Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
Шовкун Людмила Анатольевна
Особенности клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких при использовании комбинированных методов терапии
14.00.10 - Инфекционные болезни
14.00.26 - Фтизиатрия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Ростов-на-Дону
2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования
Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Аксенова Валентина Александровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Пшеничная Наталья Юрьевна
доктор медицинских наук, профессор Борисов Сергей Евгеньевич
доктор медицинских наук, профессор Борзенко Александр Сергеевич
Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный
медицинский университет
Защита состоится л ЕЕЕЕ 2008г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер.,29).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете
Автореферат разослан л_____________________2008г.
Ученый секретарь диссертационного
совета, к.м.н. Кузина Т.Н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Туберкулез легких (ТЛ) в настоящее время продолжает оставаться одной из наиболее острых социально-экономических проблем, без решения которой нельзя прогнозировать положительное развитие государственных стратегических программ (В.Ю. Мишин с соавт, 2004; М.И. Перельман с соавт., 2006).
Наиболее распространенная форма туберкулеза легких - инфильтративная. В настоящее время для этой формы характерно быстрое возникновение деструкции легочной ткани с последующим бактериовыделением, что и объясняет эпидемическую опасность данной категории больных. Именно недостаточная эффективность терапии пациентов с инфильтративным туберкулезом легких (ИТЛ), определяет формирование бациллярного ядра и, соответственно, эпидемическую ситуацию в Российской Федерации (В.Ю.Мишин с соавт.,2001; А.Г.Хоменко с соавт., 1998; В.И.Чуканов с соавт.,2005, 2006).
Трудности лечения ИТЛ, особенно мультирезистентных форм, имеют определенные причины. Одна из самых главных - снижение или полное отсутствие эффекта от применения антибактериальных противотуберкулезных препаратов (ПТП), что обусловливает необходимость назначения их большого количества (не менее 5-6). Это, в свою очередь, способствует развитию побочных осложнений и токсических реакций со стороны различных органов и систем (С.Е.Борисов с соавт, 2001, 2006; В.В.Ерохин с соавт, 2003).
Клинические исходы ИТЛ в значительной степени зависят от состояния иммунологической реактивности организма. Центральным звеном резистентности к туберкулезу является клеточный иммунитет. Поэтому помимо назначения этиотропной и патогенетической терапии при туберкулезной инфекции используют и препараты для иммунокоррекции (В.В.Ерохин, 2003; Н.А.Жук, 2005; Л.А.Иванова,2003; В.А.Краснов с соавт., 2003.; В.А.Соколова с соавт., 2003).
Особое значение при ИТЛ имеет свободнорадикальное окисление (СРО), являющееся главным бактерицидным фактором в процессе фагоцитоза. Стимуляция СРО при ИТЛ является, несомненно, защитной реакцией организма, направленной на уничтожение возбудителя. Однако, собственные антиоксидантные системы микобактерий туберкулеза (МБТ) предотвращают их гибель, что способствует незавершенности фагоцитоза, а продолжающаяся генерация свободных радикалов, уже, не причиняя вреда МБТ, вызывает деструкцию окружающих тканей легкого. Доказана роль перекисного окисления липидов - самой распространенной разновидности СРО в формировании лекарственной устойчивости МБТ (Б.М.Малиев с соавт., 2005).
Следует отметить, что основные ПТП обладают значительной гепатотоксичностью ( А.С.Мамалат, 1970) и само противотуберкулезное лечение может стимулировать СРО (Т.И Виноградова, 1994). В этом аспекте представляется необходимым использование комплексного воздействия различных факторов патогенетической терапии, таких как иммунокоррекция и антиоксидантная терапия, которые благоприятно влияют как на специфическое, так и неспецифическое воспаление в легких (S. Ehlers et al., 2001; C. Lienhardt et al., 2002).
В последние годы доказана эффективность сверхмалых доз (СМД) лекарственных веществ (И.П.Ашмарин, 1999; Е.Б.Бурлакова, 1999; О.И.Эпштейн с соавт., 2005). В практической медицине более двухсот лет с успехом используются СМД лекарственных веществ, изготавливаемые по особой технологии, разработанной немецким врачом С.Ганеманом (1796), который не только разработал технологию, но и обосновал принципы и показания для применения этих лекарственных веществ, положенные им в основу нового направления в медицине - гомеопатии. Время подтвердило эффективность гомеопатии и в 1995 г. Минздрав РФ приказом №335 разрешил применение гомеопатического метода в практическом здравоохранении, гомеопатические препараты включены в Государственный реестр лекарственных средств РФ.
Вместе с тем, недостаточно изученным является влияние СМД лекарственных веществ (гомеопатической терапии) на эффективность лечения больных ИТЛ. Данные литературы о возможности использования гомеопатических препаратов в качестве активаторов иммунного ответа единичны и не носят концептуального характера, а данные о влиянии на процессы СРО в доступной литературе вообще отсутствуют. Совершенно не изучена регуляция гомеостаза макроорганизма на уровне воздействия СМД лекарственных веществ. Поэтому представляет интерес включение в стандартную схему лечения ИТЛ сверхмалых доз лекарственных веществ (гомеопатических препаратов), способных повысить эффективность лечения и предупредить развитие побочных явлений. Лечение ИТЛ гомеопатическим методом предполагает обязательное назначение антибактериальных противотуберкулезных препаратов.
В литературе имеются сведения об использовании сверхмалых доз лекарственных веществ в комплексном лечении ТЛ (Н.М.Вавилова,1997; В.В.Синельников, 2005). К сожалению, данные о несомненной эффективности гомеопатии, приводимые в этих работах, не позволяют выработать тактику применения гомеопатических средств для лечения ИТЛ. Все вышеизложенное диктует необходимость изучения возможности повышения эффективности лечения больных ИТЛ при использовании стандартной терапии в сочетании с гомеопатическими препаратами.
Выполнение работы осуществлялось в рамках договора № 026/211/001. Работа входит в УОтраслевую программу по традиционной медицине и гомеопатии на 2001-2005 г.г.Ф (Указание МЗ РФ № 468-У от 12.05.2000г.) по теме: Научное обоснование, разработка и усовершенствование методов традиционной медицины и гомеопатии: Оптимизация противотуберкулезной терапии применением гомеопатических препаратовФ.
Цель работы: Оптимизация методов повышения эффективности стандартной терапии инфильтративного туберкулеза легких с учетом особенностей патогенеза.
Задачи исследования
- Выявить клинико-иммунологические и биохимические особенности течения инфильтративного туберкулеза легких (ИТЛ) у больных с выделением лекарственно чувствительных (ЛЧ) и лекарственно устойчивых (ЛУ) штаммов микобактерий туберкулеза.
- Дать сравнительную клиническую характеристику, иммунного статуса и СРО у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ при назначении стандартных режимов терапии.
- Выявить особенности клинико-лабораторных проявлений у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ при назначении потенцированной перекиси водорода на фоне стандартных режимов терапии.
- Исследовать клинико-иммунологические особенности и СРО при ИТЛ у больных с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ при назначении многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ на фоне стандартных режимов терапии.
- Провести анализ клинических особенностей, состояния иммунного статуса и СРО у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ при назначении потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ на фоне стандартных режимов терапии.
- Дать сравнительную оценку результатам лечения при проведении стандартной противотуберкулезной терапии и комбинированных методов терапии у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ.
- Оценить влияние комбинированных методов терапии на развитие осложнений и токсических побочных реакций при назначении стандартной противотуберкулезной терапии у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ.
8. Разработать и обосновать алгоритм комбинированной терапии ИТЛ с использованием потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ у больных с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ.
Научная новизна
Впервые установлены особенности клинических проявлений, иммунного статуса и СРО у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ при использовании потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ на фоне стандартной терапии.
Показано нормализующее влияние СМД лекарственных веществ на клиническое состояние, иммунный статус и свободнорадикальное окисление у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ.
Впервые разработаны научно обоснованные схемы лечения больных ИТЛ, выделяющих ЛЧ и ЛУ МБТ с использованием потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ на фоне стандартной терапии и доказана их высокая терапевтическая эффективность.
Установлено, что применение СМД лекарственных веществ на фоне стандартной терапии у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ позволяет предупредить и устранить побочные токсические, аллергические и дисбиотические реакции на противотуберкулезные препараты (ПТП).
Практическая значимость исследования
- В результате исследования разработана тактика и алгоритм патогенетического лечения больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ штаммов МБТ с применением потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ на фоне стандартной терапии, способствующие быстрому купированию симптомов интоксикации, нормализации иммунного статуса и СРО.
- Применение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ на фоне стандартной терапии у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛЧ штаммов МБТ позволяет значительно (более чем в два раза) повысить эффективность стандартной терапии, что сопровождается сокращением сроков закрытия полостей распада и абациллирования.
3. Применение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ на фоне стандартной терапии у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ позволяет предупредить развитие и устранить побочные токсические, аллергические и дисбиотические реакции на ПТП, что особенно важно у больных с лекарственной устойчивостью, которые нуждаются в большей коррекции антибактериальной терапии.
Основные положение диссертации, выносимые на защиту
1. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких характеризуется, особенно у больных с рецидивом, выраженной направленностью Th-2 иммунного ответа с наклонностью к аллергизации и аутоиммунным реакциям, на фоне угнетения клеточного звена иммунного статуса, что сопровождается достоверным уменьшением зрелых лимфоцитов СD3+, СD4+, иммунорегуляторного индекса СD4+/СD8+, увеличением в периферической крови клеток СD8+, СD16+, а также значительным снижением пролиферативной функции лимфоцитов на специфический (PPD) и неспецифический фактор (ФГА), что свидетельствует о выраженной иммуносупрессии и анергии. На фоне высокого содержания противотуберкулезных антител G, антител к нативной ДНК, ИЛ-4 и угнетения продукции ИФН-г выявлено снижение способности клеток к апоптозу (СD95+), что ведет к хронизации процесса и способствует персистенции возбудителя в организме.
2. Патоморфоз инфильтративного туберкулеза легких характеризуется распространенными формами, наличием больших деструктивных изменений в легочной ткани, быстрым возникновением выраженных симптомов интоксикации, особенно, у больных с рецидивом заболевания, что требует назначения патогенетической терапии в интенсивную фазу стандартных режимов лечения и отличается вариабельностью иммунологических параметров, интенсификацией свободнорадикального окисления.
3. У больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением ЛЧ или ЛУ штаммов МБТ применение СМД лекарственных веществ и потенцированной перекиси водорода на фоне стандартной терапии позволяет существенно улучшить клиническое состояние больных, проводить коррекцию иммунного статуса и свободнорадикального окисления.
4. Разработаны новые методы комбинированного лечения с использованием потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ для лечения больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением ЛЧ или ЛУ штаммов МБТ, что позволяет значительно повысить эффективность стандартной терапии, более чем в два раза, сократить сроки закрытия полостей распада и абациллирования.
5. Использование СМД лекарственных веществ и потенцированной перекиси водорода на фоне стандартной терапии позволяет предотвратить и устранить побочные реакции и осложнения при проведении стандартной антибактериальной терапии и способствует лучшей переносимости антибактериальных препаратов.
Практическое использование результатов лечения
Результаты исследования внедрены в работу Ростовского областного клинического и его филиала Городского противотуберкулезных диспансеров, Областного детского туберкулезного санатория Сосновая дача, Новочеркасской туберкулезной больницы, Таганрогского, Шахтинского, Кабардино-Балкарского Республиканского противотуберкулезного диспансера и включены в курс чтения лекций и проведения семинарских занятий со студентами, интернами и ординаторами Рост ГМУ.
Публикации
По результатам исследования опубликовано 77 печатных работ (из них 8 в изданиях, рекомендованных ВАК), включая 4 патента на изобретение, 2 монографии, 1 методическое пособие для врачей практического здравоохранения.
Изобретения по теме диссертации
Патент на изобретение № 23022251 Способ лечения больных туберкулезом легких; патент на изобретение № 2312673 Способ лечения больных туберкулезом легких; положительное решение на заявку № 2007103951/14(004254) Способ лечения больных туберкулезом легких; положительное решение на заявку № 2007103953/14 (004256) Способ лечения больных туберкулезом легких; приоритетная заявка № 2007138249 Способ лечения больных деструктивными формами туберкулеза легких.
Объем и структура диссертации
Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы (глава 1), результатов собственных исследований (главы 2Ц6), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 365 страницах компьютерного текста, включает 117 таблиц, иллюстрирована 9 рисунками. Список литературы включает 378 источников, из них 256 отечественных и 122 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 245 больных ИТЛ в возрасте от 20 до 67 лет. Обследование пациентов осуществлялось на клинической базе кафедры туберкулеза Ростовского государственного медицинского университета - в легочно-терапевтическом отделении Ростовского филиала ГУЗ Противотуберкулезный клинический диспансер Ростовской области.
ИТЛ у обследованных больных диагностирован в соответствии с классификацией клинических форм туберкулеза, утвержденной приказом МЗ РФ № 109 от 21.03.03г. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации, на основании типичной клинико-рентгенологической картины и подтвержден бактериоскопическим и бактериологическим обнаружением микобактерий туберкулеза. Антибактериальная противотуберкулезная терапия проводилась также согласно стандартным режимам лечения в соответствии с приказом МЗ РФ № 109 от 21.03.03г. Перед проведением обследования и лечения у всех пациентов было получено добровольное информированное согласие в соответствии с требованиями научно-доказательной медицины.
Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Для повышения эффективности рандомизации применялась предварительная стратификация - распределение вариантов лечения осуществлялось в однородных группах больных, сформированных по признаку - лекарственная чувствительность (устойчивость) микобактерий к противотуберкулезным препаратам. Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.
На основании результатов бактериологического исследования все обследованные были разделены на группы, включающие пациентов с выделением лекарственно чувствительных (ЛЧ) - 119 чел. и лекарственно устойчивых (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) - 126 чел.
Таблица 1
Характеристика больных, включенных в исследование
| Метод лечения | Контингент обследованных больных | |||||
Больные с лекарственной чувствительностью микобактерий | Больные с лекарственной устойчивостью микобактерий | |||||
муж. | жен. | Всего | муж. | жен. | Всего | |
Стандартная терапия | 18 | 12 | 30 | 24 | 6 | 30 |
Комбинированная терапия | 56 | 33 | 89 | 73 | 23 | 96 |
ИТОГО | 74 | 45 | 119 | 97 | 29 | 126 |
Все больные были разделены на группы:
- Группа сравнения 1-ЛЧ - 30 больных, выделяющих ЛЧ МБТ
- Группа сравнения 2-ЛУ - 30 больных, выделяющих ЛУ МБТ
3. Основная группа 1-ЛЧ - 30 больных, с включением в стандартные режимы терапии потенцированной перекиси водорода
4. Основная группа 1-ЛУ - 30 больных, с включением в стандартные режимы терапии потенцированной перекиси водорода
5. Основная группа 2-ЛЧ - 30 больных, с включением в стандартные режимы терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ
6. Основная группа 2-ЛУ - 30 больных, с включением в стандартные режимы терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ
7. Основная группа 3-ЛЧ - 29 больных, с включением в стандартные режимы терапии потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ
8. Основная группа 3-ЛУ - 36 больных, с включением в стандартные режимы терапии потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата сверхмалых доз лекарственных веществ
При включении пациентов в исследование оценивали основные проявления туберкулезной интоксикации, бронхолегочные симптомы, степень выраженности инфильтративных изменений в легочной ткани, наличие полостей распада и массивность бактериовыделения.
Показатели, не имеющие количественного измерения, оценивали по специально разработанной верификационной шкале баллов. Степень выраженности клинических проявлений, массивности бактериовыделения, распада легочной ткани и распространенности инфильтрации оценивали по 3-х бальной шкале (от 0 до 3-х баллов в зависимости от степени выраженности симптомов). Верификацию диагноза туберкулеза легких проводили путем исследования мокроты и смывов из бронхов с помощью бактериоскопии при окраске по Циль-Нильсону и люминесцентной микроскопии. Выделение культур M. tuberculоsis проводили с помощью посева на среду Левенштейна-Йенсена и культивирования в бактериологическом анализаторе BACTEC. Для решения поставленных задач был использован комплекс клинических, параклинических, иммунологических, биохимических и статистических методов. Исследования иммунного статуса проведены в лаборатории иммунологии Ростовского НИИ микробиологии и паразитологии (директор проф., д.м.н. А.П. Шепелев).
Иммунологическое обследование пациентов осуществляли при поступлении в стационар и через 4 месяца от начала проведения терапии.
Определение популяций и субпопулляций иммунокомпетентных клеток осуществляли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (ООО СОРБЕНТ, Россия): к CD3, CD4, CD8, CD20, CD16. Количественную оценку клеток, функционально готовых к апоптозу, определяли с помощью моноклональных антител к CD95 лимфоцитов. Результаты учитывали с помощью люминесцентного микроскопа. Функциональную активность лимфоцитов определяли по их способности пролиферировать в ответ на действие как поликлонального Т-митогена (ФГА), так и специфического антигена (PPD) в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с радиометрическим учетом по включению Н- тимидина и с последующим расчетом индекса стимуляции (ИС - количество импульсов в минуту при стимуляции / количество импульсов в минуту при спонтанном культивировании) (В.Н. Федосеева и соавт., 1993). Определение циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови производили методом селективной преципитации в 3,75% ПЭГ с последующим определением плотности преципитата (Ю.А. Гриневич, 1981). Уровень цитокинов (ИЛ-4, ИФНг) в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (тест-системы ООО Цитокин, г. Санкт-Петербург). Содержание иммуноглобулинов классов IgA, IgM и IgG в сыворотке крови изучали методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу G. Manchini et al. (1965) с использованием иммуноспецифических сывороток производства ИмБио (Россия). Содержание IgE исследовали методом ИФА (тест-системы Вектор-Бест, г. Новосибирск). Содержание противотуберкулезных антител, антител к ДНК нативной и денатурированной определяли с помощью ИФА (тест-системы Вектор-Бест, г. Новосибирск). Интенсивность кислород-зависимого метаболизма нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном тесте восстановления нитросинего тетразония (НСТ) (В.В. Меньшикова и соавт., 1989; Б.В. Пинегин и соавт, 1992,). Коэффициент стимуляции НСТ-теста высчитывали по следующей формуле: К ст. = НСТ стим./НСТ сп.
Показатели СРО определяли в биохимической лаборатории Ростовского НИИ онкологии (директор действительный член АН РФ и АМН РФ, проф., д.м.н. Ю. С. Сидоренко)
Определение показателей проводили при поступлении в стационар и через 4 месяца после начала проведения терапии. Люминолзависимую хемилюминесценцию (ХЛ) плазмы крови, индуцированную перекисью водорода, проводили по методу В.А.Шестакова с соавт. (1979). Светосумму ХЛ регистрировали в течение 6 секунд и выражали в имп./6 сек. Активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах и плазме крови определяли по методу C.C. Winterburn et al. (1975). Активность каталазы определяли по методу М.А. Королюк с соавт. (1988). Активность фермента выражали в международных единицах. Определение активности миелопероксидазы (МПО) определяли колориметрически (М.З.Саидов, Б.В.Пинегин, 1991). Результат выражали в единицах оптической плотности в расчете на 1 мг белка в минуту.
Для определения нормативных показателей иммунного статуса и СРО были обследованы 20 здоровых доноров в возрасте от 20 до 65 лет.
В работе предлагаются новые методы лечения туберкулеза легких.
МЕТОД 1. Дополнительно к стандартным режимам антибактериальной терапии (согласно приказу №109 МЗ РФ от 21.03.03г.) была назначена потенцированная перекись водорода, приготовленная на основе 3%-ного аптечного препарата (№ 74/614/30, Код АТС D08АХ01) по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 10 дней - 4 курса, с интервалом 20 дней (в течение 4 месяцев). Препарат отменяют при закрытии полости распада.
МЕТОД 2. Для осуществления данного метода лечения к стандартным режимам противотуберкулезной терапии (согласно приказу №109 МЗ РФ от 21.03.03г.) дополнительно назначали многокомпонентный гомеопатический препарат следующего состава: апис меллифика (Apis mellifica) 6 (№ 95/335/135), хина оффициналис ( Quinine) 6 (№ 95/335/930), хелидониум маюс (Chelidonium majus) 6 (№ 95/335/332), станнум (Stannum metallicum) 6 (№95/335/891), сангвинария (Sangvuinaria canadensis) 6 (№95/335/990), калиум бихромикум (Potassium bichromate) 6 (№ 95/555/654), карбо вегетабилис (Carbo vegetabilis) 6 ( № 95/335/290), расторопша пятнистая (Carduus marianus) 6 (№ 95/335/297) по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 4 месяцев.
МЕТОД 3. Для осуществления данного метода лечения к стандартным режимам противотуберкулезной терапии (согласно приказу №109 МЗ РФ от 21.03.03г.) дополнительно назначали препарат потенцированной перекиси водорода и многокомпонентный препарат СМД лекарственных веществ по алгоритмам указанным в методах 1 и 2.
Все компоненты комплекса СМД лекарственных веществ внесены в Государственный Реестр лекарственных средств (официальное издание по состоянию на 31 марта 2001г., том 1, Москва, 2001) согласно перечню гомеопатических препаратов, разрешенных к применению в соответствии с приказом Минздравмедпрома России от 29.11.95г.№ 335 (приложение 4).
Выбор лекарственных веществ в СМД определялся наличием многообразных симптомов туберкулеза легких, связанных с нарушением гемодинамики бронхолегочной системы, отечного синдрома (в стадии экссудации), выраженной дыхательной и сердечной недостаточностью, нарушением обезвреживающей функции печени.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием компьютерной программы Statistica 6,0. Уровень статистической значимости различий (p) определяли с помощью доверительного критерия Стьюдента для абсолютных и относительных величин (при числе наблюдений больше 30) и критерия Фишера (при числе наблюдений меньше 30).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Установлено, что особенностью современного течения ИТЛ являются распространенные формы, которые чаще встречаются у неработающих (67,0 %) мужчин трудоспособного и репродуктивного возраста. Среди больных преобладали лица социально неблагополучные (низкое материальное обеспечение, отсутствие санитарной культуры, хронический алкоголизм, пребывание в ИТУ в анамнезе). При обращении выявлено 63,3% больных (155 чел.) и только 36,7% больных (90 чел.) - при профосмотрах, что свидетельствует о несвоевременном выявлении ИТЛ, большую часть больных составили мужчины - 69,8% больных.
При анализе клинической картины ИТЛ у больных, выделяющих ЛЧ и ЛУ штаммы МБТ, установлено, что подавляющее большинство (90,6%) больных находилось в трудоспособном возрасте (20-60 лет) - 222 чел., с преобладанием лиц молодого и среднего возраста (20-40 лет), что определяет социальную значимость проблемы.
Патоморфоз ИТЛ характеризовался преимущественно верхнедолевой локализацией. У впервые выявленных больных с выделением ЛЧ МБТ чаще наблюдались ограниченные процессы: бронхонодулярные и округлые инфильтраты (89,4 8,9%), размер полостей распада составлял до 2-х см и от 2-х до 4-х см, а клиническая картина ИТЛ у больных с выделением ЛУ МБТ сопровождалась более выраженными симптомами интоксикации, большим объемом поражения легочной ткани и наличием больших деструктивных изменений распада. ЛУ МБТ были выделены у 126 пациентов, в том числе монорезистентность выявлена у 36 пациентов (28,6%), полирезистентность - у 56 пациентов (44,4%) и множественная лекарственная устойчивость выявлена у 34 пациентов (27,0%). У больных ИТЛ выявлена устойчивость к ПТП: к изониазиду (10 мкг/мл) - у 42 больных (33,3%), рифампицину (80 мкг/мл) - у 46 (36,5%), стрептомицину (10мкг/мл) - у 38 (30,2%), канамицину (50мкг/мл) - у 21 (16,7%), к этамбутолу (2мкг/мл) - у 13 больных (10,3%).
Установлено, что у больных ИТЛ как у впервые выявленных, так и у больных с рецидивом заболевания, отмечены нарушения в Т-клеточном звене иммунной системы, более выраженные у больных с рецидивом и выделяющие ЛУ МБТ. Имело место снижение функциональной (в группе сравнения -1-ЛЧ - СД4+/СД8+ - 1,160,13 и в 2-ЛУЦ 0,940,02, контроль 1,980,14, р<0,05) и пролиферативной активности лимфоцитов (индекс РБТЛ с ФГА в 1-ЛЧ - 60,55,2 и PPD - 1,50,3, контроль - 104,726,6 и 2,70,3 соответственно, р<0,05). У всех больных была снижена способность клеток к апоптозу, особенно у пациентов с выделением ЛУ МБТ (в группе сравнения 2-ЛУ - СД95+ - 7,690,53%, у здоровых - 17,70,97%, р<0,05). Количество СД16+ и СД20+ было повышенным у всех больных и достоверных различий между пациентами, выделяющими ЛЧ МБТ и ЛУ МБТ, не установлено. Уровень СД16+ в группе сравнения 1-ЛЧ был 17,51,46%, в 2-ЛУ - 18,520,57%, у здоровых - 8,91,11%, (р<0,05). Отмечено повышенное содержание СД20+ в 1-ЛЧ группе сравнения до 25,211,19%, в 2-ЛУ сравнения - 28,100,70%, у здоровых - 18,21,02%, (р<0,05). На фоне гиперактивации гуморального звена иммунного ответа отмечены аутоиммунные (АТ к ДНК нативной в группе сравнения 1-ЛЧ 50,009,10%, у здоровых - 15,005,3%, р<0,05) и аллергические реакции (в группе сравнения 1-ЛЧ - общий JgE 397,6244,84 МЕ/мл, у здоровых - 64,124,89 МЕ/мл, р<0,05). Кроме этого отмечался высокий уровень образования активных форм кислорода (АФК), что проявлялось повышенным цитолизом клеток и распадом легочной ткани. Полученные нами результаты совпадают с данными литературы о стимуляции процессов СРО при развитии туберкулеза (В.А.Краснов с соавт., 2005; О.Б.Нечаева, Е.И.Скачкова, 2003; И.А.Сиренко, С.А.Шматько, 2004,).
Известно, что ведущая роль в противомикробной защите принадлежит процессам СРО. Микробицидное действие фагоцитов на 90% связано с продукцией АФК (Д.Н.Маянский, И.Г.Урсов, 1997),. Однако МБТ характеризуются высокой устойчивостью к действию in vitro супероксидного анион-радикала, перекиси водорода и гипохлорит-иона (В.А.Краснов с соавт., 2005).
До начала лечения нами обнаружены существенные нарушения между антиоксидантными и прооксидантными системами организма как у впервые выявленных больных с выделением ЛЧ МБТ, так и у пациентов с рецидивами туберкулеза с ЛУ МБТ. Эти исследования подтверждали наличие значительных деструктивных изменений в легких у всех больных, особенно с ЛУ МБТ. Распад легочной ткани наблюдался у 83,23,4% при ЛЧ МБТ и у 100,05,3 % пациентов при ЛУ МБТ. У всех больных с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ до начала терапии интенсивность спонтанного свечения крови значительно превышала нормальные величины, характеризующие контрольную группу здоровых доноров. Показатель интенсивности ХЛ в группах сравнения 1-ЛЧ был 4753,24221,15имп./6сек., в 2-ЛУ - 4442,23334,21 имп./6сек., в контроле - 3310,00219,04 имп./6сек. (р<0,05). Эти данные свидетельствуют о стимуляции процессов СРО в организме больных ИТЛ, что может быть проявлением защитной реакции организма, связанной с активированием фагоцитов. Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь антиоксидантные ферменты - СОД и каталаза. Снижение активности этих ферментов влечет за собой не только повреждение микобактерий, но и лизис окружающих тканей. Активность СОД больных с ЛЧ МБТ была почти в два раза ниже показателя у здоровых доноров ( в группе сравнения 1-ЛЧ - 6,081,43, в контроле - 11,460,83 у.е./мгНв, p < 0,05) и не обеспечивала сохранения равновесия между анти- и прооксидантными системами организма. У всех больных ИТЛ до начала противотуберкулезной терапии активность каталазы эритроцитов была снижена: у больных группы сравнения 1-ЛЧ уровень был 94,75 2,36 мкМ Н2О2/мин*мгНв, более выраженное снижение активности фермента (61,211,54 мкМ Н2О2/мин*мгНв) наблюдалось у больных в 2-ЛУ группе сравнения (p < 0,05), у здоровых - 133,511,77 мкМ Н2О2/мин*мгНв. Активность каталазы плазмы у всех больных ИТЛ, независимо от лекарственной чувствительности возбудителя, была повышена по сравнению с показателями здоровых доноров (в группах сравнения 1-ЛЧ - 45,013,42 и 2-ЛУ - 46,852,67, у здоровых - 32,432,53 мкМ Н2О2/мин*л, р<0,05). Это расценено нами как следствие деструктивных процессов в клетках. Каталаза является внутриклеточным ферментом и считается, что внеклеточная защитная роль каталазы незначительна (Н.К.Зенков с соавт., 2001).
Все впервые выявленные больные ИТЛ с ЛЧ МБТ получали стандартную терапию согласно интенсивной фазе 1 режима химиотерапии, а больные с рецидивом ИТЛ с ЛУ МБТ получали стандартное лечение в соответствии с характером лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам (приказ № 109 от 21.03.03 г. МЗ РФ).
Проведенный нами ежемесячный анализ клинических проявлений ИТЛ показал медленную динамику их регрессии. Так, за первые два месяца в группах пациентов с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ достоверного уменьшения количества больных с выраженными симптомами заболевания не отмечалось, а некоторое улучшение клинической картины ИТЛ произошло только к 4-му месяцу лечения (общая слабость наблюдалась в группах сравнения 1-ЛЧ у 34,7 8,7% и в 2-ЛУ - у 91,7 5,0% больных). Бронхолегочные симптомы одышка, кашель, отхождение мокроты и сухие хрипы отмечались в 1- ЛЧ группе в среднем у 40,0% больных, в 2-ЛУ - у 87% пациентов. Особенно малозначительная динамика наблюдалась у больных с ЛУ МБТ. Выраженность клинических симптомов по бальной шкале сохранялась на уровне 2,0-2,5 баллов.
При проведении стандартной терапии у больных с ЛУ и ЛЧ МБТ отмечены побочные реакции на ПТП: у больных с ЛУ МБТ в 40,00% случаев, а у больных с ЛЧ МБТ в 26,7%. Наиболее часто встречались гепатотоксические и дисбиотические реакции. Появление побочных реакций в процессе лечения ПТП требовало коррекции схем лечения, замены препаратов и проведения корригирующей терапии для ликвидации этих осложнений. Недостаточная эффективность стандартных режимов терапии выражалась и в отсутствии нормализации иммунного статуса, особенно у больных с выделением ЛУ МБТ. Противотуберкулезная терапия согласно стандартным режимам у всех больных, а особенно у пациентов с ЛУ МБТ не сопровождалась нормализацией функциональной и пролиферативной активности лимфоцитов (в группе сравнения 1-ЛЧ СD4+ до лечения - 33,011,68% и после лечения - 32,051,65%; в группе сравнения 2-ЛУ - 29,150,75% и 29,081,40% соответственно, р>0,05), наблюдалась активация гуморального звена иммунного ответа и снижение активности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов (НСТ ст./сп. до лечения - 1,610,13у.е, после леченияЦ 1,640,09 у.е.; в 2-ЛУ - 1,440,07у.е. и 1,390,14 у.е соответственно, р>0,05). На этом фоне наблюдалось сниженное количество клеток, экспрессирующих СD95+ (в группе 1-ЛЧ - 10,21,11%, а в 2-ЛУ - 8,230,49%, у здоровых - 17,70,97%, р<0,05). Изучение пролиферативной функции лимфоцитов в РБТЛ выявило отсутствие нормализации индекса пролиферативной активности при стимуляции ППД и ФГА, по сравнению с показателями до лечения, что свидетельствовало о значительной функциональной недостаточности лимфоцитов, связанной, вероятно, с супрессивным действием антибактериальных препаратов. Кроме того, в среднем у 50% пациентов с ЛЧ МБТ и у 100% больных с ЛУ МБТ в сыворотке крови не отмечалось снижения уровня противотуберкулезных IgG, а уровень общего IgЕ значительно превышал значения аналогичных показателей у здоровых доноров ( в 1 ЛЧ - 389,578,3, в 2 ЛУ - 372,0031,80 МЕ/мл, у здоровых - 64,124,89 МЕ/мл, р<0,05). На этом фоне отсутствовала нормализация в показателях ИЛ-4 у всех пациентов, а уровень ИФН г оставался ниже, особенно у больных с ЛУ МБТ, чем у здоровых доноров (в группах сравнения в 1-ЛЧ - 14,32 3,83 пг/мл, в 1-ЛУ - 2,190,15 пг/мл, у здоровых - 22,144,73пг/мл, р<0,05. Исследование аутоиммунных реакций показало наличие антител к нативной ДНК в 1-ЛЧ у 43,33 7,30%, в 2- ЛУ - 63,333,6%, у здоровых - 15,055,3%, (р<0,05).
Данные, полученные нами при изучении СРО через 4 месяца после проведения противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам, также свидетельствовали об отсутствие положительных изменений у всех больных 1-ЛЧ и 1-ЛУ групп сравнения, но особенно у пациентов с ЛУ МБТ. Интенсивность ХЛ не изменилась и составила до лечения в 1 ЛЧ - 4442,23 334,21, а после лечения - 4612,23 276,31 имп./6 сек., и ее уровень оставался выше аналогичного показателя у здоровых доноров (3310,00 219,04 имп/6сек, p<0,05). Активность СОД также достоверно не изменилась (в 1-ЛЧ до лечения - 6,08 2,13, после лечения в течение 4-х месяцев - 6,78 1,97 у.е./мгНв) и была существенно ниже, чем у здоровых доноров (11,46 0,83 у.е/мгНв) (p<0,05). Активность каталазы эритроцитов также не изменилась и сохранялась на сниженном уровне (у больных 2-ЛУ группы 61,65 4,54 - до лечения и 63,32 5,94 мкМ Н2О2/мин* мг Нв - после лечения) (p> 0,05).
МПО активность у больных после проведения стандартной терапии осталась также на прежнем уровне: 2,721 0,31 у.е./мг * мин. - до лечения и 2,622 0,22 у.е./мг * мин. после лечения; (p > 0,05). При сравнении эффективности лечения у больных, получавших только стандартную терапию, установлено, что у больных 1-ЛЧ группы сравнения показатель закрытия полостей распада составил всего 32,18,5%, прекращения бактериовыделения - 58,39,0%, рассасывания инфильтративных изменений - 26,78,1%, а у пациентов 2-ЛУ группы сравнения - 13,36,1%, 40,08,9% и 16,76,8% соответственно, что свидетельствовало о недостаточной эффективности стандартной терапии.
Недостаточная эффективность стандартных режимов антибактериальной терапии, высокая частота побочных реакций на ПТП, отсутствие положительных изменений в иммунном статусе и системе СРО диктовали настоятельную необходимость применения патогенетических методов терапии, направленных на повышение эффективности лечения, нормализацию иммунных нарушений и усиление роли антиоксидантной системы организма в интенсивную фазу стандартной терапии.
В соответствии с Методическими рекомендациями МЗ РФ Методика дифференцированного использования антиоксидантов и других патогенетических средств в комплексном лечении больных туберкулезом легких (приложение №4 к приказу МЗ РФ №291 от 19.07.1996) мы использовали в стандартной терапии ИТЛ альфа-токоферол. По данным литературы (С.Б.Вольф с соавт.,2003; Н.В. Кузьмина, В.Ю.Мишин,2003;), альфа-токоферол способствует прекращению бактериовыделения, сокращает сроки заживления полостей распада и предотвращает формирование выраженных фиброзных изменений в легочной ткани. Однако результаты наших исследований не показали существенного повышения эффективности стандартной антибактериальной терапии в сочетании с альфа-токоферолом. По нашему мнению, отсутствие выраженного эффекта может быть связано с тем, что, хотя альфа-токоферол и является одним из самых мощных природных антиоксидантов, при его взаимодействии с радикальными структурами образуются довольно активные хроманоксильные радикалы самого токоферола, способные вести дальше цепи СРО. По мнению Н.К.Зенкова с соавт. (2001), двойственность анти- и прооксидантного действия альфа-токоферола, позволяет рассматривать его не только как антиоксидант, но и как соединение, поддерживающее процессы СРО на определенном стационарном уровне. Находясь в силу гидрофобности в липидной части биомембран, альфа-токоферол предотвращает разрушение мембранных фосфолипидов свободными радикалами, но не защищает от свободнорадикальной деструкции белковые и углеводные молекулы.
Известно, что при фагоцитозе в результате респираторного взрыва образуется большое количество эндогенной перекиси водорода, являющейся основой для образования самых агрессивных АФК - гидроксильного радикала и гипохлорит иона. Уровень эндогенной перекиси водорода контролируется активностью каталазы. Исходя из основного принципа гомеопатии - принципа подобия, нам представляется, что потенцированный раствор перекиси водорода должен либо ингибировать процессы генерации перекиси водорода, либо, что более вероятно, активировать системы утилизации самой перекиси водорода. В организме перекись водорода разлагается на воду и молекулярный кислород одним из самых мощных и распространенных ферментов - каталазой. Следует отметить, что активность внутриклеточной каталазы регулируется уровнем перекиси водорода (В.З.Ланкин с соавт., 2001). Это дает возможность полагать, что воздействие потенцированной перекиси водорода должно стимулировать собственные защитные маханизмы организма и повысить активность каталазы. Нами было показано, что активность каталазы можно значительно повысить введением в организм потенцированной перекиси водорода (А.П.Шепелев, Л.А.Шовкун, 2007).
Это послужило основанием для включения в стандартные режимы антибактериальной терапии потенцированной перекиси водорода, приготовленной на основе 3% - ного аптечного препарата.
При сравнительной ежемесячной оценке клинических проявлений ИТЛ и эффективности лечения у всех больных в основных группах 1-ЛЧ и 1-ЛУ, которым к стандартным режимам антибактериальной терапии был добавлен потенцированный препарат перекиси водорода, установлены однонаправленные изменения. Уже в первые два месяца лечения отмечены положительные изменения не только общего состояния и бронхолегочных симптомов, но и улучшение показателей бактериовыделения, распада легочной ткани и инфильтрации легочной ткани. Так, если до лечения общая слабость отмечена у 78,3% в основной группе 1-ЛЧ, то уже через месяц лечения - у 45,5% пациентов. Также уменьшилась выраженность симптомов интоксикации и бронхолегочных проявлений с 1,53 до 1,28 баллов. В дальнейшем, через 3 и 4 месяца лечения при оценке результатов лечения наблюдалось повышение эффективности лечения, по сравнению с пациентами, получавшими только стандартную терапию.
При анализе показателей иммунного статуса у больных, получавших на фоне стандартного лечения потенцированную перекись водорода, установлено, что показатели состояния иммунного статуса претерпели некоторые положительные изменения, которые можно связать не только с непосредственным влиянием на образование эндогенной перекиси водорода, но и опосредованным повышением активности каталазы.
Выявленная активация апоптической активности лимфоцитов СD95+ (в 1-ЛЧ - с 8,780,35% до Ц 16,60,47%, в 1-ЛУ - с 7,121,41% до - 15,10,73%, р<0,05), по нашему мнению, свидетельствует об усилении процессов элиминации МБТ и уменьшении микробной популяции в организме, что согласуется с данными В.А. Краснова, (2003), А.В. Пичугина, А.С. Апт, (2005). Однако достоверного увеличения количества лимфоцитов, экспрессирующих СD4+ (в 1 ЛЧ - до лечения Ц 32,121,4%, после лечения - 32,302,13%, р>0,05 ) и снижения уровня СD8+ (в 1-ЛЧ до лечения - 29,311,1, после лечения - 27,681,12%, р>0,05), не произошло, что выразилось в отсутствии нормализации индекса СD4+/СD8+ (в 1-ЛЧ до лечения - 1,090,18, после лечения - 1,170,32, р>0,05). В то же время установлено уменьшение содержания натуральных киллеров СD16+ (в 1-ЛУ - с 17,731,12% до 12,541,32%, р<0,05) и СD20+ (в 1-ЛУ с - 25,411,01% до 17,111,41%, р<0,05), которое можно связать с уменьшением деструктивных процессов в легочной ткани вследствие регулирующего действия потенцированной перекиси водорода на антиоксидантные системы организма. На этом фоне выявлено уменьшение активности гуморального иммунного ответа, которое сопровождалось уменьшением пролиферации В-клеток (в 1-ЛЧ СD20+ - с 24,311,31% до 18,311,21%, р<0,05), снижением синтеза IgA, IgM и IgG, что свидетельствовало об уменьшении активности туберкулезного воспаления. Указанные изменения приводили к уменьшению содержания ЦИК в сыворотке крови (в 1-ЛЧ - с 164,005,00 у.е. до 83,534,73 у.е., р<0,05) и сопровождалось повышением активности нейтрофильного звена иммунитета, усилением кислородзависимого метаболизма (в 1-ЛЧ НСТ ст./сп. - с 1,400,15 у.е. до 2,680,35 у.е., р<0,05) и нейтрализацией токсических соединений.
У больных групп 1-ЛЧ и 1-ЛУ на фоне уменьшения активности гуморальных факторов иммунного ответа и отдельных звеньев клеточного иммунитета произошло некоторое увеличение индекса пролиферации в РБТЛ, как специфической, так и неспецифической активности лимфоцитов. Это отразилось и в повышении их способности продуцировать один из важнейших цитокинов - ИФН г, (в 1-ЛЧ с 9,392,25 до 16,453,48 пг/мл, в 1-ЛУ с 3,360,25 до 1,453,43пг/мл, р<0,05), без которого невозможна полноценная реализация иммунологических реакций. Средний уровень ИЛ-4 и ИФНг у всех пациентов приблизился к нормальным значениям здоровых доноров, что свидетельствовало о положительной тенденции в превалировании Тh-1 иммунного ответа при данном методе лечения. При исследовании аутоиммунных реакций выявлено снижение количества больных с наличием АТ к нативной ДНК, в среднем в 2 раза в обеих группах 1- ЛЧ и 1-ЛУ. Количество больных с АТ к ДНК денатурированной в процессе заболевания достоверно не изменилось. На фоне уменьшения аутоиммунных реакций организма снизился уровень противотуберкулезных IgG, свидетельствующий об уменьшении активности туберкулезного процесса у пациентов основных групп 1-ЛЧ и 1-ЛУ в процессе лечения (в 1-ЛЧ с 70,008,38% до 43,335,32%, в 1-ЛУ с 100,009,18% до 43,334,12%, р<0,05). Аналогичная тенденция была обнаружена и при изучении уровня общего IgЕ (в 1-ЛУ с 412,7351,81 до 277,4121,11 МЕ/мл), что свидетельствовало об уменьшении аллергизации пациентов, получавших комбинированное лечение.
По-видимому, регулирующее действие СМД перекиси водорода на тканевой гомеостаз организма запускает целую цепь клеточных и гуморальных механизмов, связанных с предотвращением некроза легочной ткани и уменьшением активности прооксидантных систем организма, в результате чего нормализуются показатели гуморального иммунитета, аутоиммунных и аллергических реакций.
Возможно, положительное действие потенцированной перекиси водорода на иммунный статус больных туберкулезом связано не только с восстановлением клеточных мембран, что привело к повышению активности фагоцитирующих клеток и выразилось в нормализации НСТст./спонт., но и с тем, что повышение активности СОД повлияло на апоптическую активность клеток (СD95+), что выразилось повышением готовности к апоптозу (в 1-ЛЧ с 8,782,35% до 16,90,47% в 1-ЛУ с 7,121,41% до 15,10,73%, р<0,05). Это в свою очередь вызвало усиление иммунных реакций, направленных на ликвидацию и выведение МБТ.
Таким образом, применение потенцированной перекиси водорода не только обеспечивает подавление СРО у больных ИТЛ, но и, предотвращая развитие аутоиммунных реакций и иммунного ответа по Th-2 типу, способствует в определенной степени, нормализации иммунного ответа по клеточному типу Th-1.
Можно полагать, что терапевтический эффект потенцированной перекиси водорода проявляется не только в стимуляции антиоксидантной системы организма путем снижения уровня эндогенной перекиси водорода, но и, возможно, действием на уровне транскрипции генов. Известно, что АФК, наряду с антигенами бактериального и вирусного происхождения, цитокинами, активаторами кальциевых каналов стимулируют группу ядерных белков, ответственных за транскрипцию генов, участвующих в воспалении и кодирующих синтез реактантов острой фазы (Е.Е.Дубинина, 2001). По мнению В.П.Скулачева (2001) и К.Т.Турпаева (2002), АФК являются частью физиологического пути передачи сигнала к клетке, ведущего к активации ядерного фактора, транслокации его в ядро и связыванию с ДНК. Антиоксиданты блокируют активацию белков ядерного фактора, тем самым, останавливая транскрипцию генов, ответственных за реализацию воспалительного ответа.
После проведения стандартной терапии с включением потенцированной перекиси водорода в течение 4-х месяцев у больных 1-ЛЧ и 1-ЛУ групп выявлены существенные положительные изменения в системе СРО. Выявлено снижение интенсивности ХЛ (в 1-ЛЧ с 4438,51271,02 до 3402,55210,40 имп./6сек; в 1-ЛУ с 4778,63222,02 до 3428,14161,17 имп./6сек., р<0,05). ХЛ, как известно, является интегральным показателем и ее интенсивность зависит от активности процессов СРО, содержания перекисных продуктов и уровня антиоксидантной защиты (Ю.А.Владимиров , 2000). Можно полагать, что под влиянием потенцированной перекиси водорода существенно возрастает активность антиоксидантых ферментов и снижается интенсивность СРО. Выявлено повышение активности СОД, ее уровень после лечения достоверно отличался от уровня до начала терапии и не имел существенных отличий от аналогичного показателя в контрольной группе здоровых доноров (в 1-ЛЧ - 12,511,96 у.е./мгНв, в 1-ЛУ - 11,211,84 у.е./мгНв, контроль - 11,460,83 у.е./мгНв, p > 0,05). Следует особо отметить повышение активности каталазы эритроцитов, которая в основной группе 1-ЛУ после проведенного лечения возросла с 93,942,12 до 133,215,73 мкМ Н2О2/мин*мгНв, в 1-ЛЧ с 94,212,85 до 134,535,06 мкМ Н2О2/мин*мгНв (p < 0,05). На фоне повышения активности каталазы отмечено существенное снижение активности МПО в 1-ЛЧ с 2,6470,25 до 1,2750,31 у.е./мгмин. и в 1 ЦЛУ с 2,7850,24 до 1,1270,23 у.е./мгмин., (р<0,05) (рис.1).
В серии работ В.К.Гусака с соавт. (1986) также было показано, что внутриартериальное введение слабых растворов перекиси водорода приводит к повышению напряжения кислорода в тканях и интенсификации тканевого дыхания, при этом повышается активность каталазы, а уровень МДА снижается.
Известно, что активность МПО системы прямо зависит от концентрации перекиси водорода (Меньщикова Е.Б. с соавт.,1994), поэтому снижение содержания перекиси водорода вследствие активирования каталазной активности неизбежно приводит к уменьшению активности МПО и соответственно продукции гипохлорит-иона, разрушающего белковые структуры вследствие их окисления и хлорирования, что также положительно отразилось на закрытии полостей распада в легочной ткани. Кроме этого, стимуляция активности каталазы способствует повышению эффективности лечения вследствие усиления превращения изониазида в активную форму и снижает лекарственную устойчивость МБТ (B. Bloom, 2002). Поэтому особенно важным является факт уменьшения устойчивости к изониазиду у 50,0% больных. Известно, что устойчивость микобактерий к изониазиду, одному из основных антибактериальных противотуберкулезных препаратов, обусловлена способностью микобактерий подавлять процесс превращения изониазида в активную форму.
Рис.1
A B
C D
Рис. 1 Показатели СРО у больных ИТЛ с выделением ЛУ МБТ до и после лечения (А - группа сравнения 2-ЛУ, В - основная группа 1-ЛУ, С Ц основная группа 2-ЛУ, D Ц основная группа 3-ЛУ)
Процесс реализуется активированием каталазы, которая окисляет восстановленный изониазид (пролекарственная форма), переводя его в активную форму, способную ингибировать активность ферментов, обеспечивающих синтез главного компонента клеточной стенки микобактерий - миколовой кислоты (В.А.Краснов с соавт., 2005; Bulatovic V. et al.. 2002; Quemard I. et al., 1991). Вследствие этого МБТ теряют один из важных факторов собственной защиты от неблагоприятных факторов окружающей среды - гидрофобность, которую обеспечивают мембранные миколовые кислоты. Это приводит к усилению проникновения из окружающей среды в МБТ лекарственных препаратов с одновременным выходом из клеток низкомолекулярных веществ (И.И.Белянин, Е.Н.Шмелев, 2007). Кроме этого показано, что окисление изониазида сопровождается генерацией NO-радикалов, которые также оказывают микробицидное действие и повышают способность клеток к апоптозу (В.А.Краснов с соавт., 2005).
Таким образом, положительный эффект препарата потенцированной перекиси водорода в нашем случае обусловлен индукцией синтеза каталазы в фагоцитирующих клетках с последующей активацией изониазида и повышением чувствительности микобактерий к лекарственным препаратам. Повышение активности каталазы в организме больных ИТЛ, с одной стороны, сопровождается снижением лекарственной устойчивости МБТ, с другой стороны, значительно уменьшается угроза деструкции легочной ткани вследствие снижения продукции АФК. Последнее обстоятельство, вероятно, не отражается на общем микробицидном эффекте, так как, по мнению многих авторов, АФК (супероксидный анион-радикал, перекись водорода, гипохлорит-ион, гидроксильный радикал) не играют ведущую роль в цитотоксическом действии против МБТ (В.А.Краснов с соавт., 2005; Чан Дж., Кауфман, 2002).
Наши данные о сниженной способности клеток крови больных ИТЛ к апоптозу совпадают с данными литературы (С.В.Бойчук с соавт., 2003; Б.М. Малиев с соавт., 2006). Однако под влиянием противотуберкулезного лечения в сочетании с потенцированной перекисью водорода способность к апоптозу восстанавливается. Это обстоятельство следует расценивать как прогностически благоприятный признак, так как элиминация клеток, пораженных МБТ, уменьшает персистенцию и обсемененность организма патогенными бактериями.
Таблица 2
Сравнительная эффективность лечения в зависимости от проводимой терапии (%)
| Показатели | Группа сравнения P mp | Основная группа 1 P mp | Основная группа 2 P mp | Основная группа 3 P mp | |
| Закрытие полостей распада | Ч | 32,18,5 | 54,69,1* | 66,78,6* | 76,07,8* |
| У | 13,36,1 | 23,37,7 | 30,08,4* | 38,98,1* | |
| Абациллирование | Ч | 58,39,0 | 68,58,5 | 80,07,3* | 84,64,9* |
| У | 40,08,9 | 53,39,1 | 63,38,8* | 77,87,9* | |
| Рассасывание инфильтрации | Ч | 26,68,1 | 60,08,9* | 73,38,1* | 79,47,4* |
| У | 16,76,8 | 23,37,7 | 33,38,5* | 44,58,3* | |
p < 0,05 Ц уровень статистической значимости различий между группами сравнения и основными группами
Таким образом, у больных основной группы 1-ЛЧ через 4 месяца лечения показатель закрытия полостей распада стал равен - 54,6 9,1% , абациллирования - 68,5 8,5%, а рассасывания инфильтративных изменений в легких - 60,0 8,9%, что в среднем превышало показатели у больных, получавших только стандартную терапию в 1,7; 1,2; 2,2 раза соответственно. Такая же закономерность выявлена у больных основной группы 1-ЛУ: показатель закрытия полостей распада стал равен - 23,3 7,7%, абациллирования - 53,3 9,1%, а рассасывания инфильтративных изменений в легких - 23,3 7,7%, что также превышало показатели у больных, получавших только стандартную терапию в 1,8; 1,3; 1,4 раза соответственно (табл. 2).
Однако, несмотря на положительные изменения в показателях эффективности лечения и клинических проявлений заболевания, у больных, получавших на фоне стандартных режимов потенцированную перекись водорода, сохранялись побочные реакции на антибактериальную терапию, изменения клеточного звена иммунного ответа, проявляющиеся в отсутствии нормализации CD4+, CD8+, индекса СD4+/СD8+, снижении пролиферативной и функциональной активности лимфоцитов, что послужило основанием для дополнительного назначения к стандартной терапии многокомпонентного гомеопатического препарата СМД лекарственных веществ.
Исходя из вышеизложенного, больным основных групп 2-ЛЧ и 2-ЛУ к стандартным режимам терапии дополнительно назначали многокомпонентный препарат СМД лекарственных веществ. Выбор лекарственных веществ в СМД определялся наличием многообразных симптомов ИТЛ, связанных с нарушением гемодинамики бронхолегочной системы, отечного синдрома (в стадии экссудации), выраженной дыхательной и сердечной недостаточности, нарушением процессов обезвреживания токсических продуктов в печени.
При составлении многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ руководствовались системной теорией, предложенной и обоснованной А.Н. Кудриным (1974). Суть ее заключается в одновременном применении препаратов из трех основных фармакологических групп, направленных на устранение (ослабление) причины заболевания, уменьшение патогенетических изменений и усиление (мобилизацию) защитных, компенсаторно-приспособительных механизмов организма. Для реализации этого положения в состав многокомпонентного препарата были включены лекарственные вещества, действующие на главные звенья патогенеза в пределах соответствующих физиологических и биохимических систем.
Воздействие многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ многогранно и зависит в первую очередь от монокомпонентов, которые входят в препарат. Каждое растительное лекарственное средство гомеопатия рассматривает как сложный лекарственный комплекс, в состав которого входят различные микроэлементы, алкалоиды, сапонины, гликозиды, эфирные масла и т.д. От качественного и количественного соотношения веществ, входящих в состав растений, зависит характер их лечебного действия.
Все клинические проявления ИТЛ тесным образом связаны не только с патогенезом заболевания, но и указывают на ключевые симптомы (патогенезы) СМД лекарственных веществ, действующих по принципу подобия. По мнению многих авторов, СМД лекарственных веществ действуют не только на определенный симптом заболевания, но и на гомеостаз всего организма (Е.Б.Бурлакова, 1999; В.Г.Зилов с соавт.,2001; А.А.Кондрадов, Е.Л.Мальцева, 2004). Воздействие лекарственных веществ, большую часть которых составляют лекарственные растения, обусловлено тем, что биологически активные вещества растений влияют на синтез белков (создают условия для синтеза иммунных тел) и, следовательно, усиливают защитные силы организма. Кроме того, многие гомеопатические препараты, состоящие из СМД лекарственных веществ, приготовленные из растений, богатых флавоноидами, каротиноидами, аскорбиновой кислотой, способны сами проявлять либо стимулировать антиоксидантную активность (H.Heine, 2005)
Нельзя исключить, что некоторые гомеопатические препараты, использованные нами и издавна применяемые в лечении бронхолегочных заболеваний, такие как апис меллифика (Apis mellifica), сангвинария канаденсис (Sangvuinaria cаnаdensis), карбо вегетабилис (Carbo vegetabilis) наряду с другими свойствами обладают антиоксидантной активностью (Э.Бьюри, 1993, С.А.Небера, 2001). В этом отношении особый интерес представляет расторопша пятнистая (Carduus marianus - гомеопатический препарат, применяемый для лечения бронхолегочной системы и болезней печени (Л.Френкель, 1993).
Так, например, салимарин - активный ингредиент Расторопши пятнистой обладает способностью нейтрализации свободных радикалов и иммуномодуляции. Его применение препятствует перекисному окислению липидов, способствует пролиферации лимфоцитов, улучшает функциональные печеночные тесты и гистологическую картину печени (М.В.Маевская, 2001).
На структурном или молекулярном подобии комплекса презентируемого антигенного пептида с МНС II и соответствующего рецептора СД4+ - Т-лимфоцитов построена теория механизма действия гомеопатических препаратов Х.Хайне (1999). По мнению автора этой теории, в основе механизма действия гомеопатических препаратов, полученных из сырья растительного или животного происхождения, лежит вспомогательная иммунологическая реакция, заключающаяся в подавлении аутоиммунных процессов посредством регулирования выделения воспаления про- и противовоспалительных цитокинов. Основным медиатором этой реакции является ингибирующий воспаление медиатор - трансформирующий фактор TGF-Я, продуцируемый клонами специфически активированных регуляторных Th3 лимфоцитов.
В экспериментальных исследованиях был установлен стимулирующих эффект потенцированных гомеопатических препаратов животного и растительного происхождения на синтез TGF-Я в культуре цельной крови (H.Heine, 1998). Известно, что TGF-Я ингибирует активность провоспалительных лимфоцитов. Среди классических гомеопатических препаратов наибольшую стимуляцию в отношении продукции TGF-Я проявляют Aconitum napellus, Apis mellifica, Arnica montana, Atropa belladonna, Brionia cretica, Conium maculatum, Echinacea angustifolia, Euphorbium, Potassium bichromate. Rhus toxicodendron, Hepar sulfur, Chelidonium majus, Pulsatilla, Sanguinaria Canadensis, Carduus marianus (Т.И. Гаращенко и др., 2005; H.Heine, 1998). Установлено, что эти гомеопатические препараты стимулируют фагоцитарную активность (H.Wagner, 1993). Эти данные также учитывались нами при подборе препаратов для лечения больных туберкулезом легких.
Таким образом, повышение эффективности лечения у больных 2-ЛЧ и 2-ЛУ групп связано с тем, что в многокомпонентном препарате действие одного средства, имеющего определенную направленность, дополняется или усиливается действием другого вещества, что вызывает мощный противовоспалительный эффект. При включении в схему стандартной терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ у всех больных основных групп 2-ЛЧ и 2-ЛУ выявлено более существенное уменьшение симптомов туберкулезной интоксикации и бронхолегочных проявлений независимо от лекарственной чувствительности МБТ. Уже через 1, а затем и спустя 2 месяца после начала лечения симптомы интоксикации наблюдали только у 10,0 5,5% больных 2-ЛЧ группы, а у больных 2-ЛУ - у 40,0 8,9% , что было значительно меньше, чем в группах сравнения. Эта тенденция выявлена и в отношении средних значений бальной выраженности клинических проявлений. Так, в 2-ЛЧ группе через два месяца лечения количество больных с клиническими проявлениями ИТЛ уменьшилось в среднем до 10%, а выраженность симптомов до 1,00 балла, в 2-ЛУ группе число больных с клиническими симптомами не превышало 20%, а выраженность их снизилась в среднем до 1,3 балла. Через 2 месяца комбинированной терапии у больных 2-ЛЧ группы бактериовыделение определялось у 20,0 7,3% больных, тогда как в группе сравнения 1-ЛЧ - у 83,3 6,8%; у больных 2-ЛУ - у 80,0 6,8% , а в группе сравнения 2-ЛУ - у 100,0 8,6% пациентов. В дальнейшем при оценке результатов лечения через 3 и 4 месяца комбинированной терапии выявлена дальнейшая быстрая положительная динамика ежемесячного уменьшения клинических проявлений туберкулеза по сравнению с больными, получавшими стандартные режимы терапии. Закрытие полостей распада в основной группе 2-ЛЧ отмечено у 66,7 8,6% больных, что в 2 раза превышало этот показатель в группе сравнения 1-ЛЧ - 32,2 8,5%; прекращение бактериовыделения составило 80,0 7,3%, а в группе сравнения 1 ЛЧ - 58,3 9,0%, что в 1,4 раза ниже; рассасывание инфильтративных изменений у больных основной группы 2-ЛЧ достигнуто в 73,3 8,1% случаев, что превышало данный показатель у больных группы сравнения 1-ЛЧ в 2,7 раза (26,7 8,1%). Аналогичные положительные результаты проводимой комбинированной терапии наблюдали у пациентов основной группы 2-ЛУ: закрытие полостей распада в 2,3 раза превышало этот показатель у больных группы сравнения 2-ЛУ (30,7 8,4% и 13,3 6,1% соответственно), прекращение бактериовыделения достигнуто у 63,3 8,8% больных основной группы 2- ЛУ и у 40,0 8,9% больных группы сравнения 2-ЛУ, что больше в 1,6 раза, инфильтративные изменения в легких рассосались у 36,7 8,5% больных основной группы 2-ЛУ, аналогичный показатель у больных группы сравнения 2-ЛУ был в 2,2 раза ниже (16,7 6,8%)(табл. 2 ).
Кроме того, при лечении многокомпонентным препаратом СМД лекарственных веществ также выявлено снижение устойчивости к изониазиду с 24,2% до 18,4% случаев. Показательным является то, что при включении в схему стандартной терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ значительно снизилась частота побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Особенно это было выражено в 2-ЛЧ группе больных. Если в группе сравнения 1-ЛЧ побочные явления наблюдали у 26,74.1% пациентов, то в основной группе 2-ЛЧ - у 7,0 4,7% больных (в 3,8 раз меньше). Аналогичные результаты получены и в основной группе 2-ЛУ, где побочные реакции проявлялись значительно реже, чем в группе сравнения 2-ЛУ (7,0 4,7% и 40,0 5,2% соответственно).
При добавлении к стандартным режимам антибактериальной терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ произошли положительные изменения и в иммунном статусе. В основных группах 2-ЛЧ и 2-ЛУ при изучении иммунных показателей у больных ИТЛ после лечения выявлено улучшение показателей иммунного статуса, особенно клеточных факторов иммунного ответа.
По нашему мнению, более выраженные положительные изменения в иммунном статусе по сравнению с применением потенцированной перекисью водорода связаны с многогранным действием многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ, как уже было отмечено выше, на разные звенья патогенеза ИТЛ. Воздействие на иммунный статус проявилось в увеличении зрелых Т-лимфоцитов у больных основной группы 2-ЛУ: до лечения лимфоциты СD3+ составляли 58,14 1,43%, после лечения Ц 65,81 0,23%, что было достоверно выше, чем при стандартных методах лечения (р<0,05). Также установлено, что нормализация иммунорегуляторных субпопуляций (СD4+, СD8+) сопровождалась повышением иммунорегуляторного индекса СD4+/СD8+ в 2-ЛЧ группе с 1,070,15 до 1,94 0,12; в 2-ЛУ - с 0,970,02 до 1,810,07, (р<0,05). Положительный эффект проявился также в способности лимфоцитов к пролиферации, особенно у больных, у которых мы наблюдали анергию при оценке р.Манту с 2 ТЕ. В 2-ЛУ группе индекс стимуляции в РБТЛ с PPD повысился с 0,80,2 до 1,80,2, в 2-ЛЧ с 1,80,1 до 2,30,1 (р<0,05), Это свидетельствовало об усилении специфических иммунных реакций и уменьшении анергии иммунокомпетентных клеток, что подтверждалось увеличением р.Манту с 2ТЕ у больных данных групп.
В основных группах 2-ЛЧ и 2-ЛУ на фоне нормализации клеточных факторов иммунного ответа, более выраженное у больных, выделяющих ЛУ МБТ, произошло восстановление апоптической активности лимфоцитов. Так, у больных основной группы 2-ЛЧ выявлено увеличение СD95+ с 8,72 2,41% до 17,4 0,46%, в 2-ЛУ - с 6,740,35% до 17,860,54%, (р<0,05), что свидетельствовало об активизации процессов, направленных на элиминацию МБТ из организма. Наряду с этим отмечена положительная динамика в содержании СD16+ лимфоцитов и, что особенно важно, в показателях лимфоцитов, экспрессирующих СD20+. Изменения, связанные с подавлением Th 2 иммунного ответа, сопровождались в 2-ЛЧ группе снижением синтеза IgA с 2,940,11г/л до 1,920,11г/л, IgM с 2,530,22г/л до 1,430,13г/л, IgG с 16,120,39г/л до 13,730,43г/л, что свидетельствовало об уменьшении активности туберкулезного процесса и служило благоприятным прогнозом заболевания. Подобные изменения наблюдались и в 2-ЛУ группе. Это сопровождалось значительным уменьшением количества ЦИК в обеих основных группах и отразилось на усилении кислородзависимого метаболизма. Выраженный позитивный эффект многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ выразился в существенной стимуляции функциональной активности нейтрофилов и возрастании их адаптационных резервов как у больных 2-ЛЧ (НСТ ст./сп. с 2,56 0,26 у.е. до 1,60 0,15у.е.). В среднем в 2,0 раза также увеличился этот показатель у больных 2-ЛУ группы. Регулирующее влияние СМД лекарственных веществ проявилось в восстановлении равновесия в цитокиновой системе и подтверждалось понижением уровня ИЛ-4 в 2-ЛЧ группе с 12,962,29пг/мл до 4,831,24 и одновременным повышением уровня ИФНг с 10,363,55пг/мл до 21,873,76; в 2-ЛУ с 23,632,54 пг/мл до 4,640,42 и с 2.020,14пг/мл до 19,974,84 соответственно, (р<0,05). Уровень IgE снизился в 2-ЛЧ группе с 412,7351,81МЕ/мл до 97,9121,11МЕ/мл, (р<0,05), но не достиг показателей у здоровых доноров (64,124,89МЕ/мл). Аналогичные изменений наблюдались и в 2-ЛУ группе пациентов. Сопоставление клинических проявлений ИТЛ с динамикой изменения уровня IgE позволяет заключить, что повышение уровня IgE характерно для инфильтрации и распада, и связано с активностью процесса. В дальнейшем, при уменьшении активности процесса, ликвидации распада в легочной ткани происходит снижение уровня IgE, что отражает остроту патологического процесса, развивающегося в местах концентрации туберкулезных антигенов. Снижение аутоиммунных реакций и аллергизации организма подтверждалось понижением уровня противотуберкулезных IgG в 2-ЛУ группе в 2 раза с 100,002,22% до 50,009,30%, уменьшением содержания АТ к ДНК нативной, особенно у больных с выделением ЛУ МБТ с 66,6612,71% до 16,663,7%, что свидетельствовало об уменьшении активности туберкулезного процесса.
При включении многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ в стандартные режимы терапии у больных групп 2-ЛЧ и 2-ЛУ отмечены изменения в системе СРО, однако положительные изменения наблюдались лишь в показателях интенсивности ХЛ и активности СОД. Интенсивность ХЛ уменьшилась в обеих основных группах 2-ЛЧ и 2-ЛУ: в 2-ЛЧ - с 4398,73301,01 до 3323,18252,28 имп./6сек., в 2-ЛУ - с 4699,21220,18 до 3317,23241,22имп./6сек. (p<0,05). Отмечено повышение активности СОД в 2-ЛЧ группе с 6,270,97 до 13,512,15 у.е./мгНв, в 2-ЛУ - с 4,280,85 до 12,521,14 у.е./мгНв, (p<0,05). Возможно, это связано с детоксикацией, выведением токсических соединений, нормализацией метаболических процессов в печени, что может быть обусловлено действием монопрепаратов Chelidonium majus, Apis mellifica, Potassium bichromate, Carduus marianus, входящих в использованный нами комплекс. Известно, что эти препараты содержат алкалоиды хелидонин, холеритрин и др. и оказывают выраженное нормализующее действие на функцию печени. В частности, Chelidonium majus стимулирует иммунные механизмы защиты при острых воспалительных заболеваниях желчного пузыря и желчевыводящих протоков, оказывает детоксицирующее действие, нормализует микроциркуляцию и гемодинамику в гепатобилиарной зоне, активирует лимфодренаж паренхимы печени и поджелудочной железы, уменьшает венозный стаз в системе воротной вены и венозной системе печени (А. Макоцци, 2007). Другой монопрепарат Carduus marianus в качестве активного ингредиента содержит салимарин, обладающий иммуномоделирующей активностью и способностью к нейтрализации свободных радикалов (М.В.Маевская, 2001).
Установленное нами повышение активности СОД под влиянием СМД лекарственных веществ, может быть обусловлено тем, что Quinine, Chelidonium majus, Carbo vegetabilis, содержащиеся в многокомпонентном препарате, имеют в своем составе микроэлементы медь и цинк (Н.М.Вавилова, 1992), входящие в активный центр СОД, что позволяет предположить возможность избирательного регулирующего влияние этих препаратов на активность СОД, направленное на обезвреживание супероксидных анионрадикалов, способных вести цепные реакции СРО. Следует особо отметить, что повышение активности каталазы произошло в незначительной степени и это можно связать с отсутствием целенаправленного воздействия на избыток эндогенной перекиси водорода, нормализация количества которой происходит при введении потенцированной перекиси водорода. МПО активность осталась на уровне показателей до лечения и была выше показателей здоровых доноров (р<0,05). Эффективность МПО системы прямо зависит от концентрации перекиси водорода (Зенков Н.К. с соавт., 2001), поэтому отсутствие снижение содержания перекиси водорода не привело к снижению активности МПО и соответственно к уменьшению продукции гипохлорит иона, разрушающего белковые структуры вследствие их окисления и хлорирования. Однако снижение интенсивности ХЛ свидетельствует об уменьшении общего количества АФК, что может быть обусловлено антиоксидантным действием СОД, результатом чего явилось повышение эффективности лечения.
Таким образом, нами установлено, что включение многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ положительно влияет на иммунный статус и антиоксидантную активность организма. Выявленные нами положительные изменения в системе СРО в основных группах 2- ЛЧ и 2- ЛУ, хотя и не были столь значительными как при назначении потенцированной перекиси водорода, однако, эффективность лечения в виде закрытия полостей распада, уменьшения инфильтрации легочной ткани и абациллирования были достаточно выраженными, что может свидетельствовать о многогранном, универсальном и регулирующем механизме многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ, действие которого направлено также и на повышение антиоксидантной защиты организма.
Эти и другие данные послужили основанием для одновременного сочетанного применения потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ, что, по нашему мнению, должно способствовать большей нормализации СРО, иммунного статуса и устранению побочных реакций антибактериальной терапии вследствие стимуляции антитоксической и дренажной функции организма.
При ежемесячной оценке степени изменения клинических проявлений и показателей эффективности лечения больных основных групп 3-ЛЧ и 3-ЛУ с включением в схему стандартной терапии потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ обнаружена выраженная быстрая положительная динамика (табл.2, рис.2).
Рис.2
Рис.2 Выраженность клинических симптомов в баллах у больных 3-ЛЧ группы
Так, уменьшение симптомов в первый месяц лечения произошло в среднем у 75% больных 3-ЛЧ группы, а выраженность симптомов через 1 месяц лечения уменьшилась с 1,75 0,14 до 1,13 0,12 баллов, в дальнейшем, уже через 2 месяца до 1,00 0,01 баллов; в 3-ЛУ группе с 2,21 0,13 до 1,3 0,12 баллов через 1 месяц лечения, а через 2 месяца до 1,2 0,11 баллов. Через 4 месяца лечения в 3-ЛЧ группе клинические симптомы наблюдались у единичных больных, выраженность их составляла не более 1,00 0,05 балла, тогда как в группе сравнения 1-ЛЧ число больных, имеющих клинические проявления заболевания превышало 50%, а выраженность симптомов была в среднем 1,70 0,11 баллов; в 3-ЛУ - 1,10,11 балла, а в группе сравнения 2-ЛУ - у 90% больных выраженность клинических проявлений была в среднем 1,80.12 баллов ( рис.3).
Рис.3
Рис. 4 Выраженность клинических симптомов в баллах у больных 3-ЛУ группы
Таким образом, через 4 месяца лечения у всех больных 3-ЛЧ и 3-ЛУ групп наблюдали значительное улучшение общего состояния, выраженное уменьшение бронхолегочных симптомов по сравнению с группами сравнения 1-ЛЧ и 2-ЛУ, получавших только стандартную терапию. Анализ выделенных штаммов МБТ выявил улучшение в показателях устойчивости к изониазиду: так если до лечения устойчивость к изониазиду отмечена у 8 чел. (26,7%), то после комбинированного лечения - у 5 больных (11,5%), к остальным препаратам устойчивость существенно не изменилась.
У больных 3-ЛЧ и 3-ЛУ групп, получавших комбинированную терапию, показатели эффективности лечения через 4 месяца были значительно выше, чем у больных, находившихся на стандартных режимах и на режимах с добавлением только потенцированной перекиси водорода или многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ. Закрытие полостей распада в основной группе 3-ЛЧ составило 76,0 7,8%, что превысило аналогичный показатель у больных группы сравнения 1-ЛЧ в 2,4 раза (32,2 8,5%), абациллирование достигнуто у 84,6 4,9% больных и это в 1,6 раза выше, чем в группе сравнения 1- ЛЧ (58,3 9,0%), инфильтративные изменения в легочной ткани рассосались у 79,4 7,4% больных, а в группе сравнения 1- ЛЧ - лишь в 26,7 8,1% случаев, что 2,9 раза больше (табл. 2). Показатель закрытия полостей распада у больных группы 3 - ЛУ превысил в 2,9 раза аналогичный показатель у больных, получивших стандартное лечение (38,9 8,1% и 13,3 6,1% соответственно), прекращение бактериовыделения у больных основной группы 3 - ЛУ составило 77,8 4,9%, что в 1,9 раза больше, чем у больных группы сравнения 2 - ЛУ, где этот показатель составил - 40,0 8,9%, а инфильтративные изменения в легочной ткани рассосались у 44,5 8,3% больных и у 16,7 6,8% больных группы сравнения 2 -ЛУ, что в 2,7 раза ниже. Существенным положительным эффектом применения комбинированной терапии явилось снижение частоты побочных реакций на прием ПТП, как у больных с лекарственной чувствительностью (в 3,8 раз), так и у больных с лекарственной устойчивостью (в 7,2 раз). Кроме того, у больных с ЛЧ к противотуберкулезным препаратам не наблюдали аллергических и дисбиотических явлений.
В основных группах 3-ЛЧ и 3-ЛУ установлено значительное улучшение показателей иммунного статуса, связанное по нашему мнению, с одновременным воздействием на разные звенья патогенеза туберкулезного заболевания. Следует отметить выраженный позитивный эффект, заключающийся в увеличении зрелых Т-лимфоцитов (СD3+) в 3- ЛУ группе с 58,21 1,31% до 67,31 0,73%, (p < 0,05), содержания СD4+ в 3-ЛЧ - с 32,221,21% до 39,311,52%; в 3-ЛУ - с 28,940,74% до 38,651,69%, уменьшении СD8+ -лимфоцитов в 3-ЛУ - с 31,910,53% до 21,430,98% (р<0,05), показателей цитотоксических лимфоцитов - СD16+ в 3-ЛЧ с 17,931,14% до 9,891,21%; в 3-ЛУ с 18,690,57% до 10,250,58% (р<0,95). Выявлено повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих СD95+ в 3-ЛЧ с 9,160,31 до 16,40,56% и в 3-ЛУ с 7,720,54% до 16,890,44% (р<0,05). Установлено восстановление продукции ИФНг (в 3-ЛУ группе с 3,020,18 до 19,415,72 пг/мл, р<0.05) и ИЛ-4, противотуберкулезных IgG-антител и IgЕ, на фоне нормализации содержания антител к нативной (16,663,8%) и денатурированной ДНК (p<0,05). Еще более выраженный положительный эффект проявлялся в способности лимфоцитов к пролиферации (повышение индекса РБТЛ на PPD в 3-ЛУ с 0,90,2 до 2,60,2, p < 0,05), особенно у больных с ЛУ МБТ, у которых мы наблюдали анергию при оценке р.Манту с 2 ТЕ. Это свидетельствовало об усилении специфических иммунных реакций и уменьшении анергии. После проведения стандартной терапии с включением потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ в течение 4-х месяцев у больных 3-ЛЧ и 3-ЛУ выявлены значительные положительные изменения в системе СРО по сравнению с показателями до лечения. Установлено снижение интенсивности ХЛ в 3-ЛЧ группе - с 4408,61256,02 до 3354,24243,54имп./6сек., в 3-ЛУ - с 4568,43 219,14 до 3392,51 134,22имп./6сек. (p< 0,05), что свидетельствует об уменьшении активности свободнорадикальных процессов и может служить благоприятным признаком для прогноза заболевания. Возросла активность СОД в 3-ЛУ с 4,640,32 до 10,282,97у.е./мгНв, (p < 0,05). Активность каталазы также повысилась с 47,362,96 до 131,3425,87 мкМ Н2О2/мин*мгНв, (p> 0,05), что способствует переходу неактивной формы изониазида в активную, уменьшению или предупреждению лекарственной устойчивости МБТ (B. R. Bloom, 2002).
Рис.4
A В
С D
Рис. 4 Показатели иммунного статуса у больных ИТЛ с выделением ЛУ МБТ до и после лечения (А - группа сравнения 2-ЛУ, В Ц основная группа 1-ЛУ, С Ц основная группа 2- ЛУ, D Ц основная группа 3-ЛУ)
Следует подчеркнуть, что сочетанное применение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ позволяет воздействовать на разные звенья патогенеза инфильтративного туберкулеза: восстановить равновесие в про- и антиоксидантных системах организма и нормализовать иммунный статус. В данном методе проявилось аддитивное действие препаратов СМД, способствующих восстановлению гомеостаза организма.
В заключение следует отметить, что проведенное сопоставление клинических, иммунологических и биохимических показателей свидетельствует о важной роли, которую играют изменения иммунного статуса и СРО в патогенезе ИТЛ. На основании полученных данных впервые разработаны схемы применения потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ с целью коррекции иммунного статуса, нарушений СРО и доказана возможность повышения эффективности лечения туберкулеза легких.
ВЫВОДЫ
1. Патоморфоз инфильтративного туберкулеза легких отличается вариабельностью иммунологических параметров и показателей свободнорадикального окисления и характеризуется распространенными формами, наличием больших деструктивных изменений в легочной ткани, быстрым возникновением выраженных симптомов интоксикации, особенно, у больных с рецидивом заболевания, что требует назначения патогенетической терапии в интенсивную фазу стандартных режимов лечения.
2. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких характеризуется, особенно у больных с рецидивом, выраженной направленностью Th-2 иммунного ответа с наклонностью к аллергизации и аутоиммунным реакциям, на фоне угнетения клеточного звена иммунного статуса, что сопровождается достоверным уменьшением зрелых лимфоцитов СD3+, СD4+, иммунорегуляторного индекса СD4+/СD8+, увеличением в периферической крови клеток СD8+, СD16+, а также значительным снижением пролиферативной функции лимфоцитов на специфический антиген (PPD) и неспецифический фактор (ФГА), что свидетельствует о выраженной иммуносупрессии и анергии.
3. Особенностью иммунного статуса у всех больных, особенно выраженной у пациентов с ЛУ МБТ, является снижение способности клеток к апоптозу (СD95+) на фоне высокого содержания противотуберкулезных антител G, антител к нативной ДНК, ИЛ-4 и угнетения продукции ИФН-г, что ведет к хронизации процесса и способствует персистенции возбудителя в организме.
4. Стимуляция свободнорадикального окисления у больных инфильтративным туберкулезом легких способствует развитию значительных деструктивных поражений легочной ткани и требует восстановления равновесия между про- и антиоксидантными системами в организме. Особенностью выявленных нарушений является низкая активность каталазы, особенно у больных с ЛУ МБТ, что способствует появлению лекарственной устойчивости к изониазиду.
5. Антибактериальная терапия инфильтративного туберкулеза легких, проведенная согласно стандартным режимам, не является достаточно эффективной, ежемесячная инволюция клинических проявлений происходит в незначительной степени, особенно у больных с рецидивом заболевания. Значительным недостатком стандартных режимов терапии является высокая частота побочных реакций, которые существенно препятствуют проведению основного курса, соответствующего интенсивной фазе лечения.
6. Противотуберкулезная терапия согласно стандартным режимам сопровождается развитием и углублением вторичного иммунодефицита по Т-клеточному типу и активацией гуморального иммунитета, аутоиммунных и аллергических реакций. Наиболее низкая эффективность лечения по темпам прекращения бактериовыделения выявлена у больных с множественной лекарственной устойчивостью. Количество и соотношение устойчивых штаммов МБТ к изониазиду до начала лечения и после проведения стандартной терапии сохраняется без изменений.
7. Применение потенцированной перекиси водорода у больных инфильтративным туберкулезом легких с ЛЧ и ЛУ МБТ на фоне стандартной терапии оказывает положительное влияние на ежемесячную динамику клинических проявлений заболевания, способствует нормализации гуморального звена иммунного ответа и повышению активности каталазы, обеспечивающей снижение уровня эндогенной перекиси водорода и устранение устойчивости МБТ к изониазиду, что сопровождается ускорением закрытия полостей распада, абациллирования, рассасывания инфильтративных изменений в легких в 1,7; 1,2; 2,2 раза у больных с ЛЧ МБТ и в 1,8; 1,3; 1,4 раза быстрее у пациентов с ЛУ МБТ соответственно. Под влиянием потенцированной перекиси водорода количество и соотношение устойчивых штаммов МБТ к изониазиду до начала лечения и после проведения комбинированной терапии уменьшается в 2,3 раза.
8. Применение многокомпонентного препарата СМД лекарственных у больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ на фоне стандартной терапии оказывает выраженное положительное влияние на ежемесячную динамику клинических проявлений заболевания, способствовует стимуляции Th-1 направленности иммунного ответа на фоне нормализации гуморального звена иммунного статуса, аутоиммунных и аллергических показателей, а также восстановлению способности клеток к апоптозу, особенно у больных с ЛУ МБТ. Закрытие полостей распада, абациллирование, рассасывание инфильтративных изменений в легких происходит в 2,0; 1,4; 2,8 раза быстрее у больных с ЛЧ МБТ и в 2,0; 1,6; 1,6 раза у пациентов с ЛУ МБТ соответственно.
9. Одновременное применение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ у больных инфильтративным туберкулезом легких с ЛЧ и ЛУ МБТ на фоне стандартной терапии оказывает максимальный положительный эффект в динамике клинических проявлений и сопровождается нормализацией всех показателей иммунного статуса и свободнорадикального окисления, что проявляется значительно более высокой эффективностью лечения: закрытие полостей распада, абациллирование и рассасывание инфильтративных изменений в легких наблюдается в 2,4; 1,6; 3,0 раза у больных с ЛЧ МБТ и у больных с ЛУ МБТ в 2,9; 2,2; 2,7 раза быстрее соответственно. Особенностью сочетанного применения потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ является уменьшение в 2,4 раза выделения ЛУ МБТ к изониазиду у больных с рецидивом инфильтративного туберкулеза.
10. Применение СМД лекарственных веществ и потенцированной перекиси водорода на фоне стандартной терапии позволяет более чем в 6 раз снизить развитие и устранить токсические, аллергические и дисбиотические реакции у больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ.
11. Исследование показателей иммунного статуса и свободнорадикального окисления позволяет оценить активность туберкулезного процесса, эффективность проводимой терапии и прогнозировать течение инфильтративного туберкулеза легких с ЛЧ и ЛУ МБТ. Низкая способность клеток к апоптозу является неблагоприятным признаком инфильтративного туберкулеза и свидетельствует о персистенции возбудителя и хронизации процесса.
Практические рекомендации:
1. У больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ в интенсивную фазу стандартной терапии рекомендуется применение потенцированной перекиси водорода, способствующей купированию симптомов интоксикации, закрытию полостей распада, абациллированию и нормализации СРО по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 10 дней - 4 курса, с интервалом 20 дней (в течение 4 месяцев). Препарат отменяют при закрытии полости распада.
2. Для более существенного улучшения клинического состояния, иммунного статуса и СРО у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ рекомендуется одновременное назначение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 4 месяцев на фоне стандартной терапии, что позволяет значительно (более чем в два раза) повысить эффективность стандартной терапии.
3. Для предупреждения развития и устранения токсических, аллергических и дисбиотических реакций, особенно у больных с лекарственной устойчивостью, которые нуждаются в большей коррекции антибактериальной терапии целесообразно использование многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 4 месяцев на фоне стандартной терапии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Воробьёв В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. Повышение антиинфекционной резистентности диуцифоном у больных туберкулёзом // Современные методы иммунотерапии: тез. докл.- Ташкент, 1984.- С.71.
2. Селицкая Р.П., Грачева М.П., Киреева С.Г., Ким А.Ч., Сорокина Т.А., Хохлов Ю.А., Межебовский В.Р., Воробьев В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. Показатели местной и общей реактивности при туберкулёзе // Этиопатогенетическое и хирургическое лечение больных туберкулёзом лёгких: сб. науч. тр. - М., 1985.- С. 13-15.
3. Воробьёв В.С., Шовкун Л.А., Алексеев А.Г., Гайбаров Г.К.а Иммунологическое обследование при диспансерном наблюдении, лечении и реабилитации больных туберкулезом на промышленных предприятиях // Тезисы докладов X Всесоюзного съезда фтизиатров.- Киев, 1986.- С. 91-92.
4. Воробьёв В.С., Шовкун Л.А., Алексеев А.Г., Максимова Е.А. Оценка эффективности лечения больных туберкулезом легких по состоянию мембранного аппарата эритроцитов и активности лизосомальных ферментов // Новые методы лечения в эксперименте и клинике туберкулеза: сб. науч. тр.- М., 1987.- С. 71-74.
5. Воробьев В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. Иммуномодуляторы при туберкулезной инфекции // Иммунокоррекция при инфекционной патологии: сб.- Л., 1988.- С.31.
6. Столбов М.В., Чубарян В.Т., Шовкун Л.А. Перспективы автоматизации фармакокинетической коррекции процесса лечения больных туберкулезом // 42 итоговая научная конференция студентов и молодых ученых РОДНМИ.- Ростов н/Д, 1988.- С.87.
7. Каркищенко Н.Н., Воробьёв В.С., Хоронько В.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Анисимова Н.Б. Фармакокинетика рифампицина у больных деструктивным туберкулезом // Врачебное дело.-1988.- № 12.- С. 72-73.
8. Гайбаров К.К., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Использование магнитопунктурной терапии для снятия побочных действий антибактериальных препаратов у больных туберкулезом легких // Механизм действия магнитных и электромагнитных полей на биологические системы различных уровней организации: сб. науч. тр.- Ростов н/Д, 1989.- С.123-125.
9. Воробьев В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. К обоснованию иммунокоррекции у больных деструктивным туберкулезом легких // Сборник 7-го Интернационального Конгресса по иммунологии.- Зап. Берлин, 1989.- С.а1011.
10. Воробьев В.С., Шовкун Л.А., Гайбаров Г.Н., Алексеев А.Г. Применение диуцифона в клинике туберкулеза // Научно-технический прогресс в медицине и медицинской технике: сб. науч. тр. РОДНМИ.- Ростован/Д, 1989.- С.57-58.
11. Воробьев В.С., Шовкун Л.А., Петрик Л.А. Применение иммуномодуляторов у больных деструктивным туберкулезом // Тезисы докладов 1 Всесоюзного иммунологического съезда.- Сочи, 1989.- Т.1.- С.а201-202.
12. Калмыкова Г.Н., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Хоронько В.В. Индивидуальный подход к дозированию изониазида и рифампицина у больных туберкулезом легких // Сборник научно-практической конференции, посвященной 60-летию РОДНМИ.- Ростов н/Д, 1990.- С. 182-183.
13. Поляк А.И., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Роль иммунного статуса в выборе химиотерапии при туберкулезе легких // Международный симпозиум по перспективам иммунотерапии инфекционных заболеваний.- Зап. Берлин, 1990.- С. 122.
14. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Рыжков С.И. Значение антипиринового теста для оценки функции печени больных туберкулезом легких // 2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.- Челябинск, 1991.- С. 48.
15. Шовкун Л.А., Рыжков С.И. Гайдар Е.Н. Пути интеграции фтизиатрии и пульмонологии Ростовской области // 2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.- Челябинск, 1991.- С. 49.
16. Поляк А.И., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Использование клинико-иммунологических и фармакокинетических показателей в терапии больных туберкулезом легких // XI съезд врачей фтизиатров.- СПб., 1992.- С. 340.
17. Чубарян В.Т. Хоронько В.В., Шовкун Л.А., Анисимова Н.Б. Клинико-фармакокинетический подход к оптимизации противотубернкулезной терапии // XI съезд врачей фтизиатров.- СПб., 1992.- С. 62-63.
18. Шовкун Л.А., Поляк А.И., Нестеренко Э.Н. Некоторые показатели гормонального профиля и иммунного статуса у подростков, больных тубернкулезом // Тезисы докладов 1 съезда иммунологов России.- Новосибирск, 1992. - С. 562-563.
19. Шовкун Л.А., Быкадорова К.Р., Рыжков С.И., Гольдман О.М. Пути повышения эффективности микробиологической диагностики туберкулеза // XI съезд врачей фтизиатров.- СПб., 1992.- С. 240.
20. Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Аллахвердян С.А. Роль иммунного и гормонального статуса в клинике туберкулеза у детей пубертатного возраста // XII съезд врачей-фтизиатров.- Саратов, 1994.- С. 169-170.
21. Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Чубарян В.Т., Аллахвердян С.А. Влияние вегетативной нервной системы на иммунологический и гормональный статус больных туберкулезом // 70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области. 50 лет Новосибирскому НИИ туберкулеза: сб. науч. тр. юбил. науч.- практ. конф. (27-29 июня 1995 г.). - Новосибирск, 1995. - C. 57.
22. Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Чубарян В.Т., Аллахвердян С.А. Влияние иммунного статуса больных туберкулезом легких на исход заболевания в зависимости от состояния вегетативной нервной системы // Факторы гуморального и клеточного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: тез. докл. XII Рос. науч. конф.- Челябинск, 1995.- С. 121.
23. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Епифанцев П.В., Аллахвердян С.А., Босенко Т.Я. Дозирование изониазида и рифампицина у больных тубернкулезом легких с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики // 70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области. 50 лет Новосибирскому НИИ туберкулеза : сб. науч. тр. юбил. науч.- практ. конф. (27-29 июня 1995 г.). - Новосибирск, 1995. - C. 150-152.
24. Поляк А.И., Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Чубарян В.Т. Некоторые особенности иммунного и гормонального статуса у подростков больных туберкулезом с различным состоянием вегетативной нервной системы // Труды 5-го национального конгресса по болезням органов дыхания.- М., 1995.- С. 1205.
25. Шепелев А.П., Антипов А.С., Шовкун Л.А. Влияние про- и антиоксидантов на развитие экспериментальной экзотоксемии // 7-ой Интернациональный конгресс.- Гонг Конг, 1996.- С. 10048.
26. Шепелев А.П., Антипов А.С., Летуновский А.Н., Шовкун Л.А. Действие бактериального экзотоксина на ПОЛ и функциональную активность фагоцитов крови // 7-ой Интернациональный конгресс.- ГонгааКонг, 1996.- С. 12370.
27. Шепелев А.П., Шовкун Л.А., Аллахвердян С.А. Зависимость между активностью туберкулеза и ПОЛ // 7-ой Интернациональный конгресс.- ГонгаКонг, 1996.- С. 11293.
28. Анисимова Н.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Особенности транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека как основа неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики у больных // 1-я научная сессия РГМУ: тез. докл.- Ростов н/Д, 1996.- С.27.
29. Шовкун Л.А. Зависимость клинико-рентгенологических показателей и прогноза туберкулезного процесса от состояния иммунной и вегетативной нервной системы // Туберкулез и иммунодефицитные заболевания: сб. тез. симпозиума на 7-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания.- М., 1997.- С. 18.
30. Анисимова Н.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Экспериментально-клинические аспекты фармакокинетики противотуберкулезных препаратов // 2-я научная сессия РГМУ: тез. докл.- Ростов н/Д, 1998.- С. 58.
31. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические аспекты карбогенной конституции // Материалы съезда гомеопатов России.- Новосибирск, 1999.- С. 87.
32. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Лечение туберкулеза гомеопатическими методами в комплексе с антибактериальными препаратами // Тезисы 30-й Международной конференции по туберкулезу.- Мадрид, 1999.- С. 118.
33. Шовкун Л.А. Снятие токсических свойств антибактериальных противотуберкулезных препаратов гомеопатическими методами лечения // VI съезд фтизиатров России.- Улан-Уде, 1999.- С.82.
34. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические аспекты формирования гомеопатической сульфурной конституции // Традиционная медицина 2000: сб. материалов конгресса.- Элиста; М., 2000.- С. 361-362.
35. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические основы развития патологических симптомов у пациентов фосфорной конституции // Тезисы докладов X Московской международной гомеопатической конференции.- М., 2000.- С. 72-73.
36. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Применение гомеопатических препаратов в комплексном лечении туберкулеза // Тезисы докладов X Московской международной гомеопатической конференции.- М., 2000.- С.аа108-109.
37. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические основы формирования гомеопатических конституциональных типов // Актуальные вопросы гомеопатии: место и возможности гомеопатического метода в практическом здравоохранении : материалы XI науч.- практ. конф.- СПб., 2001.- С. 100-101.
38. Хоронько В.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Опыт использования фармакокинетического анализа противотуберкулезных препаратов // Человек и лекарство: сб. докл. Симпозиума.- М., 2001.- С. 171-173.
39. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Применение гомеопатических препаратов для лечения экссудативного туберкулезного плеврита // Актуальные вопросы гомеопатии: место и возможности гомеопатического метода в практическом здравоохранении : материалы XI науч.- практ. конф.- СПб., 2001.- С. 104.
40. Шовкун Л.А. В России еще одно национальное бедствие - туберкулез! // Барометр здоровья.Ц Ростов н/Д, 2002.Ц №2.Ц С. 16Ц17.
41. Шовкун Л.А. Опыт применения препарата Дрозера у больных инфильтративным туберкулезом в стадии распада // Труды 57 Конгресса Международной медицинской гомеопатической лиги.Ц М., 2002.Ц С. 200Ц203.
42. Шепелев А.П., Комисаренко А.А., Салычева Л.В., Шовкун Л.А. Формирование и особенности проявлений конституциональных типов и миазмов в гомеопатии // Труды 57 Конгресса Международной медицинской гомеопатической лиги.Ц М., 2002.Ц С. 156Ц165.
43. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Применение гомеопатических препаратов в лечении туберкулеза легких // Натуропатия и гомеопатия: журнал.Ц М., 2003.Ц №1.Ц С. 14Ц16.
44. Шовкун Л.А. Проблемы туберкулеза в Южном федеральном округе // Проблемы туберкулеза и болезней легких.Ц 2003.Ц №8. - С. 60.
45. Чернов В.Н., Шепелев А.П., Смекалкина А.Л., Шовкун Л.А. Эффективность малых доз. Гомеопатия и современная наука // Гомеопатический ежегодник: труды 13 международ. москов. гомеопат. конф. - М., 2003.Ц С. 102Ц109.
46. Шовкун Л.А. Проблемы лечения туберкулеза в Южном Федеральном округе // Современные проблемы педиатрии: сб. тез. юбил. конф. каф. дет. инфекц. бол., памяти А.Г. Шовкун.Ц Ростов н/Д, 2004.Ц С. 11Ц12.
47. Shepelev A.P., Shovkun L.A. Antihomotoxical Therapy as a Part of Integrated Healthcare // Internationaler Сongress amd Exhibition, Euromedica, Hannover, 28 bis 29 November.Ц Hannover, 2005.Ц P. 7Ц9.
48. Shovkun L.A. The Use of Homeopathic Remedies in Complex Treatment of Tuberculosis Exudative Pleurisy // Internationaler Сongress amd Exhibition, Euromedica, Hannover, 28 bis 29 November.Ц Hannover, 2005.Ц P. 11Ц13.
49. Романцева Н.Э. Актуальные проблемы эпидемиологической ситуации по туберкулезу в г. Ростове-на-Дону // Сборник тезисов юбилейной конференции кафедры эпидемиологии Рост ГМУ.Ц Ростов н/Д, 2006.Ц С. 15.
50. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Романцева Н.Э. Коллапсотерапия в лечении больных деструктивными формами туберкулеза легких: метод. пособие для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.Ц Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.Ц 22 с.
51. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Организация диспансерного наблюдения и учета контингентов противотуберкулезных учреждений: метод. реком. для студентов.Ц Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.Ц 27 с.
52. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Романцева Н.Э. Организация противотуберкулезной помощи: метод. реком. для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.Ц Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.Ц 36 с.
53. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Плевриты: клиника, диагностика и дифференциальная диагностика туберкулезных плевритов: метод. рекомендации для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.Ц Ростов н/Д, 2006.Ц 19 с.
54. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Противоэпидемические мероприятия в очагах туберкулезной инфекции: метод. рекомендации для студентов.Ц Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.Ц 20ас.
55. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных пациентов: клинические проявления и корреляция с коэффициентом SD4/SD8 // Аллергология и иммунология.Ц 2006.Ц №3.Ц С. 303.
56. Шовкун Л.А. Применение сверхмалых доз лекарственных веществ в лечении инфильтративного туберкулеза легких: метод. реком. для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.Ц Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2007.Ц 46 с.
57. Шовкун Л.А., Яговкин Э.А., Романцева Н.Э. Влияние гомеопатических препаратов и вобэнзима на эффективность лечения больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких // Эпидемиология и инфекционные болезни.Ц2007.Ц №2.Ц С.45Ц50.
58. Шовкун Л.А.. Романцева Н.Э., Подсевная Т.А. Влияние малых доз потенцированных гомеопатических препаратов на течение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью // Юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 175 летию С.П. Боткина, С.Ц Петербург , 26 мая Ц1 июня 2007г. - СПб., 2007.Ц С. 68Ц70.
59. Шепелев А.П., Шовкун Л.А., Шепелев А.А. Гомеопатические подходы к поиску и разработке новых биоантиоксидантов // Сборник научных трудов III Российского гомеопатического съезда.Ц М., 2007.Ц С. 147Ц149.
60. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Изменения иммунного статуса больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких при лечении потенцированными гомеопатическими препаратами // Аллергология и иммунология.Ц 2007.Ц Т. 8, № 1.Ц С. 65.
61. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Интерлейкиновая активность в сыворотке крови больных туберкулезом при лечении стандартными методами с применением гомеопатических препаратов // Сборник тезисов 9 съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва 26-27 апр. 2007 г.Ц М., 2007.Ц С. 15.
62. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Интерферон г и интерлейкин-4 как показатели прогнозирования эффективности лечения у больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион. Естеств. науки.Ц 2007.Ц №5.Ц С.120Ц124.
63. Шовкун Л.А., Шепелев А.П., Романцева Н.Э. Клиническая эффективность применения гомеопатических препаратов при туберкулезе легких // Международный конгресс л Традиционная медицина - 2007, Москва 1Ц3 марта, 2007 г. Ц М., 2007.Ц С. 132Ц133.
64. Шовкун Л.А., Аксенова В.А., Романцева Н.Э. Новое в патогенетической терапии туберкулеза легких.Ц Ростов н/Д: ИзЦво Рост ГМУ, 2007.Ц 112 с.
65. Шовкун Л.А. Опыт лечения туберкулеза легких гомеопатическими препаратами на фоне антибактериальной терапии // 17 Московская Международная гомеопатическая конференция, 26Ц28 янв. 2007 г.Ц М., 2007.Ц С. 125Ц128.
66. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Особенности рентгенологической картины туберкулеза легких у ВИЧ инфицированных пациентов и их корреляция с уровнем коэффициента СД4/СД8 // Сборник тезисов 9 съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва 26-27 апр. 2007 г.Ц М., 2007.Ц С. 25.
67. Шовкун Л.А., Рыжков С.И., Романцева Н.Э. Особенности эпидемиологии, патоморфоза и лечения туберкулеза органов дыхания в современном мегаполисе.Ц Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2007.Ц 204 с.
68. Шовкун Л.А. Повышение эффективности стандартных режимов антибактериальной терапии туберкулеза легких малыми дозами потенцированных гомеопатических препаратов // 14 Российский Национальный конгресс Человек и лекарство, 16-20 апр.Ц М., 2007.Ц С. 202.
69. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Состояние перекисного окисления липидов у больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением лекарственно чувствительных микобактерий в зависимости от проводимого лечения // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естеств. науки.Ц 2007.Ц №6.Ц С. 117Ц120.
70. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Эффективность лечения туберкулеза легких у ВИЧ инфицированных пациентов // Сборник тезисов 9 съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва 26-27 апр 2007 г.Ц М., 2007.Ц С. 23.
71. Шепелев А.П., Шовкун Л.А., Шепелев А.А. Патогенетическое и структурное подобие в гомеопатии. // Материалы 18 Международной гомеопатической конференции, Москва, янв. 2008 г.Ц М., 2008.Ц С. 19Ц29.
72. Шовкун Л.А. Эффективность сверхмалых доз лекарственных веществ при комбинированном лечении туберкулеза легких // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион. Естеств. науки.Ц 2008.Ц №2.Ц С. 125Ц131.
73. Шовкун Л.А., Сарычева А.В., Романцева Н.Э., Дубина Г.И. Способ лечения туберкулеза легких: пат. 2302251 Рос. Федерация МПК7 A61K 36/00.Ц 2006125950/14; заявл. 17.07.2006; опубл. 10.07.2007, Бюл. №19.Ц 6 с.
74. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Сарычева А.В., Ефимова Н.С. Способ лечения больных туберкулезом легких: пат. 2312673 Рос. Федерация: МПК7 A61K 36/66.Ц 2006141558/14; заявл. 24.11.2006; опубл. 20.12.2007, Бюл. №35.Ц 6 с.
75. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Сарычева А.В., Кампос Е.Д. Способ лечения больных туберкулезом легких: решение о выдаче патента на изобретение. Рос. Федерация.Ц 2007103953/14 (004256); заявл. 01.02.2007.
76. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Сарычева А.В., Кампос Е.Д. Способ лечения больных туберкулезом легких: решение о выдаче патента на изобретение. Рос. Федерация.Ц 2007103951/14 (004254); заявл. 01.02.2007.
77. Шовкун Л.А., Шепелев А.П., Романцева Н.Э. Способ больных деструктивными формами туберкулеза легких: уведомление о поступлении и регистрации заявки.Ц вход. № 041835; регистрац. № 2007138249; дата поступл. 15.10.2007.
Список сокращений
- АТ - антитела
- АФК - активные формы кислорода
- ИС - индекс стимуляции
- ИТЛ - инфильтративный туберкулез легких
- ИТУ - исправительно-трудовые учреждения
- ЛУ - лекарственно устойчивые
- ЛЧ - лекарственно чувствительные
- МБТ - микобактерия туберкулеза
- МПО - миелопероксидаза
- ПТП - противотуберкулезные препараты
- СМД - сверхмалые дозы
- СОД - супероксиддисмутаза
- СРО - свободнорадикальное окисление
- ТЛ - туберкулез легких
- ХЛ - хемилюминисценция
- РРD - purified protein derivative
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине