Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

КАЗАКОВ ИВАН ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ  С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

14.01.17 - хирургия

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2012 г.

Работа выполнена в ФГБУ Институт хирургии им.А.В.Вишневского

Минздравсоцразвития России

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Вишневский Владимир Александрович

Официальные оппоненты:

Гальперин Эдуард Израилевич доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии  ФППОВ с курсом хирургической гепатологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России

Шабунин Алексей Васильевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Ведущая организация: 

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования  Российский университет дружбы народов

Защита состоится л13 сентября  2012 г. в 15.30 часов

на заседании диссертационного совета  Д.208.124.01 при ФГБУ Институт хирургии им.А.В.Вишневского Минздравсоцразвития России

Адрес: 117997, Москва, Б. Серпуховская, 27 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Институт хирургии им.А.В.Вишневского Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан  л___________________2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук                         Шаробаро Валентин Ильич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Резекция печени остается ведущим методом лечения больных метастатическим колоректальным раком (КРР) (Fong Y. и соавт. 1999; Adam R. и соавт. 2010). Тем не менее, отдаленные результаты резекций печени, несмотря на их неуклонное улучшение в течение последних двух десятилетий, оцениваются неодинаково в зависимости не только от года исследования, но и от клиники, объема исследований, критериев включения больных и др. (LiverMetSurvey, 2011). Данные международных регистров и метаанализы проспективных исследований свидетельствуют об отсутствии унификации лечебной и диагностической тактики в масштабах оценки международного опыта лечения больных метастазами КРР в печень. Одним из востребованных путей объективизации анализа собственных и международных результатов лечения онкологических пациентов является оценка прогноза выживаемости, необходимая, прежде всего, для определения эффективности тех ли иных методов хирургического лечения и лекарственной терапии. Своевременное выявление факторов, достоверно влияющих на выживаемость, позволяет рационально формулировать показания и противопоказания к назначению различных методов лечения больным злокачественными опухолями (Ekberg H. и соавт. 1986; Fong Y. и соавт. 1999). 

Обилие прогностических шкал, существующих в настоящее время для метастатического КРР, свидетельствует об отсутствии надежной системы прогноза (Iwatsuki S. и соавт. 1999; Ueno H. и соавт. 2000; Nagashima I. и соавт. 2004; Schindl M. и соавт 2005; Malik HZ. и соавт. 2007; Zakaria S. и соавт. 2007). В связи с этим абсолютное большинство авторов в настоящее время уделяет внимание совокупностям отдельных прогностических факторов, которые нередко оцениваются неоднозначно. Противоречия при метастатическом КРР вызывает оценка прогностической значимости  таких факторов как величина отступа плоскости резекции от края опухоли, размер опухоли, уровень карциноэмбрионального антигена, лимфогенное метастазирование, внепеченочные очаги опухоли, степень дифференцировки опухоли, наличие сателлитных метастазов, стадия первичной опухоли, время диагностики метастатического поражения печени и др.

Таким образом, очевидно, что в настоящее время проблема прогноза хирургического лечения метастазов КРР в печень продолжает изучаться. Необходима оценка существующих критериев и прогностических шкал, поиск новых факторов прогноза, а также более детальные исследования механизмов влияния тех или иных факторов на прогноз  (Konopke R. и соавт. 2009; Beppu T. и соавт. 2011; Ефанов М.Г. и соавт. 2010).

Проблемой, активное изучение которой продолжается до настоящего времени, является оценка показаний к хирургическому лечению и оценка самой целесообразности хирургического лечения больных с местно распространенным поражением печени метастазами КРР. В доступной литературе, в том числе в ежегодно обновляемых клинических рекомендациях международных сообществ онкологов (NCCN, ESMO) отсутствуют внятные указания на границы возможностей хирургической агрессии при местно распространенном метастатическом поражении печени, в том числе при внепеченочной диссеминации метастазов. Эффективность прогнозирования отдаленных результатов резекции печени у этой группы больных представляются недостаточно изученной, в том числе в связи с отсутствием в доступной для анализа литературе сравнительных  контролируемых исследований по оценке возможностей резекции печени у больных с местно распространенным поражением печени метастазами КРР.

Повторные резекции печени являются  фактором, существенно меняющим прогноз злокачественных опухолей печени. Травматичность и отдаленные результаты повторных резекций печени в настоящее время активно обсуждаются, поскольку рецидив в печени метастатического КРР после перенесенной резекции отмечается у 25-60% больных, и только 20% из больных с рецидивом метастатического КРР после резекции печени могут быть подвергнуты повторной резекции (Adam R. и соавт. 1997; Bismuth H. и соавт. 1997). Особого внимания заслуживает вопрос о показаниях к повторным резекциям. Факторами, которые трудно поддаются оценке, но которые, несомненно, влияют на исход операции, является субъективный отбор больных для повторных резекций, поскольку очевидно, что далеко не все больные с рецидивом метастатического КРР после резекции печени могут быть подвергнуты повторной резекции (Seblini M. И соавт. 2009; Yan T. и соавт. 2007). Не изучено влияние на выживаемость повторно оперированных больных химиотерапии, методов локальной деструкции.

Одним из перспективных направлений в прогнозировании исходов хирургического лечения, является диагностика молекулярно-генетических маркеров метастатического КРР. Недавние исследования показали, что определение таких маркеров как экспрессия генов p53, KRAS, BRAF, Ki-67,  обратной транскриптазы теломеразы могут явиться более значимыми факторами в прогнозе у пациентов с метастазами КРР в печень (Патютко Ю.И. и соавт. 2005; Pawlik T. и соавт. 2007; Govindarajan A. и соавт. 2011). Однако определение большинства молекулярно-генетических маркеров до настоящего времени остается трудоемким и дорогостоящим исследованием, в связи с чем оценка их эффективности на больших выборках пациентов пока остается предметом перспективных исследований.

Таким образом, актуальность проблемы определяется необходимостью совершенствования прогностических шкал, в том числе с оценкой их эффективности в контролируемых исследованиях, систематизации на этой основе  показаний к резекции печени у больных с метастазами КРР, в том числе у пациентов с местно распространенным поражением печени.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных с метастазами КРР в печень на основании рациональной оценки отдаленных результатов и определения прогноза выживаемости после резекции печени.

Задачи исследования

1. Проанализировать отдаленные результаты резекций печени у больных с метастазами КРР в печень.
2. Оценить прогностическую значимость различных клинических  факторов, влияющих на выживаемость больных с метастазами КРР в печень, перенесших резекции печени, и у не оперированных на печени больных.
3. Оценить роль и место повторных резекций печени в хирургическом лечении  больных с метастазами КРР в печень.
4. Разработать шкалу прогноза выживаемости больных с метастазами КРР в печень и оптимизировать показания к резекции печени у этого контингента больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Резекция печени остается золотым стандартом в лечении пациентов с метастазами КРР в печень, позволяющим достигать 41% 5-летней выживаемости.
2. Выявление факторов, достоверно влияющих на прогноз у больных с метастазами КРР в печень, позволяет рационально формулировать показания и противопоказания к резекции печени.
3. Разработка и внедрение общедоступной шкалы прогноза у больных с метастазами КРР в печень является простым и удобным способом в оценки отдаленных результатов. 
4. Повторные резекции печени при метастазах КРР достоверно улучшают общую выживаемость и не являются более травматичными по сравнению с однократными резекциями.

Научная новизна

1. На основании определения прогностических факторов, достоверно влияющих на выживаемость больных после резекции печени при метастазах КРР, разработана шкала прогноза выживаемости  больных с метастазами КРР в печень, базирующаяся на клинических и лабораторных факторах.
2. Впервые проведен сравнительный анализ выживаемости больных с метастазами КРР в печень, перенесших резекцию печени, и неоперированных, основанный на прогнозе выживаемости в зависимости от числа независимых прогностических факторов. В результате доказана эффективность резекций печени у большинства пациентов с метастазами КРР, достоверно зависящая от степени местного распространения метастатического поражения печени и внепеченочного метастазирования.
3. На основе оценки ближайших и отдаленных результатов обоснована  целесообразность выполнения повторных резекций печени при метастазах КРР в печень. Определены прогностические факторы, достоверно влияющие на выживаемость после повторных резекций печени, на основе которых составлена шкала прогноза выживаемости повторно оперированных больных.

Практическая значимость

• Разработанная шкала прогноза выживаемости, учитывающая клинические и лабораторные прогностические факторы, позволяет рационально формулировать показания и противопоказания к резекции печени у больных с метастазами КРР в печень.
• Доказана эффективность и безопасность повторных резекций в улучшении выживаемости больных с метастазами КРР в печень.

Реализация работы

   Результаты внедрены в клиническую практику отделения хирургии печени и поджелудочной железы ФГБУ Институт хирурги им. А.В. Вишневского Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

  Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. Пленуме правления Международной общественной организации Ассоциация хирургов-гепатологов Метастатический рак печени. Сургут. 19.03.2010 г.

2. III Международной научно-практической конференции Высокие технологии в медицине. - Н. Новгород. - 21 - 23 мая 2010 г.

3. Международной конференции и научно-практической школе УНовые горизонты в лечении гепатопанкреатодуоденального рака и гастроинтестинальных стромальных опухолейФ, Москва, 7-10 сентября

2011 г.

4. XVIII Конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ, Москва, 14-16 сентября 2011 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них  6  статей в центральных медицинских журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 60 таблиц, иллюстрирована 37 рисунками. Указатель литературы содержит 168 источник (19 отечественных и 149 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 207 пациентов с метастазами КРР в печень. В зависимости от вида проведенного лечения больные были  разделены на две группы. Основная группа больных составила 155 человек (61%), которым в Институте хирургии им.А.В. Вишневского за период с 1995 по 2009 гг. выполнены резекции печени различного объема по поводу метастазов КРР. В группу сравнения были включены 52 больных (21%), у которых метастазы в печени на момент первичной диагностики были признаны нерезектабельными. Решение вопроса о резектабельности метастазов в печени принималось на основе возможности выполнения резекции в объеме R-0, сохранения достаточного объема функционирующей паренхимы печени (>30%) и отсутствия признаков генерализации ракового процесса (асцит, канцерамотоз, множественные внепеченочные метастазы). Пациенты, имевшие на момент первичной диагностики метастатического поражения печени желтуху и/или асцит, ввиду предсказуемо раннего неблагоприятного исхода в исследование включены не были. Следовательно, в группу сравнения были включены только те больные, которым резекция не могла быть выполнена в силу местного распространения метастатической опухоли в печени, исключавшей возможность выполнения R-0 резекции печени при сохранении 30% и более объема функционирующей паренхимы печени. Большинству пациентов из группы сравнения проводилась системная химиотерапия. В 6 наблюдениях (11%) на фоне проводимой химиотерапии был получен положительный ответ, что позволило в дальнейшем выполнить резекцию печени.

Ретроспективный анализ проводился с целью определения прогностических факторов, достоверно влияющих на отдаленные результаты выживаемости больных в основной группе и в группе сравнения. 

Общее число больных с прослеженной выживаемостью в отдаленные сроки составило 169 человек (82%).

Пациенты с прослеженной после резекции печени выживаемостью в отдаленные сроки характеризовались преобладанием поздних стадий первичного КРР на момент удаления опухоли кишки (IV стадия TNM у 48% больных),  наличием крупных метастазов в печени размером > 50 мм (61%), а также множественных  (63%) и билобарных очагов в печени (52%). В подавляющем большинстве наблюдений источником первичной опухоли являлась ободочная кишка (62%). Метастазы в регионарные лимфатические узлы первичной опухоли обнаружены у  22% больных.

Единичные внепеченочные метастазы (большой сальник, легкие) имелись у 22% больных, подвергшихся резекции печени. В последующем при единичных метастазах в легкие после адъювантной химиотерапии выполнялась резекция легких различного объема.  В 5 наблюдениях при билобарном поражении и небольшом объеме остающейся паренхимы печени резекция сочеталась с радиочастотной абляцией единичных метастатических очагов в остающейся паренхиме печени. Общее число обширных резекций составило 65 (47%), из них 15 (23%) носили расширенный характер (расширенная правосторонняя или левосторонняя гемигепатэктомия).  Все обширные резекции выполнялись в анатомическом варианте. В 60%  отступ от края опухоли при резекции печени составил  1 см.  Послеоперационные осложнения отмечены в 53% наблюдений, половина из них носила специфический характер (билиарные свищи, билома, печеночная недостаточность).  Послеоперационная летальность составила 6% (10 человек).

Адъювантная химиотерапия проводилась в 49% наблюдений,  в 22% из них современными цитостатиками (оксалиплатин, иринотекан).

Пациенты в группе сравнения также характеризовались  преобладанием поздних стадий КРР (IV стадия TNM у 70% больных), наличием  крупных, размером > 50 мм (74%), и билобарных метастазов (93%). У большинства пациентов источником опухоли являлась ободочная кишка (62%), метастазы в регионарные лимфатические узлы первичной опухоли имели место у 53% больных. Метастазы в печень были синхронными у 59% больных, внепеченочные метастазы выявлены у 50% больных. Химиотерапия по поводу метастатического КРР проведена в 83% наблюдений. Химиотерапия схемами, включающими современные химиопрепараты (оксалиплатин, иринотекан), проведена у 88% больных.

Ближайшие и отдаленные результаты повторных резекций печени были изучены у 30 больных  с метастазами КРР в печень.

Определены факторы, влияющие на выживаемость после повторных резекций печени при метастатическом КРР.

Сегментарные резекции печени преобладали, как среди первичных, так и в качестве повторных резекций. Из 8 первичных обширных резекций печени две выполнены в расширенном объеме.

Первичные резекции печени по поводу синхронного метастатического рака были выполнены одновременно с удалением первичной опухоли толстой или прямой кишки у 11 больных, при этом вмешательство на кишке сочеталось с обширной резекцией печени у 2 больных (в том числе с РПГГЭ), с сегментарными резекциями - у 9 больных. В общей сложности пациенты перенесли от 2 до 4 резекций печени. Исходя из оценки вышеперечисленных клинических и анамнестических параметров, необходимо отметить, что среди повторно оперированных больных преобладали пациенты с местно распространенной или генерализованной на момент резекции кишки первичной опухолью (IV стадия TNM у 60% больных), множественными (63%) и билобарными (43%) метастазами в печень.

Спиральная компьютерная томография (СКТ) и ультразвуковое исследование с последующим совместным анализом полученных данных проводились в отделе лучевой диагностики (руководитель - проф. Г.Г. Кармазановский). Комплексное ультразвуковое исследование выполнялось на сканерах ACUSON XP/210, а также SONOLINE Sienna и SONOLINE Elegra фирмы Simens. Рентгенологические исследования проводили на односпиральном компьютерном томографе Phillips Secura (Philips Medical Systems (Cleveland)) и на 64-срезовом компьютерном томографе Phillips Brilliance CT (Philips Medical Systems (Cleveland)). Для контрастирования всем пациентам внутривенно вводили Йоверзол (350 мг I/мл Оптирей, Mallinckrodt Imaging, Hazelwood, Mo) через внутривенный катетер, установленный в локтевой вене. При проведении исследования на компьютерном томографе Phillips Secura болюсное введение контрастного препарата выполнялось автоматическим одноголовчатый инъектором Leibel Flarsheim, при проведении исследования на компьютерном томографе Brilliance CT инъекцию контрастного препарата проводили с помощью двухголовчатого автоматического инъектора OptiVantage DH (Mallinckrodt; Inc.). Магнитно-резонансная томография (МРТ) выполнялась на аппарате  "Gyroscan Intera" (1.0 T) фирмы Philips (Голландия) с использованием гибкой радиочастотной катушки "Synergy body". Исследование проводилось в аксиальной, сагиттальной и фронтальной проекциях. Протокол включал режимы: T2/TSE (Turbo Spin Echo), STIR, SPIR, BTFE/COR с респираторной компенсацией, T1/FFE (Fast Field Echo) /in phase и T1/FFE/out phase с задержкой дыхания с получением 5мм срезов. Контрастное усиление проводилось путём болюсного введения неионного контрастного препарата в кубитальную вену с помощью автоматического инъектора CT9000. Использовался стандартный протокол введения (нативная, артериальная (15c), венозная (60с), отсроченная фазы (4мин)). При выполнении исследования использовали контрастные вещества Омнискан, Магнивист и Гадовист. Объём вводимого контрастного препарата 20-30мл (из расчета 0.2 ммоль на 1 кг массы тела пациента), скорость введения 2-3 мл/сек.

Определение показателей онкомаркеров проводилось в клинико-биохимической лаборатории (руководитель - д.м.н. В.С.Демидова).

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета программ Statistica 7. В статистическом анализе использованы методы описательной статистики, непараметрические критерии Крускала-Уоллиса, Манна-Уитни, 2, корреляционный анализ, анализы повторных измерений ANOVA, анализ выживаемости по Каплану-Майеру, непараметрические методы сравнения выживаемости - F-тест Кокса и тест Кокса-Мантела, одно- и многофакторный регрессионный анализ. Статистически достоверными считали различия и корреляцию при р<0.05. 

Результаты исследований

1. Факторы прогноза выживаемости у больных, перенесших резекции печени по поводу метастазов КРР. Общая выживаемость больных перенесших резекцию печени по поводу метастазов КРР (основная группа) составила: 3-летняя - 51%, 5-летняя - 41%, 10-летняя - 19,5% (Рис. 1). Медиана выживаемости - 36,9 мес. 

Рис.1. Выживаемость больных, перенесших резекции печени по поводу  метастатического КРР

Изучено 26 прогностических факторов: возраст, пол, источник первичной опухоли (ободочная или прямая кишка), стадия первичной опухоли (ТNM), химиотерапия, период выполнения резекции печени, степень дифференцировки метастатической опухоли, максимальный размер опухоли печени, число очагов метастатической опухоли в печени, число пораженных сегментов, уни- или билобарный характер поражения, время диагностики метастазов (мета- или синхронные), метастазы в регионарные лимфатические узлы, внепеченочное распространение метастатической опухоли, инвазия в крупные сосуды печени, компрессия опухолью крупных сосудов печени, сывороточный уровень карциноэмбрионального антигена (>200 нг/мл), сывороточный уровень карбоангидратного антигена -19.9 (>200 нг/мл), объем резекции (сегментарные и обширные), объем интраоперационной кровопотери, трансфузия донорской эритроцитарной массы, применения аппарата возврата крови, прием Прингла, отступ от края опухоли (<1 и 1 см), метод разделения паренхимы печени, осложненное течение послеоперационного периода.

Анализ выживаемости по Каплану-Майеру показал, что достоверное влияние на отдаленный результат оказывали следующие факторы: объем резекции (сегментарные и обширные), наличие более четырех метастатических очагов в печени,  вовлечение более 3 сегментов печени в метастатический процесс, уни- и билобарное распространение метастазов печени, отступ от края опухоли (<1 и 1 см), проведение периоперационной химиотерапии, поражение регионарных лимфатических узлов первичной опухоли.

Однофакторный регрессионный анализ показал результаты, совпадающие с анализом выживаемости по Каплану-Майеру, за исключением числа пораженных сегментов печени и наличия периоперационной химиотерапии.

Многофакторный регрессионный анализ подтвердил достоверное влияние на выживаемость четырех факторов: отступ от края опухоли (<1 и 1 см), объем резекции печени, поражение регионарных лимфатических узлов первичной опухоли, число метастатических очагов печени >3.

Факторы, достоверно влиявшие на выживаемость больных, перенесших резекцию печени, согласно указанным выше методам статистической обработки, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Факторы, достоверно влияющие на выживаемость больных, перенесших  резекции печени по поводу метастазов КРР

№ п/п	Прогностический фактор	Значение Р в зависимости от метода статистической обработки
		Каплан-Майер	Однофакторный регрессионный	Многофакторный регрессионный
1	Поражение регионарных лимфатических узлов первичной опухоли	0.021	0.044	0,036
2	Химиотерапия (да, нет)	0.042	0.095
3	Число очагов опухоли в печени >3	0.019	0.02	0,039
4	Число пораженных сегментов (>2)	0.036	0.151
5	Уни- или билобарный характер поражения	0.042	0.048	0,71
6	Объем резекции (сегментарные и обширные)	0.009	0.046	0,039
7	Отступ от края опухоли (<1 и 1 см)	0.0005	0.003	0,002

Согласно выявленным при многофакторном анализе прогностически значимым неблагоприятным критериям, которыми являлись: 1) поражение регионарных лимфатических узлов первичной опухоли; 2) число очагов опухоли в печени  > 3; 3) отступ от края опухоли < 1 см, 4) объем резекции (сегментарные и обширные). Анализированы данные 139 из 145 пациентов с прослеженной выживаемостью. Соответственно были выделено 5 групп, в которых больные: не имели  перечисленных факторов (1-я группа); имели 1 фактор (2-я группа); 2 фактора (3-я группа); 3 фактора (4-я группа) и 4 фактора (5-я группа). Получена достоверная разница выживаемости в перечисленных группах (р=0.001). При дальнейшем анализе не выявлено отличий по выживаемости между 1-й и 2-й группами, а также между 4-й и 5-й группами. В связи с этим группы, не имевшие отличий, были объединены. В итоге сформировано три группы, включавшие пациентов с 0-1 неблагоприятным фактором прогноза; 2 факторами и 3-4 факторами. Пациенты, имевшие 2 неблагоприятных фактора прогноза, достоверно отличались по выживаемости от больных с 0-1 и 3-4 факторами. Сравнение всех трех  групп выявило достоверно различную выживаемость (р=0.000) (рис.2, табл. 2).

 

Рис. 2. Выживаемость больных метастатическим КРР печени в зависимости от числа неблагоприятных факторов прогноза (р=0.000)

Таблица 2

Выживаемость больных метастазами КРР в печень в зависимости от числа неблагоприятных факторов прогноза

Число неблагоприятных факторов прогноза	n	Выживаемость
		Годичная (%)	3-летняя (%)	5-летняя (%)	10-летняя (%)	Медиана (мес.)
0-1  (1 группа)	76	85	67	57	23	36
2 (2 группа)	46	45	22	20	15	20
3-4  (3 группа)	17	25	7	0	0	15

Согласно выявленным при многофакторном анализе прогностически значимым неблагоприятным факторам разработана прогностическая шкала, определившая достоверные отличия выживаемости между тремя группами больных, имевших 0-1, 2 и 3-4 неблагоприятных фактора прогноза соответственно.

2. Факторы прогноза выживаемости у больных с нерезектабельными  метастазами КРР в печень. Общая выживаемость больных с нерезектабельными метастазами КРР в печень (группа сравнения)  составила: 1-летняя - 42%, 2-летняя - 15%, 3-летняя - 5% (Рис. 3). Медиана выживаемости - 8 мес. 

 

Рис. 3. Выживаемость больных с нерезектабельными метастазами КРР в печени

Проведена оценка влияния различных факторов на выживаемость пациентов в группе сравнения. Изучено 15 прогностических факторов: возраст, пол, источник первичной опухоли (ободочная или прямая кишка), стадия первичной опухоли (ТNM), химиотерапия, период выполнения резекции печени, степень дифференцировки первичной опухоли, максимальный размер опухоли печени, число очагов метастатической опухоли в печени,  уни- или билобарный характер поражения, время диагностики метастазов (мета- или синхронные), метастазы в регионарные лимфатические узлы, внепеченочное распространение метастатической опухоли. Другие факторы, которые были изучены у больных с резектабельными метастазами КРР в печень (основная группа), анализировать не представлялось возможным из-за самого факта отсутствия резекции печени. Информация о схемах, линиях проведенной химиотерапии была неполной, ввиду чего данные факторы также не анализировались отдельно.

Анализ выживаемости по Каплану-Майеру показал, что ни один из изучаемых факторов не имел достоверного влияния на отдаленный результат у больных с нерезектабельными метастазами печени.

Однофакторный регрессионный анализ показал достоверное влияние на выживаемость стадии (TNM-6) первичной опухоли (р=0,048), наличие метастазов в лимфатических узлах первичной опухоли (р=0,04) и близко к достоверному оказалось влияние химиотерапии при использовании современных химиопрепаратов  (р=0,062).

Многофакторный регрессионный анализ подтвердил достоверное влияние на выживаемость наличия метастазов в лимфатических узлах первичной опухоли (р=0,04), и близкого к достоверному влияние IV стадии (TNM - 6) первичной опухоли (p=0,054). Совокупные данные по достоверности выявленного влияния на выживаемость различных параметров у больных с нерезектабельными метастазами КРР в печени приведены в таблице 3.

Таблица 3

Факторы, достоверно влияющие на выживаемость больных с нерезектабельными метастазами КРР в печень

№ п/п	Прогностический фактор	Значение Р в зависимости от метода статистической обработки
		Каплан-Майер	Однофакторный регрессионный	Многофакторный регрессионный
1	Стадия первичной опухоли (ТNM UICC-6)  II-III ст./ IV ст.	0.14	0.048	0.054
2	Поражение регионарных лимфатических узлов первичной опухоли (есть\нет)	0.12	0.04	0.04

Прогноз заболевания у больных с нерезектабельными метастазами КРР.  Согласно разработанной нами прогностической шкале все пациенты с нерезектабельными метастазами КРР были распределены по группам прогноза выживаемости. Сложность группирования неоперированных на печени пациентов заключалась в отсутствии у них факторов, которые определялись в основной группе особенностями выполненной резекции: объем резекции (обширные и сегментарные) и отступ плоскости резекции от края опухоли (<1 и 1 см). В связи с этим, несмотря на невозможность выполнения  R-0 резекции в группе сравнения, больных в этой группе условно разделили на пациентов, которым в случае возможности достижения свободного края резекции, была бы показана обширная резекция (преимущественное поражение одной доли), или мультисегментарная резекция (множественные билобарные очаги). Проблема группирования пациентов по фактору ширины отступа плоскости резекции от края опухоли была решена проще: неблагоприятный фактор невозможности достижения широкого отступа (1 см) был присвоен всем пациентам, поскольку согласно критерию включения в группу сравнения, ни одному из пациентов не было возможно выполнить резекцию R-0. В результате все пациенты группы сравнения, учитывая число присутствовавших у каждого из них неблагоприятных факторов прогноза, были распределены только на две прогностические группы: с 2-мя и с 3-4 неблагоприятными факторами прогноза, что соответствовало 2-ой и 3-й группам шкалы прогноза выживаемости, рассчитанной для больных, перенесших резекцию печени. Сравнение этих двух групп между собой выявило близкое к достоверному различие в выживаемости (р=0.053) (рис.4, табл. 4).

Рис. 4. Выживаемость больных с нерезектабельными метастазами КРР печени в зависимости от числа неблагоприятных факторов прогноза (р=0.053)

Таблица 4

Выживаемость больных с нерезектабельными метастазами КРР в печени

в зависимости от числа неблагоприятных факторов прогноза

Число неблагоприятных факторов прогноза	n	Выживаемость
		Годичная (%)	3-летняя (%)	5-летняя (%)	Медиана (мес.)
2 (2 группа)	9	45	14	0	10
3-4  (3 группа)	24	44	5	0	6

При  сравнении выживаемости пациентов группы сравнения и основной группы, имевших два неблагоприятных прогностических фактора, выявило достоверное различие в выживаемости (р=0.049). В отличие от группы сравнения, где не получена 5-летняя выживаемость, в основной группе 5-летняя выживаемость после резекции печени составила 20% (рис.5, табл. 5). Данный факт доказывает позитивное влияние на выживаемость резекции печени у больных с двумя неблагоприятными факторами прогноза.

Рис. 5. Сравнение выживаемости пациентов с двумя неблагоприятными факторами в основной и группе сравнения (р=0.049)

Таблица 5

Выживаемость больных с нерезектабельными метастазами колоректального рака в печень в зависимости от числа неблагоприятных факторов прогноза

Пациенты с двумя неблагоприятными факторами	n	Выживаемость
		Годичная (%)	3-летняя (%)	5-летняя (%)	Медиана (мес.)
Группа сравнения	9	45	14	0	10
Основная группа	46	45	22	20	20

  Сравнение выживаемости пациентов основной и группы сравнения, имевших 3-4 неблагоприятных прогностических фактора, не выявило достоверного различия в выживаемости (р=0.083). Тем не менее, у пациентов, имевших 3-4 прогностически неблагоприятных фактора, годичная выживаемость (86% и 50%) и 3-летняя выживаемость (14% и 0%) были лучше в основной группе, чем в группе сравнения (рис. 6, табл. 6).

Рис. 6. Сравнение выживаемости больных с 3-4 неблагоприятными прогностическими факторами в основной и группе сравнения (р=0.083)

Таблица 6

Выживаемость больных с нерезектабельными метастазами КРР в печени

в зависимости от числа неблагоприятных факторов прогноза

Пациенты с 3-4 неблагоприятными факторами	N	Выживаемость
		Годичная (%)	3-летняя (%)	5-летняя (%)	Медиана (мес.)
Группа сравнения	24	50	0	0	6
Основная группа	17	86	14	0	15

Следовательно, сравнительный анализ выживаемости пациентов в основной и группе сравнения, основанный на учете числа неблагоприятных факторов прогноза, показал, что при наличии 3-4 неблагоприятных факторов резекция печени достоверно не влияла на отдаленные результаты лечения.

  3. Повторные резекции при метастазах КРР в печень.  Для оценки места повторных сегментарных резекций в хирургическом лечении больных с метастазами КРР в печень были проанализированы ближайшие и отдаленные результаты как сегментарных, так и обширных резекций печени, выполненных после ранее перенесенной резекции печени различного объема. Определены факторы, влияющие на выживаемость после повторных резекций печени при метастазах КРР в печень. Не отмечено достоверных отличий при сравнении степени местного распространения метастатической опухоли на момент первичной резекции печени у повторно оперированных больных и у больных, перенесших однократную резекцию печени, с учетом объема резекции. При сравнении тех же параметров на момент повторной резекции как при сегментарных, так и при обширных повторных резекциях печени не получено достоверных отличий от однократных операций того же объема ни по одному из факторов, характеризующих местное распространение метастатического процесса в том числе вовлечение сосудов, а также внепеченочное лимфогенное, инвазивное и гематогенное распространение. Следовательно, первичные и повторные  резекции печени у неоднократно оперированных больных выполнялись в тех же условиях распространения метастатического процесса, что и однократные резекции печени аналогичного объема.

Для определения травматичности повторных резекций печени при метастазах КРР были сопоставлены периоперационные параметры больных, перенесших повторные и однократные резекции. Повторные обширные резекции печени не сопровождались достоверным ухудшением каких-либо интра- и послеоперационных показателей.

Больных, перенесших повторные сегментарные резекции печени, мы разделили на две группы - первично оперированных в объеме сегментарной резекции и первично оперированных в объеме обширной резекции печени, поскольку очевидно, что сегментарная резекция культи печени после обширной резекции проводится в условиях резко измененной анатомии органа вследствие его гипертрофии, ротации, а также нередко при более выраженном спаечном процессе, чем после ранее перенесенной сегментарной резекции. Проведено сравнение между повторно и однократно оперированными больными по следующим периоперационным параметрам: средняя длительность операции; средняя интраоперационная кровопотеря; средний объем трансфузии донорской эритроцитарной массы; прием Прингла; отступ от края опухоли ( 1 см/< 1 cм); осложнения; осложнения специфические; средняя длительность послеоперационного стационарного лечения; госпитальная летальность. Было выявлено, что повторные сегментарные резекции, как после ранее выполненных сегментарных, так и после обширных резекций, достоверно не отличались от однократных сегментарных резекций ни по одному из параметров, за исключением длительности операции, которая значимо увеличилась при сегментарных резекциях у больных, перенесших ранее гемигепатэктомию. Следовательно, повторные сегментарные резекции вне зависимости от объема произведенной ранее резекции печени, не являются более травматичными операциями по сравнению с однократно выполненными сегментарными резекциями. 

При сравнении выживаемости после первой резекции печени повторно оперированных больных метастазами КРР в сравнении с выживаемостью больных, перенесших однократную резекцию печени, получено близкое к достоверному улучшение выживаемости в группе больных, перенесших в дальнейшем повторные резекции печени. Объем резекции печени не учитывался (рис. 7, табл. 7).

  Рис. 7. Сравнение выживаемости после повторных и однократных резекций печени (р=0.061)

Таблица 7

Выживаемость больных после повторных и однократных резекций печени по поводу метастазов КРР

Кратность операций	Число больных	Выживаемость
		3-летняя (%)	5-летняя (%)	10-летняя (%)	Медиана (мес.)
Повторные	30	60	48	28	44
Однократные	91	50	33	0	33

При сравнении выживаемости повторно оперированных больных с учетом объема первичной резекции печени не получено достоверное улучшение выживаемости пациентов, первично оперированных в объеме обширной резекции по сравнению с однократными обширными резекциями (р=0.141). Не получено отличий и в выживаемости после первичных сегментарных резекций повторно оперированных больных по сравнению с однократными сегментарными. Мы также провели сравнение выживаемости в зависимости от объема первичной резекции печени внутри группы повторно оперированных больных. Отдаленные результаты не отличались, хотя некоторые авторы находят различия выживаемости повторно оперированных больных в зависимости от объема первой операции, полагая, что худшую выживаемость необходимо ожидать у больных, первоначально перенесших обширную резекцию печени.

При сравнении выживаемости, рассчитанной с момента выполнения повторных резекций, с выживаемостью однократно оперированных больных без учета объема операции в контрольной группе достоверных отличий не получено. (р=0.266). Тем не менее, достаточно наглядными являются абсолютные показатели 5-летней и 10-летнй выживаемости в группах, демонстрирующие очевидную тенденцию к улучшению отдаленных результатов после повторных резекций печени (табл. 8).

Таблица 8

Выживаемость больных после однократных и повторных резекций печени (оценка с момента повторной резекции) по поводу метастазов КРР

Вид операций	Число Больных	Выживаемость
		3-летняя (%)	5-летняя (%)	10-летняя (%)	Медиана (мес.)
Повторные	30	37	37	37	19
Однократные	95	32	20	0	17

 

Прогностические факторы, влиявшие на выживаемость повторно оперированных больных, несколько отличались от прогностических факторов больных,  перенесших однократную резекцию печени (табл. 9).

Таблица 9

Факторы, оказывавшие достоверное влияние на выживаемость больных, перенесших  резекции печени по поводу метастазов КРР

№ п/п	Прогностический фактор	Число и доля (%) больных в зависимости от значения прогностического фактора	Р (сравнение выживаемости по Каплану-Майеру)
1	Максимальный размер опухоли печени  70 мм	9 (30)	<0,05
2	Множественные метастазы	19 (63)	<0,05
3	Диагностика рецидива метастатического поражения печени после первичной резекции  <12 мес.	10 (33)	<0,05

Анализ отдаленных результатов показал значимое влияние на выживаемость повторно оперированных больных: 1) максимального размера опухоли печени  70 мм; 2) множественных очагов опухоли в печени; 3) срока выполнения повторной операции <12 мес. Эти 3 фактора были использованы для шкальной прогностической оценки выживаемости. Достоверное отличие выживаемости (р=0.021) получено между группами больных, имеющих 0-1 и 2-3 из этих трех факторов вне зависимости от их комбинации.

  ВЫВОДЫ

1. Резекция печени является единственным методом лечения больных с метастазами КРР в печень, улучшающим прогноз и позволяющим повысить уровень 5-летней выживаемости до 41%.
2. Определены четыре независимых неблагоприятно влияющих на выживаемость фактора у больных с метастазами КРР в печень: число метастатических очагов в печени 4, наличие метастазов в лимфатические узлы первичной опухоли, край отступа от опухоли печени < 1см, необходимость выполнения обширной резекции печени в связи с местной распространенностью опухоли.
3. В зависимости от числа неблагоприятных прогностических факторов все пациенты могут быть разделены на группы с достоверно различающейся выживаемостью, что необходимо учитывать в определении прогноза резекции печени и выборе лечебной тактики.
4. Наименее эффективна резекция печени у  больных с метастазами КРР при наличии 3-4 неблагоприятных факторов прогноза, в связи с чем целесообразность резекции печени у этой категории больных должна определяться мультидисциплинарно с учетом возможностей и эффективности других методов лечения, в том числе лекарственной терапии.
5. Повторные резекции печени при метастазах КРР улучшают выживаемость больных по сравнению с однократными резекциями печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении показаний к резекции печени по поводу метастазов КРР в печень целесообразно учитывать наличие неблагоприятных факторов прогноза, а также шкалу прогноза резекции печени, определяющую достоверную разницу выживаемости у больных с 0-1, 2 и 3-4 неблагоприятными прогностическими факторами.
2. Резекция печени обеспечивает наилучшие отдаленные результаты и может являться первым этапом лечения при наличии не более 2 неблагоприятных прогностических факторов.
3. Все пациенты с рецидивом метастазов КРР в печени должны быть обследованы для оценки возможности выполнения резекции печени, в определении эффективности которой также необходимо учитывать наличие и число неблагоприятных факторов прогноза повторных резекций: максимальный размер опухоли печени  70 мм, множественные очаги опухоли в печени, срок выполнения повторной операции <12 мес. после первой операции на печени.
4. Повторные резекции печени требуют тщательной хирургической техники и, будучи выполненными в условиях специализированного отделения, обеспечивают аналогичные ближайшие результаты по сравнению с однократными резекциями печени. 

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З., Егоров В.И., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Сегментарные резекции при метастатическом колоректальном раке печени. Материалы Пленума правления Международной общественной организации Ассоциация хирургов - гепатологов Метастатический колоректальный рак печени. Сургут, 2010г; 40.
2. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З., Егоров В.И., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Сравнение радикальности сегментарных и обширных резекций печени при метастатическом колоректальном раке. Материалы Пленума правления Международной общественной организации Ассоциация хирургов - гепатологов Метастатический колоректальный рак печени. Сургут, 2010г; 38.
3. Вишневский В.А., Назаренко Н.А., Егоров В.И., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Казаков И.В., Икрамов Р.З., Ефанов М.Г., Козырин И.А. Отдаленные результаты резекций печени у больных с метастазами колоректального рака и первичным раком печени. Анналы хирургической гепатологии, 2010; 1: 43-52.
4. Вишневский В.А., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Филатов В.В., Казаков И.В., Паклина О.В., Икрамов Р.З., Ефанов М.Г., Козырин И.А. Анатомические сегментарные резекции при метастазах колоректального рака в печень. Анналы хирургической гепатологии. 2010; 3: 48-57.
5. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Казаков И.В. Прогностические факторы повторных резекций печени при метастазах колоректального рака // Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского, Т6. - №2. - 2011. - С. 96
6. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З., Егоров В.И., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В.. Отдаленные результаты резекций печени при метастазах колоректального рака. Сравнительная оценка радикальности сегментарных и обширных резекций. // Современные технологии в медицине. - Т. 1. - № 2. - 2010. - С. 28.
7. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В..Сегменториентированные  и анатомические сегментарные при метастатическом колоректальном раке печени: сравнение радикальности. // Современные технологии диагностики и лечения хирургических заболеваний. Сборник научных трудов. - Москва. - 2010. - С. 26.
8. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З., Егоров В.И., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В.. Сегментарные и обширные резекции печени при метастатическом колоректальном раке печени: сравнение радикальности // Современные технологии диагностики и лечения хирургических заболеваний. Сборник научных трудов. - Москва. - 2010. - С. 27.
9. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Демидова В.С., Казаков И.В., Козырин И.А. Особенности послеоперационной динамики биохимических показателей функции печени в зависимости от характера очаговых образований и объема резекции печени. Материалы XVII международного Конгресса гепатологов России и стран СНГ Актуальные проблемы хирургической гепатологии. Уфа,  2010: С. 39.
10. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Егоров В.И., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Прогноз выживаемости после резекций печени при метастатическом колоректальном раке печени. Материалы Пленума правления Международной общественной организации Ассоциация хирургов - гепатологов Метастатический колоректальный рак печени. Сургут, 2010г; 50.
11. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Казаков И.В., Козырин И.А. Отдаленные результаты резекций центральных сегментов печени при метастазах колоректального рака. Материалы XVII международного Конгресса гепатологов России и стран СНГ Актуальные проблемы хирургической гепатологии. Уфа,  2010: С. 41.
12. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Ближайшие результаты мезогепатэктомий при метастазах колоректального рака. Материалы XVII международного Конгресса гепатологов России и стран СНГ Актуальные проблемы хирургической гепатологии. Уфа,  2010: С. 38.
13. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Ближайшие результаты резекций центральных сегментов печени при метастазах колоректального рака. Материалы XVII международного Конгресса гепатологов России и стран СНГ Актуальные проблемы хирургической гепатологии. Уфа,  2010: С. 39.
14. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Отдаленные результаты мезогепатэктомий при метастазах колоректального рака. Материалы XVII международного Конгресса гепатологов России и стран СНГ Актуальные проблемы хирургической гепатологии. Уфа,  2010: С. 40.
15. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Ближайшие результаты резекций центральных сегментов печени по поводу доброкачественных новообразований. Материалы XVII международного Конгресса гепатологов России и стран СНГ Актуальные проблемы хирургической гепатологии. Уфа,  2010: С. 41.
16. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Паклина О.В., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В. Факторы. Влияющие на радикальность резекции печени у больных метастатическим колоректальным раком. Материалы Пленума правления Международной общественной организации Ассоциация хирургов - гепатологов Метастатический колоректальный рак печени. Сургут, 2010г; 52.
17. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Паклина О.В., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В.. Влияние на радикальность операции способа выполнения резекции печени и ширины отступа плоскости резекции от края опухоли у больных метастазами колоректального рака. // Современные технологии в медицине. - Т. 1. - № 2. - 2010. - С. 29.
18. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В.. Отдаленные результаты и прогноз резекций печени при метастатическом колоректальном раке печени // Современные технологии в медицине. - Т. 1. - № 2. - 2010. - С. 29.
19. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Паклина О.В., Икрамов Р.З., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В.. Условия радикальности резекций печени у больных метастатическим колоректальным раком // Современные технологии диагностики и лечения хирургических заболеваний. Сборник научных трудов. - Москва. - 2010. - С.78.
20. Ефанов М.Г., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Егоров В.И., Назаренко Н.А., Шевченко Т.В., Ионкин Д.А., Козырин И.А., Казаков И.В.. Прогноз резекций печени при метастатическом колоректальном раке // Современные технологии диагностики и лечения хирургических заболеваний. Сборник научных трудов. - Москва. - 2010. - С. 77. 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

  ГГЭ - гемигепатэктомия

КРР - колоректальный рак

МРА - многофакторный регрессионный анализ

ОРА - однофакторный регрессионный анализ

РГГЭ - расширенная гемигепатэктомия

СКТ - спиральная компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

СР - сегментарные резекции

CA 19-9 - карбоангидратный антиген

СЕА - карциноэмбриональный антиген

p53 - белок р53

KRAS - белок семейства ras

BRAF - белок семейства ras

Ki-67 - фактор пролиферации Ki-67

UICC - The International Union Against Cancer (Международный противораковый союз)

NCCN - аNational Comprehensive Cancer Network (Национальная всеобщая онкологическая сеть США)

ESMO - European Society for Medical Oncology (Европейское Общество медицинской онкологии)

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине