ОСОБЕННОСТИ ПОЗДНЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ ПЕРИНАТАЛЬНУЮ ГИПОКСИЮ 14.00.09 - ПЕДИАТРИЯ НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ - доктор медицинских наук, профессор ХАЛЕЦКАЯ О.В. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук НИЖНИЙ НОВГОРОД 2009

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Нижегородская государственная медицинская академия

На правах рукописи

КОЗЛОВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ПОЗДНЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ ПЕРИНАТАЛЬНУЮ ГИПОКСИЮ

14.00.09 - ПЕДИАТРИЯ

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ - доктор медицинских наук,

профессор ХАЛЕЦКАЯ О.В.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

НИЖНИЙ НОВГОРОД

2009

Работа выполнена на базе Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Халецкая Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Воробьева Валентина Андреевна - Нижегородская государственная медицинская академия

Доктор медицинских наук, профессор Иванов Дмитрий Олегович - НИИ перинатальной медицины, Федеральный перинатальный центр ФГУ "Федеральный Центр Сердца, Крови и Эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий", Санкт-Петербург

Доктор медицинских наук, профессор Шниткова Елена Васильевна - Ивановская государственная медицинская академия

Ведущее учреждение:

Самарский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится л26 _ноября____ 2009 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.3а.

Автореферат разослан л____ _____________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Орлова Ю.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на улучшение акушерской помощи и совершенствование комплекса мероприятий, проводимых в родовом зале, гипоксия плода и асфиксия новорожденного остаются одной из наиболее важных проблем неонатологии [Абрамченко В.В., Шабалов Н.П., 2004; Баранов А.А., 2005].

Диагноз асфиксии до сих пор звучит у 16-17% новорожденных в Российской Федерации, а летальность при ней составляет 0,3-04% [Шабалов Н.П., 2005]. Кроме того, перенесенная гипоксия является одной из ведущих причин повреждения нервной системы у детей, что в ряде случаев ведет к дальнейшей инвалидизации. Так, в структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют 20,6%, при этом в 70-80% случаев они обусловлены перинатальными факторами [Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Ильин А.Г., 2005].

Одним из критериев тяжелой гипоксии является полиорганность поражения [Shah P., Riphagen S., Beyene J., 2004; Barnett C.P., Perlman M., Ekert P.G, 2005]. Изучено гипоксическое повреждение головного мозга, легких, сердца, почек [Байбарина Е.Н., 1999; Котлукова Н.П., 2001; Пальчик А.Б., 2006]. Однако воздействие гипоксии часто реализуется на патологически измененном фоне: морфо-функциональная незрелость, врожденная патология обмена веществ, внутриутробная инфекция [Polin R.A., 2001; Володин Н.Н., 2004; Шабалов Н.П., 2005]. Сочетанное воздействие патогенных факторов может изменить течение заболевания.

Наиболее изучена клиническая картина органных поражений, метаболические и гемодинамические расстройства при перинатальной гипоксии в первую неделю жизни ребенка. Детально разработаны методические рекомендации, захватывающие ранний неонатальный период (протоколы, разработанные и принятые Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины) [Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Байбарина Е.Н. и др., 2001-2006 гг.].

Однако в позднем неонатальном периоде происходят не менее важные события. Лечение новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, должно проводиться с учетом принципа минимальной достаточности терапии, так как ряд заболеваний новорожденных носит черты ятрогенной патологии. К ним относятся бронхолегочная дисплазия, токсическое поражение почек [Шилко В.И., 2000; Богданова А.В., 2002; Уфимцева Л.А., Ароскинд Е.В., Курова Э.Г., 2003; Овсянников Д.Ю., 2004]. Не вызывает сомнений и влияние проводимого лечения (искусственная вентиляция легких, кислородотерапия, инфузионная терапия) на головной мозг [Фомичев М.В., 2000; Яцечко Т.В., 2004; Павлова Т.И., 2005]. Имеет значение сочетание гемодинамических расстройств и метаболических нарушений.

Постгипоксические поражения органов и систем у новорожденных к концу неонатального периода могут трансформироваться в хронические заболевания, что, несомненно, ухудшает состояние здоровья детей, перенесших перинатальную гипоксию, а в наиболее тяжелых случаях может служить причиной инвалидизации [Евтюков Г.М., Иванов Д.О., 2003; Шмелева А.Ю., 2004; Щеплягина Л.А., 2005].

Цель - на основании изучения патогенетических механизмов развития органной патологии в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, оптимизировать подходы к своевременной диагностике и терапии осложнений.

Задачи:

Изучить состояние здоровья детей младшего школьного возраста, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, и выявить значимые факторы риска неблагоприятных отдаленных исходов.
Оценить динамику органных поражений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в течение первого месяца жизни и изучить факторы риска, определяющие неблагоприятные ближайшие исходы.
Определить наиболее информативные методы оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.
Оценить влияние проводимой терапии на развитие патологии почек и печени в позднем неонатальном периоде.
Предложить прогностические маркеры развития вентрикуломегалии и гидроцефалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.
Предложить методы оптимизации антибактериальной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

Научная новизна

Проведена комплексная оценка состояния здоровья детей младшего школьного возраста (с использованием функциональных методов (исследование функции внешнего дыхания и вариабельности ритма сердца), а также с определением степени соединительнотканной дисплазии), рожденных с массой тела 1500 г и более, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, тяжесть состояния которых была обусловлена перенесенной гипоксией.
На основании анализа факторов риска неблагоприятных исходов установлен вклад патологических процессов, протекающих в позднем неонатальном периоде, в формирование хронической патологии у детей данной группы.
На основании изучения морфологических данных, полученных при патологоанатомическом исследовании, представлена этапность формирования поражения головного мозга, легких и почек у детей, перенесших тяжелую гипоксию, в течение позднего неонатального периода.
Впервые на основании морфологических данных, результатов лабораторных исследований установлена ведущая роль поражения канальцевого аппарата в нарушении функции почек вследствие перенесенной гипоксии.
Определена роль проводимой терапии в развитии токсического поражения почек и печени на фоне перенесенной гипоксии.
Впервые предложены клинико-биохимические маркеры раннего прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести.
Впервые показана возможность использования биохимических показателей ликвора для прогнозирования развития гидроцефалии у новорожденных с субарахноидальными кровоизлияниями гипоксического генеза.

Практическая значимость

Разработан дифференцированный подход к проведению диспансеризации детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.
Предложена система балльной оценки степени тяжести органных поражений в неонатальном периоде.
Предложен и опробован комплекс исследований для корректной оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде.
Разработана система мониторинга на уровне отделения реанимации и интенсивной терапии городского неонатального центра, позволяющая путем исследования входящей флоры реально контролировать спектр и чувствительность микроорганизмов в зависимости от родильного дома.
Разработаны пути оптимизации антибактериальной терапии с учетом мониторинга микрофлоры и функционального состояния органов и систем.
Оптимизированы подходы к назначению дегидратационной терапии с учетом прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.

Разработанные способы ранней диагностики и лечения осложнений, развивающихся в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, позволяют уменьшить сроки госпитализации и улучшить отдаленные исходы у пациентов данной группы.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на I научной сессии НижГМА (Нижний Новгород, 2002), IV Международном медицинском форуме Человек и здоровье (Нижний Новгород, 2003), Ежегодной региональной междисциплинарной научно-практической конференции Неделя женского здоровья (Нижний Новгород 2004, 2006, 2007 гг.), I Междисциплинарной конференции стран СНГ Перспективы и пути развития неотложной педиатрии (Санкт-Петербург, 2006), V Российском Конгрессе Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2006), Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа Здоровье детей - шаг в будущее (Нижний Новгород 2007), IV Российском Конгрессе Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия (Москва, 2007), III съезде анестезиологов-реаниматологов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2007), 25th Interational Congress of Pediatrics (Athens, 2007), III Междисциплинарном Конгрессе Ребенок, врач, лекарство (Санкт-Петербург, 2008), IX Международном медицинском форуме Семья и здоровье (Нижний Новгород, 2008).

Внедрение

Результаты работы внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии новорожденных МЛПУ Детская городская клиническая больница №1, используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии. Материалы исследования включены в 3 учебно-методических пособия. По результатам работы получены 2 патента на изобретение.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 53 работы, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 326 страницах, содержит введение, обзор литературы, вторую главу с описанием материалов и методов исследования, четыре главы собственных результатов, выписки из историй болезни и развития, заключение, выводы, практические рекомендации. Список научных источников включает 216 отечественных и 205 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 73 таблицами.

Положения, выносимые на защиту:

Оптимизация тактики ведения новорожденных, перенесших гипоксию, в позднем неонатальном периоде, может привести к улучшению ближайших и отдаленных исходов.
Тяжесть состояния новорожденных, перенесших гипоксию, может определяться как грубым повреждением одного органа или системы, так и полиорганностью патологии с умеренным нарушением функций поврежденных органов.
Патогенез органных повреждений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, предполагает этапность развития патологии, определяемую сменой основных повреждающих факторов и подтверждаемую морфологически, клинически и лабораторно.
Значительная часть осложнений, развивающихся у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде, носит ятрогенный характер

Материалы и методы.

Исследование проводилось на базе отделения реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии новорожденных лечебно-профилактического учреждения Детская городская клиническая больница №1 (главный врач - Л.А. Смирнова) и включало в себя несколько этапов: изучение катамнеза и факторов риска неблагоприятных исходов у детей школьного возраста, имевших тяжелую перинатальную гипоксию в анамнезе, а также проспективное наблюдение за новорожденными, перенесшими тяжелую гипоксию, в течение первого месяца жизни.

Всего обследовано 469 детей, перенесших перинатальную гипоксию, которые были разделены на следующие группы: основная, катамнестическая, дополнительная, группа сравнения и группа погибших детей. Критериями включения были: основной диагноз при поступлении перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза; оценка по шкале NTISS при поступлении 20 баллов и более; поступление в стационар на первой неделе жизни

Критериями исключения служили масса тела менее 1500 г; наличие врожденных пороков развития; наличие манифестных инфекций любого генеза при поступлении (при развитии проявлений внутриутробных инфекций в более поздние сроки дети также исключались из исследования).

Данные критерии включения и исключения позволяют создать однородную группу детей в критических состояниях, основной причиной развития которых явилась перенесенная гипоксия. При этом влияние других частых причин развития критических состояний (незрелость, инфекции, пороки развития) минимально.

Основная группа.

Цель создания группы (113 новорожденных) - оценить динамику органных нарушений у новорожденных в критических состояниях, обусловленных перенесенной гипоксией, в течение первого месяца жизни.

Срок гестации в основной группе составил 35,76+3,62 недели, масса тела при рождении 2572,22+926,93 г, длина тела 46,57+5,31 см. Оценка по шкале Апгар была 5,36+2,08 баллов конце 1-ой минуты, 6,28+1,88 - в конце 5-ой. Максимальная оценка по шкале NTISS составила 27,61+4,39 баллов (оценку 30 и выше баллов имели 45 детей (39,8%)), продолжительность сохранения оценки 30 баллов и выше - 1,70+2,37 суток, 20 баллов и выше - 9,96+6,56 суток, 10 баллов и выше - 17,29+10,41 дней.

Основной причиной развития критического состояния являлась дыхательная недостаточность с необходимостью перевода на ИВЛ. Продолжительность ИВЛ составила 8,92+6,86 суток.

Катамнестическая группа.

Цель создания катамнестической группы (113 детей младшего школьного возраста) - оценка состояния здоровья детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, определение факторов риска инвалидизации и снижения качества жизни у детей данной группы.

В катамнестической группе срок гестации был 36,73+3,57 недели, масса тела при рождении - 2882,02+905,06 г, длина тела 48,21+4,97 см. Оценка по шкале Апгар составила 5,41+1,98 баллов в конце 1-ой минуты, 6,43+1,79 - в конце 5-ой. Максимальная оценка по шкале NTISS была 22,75+7,65 баллов (оценку 30 и выше баллов имели 26 детей (23%)), продолжительность сохранения оценки 30 баллов и выше - 1,30+2,69 суток, 20 баллов и выше - 7,82+9,42 суток, 10 баллов и выше - 14,62+12,09 дней. Продолжительность ИВЛ составила 6,43+1,79 суток.

Группа умерших детей.

Для оценки динамики патологического процесса нами были проанализированы истории болезни и протоколы вскрытия 34 погибших детей. Был проведен повторный просмотр и анализ данных гистологического исследования этих новорожденных (врач-патологоанатом Шкалова Л.В.).

15 детей умерли на первой неделе жизни, 12 - на второй-третьей неделе и 7 пациентов - в конце неонатального периода и позднее. Основные критерии включения и исключения совпадали с таковыми для детей основной группы. Однако летальность в группе детей с массой тела 1500 г и более была значительно ниже, чем в группе детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Поэтому при патологоанатомическом исследовании низкая масса тела не служила критерием исключения, но бралась в расчет при последующей оценке полученных результатов. В целом по группе умерших детей срок гестации составил 32,44+4,60 недель, масса тела при рождении - 2046,18+1025.

Дополнительная группа.

Данная группа (83 новорожденных) сформирована с целью проведения поперечных исследований для оценки диагностической значимости тех или иных лабораторных и инструментальных методов исследования.

Критерии включения и исключения полностью соответствовали таковым у детей основной группы.

Основные характеристики дополнительной группы выглядели следующим образом: гестационный возраст - 35,88+4,10 недели, масса тела при рождении - 2500,29+845,48 г, максимальная оценка по шкале NTISS - 29,13+4,98 баллов. Достоверных различий по данным показателям с детьми основной группы не было (р>0,1).

Группа сравнения.

Цель создания группы сравнения - оценить степень органных нарушений у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию и поступивших на лечение в стационар в состоянии средней степени тяжести.

Критериями включения служили: основной диагноз при поступлении перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза; поступление в стационар на первой неделе жизни в состоянии средней тяжести. Критериями исключения были: масса тела менее 1500 г; наличие врожденных пороков развития; наличие признаков манифестных инфекций любого генеза при поступлении (при развитии проявлений внутриутробных инфекций в более поздние сроки дети также исключались из исследования)

Количество детей в группе составило 126. Масса тела при рождении была 2761,71+652,60, срок гестации - 36,53+2,31. Различия с основной группой недостоверны (p>0,1). Максимальная оценка по шкале NTISS составила 11,09+2,39 балла при 27,61+4,39 баллах у детей основной группы (z=13,33; p=0,001).

Контрольные группы.

Группу контроля составили 16 здоровых доношенных детей перед выпиской из роддома на 4-5 сутки жизни и 40 новорожденных, не имеющих анамнестических и клинических признаков перенесенной гипоксии, поступивших на лечение в отделение патологии новорожденных с легкими формами локальных гнойных заболеваний (везикулопустулез, омфалит), а также 63 ребенка в возрасте 7-9 лет, отобранные случайным методом, родившиеся доношенными и имевшие неотягощенное течение анте- и перинатального периода.

Методы исследования.

Обследование детей дошкольного и младшего школьного возраста.

Проводился анализ историй болезни и историй развития ребенка с заполнением формализованной карты, а также анкетирование родителей с целью выявления наследственной предрасположенности пациентов к тем или иным заболеваниям, уточнения течения беременности и родов, а также развития ребенка в течение первых 5-6 лет жизни. При клиническом осмотре пациентов прицельно исследовались фенотипические признаки врожденной несостоятельности соединительной ткани. Для оценки степени дисплазии соединительной ткани использовались признаки и их значимость, предложенные Л. Фоминой.

Оценка функции внешнего дыхания проводилась у пациентов 6 - 10 лет (у 73 человек основной группы и у 15 детей контрольной группы) по показателям кривой потокЦобъем. Спирометрическое исследование проведено с использованием компьютерного анализатора легочного дыхания СпироТест_РС. После регистрации показателей форсированного выдоха, проводилась провокационная проба с дозированной физической нагрузкой с помощью велоэргометра. При анализе результатов использовались как абсолютные показатели, более корректные при исследовании динамики процесса или сравнении объемных скоростей на разных участках дыхательных путей, так и относительные, рассчитанные по сравнению с долженствующими т.е. теоретически более вероятной величиной показателя, установленной у здоровых детей, которая рассчитывается по регрессионному уравнению (по формуле Р.Ф. Клемента).

Для регистрации ЭКГ и анализа вариабельности сердечного ритма использовался компьютерный электрокардиограф Поли-Спектр 8/Е и программа анализа вариабельности ритма сердца Поли-Спектр-Ритм. Был проведен компьютерный анализ полученного распределения интервала RR и расчет показателей вариабельности сердечного ритма. Изучались спектральные параметры вариабельности ритма сердца в состоянии покоя и при проведении активной ортостатической пробы. Исследование вегетативной нервной системы проводилось у 75 пациентов основной группы и 48 человек контрольной группы.

Обследование новорожденных детей.

Клинический осмотр проводился в динамике и включал в себя подробное изучение соматического и неврологического статуса в объеме, адекватном тяжести состояния ребенка. У новорожденных детей, находившихся в критическом состоянии, осмотр проводился с учетом принципов максимального щажения. При этом особое внимание уделялось показателям мониторинга жизненно важных функций. Оценка степени тяжести проводилась с использованием шкалы NTISS. Рассчитывались как максимальный показатель в течение всего времени пребывания в стационаре (как правило, первые сутки после перевода), так и длительность сохранения оценки выше 30, 20 и 10 баллов.

Стандартные лабораторные исследования включали в себя общий анализ крови с определением длительности кровотечения, времени свертывания, количества тромбоцитов и ретикулоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы; общий анализ мочи; биохимический анализ крови (определение уровня общего билирубина и его фракций, креатинина, мочевины, общего белка, альбумина, глюкозы, кальция, фосфора, активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы). Биохимические исследования проводились с использованием автоматического анализатора Flexor.

Определение кислотно-основного состояния крови проводилось на аппаратах ABL-77 и ABL-555.

По показаниям проводились следующие исследования: коагулограмма, общий анализ ликвора (при наличии показаний к проведению люмбальной пункции), исследование активности гамма-глютамилтрансферазы, псевдохолинэстеразы, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы общей и креатинфосфокиназы сердечной (МВ) крови. Кроме того, всем детям, поступающим на лечение в отделение реанимации, проводились следующие исследования: рентгенография грудной клетки (обзорная рентгенография грудной клетки и брюшной полости в случае подозрения на острую абдоминальную патологию), электрокардиография, нейросонография, ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и почек. Ультразвуковое исследование головного мозга с допплерографией крупных сосудов проводилось на аппарате AlokaЦssd с использованием датчика 5 мГц.

Дополнительно исследовались уровень креатинина мочи с последующим расчетом клиренса эндогенного креатинина (КЭК) по формуле Ван-Слайка и по формулам Баррата и Шварца, активность щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), креатинфосфокиназы (КФК) общей и сердечной (МВ), холинэстеразы (ХЭ) (псевдохолинэстераза, бутирилхолинэстераза) крови, ЩФ, ГГТ и ХЭ мочи, а также концентрация натрия, калия, кальция, фосфора, бикарбонатов мочи с последующим расчетом индексов концентрации и экскреторной фракции натрия, проводилось измерение рН мочи, определение уровня аммиака и титруемых кислот мочи. Исследование концентрации средних молекул (СМ) крови и мочи проводилось по модифицированному методу М.Я. Малаховой.

Для микробиологического мониторинга использовался материал, взятый из ротоглотки ребенка в первые сутки после поступления, а в случае проведения ИВЛ или продленной интубации - из интубационной трубки. Далее посевы повторялись в динамике не реже одного раза в неделю. Материал для бактериологического исследования из других локусов брался в случае наличия показаний (гнойные очаги и/или признаки воспаления без уточнения локализации очага с целью дифференциальной диагностики).

В случае подозрения на инфекцию, вызванную вирусами или атипичной флорой, у ребенка брался материал для исследования методом ПЦР или ИФА.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием лицензионных статистических программ Statistica 6.0 и Biostat. В случае нормального распределения количественных данных использовались параметрические методы (однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента, парный критерий Стьюдента). В остальных случаях использовались непараметрические методы (критерий Манна-Уитни, Краскал-Уоллиса, Вилкоксона, хи-квадрат, корреляция по Спирмену). Расчет абсолютного и относительного риска событий, а также доверительных интервалов относительного риска событий проводился вручную с использованием соответствующих формул.

Данные, подчиняющиеся нормальному распределению и близкие к нему, представлены в виде M+σ. В остальных случаях представлены медиана, 5-ый и 95-ый перцентили.

Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

На первом этапе было изучено состояние здоровья 113 детей катамнестической группы.

Особое внимание уделялось состоянию центральной нервной системы.

На момент обследования состояние полностью компенсировалось у 55 детей (48,7%). Наиболее распространенным у остальных пациентов был диагноз синдром дефицита внимания и гиперактивности, который выставлялся 46 детям (40,7%). Более редкими были диагнозы вегетативной дистонии (3 ребенка) и остаточных проявлений нейропатии малоберцового нерва (1 пациент).

К сожалению, в катамнестической группе были дети-инвалиды с патологией центральной нервной системы. Органическое поражение ЦНС с грубой задержкой психического развития отмечалось у 8 детей, 9 человек имели диагноз детского церебрального паралича, 6 пациентам был выставлен диагноз симптоматической эпилепсии (у всех в сочетании с детским церебральным параличом или органическим поражением ЦНС).

Всего инвалидами по состоянию ЦНС являлись 17 детей (15,0%).

При исследовании соматического здоровья картина оказалась следующей.

Наиболее распространенной среди детей катамнестической группы, как и в целом в популяции, была аллергическая патология - атопический дерматит и аллергический ринит (44 ребенка (38,9%)). Намного реже встречались заболевания органов дыхания (16 детей (14,2%), 14 из них имели бронхиальную астму, 2 - хроническую обструктивную болезнь легких), пищеварения (9 пациентов с хроническими гастродуоденитами и холепатиями), хронические пиелонефриты (2 ребенка). Ожирение II степени отмечалось у четверых детей.

Уровень резистентности детей катамнестической группы не отличался от контрольной.

Определенные различия между группами были выявлены при оценке физического развития. По массе тела и длине тела группы были близки. Но при этом гармоничное физическое развитие имели 66,7% детей контрольной группы и лишь 34,2% детей группы катамнестической.

Кроме отдельной оценки длины и массы тела, гармоничности физического развития, была дана общая оценка физического развития детей катамнестической группы. Нормальное развитие имели 23 ребенка (29,1%), относились к группе риска 25 детей (31,6%), отклонения в физическом развитии были выявлены у 31 пациента (39,2%). Наиболее часто встречались дефицит массы тела при нормальной длине (12 пациентов) и избыток массы при нормальной длине (9 детей).

При исследовании функции внешнего дыхания различия между катамнестической и контрольной группами были выявлены практически по всем показателям.

Так, жизненная емкость легких (ЖЕЛ) у пациентов катамнестической группы составила 77,95+13,32%, в то время как дети контрольной группы показали результат 87,82+8,68% (z=2,136; p=0,033). Считается, что ЖЕЛ отражает наличие нарушений по рестриктивному типу, обусловленное как легочными, так и внелегочными причинами (состояние дыхательной мускулатуры, физическая тренированность, деформации скелета). Поскольку ни один из пациентов не имел грубых изменений паренхимы легких, мы сочли наиболее вероятным влияние на показатели ЖЕЛ именно внелегочных причин, тем более что у детей катамнестической группы достоверно чаще встречались нарушения физического развития.

Умеренное и значительное снижение ФЖЕЛ отмечалось у 18 детей (28,6%) детей данной группы; такое же снижение ОФВ1 - у 11 пациентов (17,5%). В контрольной группе лишь два ребенка имели легкое снижение ФЖЕЛ. Снижения ОФВ1 не было отмечено ни в одном случае. Полученные результаты свидетельствовали о склонности детей катамнестической группы к нарушениям по обструктивному типу.

При проведении пробы с физической нагрузкой гиперреактивность продемонстрировали 10 детей (16%) катамнестической группы и ни один ребенок группы контрольной.

При изучении исходного вегетативного статуса при помощи исследования вариабельности ритма сердца достоверных различий между группами ни по одному из абсолютных показателей выявлено не было. Не различались группы и по процентному соотношению вклада тех или иных волн. Так, VLF% составил 27,61+14,79% в катамнестической группе и 26,15+10,69% в контрольной, LF% - 26,59+9,55% и 27,22+8,14%, HF% - 45,79+17,66 и 46,79+14,48% соответственно. Для всех случаев р>0,1.

При проведении ортостатической пробы общая мощность спектра практически не изменилась у детей катамнестической группы. В контрольной группе имелась тенденция к увеличению данного показателя (р=0,083). Структура спектра изменилась в обеих группах. Значительно возросло значение очень медленных волн (50,23+13,43% и 51,00+12,68% для катамнестической и контрольной групп соответственно), в основном, за счет снижения вклада быстрых волн (19,53+10,01% и 19,51+8,44% для катамнестической и контрольной групп соответственно). Данный факт отражает вполне ожидаемое уменьшение парасимпатических влияний. Различий по характеру вегетативного обеспечения деятельности между детьми двух групп получено не было.

При комплексной оценке состояния здоровья обследованных детей было выявлено, что к пятой группе здоровья относились 17 детей-инвалидов (15%), имеющих стойкое органическое поражение головного мозга. К четвертой группе здоровья ни один ребенок на момент обследования отнесен быть не мог. К III группе здоровья относились 42 (37%) ребенка, имевших хроническую патологию органов дыхания, пищеварения, почек в стадии компенсации и/или нарушения физического развития и, наконец, ко второй группе здоровья можно было отнести 48 детей (43%) с функциональными нарушениями или входивших в группу риска по нарушениям физического развития. Первую группу здоровья имели, по нашему мнению, лишь 6 детей (5%).

Таким образом, дети, перенесшие гипоксию в перинатальном периоде, чаще, чем их сверстники с неотягощенным анамнезом имели заболевания ЦНС (причем в 15% случаев они приводили к инвалидизации), аллергологическую патологию и нарушения физического развития, что следует учитывать при проведении диспансеризации детей перед поступлением в школу и в школьном возрасте. Кроме того, данную группу детей отличает склонность к нарушениям функции внешнего дыхания по обструктивному типу и гиперреактивности бронхов.

Тем не менее, почти половина детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, к младшему школьному возрасту остаются практически здоровыми.

При анализе факторов, которые могли привести к неблагоприятному отдаленному исходу, были выявлены следующие закономерности.

Роль наследственности была несомненной при развитии бронхиальной астмы. Однако более значимым оказалось сочетание наследственной отягощенности и факторов, действовавших постнатально (Таблица 1).

Таблица 1.

Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей, перенесших тяжелую гипоксию.

N	наследственность	продолжительность ИВЛ (сут.)	оценка по шкале NTISS	патология органов дыхания в позднем неонатальном периоде	сопутствующие аллергические заболевания	обструкции на первом году жизни
1	нет	6	31	БЛД	нет	**
2	да	7	21	нет	атопический дерматит	**
3	нет	8	33	нет	нет	**
4	нет	8	29	пневмония, БЛД	нет	*
5	да	8	23	пневмония	поллиноз	*
6	да	8	24	нет	атопический дерматит, аллергический ринит	*
7	да	19	26	пневмония, БЛД	аллергический ринит	нет
8	нет	6	27	нет	аллергический ринит	нет
9	да	14	26	пневмония, БЛД	атопический дерматит	нет
10	да	0	14	нет	атопический дерматит	нет
11	да	0	11	ОРВИ	атопический дерматит	нет
12	нет	0	21	нет	аллергический ринит	*

Примечание:

* - на первом году перенесли обструктивный бронхит однократно

** - на первом году перенесли обструктивный бронхит 2 и более раз

Реализация наследственной предрасположенности происходила у большинства детей на фоне неблагополучного течения неонатального периода (длительная ИВЛ, ИВЛ-ассоциированные пневмонии).

Наличие признаков соединительнотканной дисплазии (СТД) было проанализировано у 77 детей младшего школьного возраста. При этом 3 степень СТД имели 18 детей, 1-2 ст. - 77 детей.

В течении перинатального периода у детей, имевших разную степень СТД, достоверных различий выявлено не было.

Различия обнаруживались при сравнении антропометрических данных при рождении (Таблица 2.)

Таблица2.

Антропометрические показатели при рождении у детей, имеющих 1-2 и 3 степени дисплазии соединительной ткани.

	Масса тела, г	Длина тела, см	Окружность головы, см	Окружность груди. см
Дети с 3 ст. СТД	2540,00+ 938,88	46,39+6,17	32,19+3,02	30,19+3,99
Дети с 1-2 ст. СТД	3056,50+ 820,83	49,08+4,49	33,88+2,49	33,01+3,10
Статистика	z=2,152; p=0,031	z=1,500; p=0,134	z=1,976; p=0,048	z=2,559; p=0,010

Оценка по шкале Апгар в конце 1-ой минуты составила 5,06+2,24 и 5,17+1,94 балла соответственно (z=0,154; p=0,877), оценка по шкале Апгар в конце 5-ой минуты - 6,22+1,74 и 6,37+1,80 баллов (z=0,522; p=0,602).

Однако при сравнении максимальной оценки по шкале NTISS и длительности сохранения высокой оценки по данной шкале выявились важные закономерности (Таблица 3).

Таблица 3.

Тяжесть состояния в неонатальном периоде у детей с разной степенью СТД

	NTISS max (балл)	NTISS более 30 (сут.)	NTISS более 20 (сут.)	NTISS более 10 (сут.)
Дети с ДСТ 3 ст.	24,38+6,83	1,78+3,46	10,56+9,41	17,67+9,71
Дети с ДСТ 1-2 ст.	20,14+8,46	0,95+2,54	5,72+9,61	12,66+13,68
Статистика	z=1,678; p=0,093	z=0,260; p=0,794	z=2,224; p=0,026	z=2,218; p=0,027

Достоверные различия были выявлены и по длительности проведения ИВЛ, которая составила 11,22+8,95 и 4,65+6,83 суток для первой и второй подгрупп соответственно (z=2,674; p=0,008).

Исходы у детей с разной степенью дисплазии также значительно различались. Так, среди детей с СТД 3-ей степени количество детей-инвалидов составило 5 человек, 4 группу здоровья имели 2 ребенка, 3-ю - 10 пациентов, ко второй группе здоровья можно было отнести лишь одного ребенка. Среди школьников с СТД 1-2-ой степени было также 5 детей-инвалидов, один ребенок имел 4-ую группу здоровья, 46 - третью, 2 - вторую и, наконец, 5 детей были практически здоровы и могли быть отнесены к первой группе здоровья (χ2 = 9,662; р=0,047).

Таким образом, дисплазия соединительной ткани как наследственный фактор оказывает несомненное влияние на течение перинатального периода и исходы у детей, перенесших гипоксию.

Однако, по нашему мнению, для корректной оценки признаков дисплазии как врожденной патологии из системы оценки для детей, перенесших реанимационные мероприятия и интенсивную терапию в неонатальном периоде, необходимо исключить ряд показателей. Так, воронкообразная деформация грудной клетки оценивается в 6 баллов. Это достаточно значимый показатель, если учесть, что общая сумма баллов колеблется в пределах 10-30. В то же время выявилась достоверная разница именно по наличию данного показателя: деформацию грудной клетки имели 17 из 18 (94,4%) детей с СТД 3-ей степени и только 26 из 60 (43,3%) школьников с СТД 1-2-ой степени (χ2 = 12,629; р=0,0001).

Данный признак никогда не обнаруживался у новорожденных сразу после рождения. Он формировался позже, к середине-концу первого месяца жизни у детей с более выраженными дыхательными нарушениями после перевода на вспомогательную вентиляцию или спонтанное дыхание. Нельзя недоучитывать и роль метаболического фактора в формировании подобных изменений.

Были установлены и факторы риска, значимые для развития тяжелой патологии головного мозга, приводящей к инвалидизации (Таблица 4).

Таблица 4.

Факторы, действующие в антенатальном и неонатальном периоде, и способствующие инвалидизации детей, перенесших тяжелую гипоксию.

Фактор	Относительный риск	Доверительный интервал
Угроза выкидыша во время настоящей беременности	2,50	1,04 - 5,97
Масса тела 2,5 кг и менее	2,98	1,18 - 7,49
Срок гестации 37 недель и менее	3,04	1,13 - 8,08
Неонатальные судороги	3,13	1,31 - 7,38
Сохранение NTISS выше 20 баллов в течение двух недель и более	2,70	1,13 - 6,42

Для нас особенно важным представляется последний фактор, так как высокая оценка по шкале NTISS свидетельствует о наличии полиорганного поражения. При этом влияние не максимального значения оценки, а именно длительности ее сохранения на высоком уровне говорит о том, что возможность оптимизации терапии в позднем неонатальном периоде для улучшения отдаленных исходов существует.

С учетом полученных данных нами было проведено проспективное обследование 113 новорожденных детей, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии на первой неделе жизни (основная группа).

При оценке степени тяжести органных поражений мы старались руководствоваться существующими классификациями, принятыми в Российской Федерации. При этом использовались показатели, определяемые при рутинном обследовании пациента отделения реанимации. Степень тяжести поражения различных систем могла быть выражена в баллах от л0 до л3.

Перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза отмечалось у всех 113 детей. Тяжесть поражения оценивали согласно Классификации перинатальных поражений ЦНС, 2005 г. Церебральная ишемия II степени (2 балла) отмечалась у 91,2% пациентов, III степени (3 балла) - у 8,8%.

Вторым по частоте развития у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, являлось поражение легких. При балльной оценке за л0 принималось отсутствие поражения, 1 балл давался детям, которые требовали лишь проведения кислородотерапии или СРАР (спонтанное дыхание с постоянным положительным давлением), 2 балла означали необходимость проведения искусственной вентиляции с концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси менее 60% и среднего давления в дыхательных путях не более 10 см водного столба. При необходимости проведения традиционной вентиляции в более жестких режимах и/или высокочастотной вентиляции тяжесть поражения дыхательной системы оценивалась в 3 балла.

При этом 0 баллов получили 2,7% детей, 1 балл - 12,4%, 2 балла - 48,7% пациентов, 3 балла - 36,3% новорожденных.

Для оценки состояния почек мы использовали классификацию ишемической нефропатии (ИН), предложенную Е.Н. Байбариной. ИН I степени имели 61,1% детей (1 балл), ИН II степени - 13,3% новорожденных (2 балла), ИН III степени - 1,8% пациентов (3 балла). 23,9% детей, не имевших повышения сывороточного креатинина и/или снижения диуреза менее 1 мл/кг/час, получили 0 баллов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) картина выглядела следующим образом. 57,5% детей не имели четкого диагноза со стороны ЖКТ. Поэтому условно они получили 0 баллов. Диагноз I ст. некротизирующего энтероколита (1 балл) мог быть выставлен 33,6% детям. II стадия некротизирующего энтероколита (2 балла) была диагностирована у 7,1% детей. И наконец, III стадия некротизирующего энтероколита (3 балла), потребовавшая оперативного вмешательства, развилась у двух детей (1,8%) (перфорация кишечника и перитонит).

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы использовались данные клинического осмотра, рентгенографии грудной клетки (кардиоторакальный индекс), эхокардиографии с допплерографией и электрокардиографии. 0 баллов получили дети (49 человек (43,4%)) с полным отсутствием признаков поражения сердечно-сосудистой системы и/или бессимптомным течением транзиторной ишемии миокарда (изменения зубца Т и/или сегмента ST в грудных отведениях на ЭКГ). В случае наличия клинической симптоматики (приглушение тонов сердца, незначительная (не более 25%) от нормы тахи- или брадикардия) в сочетании с изменениями на ЭКГ дети получали 1 балл (11 пациентов (9,7%)). При наличии расширения границ сердца, снижения сократительной функции сердца и/или необходимости инотропной поддержки (допамин в дозе 4 мкг/кг/мин и более) поражение сердечно-сосудистой системы соответствовало 2 баллам (51 новорожденный (45,1%)). Декомпенсированную сердечную недостаточность (3 балла) имели при поступлении 2 (1,8%) ребенка.

При оценке тяжести постгипоксического поражения печени учитывалась активность аланинаминотрансферазы (ААт) сыворотки крови как фермента, отражающего цитолиз гепатоцитов. 67 детей (59,3%) имели нормальную активность ферментов сыворотки крови, еще у 25 (22,1%) детей при нормальном значении ААт, отмечалось повышение АсАт более 1 мккат/л (0 баллов). 12 (10,6%) детей имели значения ААт в пределах 1-1,9 мккат/л (1 балл), 6 (5,3%) новорожденных - 2 - 2,9 мккат/л (2 балла), 3 (2,7%) пациента - 3 мккат/л и выше (3 балла).

В целом тяжесть гипоксического повреждения различных органов и систем выглядела следующим образом (Рисунок 1).

ЦНС легкие почки ЖКТ сердце печень

Рисунок 1.

Тяжесть повреждения органов и систем (%) в раннем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Сумма баллов тяжести органных поражений варьировала от 3 до 18. Один ребенок (умер на восьмые сутки жизни) набрал максимальную сумму баллов - 18. Поражение, оцененное на 3 балла, по трем системам имел также один новорожденный (тяжелая дыхательная недостаточность, декомпенсированная сердечная недостаточность, олигурическая ОПН). Еще шесть детей имели сочетание тяжелой ишемии головного мозга и острого респираторного дистресс-синдрома, потребовавшего аппаратной вентиляции в жестких режимах (один из пациентов умер). По нашему мнению, именно у этих восьми детей правомочным был диагноз полиорганной недостаточности. Кроме того, полиорганная недостаточность развивалась в последние сутки перед смертью еще у троих погибших детей. (Термин полиорганная недостаточность предполагает не просто нарушение функций нескольких органов или систем по отдельности, а качественно иное состояние, заключающееся в развитии порочного круга, вовлекающего в себя новые и новые поражения) [Лейдерман И.Н., 1999]

К концу неонатального периода состояние детей основной группы выглядело следующим образом.

В течение первого-второго месяца жизни умерли 8 (7,1%) пациентов. Состояние 47 детей (41,6%) оставалось тяжелым и очень тяжелым, все они продолжали лечение в стационаре. 8 новорожденных (7,1%) готовились к выписке домой. И наконец, состояние 50 пациентов (44,2%) расценивалось как среднетяжелое.

Среднетяжелое состояние ребенка к концу первого месяца жизни расценивалось как благоприятный ближайший исход, тяжелое и очень тяжелое - как неблагоприятный.

Причины сохраняющейся тяжести состояний были достаточно разнообразными. У части детей отмечались выраженные проявления со стороны нервной системы (судорожный синдром, гидроцефалия, формирующийся ДЦП (15 детей)). У 12 новорожденных длительная вентиляция в жестких режимах привела к развитию классической бронхолегочной дисплазии. Но наиболее часто встречались бактериальные инфекции, осложнявшие течение основного процесса, или сочетание нескольких факторов (вегето-висцеральные дисфункции, холестаз и др.), каждый из которых сам по себе не являлся критическим, но в сумме с другими увеличивал тяжесть патологического процесса.

Госпитальные инфекции отмечались у 23 детей с неблагоприятным исходом к концу позднего неонатального периода, в то время как у новорожденных с благоприятным исходом они развились у 11 детей (χ2=11,458; р=0,000).

Бактериальные инфекции в группе с неблагоприятным ближайшим исходом были представлены следующими нозологиями: поздний неонатальный сепсис у 2 детей, пиелонефриты - у 4 пациентов, гнойный менингит на фоне ПИВК III ст. - у 2 новорожденных, перитонит как осложнение некротизирующего энтероколита в одном случае. Наиболее часто диагностировалась вентилятор-ассоциированная пневмония (как единственный очаг - у 14 детей, в сочетании с пиелонефритом у 2 детей, в сочетании с менингитом также у 2 пациентов, а также у обоих новорожденных с сепсисом).

Факторы, определяющие неблагоприятный ближайший исход в возрасте 1 месяца, представлены в Таблице 5.

Таблица 5.

Факторы риска длительного (более 1-го месяца) сохранения тяжести состояния у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Фактор	Относительный риск	Доверительные интервалы
1	2	3
Срок гестации 34 недели и менее	1,76	1,15 - 2,68
Масса тела 2, 0 кг и менее	2,19	1,46 - 3,28
max NTISS более 30 баллов	1,77	1,15 - 2,85
Сохранение NTISS более 20 баллов в течение двух недель	2,66	1,85 - 3,80
Наличие тяжелой ишемии головного мозга	2,09	1,41 - 3,07
1	2	3
Поражение дыхательной системы, потребовавшее вентиляции с жесткими параметрами	1,79	1,15 - 2,76
Наличие инфекционных осложнений	2,19	1,44 - 3,33
Сумма баллов органного поражения при поступлении 7 и выше	1,84	1,65 - 3,20

Таким образом, незрелость (низкая масса тела и срок гестации) несомненно влияет на исход у детей, перенесших гипоксию. Зависит течение патологического процесса и от тяжести исходного гипоксического поражения. Причем прогностически неблагоприятными являются тяжелое гипоксическое повреждение головного мозга и дыхательной системы, а также полиорганность поражения (высокая максимальная оценка по шкале NTISS и сумма органных поражений 7 и более). Влиять на данные факторы в позднем неонатальном периоде уже невозможно.

Тем не менее, наличие инфекционных осложнений и длительное сохранение высокой оценки по шкале NTISS являются факторами луправляемыми, поэтому они и заслуживают особого внимания.

При анализе протоколов вскрытия и просмотре гистологических материалов у 34 погибших детей были выявлены следующие закономерности.

Во все возрастные периоды можно было выделить три ведущие причины смерти: дыхательные расстройства (РДС на первой неделе жизни, бронхолегочная дисплазия в конце неонатального периода), внутричерепные кровоизлияния и бактериальные осложнения, особенно ИВЛ-ассоциированные пневмонии.

В целом, проведенное патологоанатомическое исследование свидетельствовало о полиорганности поражения у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Тяжелое повреждение головного мозга и дыхательной системы клинически и морфологически исходно отмечалось у всех детей. В динамике отмечалось прогрессирование патологического процесса с развитием лейкомаляции, вентрикуломегалии и бронхолегочной дисплазии. Отмечалась четкая корреляция морфологических изменений с данными рентгенологического исследования (для БЛД) и нейросонографии (для повреждения головного мозга). В то же время на первой неделе жизни отмечалась гиподиагностика субарахноидальных кровоизлияний гипоксического генеза.

Другим проблемным моментом являлась недооценка степени поражения почек, которое также отмечалось у 100% погибших детей независимо от сроков наступления смерти. Тяжесть нефропатии нарастала в динамике.

В то же время повышение уровня сывороточного креатинина - общепризнанного маркера поражения почек - наблюдалось лишь у половины детей, причем у подавляющего большинства из них в последние сутки перед летальным исходом. Причиной могло быть превалирование канальцевых нарушений, приводящее к снижению фильтрации лишь в конечной стадии, на фоне некроза тубулярного эпителия и обструкции канальцев. По нашему мнению, необходима прицельная диагностика повреждений канальцевого эпителия. Изменения со стороны других органов и систем были менее выраженными, однако суммарно увеличивали тяжесть состояния ребенка.

Высокая распространенность инфекционных осложнений (чаще всего, вентилятор-ассоциированных пневмоний) еще раз говорила о необходимости усиления мер профилактики и оптимизации антибактериальной терапии.

Итак, после проведения катамнестического исследования, проспективного наблюдения за новорожденными, перенесшими тяжелую перинатальную гипоксию, и анализа протоколов патологоанатомического исследования было определено, что

возможность воздействовать на отдаленные исходы через оптимизацию тактики ведения больного в позднем неонатальном периоде существует;
течение позднего неонатального периода определяется не только тяжестью исходного гипоксического поражения головного мозга и дыхательной системы, но и наличием сочетанной патологии, а также развитием инфекционных осложнений;
гиподиагностика поражений почек может быть связана с отсутствием методик, позволяющих оценить состояние канальцевого аппарата, страдающего в первую очередь;
развитие вентрикуломегалии является неблагоприятным прогностическим признаком у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

Для профилактики и своевременного лечения осложнений необходима ранняя диагностика развивающейся патологии.

Поскольку органы и системы новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде имеют свои функциональные особенности, важной задачей является поиск наиболее корректных показателей поражения почек и печени, а также прогностических маркеров развития вентрикуломегалии и гидроцефалии.

Оценка функционального состояния почек у детей данной группы сложна и важна. Во-первых, почки являются органом-мишенью и для гипоксических, и для токсических воздействий. Во-вторых, традиционные лабораторные показатели не всегда отражают истинную тяжесть их повреждения, что особенно четко видно при анализе морфологических данных у погибших детей.

Очевидно, для оценки функций почек должен использоваться комплекс исследований, адекватно отражающий состояние как клубочковых, так и канальцевых функций. При этом диурез не может являться основным показателем, отражающим скорость клубочковой фильтрации, поскольку на его величину большое влияние оказывает характер проводимой терапии: массивная инфузионная нагрузка, инотропная поддержка, диуретики. Вследствие этих причин у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, отмечалась тенденция к полиурии (медиана колебалась от 4,29 мл/кг/час на первой неделе жизни до 5,29 мл/кг/час в конце неонатального периода).

Уровень сывороточного креатинина может служить для первоначальной оценки скорости клубочковой фильтрации так же, как и расчетный показатель клиренса эндогенного креатинина по формуле Баррата. Уровень сывороточного креатинина в течение неонатального периода снижался достоверно со 104,95 мкмоль/л (медиана) до 47,72 мкмоль/л (медиана) (р=0,00001).

Однако на первой неделе жизни и в случаях гипо- и гиперфильтрации разница между расчетным КЭК и КЭК, определенным традиционным методом, становится достоверной (Таблица 6).

Таблица 6.

Динамика клиренса эндогенного креатинина (мл/кг/мин), определенного расчетным и традиционным методами, у детей основной группы.

сутки	4-7	10-14	24-32	статистика
по формуле Баррата
медиана	16,66	32,00	40,28	ANOVA chi sq=29,217; p=0,00001
5 центиль	8,93	13,91	19,68
95 центиль	53,28	57,37	59,77
традиционный метод
медиана	21,23	29,95	45,21	ANOVA chi sq=15,647; p=0,0004
5 центиль	3,18	5,55	12,19
95 центиль	74,77	117,26	192,48
статистика	z=2,11; p=0,035	z=0,14; p=0,890	z=1,65; p=0,097

Разница расчетного и традиционного клиренсов обусловлена колебаниями креатинина мочи. Кроме того, расчетный метод может применяться лишь в периоде стабильного образования и выведения креатинина, чего нельзя сказать о раннем неонатальном периоде.

Таким образом, для первоначальной оценки клубочковых функций может использоваться уровень сывороточного креатинина, для более корректного определения скорости клубочковой фильтрации при подозрении на ее снижение исследование клиренса эндогенного креатинина должно проводиться традиционным методом.

Активность псевдохолинэстеразы - маркера повышенной проницаемости гломерулярного барьера - также не может использоваться для оценки состояния клубочков, так как величина ее остается в пределах возрастной нормы практически у всех детей на протяжении всего неонатального периода.

Для оценки состояния канальцевого эпителия может использоваться метод определения функционального состояния нефротелия при помощи исследования экскреторной фракции натрия или морфологических нарушений с определением активности в моче фермента гамма-глютамилтранферазы - маркера поражения щеточного эпителия канальцев.

В динамике величина экскреторной фракции натрия у детей основной группы выглядела следующим образом: она снижалась с 1,49 (медиана) до 0,17 %. Величина 95-го центиля также снижалась очень значительно: 9,15 до 1,55%. В то же время величина экскреторной фракции натрия определяется рядом факторов, среди которых изменения скорости клубочковой фильтрации, уровень альдостерона, водная нагрузка, дотация калия и натрия при проведении инфузионной терапии и т.д.

Корректно учесть влияние всех многочисленных факторов, действующих на величину экскреции натрия у новорожденного, находящегося на лечении в отделении реанимации, возможным не представляется. Поэтому в качестве возможного маркера поражения канальцевого эпителия была выбрана активность ГГТ мочи, величина которой определяется лишь степенью повреждения щеточной каймы клеток. Корреляция величины экскреторной фракции натрия с активностью ГГТ была достоверной на протяжении всего неонатального периода (r=0,390; p=0,015).

При исследовании активности ГГТ на 4-7 сутки жизни у детей основной группы, группы сравнения и контрольной группы медианы оказались очень близки: 59,00; 59,24 и 51,07 Ед/мг креатинина соответственно, однако величина 95-го центиля у детей основной группы (256,48) в 2,5 раза превышала таковые у детей группы сравнения и контрольной группы (106,46 и 112,99 Ед/мг креатинина соответственно). Выделялась группа детей (21 пациент) активность фермента у которых на протяжении всего неонатального периода составляла 3-4 возрастные нормы: у четверых их этих детей в дальнейшем присоединился пиелонефрит, у троих появились признаки интерстициального нефрита, дисметаболические изменения отмечались еще у 11 новорожденных).

В динамике у детей основной группы происходило достоверное повышение активности фермента (р=0,010), в основном, за счет пациентов с пограничными значениями показателя, что могло быть связано с нефротоксичным действием проводимой терапии (медиана составила 94,48 Ед/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 276,76 Ед/мг креатинина).

Проведенный далее анализ других показателей функционального состояния почек показал, что их использование в условиях гипоксического повреждения почек у новорожденных в критических состояниях некорректно.

Таким образом, определение активности гамма-глютамилтрансферазы мочи является наиболее корректным показателем, отражающим состояние канальцевого эпителия на фоне перенесенной гипоксии и продолжающейся медикаментозной нагрузки. Изменения активности ГГТ коррелируют как с морфологическими данными, так и с длительным сохранением изменений в общем анализе мочи (незначительная протеинурия, эпизоды глюкозурии и оксалурии) (р<0,01).

Достаточно тесно с состоянием почек связано состояние печени. При морфологическом исследовании степень поражения печени не зависела от возраста ребенка, во всех случаях превалировали дистрофические изменения.

Нами была проанализирована выраженность цитолитического, холестатического и гепатодепрессивного синдромов по данным лабораторных исследований в динамике позднего неонатального периода

Исследование активности аланинаминотрансферазы не показало наличия выраженных цитолитических процессов у детей, перенесших тяжелую гипоксию: активность ААт составила 0,31 мккат/л (медиана), 2,5 мккат/л (95-ый перцентиль) на 4-7 день жизни и 0,36 мккат/л (медиана), 1,24 мккат/л (95-ый перцентиль) на 24-32 день жизни. В конце первой недели жизни 8% детей имели активность ААт выше 2 мккат/л, далее показатели постепенно приходили к норме.

Снижение синтетической функции печени также отмечалось на первой неделе жизни у большинства детей (медиана 4,24 Ед/л, 5-ый перцентиль - 2,9 Ед/л, 95-ый перцентиль - 5,78 Ед/л), к концу первого месяца жизни активность фермента нормализовалась (медиана - 5,40 Ед/л, 5-ый перцентиль - 4,82 Ед/л).

Таким образом, гипоксическое повреждение мембран гепатоцитов в сочетании со сниженной синтетической функцией свойственно лишь раннему неонатальному периода. Характер поражения печени в позднем неонатальном периоде несколько меняется.

абораторные изменения, свойственные холестазу, обнаруживались на 24-32 сутки жизни у четверти детей, перенесших тяжелую гипоксию (Таблица 7).

Таблица 7.

Динамика активности гаммаглютамилтрансферазы (ЕД/л) у детей основной группы.

медиана

5-ый центиль

95-ый центиль

статистика

4-7 сутки

74,7

17,15

169,73

z=3,548;

p=0,0004

24-32 сутки

117,0

43,84

475,81

Так же достоверно происходило и повышение активности щелочной фосфатазы (р=0,02). Однако, в связи с наличием значимых изменений фосфатно-кальциевого обмена у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, данный показатель специфичным для холестаза назвать нельзя. (Так, фосфат/креатининовый коэффициент мочи у детей данной группы увеличился с 0,18 ммоль/ммоль креатинина (медиана), 0,73 ммоль/ммоль креатинина (95-ый перцентиль) на 4-7 сутки жизни до 1,79 ммоль/ммоль креатинина (медиана), 3,63 ммоль/ммоль креатинина (95-ый перцентиль) в конце неонатального периода).

Еще более показательными выглядели изменения билирубинового коэффициента (Таблица 8).

Таблица 8.

Динамика уровня билирубинового коэффициента (%) у детей основной группы.

медиана

5-ый центиль

95-ый центиль

статистика

4-7 сутки

14,11

4,63

50,12

z=6,178;

p=0,000001

24-32 сутки

42,96

15,88

78,91

Уровень непрямого и прямого билирубина по отдельности интерпретировать нецелесообразно из-за множества причин, приводящих к гипербилирубинемии у новорожденных.

Таким образом, для уточнения состояния печени оптимальным является использование следующего комплекса маркеров: ААт для диагностики цитолиза, ХЭ - для оценки синтетической функции печени. Данные показатели наиболее актуальны для раннего неонатального периода. Уровень ГГТ сыворотки крови для правильной диагностики холестатического синдрома должен оцениваться совместно с расчетом билирубинового коэффициента. Особое значение признаки холестаза приобретают при оценке гепатотоксичности применяемых лекарственных препаратов в позднем неонатальном периоде.

Одним из спорных вопросов неонатальной неврологии является вопрос о патогенезе, ранней диагностике и лечении вентрикуломегалии и гидроцефалии. Поскольку данное понятие обобщает этиологически, патогенетически и клинически абсолютно разные понятия мы проанализировали возможные причины развития вентрикуломегалии у новорожденных основной группы и группы сравнения.

Первая часть исследования проводилась с целью уточнения патогенеза вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести. Было обследовано в динамике 103 ребенка. За норму принимали следующие размеры боковых желудочков: ширина передних рогов боковых желудочков - 2-4 мм, третьего желудочка - 2-4 мм, задних рогов боковых желудочков - 12-13 мм. Вентрикуломегалия легкой степени диагностировалась при расширении передних рогов боковых желудочков до 5-8 мм при нормальных размерах третьего желудочка, умеренная вентрикуломегалия - при расширении передних рогов до 9 мм, третьего желудочка - до 6 мм, при большем расширении желудочков речь шла о выраженной вентрикуломегалии [Е.А. Зубарева, 2004].

Всего вентрикуломегалия отмечалась у 30 (29%) новорожденных из 103: вентрикуломегалию легкой степени имели 19 детей (63,4%), умеренную - 6 новорожденных (20%) и выраженную - 5 детей из 30 (16,4%) пациентов. 73 ребенка в динамике проявлений вентрикуломегалии не имели.

К концу первого месяца жизни размеры желудочковой системы нормализовались у 12 детей из 30, 15 имели легкую вентрикуломегалию, у двоих оставалась умеренное и у одного ребенка выраженное расширение желудочковой системы. Положительная динамика отмечалась у всех детей независимо от проводимого лечения.

Обследование детей включало в себя, наряду с клиническим и нейросонографическим исследованием, определение кислотно-основного состояния крови и уровня бикарбонатов мочи.

При допплерографии крупных сосудов головного мозга было выявлено, что у детей с вентрикуломегалией индекс резистентности в передних мозговых артериях был достоверно выше, чем у детей с нормальными размерами желудочковой системы: 0,6360,064 и 0,5800,075 для первой и второй подгрупп на 4-7 сутки соответственно (F=3,124; p=0,002). Таким образом, у новорожденных с вентрикуломегалией отсутствовала компенсаторная постгипоксическая гиперперфузия головного мозга. Характеризовалась эта группа детей и наличием ряда признаков морфо-функциональной незрелости по данным нейросонографии, среди которых: визуализация латеральной борозды в виде треугольника (отмечалась у 11 из 30 (36,6%) новорожденных с вентрикуломегалией и у 12 из 73 (16,4%) без нее (χ2 =5,816; р=0,016)), незначительная асимметрия передних и задних рогов боковых желудочков (χ2=20,469; р=0,000), неправильные контуры сосудистых сплетений (χ2=7,987, р=0,005). Отсутствие компенсаторной гиперперфузии на фоне морфо-функциональной незрелости новорожденных обуславливало необходимость развития иных механизмов компенсации постгипоксических расстройств метаболизма в ткани мозга.

Предположение о возможном значении уровня бикарбонатов венозной крови и мочи как прогностических маркеров развития вентрикуломегалии возникло по двум причинам: во-первых, существует прямая взаимосвязь между мозговым кровотоком и газовым составом крови, во-вторых, фермент карбангидраза является энзимом, общим для эритроцитов, почек (где он участвует в переносе ионов водорода) и сосудистых сплетений.

В целом, факторы риска развития вентрикуломегалии у детей группы сравнения выглядели следующим образом (Таблица 9).

Таблица 9.

Вероятность развития вентрикуломегалии при наличии факторов риска.

Показатель	Относительный риск	Доверительные интервалы
Наличие 2 и более нейросонографических признака незрелости на 4-7 сутки жизни	1,70	1,16 - 2,45
ИР ПМА более 0,6 на 4-7 сутки жизни	3,03	2,11 - 4,31
Уровень бикарбонатов венозной крови менее 21 ммоль/л на 4-7 сутки жизни	2,90	1,66 - 5,02
Концентрация бикарбонатов мочи менее 5 ммоль/мкмоль креатинина на 4-7 сутки жизни	3,81	2,87 - 5,02

Выявленная достоверная связь развития вентрикуломегалии с изменениями кислотно-основного состояния крови и реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек позволяет сделать вывод о компенсаторном характере развития вентрикуломегалии в данной ситуации.

По-другому обстояло дело с вентрикуломегалией, развивающейся у детей-пациентов отделения реанимации новорожденных.

Прогностические критерии развития вентрикуломегалии, предложенные для детей группы сравнения, оказались неприменимыми для новорожденных основной группы, имевших грубые нарушения мозгового кровотока и декомпенсированные изменения кислотно-основного состояния крови на первой неделе жизни. Выведение бикарбонатов почками у большинства детей было нарушено вследствие поражения канальцевого эпителия. Кроме того, проводимое лечение (особенно искусственная вентиляция легких) также влияло как на мозговой кровоток, так и кислотно-основной баланс.

Таким образом, были необходимы поиски маркеров развития гидроцефалии у детей в тяжелом состоянии, которые могли бы помочь в определении тактики ведения данной группы пациентов.

Одним из таких маркеров может стать определение активности ферментов ликвора, которое было проведено нами у новорожденных, имевших субарахноидальные кровоизлияния гипоксического генеза.

При анализе данных патологоанатомического исследования была выявлена гиподиагностика именно субарахноидальных кровоизлияний, которые опасны, в том числе, развитием осложнений. Одним из таких осложнений является развитие гидроцефалии, как окклюзионной, возникающей вследствие нарушений ликвороциркуляции, так и неокклюзионной, развивающейся вследствие изменений продукции и реабсорбции ликвора

Определение уровня псевдохолинэстеразы (ХЭ) ликвора использовалось для уточнения степени поражения гематоэнцефалического барьера, а уровень гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ) - для оценки повреждение эндотелиальных клеток, обладающих высокой секреторной и абсорбционной активностью.

Обследовано 35 новорожденных детей, которые соответствовали критериям включения и исключения для основной группы. Внутрижелудочковые кровоизлияния различной степени были выявлены у 30 детей. Анализ спинномозговой жидкости проводился по показаниям, при наличии подозрения на субарахноидальное кровоизлияние и/или нейроинфекцию. Определялись величина и характер цитоза, содержание белка и сахара в ликворе, проводился посев на бактериальную флору, по показаниям - ПЦР для определения ДНК возможных возбудителей нейроинфекций. При этом у 6 детей были выявлены признаки субарахноидального кровоизлияния, у остальных детей данная патология обнаружена не была. Первое исследование ликвора у детей основной группы проводилось в течение первой недели после его развития (возраст детей 4-14 дней). Повторно ликвор исследовался через одну-две недели.

При первом исследовании активность ХЭ у детей, имеющих субарахноидальные кровоизлияния составила 5,6; 14,96 и 21,6 мккат/л. У детей без кровоизлияний медиана была равна 7,2 мккат/л, 5-ый перцентиль - 2,67 мккат/л; 95-ый - 15,77 мккат/л. Таким образом, у детей, имевших субарахноидальные кровоизлияния наблюдалась повышенная активность фермента (р=0,173), свидетельствующая о повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера. В динамике изменения происходили следующим образом: активность фермента у детей с кровоизлияниями снижалась. При этом медиана составила 7,8 мккат/л, перцентили - 6,53 и 11,58 мккат/л. В группе без кровоизлияний активность фермента практически не менялась: в возрасте двух недель и старше медиана составила 7,2 мккат/л, перцентили - 2,77 и 12,55 мккат/л. Полученные данные свидетельствуют о восстановлении структур гематоэнцефалического барьера у детей, перенесших субарахноидальные кровоизлияния.

Иначе выглядели изменения активности ГГТ, которые отражают повреждение щеточной каймы клеток эндотелия.

При первом исследовании у детей, имевших субарахноидальные кровоизлияния, активность ГГТ варьировала от 0 до 5,4 ЕД/л. У детей без кровоизлияния медиана составила 11,1 ЕД/л, 5-ый и 95-ый перцентили - 6,9 и 12,4 ЕД/л соответственно. Значительно сниженные показатели активности фермента у детей основной группы (р=0,171) свидетельствуют о грубом поражении эндотелиальных клеток в результате кровоизлияния.

В динамике в возрасте старше двух недель в группе с кровоизлияниями медиана составила 15 ЕД/л, перцентили - 6,0 и 23,22 ЕД/л, что говорит о постепенном восстановлении эпителиальных клеток с сохранением повышенной проницаемости мембран. В группе сравнения результаты выглядели иначе: медиана - 8,4 ЕД/л, перцентили - 3,6 и 13,8 ЕД/л.

Максимальные размеры желудочков головного мозга к концу неонатального периода выглядели следующим образом. У детей с субарахноидальными кровоизлияниями размеры третьего желудочка составили: медиана - 7 мм, перцентили - 4,2 и 14 мм. У детей без кровоизлияний медиана размеров 3 желудочка была равна 3 мм, перцентили - 2,55 и 9,45 мм (р=0,02). Еще большие различия были получены по размерам задних рогов боковых желудочков. В группе с кровоизлияниями медиана составила 43 мм, перцентили - 17,8 и 66,8 мм. У детей без кровоизлияний - медиана - 12 мм, перцентили - 5,1 и 23,9 мм (р=0,05). При этом окклюзионной гидроцефалии не было выявлено ни в одном случае. Объяснять развитие гидроцефалии только морфофункциональными изменениями в эндотелиальных клетках пахионовых грануляций было бы упрощением. Однако взаимосвязь процессов несомненна.

Принципы ведения новорожденных детей в раннем неонатальном периоде разработаны достаточно детально и изложены в рекомендациях Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Одной из основных догм является минимальная достаточность терапии, исключение полипрагмазии. Без сомнения, данный принцип должен соблюдаться и в позднем неонатальном периоде. Несмотря на это, применение ряда лекарственных препаратов у новорожденных, перенесших гипоксию, особенно тяжелую гипоксию, является неизбежным. Так, достаточно часто, особенно в российских условиях, используются антибактериальные препараты.

При анализе заболеваемости новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, в течение неонатального периода была выявлена высокая инфекционная заболеваемость, что совпадает с данными литературы.

Наибольшую проблему представляют вентилятор-ассоциированные пневмонии. Для того чтобы успешно бороться с ними, необходимо точно знать спектр микроорганизмов, которые могут вызвать данное заболевание и их чувствительность к проводимой антибактериальной терапии.

Микробиологический мониторинг позволяет объективно контролировать смену лидирующих групп микроорганизмов, появление новых проблемных бактерий в структуре возбудителей и динамику антибиотикорезистентности. В отделении реанимации и интенсивной терапии Детской городской клинической больницы №1 Нижнего Новгорода мониторинг микрофлоры проводится в течение последних 9 лет (с 2000 г.). Основной для проведения микробиологического мониторинга являются исследования флоры ротоглотки и материала, полученного из интубационной трубки.

Проведение мониторинга микрофлоры в роддомах города затруднительно. В то же время за время транспортировки микрофлора таких локусов как ротоглотка и интубационная трубка измениться не может. Поэтому условно мы считали микрофлору, выделенную сразу после поступления ребенка в стационар, входящей. Микрофлору же, выделенную от пациентов, находившихся в ОРИТ ДГКБ №1 в течение 72 часов и более, расценивали как собственную.

В целом, спектр микрофлоры остается достаточно стабильным на протяжении многих лет. Существуют некоторые различия по спектру входящей флоры и собственной флоры отделения (Таблица 10).

Таблица 10.

Спектр входящей и собственной флоры отделения реанимации в 2008 г (абс. / %).

	входящая	собственная	Статистика
1	2	3	4
Acinetobacter	3/2,4	2/2	χ2=0,073 р=0,786
Candida	3/2,4	3/3	χ2=0,014 р=0,905
E. coli	5/3,9	2/2	χ2=0,204 р=0,652
Enterococcus faecalis	2/1,6	6/6	χ2=0,052 р=0,152
1	2	3	4
Enterobacter	15/11,8	14/14	χ2=0,084 р=0,772
Klebsiella	5/3,9	6/6	χ2=0,166 р=0,684
Pseudomonas aeruginosae	19/15,0	33/33	χ2=9,313 р=0,002
Staphylococcus aureus	9/7,1	2/2	χ2=2,133 р=0,144
Staphylococcus epidermidis	59/46,5	10/10	χ2=33,444 р=0,0001
НГОБ	7/5,5	22/22	χ2=12,210 р=0,0001

Среди собственной микрофлоры отделения достоверно ниже количество бактерий рода Staphylococcus и выше процент грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosae и неферментирующей грамотрицательной флоры, что согласуется с данными литературы.

Обращает на себя внимание тот факт, что среди входящей флоры практически половину составляют стафилококки и полностью отсутствуют стрептококки, что заставляет усомниться в целесообразности назначения стартовой эмпирической терапии в виде сочетания ампициллина с гентамицином.

Кроме спектра входящей и собственной флоры должна различаться и ее чувствительность к антибиотикам. Поскольку стартовая терапия, как правило, начиналась уже в родильном доме, в стационаре исследовалась чувствительность культур к антибиотикам резерва (цефалоспорины III и IV поколений, карбапенемы, аминогликозиды) (Таблица 11).

Таблица 11.

Чувствительность и резистентность входящей и собственной микрофлоры (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%).

препарат

2006

2007

2008

статистика

вход

соб

вход

соб

вход

соб

цефтазидим

(73,3)/

36 (26,7)

16 (43,2)/

11 (56,8)

65 (54,2)/

(45,8)

(38,9)/

(61,1)

(53,2)/

(46,8)

(39,2)/

(60,8)

χ2=28,574

р=0,0001

χ2= 1,535

р=0,215

χ2=5,171

р=0,023

χ2=3,767

р=0,052

цефтриаксон

(67,0)/

(33,0)

(25,0)/

(75,0)

(44,9)/

(55,1)

(18,3)/

(81,7)

(39,8)/

(60,2)

(21,3)/

(78,7)

χ2=37,155

р=0,0001

χ2=8,734

р=0,003

χ2=17,133

р=0,0001

χ2=6,736

р=0,009

цефотаксим

(57,3)/

(42,7)

(18,2)/

(81,8)

(44,3)/

(55,7)

(21,3)/

(78,7)

(38,7)/

(61,3)

(22,4)/

(77,6)

χ2=13,084

р=0,001

χ2=9,577

р=0,003

χ2=13,558

р=0,0001

χ2=3,657

р=0,056

цефоперазон

(70,3)/

(29,7)

(40,7)/

(59,3)

(58,2)/

(41,8)

(37,3)/

(62,7)

(54,1)/

(45,9)

(50,0)/

(50,0)

χ2=13,077

р=0,001

χ2=7,462

р=0,006

χ2=10,029

р=0,002

χ2=0,216

р=0,642

цефоперазон/

сульбактам

(81,9)/

(18,1)

(68,8)/

(31,2)

(60,4)/

(39,6)

(59,6)/
46

(40,4)

(61,5)/

(38,5)

(46,7)/

(53,3)

χ2=17,335

р=0,0001

χ2=0,818

р=0,366

χ2=0,001

р=0,978

χ2=0,535

р=0,464

цефепим

109

(82,0)/

(18,0)

(55,6)/

(44,4)

(58,8)/

(41,2)

(32,2)/

(67,7)

(57,3)/

(42,7)

(35,9)/

(64,1)

χ2=46,583

р=0,0001

χ2=7,520

р=0,006

χ2=16,420

р=0,0001

χ2=8,610

р=0,003

имипенем/

циластин

Не определялась

(79,2)/

(20,8)

(57,1)/

(42,9)

(64,5)/

(35,5)

(51)/

(49)

χ2=1,249

р=0,264

χ2=5,592

р=0,018

χ2=3,439

р=0,064

меропенем

110

(82,7)/

(17,3)

(77,8)/

(22,2)

(69,9)/

(30,1)

(60,3)/

(39,7)

(69,1)/

(30,9)

(52,6)/

(47,4)

χ2=19,061

р=0,0001

χ2=0,110

р=0,740

χ2=2,119

р=0,145

χ2=5,596

р=0,018

амикацин

(82,7)/

(17,3)

(37,5)/
10

(62,5)

(81,8)/

(18,2)

(38,8)/

(61,2)

(79,4)/

(20,6)

(36,6)/

(63,4)

χ2=8,244

р=0,016

χ2=11,953

р=0,0001

χ2=39,004

р=0,0001

χ2=34,101

р=0,0001

Для многих препаратов в течение последних трех лет чувствительность входящей флоры значительно выше, чем чувствительность флоры собственной. К сожалению, резистентность микроорганизмов в целом к применяемым антибактериальным препаратам повышается.

Грамположительная флора является более проблемной, чем грамотрицательная. Вероятность точного попадания эмпирически назначенным препаратом при наличии данной флоры составляет не более 50% (за исключением амикацина). Препаратом выбора при наличии грамположительной флоры является ванкомицин, чувствительность к которому сохраняется в подавляющем большинстве случаев.

Грамотрицательная флора является достаточно чувствительной к препаратам резерва (цефтазидим, защищенные цефалоспорины, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы). Наиболее проблемными микроорганизмами при этом являются неферментирующие грамотрицательные бактерии.

В отделение реанимации и интенсивной терапии МЛПУ Детская городская клиническая больница №1 дети поступают из шести роддомов города, каждый из которых имеет свои особенности, в том числе и особенности микробного пейзажа.

Поскольку каждый роддом имеет свой индивидуальный микробный пейзаж, чувствительность микрофлоры к антибиотикам также может и должна быть различной (Таблица 12).

Таблица 12.

Чувствительность к антибиотикам входящей флоры в зависимости от роддома (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%).

препарат

Роддом №3

Роддом №4

Роддом №7

статистика

цефтазидим

56 (74,7)/

19 (25,3)

27 (30)/

63 (70)

63 (60,5)/

41 (39,5)

χ2=35,601

р=0,0001

цефтриаксон

34 (56,7)/

26 (43,3)

24 (30,4)/

55 (69,6)

43 (45,3)/

52 (54,7)

χ2=9,893

р=0,007

цефотаксим

28 (45,2)/

34 (54,8)

16 (25)/

48 (75)

38 (40,9)/

55 (59,1)

χ2=6,271

р=0,043

цефоперазон

45 (60,8)/

29 (39,2)

33 (37,9)/

54 (62,1)

70 (64,8)/

38 (35,2)

χ2=15,456

р=0,0001

цефоперазон/

сульбактам

36 (80)/

9 (20)

28 (39,4)/

43 (60,6)

63 (75)/

21 (25)

χ2=27,817

р=0,0001

цефепим

55 (76,4)/

17 (23,6)

31 (35,6)/

56 (64,4)

66 (65,3)/

35 (34,7)

χ2=30,176

р=0,0001

импенем/

циластин

28 (71,8)/

11 (28,2)

15 (41,7)/

21 (58,3)

23 (71,9)/

9 (28,1)

χ2=9,196

р=0,010

меропенем

56 (74,7)/

19 (25,3)

48 (55,2)/

39 (44,8)

81 (77,1)/

24 (22,9)

χ2=12,210

р=0,002

амикацин

41 (83,7)/

8 (16,3)

54 (79,4)/

14 (20,6)

61 (81,3)/

14 (18,7)

χ2=0,340

р=0,849

Применение антибиотиков у новорожденных необходимо при первых клинических и лабораторных признаках развивающейся инфекции, особенно при длительной искусственной вентиляции легких, способствующей развитию ИВЛ-ассоциированной пневмонии.

В то же время длительное применение любых лекарственных препаратов небезопасно и, в первую очередь, может вызвать поражение органов, осуществляющих превращение и выделение ксенобиотиков.

В зависимости от химического строения антибактериальные препараты выводятся в практически неизмененном виде с желчью (цефоперазон) или с мочой (подавляющее большинство остальных антибактериальных препаратов). Нефро- и гепатотоксический эффекты имеют несколько механизмов развития, но, как правило, осуществляются после попадания препарата в просвет канальцев (желчных капилляров или почечных канальцев).

Наиболее нефротоксичными препаратами по праву считаются аминогликозиды, особенно при длительном их применении. Считается, что препараты данной группы угнетают активность митохондрий клеток тубулярного эпителия, приводя к их функциональным, и затем и необратимым морфологическим изменениям. Из аминогликозидов в настоящее время наиболее часто используются амикацин и нетилмицин, обладающие значительно меньшим нефротоксическим эффектом, чем гентамицин.

Поскольку нефротоксический эффект осуществляется за счет поражения клеток тубулярного эпителия, наиболее адекватным маркером токсического действия аминогликозидов может быть повышение активности ГГТ мочи.

Нами было проанализировано влияние аминогликозидов на состояние почек новорожденных, получавших амикацин или нетромицин в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых аминогликозиды не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

При анализе динамики показателей отмечалось достоверное снижение уровня эндогенного креатинина как среди детей, не получавших терапию аминогликозидами (z=3,19; p=0,001), так и у новорожденных, лечившихся препаратами данной группы (z=6,69; p=0,0001). Активность же ГГТ мочи достоверно повысилась лишь в группе детей, получавших аминогликозиды (z=2,19; p=0,029). В группе сравнения повышение активности фермента было менее выраженным (z=1,91; p=0,056). Медиана активности ГГТ на 24-32 сутки жизни составила 102,20 МЕ/мг креатинина у детей, получавших аминогликозиды, и 79,18 МЕ/мг креатинина в группе сравнения, значение 95-го перцентиля было соответственно 289, 54 МЕ/мг креатинина и 170,65 МЕ/мг креатинина.

Нефротоксический эффект аминогликозидов подтверждает и тот факт, что в конце первой недели жизни активность ГГТ мочи выше 100 ЕД/мг креатинина была выявлена у 12 детей из 71 из группы с аминогликозидами и у 5 из 38 новорожденных из группы без аминогликозидов (χ2=0,056; р=0,813), через 2 недели повышенную активность ГГТ мочи имели 18 детей из группы получавших аминогликозиды и лишь один ребенок из группы сравнения (χ2=7,623; р=0,006).

Препараты использовались в возрастной дозе, длительность их применения не превышала 10 дней, поэтому дозозависимого нефротоксичного эффекта у препаратов выявить не удалось. Также не было выявлено разницы показателей при использовании амикацина и нетилмицина.

Таким образом, аминогликозиды II-III поколений оказывают нефротоксичный эффект при использовании у новорожденных, перенесших гипоксию, что должно учитываться при выборе препаратов для антибактериальной терапии. Маркером поражения почечных канальцев в данной ситуации может служить активность ГГТ мочи.

Из антибактериальных препаратов, применяемых в неонатологии, преимущественно выводится с желчью цефоперазон и его защищенный аналог цефоперазон/сульбактам.

Нами было проанализировано состояние печени новорожденных, получавших цефоперазон или цефоперазон/сульбактам в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых данные препараты не применялись. Определялись активность гамма-глютамилтрансферазы крови, и значение билирубинового коэффициента до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

В обеих группах в динамике произошло достоверное повышение активности ГГТ крови (z=2,19; p=0,028 для детей, не получавших цефоперазон, и z=2,83; p=0,005 для получавших). Медиана составила 115,2 мкмоль/л для детей, получавших данные препараты, и 140,0 мкмоль/л в группе сравнения, значения 95-го перцентиля - 475,33 мкмоль/л и 332,83 мкмоль/л соответственно.

Еще более значимые изменения были выявлены при исследовании динамики билирубинового коэффициента.

Достоверное увеличение коэффициента было выявлено в обеих группах (z=5,14; p=0,0001 и z=3,11; p=0,002 для детей получавших и не получавших цефоперазон соответственно). У детей, получавших цефоперазон, к концу первого месяца жизни значение билирубинового коэффициента (медиана - 58,64; 95-ый перцентиль - 77,75) стало достоверно выше такового у пациентов, данный препарат не получавших (медиана - 25,09; 95-ый перцентиль - 77,67) (z=2,05, р=0,040).

Таким образом, применение цефоперазона приводит к увеличению проявлений холестаза у новорожденных детей, что выражается в изменении соотношения прямого и непрямого билирубина и повышении активности ГГТ сыворотки крови. Увеличение билирубинового коэффициента служит ранним маркером гепатотоксичного действия цефоперазона.

Таким образом, антибактериальная терапия, являясь необходимой в большинстве случаев при поступлении ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии, нуждается в оптимизации с учетом результатов мониторинга входящей и собственной флоры, а также функционального состояния почек и печени и возможного нефро- и гепатотоксичного влияния препаратов.

Еще одна группа препаратов, достаточно широко используемая в терапии новорожденных, перенесших гипоксию и имеющих проявления перинатального гипоксического поражения головного мозга и/или синдрома дыхательных расстройств, - мочегонные средства.

Чаще других в остром периоде используются петлевые диуретики (фуросемид). Для лечения гидроцефального синдрома применяются ингибиторы карбангидразы (ацетазоламид - диакарб).

Петлевые диуретики (фуросемид) применяются, в острую фазу заболевания, после первичной стабилизации гемодинамики. Показанием к их назначению служат снижение диуреза, пастозность или отечность мягких тканей, не связанные с преренальными или постренальными причинами. Фуросемид действует из просвета почечных канальцев, следовательно, для адекватного его действия необходимо сохранение фильтрационной способности почки. Поэтому наибольший эффект фуросемида достигается при олигурии, связанной с повышенной секрецией или неадекватным ответом на альдостерон или антиуретический гормон.

В нашем исследовании фуросемид применялся у 75 детей из 113. У большинства детей достаточно было одно-двухкратного применения.

Однако часть пациентов потребовала введения препарата в суммарной дозе 5 мг/кг и выше.

Исходно фуросемид применялся у детей с олигурией. Величина часового диуреза (мл/кг/час) после использования петлевых диуретиков не различалась в группах детей, получавших и не получавших фуросемид (z=-1,32; p=0,19). Таким образом, эффективность применения петлевых диуретиков у новорожденных в тяжелом состоянии не вызывает сомнений.

В то же время длительное применение петлевых диуретиков не может не вызывать побочных действий, среди которых, наряду с гипокалиемией (которая может быть купирована своевременным назначением препаратов калия), описан непосредственный нефротоксический эффект.

Нами было проанализировано влияние фуросемида на состояние почек новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых петлевые диуретики не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (10-14 сутки).

Уровень сывороточного креатинина достоверно снизился в обеих группах. Значимых различий получено не было.

Более информативным маркером оказалась активность ГГТ мочи. Так, до начала терапии активность ГГТ в группе детей, не получавших терапии фуросемидом, была даже выше, чем у детей, потребовавших назначения петлевых диуретиков (медиана 61,03 МЕ/мг креатинина и 39,68 МЕ/мг креатинина; 95-ый перцентиль - 315,33 МЕ/мг креатинина и 143,26 МЕ/мг креатинина соответственно). В дальнейшем активность фермента нарастала, в большей степени, у детей, получавших терапию фуросемидом (z=2,62; p=0,009), по сравнению с детьми, не получавших лечение петлевыми диуретиками (z=1,62; p=0,11). Через неделю медиана составила 112,80 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 821,12 МЕ/мг креатинина в группе получавших лечение. В группе сравнения медиана была равна 89,98 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 249,60 МЕ/мг креатинина.

Таким образом, применение фуросемида обосновано в остром периоде для купирования острых нарушений водно-электролитного баланса при сохранном состоянии фильтрационной способности и канальцевых функций. Для длительного применения петлевые диуретики применяться не должны из-за их нефротоксичного действия.

Изучение действия ацетазоламида проводилось у детей, поступивших на лечение в отделение патологии новорожденных в состоянии средней тяжести, так как у пациентов в тяжелом состоянии применение диакарба является зачастую терапией отчаяния. В то же время ацетазоламид остается препаратом, достаточно широко рекомендуемым для применения в амбулаторной практике, причем не всегда обосновано.

Были обследованы 30 детей, перенесших перинатальную гипоксию и находившихся на лечении в отделении патологии новорожденных в состоянии средней степени тяжести. Из них на 4-7 день жизни вентрикуломегалию легкой степени имели 19 детей (63,4%), умеренную - 6 новорожденных (20%) и выраженную - 5 детей из 30 (16,4%). Терапию ацетазоламидом получали 17 детей. Показания к терапии определялись как размерами боковых желудочков, так и выраженностью признаков внутричерепной гипертензии.

На фоне терапии диакарбом размеры желудочковой системы уменьшались быстро и значительно: с 4,18+1,4 мм до 3,64+0,93 мм для передних рогов боковых желудочков и с 12,63+2,29 до 11,05+1,96 мм для задних рогов боковых желудочков (р<0,05 в обоих случаях). Такого же выраженного клинического эффекта у детей, не получавших ацетазоламид, не наблюдалось, однако положительная клиническая и эхографическая динамика отмечалась и у них. Компенсация состояния наступила к концу неонатального периода у всех пациентов.

В то же время было выявлено и негативное влияние ацетазоламида на процессы компенсации метаболических расстройств у детей с гипоксическим повреждением головного мозга средней степени тяжести. Ранее нами было показано, что развитие вентрикуломегалии у новорожденных данной группы носит компенсаторный характер (повышение активности карбангидразы сосудистых сплетений в ответ на снижение уровня бикарбонатов). Более выражен подобный ответ на гипоксию у новорожденных, имеющих признаки морфофункциональной незрелости и неспособных развить компенсаторную гиперперфузию головного мозга. Применение ацетазоламида, по нашим данным, способствовало повышению индекса резистентности в передней мозговой артерии (р=0,065), в свою очередь, препятствуя развитию гиперперфузии. Кроме того, на фоне приема диакарба активность ГГТ, отражающей повреждение канальцевого эпителия, возрастала до 115,25+103,61 ЕД/мг креатинина, что можно объяснить нефротоксичным влиянием препарата.

Таким образом, в результате проведенного исследования было доказано, что особенности течения позднего неонатального периода могут влиять на ближайшие и отдаленные исходы у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. Наиболее важными факторами риска неблагоприятных исходов являются незрелость ребенка (низкая масса тела и малый срок гестации), наличие исходно тяжелого гипоксического поражения головного мозга и легких, а также полиорганность поражения. Инфекционные осложнения (особенно вентилятор-ассоциированная пневмония) наиболее часто являются причиной длительного сохранения тяжести состояния.

Неблагоприятный исход может определяться не только тяжелым поражением одного органа, но и сочетанным поражением нескольких органов и систем с умеренным нарушением функций каждого из них. При этом наибольшего внимания заслуживает состояние почек, которые поражаются в подавляющем большинстве случаев у детей, перенесших тяжелую гипоксию, и несут основную нагрузку по выведению ксенобиотиков в позднем неонатальном периоде. Именно для головного мозга, легких и почек морфологически была выявлена четкая этапность поражения, которая коррелировала с рентгенологической и нейросонографической картиной для первых двух органов и не имела лабораторного подтверждения с использованием традиционных маркеров для почек.

Ятрогенный характер бронхолегочной дисплазии не вызывает сомнений, но таким же, зависимым от проводимой терапии, является поражение канальцевого эпителия почек и развитие холестаза у новорожденных, получающих массивное медикаментозное лечение. Маркерами данных поражений являются активность ГГТ мочи и сыворотки крови соответственно.

Применения ряда препаратов (антибиотики) избежать невозможно, можно попытаться лишь оптимизировать терапию под контролем мониторинга входящей и собственной микрофлоры, состояния печени и почек. Использование же диуретиков в некоторых ситуациях (вентрикуломегалия при поражении головного мозга средней тяжести) необходимо ограничивать с учетом показаний и противопоказаний к их назначению.

В заключение работы был проведен сравнительный анализ ближайших исходов у детей, получавших щадящее лечении (30 человек) и 30 детей из катамнестической группы, подобранных по принципу случай - контроль. В результате коррекции терапии отмечалась тенденция к улучшению одного из показателей, определяющих как ближайшие, так и отдаленные исходы - длительности сохранения оценки по шкале NTISS 10 баллов и более. Данный показатель составил 20,83+15,75 суток для детей катамнестической группы и 16,07+9,77 суток для основной группы (z=1,944; p=0,051).

Таким образом, дальнейшая работа в данном направлении может привести к снижению сроков госпитализации и улучшению исходов у детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.

Выводы:

Среди детей, родившихся с массой тела 1500 г и более и перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, в младшем школьном возрасте имели I-II группу здоровья 48%, являлись детьми-инвалидами 15%.
К факторам риска, определяющим неблагоприятный отдаленный исход, относятся масса тела менее 2500 г, угроза выкидыша у матери во время данной беременности, неонатальные судороги, сохранение оценки по шкале NTISS более 20 баллов в течение двух недель и более.
Полиорганность поражения отмечается у всех детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. При этом полиорганная недостаточность развивается лишь у 8% детей. Клинически постгипоксические нарушения функций ЦНС имели в неонатальном периоде 100% детей, дыхательной системы - 97%, почек - 76%, сердечно-сосудистой системы - 57%; желудочно-кишечного тракта - 43%.
К факторами, определяющим неблагоприятный ближайший исход, относятся срок гестации 34 недели и менее, масса тела при рождении 2 кг и менее, максимальная оценка по шкале NTISS 30 баллов и более, сохранение оценки по шкале NTISS более 20 баллов в течение двух недель, тяжелая ишемия головного мозга, поражение дыхательной системы, потребовавшее вентиляции с жесткими параметрами, наличие инфекционных осложнений и сумма баллов органных поражений в конце первой недели жизни 7 и более.
На основании морфологических исследований установлена четкая этапность формирования поражения головного мозга (нарастание лейкомаляции и вентрикуломегалии), легких (формирование бронхолегочной дисплазии) и почек (от дистрофических изменений к интерстициальному нефриту и некротическому нефрозу) у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.
При гипоксическом повреждении почек после первичной стабилизации состояния превалирует поражение канальцевого аппарата, поэтому наиболее адекватным методом оценки их состояния, начиная с 4-7 суток жизни, является определение ферментурии, а именно, активности гамма-глютамилтрансферазы мочи.
Для оценки состояния печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, наиболее информативным является определение активности следующего комплекса ферментов: аланинаминотрансферазы, псевдохолинэстеразы и гамма-глютамилтрансферазы сыворотки крови; при этом активность гамма-глютамилтрансферазы должна интерпретироваться в сочетании с уровнем прямого билирубина и/или значением билирубинового показателя. При этом сочетание цитолитического с гепатодепрессивным синдромом характерно для раннего неонатального периода, развитие холестаза - для позднего.
Уровень бикарбонатов крови и мочи может служить одним из прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести. Прогностическое значение имеют уровень бикарбонатов венозной крови менее 21 ммоль/л на 4-7 сутки жизни и концентрация бикарбонатов мочи менее 5 ммоль/ммоль креатинина на 4-7 сутки жизни. Для детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, данные показатели прогностического значения не имеют.
Поражения почек (канальцевые нарушения) и печени (холестатические проявления) могут развиваться или усугубляться вследствие побочных эффектов проводимой терапии, в том числе при использовании антибактериальных препаратов и диуретиков.
Для повышения эффективности и минимизации побочных эффектов антибактериальная терапия должна назначаться с учетом нескольких факторов: возможная входящая флора роддома, результаты мониторинга собственной флоры отделения, функциональное состояние печени и почек.

Практические рекомендации

При наблюдении за детьми, имеющими в анамнезе тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, следует учитывать высокий риск развития аллергических заболеваний, хронических заболеваний органов дыхания и нарушений физического развития. При проведении диспансеризации данной группы детей в школьном возрасте в комплекс обследований следует включать исследование функции внешнего дыхания, в частности ФЖЕЛ и ОФВ1.
При оценке степени соединительнотканной дисплазии у детей, перенесших тяжелую гипоксию, следует учитывать возможность приобретенного характера некоторых признаков, в частности воронкообразной деформации грудной клетки.
Уровень сывороточного креатинина после стабилизации состояния новорожденного, перенесшего тяжелую гипоксию, не может считаться корректным критерием степени поражения почек. При подозрении на снижение скорости клубочковой фильтрации в данном случае необходимо исследование клиренса эндогенного креатинина традиционным способом.
Исследование парциальных функций почек (секреция и реабсорбция) на фоне повышенной активности ГГТ непоказательно вследствие наличия структурных изменений канальцевого эпителия.
Исследование уровня бикарбонатов мочи для прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести, должно проводиться до назначения ингибиторов карбангидразы при условии сохранности функций канальцевого эпителия (активность гамма-глютамилтрансферазы мочи не более 57,47+1,17 МЕ/мг креатинина)
Мониторинг входящей микрофлоры роддомов города может осуществляться в городском неонатальном центре путем забора материала для исследования из ротоглотки ребенка непосредственно сразу после поступления

Список опубликованных по теме диссертации работ.

1. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Запевалова Т.А. Средние молекулы мочи как показатель нарушений функций почек у новорожденных// В сб. научных работ Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. - Н.Новгород, издательство Николаев Ю.А., 2002 г. - с.85-86.

2. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Елисеева М.В., Радовский В.В., Мясников Ю.В., Поздеева Е.А Диагностическая ценность определения креатинина крови и мочи у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии// Нижегородский медицинский журнал. -2002 г., №1 - с. 8-12

3. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Носова Т.В., Миронова А.И., Запевалова Т.А., Булдынская Л.И. Мониторинг микрофлоры и рациональная антибиотикотерапия у новорожденных // IX Российский национальный Конгресс Человек и лекарство// тезисы докладов. - Москва, 8-12 апреля 2002. - с. 317

4. Козлова Е.М. Канальцевые нарушения при ОПН у новорожденных// Материалы II Российского Конгресса Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии. - Москва, 21-23 октября 2002 г. - с. 124

5. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М. Метод контроля за нефротоксическим действием лекарственных препаратов у новорожденных // I Всероссийский Конгресс Современные технологии в педиатрии и детской хирургии// материалы Конгресса. - Москва, 16-19 октября 2002 г. - с. 187

6. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Носова Т.В., Булдынская Л.И., Арбенина О.М. Тактика антибактериальной терапии в отделении реанимации новорожденных// Х российский национальный конгресс Человек и лекарство// тезисы докладов. - Москва, 7-11 апреля 2003 г. - с.47

7. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Булдынская Л.И. Диуретический эффект фуросемида у новорожденных в условиях интенсивной терапии // Х российский национальный конгресс Человек и лекарство// тезисы докладов. - Москва, 7-11 апреля 2003 г. - с. 290

8. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б. Причины повышения креатинина у недоношенных// II Всероссийский Конгресс Современные технологии в педиатрии и детской хирургии// материалы Конгресса. - Москва, 15-17 октября 2003 г. - с. 201

9. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Седышев В.И. Средние молекулы мочи в оценке состояния почек у новорожденных// Клиническая лабораторная диагностика. - 2003, № 10. - с.12-14

10. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Новожилов А.В., Чурин С.П., Музычук Л.Б. Нарушения канальцевых функций почек у новорожденных при тяжелой гипоксии // Материалы V Российского Форума Мать и дитя. - Москва, 2003. - с. 538-539

11. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Радовский В.В., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б., Малышева Л.В., Чурин С.П., Новожилов А.В. Клинико-лабораторно-морфологические параллели при постгипоксической нефропатии у новорожденных// Проблемы клинической педиатрии: Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА/ под ред. С.Л. Нестерова, И.Г. Шиленка. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2004 - с.5-12

12. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б., Малышева Л.В., Чурин С.П., Новожилов А.В. Особенности метаболизма креатинина у новорожденных при гипоксии// Проблемы клинической педиатрии: Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА/ под ред. С.Л. Нестерова, И.Г. Шиленка. - Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2004 - с.13-19

13. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Колбасина Е.В., Носова Т.В., Малышева Л.В. Микробиологический мониторинг в отделении реанимации и интенсивной терапии// В сб. научных работ Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии II выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. - Н.Новгород, 2004 г. - с.156-159.

14. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Тюльтяева О.В.,Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Авдеева Н.И., Музычук Л.Б. Факторы риска развития холестаза у новорожденных, перенесших гипоксию// В сб. научных работ Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии II выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. - Н.Новгород, 2004 г. - с.159-162.

15. Козлова Е.М., Прахов А.В., Мясников Ю.В. Сочетанное поражение сердца и почек при перинатальной гипоксии у новорожденных// В сб. научных работ Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии II выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. - Н.Новгород, 2004 г. - с162-164.

16. Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Радовский В.В., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б. Поражение почечных канальцев у новорожденных в критических состояниях// Российский педиатрический журнал - 2004, №3. - с. 26-28

17. Козлова Е.М., Бугрова Е.В., Халецкая О.В. Коррекция водно-солевого обмена у новорожденных, находящихся на ИВЛ// Педиатрическая фармакология. - 2005. Приложение. Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России Фармакотерапия в педиатрии. - Москва, 3-4 октября 2005. - с. 87

18. Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В. Применение ингибиторов карбангидразы у новорожденных, перенесших гипоксию// Педиатрическая фармакология. - 2005. Приложение. Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России Фармакотерапия в педиатрии. - Москва, 3-4 октября 2005. - с. 127

19. Халецкая О.В., Шиленок И.Г., Нестеров С.Л., Фадеева Н.И., Садовникова И.В., Козлова Е.М. Разработка эффективных способов диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний у детей// Нижегородский медицинский журнал. - 2005, № 1. - с. 99-103

20. Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В. Особенности нейросонографической картины у новорожденных с формирующимся гидроцефальным синдромом // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии// Материалы всероссийской конференции с международным участием Бехтеревские чтения на Вятке, ч.2. - Москва-Киров, 2005. - с. 177-179

21. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Прахов А.В., Егорская Л.Е., Булдынская Л.И., Авдеева Н.И. Сочетанное поражение сердца, почек и печени при тяжелой перинатальной гипоксии у новорожденных// Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины Современные подходы к выявлению, лечению и профилактике перинатальной патологии. - М.: ФГОУ ВУНМЦ Росздрава, 2005. - с. 85-86

22. Козлова Е.М., Шкалова Л.В., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И. Ранние осложнения перинатальной гипоксии// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала Медицина - женщинам, 2005. - с. 29-30

23. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Ремизова Н.В., Бугрова Е.В., Шкалова Л.В., Солодова Е.В. Формирование органной патологии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию// Ежегодная междисциплинарная научно-практическая конференция стран СНГ Перспективы и пути развития неотложной педиатрии. - 3-4 февраля 2006 г. - СПб. - с. 104-106

24. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Князева Е.В., Ремизова Н.В., Солодова Е.В. Особенности нейросонографической картины у новорожденных в критических состояниях// В сб. научных работ Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии III выпуск/ под ред. Прахова А.В., Артифексова С.Б. - Н.Новгород, 2006г. - c.315-318.

25. Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В., Запевалова Т.А. Особенности мозгового кровотока у новорожденных с вентрикуломегалией// Казанский медицинский журнал, том LXXXVII, 2006 г. - с.140-141

26. Козлова Е.М. Диагностика поражения печени и почек при тяжелой перинатальной гипоксии// Казанский медицинский журнал, том LXXXVII, 2006 г. - с.138-139

27. Князева Е.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В. Патогенетические подходы к реабилитации детей с заболеваниями бронхолегочной системы, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию// Материалы I Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии Здоровая женщина - здоровый новорожденный, 3-4 ноября 2006 г., Санкт-Петербург. - с.100-103

28. Козлова Е.М. Особенности выведения кальция и фосфора у новорожденных, перенесших гипоксию// Материалы I Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии Здоровая женщина - здоровый новорожденный, 3-4 ноября 2006 г., Санкт-Петербург. - с.103-105

29. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Суслова М.А., Запевалова Т.А. Влияние актовегина на церебральный кровоток у новорожденных, перенесших// Материалы XIII Российского Конгресса Человек и лекарство - Москва, 2007. - с.136

30. Козлова Е.М., Князева Е.В., Халецкая О.В., Носова Т.В. Инфекционные осложнения и рациональная антибиотикотерапия в отделении реанимации новорожденных// Материалы XIII Российского Конгресса Человек и лекарство - Москва, 2007. - с.112

31. Князева Е.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В., Большухина И.Е. Состояние дыхательной системы у детей школьного возраста, перенесших в перинатальный период тяжелую гипоксию// Нижегородский медицинский журнал. - №8, 2006 г. - с. 19-23

32. Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М. Клинико-нейросонографические и биохимические маркеры развития вентрикуломегалии у новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы// Нижегородский медицинский журнал. - №8, 2006 г. - с. 181-183

33. Козлова Е.М. Особенности позднего неонатального периода у детей с перинатальной гипоксией// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//Педиатрия - Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа Здоровье детей - шаг в будущее. - 13-15 июня 2007, Нижний Новгород. - с. 33-34

34. Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М., Суслова М.А., Запевалова Т.А. Клинико-патогенетические аспекты формирования гипертензионно-гидроцефального синдрома у новорожденных детей с постгипоксическим поражением головного мозга// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//Педиатрия - Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа Здоровье детей - шаг в будущее. - 13-15 июня 2007, Нижний Новгород. - с.36-37

35. Князева Е.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М., Егорская Л.Е. Формирование бронхолегочной патологии у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию по данным катамнеза// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//Педиатрия - Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа Здоровье детей - шаг в будущее. - 13-15 июня 2007, Нижний Новгород. - с.176-178

36. Князева Е.В., Халецкая О.В., Козлова Е.М. Состояние бронхолегочной системы у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала//Педиатрия - Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции педиатров лактуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков. - 10-11 мая 2007 г, Нижний Новгород. - с.49-51

37. Kozlova E., Khaletskaya O., Shunkina G., Suslova M Activity of cerebrospinal gammaglutamyltranspeptidase in neonates with subarachnoidal hemorrhages// 25th International Congress of Pediatrics/Abstracts. - Athens, Greece, 2007

38. Козлова Е.М., Носова Т.В., Булдынская Л.И., Халецкая О.В., Колбасина Е.В., Ефремова Е.В. Возможности мониторинга входящей флоры отделения реанимации новорожденных// Материалы IV Российского Конгресса Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. - Москва, 2007. - с. 142-143

39. Козлова Е.М., Князева Е.В., Халецкая О.В., Большухина И.Е., Булдынская Л.И. Состояние бронхолегочной системы в младшем школьном возрасте у детей, находившихся на искусственной вентиляции в периоде новорожденности// Материалы IV Российского Конгресса Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия. - Москва, 2007. - с.141-142

40. Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Халецкая О.В., Булдынская Л.И. Особенности кальциево-фосфатного обмена у новорожденных в критических состояниях// Материалы VI Российского Конгресса Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - Москва, 2007. - с.128

41. Козлова Е.М., Князева Е.В., Халецкая О.В., Егорская Л.Е. Маркеры дисплазии соединительной ткани у детей, находившихся на лечении в отделении реанимации новорожденных// Материалы VI Российского Конгресса Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - Москва, 2007. - с.128

42. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Булдынская Л.И., Мясников Ю.В. Полиорганная патология у новорожденных при критических состояниях// Вестник интенсивной терапии. - №6, 2007. - с.38

43. Халецкая О.В., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Шкалова Л.В. Полиорганные поражения у новорожденных при тяжелой гипоксии// Медицинский альманах. - №1, 2007. - с. 84-88

44. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В. Динамика клинических и нейросонографических показателей у новорожденных, перенесших гипоксию средней тяжести// Материалы II Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии Здоровая женщина - здоровый новорожденный. - Санкт-Петербург, 2007. - с.35-36

45. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л. Патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести// Материалы II Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии Здоровая женщина - здоровый новорожденный. - Санкт-Петербург, 2007. - с.36-37

46. Халецкая О.В., Шиленок И.Г., Нестеров С.Л., Фадеева Н.И., Максимов А.И., Козлова Е.М., Садовникова И.В., Туш Е.В. Обоснование новых подходов к диагностике , лечению и профилактике детских болезней// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. - с. 26-35

47. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л., Суслова М.А., Хабаров В.А. Динамика активности ферментов ликвора у новорожденных с гипоксическим поражением головного мозга// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. - с. 41-45

48. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л.. Булдынская Л.И. Информативность исследования функций почек при перинатальной гипоксии// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. - с.57- 62

49. Князева Е.В., Козлова Е.М., Халецкая О.В., Мухина И.В. Состояние вегетативной нервной системы у детей школьного возраста, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию (по данным катамнеза)// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей// сборник статей под ред. проф. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород; изд-во НГМА, 2008. - с.115-119

50. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В., Шунькина Г.Л. Применение диакарба при вентрикуломегалии новорожденных// Материалы III Междисциплинарного Конгресса Ребенок, врач, лекарство. - СПБ, 2008. - с.52-55

51. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Князева Е.В., Шунькина Г.Л., Уткин И.А., Булдынская Л.И. Полиоорганная недостаточность у новорожденных при тяжелой гипоксии// Материалы III Междисциплинарного Конгресса Ребенок, врач, лекарство. - СПБ, 2008. - с. 55-58

52. Халецкая О.В., Ремизова Н.В., Козлова Е.М., Суслова М.А. Клинико-патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных при перинатальной гипоксии// Медицинский альманах - № 3 (2) 2008. - с. 112-116

53. Козлова Е.М., Ремизова Н.В., Халецкая О.В Гидроцефалия у новорожденных с перинатальным повреждением головного мозга средней степени тяжести// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - №4, 2009. - с. 12-15

Патенты на изобретение

1. Шиленок И.Г., Нестеров С.Л., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б. Способ диагностики состояния почек у новорожденных// Патент на изобретение № 2218566 от 03.06.03

2. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Ремизова Н.В., Шевченко А.А. Способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию// Патент на изобретение № 2314526 от 10.01.08

Список сокращений

ААт - аланинаминотрансфераза

АсАт - аспартатаминотрансфераза

ГГТ - гамма-глютамилтрансфераза

ДИ - доверительный интервал

ДЦП - детский церебральный паралич

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИР - индекс резистентности

ИФА - иммуноферментный анализ

КФК - креатинфосфокиназа

КЭК - клиренс эндогенного креатинина

НГОБ - неферментирующие грамотрицательные бактерии

ОР - относительный риск

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 с
ПИВК - пери- интравентрикулярные кровоизлияния

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХЭ - псевдохолинэстераза

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

СРАР - continuous positive airway pressure

HCO3 - ионы бикарбонатов

HF - высокочастотные колебания

LF - низкочастотные колебания

NTISS - Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System

TP - общая мощность спектра

VLF - очень низкочастотные колебания

Авторефераты по всем темам >> Авторефераты по медицине

Blog

ОР - относительный риск