Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
НЕЧАЕВА МАРИНА ВЕНИАМИНОВНА
ОСОБЕННОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ В САМАРСКОМ РЕГИОНЕ
14.01.01аЧ Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Самара-2012
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования
Самарский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель: Целкович Людмила Савельевна доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, кафедра акушерства и гинекологии №2, заведующая кафедрой.
Официальные оппоненты: Мельников Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, кафедра акушерства и гинекологии №1, заведующий кафедрой.
Давидян Лиана Юрьевна доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО УГУ Минобрнауки России, кафедра последипломного образования и семейной медицины.
Ведущее учреждение: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится 13 апреля 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.085.04 в ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (443079, г.Самара, пр.К.Маркса, 165 Б).
С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (443001, г.Самара, ул. Арцыбушевская, 171).
Автореферат разослан 9 марта 2012 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
д.м.н., профессор Е.С.Гасилина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Дефицит йода в окружающей среде и обусловленные им заболевания формируют широкий спектр медико-социальных проблем во всем мире в связи с широкой распространенностью и различными клиническими проявлениями и последствиями. Более чем для 2 млрд жителей Земли существует повышенный риск недостаточного потребления йода (ВОЗ, 2000). У более 400 млн чел. имеется увеличенная щитовидная железа (эндемический зоб), а у 43 млн - умственная отсталость в результате йодной недостаточности (Герасимов Г.А., 2002; Дедов И.И., 2005). По инициативе ВОЗ проблема дефицита йода как минимум у 1/5 части населения признана глобальной на уровне ООН (Бутова Г.А., 2004). Даже после старта в России мероприятий по профилактике йоддефицитных заболеваний ни в одном из обследованных в рамках проекта Тиромобиль субъектов йодная обеспеченность населения не соответствует нормальному уровню (Дедов И.И., 2005).
Даже незначительный дефицит йода в среднем снижает на 10% интеллектуальные способности населения соответствующих регионов России, что представляет собой угрозу экономическому потенциалу и будущему нации (Герасимов Г.А., 2002).
Особое место в проблеме йодного дефицита занимают так называемые критические группы населения, к которым относятся беременные женщины и дети. Беременность в условиях нормального поступления йода является стресс-фактором для щитовидной железы в связи с резким увеличением продукции тиреоидных гормонов (Warren R.E. et al.,2004). Функциональным состоянием эндокринной системы, и в первую очередь щитовидной железы, определяются функции фетоплацентарного комплекса и нормальное внутриутробное развитие ребенка, во многом определяющее состояние здоровья человека на протяжении всей жизни. В условиях йоддефицита гестация определяет риск развития у беременной зоба, который может сохраняться и после рождения ребенка, иных йоддефицитных заболеваний (Vitnerova N et al., 2000). Беременность на фоне йоддефицитных заболеваний матери характеризуется повышенным риском осложнений и угрозы прерывания (Thomson C.D. et al., 2001).
Общие проблемы влияния йодного дефицита на течение и исход беременности становились объектом исследования многих отечественных и зарубежных ученых и в настоящее время достаточно разработаны. В то же время имеются региональные особенности приспособительных реакций организма беременной женщины на недостаток йода, обусловленные как количеством йода в окружающей среде, так и социально-экономическими и географическими характеристиками территории (уровень доходов населения, качественные особенности традиционных для региона продуктов питания, географическая доступность морепродуктов, наличие иных факторов среды, влияющих на поступление йода в организм беременной женщины и, следовательно, плода и т.д.) (Тарасов Ю.И., 2005). В связи с этим организация в Самарской области, являющейся йоддефицитным регионом, эффективной профилактики негативного влияния эндемического дефицита йода на течение беременности и внутриутробное развитие плода требует проведения специального исследования.
Цель исследования: разработать эффективную систему профилактики йоддефицитных заболеваний беременных.
Задачи исследования. Достижение поставленной цели предполагает решение следующих задач:
1.Исследовать медико-социальные характеристики и беременности в анамнезе беременных женщин с субклиническим йодным дефицитом и без такового.
2.Оценить течение беременности у женщин с субклиническим йодным дефицитом в сравниваемых группах.
3.Провести сравнительное исследование течения беременности у женщин с субклиническим дефицитом йода на фоне профилактики препаратом йода.
4.Сравнить влияние йодной профилактики, начатой во время беременности, на риск осложнений, с эффективностью профилактики в рамках предгестационной подготовки.
5.Определить влияние физиологической дозы йода (200 мкг/сут) на тиреоидный статус беременных с йодной недостаточностью, проживающих в Самарской области.
Научная новизна работы. Работа развивает одно из современных направлений в изучении тиреоидного статуса человека и закладывает основы для проведения дальнейших исследований патогенетических связей йоддефицита матери с патологией беременности и врожденной патологией ребенка.
Доказано, что йодная недостаточность, не имевшая клинических проявлений до гестации, приводит к достоверному осложнению беременности.
Доказано, что в условиях Самарской области прием беременными физиологической дозы йода на фоне йодной недостаточности достоверно снижает риск гестационных осложнений.
Впервые определено состояние информационного компонента массовой йодной профилактики в Самарской области и определены пути его развития.
Впервые определена относительная значимость субклинического дефицита йода как фактора риска гестационных осложнений в условиях йоддефицитного региона - Самарской области.
Практическая значимость работы.
В ходе исследования установлено, что физиологическая доза йода, рекомендуемая ООН для йодной профилактики беременных (200 мкг/сут) в условиях Самарской области (йоддефицитного региона) требует индивидуальной коррекции в сторону увеличения.
Доказано, что при проведении йодной профилактики у беременных с йодной недостаточностью в Самарской области риск развития тиреотоксикоза и гипертиреоза не существенен.
Показано, что регулярное употребление йодированных продуктов в течение 2 и более лет - наилучший метод профилактики йоддефицитных осложнений беременности в Самарской области.
Показано, что ликвидация йодной недостаточности в рамках предгестационной подготовки снижает риск гестационных осложнений в большей степени, чем назначение йодсодержащих препаратов на ранних сроках беременности.
Положения, выносимые на защиту:
1.Йодная недостаточность, независимо от времени возникновения, снижает физическую работоспособность, интеллектуальный потенциал, а в конечном счете, и социальную адаптированность женщины, даже в том случае, когда отсутствуют клинические проявления йоддефицита.
2.Негативное влияние субклинического дефицита йода на репродуктивную функцию женщин в Самарской области выражается в достоверном снижении доли срочных родов, а также в росте вероятности самопроизвольных абортов (в том числе привычных).
3.Самарская область - регион эндемического йодного дефицита, в котором около 70% женщин вступают в беременность с йодной недостаточностью.
4.Физиологическая доза йода (200 мкг в сутки), рекомендуемая ВОЗ для профилактики йодного дефицита у беременных, в условиях Самарской области требует индивидуальной коррекции в сторону увеличения.
5.Ликвидация йодной недостаточности в рамках предгестационной подготовки более эффективно снижает риск развития гестационных осложнений, чем прием препаратов йода, начатый уже во время беременности.
Внедрение результатов работы в практику здравоохранения.
Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам профилактики йоддефицитных заболеваний беременных, проживающих в Самарском регионе, внедрены в лечебно - диагностическую работу акушерско-гинекологических стационаров города Самары: ММУ ГБ №3 гинекологического отделения Центра Планирования Семьи и Репродукции, ГУЗ СОКБ им. М.И.Калинина акушерского отделения патологии беременности, ГУЗ СОКБ им. М.И.Калинина женской консультации, что подтверждается актами внедрения.
Ряд теоретических положений, сформулированных в диссертации, используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ. Более подробно материалы исследования излагаются при проведении семинарских занятий с интернами, клиническими ординаторами, врачами базовых учреждений, аспирантами.
ичный вклад автора. Автором лично проводился ретро-проспективный клинико-статистический анализ 386 амбулаторных карт и историй родов женщин. В процессе исследования применялись клинико-лабораторные методы, радиоиммунологические методы исследования тиреоидного статуса, церий-арсенитовый метод исследования йодурии, УЗИ. У женщин исследуемых групп собраны медико-социальные данные по специально разработанной анкете. Статистическая и графическая обработка результатов исследования также осуществлена лично автором.
Апробация работы. Диссертационная работа апробирована на межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО СамГМУ, сотрудников ЦПСиР, сотрудников родильного дома СОКБ им. М.И.Калинина, врачей женских консультаций города и области Самары 22 декабря 2011 года. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XV - XVI конгрессах Экология и здоровье человека (г.Самара, 2010 - 2011г.г.), научно - практической конференции Современные аспекты решения социальных проблем репродуктивного здоровья (г.Самара, 2010г.), на заседаниях комиссий родовспоможения (г.Самара 2008 - 2010г.г.), на конференции Молодые ученые - медицине (г.Самара, 2011г.). В обсуждениях принимали так же участие практические врачи женских консультаций и акушерских стационаров, на базах которых проводились исследования по диссертации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в материалах областных и региональных научно-практических конференций, 6 из которых являются статьями в реферируемых журналах списка ВАК РФ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения; изложена на 169 страницах машинописи, иллюстрирована 20 таблицами и 20 рисунками. Список литературы содержит 202 источника, из них 85 иностранных и 117 отечественных. Приложение состоит из актов внедрения, справочных материалов. Все это отражает достоверность первичного материала.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. В настоящем исследовании участвовали 386 жительниц г. Самары, забеременевших в период с 2008 по 2011 годы. Все обследуемые наблюдались в Самарском перинатальном центре на базе Самарской Областной Клинической Больницы им. Калинина.
Женщины были разделены на три группы:
-аосновную - 96 человек с йодным дефицитом, прошедшие во время беременности курс йодной профилактики;
-асравнения - 102 человека с йодным дефицитом, не проходившие йодной профилактики во время беременности;
-аконтрольную - 188 здоровых женщины (без йодного дефицита к моменту обращения).
Следует также заметить, что контрольная группа была разделена на подгруппы Норма и ПП. В состав подгруппы Норма вошли 145 женщин, у которых нормальная йодурия к началу беременности поддерживалась естественным путем или употреблением йодированной соли, но без групповой или индивидуальной профилактики. На этапе наблюдения за течением беременности в исследовании участвовала 51 женщина из подгруппы Норма.
В состав подгруппы ПП вошли 43 женщины, которые имели йодный дефицит в анамнезе, но ликвидировали его, пройдя йодную профилактику в рамках планирования беременности. Подгруппа ПП полностью участвовала в проспективном исследовании, что позволило сравнить эффективность йодной профилактики беременных в зависимости от срока ее начала.
Распределение женщин на страдающих и не страдающих йодным дефицитом осуществлялось на основе показателей йодурии.
Кроме йодного статуса и согласия (отказа) на йодную профилактику, для формирования групп использовался такой значимый для репродукции критерий, как возраст. В результате сравниваемые группы составлены из женщин репродуктивного возраста и сопоставимы по возрасту.
Тиреоидный статус обследуемых оценивался по уровню свободного тироксина, тиреотропного гормона гипофиза и тиреоглобулина в сыворотке крови, которые определялись с помощью радиоиммунологических методов исследования.
В связи с тем, что около 90% потребляемого с пищей йода выводится из организма с мочой, его концентрация в моче является адекватным показателем потребления йода в популяции. Исследование уровня йодурии проводилось церий-арсенитовым методом в биохимической лаборатории.
Забор и дальнейшее исследование анализов крови и мочи производилось четыре раза: при регистрации (до 10 недель беременности), на 20-й, 30-й неделе и после 37 недель беременности.
Объем щитовидной железы оценивался нами с помощью пальпаторного и ультразвукового методов исследования. УЗИ проводилось на базе Самарского перинатального центра с использованием аппарата Aloka SSD - 4000 (производитель: ALOKA Со. LTD, Япония) с линейным датчиком 7,5 МГц. Объем ЩЖ рассчитывался по формуле объема эллипсоида. Использовалась формула Брунна.
Обработку полученных данных проводили с применением пакета прикладных программ Excel (Microsoft) и Statistica (StatSoft, 2001).
Использовались параметрические и непараметрические методы. Проверка на нормальность распределения проводилась по критерию Колмогорова-Смирнова. Достоверность различий при правильном распределении признака оценивали с помощью парного и межгруппового критерия Стьюдента, при ассиметричном распределении - с помощью критерия Вилкоксона. Достоверность различия относительных величин определяли с помощью хи-квадрата.
Корелляционный анализ производился с использованием параметрического метода Пирсона и непараметрического метода КендаллааЦ для анализа качественного и количественного признаков и двух качественных признаков, и метода Спирмена - для двух количественных признаков.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В современных условиях медико - социальные характеристики женщин вступающих в беременность крайне важны и зачастую во многом определяют течение ее беременности. Нами они были исследованы в связи со следующими обстоятельствами:
1) с одной стороны, степень обеспечения человека йодом (особенно в детстве) влияет на его социальную позицию через соматическое здоровье и развитие интеллектуальных способностей;
2) с другой стороны, низкий социальный статус показан как фактор риска инфекционных и иных заболеваний, которые могут повлиять на функции ЩЖ или усвоение йода в ЖКТ; кроме того, социальный статус во многом определяет культуру питания человека, а значит и поступление микронутриентов, в том числе йода и иных веществ, участвующих в тиреоидном синтезе.
Сопоставление уровня образования показало, что доля женщин с высшим образованием среди беременных с йодной недостаточностью была в 1,9 раза меньше, чем в контрольной группе - 24,7% и 46,8% соответственно; с незаконченным высшим образованием - 1,0% и 6,9% соответственно. Сравнение показателей отдельных групп и подгрупп показало следующее. Наиболее высокая распространенность высшего образования была отмечена в подгруппе Норма (51,04,15%), наименьшая - в группе сравнения (20,64,00%). Кроме того, в группе сравнения была наибольшая доля женщин с уровнем образования от среднего общего и ниже (44,14,92%). В основной группе таких женщин было 25,04,42%, при этом беременных с высшим образованием было достоверно больше, чем в группе сравнения (29,24,64% против 20,64,00% соответственно); то же соотношение наблюдалось по частоте среднего профессионального образования - 39,64,99% против 29,44,51%.
В ходе опроса был установлен примерный месячный уровень дохода на одного члена в семьях обследуемых. Выяснилось, что распределение обследуемых по уровню подушевого дохода на момент регистрации примерно соответствовало распределению по частоте высшего образования. Так, доля женщин с йоддефицитом, имеющих доход выше среднего по региону, была в 1,6 раза меньше, чем доля здоровых женщин с высокими доходами.
Опрос обследуемых по поводу семейного положения показал, что большинство из них - 298 (77,2%) женщин - состоит в официальном браке. При этом основная группа и группа сравнения не имели достоверных отличий от контроля по распространенности официального брака и сожительства. Однако среди женщин с нормальным йодным статусом было в 4,7 раза меньше матерей-одиночек, чем среди беременных с йоддефицитом, - 1,60,91% против 7,51,88% соответственно. Наибольшая доля женщин, забеременевших в сожительстве, имелась в подгруппе Норма - 22,13,44% женщин, что достоверно превышает аналогичный показатель в основной группе и подгруппе ПП.
После статистической обработки данных обнаружилось, что больше половины беременных (59,1% всех обследуемых) практически ничего не слышали о йодной недостаточности и ее возможном влияние на течение беременности и состояние новорожденного. Еще 16,1% обследуемых имели неполные и/или искаженные сведения о данной проблеме. И только 24,8% имели достаточно полное для неспециалистов представление о дефиците йода.
В целом изучение медико-социальных особенностей женщин с нормальным и недостаточным йодным статусом позволяет сделать следующие выводы:
1. Комплексный анализ групповых показателей уровня образования и уровня доходов указывает на достоверно большую успешность женщин с нормальным йодным статусом. В то же время нельзя исключать и обратную патогенетическую связь, то есть формирование йодной недостаточности вследствие низкого социального статуса женщины, отражающегося на ее питании и общем состоянии организма.
2. В Самарской области крайне остро стоит вопрос качественного донесения информации о проблеме йодного дефицита до целевой аудитории. Между тем, информационная составляющая является одним из базовых элементов массовой йодной профилактики [Brent G.A.,1999]. Как показало наше исследование, в настоящее время СМИ и Интернет не справляются с этой задачей - скорее всего, вследствие эпизодического характера подачи информации. Кроме того, формат СМИ обычно не позволяет донести достаточный объем информации.
Йодная недостаточность приводит к различным репродуктивным нарушениям (бесплодие, осложнения беременности, негативные последствия для здоровья новорожденных). Исходя из этого, была проанализирована реализация репродуктивной функции обследуемых в анамнезе. Сравнение количества перво- и повторнобеременных (с учетом настоящей беременности) в группах показало, что дефицит йода оказал парадоксальное влияние на количество зачатий. К моменту вхождения в исследование на 1 женщину с йоддефицитом приходилось 1,6 беременности, тогда как на 1 здоровую женщину - 1,3 беременности. Доля первобеременных среди женщин с дефицитом йода была достоверно меньше, чем среди здоровых женщин: 65,73,37% против 77,73,04% соответственно. Анализ исходов предшествующих беременностей показал, что беременности у женщин с нормальный йодным статусом достоверно чаще заканчивались родами - в 80,65,02% случаев, тогда как у женщин с йоддефицитом родами закончились только 68,84,44% беременностей в анамнезе.
Поскольку органогенез, в том числе нейрогенез, плода начинается с 3 недели беременности, а тиреоидные гормоны играют ключевую роль в этом процессе, постольку необходимо как можно раньше обследовать беременных на предмет йодной недостаточности и начинать йодную профилактику.
Мы проводили йодную профилактику препаратом калия йодид, беременным назначался прием 1 таблетки в сутки, что соответствовало 200 мкг йода и не противоречило рекомендациям ВОЗ.
Прием препарата осуществлялся после получения письменного информированного согласия обследуемых.
Йодная профилактика проводилась в основной группе - с начала наблюдения; в контрольной - в ходе наблюдения, при снижении йодурии до нижней границы нормы.
Для эпидемиологической оценки йодного статуса обследуемых в динамике исследовалась экскреция йода с мочой у 292 женщин (96 - основная группа; 102 - группа сравнения; 94 - контроль, в том числе 43 - подгруппа ПП). Вычислялась медиана йодурии, частота общего дефицита йода (количество проб с йодурией менее 100 мкг/л), а также частота значений, соответствующих легкому, умеренному и тяжелому дефициту в соответствии с критериями ВОЗ. Следует отметить следующее: в ходе отбора сравниваемых групп (всего 386 беременных) мы исследовали показатели йодурии у 731 беременных на ранних сроках беременности (из них 345 беременных не вошли в исследование по разным причинам).
Оценка полученных результатов показала, что только у 223 (30,51,70%) обследованных йодурия превышала 100 мкг/л, что свидетельствует об отсутствии йодного дефицита (рис.1).
Рис. 1. Распределение всех беременных, обследованных в рамках данной работы, по степени йодного дефицита в начале беременности |
Приведенные выше эпидемиологические показатели говорят о том, что Самарская область - регион эндемического йодного дефицита, в котором около женщин вступают в беременность с йодной недостаточностью.
Исследование проб мочи в сравниваемых группах, взятых на разных сроках беременности, показало, что медианы йодурии, построенные по результатам первой пробы, в основной группе и группе сравнения практически совпадали. При этом медиана йодурии контрольной группы была достоверно выше (108,5 мкг/л против 69,5 мкг/л в основной группе и 70,0 мкг/л в группе сравнения), что объясняется условиями отбора в эту группу (здоровые женщины без йоддефицита). Анализ вторых проб мочи (в 20 недель беременности) показал, что медиана йодурии в контрольной группе снизилась, причем в подгруппе ПП она приблизилась к нижней границе нормы. В основной группе на фоне йодной профилактики к 20 неделям беременности медиана йодурии резко выросла до 92,5 мкг/л, однако оставалась достоверно ниже показателя контрольной группы - 105,0 мкг/л. Таким образом, проводимая йодная профилактика была адекватной по количеству микроэлемента, поступающего в организм беременных.
В группе сравнения, напротив, экскреция йода с мочой продолжала снижаться, и к 20 неделям беременности медиана йодурии составила 66,5амкг/л, или в 1,5 раза меньше показателя основной группы и в 1,6 разааЦ контрольной группы. На данном этапе прием йодных препаратов по поводу гипотериоза был назначен 1 женщине группы сравнения.
К 30 неделям беременности медиана йодурии в контрольной группе подошла к нижней границе нормы - 102,5 мкг/л, хотя в подгруппе ПП соответствующий показатель вырос до 104,5 мкг/л. Причиной послужил прием препаратов йода, назначенных 8 женщинам в подгруппе ПП (у которых была диагностирована йодная недостаточность на 20 неделе беременности) и повлиявших на их индивидуальные показатели. На 30 неделе беременности, по результатам исследований, йодная профилактика была назначена еще 10 женщинам из контрольной группы, в том числе - 3 из подгруппы ПП. В основной группе медиана йодурии продолжала расти и к 30 неделям беременности достигла 107,5 мкг/л. В группе сравнения йодурия к 30 неделям беременности упала до 58,0 мкг/л.
Исследование последних проб, взятых после 37 недели беременности, показал, что в контрольной группе медиана йодурии резко выросла (со 102,5 мкг/л до 118,0 мкг/л) на фоне назначенной ранее йодной профилактики (йодпрепараты получали 52 женщины), причем основной вклад внесли индивидуальные показатели женщин подгруппы ПП (медиана йодурии в подгруппе - 117,5 мкг/л). Медиана йодурии в группе сравнения к концу беременности упала до 47,5 мкг/л, что сопровождалось многочисленными клиническими проявлениями йодной недостаточности.
В основной группе доля женщин без дефицита йода к 20 неделе выросла на фоне профилактики с 0 (по условиям отбора в группу) до 33,3%. При этом количество беременных с тяжелым дефицитом йода снизилось в 1,8 раза, с умеренным - в 2,8 раза, с легким - на 13,2% (сравнительно незначительное уменьшение доли женщин с легким дефицитом йода в данном случае объясняется тем, что в данную категорию к 20 неделям перешла большая часть беременных, у которых в начале беременности были более тяжелые степени дефицита). Измерения йодурии на более поздних сроках показали, что дальнейшее улучшение показателей основной группы замедлилось, и после 37 недель в ней только 55,2% беременных не имели йодного дефицита, тогда как в контроле таких женщин было в 1,3 раза больше.
Частотное распределение женщин в контрольной группе по показателям йодурии выявило некоторые особенности в показателях подгруппы ПП (рис. 12). В частности, у 20 (46,5%) из 43 женщин, проходивших йодную профилактику в рамках предгестационной подготовки, к 20 неделе беременности развился йодный дефицит, тогда как среди женщин подгруппы Норма (у которых нормальная йодурия к началу беременности поддерживалась без групповой или индивидуальной профилактики) аналогичный показатель составил 25,5%, или в 1,8 раза меньше. При этом в подгруппе ПП у 2,3% беременных развился тяжелый дефицит йода (в Норме такие беременные отсутствовали), у 18,6% - умеренный дефицит (в Норме доля таких женщин была в 3,2 раза меньше).
К 30 неделям беременности в подгруппе ПП доля женщин с йоддефицитом осталась практически неизменной - 44,2%, что стало результатом двух противоположных процессов. С одной стороны, на фоне профилактики, назначенной по вышеописанным результатам оценки йодурии, у части женщин нормализовался уровень йода в моче. С другой стороны, у примерно такого же количества женщин с нормальной йодурией в 20 недель йодный дефицит развился к 30 неделе. При этом в подгруппе ПП удалось полностью ликвидировать тяжелый дефицит йода, а доля умеренного дефицита снизилась с 18,6% до 14,0% (однако, доля женщин с умеренным дефицитом выросла с 25,6 до 30,2%). Последний забор мочи (более 37 недель гестации) в контрольной группе показал, что на фоне назначенной ранее профилактики доля беременных с йоддефицитом снизилась как в подгруппе ПП, так и в подгруппе Норма. Однако в подгруппе ПП эффективность йодной профилактики, назначенной в ходе наблюдения, была достоверно ниже, чем в Норме.
Сопоставление частоты йодного дефицита в контроле и основной группе показывает, что несмотря на йодную профилактику всех беременных основной группы с начала наблюдения, доля женщин с нормальной йодурией в ней к моменту родов была достоверно меньше, чем в контроле (в том числе в подгруппе ПП) - 55,2% беременных против 73,4% (65,1%) соответственно.
Анализ группового уровня ТТГ на различных сроках гестации показал, что во всех группах и подгруппах он вырос к концу беременности, однако степень роста и амплитуда колебаний была различной. В частности, уровень ТТГ в контрольной группе при первом измерении (до 10 недель гестации) был достоверно ниже, чем в остальных группах - 1,43 мМЕ/л при 1,65 мМЕ/л в группе сравнения и 1,69 мМЕ/л в основной группе (различие между последними не достоверно). Таким образом, уже на ранних сроках беременности у клинически здоровых женщин с йодной недостаточностью наблюдается повышенная стимуляция ЩЖ.
К 20 неделе гестации уровень ТТГ в контрольной группе вырос до 1,52 мМЕ/л. Соответственно, увеличились и уровни ТТГ в подгруппах, при этом показатель подгруппы ПП (1,58 мМЕ/л) утратил достоверное отличие от уровня ТТГ в основной группе (1,71амМЕ/л). Таким образом, йодная профилактика в основной группе практически остановила рост уровня ТТГ. В группе сравнения среднее содержание ТТГ выросло до 1,79амМЕ/л.
Последние исследования (на сроке более 37 недель) показали смену тренда в контроле: уровень ТТГ снизился до 1,48 мМЕ/л на фоне профилактики, назначенной женщинам с йодной недостаточностью. В результате выяснилось, что за время беременности групповой показатель ТТГ как контроля в целом, так и подгруппы ПП не претерпел достоверных изменений, подгруппы Норма - достоверно вырос.
Распределение индивидуальных показателей ТТГ обследуемых на категории норма и выше нормы показало, что к 20 неделе гестации среди женщин с йодной недостаточностью, не принимавших калий йодид 200 мкг/сут, доля с уровнем ТТГ в пределах 2,0-4,0 мМЕ/л в 1,6 раза превышала аналогичный показатель основной группы (34,34,70% против 21,94,22% соответственно). Доля женщин с уровнем ТТГ выше нормы в группе выросла с 4,92,14% до 6,92,50%. К 30 неделе беременности женщины с ТТГ в пределах 2,0-4,0 мМЕ/л составили 41,24,87% группы сравнения, а доля беременных с гипертиротропинемией выросла до 8,82,81%. Но наиболее заметный рост доли женщин с высоким ТТГ отмечен в период с 30 до 37 недели гестации: практически у половины беременных (49,04,95%) был отмечен уровень гормона вблизи верхней границы нормы, что достоверно превышало аналогичный показатель основной группы (32,34,77%); у 13,73,41% беременных с йодной недостаточностью, отказавшихся от профилактики, ТТГ к родам превышал норму, тогда как в основной группе таких беременных было в 2,1 раза меньше.
Таким образом, в отличие от основной группы, показатели группы сравнения в период беременности имели только одну тенденцию - рост количества женщин с высокими уровнями ТТГ. При этом группа сравнения оказалась единственной группой, где доля женщин с нормальным уровнем ТТГ планомерно и достоверно снижалась - с 93,12,50% в начале беременности до 86,33,41% к родам (р<0,05).
Отдельно стоит отметить, что нормальная динамика уровня ТТГ (снижение в I триместре, нормализация во II-м и сохранение достигнутого уровня в III триместре) наблюдалась только в подгруппе Норма - у 16 женщин, употреблявших йодированную соль длительное время до наступления настоящей беременности. У остальных обследуемых наблюдался либо прогрессирующий рост содержания данного гормона, либо, в лучшем случае, колебания около первоначального уровня; для снижения требовался прием препаратов йода.
Таким образом, динамика уровней ТТГ в группах показала, что несмотря на йодную профилактику, у значительной части женщин основной группы уровень гормона повышался, т.е. усиливалась стимуляция ЩЖ. Возможным объяснением может служить то, что в условиях йоддефицитного региона продукция ТГ постоянно ниже, чем могла бы быть при нормальном количестве йода в окружающей среде. Поэтому в органах и системах человека постепенно накапливаются изменения, связанные с недостатком йода. Отсутствие нормальной динамики уровня ТТГ у большинства женщин контрольной группы объясняется тем, что в условиях йоддефицитного региона их ЩЖ не смогла накопить физиологический запас йода. При этом нормальные показатели йодурии и уровень ТТГ к началу беременности свидетельствовали лишь о том, что тиреоидный синтез обеспечивает обычные потребности организма. Повышение этой потребности в период беременности быстро привело к истощению неполного запаса йода и, следовательно, к тиреотропной стимуляции ЩЖ.
Продукция тиреоглобулина оценивалась нами по медиане в связи с высокой индивидуальностью данного показателя. Исследования при постановке на учет по беременности показали, что медиана Тг в основной группе и группе сравнения не имеют достоверных различий и соответствуют умеренному йодному дефициту. В контрольной группе Ме Тг была достоверно ниже, чем в группах женщин с йодной недостаточностью - 12,34 мкг/л при 21,53 мкг/л в основной группе и 21,87 мкг/л в группе сравнения. При этом медиана Тг в контрольной группе соответствовала легкому йодному дефициту, несмотря на нормальные показатели йодурии. Пробы, взятые на 20 неделе гестации, показали, что в основной группе на фоне йодной профилактики Ме Тг снизилась до 17,61 мкг/л, или на 18,2% в сравнении с первоначальным уровнем.
В контрольной группе и группе сравнения к 20 неделе Ме Тг выросла, в результате чего показатель группы сравнения достиг 23,34 мкг/л, а контрольной группы - 14,51 мкг/л.
Измерения на более поздних сроках гестации выявили пропорциональный рост Ме Тг в группе сравнения, в результате которого к родам данный показатель составил 28,77 мкг/л, что в 1,8 раза превышало Ме Тг в основной группе и в 2,1 раза - Ме Тг в контрольной группе (рис.2)
Рис. 2. Динамика медианы Тг в группах в зависимости |
В период с 30 до 37 недель беременности на фоне приема препаратов йода женщинами с развившимся дефицитом этого нутриента Ме Тг в контрольной группе снизилась до 13,41 мкг/л, однако не достиг первоначального уровня. Данное обстоятельство доказывает, что эффективность йодной профилактики беременных тем выше, чем раньше она начинается. В частности, для женщин в Самарской области, независимо от индивидуального йодного статуса, предпочтительно начинать прием препаратов йода (в физиологической дозе) до наступления беременности, т.е. беременность должна быть планируемой.
Для верифицирования выводов, сделанных на основании показателей йодурии и ТТГ, мы исследовали в динамике изменение уровня сТ4 в крови обследуемых. В связи со значительной индивидуальностью данного показателя и широкими границами нормы для анализа использовалось разделение обследуемых по критерию норма - ниже нормы (таблица 1); кроме того именно уровень сТ4 ниже нормы - один из необходимых лабораторных признаков манифестного гипотиреоза.
Таблица 1
Количество беременных, у которых зафиксирован уровень сТ4 ниже нормы (нарастающим итогом, % от численности групп, подгрупп)
Группы, подгруппы | Количество беременных с уровнем сТ4 | |||
<10 недель | 20 недель | 30 недель | >37 недель | |
Основная группа (n=96) | 0 | 0 | 0 | 1 (1,01,04) |
Группа сравнения (n=102) | 0 | 1 (1,00,98) | 4 (3,91,92) | 6 (5,92,33)* |
Контрольная группа (n=94) | 0 | 1 (1,11,06) | 2 (2,11,49) | 2 (2,11,49) |
Подгруппа Норма (n=51) | 0 | 0 | 1 (2,01,94) | 1 (2,01,94) |
Подгруппа ПП (n=43) | 0 | 1 (2,32,30) | 1 (2,32,30) | 1 (2,32,30) |
Примечание: * достоверное отличие от контрольной группы, р<0,05.
Поскольку у всех беременных с уровнем сТ4 ниже нормы одновременно наблюдался ТТГ выше нормы, им был поставлен диагноз гипотиреоз; тем из обследуемых, у кого повышенный ТТГ сочетался с нормальным уровнем сТ4, ставился диагноз субклинический гипотиреоз. Наибольшая распространенность гипотиреоза зафиксирована в группе сравнения (в 1,8 раза больше, чем в основной группе и контроле), что закономерно. Стоит также отметить, что доля больных с манифестным гипотиреозом в группе сравнения составила 37,6% от заболеваемости гипотиреозом, тогда как в основной группе - 10,8%, в контроле - 22,1%. Это говорит о том, что йодная недостаточность во время беременности увеличивает риск гипотиреоза в целом и манифестного - в частности.
Далее, сопоставление показателей ТТГ и сТ4 показало, что к родам применяемая терапия снизила количество больных с гипотиреозом в основной группе - до 6,3% (в 1,5 раза), в контрольной - до 3,2% (в 3,0 раза), а в группе сравнения - только до 13,7% (в 1,2 раза). Это говорит о том, что наилучший ответ на терапию был у женщин, вступивших в беременность без йодной недостаточности. Женщины с йодной недостаточностью на начало беременности, проходившие профилактику, отвечали на лечение менее выражено, а больные в группе сравнения практически реагировали слабо. Также прослеживается четкая корелляция между частотой тяжелой йодной недостаточности и гипотиреоза в группах.
В целом, по результатам исследования йодного и тиреоидного статуса обследуемых можно сделать следующие выводы:
1.аСопоставление гормональных статусов выделенных нами групп и подгрупп указывает на то, что наиболее приближенное к нормальному стимулирование ЩЖ наблюдалось у женщин, регулярно употребляющих йодированную соль. Повышенное, по сравнению с другими жительницами региона, поступление йода в организм этих женщин на протяжении нескольких лет привело к регрессу всех обратимых йоддефицитных изменений в органах и системах и обеспечило накопление нормального запаса йода в ЩЖ.
2.аДинамические исследования показали, что в период беременности на фоне длительного проживания в йоддефицитном регионе попытки коррекции йодной недостаточности рекомендованной ВОЗ дозой (200 мкг/сут) зачастую не предотвращают развитие гипотиреоза. Следовательно, требуется индивидуальный подбор дозы микроэлемента для каждой беременной с йодной недостаточностью на основе контроля уровня йодурии, ТТГ и сТ4.
3.аЛиквидация йодной недостаточности в рамках предгестационной подготовки является более предпочтительным методом индивидуальной профилактики ЙДЗ в период беременности, чем прием препаратов йода, начатый уже после наступления беременности. Целью профилактики йодной недостаточности у беременных является не нормализация гормональной регуляции сама по себе, а предотвращение опасных осложнений беременности и патологии плода. Вследствие этого мы проанализировали течение беременности и роды в сравниваемых группах.
Наблюдение за течением беременности у обследуемых показало, что наибольшая распространенность осложнений наблюдалась в группе сравнения - 2,57 осложнения на 1 беременную. В основной группе на 1 беременную приходилось 1,84 осложнения, а в контрольной - 1,05 осложнения. Таким образом, показатели основной группы достоверно отличались как от контроля, так и от группы сравнения (рис.3).
Характерным признаком нарушения тиреоидного баланса является анемия. Эта патология была наиболее распространенной среди женщин с йодной недостаточностью: в основной группе женщин с анемией было больше четверти (27,14,54%), а в группе сравнения - в 1,4 раза больше (37,34,79%). Среди женщин с нормальным йодным статусом (на начало беременности) анемия диагностировалась достоверно реже - в 13 (13,83,56%) случаях, что в 2,0 раза меньше, чем в основной группе, и в 2,7 раза - чем в группе сравнения.
Токсикозы и гестозы в основной группе наблюдались у 32,34,77% беременных; в группе сравнения этот показатель был в 1,3 раза больше, а в контроле - в 2,2 раза меньше. Применительно к токсикозу такая картина объясняется тем, что одной из его патогенетических основ является рост продукции хорионического гонадотропина, роль которого в период беременности во многом аналогична регулирующему воздействию ТТГ на щитовидную железу. Поэтому при йодной недостаточности уровень хорионического гонадотропина растет, что привело к росту частоты токсикозов в основной группе и группе сравнения. Йодная недостаточность привела к нарушениям в развитии системы мать-плацента-плод, вылившимся в достоверный рост частоты ФПН и случаев гипоксии плода в основной группе и группе сравнения. Так, ФПН в основной группе была выявлена у 17,73,90% беременных; в группе сравнения - у 27,54,42%. В контроле частота ФПН была в 2,1 раза меньше, чем в контроле, и в 3,2 раза меньше, чем в группе сравнения.
Гипоксия плода среди женщин с йоддефицитом, принимавших калий йодид 200 мкг/сут, выявлена в 9,42,97% случаев, тогда как среди беременных, отказавшихся от профилактики, этот показатель в 1,7 раза больше, а в контроле - в 2,2 раза меньше.
Рис. 3. Заболевания и состояния, развившиеся у обследуемых во время беременности (% от численности групп, подгрупп) |
Следствием более отягощенного течения беременности в йоддефицитных группах была большая распространенность угрозы прерывания беременности. Данное состояние наблюдалось более чем у трети беременных основной группы. В группе сравнения угроза прерывания беременности формировалась в 1,4 раза чаще, чем в основной группе, и в 2,9 раза чаще, чем в контроле.
В результате наблюдения за течением беременности обследуемых выяснилось, что в основной группе гестация протекала без выраженных нарушений у 19 (19,84,07%) женщин, в группе сравнения - у 11 (10,83,07%) женщин. В контроле отмечено 31 (33,04,85%) таких беременных, т.е в 1,7 раза больше, чем в основной группе, и в 3,1 раза больше, чем в группе сравнения.
УЗИ щитовидной железы в динамике (при постановке на диспансерный учет, в 20, 30 и после 37 недель беременности) проводилось у всех женщин, участвовавших в проспективном исследовании.
Данные первого УЗИ показали, что во всех группах имеются беременные с зобом, т.е. с ЩЖ объемом более 18 см3. Частота зоба в основной группе и группе сравнения различалась недостоверно (9,42,97% и 10,83,07% соответственно). При этом доля женщин с зобом в контрольной группе была в 4,5 раза меньше, чем в основной группе, и в 5,1 раза меньше, чем в группе сравнения. У всех женщин с зобом наличествовала его I степень. Последующие УЗИ установили, что распространенность зоба возрастает во всех группах, однако с разной скоростью. В частности, УЗИ на 20 неделе гестации выявило, что в основной группе количество беременных с зобом выросло на треть, в группе сравнения - на 36,1%, в контрольной группе - в 2,5 раза (последний показатель объясняется фактором случая). В период от 20 до 30 недель скорость распространения зоба уменьшилась в основной и контрольных группах, показатели которых выросли на 24,8% и 60,4% соответственно. Такая динамика указывает на то, что под действием йодной профилактики риск зоба для беременной женщины снижается, но не исчезает окончательно. В группе сравнения к 30 неделям гестации, напротив, отмечено ускоренное, по сравнению с периодом 10-20 недель, распространение зоба (+59,9% к предыдущему показателю).
УЗИ, проведенное после 37 недель, показало, что за период наблюдения распространенность зоба в контрольной группе практически соответствовала количеству беременных с зобом, выявленных в группах с йоддефицитом в начале исследования. В основной группе количество беременных с зобом за время наблюдения выросло на 77,7%, тогда как в группе сравнения - в 2,8 раза (или на 181,4%). Ранняя диагностика (в связи с прицельным обследованием) и назначение препаратов йода позволили предотвратить развитие зоба II степени среди обследуемых.
Таким образом, изменение распространенности зоба в сравниваемых группах позволяет сделать выводы о том, чтоапрофилактика йодной недостаточности, начатая после наступления беременности, в 16,7% случаев не предотвращает развитие зоба, но в то же время в 1,8 раза снижает риск его развития у беременных с йодной недостаточностью, и в Самарской области зоб развивается у десятой части беременных, имеющих нормальный йодный статус в начале гестации.
В целом, по итогам наблюдения за течением беременности мы оценили влияние различных алгоритмов йодной профилактики на вероятность осложнений. Из приведенных данных видно, что ликвидация йодной недостаточности в рамках предгестационной подготовки предпочтительнее, чем прием препаратов йода, начатый уже во время беременности.
ВЫВОДЫ
1. Среди беременных с йоддефицитом была достоверно больше доля со средним профессиональным (34,3% против 26,6% соответственно), начальным профессиональным (5,1% против 2,1%), средним общим (27,3% против 14,4%), основным общим (5,1% против 2,1%) и без основного общего (2,5% против 1,1%). Таким образом, женщины с нормальным йодным статусом имели достоверно больший уровень образования.
2. Сравнение количества перво- и повторнобеременных (с учетом настоящей беременности) в группах показало, что дефицит йода оказал парадоксальное влияние на количество зачатий. К моменту вхождения в исследование на 1 женщину с йоддефицитом приходилось 1,6 беременности, тогда как на 1 здоровую женщину - 1,3 беременности. Доля первобеременных среди женщин с дефицитом йода была достоверно меньше, чем среди здоровых женщин: 65,73,37% против 77,73,04% соответственно.
3. Иссследование йодурии у 731 беременных на ранних сроках беременности показало, что только у 223 (30,51,70%) обследованных йодурия превышала 100 мкг/л. У остальных 508 (69,51,70%) беременных наблюдалась та или иная степень йодного дефицита. Наиболее многочисленную группу - 334 (45,61,84%) женщин - составили обследованные с экскрецией йода в моче в диапазоне 50-100амкг/л, что соответствует легкой йодной недостаточности. Умеренный дефицит йода был выявлен у 193 (26,41,63%) женщин, тяжелый - у 15 (2,10,52%).
4. К концу беременности, несмотря на регулярный прием йода и отсутствие аутоиммунных заболеваний ЩЖ, в основной группе у 44,8% беременных не удалось ликвидировать дефицит йода. При этом у 9,4% беременных, получавших профилактику, к родам сохранился умеренный дефицит йода, а у 4,2% - тяжелый.
5. Распределение индивидуальных показателей ТТГ обследуемых на категории норма и выше нормы показало, что к 10 неделям гестации в основной группе имелось 7 (7,32,65%) женщин с гипертиротропинемией. При этом у 34 (35,44,88%) женщин в группе уровень ТТГ хотя и был нормальным, но приближался к верхней границе нормы.
6. Наибольшая распространенность гипотиреоза зафиксирована в группе сравнения (в 1,8 раза больше, чем в основной группе и контроле). Доля больных с манифестным гипотиреозом в группе сравнения составила 37,6% от заболеваемости гипотиреозом, тогда как в основной группе - 10,8%, в контроле - 22,1%. Это говорит о том, что йодная недостаточность во время беременности увеличивает риск гипотиреоза в целом и манифестного - в частности.
7. В результате наблюдения за течением беременности обследуемых выяснилось, что в основной группе гестация протекала без выраженных нарушений у 19 (19,84,07%) женщин, в группе сравнения - у 11 (10,83,07%) женщин. В контроле отмечено 31 (33,04,85%) таких беременных, т.е в 1,7 раза больше, чем в основной группе, и в 3,1 раза больше, чем в группе сравнения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.Необходимо организовать систематическую пропаганду йодной профилактики в Самарской области. При этом значительные усилия должны быть направлены на искоренение у аудитории ложных представлений и предубеждений против профилактики йодной недостаточности.
2.Целесообразно ввести тему о причинах йодной недостаточности, механизмах ее воздействия на организм человека и последствиях в образовательную программу среднего полного образования (в курс биологии).
3.Рекомендуется всех беременных в Самарской области при постановке на учет направлять на исследование йодурии.
4.Рассмотреть Правительству Самарской области возобновить и сделать постоянно действующей программу массовой йодной профилактики в регионе на основе производства йодированных продуктов - в первую очередь йодированной соли.
5.При выявлении йодной недостаточности у беременной и отсутствии ответа на профилактическую дозу йода (200 мкг/сут) рассмотреть возможность изменения суточной дозы микронутриента в сторону ее увеличения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1.Нечаева, М.В. Дефицит йода и показатели функции щитовидной железы на ранних сроках беременности у женщин Самары / М.В.Нечаева, Е.А.Лебедева, В.А.Мельников // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы, II-й Российский конгресс. - Москва, 2002. - С.230-231.
2.Нечаева, М.В. Характеристика йодного статуса беременных г.Самары / М.В.Нечаева // Аспирантские чтения, сборник тезисов и докладов межрегиональной конференции молодых ученых медицинских и фармацевтических вузов. - Самара, 2002. - С.122-123.
3.Нечаева, М.В. Функция щитовидной железы и йодурия на разных сроках беременности у жительниц города Самары / М.В.Нечаева // Аспирантский вестник Поволжья. Ц Медицина. Ц 2005. - №1(9). Ц с.51-52.
4.Нечаева, М.В. Напряженность йодного дефицита среди взрослого населения г.Самары / М.В.Нечаева, Е.А.Лебедева, В.А.Мельников // Компенсаторно - приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Мат-лы Всероссийской конференции. - Новосибирск, 2002. - С.212-213.
5.Нечаева, М.В. Дефицит йода, его коррекция и влияние на течение беременности у женщин г.Самары / М.В.Нечаева, Е.А.Лебедева // Вестник Самарского Государственного Университета.- 2006. Ц С.72-78.
6.Нечаева, М.В. Особенности течения беременности у женщин с йоддефицитом / М.В.Нечаева // Аспирантские чтения Молодые ученые - медицине. - Самара, 2011. - С.147-149.
7.Нечаева, М.В. Особенности лечения миомы матки у женщин работниц машиностроительного производства, подвергающихся действию вредных факторов / М.В.Нечаева // Аспирантский вестник Поволжья. Ц Медицина. Ц 2012.-№ 3-4. Ц С.27-29.
8.Нечаева, М.В. Особенности гинекологического статуса женщин, контактирующих с индустриальными маслами / М.В.Нечаева, С.В.Головачева, Р.Б.Балтер // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Ц 2011. Ц Т.13(39).-№1(7). Ц С.1581-1585.
9.Нечаева, М.В. Влияние йодного дефицита на течение беременности и родов, пути коррекции у женщин г.Самары / М.В.Нечаева, А.С.Пинкина, О.В.Власова // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Ц 2011. Ц Т.13(39).-№1(7). Ц С.1631-1634.
10.Нечаева, М.В. Влияние факторов производственной среды машиностроительного предприятия на эффективность терапии миомы матки / М.В.Нечаева, Т.А.Пугачева // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Ц 2011. Ц Т.13(39).-№1(7). Ц С.1644-1649.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВОЗ (WHO) - Всемирная организация здравоохранения
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ЙДЗ - йоддефицитные заболевания
Ме - медиана
ООН - Организация Объединенных Наций
ПП Ц предгестационная подготовка
СМИ - средства массовой информации
сТ4 - свободный тироксин
ТГ - тиреоидные гормоны
Тг - тиреоглобулин
ТТГ - тиреотропный гормон
УЗИ - ультразвуковое исследование
УПБ - угроза прерывания беременности
ФПН - фетоплацентарная недостаточность
ЩЖ - щитовидная железа
НЕЧАЕВА МАРИНА ВЕНИАМИНОВНА
ОСОБЕННОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ ЙОДНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ В САМАРСКОМ РЕГИОНЕ
14.01.01аЧ Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Корректор Иванова Т.М
Компьютерная верстка Куприянов А.Т.
Бумага офсетная. Формат 60 х 84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 28/2
Печать оперативная. Объем - 1,5 усл. печ. л.
Отпечатано в типографии ГБОУ СПО СГИПТ
443099 г.Самара, ул. Молодогвардейская, 59
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине