Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
ЕРШОВ ВАДИМ ИВАНОВИЧ
ОСТРЕЙШИЙ ПЕРИОД ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ВОПРОСЫ ОПТИМИЗАЦИИ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ
14.01.11 - нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание
ученой степени доктора медицинских наук
Москва - 2011
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научный консультант:
доктор медицинских наук,
профессор Бурдаков Владимир Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор, академик РАМН Скоромец Александр Анисимович
доктор медицинских наук,
профессор Котов Сергей Викторович
доктор медицинских наук Максимова Марина Юрьевна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Защита состоится л27 сентября 2011 года в 12.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.006.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре неврологии РАМН по адресу: 125367, г.Москва, Волоколамское шоссе, 80.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра неврологии РАМН по адресу: 125367, г.Москва, Волоколамское шоссе, 80.
Автореферат разослан: л28 февраля 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук Домашенко Максим Алексеевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) - наиболее тяжелое заболевание центральной нервной системы. Ежегодно в мире инсульт переносят около 6 миллионов человек (Суслина З.А. с соавт., 2005; Гусев Е.И., Скворцова В.И. с соавт., 2006). В России инсультом заболевают свыше 400-450 тыс. человек в год (Виленский Б.С., 2004; Яхно Н.Н. с соавт., 2005; Скоромец А.А. с соавт., 2007,2008; Суслина З.А. с соавт., 2007, 2009). При этом заболеваемость ОНМК в Российской Федерации составляет 2,5-4 на 1000 населения, что является одним из самых высоких показателей в мире (Верещагин Н.В. с соавт., 2002; Гусев Е.И., 2003; Шпрах В.В., 2005). И только в самое последнее время благодаря серьезным организационным усилиям стали появляться определенные позитивные тенденции (Скворцова В.И., 2009). Летальность при инсультах высокая - до 34,6-38% (Скворцова В.И., 2007; Wolfe C. et al., 2004). Cреди причин смерти инсульт занимает второе-третье место, являясь также главной причиной инвалидизации (Скворцова В.И., 2004; Гусев Е.И. с соавт., 2008; Broderick J.P. et al., 2004; Hachinski V., 2007). Таким образом, церебральный инсульт несет тяжелые моральные, социальные и экономические последствия. На долю ишемического инсульта (ИИ) приходится до 80% от числа всех случаев ОНМК (Гусев Е.И. с соавт., 2002; Верещагин Н.В., 2003; Исмагилов М.Ф., 2005). Летальность при ИИ также высокая и варьирует от 9,8 и до 38,2% (Жулев Н.М с соавт., 2002; Гусев Е.И. с соавт., 2003; Деев А.С. с соавт., 2003; Яхно Н.Н. с соавт., 2005; Федин А.И. с соавт., 2006). При этом острейший период ИИ, длящийся до 5-7 суток, протекает особенно тяжело и характеризуется наиболее высокой летальностью (Гусев Е.И. с соавт., 1997). В первые сутки заболевания умирает 21,74% больных от числа погибших за год (Dennis M.S. et al., 1989). Именно по этой причине изучение закономерностей клиники, течения, осложнений и прогноза в острейшем периоде ИИ является особенно важным.
Важнейшим вкладом в ангионеврологию в целом и понимание патогенеза ИИ в частности является концепция гетерогенности ИИ (Верещагиным Н.В., 2003, 2004; Суслина З.А. с соавт. 2003, 2007, 2009). Накоплен большой клинический материал, касающийся вопросов патогенеза, распространенности и клиники различных патогенетических подтипов (вариантов) ИИ. Однако требуют уточнения вопросы, касающиеся прогнозирования ИИ различных патогенетических подтипов.
Клиническая картина острейшего периода ИИ изучена хорошо. При этом наряду с собственно неврологическими проявлениями ИИ особую роль в его течении и прогнозе играют экстрацеребральные состояния и осложнения (Мартынов Ю.С., 1998; Пирадов М.А. с соавт., 2003; Рябинкина Ю.В. с соавт., 2009; Ding R. et al., 2000).
Изучение клинической картины ИИ тесно связано с прогнозированием его течения. Правильное представление об исходе заболевания каждого больного позволяет, во-первых, обоснованно ставить стратегические и тактические задачи ведения больного, во-вторых, планировать принятие решений по вопросам пребывания больного в стационаре, перемещений из одного подразделения в другое и выписки, в-третьих, взвешивать потенциальный риск и преимущества отдельных рискованных, но эффективных методов лечения в случаях, когда состояние больного крайне тяжелое и вероятность летального исхода высока, и, в-четвертых, принимать рациональное решение в случае недостатка материальных ресурсов (Ворлоу Ч.П. с соавт., 1998). В прошлом предпринимались многочисленные попытки создания математических моделей для решения задач экспресс-диагностики и прогнозирования течения и исходов ОНМК (Гурвиц Т.В. с соавт., 1976; Мисюк Н.С. с соавт., 1982; Anderson C.S. et al., 1994; Fiorelli M. et al.,1995; Counsell C. et al., 2001, 2002; Arsava E.M. et al., 2009). Главным недостатком большинства методик было то, что при количественной оценке признаков авторы, как правило, руководствовались собственными представлениями о роли того или иного синдрома в течение заболевания. Другие же модели включали слишком большое количество признаков и были неудобны в практическом применении. В работах Б.В.Дривотинова с соавт. (1994), И.И.Дегтярь с соавт. (2004) и В.В.Бурдакова с соавт. (2006) обозначилось новое направление прогнозирования ИИ - комплексный прогноз как неосложненных, так и осложненных форм заболевания, включающих сочетанную кардиальную патологию, артериальную гипертонию и сахарный диабет. При этом крайне важен выход на создание конечного аналитико-прогностического алгоритма на основе универсальной шкалы балльной оценки, а также анализа нейровизуализационной картины, результатов регрессионного анализа и нейросетевого моделирования. Данный подход поможет повысить эффективность ведения больных в острейшем периоде ИИ.
Практический врач последовательно идет от диагностики инсульта к его прогнозированию, а от прогнозирования к выбору оптимальной терапевтической тактики. При этом наиболее перспективным направлением терапии ИИ, наряду с активной реперфузией, признается нейропротекция (Скворцова В.И., 1993, 2004; Румянцева С.А., 2004; Скворцова В.И. с соавт. 2006; Скоромец А.А. с соавт., 2008; Румянцева С.А. с соавт., 2009; Fisher M., 2007). В целом задачами нейропротективной терапии являются: расширение терапевтического окна для пациентов, подлежащих тромболизису, а также прерывание звеньев ишемического каскада и борьба с отдаленными последствиями ишемии (Скоромец А.А. с соавт., 2008). Различают первичную и вторичную нейропротекцию (Скворцова В.И. с соавт., 2006). Наряду с хорошо известными нейропротекторами, такими как актовегин и церебролизин, появляются новые современные средства (цераксон и др.), показывающие высокую эффективность (Скворцова В.И. с соавт., 2007; Левин О.С., 2007; Clark W.M. et al.,1997; Gammans R.E. et al., 2000). При этом многие аспекты нейропротективной терапии при ИИ остаются дискутабельными. Изучение сравнительной эффективности данных препаратов для ИИ различной тяжести с позиций доказательной медицины представляется крайне важным.
Проведение комплексного изучения особенностей клиники, течения, осложнений и исходов ишемического инсульта в его острейшем периоде на основе нейросетевого, регрессионного и корреляционного анализов и создание пакета компьютерных программ, а также оптимизация вторичной нейропротекции позволят разработать новые подходы для решения актуальной научной проблемы - тактика ведения пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта.
Цель исследования - разработка новых подходов к повышению эффективности ведения больных в острейшем периоде ишемического инсульта на основе более точной диагностики, прогнозирования его течения и исходов, а также оптимизации нейропротективной терапии.
Задачи исследования:
1. Разработать алгоритм диагностики патогенетических подтипов ишемического инсульта и обосновать его преимущества по сравнению с традиционными подходами.
2. Сопоставить балльную оценку тяжести ишемического инсульта в острейшем периоде с исходом заболевания в первые три недели при различной локализации инфаркта головного мозга и патогенетических подтипах инсульта для разработки моделей прогнозирования его исходов. На основе результатов моделирования предложить алгоритм ведения больного в острейшем периоде заболевания.
3. Оценить зависимости вероятности исходов ишемического инсульта от характеристик очага по данным компьютерной томографии головного мозга.
4. Определить информативность мониторинга тяжести инсульта для прогнозирования его исхода, выявить клинико-прогностические особенности различных типов течения ишемического инсульта в острейшем периоде заболевания и дать практические рекомендации по ведению больных.
5. Оценить риски развития экстрацеребральных осложнений ишемического инсульта и разработать модели зависимости вероятности возникновения тромбоэмболии легочной артерии, пневмонии, острого инфаркта миокарда, острых нарушений сердечного ритма и острой сердечной недостаточности. Предложить подходы по профилактике экстрацеребральных осложнений.
6. Изучить сравнительные аспекты влияния актовегина, церебролизина и цераксона на выраженность клинико-неврологической картины в острейшем и остром периодах ишемического инсульта.
Научная новизна исследования
Разработан алгоритм диагностики патогенетических подтипов ишемического инсульта, позволяющий улучшить качество диагностических мероприятий.
Выявлены критические значения тяжести ишемического инсульта, что необходимо учитывать при планировании лечебных и мониторинговых мероприятий.
Выявлены различия рисков развития летальных исходов при различных локализациях и патогенетических подтипах, что имеет значение при принятии решения о сроках пребывания в блоках интенсивной терапии больных с кардиоэмболическими инсультами, а также с инсультами в вертебрально-базилярной системе.
Предложен способ прогнозирования ишемического инсульта на основе вычисления клинико-неврологическокого коэффициента, позволяющий оценить риски развития церебральных осложнений ишемического инсульта (Патент на изобретение № 2297786).
Выявлены критические значения размеров очага и величины смещения срединных структур головного мозга по данным компьютерной томографии, требующие особых подходов к ведению больного.
Впервые показано, как темпы динамики тяжести ишемического инсульта в острейшем периоде заболевания влияют на его исход в трехнедельный период, что позволяет расширить группу тяжелых инсультов за счет среднетяжелых с неблагоприятным течением и требует осуществления комплекса мероприятий по выявлению причины ухудшения состояния.
Доказана эффективность препаратов цераксон и церебролизин при лечении больных в острейшем периоде ишемического инсульта. Кроме того выявлена категория тяжести ишемического инсульта, при которой применение препаратов приводит к улучшению жизненного прогноза.
В результате проведенного исследования на основании комплексного системного подхода удалось разработать концепцию острейшего периода ишемического инсульта как сложной системы, состоящей из комплекса синергетических элементов, позволяющей прогнозировать особенности течения, осложнения и исходы заболевания, в том числе и в условиях оптимизации нейропротективной терапии (Серебряная медаль VII Московского международного салона инноваций и инвестиций, 2007).
Теоретическая и практическая значимость работы
Предложен алгоритм дифференциальной диагностики патогенетических подтипов ишемического инсульта, что позволяет улучшить качество диагностики, снизить количество неопределенных патогенетических диагнозов.
Разработаны критерии управления перемещением больного в острейшем периоде ишемического инсульта из блока интенсивной терапии в общую палату.
Предложены пути улучшения профилактики экстрацеребральных осложнений в зависимости от рисков развития пневмонии, острого инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, острых нарушений сердечного ритма и острой сердечной недостаточности.
На основании анализа прогностического значения мониторинга тяжести ишемического инсульта в острейшем периоде заболевания разработаны подходы к ведению больного с неблагоприятным течением.
В результате проведенного моделирования исходов ишемического инсульта по данным компьютерной томографии головного мозга предложены тактико-консультативные подходы к ведению больных с большими очагами и большой величиной смещения срединных структур мозга.
Разработаны автоматизированная система раннего прогнозирования ишемического инсульта (Свидетельство Роспатента № 2003610351) и нейросетевой алгоритм прогнозирования особенностей течения острейшего периода. Данные компьютерные программы дают возможность практическому врачу получить информацию о рисках развития осложнений и летальных исходов, а также планировать мероприятия по отслеживанию динамики течения заболевания.
Предложены подходы к назначению препаратов цербролизин и цераксон при различной тяжести ишемического инсульта.
Составлен объединенный алгоритм ведения больного в острейшем периоде ишемического инсульта, включающий вопросы перемещения больного в стационаре, терапии и профилактики осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Разработанные модели прогнозирования исходов ишемического инсульта позволяют выявить особенности для групп с различной локализацией инфаркта мозга и патогенетическими подтипами заболевания, что имеет значение для выбора тактики ведения больных. Для острейшего периода ишемического инсульта характерно наличие критических значений тяжести, при которых кардинально меняется прогноз заболевания.
2. Показатели мониторинга тяжести состояния больных ишемическим инсультом в течение острейшего периода позволяют прогнозировать исход заболевания в его первые три недели. Имеет место нелинейная зависимость между тяжестью ишемического инсульта и вероятностью развития его экстрацеребральных осложнений (тромбоэмболии легочной артерии, пневмонии, острого инфаркта миокарда, острых нарушений сердечного ритма и острой сердечной недостаточности).
3. Применение препарата цераксон в суточной дозе 2г., а также препарата церебролизин в суточной дозе 10 мл в острейшем периоде ишемического инсульта приводит к лучшему восстановлению неврологических функций в сравнении с группой контроля. Существуют значимые особенности в эффективности нейропротекторов при различной тяжести ишемического инсульта.
Декларация личного участия
Диссертация является результатом самостоятельной работы автора, которым собрано и проанализировано 95% фактического материала. Результаты клинического и параклинического обследования, приведенные в диссертации, полностью соответствуют регистрационным документам (сводным таблицам, историям болезни). Степень достоверности научных результатов подтверждается представительностью собранного материала, использованием корректных и современных методик исследования и проведенных расчетов, что подтверждено актом проверки достоверности первичной документации и личного участия автора.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты научного исследования внедрены при лечении больных с ишемическими инсультами в работе неврологических и нейрореанимационных отделений Оренбургской областной клинической больницы, Оренбургской областной клинической больницы №2, Самарской областной клинической больницы им. М.И.Калинина, Муниципальной городской клинической больницы № 3 г. Оренбурга, Муниципальной городской клинической больницы им. Пирогова г. Оренбурга, а также на кафедре неврологии ФППС ОрГМА при подготовке врачей-неврологов, клинических интернов и ординаторов.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на V областной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры анестезиологии и реаниматологии ОрГМА в г. Оренбурге (2000 г.), городской конференции неврологов Актуальные вопросы острой цереброваскулярной патологии в г. Оренбурге (2003 г.), региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов в г. Оренбурге (2003 г.), II, III, V, VIII и IX межобластных научно-практических конференциях неврологов Самарской и Оренбургской областей (2001-2004 г.г.), научно-практической конференции, посвященной юбилею кафедры неврологии и нейрохирургии СГМУ в Самаре (2005), XII и XIII Российском национальном конгрессе Человек и лекарство в г. Москве (2005, 2006 г.г.), VIII Всероссийском съезде неврологов в г. Казани (2001г.) и IX Всероссийском съезде неврологов в г. Ярославле (2006г.), I национальном конгрессе терапевтов в г. Москве (2006 г.), VII Московском международном салоне инноваций и инвестиций (2007г.), на региональной научно-практической конференции неврологов, посвященной 10-летию кафедры неврологии ФППС ОрГМА в г. Оренбурге (2009 г.).
Работа апробирована и рекомендована к защите на расширенном заседании кафедр неврологии ФППС, нервных болезней, медицинской генетики и нейрохирургии ГОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава 19 января 2010 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликована 41 печатная работа (12 из них в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК), получен 1 патент на изобретение, 1 свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ.
Связь работы с научными программами
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава. Номер гос. регистрации 0120.0 510204.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, девяти глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 48 таблицами и 51 рисунком. Библиографический указатель включает 441 источник литературы, из которых, 282 на русском языке.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методика исследования
Исследования проводились в стационаре муниципальной городской клинической больницы № 3 города Оренбурга в период с 2002 по 2009 годы. В исследование включено 826 больных в острейшем периоде ишемического инсульта (ИИ) (5-7 суток по Е.И.Гусеву с соавт. (1997)) в возрасте от 32 до 84 лет, из них было 420 мужчин и 406 женщин. 650 больных составили группу основного исследования по изучению семиотики ИИ различных локализаций и патогенетических подтипов, разработке шкалы количественной оценки синдромов и признаков заболевания и проведению моделирования. Данная группа разделена на две подгруппы. Подгруппа из 500 больных была взята для проведения непосредственно баллирования и построения моделей (200 больных ИИ в системе правой средней мозговой артерии (ПСМА), 200 больных ИИ в системе левой средней мозговой артерии (ЛСМА), 100 случаев ИИ в вертебрально-базилярной системе (ВБС)). Подгруппа из 150 больных (по 50 для каждой из локализаций) была взята для проверки воспроизводства полученных моделей. Из данной группы для 53 больных проводился анализ динамики тяжести ИИ на 1,2,3 и 5 сутки заболевания, а также проводилось прогнозирование течения острейшего периода (нейросетевой анализ). В контрольную группу больных при нейросетевом прогнозировании вошли 20 человек.
Группа больных, включенных в исследование по нейровизуализационному прогнозированию ИИ составила 50 человек.
Все больные получали максимально унифицированную базисную терапию ИИ в соответствии с рекомендациями Европейской Инициативной Группы по проблеме Инсульта (EUSI, 2003), Европейской инсультной организации (ESO, 2008), протоколом, стандартами Росздрава, направленними на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики.
Группа из 106 больных была взята для изучения сравнительной эффективности нейропротективной терапии (см стр.13).
Диагноз ИИ устанавливался в том случае, если у больного имело место острое (минуты или часы) развитие очагового дефекта неврологических функций цереброваскулярного происхождения длительностью не менее 24 часов. Характер инсульта уточнялся с помощью компьютерной томографии (КТ) головного мозга, магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Обследование проводилось в первые 36 часов заболевания. В исследование были включены лишь те случаи ИИ, когда от момента возникновения заболевания до начала обследования и лечения проходило не более суток.
Для диагностики ишемического инсульта, его патогенетических подтипов и сочетанной соматической патологии использовались следующие методы исследования: сбор анамнеза, клиническое исследование неврологического и соматического статуса по общепринятым методикам, КТ головного мозга, МРТ головного мозга, ультразвуковая доплерография экстра и интракранеальных сосудов (УЗДГ), электрокардиография (ЭКГ), мониторирование ЭКГ и, при необходимости, холтеровское мониторирование, офтальмоскопия, исследование общего анализа крови (ОАК) (определение количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ)), определение активности аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, уровня холестерина, -липопротеидов, глюкозы крови, креатинина, времени свертываемости, международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового индекса (ПТИ), количества тромбоцитов. При осуществлении мониторинга тяжести инсульта проводилось трехкратное исследование неврологического статуса и параклинических показателей (ЭКГ, ОАК, биохимических анализов). По показаниям выполнялось исследование ликвора. При разработке моделей прогнозирования исходов полушарных ИИ по данным КТ головного мозга анализировались следующие показатели: объем очага ишемического инсульта в куб. см и величина смещения срединных структур мозга в мм.
Была использована следующая медицинская аппаратура: спиральный компьютерный томограф Toshiba Asteion VR (Япония), ультразвуковой доплерограф c функцией дуплексного сканирования GE VIVID 5 (США), электрокардиограф Schiller Cardiovit AT-1 (Австрия), биохимический анализатор Labsystems Chemistry Analyser FP-901 (Финляндия), анализатор свертывания двуканальный автоматизированный АСКа-01 Астра (Россия), нейро-кардиомонитор Микролюкс Кентавр II РС (Россия), кардиомонитор Hewlet Packard Viridia M 3046 A (Германия).
Диагностика патогенетического подтипа ИИ осуществлялась в соответствии с критериями TOAST (Adams H.P.et al.,1993) и на основе разработанного диагностического алгоритма*.
Для количественной оценки синдромов и признаков, включенных в исследование использовалась модифицированная методика определения весовых коэффициентов (Мисюк Н.С., 1980; Бурдаков В.В. с соавт., 2004; Дегтярь И.И., 2006). Выделено 74 наиболее значимых признаков (симптомов, синдромов). Условно все признаки можно разделить на 3 группы. Первая группа включала 34 неврологических синдрома. Вторая группа - 24 признака, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы. Третья группа включала 13 параклинических признаков. Оценивался возраст больного, а также наличие сахарного диабета и ожирения. Все случаи ишемического инсульта были подразделены на легкие инсульты (инсульты с минимальной симптоматикой), среднетяжелые, тяжелые инсульты и инсульты с летальным исходом. К первой группе инсультов были отнесены больные с небольшим неврологическим дефектом, а также с симптоматикой, регрессировавшей к концу острого периода. К среднетяжелым инсультам - случаи с выраженным неврологическим дефектом, но при отсутствии признаков грубого отека мозга и дислокации ствола мозга, а так же при тяжелых кардиальных нарушениях (острая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда). К тяжелым инсультам были
_________
*Для разработки алгоритма была задействована экспертная группа. Были принят вариант (из трех представленных), при использовании которого получено наименьшее количество расхождений с результатами диагноза в соответствии с критериями TOAST при диагностике трех основных подтипов ИИ.
отнесены случаи, когда наряду с грубым неврологическим дефектом присутствовали явления дислокации ствола мозга, нарушения витальных функций, а также тяжелые экстрацеребральные нарушения (острая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии). Баллирование синдромов и признаков осуществлялось по единой 10-балльной шкале, где каждый случай легкого инсульта, когда встречался определяемый признак, оценивался в 1 балл, среднетяжелого - в 4 балла, тяжелого - в 7 баллов, а инсульта с летальным исходом - в 10 баллов. Таким образом, между всеми четырьмя градациями тяжести ИИ были соблюдены равные интервалы (3 балла). Мы исходили из того, что чем тяжелее признак, тем чаще он будет встречаться в группе летальных и тяжелых инсультов, и наоборот. Расчет значений каждого из признаков осуществлялся по формуле:
;
где n 1 - количество легких инсультов; n 2 - количество среднетяжелых инсультов; n 3 - количество тяжелых инсультов; n 4 - количество летальных инсультов; Z - искомый коэффициент.
Учитывая, что признаки не являются равнозначными по своей прогностической сущности, нами был введен поправочный коэффициент. Так, для неврологических синдромов, острого инфаркта миокарда, острой сердечной недостаточности он составил 1,0. Для неврологических симптомов и значимых кардиальных синдромов коэффициент равен 0,9. Для менее значимых кардиальных синдромов, специфичных лабораторных и инструментальных признаков поправочный коэффициент составил 0,7-0,8. Для неспецифичных лабораторных и инструментальных признаков - 0,6*.
Тяжесть инсульта в каждом отдельном случае равнялась сумме баллов признаков, его образующих:
; где
Х - тяжесть инсульта в каждом отдельном случае, i = 1,2,3,4,Е, m; Zi - значение каждого из коэффициентов
Для проведения моделирования течения, осложнений и исходов ИИ применялись метод нелинейной регрессии и нейросетевой анализ.
С целью составления регрессионных моделей прогнозирования исходов ИИ в трехнедельный период на основании исходной тяжести заболевания вся выборка была систематизирована в соответствии с тяжестью состояния в баллах. Выделено 13 интервалов тяжести инсульта: до 10 баллов, 10,1-20 баллов, 20,1-30 баллов, 30,1-40 баллов, 40,1-50 баллов, 50,1-60 баллов, 60,1-70 баллов, 70,1-80 баллов, 80,1-90 баллов, 90,1-100 баллов, 100,1-110 баллов, 110,1-120 баллов, более 120 баллов. По
__________
* При проведении баллирования была задействована экспертная группа, выбравшая наиболее соответствующий задачам исследования алгоритм из 3 представленных.
каждому из интервалов вычислялась средняя летальность:
;
где R - средняя летальность интервала; S - количество летальных случаев в интервале; n - общее количество больных в интервале.
Учитывая характер зависимости, представленной результатами наблюдений, в
качестве математической модели было принято уравнение фон Берталанфи с его модификациями:
;
где х - тяжесть состояния в баллах; Y - вероятность исходов и осложнений ИИ в %; Yo и Yb - соответственно минимальное и максимальное значение уровня летальности (улучшения состояния) и осложнений ИИ в %; k, m - неопределенные коэффициенты, вычисленные методом наименьших квадратов, единые для всех значений Х; е - основание натурального логарифма.
По аналогичной методике были построены модели зависимостей вероятной летальности и вероятности улучшения состояния при различных локализациях и патогенетических подтипов инсульта, вероятности развития пневмонии, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), острого инфаркта миокарда (ОИМ), острых нарушений сердечного ритма и острой сердечной недостаточности.
Для каждой из разработанных моделей была осуществлена проверка ее воспроизводства для самостоятельной выборки из 150 ИИ. Показатели воспроизводства моделей были статистически сравнены с расчетными показателями.
С целью изучения зависимости вероятной летальности от темпа динамики тяжести инсульта в течение острейшего периода заболевания значения динамики определялись путем нахождения разности тяжести инсульта в конечные сутки изучаемого временного отрезка и тяжести инсульта в исходные сутки. Затем рассчитывался процент динамики тяжести инсульта от исходного уровня (Бурдаков В.В. с соавт., 2001).
Построение нейросетевого алгоритма прогнозирования течения острейшего периода ИИ на основании анализа исходной клинической картины осуществлялось с помощью программы Statistica for Windows 8,0 Statsoft. Критериями эффективности алгоритма явились его операционные характеристики при прогнозировании типов течения ИИ в контрольной группе.
С целью разработки моделей прогнозирования исходов ИИ по данным КТ головного мозга взяты больные с полушарными ИИ давностью до 2 суток. Весь ряд полученных величин (объем очага, величина смещения срединных структур мозга) был разделен на несколько фрагментов, в каждом из которых вычислялась летальность и вероятность улучшения состояния. В дальнейшем проводилось моделирование зависимости вероятной летальности и вероятности улучшения состояния больного от величин объема ишемического очага и смещения срединных структур мозга по данным КТ.
Разработаны две сложные прогностические системы. Первая основана на пространственном моделировании зависимости вероятной летальности от тяжести ИИ при различных темпах динамики тяжести состояния в течение острейшего периода заболевания. Второй прогностической системой явилась система раннего прогнозирования ишемического инсульта (СРПИ). СРПИ представляет собой оригинальную патентованную компьютерную программу, основанную на результатах моделирования течения, исходов и осложнений ИИ.
Для изучения сравнительной эффективности нейропротективной терапии взята группа из 106 больных в первые сутки ИИ. Данная группа была разделена на 4 подгруппы. В первую вошло 32 больных, получавших церебролизин в течение 10 дней в дозе 10 мл/сут. внутривенно. Во вторую подгруппу вошел 21 больной, получавщие актовегин в течение 10 дней в дозе 1г./сут. внутривенно. В третью подгруппу вошел 21 больной, получавшие цераксон в течение 10 дней в дозе 2г./сут. внутривенно. Группу контроля составили 32 больных, получавших стандартную базисную терапию ИИ, исключавшую нейропротекцию.
Критерии включения больных в исследование по изучению сравнительной эффективности нейропротективной терапии: 1). возраст 40-77 лет; 2). ИИ давностью до 24 часов, возникший впервые, и подтвержденный КТ или МРТ исследованиями; 3). Тяжесть инсульта по шкале NIHSS 2-20 баллов включительно. Критерии исключения: 1). полный регресс неврологической симптоматики в течение 24 ч от момента развития заболевания; 2). повторный инсульт; 3). геморрагический инсульт; 4). давность инсульта более 24 часов; 5). тяжесть инсульта по шкале NIHSS за пределами интервала 2-20 баллов; 6). индивидуальная непереносимость изучаемых препаратов; 7). беременность и кормление грудью; 8).другие заболевания ЦНС в стадии декомпенсации; 9) больные с острым инфарктом миокарда, выраженной сердечной, почечной и печеночной недостаточностью; 10).больные с другими заболеваниями, сопровождающимися грубыми нарушениями метаболизма и системной гемодинамики. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести состояния на момент включения (шкалы NIHSS, Оригинальная шкала Е.И.Гусева, В.И.Скворцовой, индекс Бартел) и фоновым заболеваниям. Всем больным проводили исследования соматического и неврологического статуса по общепринятым методикам на 1-е сутки заболевания (при поступлении), на 4-е, 7-е и 21-е сутки от начала инсульта. Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей использовались балльная шкала инсульта Национального института здоровья (NIHSS), оригинальная шкала Е.И.Гусева, В.И.Скворцовой и индекс уровня социальной адаптации Бартел.
Статистическая обработка полученных данных осуществлялась в соответствии с общепринятыми методиками вариационной статистики с определением средней величины, стандартных отклонений, доверительного интервала, величины статистически значимости различий (р). Для достоверности различий между группами применяли критерий Стьюдента (tнабл; tкр) и критерий Лапласа (zнабл; zкр). Различия между группами признавались достоверными при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-патогенетическая характеристика острейшего периода ишемического инсульта
На основании анализа клинической картины у 650 больных ишемическим инсультом в системах ЛСМА, ПСМА и ВБС был выявлен широкий спектр общемозговой симптоматики (Таб.1.).
Очаговая неврологическая симптоматика была разнообразна. Среди больных с полушарными инсультами наибольшее распространение получил разной степени выраженности пирамидный гемисиндром. Так, в группе больных с ишемическим инсультом в системе ЛСМА правосторонняя гемиплегия и глубокий гемипарез имели место у 41,6±6,11% больных, более легкие пирамидные нарушения (правосторонний гемипарез и пирамидный дефицит) встречались у 48,736,19% больных.
Таблица 1.
Сравнительная характеристика общемозговой неврологической симптоматики и менингеального синдрома в клинике ишемического инсульта
Синдромы | Кол-во | % от общего числа больных ИИ в ПСМА (n=250) | Кол-во | % от общего числа больных ИИ в СМА (n=250) | Кол-во | % от общего числа больных ИИ в ВБС (n=150) |
Головная боль | 90 | 365,95 | 55 | 225,14 | 38 | 25,337,0 |
Головокружение (включая системное для ВБС) | 84 | 33,65,83 | 51 | 20,44,96 | 98 | 65,337,71 |
Кома Сопор Оглушение | 9 5 50 | 3,62,11 21,74 204,96 | 13 4 47 | 5,22,75 1,61,56 18,84,84 | 13 0 13 | 8,674,5 8,674,5 |
Дыхательная аритмия | 8 | 3,22,11 | 10 | 42,43 | 13 | 8,674,5 |
Центральная гипертермия | 7 | 2,81,74 | 11 | 4,42,43 | 3 | 22,26 |
Одышка В т.ч. более 40 | 47 1 | 18,84,76 0,40,3 | 41 4 | 16,44,54 1,61,23 | 32 0 | 21,336,58 0 |
Менингеальный синдром в т.ч. грубый | 28 1 | 11,23,88 0,40,3 | 27 3 | 10,83,72 1,21,23 | 18 2 | 125,25 1,331,61 |
В группе больных с правополушарным процессом левосторонняя гемиплегия имела место в 35,25,92% случаев, левосторонний гемипарез и пирамидный дефицит - у 62,4±6,02% больных. Центральный парез лицевого нерва в группах полушарных инсультов несколько уступал распространенности пирамидных гемисиндромов. Среди инсультов в системе ПСМА данный синдром встречался у 87,6±4,09% больных. В группе больных с ишемическими инсультами в системе ЛСМА распространенность центрального пареза лицевого нерва составила 84±4,54%.
Патологические стопные знаки (симптомы Бабинского, Чеддока, Оппенгейма, Жуковского, Гордона) во всей выборке имели место в 35,69±3,68% случаев. При ишемическом инсульте в системе ПСМА патологические стопные знаки встречались у 41,6±6,11% больных, при ишемическом инсульте в системе ЛСМА - у 44,8±6,16% больных. У 10,67±4,94% больных с инсультами на уровне мозгового ствола также имели место патологические стопные знаки.
Нарушения речи, в целом, встречались в 41,84±3,78% случаев. Распространенность дизартрии: 10±4,85% при инсульте в ВБС, 14±4,3% при инсульте в ЛСМА, 22,8±5,2% при инсульте в ПСМА. Сенсо-моторная афазия была наиболее распространена в группе больных с ишемическим инсультом в системе ЛСМА - 48,4±6,19% больных из данной группы. Грубая (тотальная и субтотальная) сенсо-моторная афазия имела место при данной локализации в 21,2±5,07% случаев. Моторная афазия была распространена несколько реже. Только 14,8±4,3% больных с ишемическим инсультом в системе ЛСМА имели данный вид речевых нарушений. Грубую моторную афазию имели 3,2±2,18% больных с данной локализацией заболевания. Амнестическая афазия встречалась лишь в 1,2±1,35% случаев ишемических инсультов в системе ЛСМА. Аутотопагнозии и анозогнозии встречались в 4,8±2,65% случаев инсульта в ПСМА. Расстройства чувствительности (гипестезии, гипалгезии), выделенные в самостоятельный синдром, наблюдались, главным образом, при полушарных процессах. При ишемических инсультах в системе ПСМА таких случаев было 101 (40,46,08%). При поражении левой гемисферы расстройства чувствительности имели место в 20,85,03% случаев, что достоверно (р<0,05) ниже соответствующего показателя для группы больных с ИИ в системе ПСМА. В целом, распространенность нарушений чувствительности (без учета альтернирующих синдромов) составила 27,23±3,41%.
В группе больных с ишемическим инсультом на уровне среднего мозга наблюдалась следующая симптоматика: синдром Вебера - 7,334,12% случаев (в т.ч. грубый синдром Вебера - 3,33±2,87%), верхний и нижний красноядерные синдромы - 1,331,84% случаев.
Среди больных с ишемическим инсультом на уровне среднего этажа мозгового ствола имели место: синдром Фовилля - 2,672,58% случаев, синдром Мийяра-Гублера - 22,24% случаев, вестибулярный синдром - 45,338,04% случаев, атактический (мозжечковый) синдром - 21,336,56% случаев.
В группе больных с локализацией ишемии мозга преимущественно на уровне бульбарного отдела мозгового ствола встречалась следующая симптоматика: бульбарный синдром - 31,347,48% случаев, в том числе грубый бульбарный синдром - 14,675,66% случаев, синдром Валленберга-Захарченко - 9,334,66% случаев. В целом, полученные цифры по семиотике острейшего периода ИИ принципиально не отличаются от данных литературы (Гусев Е.И. с соавт., 1995; Гайгалайте В. с соавт.,2002; Евзельман М.А. 2003; Bogousslavsky J. et al., 1988; Melo P. et al., 1992; Kadojic D. et al., 2005 и др.).
Для диагностики патогенетических подтипов ИИ предложен алгоритм, основанный на рейтинговом тестировании основных клиническо-параклинических составляющих. В основу тестирования положен принцип патогномоничности клинических и параклинических признаков для того или иного патогенетического подтипа ИИ. Степень патогномоничности признаков оценивается по условно взятой 3-х балльной системе. При высокой степени патогномоничности клинического или параклинического признаков патогенитическому подтипу ИИ выставляется балльная оценка 3. При этом данный клинический или параклинический признак не должен встречаться при других подтипах. При средней степени патогномоничности клинического или параклинического признака патогенетическому подтипу ИИ выставляется балльная оценка 2. Данный клинический или параклинический признак может встречаться еще при одном подтипе ИИ. При наличии низкой степени патогномоничности клинического или параклинического признака патогенетическому подтипу ИИ выставляется балльная оценка 1. Данный клинический или параклинический признак может встречаться при нескольких других патогенетических подтипах ИИ. Кроме того, он может не иметь определяющего клинико-патогенетического значения. При отсутствии патогномоничности признака патогенетическому подтипу ишемического инсульта выставляется балльная оценка 0.
В таблице 1 представлены результаты рейтингового тестирования 11 основных клинико-параклинических признаков при диагностике патогенетического подтипа ИИ.
Алгоритм определения патогенетического подтипа ишемического инсульта
1.По каждому случаю ишемического инсульта рассчитывается сумма баллов для каждой из патогенетических граф.
2.В случае, когда количество баллов в одной из патогенетических граф на 2 и более превышает количество баллов остальных граф, данный подтип ишемического инсульта считать доказанным.
3. В случае, когда количество баллов в одной из патогенетических граф на 1 превышает количество баллов остальных граф, данный подтип ишемического инсульта считать вероятным.
4. Если сумма баллов по каждой из граф ниже 2, патогенетический подтип считать неопределенным.
5. При равенстве баллов для нескольких граф патогенетический подтип считать неопределенным.
Была осуществлена диагностика патогенетических подтипов ИИ в соответствии с критериями TOAST и по вышеприведенному алгоритму. Процент совпадающих диагнозов составил 88,15. Не было значимых различий при диагностике атеротромботического, кардиоэмболического и лакунарного подтипов.
Таблица 2.
Диагностическая таблица патогенетических подтипов
ишемического инсульта
Признак | КЭ | АТ | ГД | К |
1.Эпизоды малых инсультов ранее и/или клинические признаки сосудистой деменции и/или наличие лакунарных кист на КТ, МРТ при отсутствии выявленного источника тромбоза и эмболии | 3 | |||
2.Системные артериальные эмболии в анамнезе | 3 | |||
3.Артериальная гипертония при отсутствии источника кардиоэмболии | 2 | 2 | ||
4.Наличие чисто двигательного, чисто чувствительного гемисиндромов умеренной степени выраженности или изолированного атактического синдрома | 2 | |||
5.Большой неврологический дефект, состоящий из нескольких синдромов | 1 | 1 | 1 | |
6.Низкое АД или гемодинамически значимые колебания АД | 3 | |||
7.Наличие артериального стеноза, совпадающего с зоной инфаркта и подтвержденного дуплексным сканированием | 3 | |||
8.Наличие диагностированного источника эмболии (мерцательной аритмии, порока сердца, эндокардита, инфаркта миокарда давностью до 1 мес. и др.) | 3 | |||
9.Очаг по данным КТ, МРТ не более 1-1,5 см | 2 | |||
10. Обширный очаг по данным КТ, МРТ | 1 | 1 | 1 | |
11.ТИА в том же сосудистом бассейне | 3 | |||
12. ТИА или инсульты более, чем в одном бассейне | 3 |
При этом процент диагностированных патогенетических подтипов ИИ (без неопределенного) был достоверно (р<0,01, zкр=1,96, zнабл=3,25 ) выше при использовании разработанной методики (80 % против 72,31%).
Распространенность патогенетических подтипов ИИ представлена в таб. 3.
Таблица 3.
Распространенность патогенетических подтипов ишемического инсульта
Патогенетический подтип ИИ | Количество больных с данным подтипом | Процент от общего количества больных (n=650) |
Кардиоэмболический | 127 | 19,543,02 |
Атеротромботический | 216 | 33,233,61* |
акунарный | 114 | 17,542,89 |
Гемодинамический | 63 | 9,692,2 |
Неопределенный | 130 | 203,08 |
*Достоверность различий между встречаемостью атеротромботического и других определенных подтипов р<0,05.
Чаще других имел место атеротромботический подтип ИИ (p<0,05), что соответствует литературным данным (Верещагин Н.В. с соавт., 2002; Исмагилов М.Ф., 2005; Суслина З.А., 2007; Суслина З.А. с соавт., 2009). Летальность при атеротромботическом подтипе ИИ была невысокой - 12,964,33% и значимо не зависила от локализации инсульта. Кардиоэмболические инсульты встречались реже атеротромботических - 19,543,02%. Однако летальность при данном подтипе была значительно выше (25,27,61%). Для больных с кардиоэмболичсеским подтипом ИИ было характерно наличие более тяжелой кардиальной симптоматики.
акунарные ИИ встречались в 17,542,89%. Лакунарный патогенетический подтип характеризовался наличием умеренной очаговой симптоматики. В клинике лакунарного инсульта достоверно чаще, чем в клинике других инсультов регистрировались умеренные пирамидные синдромы и атаксия. Общемозговой синдромокомплекс практически отсутствовал. Летальных исходов не было.
Реже имел место гемодинамический подтип ИИ - 9,692,2% от общего количества больных. Данный патогенетический подтип чаще всего имел место при стволовой локализации инсульта. При гемодинамическом подтипе ИИ летальность составила 9,527,21%. Следует отметить, что клинические проявления при кардиоэмболическом, атеротромботическом и гемадинамическом подтипах достоверно не различались.
Проведенная количественная оценка позволила выделить группу прогностически неблагоприятных синдромов (признаков) острейшего периода ИИ, вес которых составляет 9 и более баллов: одышка более 40 в минуту, острая сердечная недостаточность, кома, грубый псевдобульбарный синдром, гипертермия свыше 39С, грубый менингеальный синдром, сопор, дыхательная аритмия. Наличие каждого из вышеперечисленных признаков свидетельствует о развитии тенденций в клинике ишемического инсульта, определяющих неблагоприятный прогноз.
Во всей выборке (650 больных ИИ) самым распространенным исходом по истечении острого периода заболевания было улучшение - 519 (79,853,13%) больных. Без перемен закончились 15 (2,311,1%) инсультов, а 22(3,381,31%) инсульта закончились к концу острого периода с ухудшением. Летально закончились 94 (14,462,67%) инсульта.
етальность и процент больных, закончивших острый период ИИ с улучшением, достоверно не зависили от локализациях очага. Наиболее частой причиной летальных исходов явился отек мозга и дислокация ствола мозга - 61 больной (64,899,9% от числа всех умерших). На долю экстрацеребральных причин смерти приходилось 35,119,84%, в том числе, на долю ТЭЛА - 15,967,37%, острого инфаркта миокарда - 8,515,6%, пневмонии - 5,324,5%, других причин - 5,324,5%. При этом в группе больных с ИИ в вертебрально-базилярной системе удельный вес экстрацеребральных причин летальных исходов был недостоверно ниже, чем при полушарных инсультах. При кардиоэмболических инсультах в сравнении с другими вариантами был выше удельный вес кардиальных осложнений как причин смерти.
Острейший период ИИ является наиболее опасным в плане развития летальных исходов. На этот временной отрезок приходится около половины всех летальных исходов трехнедельного периода ИИ. За пределами острейшего периода ИИ (с 10-х по 12-е сутки) имеет место некоторое увеличение числа летальных исходов (15,95%). В оставшиеся сутки острого периода инсульта число летальных исходов значимо не различалось и было невелико. Представляется важным сравнительная характеристика распределения в течение острейшего и острого периодов ИИ периодов развития экстрацеребральных осложнений и летальных исходов. Основная доля как экстрацеребральных осложнений, так и летальных исходов приходится на острейший период. Однако имеют место и некоторые различия. Так, в ряде временных промежутков пики развития осложнений предшествуют формированию пиков летальности. Это справедливо для периодов 2-3 суток, а также для 15-17 суток, когда всплеск осложнений приводит к последующему пику летальности на 4-5 и 19 сутки соответственно. При этом ведущими причинами смерти в первые 7 суток инсульта были отек мозга и дислокация ствола мозга. На второй и третьей неделе инсульта заметно нарастает роль таких осложнений, как ТЭЛА и пневмония.
Прогнозирование исходов ишемического инсульта
Несмотря на безусловную очевидность ухудшения прогноза при увеличении тяжести инсульта, остается неясным как проявляет себя система при различных локализациях и патогенетических подтипах. Наличие достоверных прогностических различий при одинаковой тяжести инсульта может явиться основанием для изменения тактики ведения больного, относящегося к группе с худшим прогнозом. Тяжесть ИИ, рассчитанная по вышеизложенной методике, варьируется от 10 и до 132 баллов. При этом инсульты тяжестью до 50 баллов были отнесены к разряду легких инсультов, ИИ тяжестью от 50 до 70 баллов Ц к разряду среднетяжелых, ИИ тяжестью от 70 до 110 баллов - к числу тяжелых, а инсульты тяжестью свыше 110 баллов Ц к разряду крайне тяжелых.
В соответствии с математическими особенностями график зависимости вероятной летальности от тяжести ИИ (для группы основного исследования, n=650) может быть разделен на пять фрагментов (Рис.1). Фрагмент № 1 Цлнижнее плато простирается от 0 и до 60 баллов. Вероятная летальность в этой группе больных не будет превышать 3,93%. Второй фрагмент графика - нижний изгиб характеризуется увеличением вероятной летальности до 24,09%. В этом интервале представлены больные со среднетяжелыми и тяжелыми инсультами (60,1 - 80 баллов). Третий фрагмент графика - быстрый подъем характеризуется резким увеличением вероятной летальности от 24,09 до 80 %. Больные данной группы имеют тяжелые инсульты (80 - 105 баллов). Тяжесть ИИ в 80 баллов является, на наш взгляд, критической точкой, т.к. именно при достижении этого значения начинаются принципиальные изменения прогноза в сторону ухудшения.
В клинике данных состояний наряду с грубой очаговой симптоматикой начинает доминировать общемозговой синдром, обусловленный выраженным отеком мозга. Четвертый фрагмент - верхний изгиб характеризует инсульты с высокой вероятной летальностью (80-95,95%). Тяжесть инсульта для этой группы больных колеблется от 105 и до 120 баллов. Большинство больных из данной группы находятся в коме. В клинике доминирует общемозговой синдром (грубые расстройства частоты и ритма дыхания, центральная гипертермия, грубый менингеальный и, иногда, судорожный синдромы). Последний пятый фрагмент -
верхнее плато характеризует группу больных с тяжестью инсульта выше 120 баллов и вероятной летальностью близкой к 100%. Все больные из данной группы находятся в коме. Имеют место выраженная одышка (более 36 в 1 мин.), нарушение дыхательного ритма, а также грубый менингеальный синдром. Данная клиника свидетельствует о выраженных явлениях отека мозга с признаками дислокации мозгового ствола*.
Были построены модели зависимости вероятной летальности от тяжести ИИ для трех локализаций. Для всех 3 локализаций ИИ (ПСМА, ЛСМА, ВБС) характерен феномен быстрого нарастания летальности на достаточно коротком промежутке 70-90 баллов, характеризующем переход инсульта от среднетяжелого к тяжелому (Рис.2). Однако следует обратить внимание на некоторые различия. Так, в группе среднетяжелых ИИ прогноз вероятной летальности хуже (p<0,01) при локализации процесса в ВБС в сравнении с полушарными инсультами. Это обстоятельство делает целесообразным пролонгацию пребывания больных данной группы в блоках интенсивной терапии до 5 суток.
__________
* Модель была воспроизведена на самостоятельной выборке из 150 больных ИИ. Поскольку наблюдаемое значение критерия Стьюдента (tнабл=1,42) меньше критического значения (tкр=2,571) для р=0,05, разница между результатами моделирования показателями летальности воспроизводящей выборки была статистически незначима.
Необходимости пребывания в блоках интенсивной терапии по истечении 3 суток больных с тяжестью менее 50 баллов, а при полушарных инсультах - менее 80 баллов, нет*.
Аналогичные тенденции выявлены и при изучении зависимости вероятности улучшения состояния от тяжести инсульта (Рис.3.). Изучение зависимости вероятности улучшения состояния от тяжести ИИ при различных его локализациях показывает, что больные с ИИ в ВБС в группе тяжелых инсультов имеют более высокие шансы улучшения состояния в сравнении с полушарными инсультами (p<0,001)**. Это связано, вероятно, с меньшим риском поздних, связанных с гиподинамией, экстрацеребральных осложнений. При полушарных инсультах риск развития поздних гипостатических пневмоний, а также тромбоэмболии легочной артерии велик вследствие наличия тяжелого двигательного дефекта.
Таким образом, для острейшего периода ишемического инсульта характерны две критические точки тяжести заболевания. Первая соответствует тяжести в 70 баллов, когда начинает прогрессивно снижаться вероятность наступления улучшения в течение острого периода заболевания, вторая соответствует тяжести инсульта в 80 баллов, когда начинает нарастать вероятная летальность, а прогноз смещается в сторону неблагоприятного.
_____________
* Модели была достоверно воспроизведены на самостоятельных выборках из 50 больных ИИ для каждой локализации. Для ПСМА tнабл=0,49; tкр=2,571; р=0,05. Для ЛСМА tнабл=1,02; tкр=2,571; р=0,05. Для ВБС tнабл=2,19; tкр=2,571; р=0,05.
** Модели была достоверно воспроизведены на самостоятельных выборках из 50 больных ИИ для каждой локализации. Для ПСМА tнабл=1,08; tкр=2,571; р=0,05. Для ЛСМА tнабл=0,81; tкр=2,571; р=0,05. Для ВБС tнабл=1,29; tкр=2,571; р=0,05.
Представляется целесообразным взгляд на острейший период ИИ как на сложную синергетическую систему, состоящую из нескольких взаимосвязанных прогностических элементов (Хакен Г., 2000; Малинецкий Г.Г. с соавт., 2002).
Модели зависимости вероятной летальности от тяжести инсульта представляют собой систему с признаками самоорганизации (Рис.4). По мере усложнения системы, т.е. появления новых признаков, синдромов и симптомов происходит дезорганизация системы за счет нарастания влияния так называемых флуктуаций. В качестве таких флуктуирующих воздействий может выступить, например, изменение различных биохимических и лабораторных показателей. Система становится чрезвычайно чувствительной к появлению самых небольших микровоздействий особенно в группе тяжелых инсультов. В таких случаях начинает работать феномен больших влияний малых факторов. Устойчивость системы достигается посредством влияния, так называемых, управляющих параметров. Система, попадая в область влияния управляющих параметров, неизбежно эволюционирует в сторону устойчивого состояния - аттрактора.
В нашем случае в качестве управляющих параметров выступает набор прогностически неблагоприятных признаков (грубые нарушения сознания, одышка, нарушение дыхательного ритма и др.). Система при крайне тяжелых инсультах становится снова стабильной, т.е нечувствительной к действию различных флуктуаций. Летальность для данных инсультов становится близкой к 100%. Противоположные стабилизирующие тенденции могут быть связаны с уменьшением выраженности очаговой неврологической симптоматики, что характерно для инсультов с минимальной тяжестью.
При изучении зависимостей вероятной летальности от тяжести ИИ атеротромботического и кардиоэмболического подтипов были выявлены следующие особенности (Рис.5.).
Рис. 5. Сравнительная характеристика зависимостей вероятной летальности от тяжести атеротромботического и кардиоэмболического подтипов
Для инсультов тяжестью от 70 до 110 баллов при атеротромботическом подтипе имеет место достоверно (р<0,001) лучший прогноз в сравнении с кардиоэмболическим подтипом. Для инсультов с тяжестью за пределами этого интервала достоверных различий между патогенетическими подтипами не наблюдается*. В связи с этим, существует необходимость пролонгации пребывания больных кардиоэмболическим инсультом в блоках интенсивной терапии, где должен быть продолжен мониторинг функции сердечнососудистой системы с осуществлением мероприятий по профилактике повторных эмболий и экстрацеребральных осложнений.
Для оценки неблагоприятных тенденций, связанных с развитием церебральных осложнений, нами предложен клинико-неврологический коэффициент (КНК), который равен отношению суммы баллов признаков, составляющих общемозговой синдромокомплекс к сумме баллов очаговой неврологической симптоматики доступной для диагностики:
, где
К - клинико-неврологический коэффициент; - сумма баллов, составляющих общемозговой синдромокомплекс; - сумма баллов очаговой неврологической симптоматики.
Значения данного коэффициента могут варьироваться от 0 до 3 и выше. Чем выше значения коэффициента, тем тяжелее инсульт и, наоборот, значения коэффициента менее 0,3 характерны для процесса с незначительной степенью выраженности общемозговой симптоматики.
При изучении зависимости вероятной летальности от значений клинико-неврологического коэффициента получена закономерность, выраженная уравнением линейной зависимости. Рост вероятной летальности был пропорционален росту КНК. Преодоление КНК значения 2,4 является прогностически неблагоприятным признаком, что свидетельствует, в первую очередь, о наличии церебральных осложнений ишемического инсульта (нарастание отека мозга, геморрагическая трансформация инсульта, грубые нарушения ликвородинамики). Данные обстоятельства диктуют необходимость проведения повторной КТ головного мозга на вторые или третьи сутки заболевания.
Прогнозирование ИИ на основании характеристик очага по данным КТ головного мозга
При изучении зависимости вероятной летальности от величины очага полушарного ИИ была выявлена закономерность, описанная с помощью уравнения линейной зависимости (Рис.6.).
При величине очага полушарного ИИ по данным КТ в 10 кубических см вероятная летальность составляет 18,8%, при достижении размера в 50 кубических см вероятная летальность достигает 34,52%, а при очаге в 100 кубических см - уже 54,17%. Для крупных очагов ИИ (150 кубических см) характерна вероятная летальность в 73,82%. В клинике данных инсультов начинает доминировать
__________
*Модели была достоверно воспроизведены на самостоятельных выборках ИИ для каждого патогенетического варианта. Для АТ ИИ tнабл=1,44; tкр=2,447; р=0,05. Для КЭ ИИ tнабл=1,76; tкр=2,447; р=0,05.
общемозговой синдромокомплекс. Величине очага в 200 кубических см и выше характерна вероятная летальность, приближающаяся к 100%. Все больные из данной группы находятся в коме. Имеют место выраженная одышка (более 36 в 1 мин.), нарушение дыхательного ритма, а также грубый менингеальный синдром. При величине очага ИИ по данным КТ в 10 кубических см. вероятность улучшения составляет 74,81%, при достижении размера в 50 кубических см вероятность улучшения достигает 59,8%, а при очаге в 100 кубических см - уже 41,48%. Для крупных очагов ИИ (150 кубических см) характерна вероятность улучшения в 23,66%. Величине очага в 200 кубических см и выше характерна вероятность улучшения, приближающаяся к 0.
При изучении зависимости вероятной летальности больных полушарным ИИ от смещения срединных структур мозга по данным КТ получены следующие результаты (Рис. 7.). Для данной закономерности характерен удлиненный фрагмент нижнее плато, простирающийся при величине смещения срединных структур мозга по данным КТ от 1,5 до 5,5 мм. Вероятная летальность для данного интервала не превышает 30%. Фрагмент быстрый подъем начинается лишь при увеличении смещения срединных структур мозга от 7 мм, что соответствует росту вероятной летальности до 91,81%. В клинике начинает доминировать общемозговой синдромокомплекс (нарушение ясности сознания, одышка, нарушения дыхательного ритма).
Таким образом, величина очага полушарного ИИ свыше 170 куб. см, а также смещение срединных структур мозга свыше 7-7,5 мм являются прогностически неблагоприятными признаками. В данном случае необходима консультация нейрохирурга с целью решения вопроса о возможности проведения оперативного лечения.
Мониторинг тяжести в острейшем периоде заболевания и прогнозирование исходов ишемического инсульта
Наряду с изначальной тяжестью ИИ для прогнозирования исходов заболевания имеет значение также динамика его тяжести в первые сутки. Именно динамические характеристики тяжести заболевания дают представление о патокинезе инсульта в острейшем периоде. Традиционно считается, что отрицательная динамика тяжести неврологической симптоматики в первые сутки заболевания ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Однако как показывает клиническая практика, это бывает не всегда так. Углубление неврологического дефекта на вторые и даже на третьи сутки заболевания может явиться естественным проявлением линсульта в развитии, что абсолютно не исключает возможность дальнейшей стабилизации и улучшения состояния. Специальный анализ нужен в данном случае для выявления пороговых, критических значений отрицательной динамики, имеющих неблагоприятное прогностическое значение, что и будет основанием для изменения тактики ведения больного.
При исследовании зависимости вероятной летальности в остром периоде ИИ от значений динамики тяжести ИИ с первых по пятые сутки была получена следующая закономерность. График состоял из 5 фрагментов (Рис.8.) *. Фрагмент № 1 - нижнее плато находился на промежутке до 0% динамики нарастания тяжести и соответствовал летальности, главным образом, инсультов с минимальной симптоматикой. Вероятная летальность в этой группе больных не превышала 14,57%. Второй фрагмент графика - начальный подъем характеризовался увеличением летальности. В этом интервале были представлены больные со среднетяжелыми __________
*Модели были достоверно воспроизведены на самостоятельных выборках ИИ. Для модели динамики ИИ с 1 по 2 сутки: tнабл=1,92; tкр=3,18; р=0,05. Для модели динамики ИИ с 1 по 5 сутки: tнабл=0,07; tкр=4,3; р=0,05.
инсультами с динамикой тяжести от 0 до 10 %. Вероятная летальность в этом интервале не превышала 36,26%. Третий фрагмент графика - собственно подъем характеризовался незначительным увеличением вероятной летальности свыше 36,26%. Больные данной группы имели
тяжелые инсульты с динамикой тяжести от 10 и до 16%. Следующий фрагмент верхний изгиб имеет место при динамике тяжести инсульта от 16 и до 20%. Последний фрагмент верхнее плато характеризовал инсульты с вероятной летальностью близкой 100%. Динамика тяжести на данном интервале превышала 20%. Все больные находились в коме, имели грубые дыхательные нарушения, менингеальный, а иногда судорожный синдромы.
Вероятная летальность больных ИИ в первые три недели заболевания зависит от динамики значений тяжести состояния больных в течение его острейшего периода. Увеличение значений темпов отрицательной динамики ишемического инсульта в период с первых по вторые сутки заболевания свыше 23% является прогностически неблагоприятным и может быть связано с нарастающим отеком мозга, геморрагической трансформацией инсульта или развитием ранних экстрацеребральных осложнений. Увеличение значений темпов отрицательной динамики ишемического инсульта в период с первых по пятые сутки заболевания свыше 16% является также прогностически неблагоприятным и может свидетельствовать о комплексе церебральных и экстрацеребральных осложнений, включая возможность ретромбоза и реэмболии. В данных случаях требуется осуществление комплекса мероприятий по установлению причины ухудшения состояния, в число которых могут войти повторная томография головного мозга, рентгенография грудной клетки, исследования ОАК, ОАМ, ЭКГ и др. Необходима последующая коррекция терапевтических мероприятий.
Таким образом, вероятная летальность больных ИИ в первые три недели заболевания зависит от динамики значений тяжести состояния больных в течение его острейшего периода, что имеет важное значения для тактики ведения больного.
Прогнозирование течения и осложнений ишемического инсульта
Выделено 4 типа течения острейшего периода ИИ: регредиентный, прогредиентный, ремитирующий и стабильный.
В группе больных с тяжестью инсульта до 19 баллов 100% больных имели регредиентный тип течения заболевания (Рис.9.). В группе больных с тяжестью инсульта от 20 до 39 баллов по 10% больных имели прогредиентный и
Рис.9. Зависимость распространенности вариантов течения ишемического
инсульта от тяжести заболевания (n=53)
ремитирующий типы течения заболевания. По 40% процентов больных ИИ имели соответственно стационарный и регредиентный типы течения. Среди больных с
тяжестью ИИ от 40 до 59 баллов 4,76% больных имели прогредиентный тип течения заболевания. В 38,1% случаев имел место ремитирующий тип течения инсульта, а в 9,52% - стабильный. Регредиентный тип течения имело наибольшее количество больных - 47,1%. В группе больных с тяжестью ИИ от 60 и до 79 баллов прогредиентный и ремитирующий типы течения наблюдались у
11,8 % больных. У 29,4% больных имел место стабильный тип течения инсульта, а у 47,1% - регредиентный тип течения. Среди больных с тяжестью ИИ от 80 и до 99 баллов каждый из типов течения заболевания встречался в 25% случаев. И, наконец, в группе больных с тяжестью инсульта от 100 и до 120 баллов в 100% случаев тип течения заболевания был прогредиентным. Регредиентный и стабильный типы течения острейшего периода ИИ были прогностически благоприятными, а прогредиентный и ремитирующий - были прогностически неблагоприятными.
Для более точного прогнозирования течения ИИ в острейшем периоде заболевания был построен прогностический нейросетевой алгоритм. Прогнозировались 2 тенденции: благоприятное и неблагоприятное течение ИИ в острейшем периоде заболевания. Прогноз благоприятного течения острейшего периода ИИ оказался верным в 100% случаев, прогноз неблагоприятного течения острейшего периода ишемического инсульта оказался верным в 97%.
Вероятность экстрацеребральных осложнений ишемического инсульта (ТЭЛА, острая сердечная недостаточность, пневмония, острые нарушения сердечного ритма и острый инфаркт миокарда) зависела от роста тяжести ишемического инсульта (Рис.10.)*. Наиболее высоким является риск пневмонии и острого инфаркта миокарда, а наименьший риск развития ТЭЛА. При этом, даже при максимальных
значениях тяжести ишемического инсульта вероятность каждого из осложнений не превышала 50-60%. И если при тяжести ишемического инсульта в 90 баллов суммарная вероятность одного из перечисленных осложнений - 61,86%, то при тяжести ИИ в 100 баллов - уже около 100%. Риск развития пневмонии значительно нарастает при тяжести ишемического инсульта 65 баллов (среднетяжелые инсульты) и более, что обуславливает для данных больных необходимость соблюдения правильности кормления больного и проведения активных раннереабилитационных мероприятий, включая лечебную физкультуру и массаж грудной клетки. Вероятность развития группы кардиальных осложнений ишемического инсульта (острого инфаркта миокарда, острых нарушений сердечного ритма и острой сердечной недостаточности) увеличивается при тяжести инсульта в 45 баллов и более. Данное обстоятельство делает необходимым осуществление инструментального мониторинга функций сердечнососудистой системы в условиях блока интенсивной терапии с применением холтеровского мониторирования. Риск развития тромбоэмболии легочной артерии становится клинически значимым в группе тяжелых ишемических инсультов (свыше 90 баллов), что делает необходимым назначение, при отсутствии противопоказаний, антикоагулянтной терапии в сочетании с мероприятиями, улучшающими венозный отток от конечностей.
____________
*Модели были достоверно воспроизведены на самостоятельной выборке ИИ для каждого прогнозируемого осложнения. Для ТЭЛА tнабл=2,00; tкр=2,571; р=0,05. Для пневмонии tнабл=2,51; tкр=2,571; р=0,05. Для ОИМ tнабл=1,84; tкр=2,571; р=0,05. Для ОСН tнабл=0,77; tкр=2,571; р=0,05. Для о нарушений серд. ритма tнабл=0,43; tкр=2,571; р=0,05.
Сложные прогностичекие системы в моделировании ишемического
инсульта
Для улучшения качества прогнозирования исходов ИИ была построена трехмерная модель зависимости вероятной летальности от тяжести ИИ в баллах и значений темпов динамики заболевания за первые пять суток (острейший период). Модель представляет собой поверхность, которую характеризуют 4 основные области (Рис.11.). Область легких инсультов в группе больных тяжестью до 55 баллов справедлива при значениях темпов динамики тяжести не более Ц10% от исходного уровня. В группе больных тяжестью ИИ до 65 баллов легкие инсульты имеют место лишь при крайне благоприятной динамике тяжести не более Ц20% от исходного уровня. Вероятная летальность в данной группе больных не превышает 6%. Область среднетяжелых инсультов в группе больных тяжестью ИИ до 45 баллов справедлива при значениях темпов динамики тяжести не более +10% от исходного уровня. В группе больных с тяжестью ИИ до 75 баллов среднетяжелые инсульты имеют место лишь при динамике тяжести не более 0% от исходного уровня. В группе больных с тяжестью ИИ до 85 баллов среднетяжелые инсульты имеют место при динамике тяжести не более -20% от исходного уровня. Это соответствует не более чем 19% летальности. В клинике таких инсультов наряду с очаговой неврологической симптоматикой заметно нарастает общемозговая.
Х Ц Тяжесть ИИ в баллах; Z Ц Значения темпов динамики ИИ в % от исходного уровня; Y Ц Вероятная летальность в % (палитра от белого до черного цвета)
Рис. 11. Зависимость вероятной летальности от тяжести ишемического инсульта при различных темпах его динамики
Область тяжелых инсультов в группе больных с тяжестью более 45 баллов справедлива при значениях темпов динамики тяжести более +10% от исходного уровня. В группе больных тяжестью ИИ до 75 баллов тяжелые инсульты имеют место лишь при динамике тяжести более 0% от исходного уровня. В группе больных тяжестью ИИ до 85 баллов тяжелые инсульты имеют место при динамике тяжести более -20% от исходного уровня. Это соответствует летальности свыше 19%. В клинике грубая как очаговая, так и общемозговая симптоматика. Имеет место большой риск летальных исходов в результате отека мозга и дислокации ствола мозга. Область крайне тяжелых инсультов имеет место лишь при динамике ИИ в 20% случаев для инсультов тяжестью свыше 105 баллов. Для этих больных вероятная летальность превышает 89-90%. В клинике абсолютно доминирует общемозговая симптоматика.
Таким образом, прогноз вероятной летальности зависит от соотношения исходной тяжести ИИ и его темпов динамики в острейшем периоде заболевания, что позволяет расширить число тяжелых инсультов за счет изначально среднетяжелых с неблагоприятным течением в острейшем периоде.
Система раннего прогнозирования ишемического инсульта (СРПИ)
На основании результатов моделирования исходов, течения и осложнений ИИ нами разработана система компьютерного прогнозирования ИИ.
Опросник разбит на 7 разделов: общемозговые синдромы, очаговая симптоматика, кардиальная клиника, другие клинические признаки, инструментальные методы диагностики, ЭКГ-синдромы, лабораторные методы диагностики. Каждый из разделов содержит перечень признаков, отражающий большинство сторон ИИ.
Система позволяет ответить на следующие вопросы. 1.Какова тяжесть данного инсульта в баллах? 2.Какова общая клинико-прогностическая характеристика данного инсульта? 3.Какова вероятная летальность в данном случае ИИ? 4.Какова вероятная летальность в текущие сутки заболевания? 5.Какова вероятная летальность в ближайшие трое суток инсульта? 6.Какова вероятность улучшения состояния больного ИИ в остром периоде? 7.Каково значение клинико-неврологического коэффициента? 8.Каково распределение летальности в течение всего острого периода ИИ? 9.Как будет протекать ИИ у данного больного в острейшем периоде? 10.Какова вероятность основных экстрацеребральных осложнений ИИ: ТЭЛА, пневмонии, острого инфаркта миокарда, острой сердечной недостаточности, острых нарушений сердечного ритма? 11.Каковы практические рекомендации по ведению данного больного?
Пример прогноза течения, исходов и осложнений ИИ представлен на
рис. 12.
На основе анализа сложных систем прогнозирования ИИ сложилось представление о 5 основных клинических вариантах острейшего периода ИИ (Таб.2.). Первый вариант характеризуется умеренной неврологической симптоматикой, соответствующей в последствии определению малый инсульт. При этом тип течения ИИ является регредиентным, а вероятность экстрацеребральных осложнений минимальной. Данный вариант острейшего периода ИИ встречался у 1/3 больных. В группе больных с данным вариантом течения летальных случаев не было. Второй вариант характеризуется среднетяжелой исходной неврологической симптоматикой. Для данного варианта характерно благоприятное течение заболевания.
Рис. 12. Пример прогноза течения, осложнений и исходов ишемического инсульта
Вероятность экстрацеребральных осложнений несколько выше, чем при первом варианте, но остается невысокой. Доля инсультов, относящихся к данному варианту, составляет 14,44%. Третий вариант острейшего периода ИИ также определялся средней исходной тяжестью заболевания. Однако в данном случае течение заболевания в острейшем периоде неблагоприятное (прогредиентный и ремитирующий типы). Число осложнений - высокое. Доля инсультов, относящихся к данному варианту, составляет 11,11%. Четвертый вариант острейшего периода ИИ определялся тяжелой исходной неврологической симптоматикой. Однако течение заболевания было благоприятным, а вероятность экстрацеребральных осложнений - средневысокой. Доля таких инсультов составила 8,89%.
Таблица 4.
Характеристика клинических вариантов острейшего периода ИИ
Признаки Варианты | Характеристика ИИ по тяжести | Течение ИИ в острейшем периоде | Осложнения ИИ |
1-й вариант | Малые (до 50 баллов) | Благоприятное | Очень редкие |
2-й вариант | Среднетяжелые (50-70 баллов) | Благоприятное | Редкие |
3-й вариант | Среднетяжелые (50-70 баллов) | Неблагоприятное | Редкие |
4-й вариант | Тяжелые (свыше 70 баллов) | Благоприятное | Частые |
5-й вариант | Тяжелые (свыше 70 баллов) | Неблагоприятное | Частые |
Пятый вариант острейшего периода ИИ определяется тяжелой исходной неврологической симптоматикой (тяжелые инсульты) при неблагоприятном течении и высокой вероятности осложнений. Доля таких инсультов составила 32,22%. Летальность составляет 45%.
Вопросы оптимизации нейропротективной терапии ишемического
инсульта в острейшем периоде
Изучение сравнительной эффективности нейропротекторов продиктовано высокой степенью дискутабельности проблемы, наличия значительного количества противоречивых результатов эффективности нейропротекторов, а также появлением новых лекарственных форм (цераксон).
В таблице 3 представлена характеристика пациентов при поступлении в стационар, что свидетельствует о сопоставимости групп.
Таблица 5.
Характеристика пациентов ИИ при поступлении
1-я группа церебролизин (n=32) | 2-я группа актовегин (n=21) | 3-я группа (цераксон) (n=21) | Контроль (n=32) | |
Возраст | 64,331,37 | 63,482,15 | 63,552,17 | 65,971,58 |
Мужчины,% | 5018,05 | 47,6222,72 | 52,3822,74 | 46,8717,99 |
Женщины,% | 5018,05 | 52,3822,74 | 47,6222,72 | 53,1318,02 |
ПСМА,% | 40,6317,69 | 42,8622,47 | 47,6222,72 | 46,8717,99 |
СМА,% | 5018,05 | 52,3822,74 | 47,6222,72 | 46,8717,99 |
ВБС,% | 9,3810,33 | 4,768,92 | 4,768,92 | 6,258,57 |
Средний балл (NIHSS) | 9,870,85 | 9,401,26 | 9,651,33 | 9,830,81 |
Средний балл (Оригинальная шкала) | 39,470,79 | 39,801,12 | 39,401,14 | 39,770,97 |
При изучении динамики неврологического дефекта по шкале NIHSS при лечении ИИ церебролизином, актовегином и цераксоном в сравнении с группой контроля оказалось, что все три изучаемые группы демонстрируют тенденцию к лучшему восстановлению неврологических функций в острейшем и остром периодах (Рис.13.). Однако уровень достоверности достигнут лишь на 21 сутки в группах больных, получавших цераксон и церебролизин. На 21 сутки заболевания средний балл по шкале NIHSS в группе больных, получавших цераксон, составил 4,551,08 против 7,370,7 в группе контроля (t=2,19; р=0,0337). Средний балл по шкале NIHSS в группе больных, получавших церебролизин, составил 5,00,7 против 7,370,7 в группе контроля (t=2,4; р=0,0204). При этом статистически значимых различий между тремя группами нейропротекторов получено не было.
При изучении динамики неврологического дефекта по Оригинальной шкале Гусева-Скворцовой при лечении ИИ церебролизином, актовегином и цераксоном в сравнении с группой контроля оказалось, что все три изучаемые группы также демонстрируют тенденцию к лучшему восстановлению в острейшем и остром периодах заболевания (Рис.14.).
Однако уровень достоверности достигнут лишь на 21 сутки в группах больных, получавших цераксон. На 21 сутки заболевания средний балл по Оригинальной шкале в группе больных, получавших цераксон, составил 44,400,99 против 41,570,72 в группе контроля ( t=2,31; р=0,0252). При этом статистически значимых различий между тремя группами нейропротекторов получено также не было.
При изучении динамики индекса уровня социальной адаптации Бартел при лечении ИИ церебролизином, актовегином и цераксоном в сравнении с группой контроля оказалось, что все три изучаемые группы также демонстрируют тенденцию к лучшему восстановлению уровня самообслуживания (Рис.15.).
Однако уровня достоверности достигнуто не было ни в одной из контрольных точек исследования. Наиболее близкими к уровню достоверности оказались результаты в группе больных, получавших цераксон (707,68 против 525,87 баллов группы контроля при t=1,86 и р=0,0686). При этом статистически значимых различий между тремя группами нейропротекторов получено также не было.
При сравнительном анализе уровня сознания, измеренного по шкале NIHSS, достоверных статистических различий между группами выявлено не было.
При изучении двигательной активности руки оказалось, что на 4-е сутки в группе больных, получавших церебролизин, имели место показатели достоверно отличающиеся от группы контроля (1,870,23 баллов против 2,40,2 баллов при t=1,75 и р=0,0420). Аналогичная картина наблюдалась также в группе больных, получавших цераксон - 1,70,32 против 2,40,2 баллов (t=1,87; р=0,0330). На 7-е сутки достоверные различия сохранялись только в группе больных, получавших цераксон - 1,450,02 против 2,20,19 баллов для группы контроля (t=2,18; р=0,0170). На 21-е сутки достоверных статистических различий между группами выявлено не было.
При изучении двигательной активности ноги оказалось, что достоверные различия с группой контроля наблюдались при лечении цераксоном с 4-х суток заболевания. Так, на 21-е сутки средний балл активности ноги в группе больных, получавших цераксон составил 0,750,22 против 1,570,2 (t=2,71; р=0,0040). В группе больных, получавших церебролизин, статистически значимые различия имели место лишь на 7-е сутки заболевания.
При изучении динамики речевых нарушений оказалось, что достоверные различия с группой контроля наблюдались при лечении цераксоном лишь на 21-е сутки заболевания - 0,250,11 против 0,60,17 баллов при t=1,72 и р=0,045. Следует отметить, что в группе больных, получавших актовегин, также имели место статистически значимые различия выраженности речевых нарушений, но на 7-е сутки заболевания. Важно, что для групп больных, получавших цераксон и актовегин, было характерно исходно более низкое значение тяжести речевых нарушений, статистически не отличающееся от группы контроля, но достаточное, чтобы повлиять на различия в дальнейшем.
В группе больных, получавших церебролизин, летальность составила 3,236,49%, в группе больных, получавших актовегин - 4,768,92%, в группе больных, получавших цераксон - 4,768,92%, в группе контроля - 9,0910,22%. Различия между группами статистически незначимы.
Средняя тяжесть ИИ, включенных в исследование по изучению эффективности нейропротективной терапии, составила по авторской системе баллирования 68,85 балла. При этом большинство больных имели ИИ, находящиеся в интервале тяжести от 50 до 90 баллов. Сравнение летальности для интервалов 70-85 баллов с результатами моделирования показало, что применение препарата цераксон в суточной дозе 2г приводит к достоверному снижению летальности (zн=1,69; zкр=1,6;
р=0,023). Сравнение летальности для интервалов 65-85 баллов с результатами моделирования показало, что применение препарата церебролизин в суточной дозе 10 мл приводит к достоверному снижению летальности (zн=1,684; zкр=1,65; р=0,023). Именно эти интервалы тяжести ИИ является зоной наибольшей эффективности препаратов цераксон и церебролизин (Рис. 16.).
Алгоритм мероприятий ведения больных в острейшем периоде ишемического инсульта
Диагностика патогенетических подтипов ишемического инсульта может осуществляться, наряду с критериями TOAST, на основе разработанного диагностического алгоритма.
Больные с ИИ тяжестью до 20 баллов могут по истечению 1 суток быть переведены из блока ИТ в общую палату (Таб.6.).
Больные с ИИ тяжестью от 20 и до 80 баллов по истечению 3 суток могут быть переведены из блока ИТ в общую палату. Пролонгация пребывания в блоке ИТ показана: для больных с ИИ в ВБС тяжестью от 50 до 80 баллов и для больных с кардиоэмболическими ИИ тяжестью 70-80 баллов.
Пролонгация пребывания в блоке ИТ больных с кардиоэмболическим ИИ тяжестью 70-80 баллов может доходить до 4-5 суток. Пролонгация пребывания в блоке ИТ больных с ИИ в ВБС тяжестью 50-80 баллов должна доходить до 5 суток от момента развития заболевания.
Всем больным со значением КНК свыше 2,4 показана повторная КТ головного мозга на вторые или третьи сутки заболевания с целью диагностики возможных церебральных осложнений инсульта.
Всем больным ИИ с изначальной тяжестью заболевания 45 баллов и более с первых суток должен осуществляться инструментальный мониторинг состояния сердечнососудистой системы с применением холтеровского мониторирования.
Всем больным ИИ с изначальной тяжестью заболевания 65 баллов и более необходимо соблюдение правильности кормления больного. В ряде случаев целесообразно использовать зондовое питание. Также необходимо осуществление комплекса мероприятий по профилактике пневмонии, включая лечебную физкультуру и массаж. Всем больным ИИ с изначальной тяжестью заболевания 90 баллов и более с первых суток должна быть начата профилактика тромбоэмболии легочной артерии, включая применение антикоагулянтов (при отсутствии противопоказаний), применение препаратов с венотоническими свойствами и бинтование нижних конечностей. При величине смещения срединных структур мозга по данным КТ более 7-7,5 мм необходима консультация нейрохирурга.
Целесообразно проведение прогнозирования особенностей течения острейшего периода ишемического инсульта при помощи разработанного нейросетевого алгоритма с первых суток заболевания. При неблагоприятном прогнозе течения острейшего периода ишемического инсульта (по данным нейросетевого анализа), а также при изначальной его тяжести более 80 баллов целесообразно повторное тестирование с помощью системы раннего прогнозирования ишемического инсульта на вторые, третьи и пятые сутки заболевания.
При повторном тестировании тяжести состояния с помощью СРПИ на вторые сутки заболевания в случае наличия отрицательной динамики в 23% и более необходимо проведение комплекса мероприятий по установлению причины ухудшения состояния с последующей коррекцией лечебных мероприятий.
Таблица 6.
Рис. 17. Концепция острейшего периода ишемического инсульта
При ИИ тяжестью от 70 до 85 баллов рекомендуется применение препарата цераксон в дозе 2г в сутки. При ИИ тяжестью от 65 до 85 баллов рекомендуется применение препарата церебролизин в дозе 10 мл в сутки.
Таким образом, в результате проведенного исследования на основании комплексного системного подхода удалось разработать концепцию острейшего периода ишемического инсульта как сложной системы, состоящей из ряда синергетических элементов, позволяющих прогнозировать особенности течения, осложнения и исходы заболевания, в том числе и в условиях нейропротективной терапии (Рис.17).
Выводы
1. Применение разработанного алгоритма дифференциальной диагностики патогенетических подтипов ишемического инсульта позволяет в сравнении с традиционными подходами достоверно снизить процент неопределенных подтипов.
2. В группе среднетяжелых ишемических инсультов прогноз вероятной летальности достоверно хуже при вертебрально-базилярной локализации в сравнении с полушарными инсультами, что делает целесообразным пролонгацию пребывания больных данной группы в блоках интенсивной терапии.
Тяжелые ишемические инсульты в вертебрально-базилярной системе отличаются достоверно лучшим прогнозом улучшения состояния при сравнении с аналогичной группой полушарных инсультов.
Для острейшего периода ишемического инсульта характерны две критические точки тяжести заболевания 70 и 80 баллов, когда начинает прогрессивно ухудшаться прогноз заболевания в связи с нарастанием явлений отека мозга.
3. Больные с тяжелыми ишемическими инсультами кардиоэмболического патогенетического подтипа имеют достоверно худший прогноз вероятной летальности в сравнении с атеротромботическими инсультами, что позволяет говорить о необходимости пролонгации пребывания больных данной группы в блоках интенсивной терапии.
4. Прогноз ишемического инсульта зависит от темпов его динамики в острейшем периоде. Увеличение значений темпов отрицательной динамики ишемического инсульта в период с первых по вторые сутки заболевания свыше 23%, а с первых по пятые сутки заболевания свыше 16% являются прогностически неблагоприятными и могут быть связаны с нарастающим отеком мозга, геморрагической трансформацией инсульта или развитием ранних экстрацеребральных осложнений. Эти обстоятельства требуют осуществления комплекса мероприятий по установлению причины ухудшения состояния с последующей коррекцией тактики ведения.
5. Риск развития пневмонии значимо нарастает при тяжести ишемического инсульта 65 баллов (среднетяжелые инсульты) и более, что обуславливает необходимость соблюдения правильности кормления и проведения активных профилактических мероприятий.
Вероятность развития группы кардиальных осложнений ишемического инсульта (острого инфаркта миокарда, острых нарушений сердечного ритма и острой сердечной недостаточности) значимо нарастает при тяжести инсульта в 45 баллов и более. Данное обстоятельство делает необходимым осуществление инструментального мониторинга функций сердечнососудистой системы с применением холтеровского мониторирования в условиях блока интенсивной терапии.
Риск развития тромбоэмболии легочной артерии становится клинически значимым в группе тяжелых ишемических инсультов (свыше 90 баллов), что делает необходимым назначение при отсутствии противопоказаний антикоагулянтной терапии в сочетании с мероприятиями, улучшающими периферическое венозное кровообращение.
6. Величина очага полушарного ишемического инсульта свыше 170 куб. см и смещение срединных структур мозга свыше 7 мм являются прогностически неблагоприятными, что обусловливает необходимость консультации нейрохирурга с целью возможности проведения оперативного лечения.
7. Применение препарата Цераксон в суточной дозе 2г и препарата церебролизин в суточной дозе 10 мл в течение десяти дней от момента развития ишемического инсульта приводит к достоверно лучшему регрессу выраженности неврологической симптоматики на 21-е сутки заболевания в сравнении с группой контроля. Применение цераксона приводит к достоверно лучшей динамике пирамидного дефекта и речевых нарушений в сравнении с группой контроля на 21 сутки инсульта. При этом при применении цераксона имеет место достоверное снижение летальности в группе больных с тяжестью инсульта 70-85 баллов, а при применении церебролизина - в группе больных с тяжестью инсульта 65-85 баллов.
Практические рекомендации
1. Диагностика патогенетических подтипов ишемического инсульта может осуществляться, наряду с критериями TOAST, на основе разработанного диагностического алгоритма.
2. При поступлении в стационар больные с ишемическим инсультом в течение первых суток должны быть сертифицированы по тяжести заболевания, рискам развития осложнений и летальных исходов с помощью системы раннего прогнозирования ишемического инсульта.
3. Больные с ишемическими инсультами тяжестью до 20 баллов могут по истечению 1 суток быть переведены из блока интенсивной терапии в общую палату. Больные с ишемическим инсультом тяжестью от 20 и до 80 баллов по истечению 3 суток могут быть переведены из блока интенсивной терапии в общую палату.
4. Пролонгация пребывания в блоке интенсивной терапии показана: для больных с ишемическими инсультами в вертебрально-базилярной системе тяжестью от 50 до 80 баллов, для больных с кардиоэмболическими ишемическими инсультами тяжестью 70-85 баллов.
5. Всем больным со значением клинико-неврологического коэффициента свыше 2,4 показана повторная КТ головного мозга на вторые или третьи сутки заболевания с целью диагностики возможных церебральных осложнений инсульта.
6. Всем больным ишемическим инсультом с изначальной тяжестью заболевания 45 баллов и более с первых суток должен осуществляться клинико-инструментальный мониторинг состояния сердечнососудистой системы с применением холтеровского мониторирования.
7. При ведении больных ишемическими инсультами с изначальной тяжестью заболевания 65 баллов и более должна строго соблюдаться правильность кормления. При необходимости следует применять зондовое питание. Показано назначение лечебной физкультуры и массажа.
8. Всем больным ишемическими инсультами с изначальной тяжестью заболевания 90 баллов и более с первых суток должна быть начата профилактика тромбоэмболии легочной артерии, включая применение антикоагулянтов (при отсутствии противопоказаний) и бинтование нижних конечностей.
9. При величине смещения срединных структур мозга по данным компьютерной томографии более 7мм необходима консультация нейрохирурга.
10. Целесообразно проведение прогнозирования особенностей течения острейшего периода ишемического инсульта при помощи разработанного нейросетевого алгоритма с первых суток заболевания. При неблагоприятном прогнозе течения острейшего периода ишемического инсульта (по данным нейросетевого анализа), а также при изначальной его тяжести более 80 баллов целесообразно повторное тестирование с помощью системы раннего прогнозирования ишемического инсульта на вторые, третьи и пятые сутки заболевания.
11. При повторном тестировании тяжести состояния с помощью системы раннего прогнозирования ишемического инсульта на вторые сутки заболевания (в случае наличия отрицательной динамики в 23% и более) необходимо проведение комплекса мероприятий по установлению причины ухудшения состояния с последующей коррекцией лечебных мероприятий.
12. При повторном тестировании тяжести состояния с помощью системы раннего прогнозирования ишемического инсульта на пятые сутки заболевания (в случае наличия отрицательной динамики в 16% и более) необходимо проведение комплекса мероприятий по установлению причины ухудшения состояния с последующей коррекцией лечебных мероприятий.
13. При ишемическом инсульте тяжестью от 70 до 85 баллов рекомендуется применение препарата цераксон в дозе 2г в сутки. При ишемическим инсультом тяжестью от 65 до 85 баллов рекомендуется применение препарата церебролизин в дозе 10 мл в сутки. Кроме того, цераксон целесообразно применять при наличии у больного ишемическим инсультом пирамидных и речевых нарушений.
Список опубликованных печатных работ:
1. Ершов В.И. Математическое моделирование острейшего периода ишемического инсульта / В.И.Ершов, А.В.Медведев, И.И.Дегтярь // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2004. - №6. - С. 117-120.
2. Бурдаков В.В. Многофакторный анализ в прогнозировании исходов ишемического инсульта с сочетанной кардиальной симптоматикой / В.В.Бурдаков, В.И.Ершов // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. Инсульт. Ц 2004. Ц Выпуск 12. Ц С. 34-39.
3. Ершов В.И. Управляемая нейро-метаболическая церебропротекция в острейшем периоде ишемического инсульта / В.И.Ершов, В.В.Бурдаков // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2004. - №7. - С. 108-110.
4. Бурдаков В.В. Нейровизуализационное прогнозирование острейшего периода ишемического инсульта / В.В.Бурдаков, В.И.Ершов // Неврологический вестник. - 2005. - Вып. 3-4. - С. 11- 16.
5. Ершов В.И. Интегративные аналитико-прогностические системы при ведении больного в остром периоде ишемического инсульта / В.И.Ершов, В.В.Бурдаков, С.А.Уткин // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. Инсульт. - 2006. Ц Выпуск 17. - С. 42-46.
6. Ершов В.И. Прогнозирование экстрацеребральных осложнений и исходов ишемического инсульта / В.И.Ершов // Неврологический вестник. - 2006. - Вып. 1-2. - С. 11- 14.
7. Ершов В.И. Особенности течения ишемического инсульта в острейшем периоде / В.И.Ершов // Неврологический вестник. - 2009. - Вып. 3. - С. 14-18.
8. Ершов В.И. Сравнительная характеристика эффективности нейропротекторов в лечении ишемического инсульта / В.И.Ершов // Неврологический вестник. - 2009. - Вып. 3. - С. 65-69.
9. Ершов В.И. Томографические характеристики очага ишемического инсульта и прогнозирование его исходов/ В.И.Ершов // Морфологические ведомости. - 2009. - Вып. 3. - С. 54-55.
10. Ершов В.И. Математическое моделирование острейшего периода ишемического инсульта различных патогенетических вариантов / В.И.Ершов, В.В.Бурдаков // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. Ц 2009. - №12. - Выпуск 2. - С.13 - 17.
11. Ершов В.И. Алгоритм ведения больных в острейшем периоде ишемического инсульта / В.И.Ершов // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. Ц 2010. - №4. - Выпуск 2. - С. 18-20.
12.Ершов В.И. Гетерогенность ишемического инсульта с позиции математического моделирования / В.И.Ершов, В.И.Чепасов // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2011. - №1. - С.153-157.
13. Ершов В.И.Сравнительные аспекты применения нейропротекторов при ведении больных с ишемическим инсультом / В.И.Ершов // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. Ц 2011. - №. - Выпуск . - С..
14. Ершов В.И. Вопросы оптимизации ведения больных с ишемическим инсультом / В.И.Ершов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. Ц 2011. - №. - С..
15.Ершов В.И. Ишемический инсульт как сложная математическая система/ В.И.Ершов // Уральский медицинский журнал. Ц 2011. - №. Ц С..
16. Бурдаков В.В. Роль мониторинга тяжести состояния больного ишемическим инсультом с сочетанной кардиальной патологией в прогнозе исхода заболевания / В.В.Бурдаков, В.И.Ершов // 8-й Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов. - Казань, 2001.Ц С.209.
17. Бурдаков В.В. Прогнозирование исходов ишемического инсульта / В.В.Бурдаков, В.И.Ершов, С.А.Уткин // Достижения современной науки и практики в здравоохранении (Сборник трудов к 15-летию факультета последипломной подготовки специалистов Оренбургской государственной медицинской академии). - Оренбург, 2001. - С.31-35.
18. Ершов В.И. Анализ эффективности применения актовегина, церебролизина, гепарина и мексидола при лечении ишемического инсульта / В.И.Ершов // Актуальные вопросы сосудистых заболеваний головного мозга: сборник тезисов докладов II межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Похвистнево, 2001. - С. 20-21.
19. Ершов В.И. Математические технологии в прогнозировании ишемического инсульта / В.И.Ершов // Актуальные проблемы патологии кровообращения нервной системы: сборник трудов межобластной научно-практической конференции неврологов. - Орск. - 2002. - С. 36-38.
20. Ершов В.И. К вопросу применения математического моделирования для прогнозирования ишемического инсульта / В.И.Ершов, И.И.Дегтярь // Региональная научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов: сборник материалов. - Оренбург. - 2003. - С. 25-27. В соавт. с И.И. Дегтярь.
21. Ершов В.И. Нейропротекция в острейшем периоде ишемического инсульта / В.И.Ершов // Актуальные вопросы острой цереброваскулярной патологии: материалы докладов городской конференции неврологов. - Оренбург, 2003. - С.14-16.
22. Ершов В.И. Клинико-неврологический коэффициент и прогнозирование ишемического инсульта у больных ИБС / В.И.Ершов // Проблемы реабилитации в неврологии: материалы пятой межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Оренбург, 2003. - С. 64-65.
23. Ершов В.И. Распространенность и исходы патогенетических вариантов ишемического инсульта / В.И.Ершов, В.В.Бурдаков // Проблемы реабилитации в неврологии: материалы пятой межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Оренбург, 2003. - С. 66-68. В соавт. с В.В.Бурдаковым.
24. Дегтярь И.И. Пути оптимизации многофакторного и регрессионного анализа в острой сосудистой неврологии / И.И.Дегтярь, В.В.Бурдаков, В.И.Ершов // Вопросы ранней реабилитации постинсультных больных: сборник работ VIII межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Самара, 2004. - С. 26-27. В соавт. с В.В.Бурдаковым, И.И.Дегтярь.
25. Ершов В.И. Экстрацеребральные осложнения ишемического инсульта / В.И.Ершов // Вопросы ранней реабилитации постинсультных больных: сборник работ VIII межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Самара, 2004. - С. 31-33.
26. Ершов В.И. Гетерогенная характеристика острейшего периода ишемического инсульта / В.И.Ершов // Вопросы ранней реабилитации постинсультных больных: сборник работ VIII межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Самара, 2004. - С. 33-35.
27. Ершов В.И. Синергетические аспекты моделирования ишемического инсульта / В.И.Ершов, И.И.Дегтярь // Вопросы ранней реабилитации постинсультных больных: сборник работ VIII межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Самара, 2004. - С. 35-37.
28. Медведев А.В.Оценочные шкалы в острой сосудистой неврологии / А.В.Медведев, В.И.Ершов // Вопросы ранней реабилитации постинсультных больных: сборник работ VIII межобластной научно-практической конференции неврологов Самарской и Оренбургской областей. - Самара, 2004. - С. 57-59.
29. Бурдаков В.В. Пути оптимизации ведения больных в острейшем периоде ишемического инсульта / В.В.Бурдаков, В.И.Ершов // Материалы конференции неврологов Оренбургской и Самарской областей. - Оренбург, 2005. - С.14-18.
30. Ершов В.И. Сравнительная характеристика эффективности применения актовегина, церебролизина и глиатилина в острейшем периоде ишемического инсульта / В.И.Ершов // Тезисы докладов ХII Российского национального конгресса Человек и лекарство. - Москва, 2005. - С. 381.
31. Ершов В.И. Церебро-кардиальный синдром в острой сосудистой неврологии / В.И.Ершов // Материалы семинара-лектория Эффективность медикаментозного лечения внутренних болезней. - Оренбург, 2005. - С. 17-19.
32. Бурдаков В.В. Компьютерная система раннего прогнозирования течения, осложнений и исходов ишемического инсульта / В.В.Бурдаков, В.И.Ершов // 9-й Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов. - Ярославль, 2006.Ц С.377.
33. Ершов В.И. Нейросетевой алгоритм в прогнозировании течения ишемического инсульта / В.И.Ершов // 9-й Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов. - Ярославль, 2006.Ц С.407.
34. Ершов В.И. Нарушения сердечного ритма в острейшем периоде ишемического инсульта / В.И.Ершов, Л.В.Суханова, Д.К.Мурзагалин // 9-й Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов. - Ярославль, 2006.Ц С.408. 35. Острейший период ишемического инсульта как сложная самоорганизующаяся система / В.И.Ершов [и др.] // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2006. - С. 64.
36. Ершов В.И. Острейший период ишемического инсульта: современные подходы к ведению больных. Пособие для врачей неврологов, врачей общей практики, студентов медицинских вузов, слушателей факультета последипломной подготовки специалистов, интернов и клинических ординаторов / В.И.Ершов, В.В.Бурдаков. - Оренбург, 2009. - 82с.
37. Ершов В.И. Прикладное моделирование ишемического инсульта. Пособие для врачей неврологов. / В.И.Ершов, В.В.Бурдаков. - Оренбург, 2009. - 44с.
38. Ершов В.И. Особенности нейропротективной терапии острого периода ишемического инсульта / В.И.Ершов // Достижения неврологической науки в практику здравоохранения: материалы региональной научно-практической конференции неврологов, посвященной 10-летию кафедры неврологии ФППС ОрГМА - Оренбург, 2009. - С. 28-29.
39. Ершов В.И. Алгоритм мероприятий по ведению больных в острейшем периоде ишемического инсульта / В.И.Ершов // Сборник статей XII межобластной научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Самарской и Оренбургской областей. - Самара, 2009. - С. 26-28.
40. Ершов В.И. Диагностика патогенетических вариантов ишемического инсульта / В.И.Ершов // Сборник статей XII межобластной научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Самарской и Оренбургской областей. - Самара, 2009. - С. 28-30.
41. Ершов В.И. Острейший период ишемического инсульта. Монография. / В.И.Ершов, В.В.Бурдаков. - Оренбург, Издат. ОрГМА, 2010. - 212с.
Список изобретений и полезных моделей по теме диссертации:
1. Программа прогнозирования исходов, течения и осложнений ишемического инсульта (Прогнозирование ишемического инсульта) / Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2003610351 от 7.02.03г. В соавт. С В.В.Бурдаковым, А.В.Шалкиным.
2. Способ прогнозирования исходов ишемического инсульта / Патент на изобретение № 2297786 от 27.04.07г.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине