Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

РЯБОВА Анна Юрьевна

ОСОБЕННОСТИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.00.43. Ц пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

 

Санкт-Петербург

2008

Работа выполнена в Саратовском военно-медицинском институте на базе саратовского областного пульмонологического центра 8-ой городской больницы

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

  Кириллов Михаил Михайлович

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор

Яковлев Валерий Андреевич

доктор медицинских наук, профессор

Коровина Оксана Всеволодовна

  доктор медицинских наук, профессор

  Левина Лия Ивановна

Ведущее учреждение:  Главный военный клинический госпиталь им.

академика Н.Н.  Бурденко МО РФ

Защита диссертации состоится  л______ _______________2008 г.  в _____ часов на заседании диссертационного Совета  Д.208.090.02. в НИИ пульмонологии при ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Росздрава (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8)

Автореферат разослан л______ _____________2008 г.

  Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Александров Альберт Леонидович

 

Актуальность работы:

Последнее десятилетие хронические неспецифические занболевания легких выходят на 3-е место по распронстраненности, заболеваемости и смертности среди других видов патологии (Чучалин А.Г., 2001). Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - два самостоятельных хроничеснких заболевания респираторной системы, наиболее раснпространенные среди населения. БА страдают в мире около 300 млн челонвек (Маколкин В.И. с соавт., 2004; GINA, 2004). Раснпространенность заболевания среди взрослого насенления в некоторых регионах достигает 30%. По некоторым оценкам, в мире от БА умирают 250а000 человек в год (Beasley R., 2004). Распространенность ХОБЛ в мире среди мужчин и женщин составляет 9,3 и 7,3%, а среди курящих донстигает 26,2 и 23,7% соответственно (GOLD, 2003). Смертность от ХОБЛ в России в 1999г. составила 31,9 случаев на 10 000 населения и, по данным разных авторов, продолжает увеличиваться (Лещенко И.В. с соавт, 2002; Емельянов А.В., 2005). При современных клинических и научных знаниях попытка дать абсолютно точное определение ХОБЛ или БА ограничена отсутствинем исчерпывающей информации об этих болезнях. Несомненно, БА и ХОБЛ имеют сходные черты, в то же время им присущи и характерные особенности, благодаря которым БА можно отличить от ХОБЛ.

При хронических обструктивных заболеваниях в наибольшей степени проявляется тесная анатомическая и функциональная связь сердца и легких. В результате проблема из пульмонологической переходит в кардио-пульмонологическую. Ремоделирование сердца, возникающее в ответ на повреждение, приводящее к изменению его геометрии, нарушению сократимости, в конечном итоге определяет прогнноз жизни больных хронической обструктивной патологией легких. При этом БА не упоминается среди заболеваний легких, приводящих к развитию хронического легочного сердца.

Несмотря на то, что проблемой легочного сердца занинмаются достаточно давно, остается много вопросов в понинмании его развития. Это относится к его распространенности, особенностям развития и течения при ХОБЛ, о возможности развития легочного сердца при БА. В настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений как в правом, так и в левом сердце; их взаимоотношений между собой, легочным и периферическим кровообращением, что предполагает дальнейшие исследования в этой области. Сохраняется противоречивость данных о генезе и последовательности структурных и функциональных изменений сердца при хронической обструктивной патологии легких, об общности и различиях его ремоделирования при БА и ХОБЛ, о возможностях его прогнозирования. Существуют также различные точки зрения на патогенетическую основу изменений гемодинамики при сочетании БА и ХОБЛ с АГ и ИБС. В то же время определение функционального состоянния сердца имеет важное значение для оценки тяжести клинического течения этих заболеваний, их прогноза и терапии.

Не разработана методология математической оценки процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Информационная клинико-прогностическая модель ремоделирования позволила бы изучить характер и степень взаимодействия респираторных и кардиальных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности ремоделирования сердца при БА и ХОБЛ.

Цель исследования:

Оценка общности и особенностей ремоделирования сердца при БА и ХОБЛ, построение математических моделей его прогнозирования для оптимизации диагностики и дифференциальной диагностики этих заболеваний.

Задачи исследования:

1. Исследование общности и особенностей структурно-функциональных изменений кардиальной системы у больных БА  и ХОБЛ.
2. Проведение сравнительного анализа изменений гемодинамики малого и большого кругов кровообращения и ремоделирования сердца у больных БА и ХОБЛ.
3. Проведение клинико-гемодинамических сопоставлений при изолированных формах БА и ХОБЛ и при сочетании их с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ХИБС и ГБ).
4. Выделение наиболее значимых предикторов, в том числе, нейрогуморальных, ремоделирования сердца при БА и ХОБЛ.
5. Построение        математических        моделей прогнозирования ремоделирования сердца у больных БА и ХОБЛ.
6. Разработка рекомендаций к дополнительному диагностическому обследованию больных БА и ХОБЛ с целью оценки структурно-функциональных изменений сердца.

Научная новизна:

1. Выявлены сходство и особенности ремоделирования миокарда при БА и ХОБЛ, его этапность и общность патологических детерминант развития при обоих заболеваниях.
2. Обнаружено участие нейрогуморальных систем в развитии ремоделирования миокарда у больных БА и ХОБЛ. Проведена оценка нейрогуморальной гиперактивации при БА и ХОБЛ. Показана роль симпато-вагусного дисбаланса в генезе нарушений ритма у больных БА и ХОБЛ.
3. Показано сходство и различие характера ремоделирования ПЖ при БА и ХОБЛ. Определена доля влияния нозологии и степени тяжести заболеваний на параметры ПЖ.
4. Выявлено вовлечение ЛЖ в процесс ремоделирования сердца у больных БА и ХОБЛ. Обнаружены кардиоваскулярные предикторы ремоделирования ЛЖ при сравниваемых нозологиях. 
5. Определена диагностическая ценность повышения уровня NT-proBNP, как маркера ХСН, в диагностике дисфункции сердца при БА и ХОБЛ.
6. Выявлено взаимоотягощающее влияние хронических обструктивных заболеваний легких  (БА и ХОБЛ) и сердечно-сосудистой патологии (ИБС и ГБ). Определены особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и без нее.

Практическая значимость:

1. В уточнении частоты и выраженности структурно-функциональных изменений кардиальной системы у больных БА и ХОБЛ.
2. В доказательстве роли активации нейрогуморальных систем в развитии ремоделирования миокарда у больных БА и ХОБЛ.
3. В доказательстве развития кардио-респираторного континуума при БА и ХОБЛ.
4. В уточнении вклада сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ИБС, ГБ) в формирование структурно-функциональных изменений кардио-респираторной системы у больных БА и ХОБЛ.
5. В построении информационных прогностических моделей ремоделирования сердца при БА и ХОБЛ.
6. В разработке рекомендаций по дополнительному диагностическому обследованию больных БА и ХОБЛ с учетом преобладающей общности изменений их кардиальных систем с целью оценки структурно-функциональных изменений сердца.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлена доминанта общности изменений кардиальной системы при БА и ХОБЛ при существовании определенных особенностей её функционирования. Ремоделирование сердца у больных БА и ХОБЛ с определенного этапа происходит по общим закономерностям, что можно обозначить как кардио-респираторный континуум. Первый из ключевых этапов континуума Ц  гипертрофия ПЖ. Следующий этап - его ремоделирование и развитие ХСН. Процесс ремоделирования затрагивает не только правые, но и левые отделы сердца. Кардиоваскулярные предикторы ремоделирования при сравниваемых нозологиях сходны и различаются лишь по степени их значимости. Ремоделирование сердца у больных БА и ХОБЛ происходит на фоне сходных нейрогуморальных изменений, включающих гиперактивацию симпатоадреналовой системы, РААС, системы натрийуретических пептидов. Однако выраженность нейрогуморального дисбаланса при этих нозологиях различна, что обуславливает различия темпа ремоделирования миокарда.
2. Легочная гипертензия при рассматриваемых нозологиях носит умеренный характер и обнаруживается, начиная со среднетяжелого течения ХОБЛ и БА. Легочная гипертензия не является монопольным вкладчиком в ремоделирование ПЖ, особенно при БА. Показатели гемодинамики у больных БА и ХОБЛ в обоих кругах кровообращения тесно взаимосвязаны друг с другом. Обнаруженная взаимосвязь между легочным и периферическим сопротивлением при ХОБЛ и БА свидетельствует о системном характере ремоделирования артериального русла и делает возможным выделение пульмоногенной артериальной гипертензии.
3. Нейровегетативная регуляция кардиальной системы у больных БА и ХОБЛ характеризуется уменьшением вариабельности сердечного ритма, снижением активности парасимпатического звена и смещением симпато-вагусного баланса в сторону симпатикотонии. Электрофизиологическое ремоделирование миокарда при этих нозологиях обусловливает нарушения ритма сердца. Частота встречаемости и характер нарушений ритма тесно связаны со степенью тяжести заболеваний. Сопутствующая сердечно-сосудистая патология вызывает и при БА, и при ХОБЛ усугубление электрофизиологического ремоделирования миокарда, что проявляется учащением эктопических нарушений ритма, в том числе, желудочковых экстрасистол высоких градаций. Выраженность электрофизиологических изменений в миокарде при ХОБЛ превышает подобные изменения при БА.
4. Ремоделирование правых отделов сердца у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и без нее протекает сходно, с достоверно (р<0,05) более неблагоприятной ситуацией при сочетании с этой патологией. Подобная однонаправленность в группах с сочетанной патологией сохраняется в отношении изменения функции ПЖ. В ЛЖ при обеих нозологиях с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и без нее структурные изменения различны, что свидетельствует о доминирующем влиянии сопутствующей патологии на ремоделирование ЛЖ. Синдром их взаимного отягощения выражен в большей степени при ХОБЛ.

Апробация работы:

Основные положения диссертации докладывались на VIII-XV и XVII (1998-2005, 2007 гг.) Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, на Международном конгрессе ИНТЕРАСТМА-98, на I, IV, V Европейских Конгрессах по астме (2001, 2006, 2007 гг.), на 1 Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006 г.), на 1 Конгрессе ОССН Сердечная недостаточность 2006 (Москва, 2006 г.), на 13 Национальной неделе гастроэнтерологов (Москва, 2007).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ (из них 9 в рецензируемых журналах).

Реализация работы:

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Саратовского областного пульмонологического центра, в учебный процесс кафедры терапии Саратовского военно-медицинского института и кафедры терапии для усовершенствования врачей этого же института.

Структура работы.

Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего работы отечественных (126) и иностранных авторов (116). Текст диссертации изложен на 209 страницах, иллюстрирован 78 таблицами, 24 рисунками.

Материалы и методы

Были обследованы две группы больных, находившихся на лечении в областном пульмонологическом центре на базе 8-ой городской больницы г.Саратова в 1998-2007 гг., с БА и ХОБЛ. Обследование их проводилось в периоде начинающейся ремиссии (на 20-24 сутки, при выписке). Критерием исключения являлись сахарный диабет, печеночная и почечнная недостаточность.

Группа № I включала 283 больных БА. В соответствии с классификацией А.Д. Адо и П. К. Булатова с дополнениями Г.Б. Федосеева в зависимости от формы заболевания было: с ИЗБА - 154 чел., с АБА - 41, с сочетанием инфекционного и атопического компонентов  - 85, с аспириновой астмой - 3 больных. В соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (GINA, 2002) у 66 (23%) больных были диагностированы легкая (БАЛТ), у 141 (50%) - среднетяжелая (БАСТ) и у 76 (27%) - тяжелая (БАТТ) степени тяжести БА. С целью анализа изменений кардиальной системы все больные в зависимости от клинического течения, выраженности обструктивного синдрома и характера медикаментозного фона на догоспитальном этапе и в стационаре, а также наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ССП) были разделены на 8 групп (подгрупп). Возраст колебался от 16 до 62 лет, преобладали лица работоспособного возраста. Длительность БА у большинства больных превышала 3 года.

В группу БА1 вошли больные БАЛТ (33 чел.) без ССП; в группу БАС1 - больные БАЛТ (33 чел.) с ССП. Группу БА2 составили больные БАСТ (34 чел.) без ССП, получавшие ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС); группу БАС2 - 34 чел. с ССП. Группа БА3 включала больных БАСТ без ССП (37 чел.) с постоянным приемом пероральных ГКС; группа БАС3 - пациентов БАСТ с аналогичным медикаментозным фоном, но имевших ССП (36 чел.). Наконец, группа БА4 была представлена больными БАТТ без ССП (39 чел.); больные БАТТ с ССП (37 чел.) относились к группе БАС4. У части обследованных имелись фоновые заболевания (в 84% случаев хронический бронхит), осложнения БА и сопутствующие заболевания (вне обострения). Наиболее частым осложнением (у 48% обследованных) была хроническая дыхательная недостаточность, выраженность которой зависела от тяжести БА.

Группа № II включала 232 больных ХОБЛ. В соответствии с классификацией ХОБЛ (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, пересмотр 2003 г.) 47 больных (20%) имели легкую, 57 (25%) - среднюю, 66 (28%) - тяжелую и 62 пациента (27%) - крайне тяжелую стадии заболевания. Все больные в зависимости от клинического течения, выраженности обструктивного синдрома, а также наличия ССП были разделены на 8 групп (подгрупп). В группу ХОБЛ1 вошли больные с легкой стадией ХОБЛ (20 чел.) без ССП; в группу ХОБЛС1 - больные этой стадии с ССП (27 чел.). Группу ХОБЛ2 составили больные средней тяжести (28 чел.) без ССП; группу ХОБЛС2 - 29 чел. с ССП. Группа ХОБЛ3 включала больных с тяжелой стадией без ССП (34 чел.); группа ХОБЛС3 - пациентов с тяжелой стадией, имевших ССП (32 чел). Группа ХОБЛ4 была представлена больными с крайне тяжелой ХОБЛ без ССП (32 чел.); больные с этой же стадией, имевшие ССП (30 чел), относились к группе ХОБЛС4.

Возраст колебался от 38 до 71 года, преобладали мужчины старше 50 лет. Длительность ХОБЛ у большинства больных превышала 10 лет. У обследованных больных наблюдались ряд осложнений (в 78% наблюдений - хроническая дыхательная недостаточность), фоновых и сопутствующих заболеваний (вне обострения).

С целью изучения активности АПФ и уровня NT-proBNP, помимо указанных основных групп, были обследованы 43 больных БА и 43 больных ХОБЛ. В число обследованных не включались больные с ССП, а также пациенты, имевшие клинические признаки ХСН. Было выделено 6 групп. Группу БА2 составили больные БАСТ, получавшие ИГКС (10 чел.); группу БА3 - 16 больных БАСТ с постоянным приемом пероральных ГКС; группу БА4 - 17 больных БАТТ. В группу ХОБЛ2 вошли больные со средней тяжестью ХОБЛ (10 чел.); в группу ХОБЛ3 - больные с тяжелой стадией (16 чел.), группа ХОБЛ4 была представлена больными с крайне тяжелой ХОБЛ (17 чел.) Помимо изучения активности АПФ и уровня NT-proBNP у этих больных были исследованы ФВД и ЭХОКГ.

Всем больным было проведено комплексное обследование, которое включало общеклинические, лабораторные биохимические, иммуноферментные и инструментальные методы. Общеклиническое обследование включало оценку общего сонстояния, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и АД, проведение общенго анализа крови, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию органов грудной клетки, определение ЛИИ и КОС.

Исследование параметров системного кровообращения проводилось методом интегральной реографии по М. И. Тищенко в модификации А.П.Голикова на реографе 4РГ-2М. Проводили расчет ЧСС, систолического (СИ) и ударного (УИ) индексов, удельного периферического сопротивления (УПС), величины тканевого кровотока (ТКК). Тип кровообращения квалифицировался по методу И.К. Шхвацабая с соавт. (1981).

Суточное Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ) проводилось по 1-3 модифицированным грудным отведениям (СМ-1, СМ-2, СМ-5). Анализировались ЧСС, циркадный индекс ЧСС (ЦИ), наличие нарушений ритма и проводимости, наличие диспозиций сегмента ST. При оценке суточной вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводинли временной и спектральный анализ. Оценивались следующие показатели: SDNN - стандартное отклонение величин интерванлов R-R за весь рассматриваемый период; pNN50 - процент последовательных интерванлов R-R, различающихся более чем на 50 мс; rMSSD - квадратный корень из среднего кваднратов разностей величин последовательных пар иннтервалов R-R; TР - общая мощность спектра частот, характенризующих вариабельность ритма сердца (мощность в диапазоне от 0,003 до 0,4 Гц); LF - мощность низкочастотного компонента спектра (колебания в диапазоне 0,04Ч0,15 Гц); HF - мощность высокочастотного компонента спектра (колебания в диапазоне 0,15Ч0,4 Гц); LF/HF - коэффициент симпато-вагального баланса, отражающий процентное соотношение низко- и высокочастотных колебаний.

Ультразвуковое исследование сердца проводилось на аппаратах Apogee-SX и Zogic 500 с использованием датчика с частотой 3,5 МГц. Определены размеры левого (ЛП) и правого предсердия (ПП), конечно-диастолический размер ПЖ (ДПЖ), конечный систолический  (КСР) и конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, толщина передней стенки правого желудочка (ТПС), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) в систолу и диастолу. Определялись ударный, минутный объем крови (МОК), УИ, СИ. По формуле N.Teicholtz и соавт. (1972) вычислялись конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объёмы (КСО) ЛЖ. Масса миокарда ЛЖ определялась по формуле R. Devereux и N. Reichek (1977) и индексировалась по площади поверхности тела для определения индекса массы миокарда ЛЖ (ИММ). Систолическое (СДЛА) и среднее давление (срДЛА) в легочной артерии (ЛА) рассчитывалось по формуле Kitabatake A.

Расчет общего легочного сопротивления (ОЛС) и работы ПЖ (РПЖ)  проводился по общепринятым формулам: ОЛС=/(среднее давление в ЛА - 5)х1332х60//МОК (дин.с.см-5) и РПЖ= /СИх1055х(СДЛА-5)х13,6//1000 (кгм/мин). Для оценки геометрической перестройки ЛЖ вычислялись: индекс относительной толщины ЛЖ (ИОТЛЖ), (отношение удвоенной ТЗСЛЖ к КДР); систолический миокардиальный стресс ЛЖ (МСЛЖ). Расчет МСЛЖ производили по формуле: МСЛЖ=0,334хСАДхКСР/ТЗСЛЖсх(1+ТЗСЛЖс/КСР), где САД - синстолическое АД.

Для оценки геометрической перестройки ПЖ вычислялись: индекс относительной толщины ПЖ (ИОТПЖ) (отношение удвоенной ТПС к ДПЖ); миокардиальный стресс ПЖ (МСПЖ), рассчитывавшийся по формуле: МСПЖ= 0,334хСДЛАхДПЖ/ТПСх(1+ТПС/ДПЖ). Кроме того, вычислялись желудочковый индекс (ЛЖ/ПЖ) - соотношение конечно-диастолических размеров ЛЖ и ПЖ, предсердный индекс (ЛП/ПП) - отношение размеров ЛП и ПП.

Диастолическая функция оценивалась по следующим показателям: время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР), отношение скоростей трансмитрального (Ve/Va МК) и транстрикуспидального (Ve/Va ТК) диастолических потоков. Наконец, определялся показатель диастолической дисфункции ЛЖ (ДДЛЖ) и ПЖ (ДДПЖ). Вычисление ДДПЖ проводилось следующим образом: ДДПЖ=(ТМЖП+ТПС)/2. С целью изучения систолической функции ЛЖ определялись фракция изгнания ЛЖ (ФИ), процент прироста систолической экскурсии стенок ЛЖ в фазу систолы (%Т), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ (%S), скорость циркулярного сокращения волокон миокарда (Vcf). Характер дисфункции ЛЖ определялся в соответствии с комментариями к классификации ХСН ОССН (2002 г.).

Понятия бессимптомной дисфункции, адаптивного и дезадаптивного ремоделирования мы применили также к ПЖ. С учетом данных ЭХОКГ, систолическая бессимптомная дисфункция диагностировалась при ДПЖ > 3 см, диастолическая - при ТПС > 0,5 мм и/или гипертрофическом типе спектра транстрикуспидального доплеровского потока (Е/А < 1,0). При этом ИОТПЖ (2ТПС/ПЖ) превышала 0,35. Адаптивная систолическая дисфункция определялась при ДПЖ > 3 см + (2ТПС/ПЖ) > 0,35, диастолическая - при ТПС > 0,5 мм и псевдонормальном типе спектра транстрикуспидального доплеровского потока (Е/А 1,1 и 2,0). Наконец, дезадаптивная систолическая дисфункция предполагалась при ДПЖ > 3 см + (2ТПС/ПЖ) < 0,35, диастолическая дисфункция - при ТПС > 0,5 мм и рестриктивном типе спектра транстрикуспидального доплеровского потока (Е/А > 2,0).

Исследование ФВД проводилось непосредственно после исследования состояния сердечно-сосудистой системы на пневмотахометре "Eton-01". Определялись ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, индекс Тиффно, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОС, МОС 25, МОС 50, МОС 75, СОС 25-75, СОС 75-85. Оценку показателей ФВД проводили, исходя из разработанных во ВНИИП должных величин по степени отклонения от нормы.

Определение уровня NЦтерминальной фракции мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) осуществлялось методом иммуноферментного анализа в ЦНИЛ СГМУ. Количественное определение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) проводилось энзиматическим методом также на базе ЦНИЛ СГМУ.

Исследование газов крови и КОС производилось на газовом анализаторе фирмы Ciba-Corning. Определение ЛИИ проводилось по общепринятой методике. В качестве контроля при всех исследованиях использовались результаты, полученные в группе здоровых лиц или данные общепринятых нормативов.

Результаты исследования и их обсуждение

Сопоставление общих клинико-функциональных показателей у больных БА и ХОБЛ выявило ряд общностей и различий. Имели значение различия в возрасте и продолжительности заболевания, которые были достоверно ( р<0,05) больше у больных ХОБЛ. Отмечались различия в количестве курящих и интенсивности курения, больших при ХОБЛ.

Ремоделирование кардиальной системы у больных бронхиальной астмой

ХМЭКГ выявило нарастание активности САС по мере утяжеления степени тяжести БА. Одновременно отмечалось усугубление нарушений ритма, в частности, экстрасистолии. Её частота и характер коррелировали с тяжестью заболевания: выявлялось не только учащение наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, но и качественные изменения - увеличение желудочковых аритмий высоких градаций. Полученные данные подтверждали роль активации САС в генезе нарушений ритма сердца и свидетельствовали о развитии электрофизиологического ремоделирования миокарда.

Анализ показателей ЦГД выявил тенденцию к снижению СИ за счет УИ и повышению УПС. В ответ на повышение тонуса САС, обнаружено снижение ТКК. Анализ гемодинамики выявил снижение удельного веса гиперкинетического типа за счет увеличения эукинетического и гипокинетического типов.

Повышенные уровни СДЛА и ОЛС были выявлены при гормонозависимой БАСТ. Начиная с этой категории больных, обнаруживались гипертрофия ПЖ и уменьшение желудочкового индекса, свидетельствующие о геометрической перестройке ПЖ. По мере нарастания степени тяжести БА обнаружено повышение РПЖ и МСПЖ.

Нарушения диастолической функции возникали при БАСТ и учащались при БАТТ. Отмечалось развитие дисфункции ПЖ гипертрофического типа. В результате, в группе БА3 было выявлено 16% больных с бессимптомной диастолической дисфункцией ПЖ, в группе БА4 - 11% и еще 6% пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией.

Ремоделирование ЛЖ проходило параллельно правому желудочку. Концентрическое ремоделирование ЛЖ было обнаружено, начиная с легкой степени БА. У больных с тяжелой степенью количество больных, имевших подобное ремоделирование, вырастало до 33%. В результате, в группе БА3 было выявлено 11% больных, имевших бессимптомную диастолическую дисфункцию ЛЖ, в группе БА4 таких больных было 14%.

В группах с ССП отмечалось усугубление нарушений ритма. Встречаемость экстрасистолии среди больных БА и БАС была приблизительно равной. Общее количество экстрасистол у больных БАС было выше. Анализ ВСР в группах БА и БАС выявил сходные изменения ВНС. Однако у больных БАС, по сравнению с больными без ССП, симпатовагусная диссоциация была выражена сильнее (табл. 1). Различия были достоверными (р<0,05) между группами БА2 и БАС2, БА4 и БАС4. Снижение толерантности к физической нагрузке в группе с ССП было выражено в большей мере. Ишемические изменения конечной части желудочкового комплекса были обнаружены только у больных БАС.

Таблица 1

Показатели ВСР у больных БА и БАС (Mm).

Показатели ВСР	Группа БА2, n=14	Группа БАС2, n=16	Группа БА3, n=19	Группа БАС3, n=17	Группа БА4, n=18	Группа БАС4, n=16
pNN50, %	16,403,77	9,211,16*	9,501,78	5,671,42*	7,661,23	5,331,09
rMSSD, мс	34,617,64	26,021,44*	26,171,41	20,331,51*	25,151,99	23,335,22
ТР, мс	1178223	1367,7219,7	1390189	1585161,6	1716256,7	1938273,2
LF, мс	170,3317,95	230,6713,98*	224,1760,03	228,1733,50	267,6614,51	308,553,29
HF, мс	80,206,78	85,064,31	74,832,69	69,675,94	69,174,23	64,839,83
LF / HF	2,140,20	2,800,22*	2,960,67	3,100,08	3,930,32	4,740,39*

Примечание: * - различие между соответствующими группами БА и БАС достоверно (р<0,05).

ЭХОКГ (табл. 2) обнаружила повышение СДЛА и ОЛС, достоверно (р<0,05) большее в группах с ССП. Уровень СДЛА, превышавший норму, там отмечался в 1,5-2 раза чаще. Изменения в ПЖ были сходными, однако случаев его гипертрофии в группах БАС было больше. Наибольшие различия в сравниваемых группах касались ЛЖ. В частности, ИММ и ТЗСЛЖ во всех группах с ССП были достоверно (р<0,05) больше. Различия были обнаружены и в отношении функции желудочков сердца, прежде всего, левого.

Таблица 2

Показатели ЭХОКГ у больных БА и БАС (Мm)

Показатели	Группа БА1 n=33	Группа БАС1 n=33	Группа БА2, n=34	Группа БАС2, n=34	Группа БА3, n=37	Группа БАС3, n=36	Группа БА4, n=39	Группа БАС4, n=37
П, см	2,880,05	2,920,04	2,920,05	3,140,04*	3,120,05	3,400,06*	2,980,07	3,470,05*
КДР, см	4,840,06	5,010,06	4,900,06	5,140,07	5,030,08	5,320,10*	5,060,05	5,650,06*
ТЗСЛЖ, см	0,900,03	0,980,01*	0,930,02	1,160,03*	0,950,02	1,220,03*	1,060,03	1,270,03*
ТМЖП, см	0,780,02	0,790,03	0,880,03	1,010,04	0,920,02	1,040,03*	0,850,03	1,050,03*
ИММ	77,481,93	109,181,16*	78,552,65	121,11,62*	88,761,71	125,093,87*	93,501,55	128,451,91*
ДПЖ, см	1,730,06	1,780,07	1,900,06	2,020,06	2,090,07	2,130,05	2,220,07	2,310,05
ТПС, см	0,280,01	0,340,05	0,350,02	0,370,01	0,380,02	0,410,02	0,430,02	0,420,02
СДЛА, мм рт ст	19,120,06	21,270,51*	24,090,39	26,760,57*	29,350,67	34,370,57*	33,660,56	35,870,67
ОЛС, дин.с.см -5	100,034,75	166,8011,67*	177,447,56	228,8114,54*	217,9118,21	298,9919,42*	279,1418,20	314,2418,50*
ФИ, %	70,482,24	71,281,74	68,561,59	66,711,21	65,131,38	64,211,67	63,131,42	58,551,10
% S, %	41,111,77	41,451,38	38,971,23	37,490,92	36,171,00	35,791,21	34,811,01	31,570,77
Ve/Va МК	1,560,06	1,430,04	1,460,07	1,240,06	1,380,06	1,040,04*	1,220,06	1,070,07*
Ve/Va ТК	1,550,07	1,500,06	1,540,07	1,290,05	1,410,06	1,050,06*	1,220,05	1,040,02*
ДДЛЖ, см	0,840,02	0,880,02	0,900,02	1,080,03*	0,940,02	1,130,03*	0,960,02	1,160,03*
Ж/ПЖ	2,940,10	2,900,11	2,650,09	2,660,10	2,470,08	2,540,07	2,430,07	2,470,06
ИОТЛЖ	0,380,01	0,390,03	0,380,01	0,450,02	0,380,01	0,460,01*	0,420,01	0,450,01
МСЛЖ	100,784,22	124,273,11*	111,293,56	176,586,27*	123,393,71	202,198,28*	149,405,76	236,447,96*
МСПЖ	2,690,17	3,830,16*	5,260,30	6,410,26*	7,230,59	9,000,52*	9,870,61	10,450,49

Примечание: * - различие между соответствующими группами БА и БАС достоверно (р<0,05).

В итоге, ремоделирование правых отделов сердца  у больных БА с ССП и без нее было сходным, выражавшееся в превалировании бессимптомной дисфункции. В то же время, в группах БАС присутствовало адаптивное диастолическое ремоделирование. В ЛЖ изменения структуры были различными. В частности, обнаружено, что в группах без ССП отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ, нараставшее от группы БА1 к группе БА4. Напротив, в группах с ССП его удельный вес снижался, уступая концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Нарушения диастолической функции отмечались у больных с ССП уже при легкой степени БА. В группах БАС наряду с бессимптомной систолической дисфункцией выявлялось и адаптивное диастолическое ремоделирование ЛЖ. Нарушения диастолической функции ЛЖ были наибольшими в группе БАС4. Вышеперечисленное свидетельствует о доминирующем влиянии ССП на ремоделирование ЛЖ. Изменения в ЛЖ усугублялись с ростом степени тяжести БА. Следовательно, сочетание БА и ССП формировало синдром взаимного отягощения. Это способствовало более тяжелому течению как основного, так и сопутствующего заболевания.

Была обнаружена активация нейрогуморальных систем, принимавших участие в ремоделировании ПЖ при БА. Во-первых, выявлена активация САС, что иллюстрировалось результатами анализа ВСР. С нарастанием степени тяжести БА было выявлено смещение LF/HF в сторону САС. В результате отмечалось увеличение удельного веса гиперкинетического типа ЦГД у больных БАЛТ с последующим нарастанием эу- и гипокинетического типов. Гиперактивность САС обусловила развитие аритмий, усугублявшихся с тяжестью заболевания. Было обнаружено влияние САС на параметры ПЖ. Выявлена умеренная теснота корреляционной связи между LF/HF и ДПЖ, ТПС (r=0,41 и r=0,45, соответственно). Во-вторых, обнаружена активация РААС, что подтверждалось повышением уровня АПФ (табл. 3). При средней степени БА уровень АПФ был повышен у 60% больных. Наиболее часто повышение уровня АПФ было у больных БАТТ (у 94% обследованных). Именно в этой группе отмечался наиболее высокий уровень УПС и ОЛС. Известно участие активации РААС в развитии ремоделирования сердца. С нарастанием тяжести БА увеличивалось число прогностически неблагоприятных типов ремоделирования. Корреляционная зависимость параметров ПЖ от уровня АПФ была слабой.

Таблица 3

Некоторые показатели ЭХОКГ и уровни активности АПФ и NT-proBNP у больных БА (Мm)

Показатели	контроль n=10	Группа БА2, n=10	Группа БА3, n= 16	Группа БА4, n= 17
ДПЖ,см	1,460,17	2,520,09#	2,510,02#	2,180,09#*
ТПС, см	0,260,06	0,540,02#	0,610,02#*	0,710,03#*
NT-proBNP, фмоль/мл	188,6937,39	297,1133,02#	414,7931,11#*	411,7135,04#
АПФ, мг/мл	42,6015,15	137,6831,33#	135,3634,48#	188,5131,36#

Примечание: # - р<0,05 - при сравнении с контрольной группой; * - различие между соответствующими группами БА достоверно (р<0,05).

В-третьих, отмечалась активация системы натрийуретических пептидов. Это проявлялось повышением уровня NT-proBNP у больных, начиная с больных БАСТ (табл. 3). В этой группе активность NT-proBNP у 40% больных превышала норму, еще у 30% были пограничные значения. При тяжелой степени БА у 71% больных он превышал 350 фмоль/мл, в остальных случаях были пограничные значения. Повышение активности NT-proBNP подтверждало выявленные нарушения функции миокарда. Обнаружена умеренная теснота корреляционной связи NT-proBNP и ДПЖ (r=0,35). Учитывая вышеизложенное, можно говорить о кардиореспираторном континууме при БА.

С учетом скорректированных коэффициентов детерминации были выбраны потенциальные предикторы, влияющие на ТПС при БА. В их число вошли NT-proBNP, АПФ, LF/HF, ОФВ1, ОЛС. Построены прогностические модели развития гипертрофии ПЖ у больных БА, представленные в виде линейного уравнения множественной регрессии:

Y= 0,768 + 0,0001X1 Ц 0,0001X2 + 0,018X3 Ц 0,005X4 + 0,0001X5 ,

где Y - ТПС (см), X1 - уровень NT-proBNP (фмоль/мл), X2 - уровень АПФ (мг/мл), X3 - LF/HF, Х4 - уровень ОФВ1, Х5 - уровень ОЛС (дин.с.см -5).

Стандартная ошибка уравнения регрессии sy=0,093. Коэффициент множественной корреляции r=0,639. Таким образом, ТПС на 40,8% детерминирована вышеназванными предикторами. Следовательно, вышеуказанное уравнение может служить для прогнозирования ремоделирования ПЖ.

Ремоделирование кардиальной системы у больных ХОБЛ

Обнаружены определенные изменения кардиальной системы, связанные со степенью тяжести ХОБЛ. Так, было выявлено снижение ВСР, что свидетельствовало об уменьшении адаптивных возможностей сердца. На этом фоне обнаружено увеличение частоты различных нарушений ритма, нарастание количества желудочковых аритмий высоких градаций, выявлено снижение толерантности к физической нагрузке. Генез подобных изменений связан со снижением влияния ПСС на регуляцию сердечного ритма и повышением активности САС.

По мере утяжеления заболевания изменялись показатели ЦГД, что проявлялось нарастанием сдвига в сторону эу- и гипокинетического типов гемодинамики. ЭХОКГ выявила повышение СДЛА и ОЛС, начиная со среднетяжелой стадии ХОБЛ. Во всех случаях ЛГ была умеренной степени. Число больных с гипертрофией ПЖ увеличивалось от 21% в группе ХОБЛ2 до 47% в группе ХОБЛ4. Параллельно было выявлено увеличение ДПЖ. В результате, в группе ХОБЛ4 у 31% больных обнаруживалась дилатация ПЖ. У части больных дилатация полости ПЖ не сопровождалась адекватным увеличением ТПС. ЛЖ также претерпевал определенные изменения структуры. Выявлено нарастание количества больных, имевших концентрическое ремоделирование ЛЖ.

Параллельно появлялись и усугублялись нарушения функции желудочков. В результате бессимптомная диастолическая дисфункция ПЖ в группе ХОБЛ4 была обнаружена в 56% наблюдений. Адаптивное ремоделирование ПЖ выявлено в 3% случаев. В ЛЖ частота дисфункции была меньшей: у 25% обследованных была бессимптомная дисфункция ЛЖ. Кроме того, у 50% больных были выявлены изменения систолической функции ПЖ, включавшие как бессимптомную дисфункцию (41%), так и адаптивное ремоделирование (9%). Ремоделирования левых отделов сердца еще раз подтвердило мнение, что сердце участвует в патологических процессах, как единое целое.

Анализ результатов ХМЭКГ в группах с ССП выявил достоверно (р<0,05) большую частоту экстрасистолии в группах ХОБЛС. Желудочковая экстрасистолия у больных с ССП была более высоких градаций. Пароксизмы фибрилляции предсердий встречались значительно чаще. Толерантность к физической нагрузке в этих группах была снижена, отмечались эпизоды ишемии. Анализ ВСР обнаружил изменение динамического равновесия ВНС от превалирования активности симпатического звена на ранних стадиях ХОБЛ до снижения тонуса всей ВНС, как парасимпатического, так и симпатического ее звеньев (табл. 4). В объяснении этого факта можно предположить снижение активности симпатической составляющей в результате лусталости после длительного гипертонуса.

Таблица 4

Показатели ВСР у больных ХОБЛ и ХОБЛС (Mm).

Показатели ВСР	Группа ХОБЛ2, n=14	Группа ХОБЛС2, n=12	Группа ХОБЛ3, n=16	Группа ХОБЛС3, n=15	Группа ХОБЛ4, n=16	Группа ХОБЛС4, n=11
pNN50, %	6,750,99	7,330,40	7,110,79	3,100,33*	5,000,46	4,060,26*
rMSSD, мс	16,752,05	18,120,19	20,170,90	19,011,86	16,500,57	16,260,48
ТР, мс	918,2567,47	992,030,1	959,17112,68	1043,075,7	608,892,25	258,514,3*
LF, мс	157,521,13	190,35,87*	188,6513,04	295,6731,05*	115,5619,80	27,252,01*
HF, мс	64,502,14	68,330,59*	67,175,95	99,679,75*	36,756,24	11,050,65*
LF / HF	2,410,24	2,780,06*	2,870,23	2,990,09	3,100,11	2,440,10*

Примечание: * - различие между соответствующими группами ХОБЛ и ХОБЛС достоверно (р<0,05).

Изменения структуры ПЖ в группах ХОБЛ и ХОБЛС носили сходный характер, что выражалось в нарастании ТПС и ДПЖ. Однако в группах с ССП случаи гипертрофии и дилатации ПЖ были чаще, в частности, в группе БАС4 на 24% и 45%, соответственно. Эти изменения были наиболее выражены у больных с ССП. Наиболее существенные различия касались параметров ЛЖ (табл. 5). КДР и ЛП у больных с ССП были, начиная с среднетяжелой стадии ХОБЛ, существенно (р<0,05) больше. В группах ХОБЛС имелись больные с гипертрофией и дилатацией ЛЖ. Частота диастолической дисфункции ПЖ у больных с ССП и без нее существенно не различалась. Её выраженность была больше в группах ХОБЛС, где наряду с гипертрофическим имелся псевдонормальный тип диастолической дисфункции. Различия функции ЛЖ были существенными. У больных с ССП нарушения диастолической функции ЛЖ выявлялись чаще, в частности, в группе ХОБЛС4 в 3 раза. В группах ХОБЛС отмечались также нарушения систолической функции ЛЖ.

 

Таблица 5

Показатели ЭХОКГ у больных ХОБЛ и ХОБЛС (Мm)

Показатели	Группа ХОБЛ1, n=20	Группа ХОБЛС1 n=27	Группа ХОБЛ2, n=28	Группа ХОБЛС2 n=29	Группа ХОБЛ3, n=34	Группа ХОБЛС3,  n=32	Группа ХОБЛ4, n=32	Группа ХОБЛС4 n=30
П, см	3,080,04	3,240,12	3,110,07	3,430,04*	3,140,05	3,770,08*	3,240,06	3,800,08*
КДР, см	4,950,05	5,100,06	4,990,10	5,330,11*	5,140,10	5,620,09*	5,290,07	5,680,12*
ТЗСЛЖ, см	0,970,02	1,110,04	1,050,03	1,230,03*	1,090,02	1,340,03*	1,140,04	1,170,04
ТМЖП, см	0,750,03	0,850,04*	0,980,02	1,030,03	1,000,04	1,110,05*	1,090,04	1,030,05
ИММ	77,611,05	107,842,99*	90,032,40	122,371,18*	93,943,18	126,112,47*	95,782,77	128,332,54*
ДПЖ, см	1,850,04	1,800,08	2,250,03	2,310,04	2,750,04	2,780,05	3,110,04	3,210,05
ТПС, см	0,350,03	0,360,02	0,380,02	0,520,02*	0,510,02	0,550,02	0,540,02	0,600,03
СДЛА, мм рт ст	23,250,59	25,761,18	27,141,14	29,930,86	33,391,31	35,121,15	36,571,12	38,550,95
ОЛС, дин.с.см -5	140,334,76	163,9013,28	212,5612,87	224,9110,02	225,999,61	330,622,74*	294,0314,77	353,9811,24*
ФИ, %	69,271,08	70,301,56	68,521,54	63,162,48	66,831,07	60,461,89*	62,981,23	57,702,96
% S, %	39,270,88	40,171,24	38,961,31	35,381,84	37,410,83	33,171,36*	34,570,90	31,101,91
Ve/Va МК	1,350,03	1,240,04*	1,110,03	1,030,02*	1,130,03	1,120,04	1,110,04	1,030,04
Ve/Va ТК	1,320,03	1,280,05	1,090,03	1,050,02	1,150,05	1,060,05	1,120,06	1,020,04
ДДЛЖ, см	0,910,03	0,980,03*	1,010,02	1,130,03*	1,050,03	1,230,04*	1,120,03	1,100,04
Ж/ПЖ	2,720,07	2,900,14	2,180,06	2,320,06*	1,890,05	2,080,06	1,710,03	1,780,04
ИОТЛЖ	0,390,01	0,440,02	0,420,02	0,470,01*	0,430,01	0,480,01*	0,430,02	0,410,02
МСЛЖ	115,73,09	150,47,86*	131,25,90	207,158,86*	148,445,05	255,059,18*	171,617,89	221,5612,04*
МСПЖ	4,440,23	4,970,49	6,590,50	11,210,54*	14,060,99	16,440,95*	18,481,31	22,521,05*

Примечание: * - различие между соответствующими группами ХОБЛ и ХОБЛС достоверно (р<0,05).

В итоге, ремоделирование ЛЖ в группах с ССП и без нее различалось. Так, в группах больных ХОБЛ отмечалось нарастание концентрического ремоделирования с максимальным уровнем в группе ХОБЛ3, в группе ХОБЛ4 отмечалось некоторое снижение удельного веса этого типа за счет появления концентрической гипертрофии желудочка. В группах ХОБЛС превалировала концентрическая гипертрофия, а начиная с группы ХОБЛС2 отмечалось нарастание эксцентрического типа. Параллельно происходили изменения функции. В ПЖ сохранялась однонаправленность нарушений функции от появления бессимптомной диастолической дисфункции в начальных стадиях заболевания к развитию адаптивного диастолического ремоделирования и систолической дисфункции на более поздних стадиях ХОБЛ. В группе с ССП было выявлено опережение изменений на лодин шаг: так, бессимптомная диастолическая дисфункция появлялась только в группе ХОБЛ2.Изменения функции ЛЖ также отличались. Бессимптомная диастолическая дисфункция в группе ХОБЛ отмечалась при тяжелой стадии и сохранялась при крайне тяжелой стадии. В группах ХОБЛС нарушения диастолической функции были уже при легкой стадии заболевания. В последующем, формировалось адаптивное диастолическое ремоделирование и нарушения систолической функции ЛЖ.

Таким образом, изменения структуры и функции ПЖ в обеих группах носили сходный характер, с более неблагоприятной ситуацией у больных с ССП. Различия касались структуры и функции ЛЖ. Главной особенностью были нарушения систолической функции ЛЖ у больных в группе ХОБЛС4. Следовательно, ССП оказывала влияние на процессы ремоделирования желудочков. Эти изменения нарастали по мере утяжеления заболевания, что отражало влияние основного заболевания на сопутствующую патологию. Можно сделать вывод, что ХОБЛ и ССП оказывали взаимоотягощающее действие.

Была обнаружена активация нейрогуморальных систем, принимавших участие в процессах ремоделирования кардиальной системы. Во-первых, было выявлено повышение активности САС, о чем свидетельствовал анализ показателей ВСР. Симпатикотония усугублялась по мере нарастания тяжести ХОБЛ. В результате электрофизиологического ремоделирования миокарда у больных отмечалось учащение и усугубление нарушений ритма. В результате гиперсимпатикотонии увеличение нагрузки на миокард вело к развитию ремоделирования обоих желудочков. Зависимость ТПС и ДПЖ от активности САС составила 30% и 38%, соответственно.

Во-вторых, обнаружено увеличение активности РААС, что подтверждалось повышением уровня АПФ, начиная со среднетяжелой стадии (табл. 6), где повышенная активность АПФ отмечалась у 80% больных. В результате активации РААС развивается гипертрофия миокарда. По мере утяжеления ХОБЛ мы наблюдали увеличение числа больных, имевших гипертрофию ПЖ. Зависимость ТПС от уровня АПФ составила 38%.

В-третьих, по мере нарастания тяжести ХОБЛ было обнаружено нарастание изменений функции миокарда желудочков от бессимптомной дисфункции к адаптивному ремоделированию. Нарушение диастолической функции ПЖ предшествовало систолической дисфункции. Развитие дисфункции подтверждалось повышением уровня NT-proBNP (табл. 6). При средней стадии ХОБЛ уровень NT-proBNP в 40% случаев превышал норму, в 50% имел пограничные значения. При крайне тяжелой - он был повышен в 88% наблюдений, в остальных случаях отмечались пограничные значения. Выявлена тесная зависимость ТПС и NT-proBNP (r=0,60).

Таблица 6

Некоторые показатели ЭХОКГ и уровни активности АПФ и NT-proBNP у больных ХОБЛ (Мm)

Показатели	контроль n=10	Группа ХОБЛ2, n=10	Группа ХОБЛ3, n=16	Группа ХОБЛ4, n=16
ДПЖ,см	1,460,02	2,550,06#	2,480,10#	2,790,13#*
ТПС, см	0,260,06	0,580,04#	0,690,03#*	0,760,03#*
NT-proBNP, фмоль/мл	188,6917,39	296,0529,83#	369,7327,36#*	505,6166,04#*
АПФ, мг/мл	42,6015,15	298,4641,01#	259,3362,89#	191,0549,61#

Примечание: #-различие с контролем достоверно (р<0,05); * - различие с предыдущей группой достоверно (р<0,05).

Выбраны потенциальные предикторы, влияющие на ТПС, с учетом скорректированных коэффициентов детерминации. В их число вошли NT-proBNP, АПФ, LF/HF, ОФВ1, ОЛС. Построена прогностическая модель развития гипертрофии ПЖ у больных ХОБЛ, представленная в виде линейного уравнения множественной регрессии:

Y= 0,544 + 0,0001X1 Ц 0,0001X2 + 0,092X3 Ц 0,001X4 Ц 0,0001X5 ,

где Y - ТПС (см), X1 - уровень NT-proBNP (фмоль/мл), X2 - уровень АПФ (мг/мл), X3 - LF/HF, Х4 - уровень ОФВ1, Х5 - уровень ОЛС (дин.с.см -5).

Стандартная ошибка уравнения регрессии sy=0,056. Коэффициент множественной корреляции r=0,862. Таким образом, ТПС на 74,4% детерминирована вышеназванными предикторами, что может служить основой для прогнозирования ремоделирования ПЖ. 

Сравнительный анализ ремоделирования кардиальной системы у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ

Анализ результатов 24-часового ХМЭКГ при обоих заболеваниях выявил недостаточное снижение ЧСС в ночные часы. Ригидность циркадного ритма увеличивалась по мере нарастания степени тяжести заболеваний, несколько больше у больных ХОБЛ. Подобные изменения были расценены как неблагоприятные, поскольку ЦИ считается специфическим показателем устойчивости суточного сердечного ритма. Клинически это ассоциировалось с учащением нарушений ритма.

Анализ ВСР у больных с легким течением БА и ХОБЛ обнаружил достоверное повышение показателей, характеризующих полную мощность спектра, напряжение парасимпатического и симпатического звеньев ВНС. Затем, начиная со среднетяжелого течения заболеваний, отмечалось снижение активности этих показателей (р<0,05). Активность ПСС снижалась, и симпато-вагусный баланс смещался в сторону симпатикотонии, что являлось отражением нейровегетативной сердечно-сосудистой диссоциации. Была выявлена связь этих изменений с тяжестью заболеваний и выраженностью нарушений бронхиальной проходимости (r= -0,56 при БА, r= -0,71 при ХОБЛ). У больных БА взаимоотношения звеньев регуляции были разнонаправленные (r= -0,12), что свидетельствовало о преимущественном угнетении ПСС. Напротив, у больных ХОБЛ отмечался синергический характер изменений симпатического и парасимпатического звеньев ВНС (r=0,55), что отражало угнетение симпато-вагусной регуляции в целом. 

Развитие дисбаланса вегетативной регуляции кардиальной системы при обеих нозологиях имело неблагоприятное прогностическое значение и обусловило у больных частоту и разнообразие нарушений ритма сердца. Наиболее частым нарушением ритма была наджелудочковая экстрасистолия. Уже при среднетяжелом течении заболеваний это нарушение ритма встречалось у всех больных сравниваемых нозологий. Частота встречаемости и характер нарушений ритма усугублялись по мере нарастания тяжести заболеваний. Были выявлены следующие факторы аритмогенеза: бронхиальная обструкция (r= -0,28 при БА, r= -0,31 при ХОБЛ), ремоделирование ПЖ (r= 0,26 и r=0,75, соответственно), и ИКЧ (r= 0,08 при БА, r=0,65 при ХОБЛ). Обращает внимание высокая теснота связей ремоделирования ПЖ, ИКЧ с частотой нарушения ритма при ХОБЛ. Различие было обнаружено также в том, что только у больных ХОБЛ частота наджелудочковой экстрасистолии достигала 200-1000/24 час, желудочковой  - 100-500/24час, встречались пароксизмы наджелудочковой тахикардии и фибрилляции предсердий. Качественный анализ по Lown-Wolff выявил, что у больных ХОБЛ чаще отмечалась желудочковая экстрасистолия высоких градаций. В целом, это отражало более неблагоприятное электрофизиологическое ремоделирование миокарда при ХОБЛ.

Проведение функциональных нагрузочных проб выявило снижение толерантности к физической нагрузке по мере нарастания тяжести заболеваний, больше у больных ХОБЛ. При проведении функциональных нагрузочных проб практически у всех больных с тяжелым течением БА и ХОБЛ субмаксимальная физическая нагрузка не была достигнута. Несомненно, снижение переносимости физической нагрузки было связано со снижением адаптационного резерва сердечно-сосудистой системы.

При исследовании ЦГД у больных БА и ХОБЛ обнаружены сходные изменения показателей гемодинамики: тенденция к снижению УИ и СИ что, видимо, было связано со снижением сократительной способности миокарда, и повышение УПС. Наряду с этими изменениями, возможно, в ответ на повышение тонуса САС, было обнаружено снижение кровотока в тканях. Структурный анализ типов гемодинамики при обоих заболеваниях выявил снижение удельного веса гиперкинетического типа гемодинамики с нарастанием эукинетического и гипокинетического типов. Выявленные изменения, по-видимому, произошли в результате адаптационной перестройки вегетативной регуляции. Было обнаружено, что показатели гемодинамики у больных БА и ХОБЛ в обоих кругах кровообращения тесно взаимосвязаны друг с другом. Была обнаружена взаимосвязь ОЛС и УПС при БА (r=0,49) и при ХОБЛ (r=0,58). Уравнение аппроксимации для ОЛС: Y= 5,39X1,08  имело коэффициент 0,34, что делало возможным его использование для прогноза развития АГ у больных ХОБЛ в зависимости от уровня легочного сопротивления. Подобная зависимость свидетельствовала о системном ремоделировании артериального русла в обоих кругах кровообращения, что делает возможным выделение пульмоногенной АГ.

Анализ ЭХОКГ у больных БА и ХОБЛ выявил тенденцию к нарастанию СДЛА и ОЛС по мере утяжеления заболеваний (табл. 7).

Таблица 7

Показатели ЭХОКГ у больных БА и ХОБЛ (Мm)

Показатели	Группа БА1 n=33	Группа ХОБЛ1, n=20	Группа БА2, n=34	Группа ХОБЛ2, n=28	Группа БА3, n=37	Группа ХОБЛ3, n=34	Группа БА4, n=39	Группа ХОБЛ4, n=32
П, см	2,880,05	3,080,04*	2,920,05	3,110,07*	3,120,05	3,140,05	2,980,07	3,240,06*
КДР, см	4,840,06	4,950,05	4,900,06	4,990,10	5,030,08	5,140,10	5,060,05	5,290,07*
ТЗСЛЖ, см	0,900,03	0,970,02	0,930,02	1,050,03*	0,950,02	1,090,02*	1,060,03	1,140,04
ПП, см	2,840,03	2,860,05	3,020,02	3,110,04*	3,270,03	3,420,04*	3,460,05	3,540,06
ДПЖ, см	1,730,06	1,850,04*	1,900,06	2,250,03*	2,090,07	2,750,04*	2,220,07	3,110,04*
ТПС, см	0,280,01	0,350,03*	0,350,02	0,380,02	0,380,02	0,510,02*	0,430,02	0,540,02*
СДЛА, мм рт ст	19,120,06	23,250,59*	24,090,39	27,141,14*	29,350,67	33,391,31*	33,660,56	36,571,12*
ОЛС, дин.с.см -5	100,034,75	140,334,76*	177,447,56	212,5612,87*	217,9118,21	225,999,61	279,1418,20	294,0314,77
РПЖ, кг м/мин	716,623,86	913,631,38*	952,536,01	1114,146,56*	1138,036,99	1397,268,3*	1335,560,61	1516,362,66*
ФИ, %	70,482,24	69,271,08	68,561,59	68,521,54	65,131,38	66,831,07	63,131,42	62,981,23
% S, %	41,111,77	39,270,88	38,971,23	38,961,31	36,171,00	37,410,83	34,811,01	34,570,90
Ve/Va МК	1,560,06	1,350,03*	1,460,07	1,110,03*	1,380,06	1,130,03*	1,220,06	1,110,04*
Ve/Va ТК	1,550,07	1,320,03*	1,540,07	1,090,03*	1,410,06	1,150,05*	1,220,05	1,120,06
Ж/ПЖ	2,940,10	2,720,07*	2,650,09	2,180,06*	2,470,08	1,890,05*	2,430,07	1,710,03*
П/ПП	1,020,02	1,080,02*	0,970,02	1,000,03	0,960,02	0,920,02	0,830,03	0,920,02*
МСЛЖ	100,784,22	115,73,09*	111,293,56	131,25,90*	123,393,71	148,445,05*	149,405,76	171,617,89*
МСПЖ	2,690,17	4,440,23*	5,260,30	6,590,50*	7,230,59	14,060,99*	9,870,61	18,481,31*

Примечание: * - различие между соответствующими группами БА и ХОБЛ достоверно (р<0,05).

егочная гипертензия при рассматриваемых нозологиях носила умеренный характер и обнаруживалась, начиная со среднетяжелой стадии ХОБЛ и гормонозависимой БА. Достоверные (р<0,05) различия средних показателей ОЛС были выявлены в группах легкого и среднетяжелого течения заболеваний. Количество больных с ЛГ нарастало по мере утяжеления заболеваний. Частота случаев ЛГ при ХОБЛ была в 2,6 раза больше. В результате компенсаторной гиперфункции ПЖ по преодолению сосудистого сопротивления в МКК у больных сравниваемых нозологий отмечалось повышение РПЖ. Различия в уровне РПЖ были достоверными (р<0,05) во всех группах БА и ХОБЛ. Повышение изометрической нагрузки на миокард, в конечном итоге, приводило к развитию гипертрофии сердечной мышцы. Развитие ремоделирования ПЖ при БА и ХОБЛ носило сходный характер: по мере нарастания тяжести заболеваний ТПС и ДПЖ увеличивались. Развитие гипертрофии ПЖ у больных ХОБЛ опережало подобные изменения у больных БА.

Во всех сравниваемых группах отмечались достоверные (р<0,05) различия и при сопоставлении средних величин ТПС, и при анализе количества больных с гипертрофией ПЖ. Была выявлена тенденция к увеличению полостей правых отделов сердца. ДПЖ у больных ХОБЛ был достоверно (р<0,05) больше, чем у пациентов БА, начиная со среднетяжелого течения заболеваний. Расширение полости ПЖ в группе БАТТ отмечалось в единичных случаях, в то время, как у больных ХОБЛ - в 1/3 наблюдений. Желудочковый индекс, характеризующий выраженность ремоделирования ПЖ, был снижен в обеих группах. Однако эти изменения в большей степени были выражены у больных ХОБЛ (р<0,05). МСПЖ, как предиктор гипертрофии ПЖ, при обоих заболеваниях был достоверно (р<0,05) повышен, начиная с групп БА и ХОБЛ среднетяжелого течения. Значимое превышение уровня этого показателя у больных ХОБЛ было зафиксировано во всех сопоставляемых группах.

При исследовании ЛЖ у больных БА и ХОБЛ были выявлены сходные с ПЖ изменения, проявившиеся тенденцией к увеличению ТМЖП и ТЗСЛЖ, что свидетельствовало об универсальности механизмов адаптации. Существенных различий ТЗСЛЖ при БА и ХОБЛ не обнаружено. При обоих заболеваниях отмечалась также тенденция к увеличению размеров ЛЖ  и ЛП. МСЛЖ был повышен, достоверно (р<0,05) больше у больных ХОБЛ. По мере нарастания тяжести заболеваний ИОТЛЖ имел тенденцию к увеличению, как и ИММ. У части больных БА и ХОБЛ структурный анализ ИОТЛЖ и ИММ выявил концентрическое ремоделирование ЛЖ, которое значительно (р<0,05) чаще встречалось при ХОБЛ. Кроме того, у больных с этой нозологией была выявлена концентрическая гипертрофия ЛЖ, чего не было при БА (рис.1).

Оценка диастолической функции при обоих заболеваниях с нарастанием тяжести выявила тенденцию к снижению отношения скоростей раннего и позднего наполнения обоих желудочков. Изменения были более выражены у больных ХОБЛ (р<0,05). Начиная с тяжелой стадии ХОБЛ и гормонозависимой БА, был  обнаружен гипертрофический тип нарушения диастолической функции ПЖ. Изучение ДДПЖ и ДДЛЖ обнаружило их повышение с нарастанием тяжести заболеваний.

Рис. 1. Структура типов ремоделирования ЛЖ у больных БА и ХОБЛ без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Выявлено, что бессимптомная диастолическая дисфункция ПЖ у больных ХОБЛ появлялась раньше и её частота превышала таковую у больных БА (р<0,05). Кроме того, при ХОБЛ отмечались случаи адаптивного ремоделирования ПЖ, чего не было при БА (рис 2).

Рис. 2. Сопоставление функциональных изменений ПЖ у больных БА и ХОБЛ

Бессимптомная диастолическая дисфункция ЛЖ появлялась при тяжелом течении БА и ХОБЛ, но фиксировалась в 6,8 раза чаще при ХОБЛ.

Учитывая, что принято считать транзиторную перегрузку миокарда давлением основным предиктором гипертрофии миокарда, был уточнен вклад ОЛС в ремоделирование ПЖ.  При БА он оказался невелик: около 15% вариабельности ДПЖ и 19% ТПС были связаны с ОЛС. У больных ХОБЛ наибольшая теснота связи была между ОЛС и диастолическим размером ПЖ: до 35% вариабельности ДПЖ было связано с легочным сопротивлением. Что касается ТПС, степень её связи с ОЛС была умеренной.

Кардиоваскулярные предикторы ремоделирования ЛЖ при сравниваемых нозологиях были сходными, но по степени значимости различались.  При БА структурно-функциональные изменения ЛЖ были тесно связаны с гипертрофией ПЖ (r=0,72), средняя теснота связи была с дисфункцией ПЖ (r=0,50), умеренная - с уровнем бронхиальной обструкции (r=0,32). При ХОБЛ отмечалась сильная связь с дисфункцией ПЖ (r=0,86), умеренная с бронхиальной проходимостью (r=0,46) и гипертрофией ПЖ (r=0,38). Влияние других факторов было слабым, в том числе, и ОЛС.

Проведенные исследования показали, что повышенное давление не является монопольным вкладчиком в ремоделирование сердца. Наряду с гемодинамическими факторами не менее важной является активация локальных нейрогормональных систем, прежде всего, миокардиальных. Очевидно, что главные роли в процессах ремоделирования играют САС, РААС и натрийуретические пептиды. Именно активацией нейрогормональных систем  у больных БА и ХОБЛ можно было объяснить содружественные изменения структуры и функции ЛЖ.

С целью уточнения влияния симпатикотонии, наблюдавшейся при обеих нозологиях, был проведен анализ взаимосвязей между ТПС, ПЖ и показателем баланса ВНС. В обоих случаях связи были достоверными. Однако наибольшая зависимость наблюдалась при ХОБЛ. Было обнаружено, что при этом заболевании доля влияния САС на ТПС составила около 30%, а на ДПЖ - 38%. Коэффициент детерминации при БА был существенно ниже.  Подобный анализ был произведен и в отношении зависимости ДПЖ и ТПС от уровня АПФ. При БА была выявлена слабая корреляционная связь между ДПЖ, ТПС и АПФ. При ХОБЛ умеренная корреляция была обнаружена между ТПС и АПФ, что свидетельствовало о влиянии концентрации АПФ на ТПЖ и отсутствие этого влияния на ДПЖ. Около 16% всех изменений ТПС при ХОБЛ было связано с уровнем АПФ. Анализ взаимосвязей между концентрацией NT-proBNP и ДПЖ у больных БА выявил умеренную корреляционную связь. Между уровнем NT-proBNP и ТПС коэффициент корреляции был слабым. У больных ХОБЛ анализ взаимосвязей между концентрацией NT-proBNP и параметрами ПЖ показал, что наибольший коэффициент корреляции (r=0,61) был выявлен между уровнем NT-proBNP и ТПС. Около 37% вариабельности ТПС было связано с уровнем NT-proBNP. В отношении ДПЖ и NT-proBNP связи не были значимыми.

Следовательно, развитие ремоделирования ПЖ у больных БА и ХОБЛ происходило на фоне сходных нейрогуморальных изменений, включавших гиперактивацию САС, РААС, системы натрийуретических пептидов. Однако степень их влияния на ремоделирование ПЖ при БА и ХОБЛ была различна. У больных ХОБЛ коэффициент детерминации влияния этих систем был в 2-3 раза выше, что служит проявлением более выраженного нейрогуморального дисбаланса при этой нозологии.

Характер ССП при БА и ХОБЛ был сходным. Тем не менее, сердечно-сосудистые заболевания протекали тяжелее у больных ХОБЛ. В частности, уровень риска развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет у больных ХОБЛС был значительно выше. Анализ течения БА и ХОБЛ с ССП и без нее выявил, что с нарастанием степени тяжести заболеваний отмечалось усиление клинической симптоматики, изменений ФВД, показателей эндогенной интоксикации и КОС. При этом течение БА и ХОБЛ при наличии ССП было менее благоприятным. Нейровегетативная сердечно-сосудистая диссоциация при сочетанной патологии имела более глубокий характер. Баланс динамического равновесия при обеих нозологиях был смещен в сторону симпатикотонии. В большей степени парасимпатическая регуляция была снижена у больных ХОБЛ. В группе крайне тяжелой стадии ХОБЛ активность всех звеньев регуляции ВНС была резко снижена, вследствие истощения реакции на стимуляцию и отражала отсутствие адаптивной реакции. Усугубление электрофизиологического ремоделирования миокарда проявлялось учащением эктопических нарушений ритма, в том числе, желудочковых экстрасистол высоких градаций. Частота экстрасистолии нарастала по мере утяжеления основных заболеваний. Практически во всех сравниваемых группах отмечалось достоверное (р<0,05) превышение средней частоты суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии у больных ХОБЛС. Важным отличием являлось обнаружение у больных ХОБЛС пароксизмов фибрилляции предсердий (у 25%  больных в группе тяжелого и 45% в группе крайне тяжелого течения). Пароксизмы наджелудочковой тахикардии встречались при обеих нозологиях, но частота была выше у больных ХОБЛС (р<0,05). Была выявлена прямая зависимость частоты аритмии от тяжести течения БА и ХОБЛ (r=0,32 и r=0,46, соответственно), симпато-вагусной диссоциации (r=0,24 и r=0,36), ремоделирования ЛЖ (r=0,61 при БА и r=0,57 при ХОБЛ) и степени АГ (r=0,28 и r=0,25 при БА и ХОБЛ, соответственно). То есть, значимость вышеуказанных факторов при обоих заболеваниях существенно не отличалась. Ишемические изменения несколько чаще отмечались в группах ХОБЛС, так же как и эпизоды безболевой ишемии.

Ремоделирование правых отделов сердца у больных БА и ХОБЛ с ССП и без нее протекало сходно. Отмечалась тенденция к увеличению ТПС и ДПЖ. Выявлено, что и при БА, и при ХОБЛ структурно-функциональные изменения ПЖ при ССП опережали таковые без нее. В результате, ремоделирование ПЖ у больных с ССП обнаруживалось на одну степень/стадию раньше. Подобная однонаправленность, с опережением на лодин шаг при обеих нозологиях с сочетанной ССП сохранялась и в отношении изменения функции желудочка. Оценка диастолической функции ПЖ выявила в группах БАС и ХОБЛС снижение отношения скоростей его раннего и позднего наполнения. Нарушения диастолической функции ПЖ типа замедленной релаксации начинались при среднетяжелом течении заболеваний. В последующем по мере нарастания степени тяжести заболеваний, нарушения диастолической функции желудочка усугублялись. Нарастало число больных с замедленной релаксацией ПЖ и случаи его псевдонормальной диастолической дисфункции.

Сравнение изменений ПЖ у больных БА и ХОБЛ с ССП выявило, что гипертрофия ПЖ появлялась при ХОБЛ раньше (начиная со среднетяжелой стадии) и наблюдалась чаще (в группе ХОБЛС2 на 28%, ХОБЛС3 - на 39%), чем в альтернативных группах. Дилатация желудочка у больных ХОБЛ также развивалась чаще (на 45% в финале заболеваний). Вышеперечисленное дает основание говорить, что структурные изменения ПЖ при ХОБЛ, в сравнении с БА, развивались раньше и носили менее благоприятный характер.

Наименее благоприятные нарушения функции ПЖ чаще обнаруживались у больных ХОБЛ. Так, псевдонормальный тип дисфункции ПЖ встречался у больных ХОБЛС практически в два раза чаще. При обеих нозологиях имелись бессимптомная дисфункция и адаптивное ремоделирование ПЖ (рис. 3). Число больных с дисфункцией желудочка в группах ХОБЛС превышало таковое в альтернативных группах.

Рис. 3. Сопоставление функциональных изменений ПЖ у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией

Следовательно, имевшийся при обоих заболеваниях синдром взаимного отягощения в большей мере был выражен при ХОБЛ.

Наиболее существенное воздействие ССП оказывала на геометрию ЛЖ. Выявленные изменения свидетельствовали о доминирующем влиянии ССП на ремоделирование ЛЖ. В результате, структурно-функциональные изменения ЛЖ при обеих нозологиях у больных с ССП и без нее были различными. При сочетанной патологии превалировали концентрическая и эксцентрическая гипертрофия, с менее благоприятной ситуацией в группах ХОБЛС (рис.4).

Ри.с. 4. Структура типов ремоделирования ЛЖ у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Изменения функции ЛЖ также были менее благоприятны. Диастолическая дисфункция ЛЖ предшествовала систолической, нарушения диастолической функции встречались уже при легком течении заболеваний. По мере утяжеления основной патологии отмечалось адаптивное диастолическое ремоделирование и нарушения систолической функции ЛЖ. Проявления систолической дисфункции были обнаружены уже при легком течении БА и ХОБЛ. Адаптивное ремоделирование ЛЖ чаще обнаруживалось при ХОБЛ. В финале заболеваний число больных ХОБЛ с этим типом ремоделирования ЛЖ  было в два раза больше, чем при БА (рис. 5).

Рис. 5. Сопоставление функциональных изменений ЛЖ у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией

Ремоделирование ЛЖ у больных ХОБЛ отличалось большей частотой и интенсивностью. Следовательно, синдром взаимного отягощения при ХОБЛ был выражен в большей мере, чем при БА.

Проведенный трехфакторный дисперсионный анализ с определением доли влияния факторов (по Н.А. Плохинскому) выявил достоверную (р<0,05) зависимость величины ТПС и размера ПЖ от нозологической принадлежности заболевания, степени его тяжести и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В результате, вариабельность ТПС, связанная с влиянием характера нозологии, составила 23% (рис. 6). Следовательно, характер нозологии обусловливал различия ремоделирования ПЖ. Действие других факторов обеспечивало общность процессов.

Рис. 6. Факторный вес модели ПЖ при БА и ХОБЛ.

Фактор а - нозология (БА/ХОБЛ); фактор b - тяжесть заболевания; фактор с - наличие или отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, факторы а*b и а*b*с - их взаимодействие.

В частности, общей при БА и ХОБЛ являлась зависимость ТПС от тяжести заболевания. Сила её влияния у больных БА и ХОБЛ составила 33%. Около 4% вариабельности ТПС было связано с наличием или отсутствием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

Подобный анализ был проведен и в отношении ЛЖ. Достоверно установлено, что влияние БА и ХОБЛ на ТЗСЛЖ и КДР различно на 5% уровне значимости. Более 4% вариабельности ТЗСЛЖ было связано с нозологической принадлежностью заболевания. Ещё 13% её вариабельности зависело от тяжести заболевания. Влияние самой сопутствующей сердечно-сосудистой патологии на ЛЖ составило около 24% (рис. 7).

Рис. 7. Факторный вес модели ЛЖ при БА и ХОБЛ.

Фактор а - нозология (БА/ХОБЛ); фактор b - тяжесть заболевания; фактор с - наличие или отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, факторы а*b и а*b*с - их взаимодействие.

Таким образом, ремоделирование сердца у больных БА и ХОБЛ происходит по общим закономерностям, на 77% не зависящим от вида заболевания, что можно определить как кардио-респираторный континуум. Возможная цепь событий следующая: БА/ХОБЛ активация нейрогормонов ремоделирование ПЖ (гипертрофия ПЖ - дилатация ПЖ) ХСН. Первый из ключевых этапов континуума Ц  гипертрофия ПЖ. Следующий этап - его ремоделирование и развитие ХСН. Процесс ремоделирования затрагивает не только правые, но и левые отделы сердца. Следовательно, такое понятие как  легочное сердце нуждается в более широком понимании. Основные патологические детерминанты развития ремоделирования при обоих заболеваниях характеризовались общностью и включали степень тяжести заболевания, выраженность бронхиальной обструкции, легочную гипертензию, активацию нейрогуморальных систем (САС, РААС, системы НУП), курение и возраст. Однако значимость вышеуказанных факторов при БА и ХОБЛ отличалась, что и обусловливало выявленные различия.

  Для оптимизации ранней диагностики ремоделирования сердца в алгоритм обследования больных БА и ХОБЛ, начиная с их среднетяжелых форм, необходимо включать Холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма, ЭХОКГ, определение уровня NT-proBNP.

Выводы

1. Ремоделирование сердца у больных БА и ХОБЛ в основном происходит по общим закономерностям, на 77% не зависящим от вида заболевания, что можно определить как кардио-респираторный континуум. Первый из ключевых этапов континуума Ц  гипертрофия ПЖ. Следующий этап - его ремоделирование и развитие ХСН. Процесс ремоделирования затрагивает не только правые, но и левые отделы сердца.
2. Особенностью ремоделирования миокарда при ХОБЛ, в сравнении с БА, является различие в темпе и выраженности указанных изменений. Это касается электрофизиологического ремоделирования, гипертрофии и дилатации ПЖ, нарушения его функции.
3. Показатели гемодинамики у больных БА и ХОБЛ в обоих кругах кровообращения тесно взаимосвязаны друг с другом. Обнаруженная взаимосвязь ОЛС и УПС и при ХОБЛ (r=0,58), и при БА (r=0,49) свидетельствует о системном ремоделировании артериального русла в обоих кругах кровообращения и делает возможным выделение пульмоногенной артериальной гипертензии.
4. егочная гипертензия при рассматриваемых нозологиях носит умеренный характер и обнаруживается, начиная со среднетяжелого течения ХОБЛ и БА. Количество больных с легочной гипертензией нарастает по мере утяжеления заболеваний. В то же время, частота случаев легочной гипертензии при ХОБЛ в 2,6 раза больше. Влияние ОЛС на ремоделирование ПЖ у больных ХОБЛ достоверно выше, чем при БА.
5. Развитие ремоделирования ПЖ при БА и ХОБЛ носит сходный характер: по мере нарастания степени тяжести заболеваний ТПС и диастолический размер ПЖ увеличиваются. При ХОБЛ значительно чаще отмечаются случаи гипертрофии и дилатации ПЖ. Доля влияния нозологии на ТПС составляет 23%, что обуславливает различия ремоделирования желудочка.
6. Бессимптомная дисфункция ПЖ у больных ХОБЛ появляется раньше и её частота превышает таковую у больных БА. Кроме того, при ХОБЛ в финале заболевания развивается адаптивное ремоделирование ПЖ, чего нет при БА. Развитие ХСН подтверждается повышением уровня NT-proBNP.
7. При обоих заболеваниях, с более неблагоприятной ситуацией при ХОБЛ, выявляются концентрическое ремоделирование и бессимптомная диастолическая дисфункция ЛЖ. Кардиоваскулярные предикторы ремоделирования ЛЖ при сравниваемых нозологиях различаются только по степени значимости. 
8. Сопутствующая сердечно-сосудистая патология вызывает усугубление электрофизиологического ремоделирования миокарда. При ХОБЛ нарушения имеют более глубокий характер. Выявлена прямая зависимость частоты и характера аритмий от тяжести течения заболеваний, симпато-вагусной диссоциации, ремоделирования ЛЖ и степени артериальной гипертензии.
9. Ремоделирование правых отделов сердца у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и без нее протекает однонаправлено. Однако синдром взаимного отягощения в большей мере выражен при ХОБЛ, что проявляется большей частотой развития гипертрофии и дилатации ПЖ.

Структурные изменения ЛЖ при обеих нозологиях с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и без нее различны. Только при сочетанной патологии развивается концентрическая и эксцентрическая гипертрофия. Это свидетельствует о доминирующем влиянии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

10. Основные патологические предикторы ремоделирования ПЖ при обоих заболеваниях включают бронхиальную обструкцию, легочную гипертензию, симпато-вагусную диссоциацию, активность ангиотензинпревращающего фермента и мозгового натрийуретического пептида. При ХОБЛ выраженность вышеуказанных предикторов более значительна.
11. Построенные, с учетом выделенных предикторов, модели прогнозирования у больных БА и ХОБЛ детерминируют ремоделирование ПЖ на 74,4% и 40,8%, соответственно.
12. Для оптимизации ранней диагностики ремоделирования сердца в алгоритм обследования больных БА и ХОБЛ, начиная со среднетяжелых форм, рекомендуется дополнительно включать Холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности сердечного ритма, ЭХОКГ, определение уровня NT-proBNP.

Практические рекомендации

1. Начиная со среднетяжелых форм БА и ХОБЛ, в алгоритм обследования больных необходимо включать ЭХОКГ, допплер-ЭХОКГ. Увеличение толщины передней стенки (более 0,54 см), миокардиального стресса (более чем в 3 раза), а также диастолическая дисфункция правого желудочка являются маркерами негативного прогноза в развитии ХСН.
2. Выявленные структурно-функциональные изменения со стороны левого желудочка у больных БА и ХОБЛ подтверждают необходимость оценки состояния не только правых, но и левых камер сердца, особенно у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Этой категории больных рекомендуется проведение ЭХОКГ уже на ранних этапах заболеваний. Маркером неблагоприятного прогноза является повышение миокардиального стресса левого желудочка.
3. Высокий уровень  NT-proBNP является маркером наличия ХСН у больных БА и ХОБЛ, независимо от наличия гипертрофии ПЖ. Его определение позволяет диагностировать и оценивать выраженность дисфункции правого желудочка, проводить скрининг среди больных на предмет выявления ХСН.
4. Проведение Холтеровского мониторирования ЭКГ при БА и ХОБЛ целесообразно с целью определения выраженности дисбаланса нейровегетативной регуляции, выявления потенциально опасных нарушений ритма и безболевой ишемии миокарда. Профилактика нарушений ритма, помимо адекватной базисной терапии БА и ХОБЛ, должна включать коррекцию модифицируемых факторов риска развития аритмий, в том числе, артериальной гипертензии и курения.
5. Анализ вариабельности сердечного ритма и суточной ЭКГ может быть использован при оценке эффективности и выявлении побочного действия проводимой терапии, особенно у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Наиболее информативным в оценке вегетативной регуляции при обеих нозологиях является показатель динамического равновесия ВНС.
6. Тетраполярная реография (с учетом обнаруженной взаимосвязи ремоделирования артериального русла в обоих кругах кровообращения при БА и ХОБЛ) может быть рекомендована для косвенной оценки ОЛС. Достоинством предлагаемого метода является высокая экономичность процедуры диагностики.
7. Определение выраженности легочной гипертензии, с учетом зависимости изменений периферического сопротивления от легочного, позволяет прогнозировать развитие у больных БА и ХОБЛ пульмоногенной артериальной гипертензии, усугубляющей формирование  хронической легочно-сердечной недостаточности.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Внелегочные эффекты различных курсовых программ у больных бронхиальной астмой// Реабилитация в медицине и иммунореабилитация: Сб. трудов 4-го межд. конгресса. - Сочи, 1998. - №8. - С.90.
2. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Курсовые программы лечения больных бронхиальной астмой с включением ингакорта //Тр. Междунар. конгресса ИНТЕРАСТМА-98. - М., 1998. - С. 181.
3. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Изменения кардио-респираторной системы у больных бронхиальной астмой на фоне курсового приема сальтоса // Тр. межд. конгресса ИНТЕРАСТМА-98. - М., 1998. - С.43.
4. Кириллов М.М., Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Скорляков А.В. Внелегочные эффекты различных курсовых программ у больных бронхиальной астмой //International Journal on immunoreabilitation. 1998. - C.27.
5. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой на фоне курсовой терапии, включающей сальтос//Актуальные проблемы специализированной медицинской помощи: Сборник научных работ. - Саратов, 1998. - С. 169-170.
6. Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Рябова А.Ю. и др. Бронхолитическая активность и внелегочные эффекты различных курсовых программ у больных бронхиальной астмой (БА) //Карелия - Петрозаводск, 1999. - С. 134.
7. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Формирование гипертрофии левого желудочка у больных бронхиальной  астмой с артериальной  гипертензией // Сб. тр. 9-го Нац. конгресса по  болезням органов дыхания. - М., 1999. - С. 48.
8. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Кардиореспираторные взаимоотношения у больных бронхиальной астмой в ходе курсовой терапии // Сб. тр. 9-го Нац. конгресса по  болезням органов дыхания. - М., 1999. - С. 44.
9. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Изменения параметров сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой в ходе курсовой терапии // Сб. тр.  9-го Нац. конгресса по  болезням органов дыхания. - М., 1999. - №1153.
10. Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю., Смоляк С.Б. Внелегочная висцеральная сфера при бронхиальной астме (клинико-морфологические аспекты) // Сб. тр. 9-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1999. - №1208.
11. Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю., Бочкарева Л.Е. Влияние теопека и сальтоса на показатели кардиореспираторной системы при бронхиальной астме// Клиническая медицина. - 1999. -№11. - С. 37-39.
12. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Кардио-респираторные взаимоотношения у больных бронхиальной астмой в ходе курсовой терапии // Актуальные проблемы военного здравоохранения: Сборник научных работ. - Саратов, 1999. - С. 101-102.
13. Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Шашина М.М., Рябова А.Ю. Внелегочная висцеральная патология у больных бронхиальной астмой  (клинико-морфологические аспекты)//Пульмонология. - 2000. - №3. - С.50-53.
14. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Ремоделирование сердца у больных бронхиальной астмой //Сб. тр. 10-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2000. - С.54.
15. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Изменения кардио-респираторной системы у больных бронхиальной астмой на фоне курсового  приема  сальтоса //Актуальные проблемы в пульмонологии.  Юбилейный выпуск/Под ред. акад. А.Г. Чучалина. Приложение к журналу Пульмонология. - М., 2000. - С. 776-785.
16. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Взаимодействие правого и левого желудочков сердца у больных бронхиальной астмой// Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования: Сборник научных работ. Саратов, 2000.-С. 144.
17. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной  астмой  на фоне курсовой терапии //Актуальные вопросы заболеваний сердечно-сосудистой системы: Сборник научных работ. Саратов, 2001. - С.45-54.
18. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Влияние курсовой терапии, включавшей пролонгированные в2-агонисты, на состояние сердечно-сосудистой системы у больных бронхиальной астмой // Сб. тр. Европейского конгресса по астме. - М., 2001. - С. 176.
19. Смоляк С.Б., Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю., Кириллов М.М. Состояние функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой, сочетанной с гипертонической болезнью // Сб. тр. 11-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2001. - С.55.
20. Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б., Рябова А.Ю., Кириллов М.М. Изменения внелегочной висцеральной сферы у больных бронхиальной астмой и их динамика на фоне курсовой терапии // Сб. тр. 11-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2001. - С.62.
21. Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Присяжнюк И.В., Рябова А.Ю. Состояние гемостаза и сократительной функции миокарда у больных бронхиальной астмой// Сб. тр. 11-го Нац. конгресса по болезням органов дыхани. - М., 2001. - С.61.
22. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Диастолическая функция левого желудочка у больных бронхиальной астмой // Доклады Академии Военных наук. - 2001. - №7.
23. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Состояние фазовой структуры систолы обоих желудочков сердца  у больных бронхиальной астмой сочетанной и не сочетанной с гипертонической болезнью // Сб. тр. 12-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2002. - С.74.
24. Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Центральная и легочная гемодинамика у больных БА с различными схемами базисной противовоспалительной терапии // Сб. тр. 12-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2002. - С.80.
25. Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б., Рябова А.Ю. Особенности гемодинамики при бронхиальной астме, сочетанной с гипертонической болезнью //Тер. арх. - 2002. - Т. 74.- №12. - С.64-66.
26. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Развитие атеросклероза у больных бронхиальной астмой // Сб. тр. 13-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2003. - С.28.
27. Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Внутрисердечная гемодинамика у больных гормонозависимой бронхиальной астмой на фоне курсового лечения пролонгированными бронхолитиками // Сб. тр. 13-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2003. - С.78.
28. Кириллов М.М., Шальнова О.В., Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю. Заболевания легких у призывников // Сб. тр. 14-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2004. - С.78.
29. Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Рябова А.Ю. Изменения кардио-респираторной и вегетативной нервной систем при бронхиальной астме // Сб. тр. 15-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2005. - С.285. 
30. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Общность и различия в изменениях кардио-респираторной системы при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни // Сб. тр. 15-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2005. - С. 286.
31. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Анализ показателей гемодинамики малого круга кровообращения у больных бронхиальной астмой тяжелого течения с учетом характера медикаментозной терапии //Аллергология и иммунология, 2005. ЦТ.6. - №2. - С.228.
32. Апанасевич А.В., Кириллов М.М., Парфенюк В.К., Рябова А.Ю. Стационар дневного пребывания пульмонологического центра - как полигон обследования призывников с патологией легких //Вестник новых медицинских технологий.  2006 - Т.XIII. №1 - С. 38-40.
33. Кириллов М.М., Кириллов С.М., Рябова А.Ю., Минченко И.И. Бронхиальная астма и ХОБЛ. Общность и различия (лабораторные сопоставления) // Вестник новых медицинских технологий. - 2007.- № 1(14). - С.130-131.
34. Кириллов М.М., Минченко И.И., Кириллов С.М., Рябова А.Ю. Сопоставление лабораторных показателей воспалительного процесса при БА и ХОБЛ различной степени тяжести //Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования: Сборник научных работ. - Саратов, 2006. - С. 101-103.
35. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Сопоставление клинических и функциональных изменений респираторной системы у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ // Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования: Сборник научных работ. Саратов, 2006.- С. 123-125.
36. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Изучение уровня мозгового натрийуретического пептида в диагностике ХСН у больных бронхиальной астмой //Аллергология и иммунология, 2006. - Т.7. - № 3. - С. 313.
37. Рябова А.Ю., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М., Смоляк С.Б. Изучение уровня мозгового натрийуретического пептида у больных бронхиальной астмой // Материалы 1-го Национального конгресса терапевтов. - М.,2006. - С.189-190.
38. Шаповалова Т.Г., Степанова Т.В., Рябова А.Ю. Клиническая эффективность лечебного плазмофереза у больных артериальной гипертензией в сочетании с бронхиальной астмой//Материалы 1-го Национального конгресса терапевтов. - М.,2006. - С. 241-242.
39. Рябова А.Ю., Кириллов С.М., Кириллов М.М. и др. Нарушения сердечного ритма при бронхиальной астме//Актуальные вопросы военной медицины и военно-медицинского образования: Сборник научных работ. Саратов, 2006. - С. 43-44.
40. Рябова А.Ю., Кириллов С.М., Шаповалова Т.Г., Кириллов М.М. Диагностика сердечной недостаточности у больных ХОБЛ // Сердечная недостаточность 2006: Материалы 1 Конгресса ОССН. - М., 2006. - С.74.
41. Кириллов М.М., Рябова А.Ю. Механизмы адаптации центральной, легочной и внутрисердечной гемодинамики //Инфекционные болезни: проблемы адаптации. Под общей редакцией проф. Ю.В. Лобзина. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2006. - С. 34-50.
42. Рябова А.Ю., Кириллов С.М., Кириллов М.М. и др. Сопоставление клинических и функциональных изменений респираторной системы у больных БА и ХОБЛ // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т 8. - №1. - С.59.
43. Шаповалова Т.Г., Степанова Т.В., Рябова А.Ю. Клиническая эффективность лечебного плазмофереза у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией //Сб. тр. 17-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - Казань, 2007.  - С. 38.
44. Рябова А.Ю., Кириллов С.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Активация симпатоадреналовой системы при ХОБЛ //Сб. тр. 17-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - Казань, 2007. - С. 70.
45. Кириллов М.М., Кириллов С.М., Рябова А.Ю. Патология пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ (общность и особенности)//Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - №3. - С. 120-123.
46. Кириллов М.М., Кириллов С.М., Рябова А.Ю., Минченко И.И., Сопоставление лабораторных показателей воспалительного, обменных и иммунологического процессов при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести //Доклады Академии военных наук. - Саратов, 2007. - №3.- С. 106-108.
47. Кириллов М.М., Кириллов С.М., Рябова А.Ю. и др. Патология пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ (общность и особенности)// Новые СПб-е врач. ведомости. - 2007. - № 3. - С. 120-123.
48. Рябова А.Ю., Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Смоляк С.Б. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, как возможное звено патогенеза ремоделирования сердца у больных бронхиальной астмой // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т 8. - №3. - С.242.
49. Апанасевич А.В., Кириллов М.М., Кириллов С.М., Рябова А.Ю. Особенности течения бронхиальной астмы у больных с нарушениями тиреоидного статуса//Сб. тр. 17-го Нац. конгресса по болезням органов дыхания. - Казань, 2007. - С. 42.

Список условных сокращений

АД                -        артериальное давление

АГ                -        артериальная гипертензия

АПФ                -        ангиотензинпревращающий фермент

БА                -        бронхиальная астма

БАЛТ                -        бронхиальная астма легкая персистирующая

БАС                -        БА с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией

БАСТ                -        бронхиальная астма персистирующая средней тяжести

БАТТ                -        бронхиальная астма персистирующая тяжелая

ВИР                -        время изоволюмического расслабления ЛЖ

ГБ                -        гипертоническая болезнь

ГКС                -        глюкокортикостероиды

ДДЛЖ                -        показатель диастолической дисфункции ЛЖ

ДДПЖ        -         показатель диастолической дисфункции ПЖ

ДПЖ                -        диаметр правого желудочка в диастолу

ИБС                -        ишемическая болезнь сердца

ИГКС                -        ингаляционные глюкокортикостероиды

ИММ                -        индекс массы миокарда ЛЖ

ИКЧ                -        индекс курящего человека

ИОТЛЖ        -        индекс относительной толщины стенок ЛЖ

КДР                -        конечный диастолический размер ЛЖ

КОС                -        кислотно-основное состояние

КСР                -         конечный систолический размер ЛЖ

Г                -        легочная гипертензия

Ж                -        левый желудочек

ИИ                -        лейкоцитарный индекс интоксикации

П                -        размер левого предсердия

МКК                -        малый круг кровообращения

МОК                -        минутный объем крови

МОС                -        максимальная объемная скорость

МСЛЖ        -        миокардиальный стресс левого желудочка

МСПЖ        -        миокардиальный стресс правого желудочка

ОЛС                -        общее легочное сопротивление

ОФВ1                -        объем форсированного выдоха за 1-ю сек

ПЖ                -        правый желудочек

ПП                -        размер правого предсердия

РПЖ                -        работа правого желудочка

САД                -        систолическое АД

САС                -        симпато-адреналовая система

СИ                -        сердечный индекс

СДЛА                -        систолическое давление в легочной артерии

СИ                -        сердечный индекс

ССП                -        сопутствующая сердечно-сосудистая патология

ТЗСЛЖ        -        толщина задней стенки ЛЖ

ТМЖП        -        толщина межжелудочковой перегородки

ТКК                -        тканевой кровоток

ТПС                -        толщина передней стенки правого желудочка

УИ                -        ударный индекс

УПС                -        удельное периферическое сопротивление

ФИ                -        фракция изгнания ЛЖ

ФВД                -        функция внешнего дыхания

ХМЭКГ        -        Холтеровское мониторирование ЭКГ

ХОБЛ                -        хроническая обструктивная болезнь легких

ХОБЛС        -        ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией

ХСН                -        хроническая сердечная недостаточность

ЦГД                -        центральная гемодинамика

HF                -        мощность высокочастотного компонента спектра

LF                -        мощность низкочастотного компонента спектра

LF/HF                -        коэффициент симпато-вагального баланса

pNN50        -        процент последовательных интерванлов R-R,

различающихся более чем на  50 мс

rMSSD        -        квадратный корень из среднего кваднратов

разностей величин последовательных пар иннтервалов R-R

%S                -        степень систолического укорочения переднезаднего размера ЛЖ

TР                -        общая мощность спектра частот

Ve/Va МК        -        отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ

Ve/Va ТК        -        отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ПЖ

Vcf                -        скорость циркулярного укорочения волокон

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине