - несостоятельность панкреатического анастомоза. В то же время эта разница в количестве осложнений (16,9% против 33,3%) и летальных исходах (1,5% против 8,3%) была не достоверна (р=0,09 и р=0,11 соответственно).

Одним из факторов риска послеоперационной амилаземии и возможного осложненного послеоперационного течения является состояние паренхимы поджелудочной железы. При сравнении групп пациентов с мягкой железой четко видно, что у пациентов, где применялся октреотид в послеоперационном периоде амилаземию выявляли в 1,9 раза реже (р=0,007), а послеоперационные осложнения были  в 2,2 раза реже (р=0,049), чем в группе пациентов, где этот препарат не вводился (табл №12). Летальность у пациентов с мягкой железой с применением сандостатина была 4,8% (n=1), против 27,2% (n=3) - без его применения (р=0,049).

Таблица № 12  Влияние сандостатина на послеоперационное течение в зависимости от паренхимы поджелудочной железы.

Состояние паренхимы поджелудочной железы	Применение Сандостатина			Без Сандостатина
	n	Амилаземия	Осложнения	n	Амилаземия	Осложнения
Мягкая (n=48)	21	10 (47,6%)	5 (23,8%)	11	9 (81,8%)	5 (45,5%)
Средняя (n=35)	16	9 (56,3%)	2 (12,5%)	16	9 (56,3%)	5 (31,3%)
Плотная (n=31)	17	5 (29,4%)	2 (11,8%)	8	2 (25%)	2 (25%)

Наши наблюдения показали, что назначение сандостатина статистически достоверно (р=0,029) снижало уровень амилаземии в послеоперационном периоде, что снижало риск развития несостоятельности панкреатического анастомоза и других осложнений. Применение октреотида профилактировало развитие послеоперационного панкреатита, особенно у больных с мягкой паренхимой поджелудочной железы, у которых отмечено статистически достоверное снижение уровня амилаземии (р=0,007), количества осложнений (р=0,049) и летальных исходов (р=0,049).

Другая группа факторов риска развития несостоятельности связанна с операцией (оперативная техника, хирургический опыт, интраоперационное кровотечение и др.). О корреляции хирургического опыта с уровнем несостоятельности панкреатического анастомоза свидетельствуют и наши данные. В период внедрения и освоения техники ПДР несостоятельность панкреатического анастомоза была на уровне 40%  (Рис № 4).

Рис № 4  Динамика частоты несостоятельности ПЕА

Развитие хирургической технологии этого вмешательства дало возможность нам снизить частоту несостоятельности этого анастомоза до 8,9%.

Ранняя нутритивная поддержка в профилактике осложнений после ПДР

Рак головки поджелудочной железы и периампулярной зоны нередко сопровождается развитием выраженной алиментарной недостаточности, что напрямую влияет на течение послеоперационного периода у этих пациентов. Для обеспечения адекватной питательной поддержки, особенно в раннем послеоперационном периоде, и с целью  оценки эффективности его использования с января 2003 года у 14 пациентов было применено раннее энтеральное питание.  В качестве контрольной группы ретроспективно были проанализированы 14 пациентов, после ПДР, которым проводилось полное парентеральное питание.

Средний возраст пациентов в основной группе составил 51,2 года, а в контрольной - 54,1 лет. В группе с применением РЭП мужчин было 9, а женщин - 5 (соотношение составило 2:1). В контрольной группе соотношение было 1:1 (7 мужчин и 7 женщин) (Таблице № 13).

Табл. № 13  Распределение больных по нозологическим формам

в группах с различными видами нутритивной поддержки

Нозологическая форма	Вид нутритивной поддержки
	РЭП	ППП
РГПЖ	5	4
РБДС	8	10
РДОХ	1	--
Всего	14	14

В протокол включали пациентов, перенесших ПДР и не имеющих абсолютных или относительных противопоказаний к применению РЭП. К абсолютным противопоказаниям относятся клинически выраженный шок, острую ишемию кишечника, кишечную непроходимость. Относительными противопоказаниями считали: частичную обструкцию кишечника, неукротимую диарею или рвоту, наружные тонкокишечные свищи с отделяемым более 500 мл/сутки и тяжелый послеоперационный панкреатит с амилаземией выше 2000 Е/л. Раннее энтеральное  питание начинали через 12 часов после операции из расчета 10 мл/час в первые часы и прогрессивно увеличивали до 20 мл/час в первые сутки и далее до 40 мл/час во 2-е сутки и т.д. пока общий каллораж не достигнет уровня 20-25 ккал/кг в сутки. Параллельно проводили парентеральную поддержку, пока энтеральное питание не покрывало суточную потребность организма в каллораже. Обычно  этот уровень достигался к 5-6 суткам. Энтеральное питание проводили с 6-00 до 24-00, на протяжении 18 часов в среднем в течение 8,7 дней (от 4 до 21 дня) и прекращали при возвращении пациента к нормальной диете. Энтеральное питание осуществлялось  через тонкий дренаж, который выводили через подвесную еюностому на 15-20см дистальнее последнего анастомоза. Пациенты контрольной группы находились на полном парентеральном питании в среднем в течение 9,7 дней (от 6 до 21 дня). Парентеральное питание проводили в полном объеме из расчета 1750-2000 ккал в сутки и включало в себя белки, жировые эмульсии, аминокислоты, витамины.

Оценивали следующие параметры питательного статуса: основной обмен, общий белок, альбумин, трансферрин, мочевина и креатинин мочи, общий азот мочи, азотистый баланс. Данные лабораторных исследований определяли при поступлении, в послеоперационном периоде на 3-4, 7-8, 14-15 сутки и при выписке. Так же, исследовали клиническую динамику питательного статуса, в которую включали такие параметры как длительность послеоперационного гастростаза, начало перистальтики, появление стула, сроки возвращения к нормальной диете,  продолжительность  энтерального питания, количество осложненных больных и длительность послеоперационного койко-дня (табл. № 14).

Табл. № 14  Сравнительная характеристика клинических

проявлений у пациентов в изучаемых группах

Факторы	РЭП	ППП	р
Гастростаз (сутки)	8,7	9,7	0,68
Начало перистальтики (сутки)	2,4	4	0,00007
Появление стула  (сутки)	4,2	8,4	0,001
Возвращение к нормальной диете (сутки)	10,2	11,6	0,6
Осложнения (n)	4	6	0,37
Послеоперационный койко-день (сутки)	20,4	28,2	0,07

В результате проведенной сравнительной оценки в изучаемых группах только по 2 параметрам - начало перистальтики (p=0.00007) и появление стула (p=0,001) -  была получена достоверная разница в основной группе по сравнению с контрольной. В основной группе перистальтика у оперированных больных появлялась практически на 2 сутки, а  первый стул был отмечен на 4 сутки. Это благоприятно влияло на дальнейшее послеоперационное течение, которое выражалось в тенденции к снижению послеоперационного койко-дня у пациентов получавших РЭП (р=0,07). Пациенты основной группы быстрее возвращались к нормальной диете, а количество послеоперационных осложнений было меньше (4 против 6). Использование раннего энтерального питания у больных после ПДР, является методом выбора по сравнению с полным парентеральным питанием. Предварительные результаты показывают, что применение РЭП после ПДР с первых суток может способствовать более ранней активизации кишечной моторики, снижению числа послеоперационных осложнений и, соответственно, сокращению времени пребывания больного в стационаре.

Влияние лимфаденэктомии на послеоперационное течение и выживаемость пациентов раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны.

С целью выявления возможного влияния на послеоперационное течение и выживаемость больных раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны с 1995 г. мы стали дополнять ПДР лимфаденэктомией. Этот объем операции включает удаление лимфоузлов первого и второго лимфатических барьеров (схема №1).

Для оценки влияния объема оперативного вмешательства на послеоперационное течение были сформированы две группы. В контрольную  вошли пациенты, которым выполнена стандартная ПДР (n=30), другая группа состояла из пациентов с лимфаденэктомией (n=31). Группы были сопоставимы по срокам выполнения ПДР и по нозологическим формам (табл.№ 15).

Табл. № 15 Сравнительные показатели в зависимости от  объема операции

	ПДР + ЛАЭ n = 31	ПДР n = 30	Р
РГПЖ (n)	23	17	0,15
РБДС (n)	4	9	0,1
РДОХ (n)	4	4	0,96
Продолжительность (часы)	8,41,1	7,91,3	0,28
Кровопотеря (мл)	1012,5152	938234	0,79
имфоузлы (n)	16	9	0,08
Осложнения (n)	9	15	0,09
Релапаротомия (n)	6	4	0,53
етальность (n)	1	0	0,32

Статистически достоверного влияния этого этапа операции на продолжительность оперативного вмешательства мы не получили. Нами было отмечено увеличение средней интраоперационной кровопотери (938,7234,5 мл против 1012,5152,1) и летальности (0 против 3,2%). Общее число осложнений  в контрольной и основной группах составили 41,1% против 32,4%. В группе с лимфодиссекцией количество метастатически пораженных лимфатических узлов было больше (51,6% против 30,0%) без достоверности этой разницы. Все это свидетельствует о том, что увеличение объема оперативного вмешательства не повлияло на качество послеоперационного периода.

Сравнительный анализ отдаленных результатов показал, что медиана выживаемости на всю группу с лимфаденэктомией составила 14 месяцев, против 11,5 месяцев в группе со стандартной ПДР. В то же время, при сравнении этих групп разница оказалась недостоверной (р=0,53). Среди пациентов, оперированных по поводу рака головки поджелудочной железы, медиана выживаемости пациентов с лимфаденэктомией составила 11 мес. против 8,5 мес. со стандартной операцией (р=0,24).

Главные показатели лечения рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны - 3 и 5-летнюю кумулятивную выживаемость - анализировали  методом множительных оценок Каплана-Мейера. Кумулятивная 3 и 5-летняя выживаемость после ПДР с лимфаденэктомией по поводу рака поджелудочной железы отмечена в  26,4% и 26,4% соответственно. Трехлетняя выживаемость пациентов со стандартной ПДР отмечена в 15,2% наблюдений. Пятилетний рубеж не пережил ни один больной этой группы.  Все четверо пациентов с раком фатерова соска после лимфаденэктомии пережили пятилетний рубеж, однако малая выборка этой группы не дает право на окончательные выводы.

Таким образом, суммируя все вышеизложенное, констатируем, что по нашим данным достоверного влияния лимфаденэктомии на выживаемость пациентов после ПДР нами не получено.

Отдаленные результаты ПДР в лечении рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны

Из всей изучаемой нами группы больных, которым была сделана панкреатодуоденальная резекция, отдаленные результаты прослежены у 91 (93,8%) из 97 больных. Из них 43 (47,3%) пациента с аденокарциномой головки поджелудочной железы и у 48 (52,7%) - рак  периампулярной области. Безрецидивный период на всю группу больных, оперированных по поводу рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны, составил 11,0 4,8 мес., а медиана выживаемости 18,0 6,4 мес. После панкреатодуоденальной резекции по поводу рака головки поджелудочной железы безрецидивный период колебался от 2 до 100 месяцев и в среднем был 7,0 3,3 месяцев.  По сравнению с этим лучше были показатели у пациентов с раком периампулярной зоны. Так, у пациентов, леченных по поводу рака большого дуоденального сосочка, безрецидивный период в среднем равнялся 23,5 10,1 мес. (3,5 - 186 мес.), а при раке дистального отдела холедоха - 19,0 12,8 мес. (4 - 153 мес.).

Медиана жизни при раке поджелудочной железы составила 10,03,5 мес., раке фатерова сосочка - 25,010,1 мес., раке дистального отдела холедоха 21,012,8 мес. Анализ 3 и 5-летней кумулятивной выживаемости производили методом множительных оценок Каплана-Мейера. При раке головки поджелудочной железы трехлетняя кумулятивная выживаемость, отмечена у 23,6% больных, пятилетняя - у 15,7%. Послеоперационная трех и пятилетняя кумулятивная выживаемость у больных раком фатерова сосочка была соответственно 80% и 54%, а у пациентов раком дистального отдела холедоха - 77% и 45% (рис.№ 5).

Рис.№ 5  Кривая выживаемости (Каплан-Мейер)  больных

  раком головки поджелудочной железы фатерова сосочка и

дистального отдела холедоха.

Кумулятивная выживаемость при раке фатерова сосочка достоверно выше, чем при раке головки поджелудочной железы (р=0,00033). В то же время, разница  выживаемости при сравнении группы  с раком головки поджелудочной железы и раком дистального отдела холедоха, а также раком фатерова сосочка и дистального отдела холедоха оказалась недостоверна, соответственно р=0,21 и р=0,093.

Для определения факторов, влияющих на выживаемость, нами был проведен уни -  и мультивариантный анализы отдельно для больных раком головки поджелудочной железы и периампулярной области. При унивариантном анализе выявлено, что при раке головки поджелудочной железы на выживаемость достоверно влияют метастазирование рака в регионарные лимфоузлы (р=0,001) и поздняя (III, IV) стадия заболевания (р=0,002) (табл. № 16).

Табл.№ 16 Зависимость выживаемости от различных факторов

у пациентов с аденокарциномой головки

поджелудочной железы.

Факторы	Кол-во пациентов	Медиана выживаемости (мес)	Выживаемость (%)			Log-Rank p
			1-год	3 года	5 лет
Метастазы в л/у
Да	17	7	23,6	20	0	0,001
Нет	18	10	84,6	42,3	28,2
Т-стадия
I-II	12	11	84,6	42,3	28,2	0,002
III-IV	23	7	26,3	0	0

Медиана выживаемости при наличии метастатического поражения лимфатических узлов получилась 7 мес. против 10 мес. в случаях отсутствия метастазов. Трех и пятилетняя выживаемость при негативных лимфатических узлах была соответственно 42,3% и 28,2%. Ни один больной с метастатическим поражением лимфатических узлов не дожил до 5-летнего срока, а трехлетняя выживаемость составила 20%.

       Пациенты, леченные на ранних стадиях, имели медиану выживаемости 11 мес., против 7 мес., которая отмечена у пациентов на поздних стадиях заболевания. Кумулятивная 3 и 5-летняя выживаемость пациентов, оперированных на I и II стадии заболевания составила 42,3% и 28,2% соответственно, в то время как ни один больной на поздней стадии заболевания не дожил до 3 летнего периода.

       При унивариантном анализе выживаемость при раке большого дуоденального сосочка была достоверно выше (р=0,016) при отсутствии метастазирования в регионарные лимфоузлы,  в сравнении с пациентами, у которых метастазы были выявлены. Так же выявлена достоверная разница при сравнении больных, оперированных в I - II стадии, по отношению к пациентам III - IV стадии заболевания (р=0,04) (табл.№17).

Табл.№ 17  Зависимость выживаемости от различных

факторов у пациентов раком большого дуоденального сосочка

Факторы	Кол-во пациентов	Медиана выживаемости (мес)	Выживаемость (%)			Log-Rank p
			1-год	3 года	5 лет
Метастазы в л/у
Да	8	13	100	26,6	0	0,016
Нет	20	29	94,1	94,1	70,5
Т-стадия
I-II	19	29	100	92,8	69,6	0,04
III-IV	9	13	87,5	54,6	0

Медиана жизни пациентов, оперированных по поводу рака большого дуоденального сосочка, без метастатического поражения была 29 месяцев. В то же время у пациентов с метастазами в регионарные лимфатические узлы медиана составила только 13 месяцев. Кумулятивная 3 и 5-летняя выживаемость пациентов без метастатического поражения была соответственно 94,1% и 70,5%. И ни один пациент с метастатическим поражением не пережил 5-летний рубеж. Медиана жизни после панкреатодуоденальной резекции по поводу рака большого дуоденального сосочка при I - II стадии заболевания была 29 мес., в то время как при III - IV стадии она равнялась 13 месяцев.  Трех- и пятилетняя выживаемость при I и II стадии была выше и составляла соответственно - 92,8% и 69,6%, а при  III и IV стадии соответственно 54,6% и 0%.

По данным унивариантного анализа пол пациентов (р=0,23), уровень билирубина (р=0,06), длительность желтухи до радикального вмешательства (р=0,17), кровопотеря (р=0,57), гемотрансфузия (р=0,24), диаметр опухоли (р=0,42), лимфаденэктомия (р=0,24) и пилоруссохраняющая методика операции (р=0,84) не влияли на выживаемость пациентов.

Подобный анализ был проведен также для пациентов, оперированных по поводу рака дистального отдела холедоха, и включал те же параметры, что и у пациентов, оперированных по поводу рака головки поджелудочной железы и большого дуоденального сосочка. Ни один из факторов - пол (р=0,83), уровень билирубина (р=0,83), длительность желтухи (р=0,3), метастазы в лимфатические узлы (р=0,43), стадия заболевания (р=0,91), размер опухоли (р=0,18), лимфаденэктомия (р=0,98), сохранение желудка (р=0,49) не влиял на выживаемость пациентов.

Для выявления факторов, имеющих прогностическое значение для выживания пациентов после панкреатодуоденальной резекции, был проведен мультивариантный регрессионный анализ (Cox proportional hazards model). Учитывались факторы, связанные как с течением заболевания, так и с предоперационной подготовкой и особенностями хирургического вмешательства. С этой целью были анализированы 12 факторов (длительность желтухи, длительность билиарной декомпрессии, продолжительность операции, наличие метастазов в лимфоузлах, кровопотеря, гемотрансфузия, стадия заболевания, диаметр и дифференцировка опухоли, лимфаденэктомия и сохранение желудка), которые могли бы иметь прогностическое значение на выживаемость пациентов с раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны. Полученные данные показали, что, как при раке головки поджелудочной железы, так и при раке большого дуоденального сосочка, только два фактора (стадия заболевания и наличие метастатического поражения лимфатических узлов) имели статистически достоверное прогностическое значение для пациентов (Табл.№ 18). Остальные факторы, включенные в анализ, не влияли на отдаленные результаты оперированных больных.

Табл.№ 18 Мультивариантный анализ для пациентов

Раком головки ПЖ Раком БДС

Факторы	Коэф. Wald	p		Факторы	Коэф. Wald	p
Стадия	4,28	0,023		Стадия	4,84	0,027
Метастазы в л/у	6,32	0,011		Метастазы в л/у	6,47	0,01

Учитывая неудовлетворительные результаты хирургического лечения рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны, мы стали дополнять ПДР адьювантной химиотерапией гемзаром.  Комбинированное лечение с 1997 г. проведено 17 пациентам, среди которых 2 больных раком большого дуоденального сосочка, а 15 - раком головки поджелудочной железы. В этой группе женщин было 6 (569,3 лет), мужчин - 11 (57,410,0 лет). Среди пациентов, оперированных по поводу рака головки поджелудочной железы, 5 имели II стадию заболевания,  двое - III стадию и 6 пациентов - IVa стадию. У обоих пациентов с поражением большого дуоденального сосочка, после ПДР на III стадии заболевания,  при морфологическом исследовании выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов. Наличие метастатического поражения региональных лимфатических узлов выявлено у 8 пациентов раком головки поджелудочной железы. Общий безрецидивный период во всей этой группе составил 7,06,2 мес., а медиана выживаемости - 14,06,3 мес. В группе больных, оперированных по поводу рака головки поджелудочной железы, безрецидивный период равнялся 7,07,0 месяцев, а медиана выживаемости 10,07,1 месяцев. При  анализе наших данных отметили, что адъювантная химиотерапия не влияла на отдаленные результаты оперированных больных.

Таким образом, анализ результатов показал, что, на данном этапе достигнуты определенные успехи по непосредственным результатам оперативного лечения (ПДР) по поводу рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны. Общая летальность составила 3,9%, а в серии последних 60 ПДР летальности не отмечено. Частота специфических послеоперационных осложнений, как и во всех панкреатологических центрах мира, остается на довольно высоких цифрах. Наиболее частым и опасным осложнением является несостоятельность панкреатического анастомоза, которая отмечена в 13,9% наблюдений. С накоплением опыта и учетом различных прогностических факторов (локализация опухоли, состояние паренхимы поджелудочной железы, амилаземия в первые сутки после операции), профилактическим применением препаратов, снижающих секрецию поджелудочной железы, нам удалось уменьшить частоту развития этого осложнения до 8,9% .

Дополнение панкреатодуоденальной резекции лимфаденэктомией не ухудшает послеоперационного течения и показано для правильного стадирования заболевания. Влияние лимфаденэктомии на улучшение выживаемости пациентов нами не отмечено.

Факторами прогноза выживаемости как для пациентов, оперированных по поводу рака головки поджелудочной железы, так и для больных раком периампулярной зоны являлись стадия заболевания и наличие метастатического поражения лимфатических узлов.

В Ы В О Д Ы

1. Выявляемость рака поджелудочной железы и периампулярной зоны остается невысокой. С целью идентификации самого опухолевого субстрата внутрипротоковой аденокарциномы поджелудочной железы и оценки ее резектабельности необходимо использовать весь современный диагностический комплекс, включающий УЗИ с допплерографией, спиральную КТ с внутривенным контрастированием и МРТ с бесконтрастной панкреатикохолангиографией. Ретроградная панкреатикохолангиография в диагностике рака поджелудочной железы в настоящее время утрачивает былую значимость и может быть использована как этап при выполнении лечебных манипуляций (стентирование, назобилиарное дренирование). Верификация опухолевых поражений фатерова соска и 12 перстной кишки при использовании указанного диагностического комплекса не представляет сложности.  Опухолевые маркеры (СА 19-9 и РЭА) должны рассматриваться как обязательный элемент диагностического протокола на дооперационном этапе, к моменту выписки из стационара и последующим мониторингом каждые 3 месяца послеоперационного периода. Повышение этих показателей в отдаленном периоде является предиктом возврата заболевания.
2. Хирургическое лечение пациентов с внутрипротоковой аденокарциномой поджелудочной железы и периампулярной зоны необходимо рассматривать с онкологических позиций: ПДР должна выполняться в так называемом радикальном объеме, т.е. с удалением лимфатических узлов 1 и 2 барьеров панкреатодуоденальной зоны; повышение резектабельности может быть достигнуто с выполнением различных вариантов резекций мезентериальной и/или воротной вен. Осуществление подобных операций не повышает частоты послеоперационных осложнений. Пилоруссохраняющий вариант ПДР может применяться у данного контингента больных, так как эта операция технически проще и легче переносится  пациентами. Недостатком раннего послеоперационного течения при этом варианте операции является гастростаз, который корригируется консервативно, а отдаленные результаты не уступают стандартной ПДР.
3. Осложненное послеоперационное течение, по нашим данным, отмечено у 46,5% больных с необходимостью релапаротомии у 10,9% и летальностью -3,9%.  Несостоятельность панкреатоеюноанастомоза остается одной из основных причин послеоперационной летальности в хирургической панкреатологии. Нам удалось снизить частоту несостоятельности ПЕА с 40% до 8,9%, а последние 60 панкреатодуоденальных резекций сопровождались нулевой летальностью. По нашим данным, факторами, влияющими на развитие несостоятельности панкреатоеюноанастомоза, являются состояние паренхимы поджелудочной железы, гиперамилаземия в первые сутки послеоперационного периода, использование сандостатина и характер заболевания.
4. Кумулятивная трех- и пятилетняя выживаемость после ПДР у больных с раком головки поджелудочной железы, по нашим данным, составила 23,6% и 15,7%. В этой группе возврат заболевания наблюдался после  7,0 3,3 мес., а медиана жизни доходила только до 10,03,5 месяцев. В группе больных, оперированных по поводу рака дистального отдела холедоха трех- и пятилетняя выживаемость отмечена у 77% и 45% соответственно, безрецидивный период составил 19,0 12,8 мес., а медиана жизни - 21,012,8 мес. Наилучшие отдаленные результаты были получены у пациентов после операции по поводу рака фатерова соска, при этом трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость была соответственно 80% и 54% (р=0,00033). Наличие метастатически пораженных лимфатических узлов у больных внутрипротоковой аденокарциномой головки поджелудочной железы  является прогностически неблагоприятным  фактором. Соотношение медианы жизни в группе позитивных и отрицательных лимфаузлов получили соответственно 115,4 мес. и 8,54,1 мес.
5. Технология лимфаденэктомии, дополняющая панкреатодуоденальную резекцию, достоверно не увеличивала частоту послеоперационных осложнений в сравнении со стандартной операцией (41,1% против 32,4% и летальности - 0 против 3,2%.). По нашим данным, не выявлено достоверного влияния лимфаденэктомии на отдаленную выживаемость пациентов (медиана выживаемости 10,06,3 мес. против 10,03,5 мес.). Таким образом, на данном этапе лимфодиссекцию необходимо рассматривать как обязательный фактор для более точного определения стадии заболевания.
6. На возникновение несостоятельности панкреатоеюноанастомоза статистически значимое влияние оказывали следующие факторы: состояние паренхимы поджелудочной железы (р = 0,023), уровень гиперамилаземии в первые сутки после операции (р = 0,0005), применение октреотида (р = 0,045), а также характер основного заболевания (р = 0,0096).  Прогностическое значение для выживания пациентов после панкреатодуоденальной резекции, согласно мультивариантному анализу по Коксу, как при раке головки поджелудочной железы, таки при раке периампулярной зоны  имели стадия заболевания (р=0,023 и р=0,027 соответственно) и наличие метастатического поражения региональных лимфатических узлов (р=0,011 и р=0,01).

Практические  рекомендации

1. Механическая желтуха, как первый симптом проявления у большинства больных с раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны, приводит к нарушению гомеостаза. Перед планируемым оперативным вмешательством с целью коррекции функционального состояния печени, при повышении билирубина выше 7-10 N, показаны декомпрессионные вмешательства (эндостентирование, назобилиарное дренирование, чрезкожная пункционная холецисто- или холангиостомия, либо лапароскопическая холецистостомия с лечебной и диагностической целью).
2. Формирование еюностомы, для проведения раннего энтерального питания, является частью завершения операции. Использование сбалансированных современных питательных смесей качественно улучшает течение послеоперационного периода и экономически выгодно.
3. Несостоятельность панкреатоеюноанастомоза является самым частым и серьезным осложнением после панкреатодуоденальной резекции. Для профилактики развития послеоперационного панкреатита целесообразно применение сандостатина в течение 3-5 суток послеоперационного периода (0,1 мг каждые 8 часов). 
4. Пилоруссохраняющий вариант панкреатодуоденальной резекции, который все чаще используется в последние годы, можно считать методом выбора. С онкологических позиций эта модификация ПДР не ухудшает отдаленную выживаемость. Возникающий гастростаз после пилоруссохраняющих операций хорошо нивелируется назогастральным дренированием в течение 7-9 суток и назначением препаратов снижающих секрецию и улучшающих моторику желудочной стенки.
5. В послеоперационном периоде пациентам с раком головки поджелудочной железы и периампулярной зоны в адьювантном режиме необходимо проведение курсов химиотерапии гемцитабином в сочетании с другими химиопрепаратами. Особенно это касается больных с поражением регионарных лимфатических узлов
6. Активное наблюдение за больными в амбулаторном режиме каждые 3 месяца послеоперационного периода включает: жалобы, проведение УЗИ, онкомаркеры (СА 19-9, РЭА) , при показаниях компьютерная томография органов брюшной полости и грудной клетки, в сложных ситуациях с дополнением магнитной резонансной томографии.

Список работ автора по теме диссертации

1	Милонов О.Б., Цацаниди К.Н., Смирнов В.А., Тимошин А.Д., Скипенко О.Г., Шатверян Г.А. Хирургическая тактика при наружных панкреатических свищах УХирургияФ, № 3,  1985 г.,
2	Камалов Ю.Р., Готье С.В., Тимошин А.Д., Шестаков А.Л., Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Флеров К.Е.  Интраоперационное, ультразвуковое исследование печени при ее опухолях и других абдоминальных злокачественных  новообразованиях. //  Сборник работ конф. с международным участием УСовременные методы Ультразвуковой диагностики заболеваний сердца, сосудов и внутренних органов У 24-26 апреля 1996 г Москва.
3	Скипенко О.Г., Воскресенский О.В., Шатверян Г.А., Литинский М.Б., Тимошин А.Д., Мовчун А.А. Использование УСандостатинаФ при выполнении ПДР.// УСовременные проблемы хирургической гепатологииФ  IV Конференция хирургов-гепатологов России и стран СНГ.Тула,1996 г.
4	Камалов Ю.Р., Готье С.В., Тимошин А.Д., Флеров К.Е., Шестаков А.Л., Скипенко О.Г., Шатверян Г.А.  Интраоперационное ультразвуковое исследование печени при ее опухолях и других абдоминальных  злокачественных новообразованиях // Сборник трудов УКлинико-инструментальная диагностика в хирургииФ IV симпозиум 9-10 сентября 1996 г  Москва, НЦХ РАМН
5	Скипенко О.Г., Воскресенский О.В., Шишло Л.А., Тимошин А.Д., Мовчун А.А., Шатверян Г.А. . Результаты использования сандостатина при панкреатодуоденальных резекциях // Хирургия, № 2, 1997 г
6	Скипенко О.Г., Воскресенский О.В., Мовчун А.А., Шатверян Г.А. Основные принципы хирургической тактики при осложненном хроническом панкреатите // Вестник Российской Академии Медицинских Наук, №9, 1997 г.
7	Скипенко О.Г., Мовчун А.А., Ерамишанцев А.К., Шатверян Г.А.  Применение раневого покрытия Тахокомб при хирургических вмешательствах на печени и поджелудочной железе //  Хирургия №1, 1998 г
8	Мовчун А.А., Скипенко О.Г., Воскресенский О.В., Шатверян Г.А., Ратникова Н.П.  Основные принципы хирургического лечения злокачественных опухолей  панкреатодуоденальной зоны // Анналы хирургической гепатологии том 3, № 3, 1998 г.
9	Скипенко О.Г., Морозова М.М., Ратникова Н.П., Шатверян Г.А., Тимошин А.Д., Мовчун А.А.  Возможности диагностики и хирургического лечения цистаденом поджелудочной железы.// Анналы хирургической гепатологии, том 4, № 2, 1999
10	Астахов Д.В., Коваленко Н.А., Сологуб В.К., Большакова Т.Д., Северин С.Е., Шатверян Г.А., Мовчун А.А., Гудовский Л.М. Определение антител к рецептору альфа-фетопротеина у онкологических больных //  Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии  № 2, 1999 г
11	Шатверян Г.А., Мовчун А.А, Скипенко О.Г. Хирургическое лечение карциноидов поджелудочной железы // Хирургия подж. железы на рубеже веков Материалы Роиссийско-Германского симпозиума. Москва. (и-т Вишневского А.В.) 24-25 мая 2000 г.
12	Скипенко О.Г., Мовчун А.А., Шатверян Г.А., Ерамишанцев А.К., Воскресенский О.В., Опыт применения раневого покрытия ТАХОКОМБ при хирургических вмешательствах на печени и поджелудочной железы.// Международный гастроэнтерологический Конгресс "Гастрохирургия 2001"., г.Алматы, 3-6 июня 2001г.
13	Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Мовчун А.А., Беджанян А.Л., Сидоров А.Н., Бунатян А.Г.  . Панкреатодуоденальная резекция в лечении рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны // Анналы хирургической гепатологии том 7, №1, 2002.
14	Беджанян А.Л., Шатверян Г.А., Сидоров А.Н., Скипенко О.Г.  Лимфаденэктомия в хирургии рака периампулярной зоны // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии том. XII, № 5, 2002,
15	Беджанян А.Л., Сидоров А.Н., Шатверян Г.А., Берсеньева Е.А., Скипенко О.Г. Факторы прогноза осложнений после ПДР // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии том. XII, № 5, 2002,
16	Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Мовчун А.А., Ратникова Н.П., Липко Н.С., Винницкий Л.И., Шереметьева Г.Ф., Михайлов Ю.Е, Фисенко Е.П., Бондаренко А.В., Юрьева Л.А., Хрусталева М.В., Михайлова О.Ю., Шишло Л.А.  Проспективное исследование объема лимфаденэктомии при панкреатодуоденальной  резекции // ИТОГИ  РНЦХ РАМН Результаты научных исследований по программной тематике 2003 г
17	Скипенко О.Г., Мовчун А.А, Шатверян., Г.А., Беджанян А.Л., Фролов Н.О., Виниченко А.В.  Панкреатодуоденальная резекция в лечении хронического панкреатита // Х  Юбилейная международная конференция хирургов Цгепатологов России и стран СНГ. Москва. 8-10 октября 2003г.
18	Bedjanyan A.L., Bagmet N.N., Shatveryan G.A., Skipenko O.G.  Pancreatoduodenectomy in patients with chronic pancreatitis // 13 World congress of the international association of surgeons and gastroenterologists. Suppl. I,  volume 50, 3-7 December 2003,  Lisbon Portugal
19	Скипенко О.Г., Мовчун А.А., Шатверян Г.А., Беджанян А.Л., Фролов Н.О., Виниченко А.В. Панкреатодуоденальная резекция в лечении хронического панкреатита //Анналы хирургической гепатологии, 2003 г, том 8, № 2
20	Шатверян Г.А., Ратникова Н.П., Михайлов Ю.Е., Беджанян А.Л., Сидоров А.Н., Фисенко Е.П.,  Скипенко О.Г. Роль октреотида в профилактике осложнений после панкреатодуоденальных резекций // Хирургия  №2, 2004.
21	Беджанян А.Л.  Шатверян Г.А.  Багмет Н.Н.  Ратникова Н.П.  Скипенко О.Г.  Prognostic factors in the operative treatment of cancer of pancreatic head region // 6 World Congress of the IHPBA  June 2-6, 2004  Washington DC,USA  HPB. Vol 6, supp 1, June 2004, р 140
22	Беджанян А.Л.  Шатверян Г.А.  Багмет Н.Н.  Ратникова Н.П.  Скипенко О.Г. Prognostic factors in the operative treatment of cancer of pancreatic head region //  6 World Congress of the IHPBA  June 2-6, 2004  Washington DC,USA  доклад
23	Скипенко О.Г., Шатверян Г.А., Ратникова Н.П., Хрусталева М.В., Фисенко Е.П., Фролов Н.О., Абдуллаев А.Г. Опыт клиники в хирургическом лечении рака большого сосочка двенадцатиперстной кишки // Хирургия № 8, 2004
24	Шатверян Г.А., Куприянов К.Ю., Беджанян А.Л., Скипенко О.Г.  Ближайшие результаты панкреатодуоденальных резекций при раке головки поджелудочной железы и периампулярной области // Восстановительные и органосберегающие технологии - главный путь развития хирургии ХХ1 века. Материалы конференции. (РНЦХ РАМН). Москва 1 октября 2004.
25	Шатверян Г.А., Никода В.В., Щербакова Г.Н., Куприянов К.Ю., Скипенко О.Г. Раннее энтеральное питание у больных после панкреатодуоденальных резекций.// Восстановительные и органосберегающие технологии - главный путь развития хирургии ХХ1 века. Материалы конференции. (РНЦХ РАМН). 1 октября 2004 , Москва
26	Шатверян Г.А., Никода В.В., Щербакова Г.Н., Куприянов К.Ю., Скипенко О.Г.  Клинические аспекты раннего энтерального питания у больных после панкреатодуоденальной резекции.  //Парентеральное и энтеральное питание. Материалы 8-го международного конгресса. Москва 13-15 Октября 2004 г
27	Шатверян Г.А., Никода В.В., Щербакова Г.Н., Куприянов К.Ю., Скипенко О.Г.  Клинические аспекты раннего энтерального питания у больных после панкреатодуоденальной резекции. //Парентеральное и энтеральное питание. Доклад. Москва 13-15 Октября 2004 г
28	Шатверян Г.А., Скипенко О.Г., Фролов Н.О., Беджанян А.Л.  Results of resection and Drainage Operations for chronic pancreatitis. // 6 Congress of the  European HPBA May 25-28. 2005. Heidelberg, Germany.

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине