Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

ЮШИНА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА

       

ОСОБЕННОСТИ  МЕТАБОЛИЗМА КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

14.01.22 Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Оренбург - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель Ц доктор медицинских наук, профессор

  Бугрова Ольга Викторовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, 

  профессор кафедры терапии института 

  последипломного образования Ярославской

  государственной медицинской академии 

  Марасаев Вячеслав Владимирович

  доктор медицинских наук, доцент,

  профессор кафедры поликлинической терапии

  Оренбургской государственной медицинской

  академии

  Чернышева Татьяна Викторовна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии Российской академии медицинских наук.

Защита состоится л19 декабря 2012г

в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан л17 ноября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

Доктор медицинских наук, профессор  Р.И. Сайфутдинов

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Анкилозирующий спондилоартрит (АС) - хроническое системное воспалительное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений, нередко также периферических суставов и энтезисов [Насонов Е.Л., 2010]. Социальное значение АС подчеркивается тем обстоятельством, что болезнь поражает чаще мужчин молодого трудоспособного возраста, средний возраст начала болезни - 24 года [Бадокин В.В., 2004]. Ведущим в клинике болезни является мучительный болевой синдром, что часто требует бесконтрольного приема нестероидных противовоспалительных средств, хотя механизм боли при АС неоднозначен и может быть обусловлен не только воспалением.

Нередким осложнением анкилозирующего спондилоартрита является остеопороз (ОП). Имеются данные о том, что у больных АС  уже на ранних стадиях болезни наблюдается существенное снижение костной массы [Насонов Е.Л., 1997].

  Распространенность ОП, а также механизм его развития при АС мало изучены. Так, H.-R. Kim et al. (2006) при обследовании 60 больных АС выявили снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) у 74% больных, причем имелась обратная корреляция между МПК в шейке бедра и показателями активности АС, такими как уровень индекса BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index),  С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). В исследовании  D. Reid et al. (1996), напротив, отмечено парадоксальное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника у больных с поздней стадией АС, что объяснялось формированием у них синдесмофитов между телами позвонков. В то же время K. Karberg et al. (2005) выявили остеопороз у 31% больных АС, имеющих синдесмофиты, и у 15% больных без синдесмофитов. Существуют также различные данные о частоте переломов позвоночника у больных АС, что связано с трудностью визуализации переломов у больных с выраженными изменениями в позвоночнике [A.Sivri, S.Kiling, 1996]. Считается, что ОП и переломы позвоночника являются частыми, но плохо диагностируемыми осложнениями АС [Насонов Е.Л., 1997].

Предполагается, что в патогенезе ОП при АС играют роль ограничение подвижности позвоночника вследствие воспалительной боли и образования синдесмофитов, локальная реакция на воспаление, высвобождение цитокинов [A.Sivri, S.Kiling, 1996]. В свою очередь, остеопенический синдром сопровождается усилением боли в позвоночнике и снижением мышечной силы, что ухудшает течение АС [Заводовский Б.В. с соавт., 2005].

В ряде исследований показано, что костный метаболизм у пациентов с АС характеризуется повышенной костной резорбцией [W.Morhoffer et al., 1995;  J. Grisar et al., 2002]. Причем выявлена положительная корреляция между экскрецией с мочой маркеров костной резорбции и уровнем СРБ [H.Franck et al., 2004]. В то же время имеются противоречивые данные о сывороточном уровне остеокальцина (ОК) - основного маркера костеобразования. В ряде исследований обнаружено повышение уровня ОК у больных АС [J. Grisar et al., 2002; K. Karberg et al., 2005]. По данным других исследователей, ОП при АС развивается на фоне нормального или сниженного уровня ОК [H. Franck, E. Keck, 1993; E.Toussirot et al., 1999 ].

  Разноречивы и данные об уровне регуляторов остеокластогенеза у больных АС. Ряд исследователей сообщили о повышении концентрации основного стимулятора остеокластогенеза - лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора  каппа-в (РАНКЛ) и снижении уровня остеопротегерина (ОПГ) - остеокласт-ингибирующего фактора [H.Franck et al., 2004; H.-R. Kim, H.-Y. Kim, 2006]. В другом исследовании получены противоположные результаты, и повышение содержания ОПГ объяснялось оссификацией паравертебральных тканей, характерной для АС [J. Grisar et al., 2002].

Цель и задачи исследования.  Цель работы - выявить ведущие причины возникновения  остеопороза и определить роль в них нарушений костного обмена у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани у обследуемых больных в зависимости от степени активности, формы, рентгенологической стадии и длительности течения анкилозирующего спондилоартрита.
2. Определить состояние костного метаболизма и регуляторов остеокластогенеза у больных анкилозирующим спондилоартритом.
3. Выявить основные клинические и параклинические факторы риска  развития остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом.

Научная новизна работы.  В результате проведенного исследования получены новые сведения о  взаимосвязи клинических особенностей  течения анкилозирующего спондилоартрита и показателей, характеризующих костный метаболизм. Впервые изучено в комплексе состояние показателей формирования и деградации костной ткани (остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена I типа - CrossLaps), а также основных регуляторов остеокластогенеза (системы остеопротегерин/ лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в) у больных АС.

Выявлены основные клинические и параклинические факторы риска развития остеопороза у больных АС. Впервые для каждого из выявленных факторов рассчитаны показатели информативности наличия нарушения минеральной плотности костной ткани (МПК) у больных АС. Исходя из показателей информативности факторов риска,  построена диагностическая таблица выявления вероятного нарушения МПК у пациентов с АС, позволяющая осуществлять скрининг больных для направления их в дальнейшем на денситометрическое обследование с целью диагностики остеопороза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Более чем у половины (55%) больных анкилозирующим спондилоартритом  имеется снижение минеральной плотности костной ткани: у 19% - соответствующее критериям остеопороза, у 36% - остеопении.

2. Изменения метаболизма костной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом характеризуются повышением костной резорбции и снижением костного формирования. Данные процессы усугубляются при наличии высокой активности спондилоартрита, прогрессировании рентгенологических изменений, с увеличением давности болезни.

3. У пациентов с анкилозирующим спондилоартритом наблюдается нарушение регуляции костного метаболизма, проявляющееся ростом уровня блокатора остеокластогенеза - остеопротегерина и отношения остеопротегерин/ лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в.

4. Ведущие факторы риска развития остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом: высокая активность болезни, поражение периферических суставов, длительный анамнез заболевания и наличие у больных выраженных функциональных нарушений. Риск развития остеопороза повышается с возрастом и при низкой физической активности пациента.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные об особенностях метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом и их связи с активностью и особенностями течения АС, способствуют уточнению механизмов развития остеопороза у пациентов с АС. Практическое значение исследования заключается также в выделении основных факторов риска развития остеопороза у больных АС, оформленных в виде диагностической таблицы, позволяющей с вероятностью ошибки не более 5% прогнозировать наличие у больного возможного снижения костной плотности и осуществлять скрининг больных, которым показано проведение денситометрического обследования. Полученные данные способствуют своевременной диагностике остеопороза у больных АС и предотвращению негативных последствий его, утяжеляющих течение АС.

Апробация диссертации.  Основные положения диссертации были неоднократно доложены и обсуждены на заседаниях областного отделения Ассоциации ревматологов России (Оренбург, 2009-2012г.), Областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008г.), Областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2010г.), Областной научно-практической конференции нефрологов (Оренбург, 2011г.), V Съезде ревматологов России (Москва, 2009 г.).

Публикации.  По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, содержит 6 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, изложена на 161 странице машинописного текста. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 17 рисунками, 3 клиническими примерами. Указатель литературы включает 219 источников, из них 52 - на русском языке, 167 - иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На базе ревматологического отделения ГБУЗ Оренбургская областная клиническая больница было обследовано  72 больных АС (66 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 18 до 58 лет.  Верификация диагноза проводилась в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими (1984г.) и критериями ASAS [Rudwaleit M., 2009].

В исследование не включались женщины в менопаузе, пациенты с эндокринопатиями, бронхиальной астмой, тяжелыми заболеваниями печени, хронической почечной недостаточностью. 

Среди обследованных больных преобладали мужчины в возрасте до 50 лет (80%), средний возраст составил 43,29,1 года. У большинства (71%) диагноз АС был установлен более 10 лет назад. Средняя длительность заболевания составила 17,27,8 лет. Преобладали больные с аксиальной формой болезни 

- 50  (69%), периферическая  диагностирована  у 22 (31%). Большинство пациентов имели очень высокую и высокую активность АС (35% и 58% соответственно) и лишь у 7% активность болезни была умеренной. Среднее значение индекса активности ASDASсрб составило 3,40,8, BASDAI - 4,51,0. Среднее значение индекса MASES, отражающего счет воспаленных энтезисов, - 2,81,1. Так как обследованные больные имели длительный анамнез АС, у большинства из них на спондилограммах выявлялись множественные синдесмофиты, вплоть до формирования симптома бамбуковой палки, что соответствует 3 и 4 рентгенологическим стадиям АС (46% и 49% больных соответственно). Среднее значение функционального индекса BASFI было  высоким - 5,21,3, что можно объяснить преобладанием у обследованных больных  высокой степени активности АС и поздней рентгенологической стадии.

Таблица 1.Клиническая характеристика больных АС.

Признак		Число больных	%
Пол	мужчины	66	92%
	женщины	6	8%
Возраст	до 40 лет	24	33%
	40-50 лет	34	47%
	старше 50 лет	14	20%
Длительность болезни	до 5 лет	2	3%
	5-10 лет	19	26%
	более 10 лет	51	71%
Форма болезни	аксиальная	50	69%
	периферическая	22	31%
Активность по индексу ASDASсрб	умеренная	5	7%
	высокая	42	58%
	очень высокая	25	35%
Рентгенологическая стадия спондилита	2 стадия	4	5%
	3 стадия	33	46%
	4 стадия	35	49%

У всех обследованных при поступлении в стационар, помимо общепринятого клинического обследования оценивались следующие показатели: позвоночные индексы (тест Шобера, симптомы Томайера, Отта и Форестье, экскурсия грудной клетки, расстояние подбородок-грудина), уровень боли и скованности в позвоночнике и суставах по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), индексы активности ASDASсрб (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) и  BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index), счет энтезисов MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score), суставной счет по 44 суставам, функциональный индекс BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), глобальная оценка самочувствия пациентом и оценка утомляемости по ВАШ.

Для определения рентгенологической стадии АС всем больным была выполнена рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника в прямой и боковой проекции, а также рентгенография крестцово-подвздошных сочленений. 

Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась с помощью двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии в дистальном отделе (точке 1/3) лучевой кости не доминантной руки на аппарате DEXA Scan DX10 (Израиль). Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза проводится на основании Т и Z-критериев.

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2011г.), у всех обследованных  выявлялись факторы риска развития остеопороза:  наличие предшествующих переломов, произошедших при минимальной травме; индекс массы тела (ИМТ) менее 20 кг/м2; системный прием глюкокортикоидов (ГКС) более 3 месяцев непрерывно; злоупотребление алкоголем; недостаточное потребление кальция; низкая физическая; снижение скорости клубочковой фильтрации рассчитанной по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study). Изучались также такие факторы, как курение и семейный анамнез остеопороза.

Для оценки костного метаболизма определяли уровни  остеокальцина (ОК) - маркера костеобразования  и продукта деградации коллагена Iтипа - С-концевых телопептидов (CrossLaps) - маркера костной резорбции в сыворотке крови с помощью тест-системы ELISA Nordic Bioscience Diagnostics (Великобритания) для иммуноферментного анализа на лабораторном оборудовании STAT FAX-2100 (США). Для определения концентрации основных регуляторов остеокластогенеза - остеопротегерина и РАНКЛ в сыворотке крови использовался иммуноферментный набор фирмы Biomedica Gruppe Elisa (Австрия). Кроме того, исследовали уровень щелочной фосфатазы, кальция и фосфора в сыворотке крови, суточной потери кальция с мочой.

Контрольную группу, сопоставимую по полу, возрасту, сопутствующей патологии с пациентами основной группы, составили 20 человек без АС.

Полученные материалы были подвергнуты статистической обработке в программе Statistika 6.0 (фирмы StatSoft Inc.) методами вариационной статистики (средний показатель - М, стандартное отклонение - SD). Использовались стандартные параметрические (критерий Стьюдента) методы при нормальном распределении выборки на гистограмме частот и непараметрические  методы  (критерий Манна-Уитни) при асимметрии - при проверке достоверности показателей разницы. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически значимыми (достоверными) при уровне значимости р<0,05. Для выделения факторов, влияющих на изучаемые параметры и объясняющие связи между ними, был использован также факторный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Минеральная плотность костной ткани у 72 обследованных больных АС в целом была достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,001). При этом низкая МПК (таблица 2) была обнаружена у 40 (55%) пациентов с АС: у 14 (19%) соответствующая критериям остеопороза (среднее значение Т- критерия -2,760,63SD, Z-критерия -2,560,7SD), у 26 (36%) - остеопении (T-критерий  -1,570,33SD, Z-критерий -1,530,32SD). 

Таблица 2. Минеральная плотность костной ткани у больных АС и лиц контрольной группы.

Критерий	Контроль n=20	Больные АС n=72	Группы пациентов с АС (n=72)
			Норма МПК n=32	Остеопения n=26	Остеопороз n=14
Т-критерий (SD)	-0,10,6	-1,31,1*	-0,360,5	-1,570,33*	-2,760,6*
Z-критерий (SD)	-0,130,5	-1,120,9*	-0,10,69	-1,530,32*	-2,560,7*

Примечание: *- р<0,001 при сравнении больных АС с контрольной группой

Больные АС со сниженной МПК  были достоверно старше, имели большую длительность заболевания, более тяжелые функциональные нарушения - индекс BASFI достоверно превышал таковой у больных с нормальной костной плотностью (5,71,3 против 4,40,8, р<0,001),  и высокую степень активности  АС, которая проявлялась достоверно более высокими индексами  ASDASсрб (3,70,8 против 3,10,7, р<0,01),  BASDAI (5,00,9 против 3,80,6, р<0,001)  и большим числом воспаленных суставов (ЧВС), главным образом тазобедренных, коленных и плечевых (3,43,1 против 1,81,9, р=0,012). Больные с низкой МПК имели достоверно более выраженные  рентгенологические изменения в позвоночнике, чем с нормальной (таблица 3).

Таблица 3 Клиническая характеристика обследованных больных АС в зависимости от МПК.

Клинические показатели	Больные АС n=72	Группы пациентов с АС (n=72)
		Остеопороз и остеопения n=40	Нормальная МПК n=32
Возраст, лет	43,29,1	44,910,2	41,27,2
Длительность болезни, лет	17,27,8	18,79,1	15,45,6
Степень активности	2,270,6	2,40,5*	2,030,6
ASDASсрб	3,40,8	3,70,8*	3,10,7
BASDAI	4,51,0	5,01,0*	3,80,6
BASFI	5,21,3	5,71,3*	4,40,8
ЧВС	2,72,7	3,43,1*	1,81,9
Рентгенологическая стадия спондилита	3,40,6	3,70,5*	3,10,5

Примечание: *р<0,05 при сравнении больных АС с низкой и нормальной МПК

ASDAS срб - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index

ЧВС - число воспаленных суставов

По уровню гемоглобина группы больных АС между собой достоверно не различались,  однако параметр был достоверно снижен во всех группах по сравнению с контролем. Уровень тромбоцитов был сопоставим у больных с нормальной и сниженной МПК, хотя у пациентов с низкой костной плотностью имелась тенденция к повышению количества тромбоцитов, очевидно, как отражение более значительного воспаления. В целом по группе АС  уровень тромбоцитов  был достоверно выше при сравнении с контролем.

По уровню СОЭ во всех группах больных АС имелось достоверное повышение по сравнению с контрольными значениями, причем максимальное повышение СОЭ отмечено в группе остеопороза и остеопении. Аналогичная динамика была отмечена и в отношении уровня СРБ, хотя различия параметра в группах с низкой и нормальной МПК не были достоверными (таблица 4).

Таблица 4. Лабораторные показатели обследованных больных АС и лиц контрольной группы.

Клинико- абораторные показатели	Контроль n=20	Больные АС n=72	Группы пациентов с АС (n=72)
			Остеопороз и остеопения n=40	Нормальная МПКТ n=32
Гемоглобин, г/л	143,512,1	12617,3^	125,516,3^	126,618,9^
Тромбоциты крови, х109/л	21515,5	325,6101,9^	341,6113,8^	305,782,3^
СРБ, мг/л	1,640,65	21,822,4^	23,525,9^	19,717,4^
СОЭ, мм/ч	105,8	28,613,3^	33,213,9* ^	22,810,1 ^

* - р<0,05 при сравнении больных АС с низкой и нормальной МПКТ

^ - р<0,05 при сравнении больных АС с контрольной группой.

Полученные данные были подтверждены математическим анализом - имелась достоверная корреляционная  взаимосвязь между Т- и Z-критериями  и возрастом больных (для Т-критерия r1=-0,28, для Z-критерия r2=-0,24, р<0,05), длительностью АС (r1=-0,24,  р<0,05), степенью активности АС (r1= r2=-0,24, р<0,05), уровнем BASDAI (r1= r2=-0,45, р<0,05) и BASFI (r1= r2=-0,38, р<0,05), ЧВС (r1=-0,3, r2 =-0,3,<0,05) и СОЭ (r1=-0,25, r1 =-0,28, р<0,05), рентгенологической стадией спондилита (r1=-0,53, r2 =-0,52,<0,05).

Проведенный факторный анализ также показал зависимость МПК от клинических признаков тяжести и активности АС (рентгенологической стадии спондилита, множественности поражения суставов, функциональных нарушений по индексу BASFI, индексов активности  BASDAI и ASDASсрб).

  Таким образом, наличие у больного длительного анамнеза АС, протекающего с высокой степенью активности и поражением периферических суставов, сопровождающегося тяжелыми функциональными

нарушениями, является предиктором снижения минеральной костной плотности и развития остеопороза.

Анализ основных популяционных факторов риска остеопороза у пациентов АС показал, что наиболее частыми были курение (64% больных), низкая физическая активность (60%), недостаточное потребление кальция с пищей (53%), длительный прием глюкокортикостероидов (11%). Группы  больных АС с ОП, остеопенией и нормальной костной плотностью достоверно не отличались по числу курильщиков (71%, 61% и 62% соответственно), количеству больных, принимающих ГКС (14%, 11,5% и 13%), а также числу пациентов с низким потреблением кальция с пищей (57%, 50% и 53%). Все пациенты имели нормальную скорость клубочковой фильтрации (102,112,1, 102,718,2 и 10715,1 мл/мин, соответственно). Однако большинство (86%) больных АС с остеопорозом имели низкую физическую активность, тогда как при остеопении таких больных было значительно меньше - 54%, как и при нормальной МПК - 53% (р<0,05), что может быть обусловлено и большей тяжестью АС у больных с остеопорозом.

  При проведение факторного анализа нами выявлена обратная слабой силы связь между значениями Z- и Т-критерия и низкой физической активностью пациентов (для Z- и Т-критериев RСпирмена = - 0,25, р=0,04);  обратная средней силы корреляционная связь между значениями Z- и Т-критерия  и общим количеством популяционных факторов риска (RСпирмена = -0,4, р=0,0003). Связь МПК с ИМТ, курением, приемом ГКС, низким потреблением кальция, клубочковой фильтрацией не выявлена.

Таким образом, из популяционных факторов риска остеопороза, большое значение в снижении минеральной плотности костной ткани у больных АС имеет низкая физическая активность. Снижение физической активности может быть как следствием высокой  активности АС, так и - функциональных нарушений в связи с образованием синдесмофитов и анкилозов межпозвонковых суставов. 

  Для оценки степени нарушения резорбции кости мы исследовали уровень С-концевых телопептидов коллагена 1 типа (Cross Laps) в сыворотке крови

обследованных и обнаружили, что средний уровень маркера у больных АС был выше, чем в контроле, хотя разница оказалась недостоверна (таблица 5).

Таблица 5.  Уровень Cross Laps сыворотки крови больных АС и лиц контрольной группы.

Показатель	Контроль n=20	Больные АС n=72	Группы пациентов с АС (n=72)
			Норма МПК n=32	Остеопения n=26	Остеопороз n=14
CrossLaps сыворотки крови, нг/мл	0,380,21	0,520,37	0,520,39	0,510,35	0,530,38

  Больные АС с высокими показателями Cross Laps  имели достоверно выше индекс активности ASDASсрб, тенденцию к повышению индекса BASDAI, BASFI, уровня СРБ, СОЭ, имели большее число воспаленных суставов. У них отмечено достоверное снижение Т-критерия по данным денситометрии (таблица 6).

Таблица 6. Клинико-лабораторные показатели у больных АС с различным уровнем CrossLaps. 

Клинико-лабораторные показатели		Больные АС с высоким уровнем CrossLaps (n=41)	Больные АС с низким уровнем CrossLaps (n=31)
ASDASсрб		3,50,9*	3,10,6
BASDAI		4,61,1	4,40,9
ЧВС		3,03,2	2,32,1
СРБ, мг/л		24,224,2	19,120,2
СОЭ, мм/ч		30,114,5	26,611,4
Рентгенологическая стадия спондилита		3,50,6	3,30,6
Длительность АС, лет		17,28	17,17,9
BASFI		5,31,5	4,91,0
МПК	Т-критерий	-1,51,1*	-1,00,9
	Z-критерий	-1,41,0	-1,00,8

Примечание: р<0,05 при сравнении параметров  больных АС с низким и высоким уровнем CrossLaps

  Корреляционный анализ выявил достоверную взаимосвязь между уровнем CrossLaps и степенью активности АС (r=0,30, р<0,05).

При анализе показателей, характеризующих костный метаболизм, мы не отметили различий в уровне кальция и фосфора  в сыворотке больных АС с нормальной и сниженной МПК и контрольной группе. В то же время потеря кальция  у обследованных больных по параметру соотношения кальций/креатинин суточной мочи была достоверно выше, чем в контрольной группе (0,650,34 против 0,450,34, р<0,05).  Мы обнаружили достоверное повышение потери кальция с мочой по параметру соотношения кальций/креатинин суточной мочи у больных АС с высокой степенью активности, периферической формой болезни. Аналогичная тенденция имелась у пациентов с индексом BASDAI>4,0 и с поздней  (4) рентгенологической стадией спондилита (таблица 7).

Таблица 7. Суточная потеря кальция у больных АС в зависимости от клинических характеристик болезни.

Клиническая характеристика		Кальций/креатинин суточной мочи
Степень активности	умеренная (n=5)	0,510,31
	высокая (n=42)	0,570,25
	очень высокая (n=25)	0,80,43*^
BASDAI>4 (n=61)		0,760,35^
BASDAI<4 (n=11)		0,60,28
Форма	Периферическая (n=22)	0,790,42*^
	Аксиальная (n=50)	0,580,27
Рентген. стадия	2 (n=4)	0,550,43
	3 (n=33)	0,630,32^
	4 (n=35)	0,680,36^
Прием ГКС	Да (n=9)	0,740,27^
	Нет (n=63)	0,640,34^

Примечание:* р<0,05 при сравнении параметров внутри группы больных АС;

При проведении корреляционного анализа выявлена прямая связь между параметром кальций/креатинин мочи и степенью активности АС (r=0,29, p<0,05).

Мы обнаружили достоверное повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) у больных АС по сравнению с контрольными данными (95,340,3 и 59,316,3 Е/л, р<0,05), причем у больных с низкой МПК это повышение было значительным, почти в 2 раза: 109,233,2 Е/л при остеопении и 99,232,1 Е/л - при остеопорозе. Тенденция к повышению уровня щелочной фосфатазы отмечена у больных по мере прогрессирования АС. Вероятно, повышение ЩФ связано с характерной для АС паравертебральной оссификацией. Обнаруженное нами повышение данного фермента у больных с остеопорозом и остеопенией, можно объяснить тем,  что в этой группе преобладали больные с 4 стадией спондилита - их доля составила 83%.

При анализе параметра костеобразования остеокальцина (ОК) мы выявили достоверное снижение среднего значения его в целом в группе больных АС при сравнении с данными контрольной группы (12,97,1 против 17,19,5 нг/мл, р<0,05). В группе больных недостоверное снижение параметра отмечено у пациентов с остеопорозом и остеопенией (таблица 8).

Таблица 8. Уровень остеокальцина сыворотки крови больных АС и лиц контрольной группы.

Показатель	Контроль n=20	Больные АС n=72	Группы пациентов с АС (n=72)
			Норма МПК n=32	Остеопения n=26	Остеопороз n=14
Остеокальцин сыворотки крови, нг/мл	17,19,5	12,97,1^	13,97,7	12,26,6^	11,76,5

Примечание:

^ р<0,05 при сравнении параметров у больных АС с контролем

  Больные  с низким уровнем остеокальцина отличались более высокой  активностью болезни. Они имели достоверно выше индекс ASDASсрб (3,50,8 против 3,00,7, р<0,05), тенденцию к повышению индекса BASDAI, числа воспаленных суставов, уровня СРБ, СОЭ, ЦИК. У пациентов с низким уровнем ОК имелся несколько более длительный анамнез АС и в среднем,  более поздняя стадия спондилита. Достоверно выше у них оказался функциональный индекс BASFI (5,51,3 против 4,71,2, р<0,05). 

Мы выявили отрицательную корреляционную связь между уровнем остеокальцина и индексами активности ASDASсрб (r=-0,29, р<0,05), BASDAI (r=-0,25, р<0,05),  рентгенологической стадией АС (r=-0,26, р<0,05), а также индексом BASFI (r=-0,36, р<0,05).

Таким образом, мы обнаружили, что костный метаболизм у обследованных нами больных АС характеризовался снижением костного формирования по параметру остеокальцин сыворотки крови и некоторым повышением деградации костной ткани по параметру CrossLaps сыворотки крови. Причем уровень остеокальцина отрицательно коррелировал с показателями активности АС (индексами ASDASсрб, BASDAI),  рентгенологической стадией АС, а также индексом BASFI. А показатель костной резорбции CrossLaps положительно коррелировал со степенью активности АС, что говорит о важной роли воспаления в нарушении костного метаболизма и снижении костной плотности у больных АС.

  При анализе уровня регуляторов костного обмена у больных АС в целом по группе было обнаружено, что средние значения лиганда рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в (РАНКЛ) - основного стимулятора остеокластогенеза, значимо не отличались от контрольных цифр, при этом средний уровень остеопротегерина (ОПГ) был статистически значимо повышен у больных АС. Отношение ОПГ/РАНКЛ было также достоверно выше в группе больных АС по сравнению с контролем (таблица 9). Подобные изменения, вероятно, вызывают характерную для АС оссификацию паравертебральных тканей.

Нами отмечено достоверное повышение ОПГ у больных АС с остеопорозом при сравнении с пациентами с остеопенией (5,01,7 против 4,10,9 пмоль/л, р<0,05). Повышение уровня ОПГ у больных с ОП вероятно являлось компенсаторным в ответ на костную потерю. Отношение ОПГ/РАНКЛ также было достоверно повышено  у больных АС с ОП при сравнении с пациентами с остеопенией (28,311,2 против 226,5 р<0,05).

Таблица 9.  Уровень остеопротегерина, РАНКЛ и соотношения ОПГ/РАНКЛ у больных АС и лиц контрольной группы.

Показатель	Контроль n=20	Больные АС n=72	Группы пациентов с АС (n=72)
			Норма МПК n=32	Остеопения n=26	Остеопороз n=14
ОПГ сыворотки крови, пмоль/л	2,90,8	4,61,4*	4,51,4*	4,10,9*	5,01,7*^
РАНКЛ сыворотки крови, пмоль/л	0,210,09	0,190,06	0,190,06	0,200,06	0,180,04
ОПГ/РАНКЛ	15,56,8	25,610,2*	25,610,2*	22,06,5*	28,311,2*^

Примечание:

* р<0,05 при сравнении параметров у больных АС с контролем

^ р<0,05 при сравнении параметров  больных АС с различной МПК

При высокой степени активности АС мы отметили  незначительное повышение уровня ОПГ,  но одновременно повышенным оказался и РАНКЛ, что привело к уменьшению отношения ОПГ/РАНКЛ при нарастании активности АС. Так, при значении BASDAI>4 уровень ОПГ/РАНКЛ  был равен 25,210,1, а при BASDAI<4 - 27,710,6, р>0,05. У больных с умеренной активностью по уровню индекса ASDASсрб отношение ОПГ/РАНКЛ составило 26,510,9, с высокой - 25,17,7, а с очень высокой - 24,29,6 (р>0,05).

У больных  с ранней (2) рентгенологической стадией АС соотношение ОПГ/РАНКЛ  было выше, чем у пациентов с 3 и 4 стадиями  (29,717,6, 25,68,7 и 24,59,9, р>0,05), что очевидно может отражать активно происходящий процесс формирования синдесмофитов в начальной стадии болезни. Это подтверждалось снижением уровня ОПГ и ОПГ/РАНКЛ по мере нарастания длительности АС. Так, у больных с анамнезом АС менее 10 лет соотношение ОПГ/РАНКЛ составило  27,411,7, а у больных с длительностью АС более 10 лет Ц  25,310,0.

  Имелась взаимосвязь активности АС и повышения остеокластогенеза, что подтверждалось отрицательной корреляцией соотношения ОПГ/РАНКЛ с уровнем СРБ (r=-0,38, р<0,05), СОЭ (r=-0,38, р<0,05). Кроме того выявлена обратная связь между уровнем ОПГ и длительностью АС (r=-0,28 р<0,05).

  Таким образом, несмотря на то, что  более чем у половины больных АС выявляются признаки остеопороза и остеопении, мы  отметили у них рост уровня блокатора остеокластогенеза - остеопротегерина и соотношения остеопротегерин/лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в, что может быть обусловлено характерным для АС процессом оссификации. Причем у больных с остеопорозом это повышение было значительнее и возможно имело компенсаторный характер в ответ на костную потерю.  При нарастании активности АС отмечено снижение уровня ОПГ и отношения ОПГ/РАНКЛ. Выявлена отрицательная взаимосвязь между отношением ОПГ/РАНКЛ  и такими показателями активности АС, как СРБ, СОЭ.

В целом мы обнаружили несомненную связь между высокой активностью болезни и снижением минеральной плотности костной ткани у больных АС. Костный метаболизм у пациентов с АС характеризовался повышением деградации костной ткани и снижением её формирования. Главным образом этот феномен отмечается у больных с высокой степенью активности болезни. У этих пациентов имело место и нарушение регуляции костного обмена в виде снижения уровня блокатора остеокластогенеза остеопротегерина  и отношения ОПГ/РАНКЛ, что, возможно, является причиной стимуляции резорбции костной ткани. В целом же у больных АС мы отметили повышение уровня основного блокатора остеокластогенеза ОПГ и отношения ОПГ/РАНКЛ по сравнению с контрольными значениями, что вероятно обуславливает характерный для АС процесс оссификации.

ВЫВОДЫ

1. Более чем у половины (55%) больных АС выявлено снижение минеральной плотности костной ткани: у 19% соответствующее критериям остеопороза, у 36% - остеопении. Ведущими причинами развития остеопороза у больных АС является высокая активность заболевания, а также связанное с ней нарушение костного метаболизма в виде снижения костеобразования и усиления костной резорбции.

2. Костный метаболизм у пациентов с АС характеризовался некоторым повышением  костной резорбции  и снижением костного формирования. При высокой активности АС,  прогрессировании рентгенологических изменений, с увеличением давности болезни отмечено снижение маркера костеобразования остеокальцина и повышение маркера костной резорбции Cross Laps.

3. У больных АС выявлено достоверное повышение уровня блокатора остеокластогенеза - остеопротегерина (ОПГ) и отношения остеопротегерин/растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в (РАНКЛ), приводящее, вероятно, к процессам оссификации, характерным  для АС. При прогрессировании рентгенологических изменений с увеличением давности болезни и при повышении степени активности АС отмечено снижение уровня остеопротегерина  и отношения остеопротегерин/лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в, что, возможно, является причиной активации процессов остеокластогенеза, и как следствие, усиления костной потери.

4. К факторам риска развития остеопороза у больных АС относятся высокая активность болезни, определяемая по индексам BASDAI, ASDAS; поражение периферических суставов; длительный анамнез болезни и наличие у больных выраженных функциональных нарушений по индексу BASFI. Риск развития остеопороза повышается с возрастом и при низкой физической активности пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1.  Больные анкилозирующим спондилоартритом, у которых заболевание протекает с высокой клинической и лабораторной активностью, поражением периферических суставов, наличием выраженных функциональных нарушений, а также пациенты старше 50 лет, длительно страдающие АС имеют высокий риск развития остеопороза, что требует своевременной его диагностики у данной категории больных методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

  2. Для раннего выявления возможного снижения минеральной плотности костной ткани, разработана и предложена диагностическая таблица, основанная на оценке общедоступных клинических и лабораторных показателей. Использование этой таблицы позволяет с вероятностью ошибки не более 5% предположить наличие у больного анкилозирующим спондилоартритом  снижения минеральной плотности кости. Такие больные должны быть направлены на денситометрическое обследование для своевременной диагностики остеопороза.

3. Профилактикой развития остеопороза у больных АС служит своевременно начатая терапия, направленная на подавление активности болезни, а также адекватная физическая активность пациента.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Юшина С.А. Минеральная плотность костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. Екатеринбург, 2008. -  с. 94-95
2. Юшина С.А. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом в зависимости от активности болезни/ Юшина С.А.// Тезисы Областной научно-практической конференции терапевтов. Оренбург, 2008. -  с. 36-37.
3. Юшина С.А. Состояние минеральной плотности костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом в зависимости от клинических характеристик болезни/ Юшина С.А., Бугрова О.В.//Сборник материалов V Съезда ревматологов России. Москва, 2009. -  С. 133.
4. Юшина С.А. Изменения некоторых показателей костного формирования и костной резорбции у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А.// Информационный архив/ Теоретический и научно-практический журнал. - Оренбург 2009. -  том 3. - № 4. - С. 78-80.
5. Юшина С.А. Факторы риска остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В., Беляева О.Н., Попова Г.Н.// Актуальные вопросы ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов. Оренбург, 2010. - С. 149-151.
6. Юшина С.А. Некоторые особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом/Юшина С.А., Бугрова О.В., Овчинникова Н.А.// Тезисы IV Российского конгресса по остеопорозу, 26-29 сентября, 2010, Санкт-Петербург. Остеопороз и остеопатии, 2010. - 1. - С. 90
7. Юшина С.А. Изменения в системе остеопротегерин - расворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Тезисы Ежегодной научно-практической конференции Системные ревматические болезни и спондилиты. Москва, 26-29 сентября 2010. - С. 62.
8. Юшина С.А. О возможных механизмах развития остеопороза у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А.// Актуальные вопросы современной нефрологии. Сборник материалов Областной научно-практической конференции нефрологов. Оренбург. -  2011. - С. 89-91.
9. Юшина С.А. Изменения параметров кальциевого обмена у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Тезисы II Всероссийского конгресса ревматологов России. Ярославль, 26-29 сентября 2011. - С 92.
10. Юшина С.А. Состояние системы остеопротегерин Ц растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В.// Российский аллергологический журнал Ц 2011. Ц 4(1). - С. 434-435.
11. Юшина С.А. Особенности метаболизма костной ткани у больных анкилозирующим спондилоартритом/ Юшина С.А., Бугрова О.В., Овчинникова Н.А., Александрова И.А.// Остеопороз и остеопатии Ц 2011. Ц 2. Ц с. 15-18.
12. Юшина С.А. Показатели костного метаболизма и его регуляции у больных анкилозирующим спондилоартритом/Юшина С.А., Бугрова О.В., Кайсаров Г.А.//Российский аллергологический журнал Ц 2012. Ц 1(1). С. 357-358.
13. Юшина С.А. Маркер костеобразования остеокальцин у больных анкилозирующим спондилитом/Юшина С.А., Бугрова О.В.// Сборник материалов VII Всероссийской конференции ревматологов России. Владимир, 23-26 мая, 2012. С 59.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАШЕНИЯ

АС - анкилозирующий спондилоартрит

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ГКС - глюкокортикостероиды

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

МПК - минеральная плотность костной ткани

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОК - остеокальцин

ОП - остеопороз

ОПГ - остеопротегерин

РАНК - рецептор активатора нуклеарного фактора каппа-в

РАНКЛ - лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-в

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СОЭ - Скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ЧВС - число воспаленных суставов

ASDAS - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index 

CrossLaps - С-концевые телопептиды коллагена Iтипа

DEXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

MASES - Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score

SD - стандартное отклонение

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине