Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине
На правах рукописи
ВЛАСОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ПАТОГЕНЕЗА, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктораамедицинскиханаук
Уфа - 2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.
Научные консультанты: | |
Доктор медицинских наук, профессор | Максимов Валерий Алексеевич |
Доктор медицинских наук, профессор | Гильманов Александр Жанович |
Официальные оппоненты: | |
Доктор медицинских наук, профессор | Чорбинская Светлана Алексеевна |
Доктор медицинских наук, академик РАЕН, | |
профессор | Калинин Андрей Викторович |
Доктор медицинских наук, профессор | Ильченко Анатолий Афанасьевич |
Ведущая организация:
Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования РМАПО Росздрава
Защита состоится л____ ______________2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д.121.001.01 при ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ.
Адрес: 103009, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ. (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д.21).
Автореферат разослан л____ _____________2007 года
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук | М.Д. Ардатская |
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АИ - анаэробный индекс;
БС - билиарный сладж;
БН - билиарная недостаточность;
ВГЧ - взвесь гомогенных частиц
Г - гепатосан
ГХС - гиперхолестеринемия;
ИМТ - индекс массы тела;
ЖКБ - желчнокаменная болезнь;
ЗЖ - замазкообразная желчь
КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты;
ПВП - липопротеиды высокой плотности;
ПНП - липопротеиды низкой плотности;
ОТ ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой;
СФЖП - сократительная функция желчного пузыря;
УДХК - урсодезоксихолевая кислота;
ФЛ - фосфолипиды;
ФХК - фосфолипидно-холестериновый коэффициент;
ХС - холестерин;
ХХК - холато-холестериновый коэффициент;
Э - энтеросан;
ЭГЦ - энтерогепатическая циркуляция желчных кислот;
ЭЖС - эхонегативная желчь со сгустками
ЭХДЗ - этапное хроматическое дуоденальное зондирование;
С2 - уксусная кислота; С3 - пропионовая кислота; С4 - масляная кислота;
C6 - капроновая кислота; IC6 - изокапроновая кислота
Hmgcr - 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Проблема желчнокаменной болезни сохраняет свою актуальность до настоящего времени как в теоретическом, так и в практическом отношении. Это заболевание охватывает наиболее работоспособную часть населения, имеет отчетливую тенденцию к распространению, возникновению в молодом и детском возрасте (Куpилович С.А. и др., 2000; Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Ткачева О.Н., 2007; Лазебник Л.Б., 2007, Kono S., et al, 1988, 1992;). Основные методы лечения ЖКБ - холецистэктомия и экстракорпоральная литотрипсия - в ряде случаев не предотвращают рецидивов камнеобразования, приводят к нарушению процессов пищеварения и не решают проблем, связанных с патогенетическими факторами ЖКБ, в частности, вызванных нарушениями метаболизма холестерина (Петухов В.А., Савельев В.В., 2004, Ильченко А.А., 2006).
В индустриально развитых странах и в России, в том числе, холестериновые камни составляют 70Ц90% от всех выявляемых желчных конкрементов (Acalovschi M., 1988; Ивашкин В.Т., 2002). Несмотря на большое число отечественных и зарубежных исследований, посвященных проблеме холестеринового холелитиаза, многие аспекты патогенеза, диагностики и профилактики остаются до конца неизученными (Максимов В.А., 1998, Шерлок Ш, ДулиаДж., 2001).
Данные о влиянии гиперхолестеринемии и дислипидемии на процесс камнеобразования и о вкладе этих факторов риска в развитие холелитиаза противоречивы (Ahlberg J. et al., 1980; Mittal B. Mittal RD., 2002; Pundir CS et al., 2002). Недостаточно освещены вопросы, касающиеся клинических особенностей течения, профилактики и лечения желчнокаменной болезни у больных с атерогенными сдвигами крови. Повышение активности фермента эндогенного синтеза ХС в гепатоците ГМГ-КоА-редуктазы (Hmgcr) и снижение активности фермента окисления ХС в желчные кислоты (7-холестерол-гидроксилазы), играющих важную роль в поддержании гиперхолестеринемических и дисхолических состояний при холелитиазе, определяют целесообразность проведения гипохолестеринемической терапии, направленной на первичную и вторичную профилактику камнеобразования (Петухов В. А., 2002, Онищенко А.В., 2006). Вопрос о клинической эффективности статинов и фибратов у данной категории больных остается открытым. Это связано с тем, что они могут способствовать повышению литогенности желчи и оказывать токсическое влияние на печень (Williams D.H., 1995, Russel D.W., 2000, Salonen J.T., 2003). Отдельное интересное направление в лечении гиперхолестеринемий - стимуляция синтеза желчных кислот (то есть усиление эвакуации холестерина из печени через кишечник). В этой связи актуален поиск гепатопротективных препаратов, действие которых направлено не на снижение синтеза холестерина, а на ускорение его катаболизма путем индукции фермента 7-ХС-гидроксилазы (Izzat NN, Deshazer ME, LooseЦMitchell SL, 2000 г.)
Органопрепараты энтеросан и гепатосан хорошо зарекомендовали себя в гастроэнтерологической практике [Тарасов К.М.., 2001, Гладских Л.В., Штукарева М.Ю., 2002; Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., 2002; Ардатская М.Д., 2003; Бунтин Д.В., 2003; Голофеевский В.Ю, 2006, Максимов В.А., 2006, Ильченко А.А., 2007]. Мы полагаем, что гепато- и энтеропротективные действия этих препаратов могут способствовать адекватной регуляции метаболизма холестерина в организме.
Изучение клинических, лабораторных и инструментальных особенностей ЖКБ, ассоциированной с гиперхолестеринемией, и эффективности препаратов гепатосан и энтеросан у данной категории больных может способствовать улучшению диагностики заболевания на физико-химиченской стадии, терапии больных и профилактике камнеобразования.
Цель работы: изучить особенности клинического течения и метаболизма холестерина у больных с желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии; оценить значение органопрепаратов для профилактики литогенеза.
Задачи исследования:
1. Выявить особенности клинического течения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями метаболизма холестерина.
2. Оценить состояние органов желчевыводящей системы и желчного пузыря, а также физические свойства желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии по данным ультразвукового исследования.
3. Исследовать биохимический состав желчи и определить степень билиарной недостаточности у больных ЖКБ с нормальным и высоким уровнем холестерина крови.
4. Оценить функциональное состояние кишечной микробиоты по содержанию короткоцепочечных жирных кислот в кале, а также значимость данных метаболитов в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью при гиперхолестеринемии.
5. Изучить влияние препаратов гепатосан и энтеросан на желчесекреторную, желчевыделительную системы и функциональное состояние кишечной микробиоты у больных с холелитиазом.
6. Определить влияние гепатосана и энтеросана на показатели липидного спектра сыворотки крови больных желчнокаменной болезнью
7. Провести сравнительный анализ эффективности органопрепаратов и производных урсодезоксихолевой кислоты на клиническую картину и функциональное состояние органов гепатобилиарной системы, состав и свойства желчи, липидный спектр сыворотки крови и энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот на фоне гиперхолестеринемии у больных с желчнокаменной болезнью.
8. Изучить в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии у животных
Ц состояние систем синтеза холестерина путем исследования экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы;
Ц интенсивность катаболизма холестерина путем определения активности 7-α-холестерол-гидроксилазы;
Ц воздействие ряда лекарственных средств, включая органопрепараты, на скорость метаболизма холестерина.
9. Предложить план углубленного обследования больных желчнокаменной болезнью на ранней стадии с целью выявления сопутствующих нарушений холестеринового обмена, подбора рациональной терапии и своевременной профилактики литогенеза.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное обследование больных желчнокаменной болезнью c I и II стадией с учетом различного уровня холестерина сыворотки крови.
У больных ЖКБ, протекающей на фоне гиперхолестеринемии выявлены особенности клинического течения, выражающиеся в более раннем литогенезе, увеличении частоты камнеобразования у мужчин и увеличении числа мужчин со второй стадией заболевания, имеющих повышенный индекс массы тела.
У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией установлены большая распространенность жирового гепатоза, холестероза желчного пузыря, билиарного сладжа в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, повышение литогенности желчи и степени билиарной недостаточности по сравнению с больными без нарушений липидного профиля сыворотки крови.
Впервые показаны характерные изменения содержания и качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью с различным уровнем сывороточного холестерина, имеющие диагностическое и прогностическое значение. На основании этого разработаны патогенетически обоснованные показания для проведения дифференцированной терапии заболевания.
Впервые доказано, что прием энтеросана и гепатосана приводит к улучшению состояния желчесекретирующей функции печени, моторики желчного пузыря и восстановлению кишечного микробиоценоза, а также сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами у больных желчнокаменной болезнью.
Впервые на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных уточнен механизм действия энтеросана и гепатосана, заключающийся в стимулирующем влиянии на активность фермента 7-альфа- холестерол гидроксилазы с максимальным эффектом гепатосана.
Практическая значимость работы
Уточнены клинические, лабораторные и инструментальные особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии, которые следует учитывать в клинической практике с целью рационального подхода к обследованию, лечению и профилактике камнеобразования.
Доказана возможность исследования метаболитов кишечной флоры (в частности, КЖК) в кале и сыворотке крови для ранней диагностики, уточнения прогноза холелитиаза, ассоциированного с гиперхолестеринемией и оценки эффективности проводимого лечения и дифференцированного подбора терапии.
Показана целесообразность применения энтеросана и гепатосана для восстановления внешнесекреторной функции печени и химизма желчи, улучшения моторной функции желчного пузыря и нормализации кишечного микробиоценоза у больных желчнокаменной болезнью.
На основании выявленного гиполипидемического и гипохолестеринемического действия органопрепаратов расширены показания к их применению для коррекции нарушений метаболизма холестерина у больных ЖКБ.
Внедрение результатов работы в практику
Разработанные критерии диагностики и лечение больных ЖКБ с применением органопрепаратов внедрены в практику лечебных учреждений г.Уфы на базе Клиники БГМУ, РКБ №1 им. Куватова, ГКБ № 13 и ГКБ № 21 г. Уфы.
Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедре терапии ИПО БГМУ в рамках циклов усовершенствования врачей и используются в учебных программах на кафедре госпитальной терапии №1 на учебных занятиях, посвященных изучению ЖКБ, и .при чтении лекций студентам 5Ц6 курсов БГМУ..
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей с гиперхолестеринемией, проявляются формированием конкрементов в более молодом возрасте у лиц обоего пола, увеличением частоты камнеобразования у мужчин и преобладанием лиц с повышенным индексом массы тела среди мужчин со II стадией заболевания.
2. По данным ультразвукового исследования у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией чаще встречаются холестероз желчного пузыря, билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, жировой гепатоз, сниженная сократительная способность желчного пузыря по сравнению с больными с нормальным липидным спектром крови.
3. Желчнокаменная болезнь у больных с гиперхолестеринемией отличается более высоким литогенным потенциалом желчи и глубокой степенью билиарной недостаточности.
4. Качественные и количественные сдвиги кишечной микрофлоры при холестериновом холелитиазе, более выраженные у пациентов с гиперхолестеринемией, проявляются преобладанием дисбиоза 2-ой и 3-ей степени и более выраженными характерными изменениями содержания и профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале и в сыворотке крови.
5. Применение гепатосана и энтеросана у пациентов с ЖКБ приводит к улучшению функционального состояния желчесекреторной и желчевыводящей систем в виде повышения сократительной функции желчного пузыря, снижения литогенности желчи, полного или частичного регресса сладжа и уменьшения степени билиарной недостаточности. Наибольшим нормализующим действием на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот обладает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превышающее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты. На основании изучения метаболитов в различных биологических субстратах разработаны дифференцированные показания для назначения энтеросана и гепатосана.
6. Применение гепатосана и энтеросана у больных ЖКБ, сопряженной с гиперхолестеринемией, сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами, наиболее выраженными при приёме гепатосана, обладающего стимулирующим влиянием на активность микросомального фермента желчегенеза.
7. В комплексную терапию больных ЖКБ I и II стадии с целью профилактики литогенеза целесообразно включать гепатосан и энтеросан, эффективность которых сопоставима с препаратами желчных кислот, а по гипохолестеринемическому и гиполипидемическому эффектам превосходит их.
Материалы диссертации доложены и представлены на Международных симпозиумах Славяно-Балтийский научный форум Санкт-ПетербургаЦ Гастро-2005, 2006, XXIIЦXIV Российском национальном конгрессе Человек и лекарство, Москва, 2005Ц2007, 49 конференции Американской Ассоциации клинической химии, Сан-Диего, 2007 г. По материалам диссертации сделано 6 докладов.
Апробация диссертации состоялась 10 сентября 2007 года на межкафедральном совещании БГМУ с представителями кафедр: терапии и общеврачебной практики ИПО, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии, терапии ИПО, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории БГМУ, а также с представителями Института генетики УНЦ РАН.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 30 научных работ. Разработан 1 патент РФ на изобретение, 3 методические рекомендации.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит их введения, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 273 страницах, представлены в 29 таблицах, иллюстрированы 47 рисунками. Список литературы содержит 216 отечественных и 182 зарубежных источника.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследовании были включены 246 больных желчнокаменной болезнью, проходивших обследование и лечение в терапевтическом и поликлиническом отделениях Клиники БГМУ г. Уфы в период с 2002-2006 г.
Диагноз был верифицирован на основании результатов комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования с применением современных диагностических методов (ультразвуковых, рентгенологических, биохимических, вирусологических, микробиологических) в соответствии с классификацией, принятой в 2002 году на 3-ем съезде НОГР.
В зависимости от уровня сывороточного холестерина были сформированы 2 группы больных: группу А составили 156 больных ЖКБ с гиперхолестеринемией, группу В - 89 больных ЖКБ с нормальным уровнем холестерина. С учетом стадии заболевания (I-ой или II-ой) в группах А и В были выделены следующие подгруппы: АI, АII, ВI и ВII. Подгруппа АI включала 117 больных с I стадией и АII - 39 больных со II стадией ЖКБ с гиперхолестеринемией, ВI- 65 больных с I стадией и ВII- 24 больных со II стадией ЖКБ без гиперхолестеринемии.
Больные были обследованы дважды - до начала лечения и через 2 месяца после, по следующей программе: динамика клинических симптомов, эхографических изменений со стороны желчного пузыря, печени, показателей билиарной моторики (СФЖП), параметров желчи, липидного спектра сыворотки крови, содержания КЖК в сыворотке и кале и его бактериологического исследования. Больные получали органопрепараты энтеросан и гепатосан (Медминипром, Россия) в течение 2-х месяцев.
В зависимости от варианта терапии больные были разделены на звенья:
- Э звено (77 чел.) - больные ЖКБ с 1-ой (А1-38 чел., В1-21 чел.) и 2-ой стадиями (А2-10 чел., В2-8 чел.), получающие энтеросан в дозе 0,3 мг 3 раза в день за 15Ц20 минут до еды.
- Г звено (75 чел.) - больные ЖКБ с 1-ой (А1-38 чел., В1- 20 чел.) и 2Цой стадиями (В1-10 чел., В2-7 чел.), получающие гепатосан в дозе 0,4 мг (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15Ц20 минут до еды и на ночь.
- Э+Г звено (68 чел.) - больные ЖКБ с 1-ой (А1-35 чел., В1-19 чел.) и 2Цой стадиями (В1-9 чел., В2-5 чел.), получающие энтеросан в дозе 0,3 мг 3 раза в день за 15Ц20 минут и гепатосан в дозе 0,4 мг (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15Ц20 минут и на ночь.
30 пациентов ЖКБ c I и II стадией продолжали прием органопрепаратов в течение 1 года. По окончании курса лечения они проходили контрольное обследование для оценки эффективности терапии и оценки отдаленных клинических результатов.
В качестве сравнения обследована и получала лечение урсофальком в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 2-х месяцев группа в составе 26 больных ЖКБ с I (А1-6 чел., В1-5 чел.) и II стадиями (А2-10 чел., В2-5 чел.), сопоставимая с группами А и В по полу и возрасту.
Контрольную группу, также сопоставимую по возрасту и полу, составили 28 практически здоровых лиц, у которых в результате полного клинического обследования не было выявлено патологии органов пищеварения, а также сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.
Группу А составили больные с анамнезом заболевания от 3-х до 8 лет ( в среднем 5,32,5 лет) и средним возрастом 44,48,2 лет.
В группе В - средний возраст больных составил 46,48,6 лет и анамнез заболевания -в среднем 8,73.5 лет (от 4-х до 12 лет).
В программу обследования были включены:
1. Физикальное обследование. Для характеристики обследуемых групп по массе тела использовали индекс Кеттле, который исчислялся по формуле: ИМТ=Вес (кг) / Рост (м2) и предусматривал выделение следующих весовых категорий: ИМТ меньше 19 кг/м2 свидетельствует о сниженном весе; от 19 кг/м2 до 24,9 кг/м2 -соответствует нормальному весу; от 25 кг/м2 до 29,9- кг/м2 -повышенному весу; от 30 кг/м2 до 39,9 кг/м2-ожирению.
2. Биохимическое исследование крови с определением общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов и коэффициента атерогенности.
3. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с оценкой акустической плотности печени, состояния стенки и размеров желчного пузыря, эхооднородности пузырной желчи (взвесь гиперэхогенных частиц-ВГЧ, эхонеоднородная желчь - ЭЖС, замазкообразная желчь - ЗЖ) и сократительной функции ЖП как фракции выброса в % от исходного объема ЖП (Vисходное-Vконечное) через 40 минут после приема стандартного желчегонного завтрака. Величина показателя фракции выброса менее 50% от исходного объема свидетельствовала о его гипокинезии.
4. Бактериологическое исследование кала для определения степени выраженности дисбиоза кишечника по классификации Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанской Ф.Л. (1977г.);
5. Этапное хроматическое дуоденальное зондирование (ЭХДЗ) по методике В.А. Максимова (1998) с биохимическим исследованием желчи, определением суммарного дебита желчи, ее компонентов.
6. Исследование содержания метаболитов толстокишечной микрофлоры - короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови методом газожидкостного хроматографического анализа ( Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н., 2004 г., Патент РФ на изобретение № 2220755)
Экспериментальное исследование состояло в определении влияния органопрепаратов энтеросана и гепатосана и растительного гепатотропного средства (карсила) на метаболизм ХС в печени путем оценки активности фермента 7α-ХС-гидроксилазы по скорости гидроксилирования ХС радиоизотопным методом и уровня экспрессии гена Hmgcr методом ОТ ПЦР на модели пищевой гиперхолестеринемии у животных. В качестве биологических объектов для биохимических исследований по определению активности 7α-ХС -гидроксилазы (по скорости гидроксилирования ХС радиоизотопным методом) использовались крысы, для генетических исследований (по оценке уровня экспрессии гена Hmgcr методом ОТ ПЦР) - мыши, для которых отработаны методики и наработана структура праймеров.
Экспериментальная модель гиперхолестеринемии воспроизводилась путем перорального введения 0,25% раствора холестерина в растительном масле (0,3 мг/кг ежедневно) в течение 16 дней с последующим приемом лекарственных препаратов в течение 21 дня для контроля их эффективности лечения.
Методы статистической обработки результатов
собственных исследований
Использовался стандартный статистический пакет Microsoft Excel для вероятности 95%; рассчитывались средние величины, их стандартные отклонения и ошибки ( Мm для р< 0,05); проводились линейный регрессионный и корреляционный анализы с расчетом коэффициента корреляции (r); рассчитывался множественный коэффициент детерминации R2, определялось значение χ (распределение Пирсона) и его статистическая значимость. В ходе исследования по всему массиву данных или в отдельных группах (подмассивах), а также различий между такими группировками использовались методы параметрической и непараметрической статистики (Плохинский, 1970; Buck, 1975; Терентьев, Ростова, 1977; Холлендер, Вульф, 1983 и др.).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Клинические особенности желчнокаменной болезни у больных с гиперхолестеринемией.
Проведено исследование клинических карт заболевания у 246 больных ЖКБ I и II стадии. Анализ клинической картины заболевания выявил особенности в течении желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии.
Известно, что у больных ЖКБ удельный вес камнеобразования возрастает с увеличением возраста, достигая максимума у лиц старше 51 года, с чем согласовывались данные пациентов группы В. У больных с гиперхолестеринемией происхоло ломоложение камнеобразования и этот процесс реализовывался в более ранние сроки, начиная с 30 лет (36,95,8 лет против 54,66,6 лет, p<0,05).
Обращало на себя внимание изменение соотношения мужчин и женщин на разных стадиях заболевания в зависимости от липидного спектра крови. Так, при нормальном уровне холестерина (4,5-5,2 ммоль/л) оно составляло 1:2,4 и 1:2,6 на I и II стадиях ЖКБ соответственно, а при гиперхолестеринемии изменялось от 1:2,8 (Iастадия) до 1:1,2 (II стадия) в сторону увеличения удельного веса мужчин, что может свидетельствовать об активности камнеобразования у данной категории больных. (рис.1).
Рис.1. Распределение больных групп А и В в зависимости
от пола и стадии заболевания
Показатели индекса массы тела у женщин в группе А (28,60,8 кг/ м2 ) и В (26,51,1 кг/ м2), превышавшие его значение в контроле (22,21,3 кг/ м2; p<0,05), были сопоставимы между собой. Мужчины с гиперхолестеринемией, преимущественно на II стадии ЖКБ, имели достоверно больший избыточный вес по сравнению с лицами мужского пола без нее (28,91,5 кг/ м2 против 21,21,9 кг/ м2; p<0,05). Отмечено изменение соотношения женщин и мужчин с повышенным ИМТ на стадии формирования конкрементов от 3,1:1 в группе В до 1:1,7. в группе А.
Таким образом, у мужчин при гиперхолестеринемии повышалась роль избыточной массы тела как зависимого фактора риска в течении ЖКБ, что подтверждается возрастанием выявленной нами прямой корреляционной зависимости между частотой развития холелитиаза и повышенного ИМТ у мужчин и женщин при наличии нарушений липидного спектра крови (r=0,51 и r=0,67 соответственно; p<0,05)
Анализ жалоб обнаружил ведущие симптомы билиарной и кишечной диспепсии у больных ЖКБ в обеих группах. По нашим данным, синдром билиарной диспепсии отмечался у большинства больных в группе А (64,2%), что достоверно чаще по сравнению с его наличием у больных В группы (41,2%). Гастроинтестинальные симптомы и склонность к запорам достоверно чаще встречались у больных в В группе (29,8% против 14,1% случаев в А группе; p<0,05), что соотносилось с преобладанием различной сопутствующей патологии у этих больных. Так, в группе А хронический панкреатит отмечали 47,6% больных по сравнению с 28,6% пациентами группы В, а заболевания гастродуоденальной зоны в виде эрозивного гастрита (18,3%) и язвенной болезни 12-перстной кишки (23,5%) чаще предшествовали камнеобразованию и сопровождали его у больных группы В по сравнении с группой А (9,4% и 9,1% Это могло свидетельствовать о большей взаимосвязи с нарушением холестеринового метаболизма вовлеченных в процесс камнеообразования органов-мишеней у больных в группе А и отражать причинно-следственную взаимосвязь холелитаза с патологией желудка и 12-ти перстной кишки в группе В.
2. Результаты ультразвукового исследования желчного пузыря и печени у больных желчнокаменной болезнью
Ультразвуковое исследование желчного пузыря у обследованных нами лиц выявляло наличие единичных (9,6% и 13,4% случаев в группе АII и ВII соответственно; p>0,05) и множественных (15.3% и 14,6% случаев в группе АII и ВII соответственно; p>0,05) конкрементов размерами до 1 см в полости желчного пузыря и три формы БС. У больных группы А преобладал билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи со сгустками, взвесь гомогенных частиц встречалась реже по сравнению с больными в группе В (рис 2). Эхонеоднородность и утолщение стенки желчного пузыря у больных ЖКБ в 2 раза чаще встречалось при гиперхолестеринемии, что свидетельствовало о преобладании у них холестероза желчного пузыря (44,8% против 22,2% случаев в В группе; <0,05).
Рис. 2. Формы билиарного сладжа у обследованных больных групп AI (n=117) и BII (n=65)
Увеличение объема желчного пузыря у пациентов групп А (67,412,8 мл) и В (66,714,2 мл) по сравнению с контролем (34,96,8 мл; p<0,05)) достоверно между собой не различалось и свидетельствовало о его гипотонической дискинезии, встречавшейся в обеих клинических группах.
Анализ функциональной активности желчного пузыря выявлял достоверное (p<0,05) снижение СФЖП у больных АI группы (29,22.2%) по сравнению с ее параметрами у пациентов группы ВI (34,7 3,1%) при норме 51,2%6,2%. У больных со II стадией ЖКБ в обеих группах отмечалось ухудшение моторно-эвакуаторной функции ЖП до 24,12,1% и 28,22,3% сответственно (p>0,05),, не имеющее между собой статистически значимых различий, что, по нашему мнению, могло быть связано с изменениями самой стенки желчного пузыря (что согласуется с данными Вихровой Т.В., 2003 г.).
Выявляемость жирового гепатоза по данным УЗИ (увеличение размеров печени с различной степенью гиперэхогенности паренхимы) была достоверно выше у больных с гиперхолестеринемией, начиная с I стадии ЖКБ (34,8% случаев) по сравнению с больными в группе В (16,5%), что могло свидетельствовать о более глубоком нарушении печеночного метаболизма при гиперхолестеринемии.
3. Липидный метаболизм у больных желчнокаменной болезнью
Результаты биохимического анализа крови исследуемых больных представлены в табл. 1. Особенностью липидного спектра сыворотки крови больных группы А являлось достоверное повышение уровня общего ХС по сравнению с его значением у больных группы В и в контроле за счет увеличения доли ХС ЛПНП и снижения доли ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов имело тенденцию к повышению по сравнению с контролем, (p>0,05). Изменение указанных параметров обусловливало повышение коэффициента атерогенности у больных в группе А по сравнению с контролем.
Таблица 1
Биохимические показатели липидного метаболизма у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, Мm)
Группа | n | Холестерин | ХС ЛПВП | ХС ЛПНП | Триглицериды | КА |
AI | 117 | 6,08 0,31* | 1,16 0,06* | 4,25 0,46* | 1,47 0,12 | 4,4 0,21* |
AII | 39 | 6,39 0,32* | 1,00 0,09* | 4,66 0,56* | 1,61 0,14 | 5,5 0,39* |
BI | 65 | 4,15 0,39 | 1,42 0,11 | 2,22 0,21 | 1,13 0,10 | 1,9 0,23 |
BII | 25 | 4,50 0,41 | 1,40 0,10 | 2,50 0,24 | 1,31 0,11 | 2,2 0,15 |
Контроль | 28 | 4,80 0,32 | 1,40 0,07 | 2,81 0,22 | 1,30 0,11 | 2,4 0,12 |
Примечание: * p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы
4. Результаты биохимического исследования желчи у больных желчнокаменной болезнью
Результаты биохимического исследования пузырной желчи как среды возможного камнеобразования представлены в табл. 2.
Таблица 2
Биохимический состав пузырной желчи у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)
Группа | n | Холевая кислота | Холестерин | ХХК | Фосфолипиды | ФХК |
| AI | 117 | 13,30 1,08* | 11,61 0,58* | 1,15 0,09* | 2,26 0,11* | 0,19 0,01* |
| АII | 39 | 13,99 0,84* | 11,19 0,67* | 1,25 0,08* | 2,43 0,19* | 0,22 0,02* |
| BI | 65 | 14,24 0,85* | 9,91 0,59 | 1,44 0,09* | 2,70 0,16* | 0,27 0,02* |
| ВII | 25 | 14,25 0,86* | 10,93 0,66* | 1,30 0,08* | 2,49 0,15* | 0,23 0,02* |
Контроль | 28 | 18,60 1,41 | 8,42 0,65 | 2,21 0,20 | 3,58 0,25 | 0,43 0,04 |
Примечание: * p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы
Из таблицы видно, что у больных АI группы отмечалось достоверное снижение содержания холевой кислоты и фосфолипидов и повышение уровня холестерина в пузырной и печеночной порциях желчи по отношению к контролю (p<0,05), что приводило к уменьшению ХХК в 1,8 раза и ФХК в 2 раза. Аналогичные изменения, выражавшиеся в печеночной гиперсекреции ХС при одновременном уменьшении холатов, фосфолипидов, ХХК и ФХК, были получены у больных этой группы на II стадии ЖКБ.
У больных группы В (табл. 2, табл. 3) были выявлены однонаправленные изменения состава пузырной и печеночной желчи в виде повышения уровня ХС, снижения уровня холевой кислоты, ХХК, ФЛ и ФХК. Статистически значимыми оказались изменения содержания холевой кислоты, ФЛ, расчетных индексов в обеих порциях, а ХС - только в порции С. При сравнении параметров желчи у больных А и В группы (рис. 3) было установлено, что содержание ХС и ХХК в пузырной желчи на I стадии заболевания у больных А группы были достоверно выше концентрации этих показателей у больных группы ВI, а ФЛ и ФХК - ниже (p<0,05). В состава печеночной желчи на I стадии ЖКБ достоверные различия в группах наблюдались между содержанием холевой кислоты и уровнем ХХК у пациентов с гиперхолестеринемией по сравнению с больными без нарушений липидного состава сыворотки крови (рис. 4).
Таблица 3
Биохимический состав печеночной желчи у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)
Группа | n | Холевая кислота | Холестерин | ХХК | Фосфолипиды | ФХК |
| AI | 117 | 2,40 0,14* | 3,13 0,16* | 0,77 0,04* | 0,34 0,02* | 0,11 0,01* |
| АII | 39 | 2,34 0,14* | 3,07 0,18* | 0,76 0,05* | 0,32 0,02* | 0,10 0,01* |
| BI | 65 | 2,89 0,17* | 3,08 0,15* | 0,94 0,06* | 0,33 0,02* | 0,11 0,01* |
| ВII | 25 | 2,58 0,15* | 3,25 0,19* | 0,79 0,05* | 0,30 0,02* | 0,09 0,01* |
| Контроль | 28 | 3,66 0,26 | 2,34 0,19 | 1,56 0,13 | 0,43 0,03 | 0,17 0,01 |
Примечание: *p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы
Все выше перечисленные биохимические признаки литогенного характера желчи выявлялись в пузырной и печеночной порциях у больных ЖКБ на II стадии в группах А и В, не имея статистически значимых различий между собой и между значением параметров желчи на физико-химической стадии заболевания (p>0,05).
Проведенный корреляционный анализ биохимических показателей желчи и липидного спектра сыворотки крови у больных с гиперхолестеринемией выявил зависимость средней силы между показателем ХС в печеночной порции и показателем ХС крови (r=0,51), с ХС ЛПВП (r=-0,45), с ХС ЛПНП (r=0,58) и обратную корреляционную связь слабой силы между показателями ФЛ и ХС пузырной желчи (r= -0,35).
Рис. 3. Сравнительная характеристика биохимических показателей пузырной желчи у больных группы A и B до лечения | Рис. 4. Сравнительная характеристика биохимических показателей печёночной желчи у больных больных группы A и B до лечения |
Таким образом, у больных при гиперхолестеринемии на I стадии ЖКБ секретируется более литогенная желчь с избытком ХС, дефицитом желчных кислот и ФЛ, необходимых для стабилизации ХС в желчи, по сравнению с желчью у больных с номальным липидным профилем сыворотки крови, что является основанием для своевременного лечения и профилактики литогенеза на I стадии заболевания.
Исследуемым больным проводилось определение степени билиарной недостаточности путем вычисления суммарного дебита холевой кислоты (табл.4). У больных группы В выявлялась БН легкой степени (0,94 0,09 ммоль/л). При наличии гиперхолестеринемии отмечалось ухудшение внешнесекреторной функции печени, при котором БН средней степени в 2 раза чаще встречалась у больных А групп (22,4%) по сравнению с группой В (11,1%), что соотносилось с выявлением корреляционных связей средней степени между суммарным дебитом холевой кислоты и уровнем ХС крови и желчи (r= -0,71 и r= -0,68). Достоверных различий суммарного дебита холевой кислоты в зависимости от стадий заболевания у больных в обеих группах обнаружено не было.Показатели суммарного дебита ХС, ХХК были достоверно выше у больных групп А и В по сравнению со значениями в контроле. Достоверное снижение суммарного дебита ФЛ и ФХК по сравнению с их значениями в контроле было отмечено в обеих группах (p<0,05), но между собой не отличалось достоверностью(p>0,05), (табл.4).
Бактериологическое исследование кала, проводимое для оценки влияния изменений кишечного микробиоценоза на нарушение ЭГЦЖК, выявляло преобладание дисбактериоза кишечника 2Ц3 степени тяжести на фоне гиперхолестеринемии (2 степень - 49%, 3 степень - 26% больных группы А, по сравнению с 35% и 10% больных в В группе), что сопровождалось более глубокими метаболическими изменениями в ее деятельности. Исходно изменения определялись в главной микрофлоре. Специфических изменений в составе микрофлоры для каждой группы выявлено не было.
Таблица 4
Суммарный дебит желчи и её компонентов, выделившихся в двенадцатиперстную кишку за 1 час после введения раздражителя, у больных с желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)
Группа | n | Холевая кислота | Холестерин | ХХК | Фосфолипиды | ФХК |
| AI | 117 | 0,83 0,04* | 0,76 0,04* | 1,10 0,10* | 0,17 0,01* | 0,23 0,02* |
| АII | 39 | 0,86 0,07* | 0,73 0,03* | 1,18 0,12* | 0,16 0,01* | 0,22 0,01* |
| BI | 65 | 0,96 0,05*# | 0,69 0,03 | 1,39 0,16*# | 0,16 0,01* | 0,24 0,01* |
| BII | 25 | 0,91 0,09* | 0,70 0,02 | 1,30 0,11* | 0,15 0,01* | 0,21 0,02* |
| Контроль | 28 | 1,43 0,07 | 0,63 0,03 | 2,27 0,16 | 0,24 0,01 | 0,38 0,02 |
Примечание: *p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; #p<0,05 - статистическая достоверность различий между группами A и B
5. Результаты изучения содержания КЖК в кале и сыворотке больных ЖКБ
Результаты исследования содержания КЖК в кале и сыворотке крови у больных ЖКБ в зависимости от стадии и нарушения метаболизма ХС представлены в таблицах 5, 6, из которых видно, что в кале больных ЖКБ отмечалась тенденция к повышению суммарного содержания КЖК (С2ЦС6), достоверное увеличение уровней пропионовой и масляной кислот, соотносившиеся с нарастанием стадии ЖКБ и выраженностью нарушений холестеринового метаболизма, что подтверждает высокая взаимосвязь между содержанием пропионовой и масляной кислот в кале и степенью выраженности БН (r=0,83 и r=0,71).
Эти изменения сопровождались резко отрицательными значениями анаэробных индексов, более выраженных у больных с гиперхолестеринемией, что могло свидетельствовать об углублении изменений микробиоценоза, принимавшего участие в 7-альфа дегидроксилировании желчных кислот, у данной категории больных.
В сыворотке крови больных ЖКБ с гиперхолестеринемией отмечалось достоверное (p<0,05) снижение абсолютного содержания КЖК (С2ЦС6) по сравнению с тенденцией к его повышению у больных с нормальным липидным спектром крови (p>0,05), что могло свидетельствовать об усилении их потребления для синтеза липидов разных классов и подтверждаться установлением высокой корреляционной связи (обратная зависимость показателей) между абсолютным содержанием КЖК и уровнем холестерина в сыворотке больных ЖКБ. (r=0,93).
В профиле С2ЦС4 кислот у больных ЖКБ отмечалось снижение доли пропионовой и повышение уровня масляной кислот. Наиболее выраженные изменения выявлялись при ЖКБ, сопряженной с гиперхолестеринемией. Усугубление параметров происходило с нарастанием стадии заболевания. Этот факт можно предположительно объяснить усиленной утилизацией пропионата на возрастающий синтез ХС, повышение уровня масляной кислоты - снижением ее утилизации для синтеза ФЛ, что подтверждалось установленной высокой корреляционной связью между уровнем масляной кислоты и ФЛ желчи (r=0,82) и нарушением процессов окисления ХС, находящихся под контролем микросомального фермента печени 7α-ХС-гидроксилазы, активность которого, как известно, страдает при литогенезе у больных ЖКБ.
Повышение суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот (p<0,05) в сыворотке крови было констатировано у больных А группы и установлена прямая линейная зависимость между содержанием данных кислот и уровнем триглицеридов в сыворотке крови. (r=0,83).
Таблица 5 | |||||||||||||||
Абсолютное содержание КЖК (С2ЦС6), относительное содержание С2ЦС4 кислот, изоС6+С6 в кале у больных желчнокаменной болезнью (Мm) | |||||||||||||||
Группа | n | Абс/Отн | Сумма (С2ЦС6), мг/г | С2, ед | С3, ед | С4, ед | ИзоС6+С6, ед | АИ, ед | |||||||
AI | 117 | Абс. | 13,28 1,71 | 7,18 1,00 | 3,02 0,83 | 2,88 0,68 | 0,199 0,012* | -0,821 0,012* | |||||||
Отн. | 1 | 0,549 0,006* | 0,231 0,005*,** | 0,220 0,002*,** | 0,015 0,004 | ||||||||||
AII | 39 | Абс. | 13,99 1,92 | 7,48 1,02 | 3,36 0,86 | 2,45 0,59 | 0,139 0,012 | -0,776 0,012* | |||||||
Отн. | 1 | 0,563 0,006* | 0,253 0,006* | 0,184 0,002* | 0,010 0,005 | ||||||||||
BI | 65 | Абс. | 12,84 1,81 | 6,97 0,92 | 2,82 0,73 | 2,70 0,62 | 0,231 0,011* | -0,782 0,012* | |||||||
Отн. | 1 | 0,561 0,005 | 0,227 0,005*,** | 0,212 0,002*,** | 0,018 0,004 | ||||||||||
BII | 25 | Абс. | 13,78 1,92 | 7,73 1,01 | 3,29 0,81 | 2,65 0,59 | 0,261 0,012* | -0,769 0,012* | |||||||
Отн. | 1 | 0,565 0,005 | 0,241 0,006*,** | 0,194 0,002*,** | 0,019 0,005 | ||||||||||
Контроль | 28 | Абс. | 10,51 2,50 | 5,88 1,22 | 1,79 0,95 | 1,75 0,85 | 0,136 ± 0,015 | -0,576 0,012 | |||||||
Отн. | 1 | 0,634 0,004 | 0,189 0,001 | 0,176 0,004 | 0,013 0,005 | ||||||||||
Таблица 6 | |||||||||||||||
Абсолютное содержание КЖК (С2ЦС6), относительное содержание С2ЦС4 кислот, изоС6+С6 в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью (Мm) | |||||||||||||||
Группа | n | Абс/Отн | Сумма (С2ЦС6), мг/г | С2, ед | С3, ед | С4, ед | ИзоС6+С6, ед | ||||||||
AI | 117 | Абс. | 0,142 0,009*,*** | 0,122 0,007 | 0,007 0,004 | 0,005 0,002 | 0,006 0,003 | ||||||||
Отн. | 1 | 0,908 0,008 | 0,055 0,005*,** | 0,037 0,002*,** | 0,042 0,004*,*** | ||||||||||
AII | 39 | Абс. | 0,138 0,008*,*** | 0,118 0,006 | 0,006 0,003 | 0,006 0,002 | 0,006 0,003 | ||||||||
Отн. | 1 | 0,910 0,006 | 0,046 0,005*,** | 0,044 0,002*,** | 0,046 0,004*,*** | ||||||||||
BI | 65 | Абс. | 0,205 0,012 | 0,182 0,009 | 0,012 0,002 | 0,007 0,002 | 0,006 0,002 | ||||||||
Отн. | 1 | 0,908 0,006 | 0,059 0,003*,** | 0,033 0,002*,** | 0,027 0,004 | ||||||||||
BII | 25 | Абс. | 0,211 0,012 | 0,187 0,009 | 0,011 0,002 | 0,008 0,003 | 0,007 0,004 | ||||||||
Отн. | 1 | 0,909 0,006 | 0,050 0,003*,** | 0,041 0,002*,** | 0,029 0,004 | ||||||||||
Контроль | 28 | Абс. | 0,195 0,011 | 0,164 ± 0,009 | 0,013 ± 0,004 | 0,005 ± 0,001 | 0,005 ± 0,002 | ||||||||
Отн. | 1 | 0,902 0,006 | 0,071 0,004 | 0,027 0,002 | 0,025 0,004 | ||||||||||
Примечание: *p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; **p<0,05 - между стадиями ЖКБ; ***аp<0,05 - между группами ЖКБ в зависимости от наличия нарушения обмена холестерина
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ОРГАНОПРЕПАРАТАМИ
1. Клиническая оценка эффективности энтеросана и гепатосана у больных желчнокаменной болезнью.
У больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения энтеросаном (81%) и гепатосаном (84%) отмечалось исчезновение или уменьшение болевого синдрома, признаков билиарной и кишечной диспепсии. Достоверных различий по срокам купирования диспепсических явлений выявлено не было, однако имелась тенденция к более быстрой и эффективной коррекции кишечной диспепсии энтеросаном (14-17 день), билиарной диспепсии-гепатосаном (16-20 день). При комбинированном приеме препаратов клинический эффект наступал в более ранние сроки (10-14 день). Эффективность урсофалька в большей степени была сопоставима с лечебным действием энеросана. Побочные эффекты в виде учащения стула или урежения стула в первые дни приема энтеросана наблюдалось у 7 (9%) и 6 больных (7,7%) соответственно, которые купировались к 10-12 дню лечения. Других побочных эффектов, связанных с приемом органопрепаратов, зарегистрировано не было. Побочное действие препаратов УДХК состояло в появлении жидкого стула в 11% случаев.
Таблица 7
Динамика билиарного сладжа у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения по данным УЗИ (%)
Препараты | ВГЧ (n=24) | ЭЖС (n=12) | ЗЖ (n=12) | ||||||
++ | + | ++ | + | ++ | + | ||||
Э | 83,3 | 8,3 | 8,3 | 33,3 | 41,7 | 25,0 | 25,0 | 41,7 | 33,3 |
Г | 41,7 | 33,3 | 25,0 | 25,0 | 41,7 | 33,3 | 16,7 | 66,7 | 16.7 |
Э+Г | 87,5 | 8,3 | 4,2 | 41.7 | 33,3 | 25,0 | 25,0 | 50,0 | 25,0 |
УДХК | 33,3 | 25,0 | 41,7 | 16,7 | 33,3 | 41,7 | Ц | 75,0 | 25,0 |
Примечание: ++ - исчезновение сладжа; + - положительная эходинамика; - отсутствие эхографического эффекта
Ультразвуковое исследование ЖП позволило констатировать положительную динамику его содержимого в виде полного или частичного регресса БС на фоне лечения органопрепатами и препаратами УДХК (табл.7).
Наиболее эффективной оказалась терапия энтеросаном и его комбинации с гепатосаном. Достоверных различий между результатами лечения выявлено не было. Так, полный регресс БС в форме ВГЧ наступал в 83,3% случаях на фоне приема энтеросана и в 87,5% - комбинации двух препаратов.
Эффективность гепатосана при этой форме БС была в 2 раза ниже (41%) по сравнению с энтеросаном и комплексом энтеросана и гепатосана. При БС в форме ЭЖС и ЗЖ она была сопоставимой с лечебным действием энтеросана. На наш взляд, этот факт может быть связан со стимулирующим влиянием компонентов энтеросана (желчные кислоты, сиаломуцины, гастро-интестинальные энзимы) на сократительную функцию ЖП. Две другие формы БС, особенно сладж в форме ЗЖ, преобладающие у больных с гиперхолестеринемией, были более резистентны к терапии. Полный регресс этих форм сладжа происходил реже по сравнению с ВГЧ.
Отличительной особенностью терапии гепатосаном являлась нормализация размеров печени у большинства больных (86%) с жировым гепатозом и снижение гиперэхогенности, что свидетельствовало об улучшении метаболических и холеретических процессов в органе.
Эффективность препаратов УДХК была выявлена у больных со всеми формами билиарного сладжа. По нашим данным, она была более сопоставима с эффективностью гепатосана и уступала энтеросану и комплексу энтеросана и гепатосана при лечении билиарного сладжа в виде ВГЧ в 2-2,5 раза, что, по нашиму мнению, могло быть связано с недостаточным сроком приема препарата.
Прием органопрепаратов оказал стимулирующее действие на моторно-эвакуаторную функцию ЖП. Повышение СФЖП на 19,8% (p<0,05) у больных группы АI (49%2,8%) и на 17,2% у больных группы ВI (51,9%4,6%) было достигнуто на фоне приема энтеросана. На фоне приема гепатосана отмечалось улучшение СФЖП на 8,9% у больных группы АI (38,9%9,2%) и на 9,6% у больных группы ВI (44,3,9%9,2%), которое было статистически незначимо по сравнению с исходом (p>0,05). Гепатосан способствовал нормализации размеров печени у больных с жировым гепатозом в 79% случаев. Наиболее выраженным эффектом отличался комбинированный прием двух препаратов, который приводил к улучшению эхографической картины содержимого ЖП и печени, нормализации СФЖП от 27,3% до 56,2% (p<0,05) у больных на I стадии ЖКБ. Прием препаратов УДХК не оказывал влияние на изменение размеров печени достоверно повышал моторную функцию ЖП на 17,8% у больных группы АI (47,0%3,2%) и на 18,2% у больных группы ВI (52,9%4,2%) и вызывал умеренное гиперферментеми (подъем АЛТ до 46 ед. и АСТ до 48 ед.) у больных в 14% случаев в отличие от гепатосана и энтеросана.
У больных с БС, принимавших органопрепараты в течение года, была выявлена однонаправленная положительная эхографическая динамика содержимого желчного пузыря и ни в одном случае не было зарегистрировано формирования конкрементов. У больных со II стадией ЖКБ (4 чел.-33,3%) мы наблюдали уменьшение размеров конкрементов на 1-2 мм и улучшение эхографической картины печени; у 8 больных (66,7%) не было зафиксировано их роста.
2. Биохимические показатели желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения энтеросаном и гепатосаном
Биохимические параметры пузырной и печеночной желчи у всех обследованных больных на фоне проводимой терапии изменялись в сторону понижения ее литогенности (табл 8Ц11). Изучение ингредиентов пузырной желчи (табл. 8, 9) на фоне лечения энтеросаном, гепатосаном, их комбинацией и УДХК выявляло достоверное увеличение концентрации холевой кислоты, снижение уровня ХС и, как следствие этого, увеличение ХХК. Увеличение концентрации ФЛ не носило достоверного характера на фоне приема энтеросана и УДХК, однако, на фоне снижения уровня ХС ФХК увеличивался и достигал контрольного уровня. Терапия гепатосаном и его сочетание с энтеросаном приводила к достоверному повышению концентрации ФЛ и ФХК.
Таблица 8
Биохимические показатели пузырной желчи на фоне лечения уабольных желчнокаменной болезнью группы AI
Показатели | Энтеросан (n=38) | Гепатосан (n=38) | Э+Г (n=35) | УДХК (n=6) | |||||
ХК | 13,44 0,99 | 13,26 1,02 | 13,10 0,95 | 13,40 1,12 | |||||
16,18 0,90* | 17,20 1,52* | 17,88 1,71* | 17,10 1,21* | ||||||
ХС | 11,55 0,61 | 11,51 0,62 | 11,56 0,73 | 11,82 0,69 | |||||
9,65 0,68* | 8,54 0,67* | 8,41 0,71* | 8,60 0,78* | ||||||
ХХК | 1,16 0,10 | 1,15 0,10 | 1,13 0,10 | 1,13 0,12 | |||||
1,68 0,13* | 2,01 0,18* | 2,13 0,21* | 1,99 0,22* | ||||||
ФЛ | 2,19 0,20 | 2,26 0,18 | 2,28 0,21 | 2,29 0,25 | |||||
2,56 0,20 | 2,98 0,27* | 3,08 0,31* | 2,54 0,30 | ||||||
ФХК | 0,19 0,02 | 0,20 0,01 | 0,20 0,03 | 0,19 0,02 | |||||
0,27 0,03* | 0,35 0,04* | 0,37 0,05* | 0,30 0,04* |
Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; *p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
Концентрация основных компонентов печеночной желчи (табл. 10, 11) на фоне применения всех препаратов характеризовалась приростом уровня холевой кислоты, снижением холестерина и увеличением показателя ХХК. Отмечалось также увеличение содержания фосфолипидов и ФХК (достоверное -на фоне приема гепатосана и его комбинации с энтеросаном и недостоверное - на фоне приема энтеросана и УДХК). Таким образом, наиболее значимые позитивные изменения биохимических параметров пузырной и печеночной желчи имели место у больных, получавших гепатосан, максимальные- при комбинированной терапии. Лечебное действие энтеросана было сопоставимо с лечебным действием препаратов УДХК. Эффективность препаратов, снижающих литогенность желчи, не зависела от стадии ЖКБ и характера липидных нарушений крови.
Таблица 9
Биохимические показатели пузырной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AII
Показатели | Энтеросан (n=10) | Гепатосан (n=10) | Э+Г (n=9) | УДХК (n=10) | |||||
ХК | 13,98 0,84 | 13,83 0,97 | 14,10 1,13 | 14,05 0,84 | |||||
16,74 1,00* | 17,84 1,25* | 18,53 1,48* | 16,83 1,01* | ||||||
ХС | 11,03 0,77 | 11,27 0,90 | 11,10 0,89 | 11,36 0,91 | |||||
8,94 0,63* | 8,85 0,71* | 8,26 0,66* | 8,91 0,71* | ||||||
ХХК | 1,27 0,08 | 1,23 0,09 | 1,27 0,10 | 1,24 0,09 | |||||
1,87 0,11* | 2,02 0,14* | 2,24 0,18* | 1,89 0,13* | ||||||
ФЛ | 2,46 0,22 | 2,40 0,19 | 2,45 0,20 | 2,41 0,24 | |||||
2,53 0,23 | 3,07 0,25* | 3,13 0,25* | 2,47 0,22 | ||||||
ФХК | 0,22 0,02 | 0,21 0,02 | 0,22 0,02 | 0,21 0,02 | |||||
0,28 0,02* | 0,35 0,03* | 0,38 0,03* | 0,28 0,02* |
Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; *p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
Таблица 10
Биохимические показатели печёночной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AI
Показатели | Энтеросан (n=38) | Гепатосан (n=38) | Э+Г (n=35) | УДХК (n=6) | |||||
ХК | 2,41 0,14 | 2,40 0,14 | 2,40 0,19 | 2,38 0,24 | |||||
2,95 0,18* | 3,25 0,20* | 3,39 0,24* | 3,22 0,29* | ||||||
ХС | 3,13 0,19 | 3,12 0,19 | 3,11 0,22 | 3,14 0,28 | |||||
2,65 0,13* | 2,40 0,14* | 2,35 0,16* | 2,38 0,19* | ||||||
ХХК | 0,77 0,05 | 0,77 0,05 | 0,77 0,06 | 0,76 0,07 | |||||
1,11 0,07* | 1,35 0,07* | 1,44 0,10* | 1,35 0,11* | ||||||
ФЛ | 0,34 0,02 | 0,34 0,02 | 0,34 0,02 | 0,33 0,03 | |||||
0,38 0,02 | 0,42 0,03* | 0,44 0,03* | 0,36 0,03 | ||||||
ФХК | 0,11 0,01 | 0,11 0,01 | 0,11 0,01 | 0,11 0,01 | |||||
0,14 0,02 | 0,18 0,02* | 0,19 0,03* | 0,15 0,02 |
Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; *p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
Таблица 11
Биохимические показатели печёночной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AII
Показатели | Энтеросан (n=10) | Гепатосан (n=10) | Э+Г (n=9) | УДХК (n=10) | |||||
ХК | 2,30 0,16 | 2,36 0,21 | 2,36 0,24 | 2,32 0,16 | |||||
2,85 0,20* | 3,04 0,24* | 3,43 0,34* | 2,87 0,20* | ||||||
ХС | 3,06 0,21 | 3,09 0,25 | 3,08 0,25 | 3,05 0,21 | |||||
2,48 0,17* | 2,41 0,19* | 2,37 0,21* | 2,47 0,17* | ||||||
ХХК | 0,75 0,05 | 0,76 0,06 | 0,77 0,07 | 0,76 0,05 | |||||
1,15 0,08* | 1,26 0,10* | 1,45 0,13* | 1,16 0,08* | ||||||
ФЛ | 0,32 0,03 | 0,31 0,02 | 0,31 0,02 | 0,32 0,03 | |||||
0,35 0,03 | 0,39 0,03* | 0,40 0,03* | 0,35 0,03 | ||||||
ФХК | 0,10 0,01 | 0,10 0,01 | 0,10 0,01 | 0,10 0,01 | |||||
0,14 0,01* | 0,16 0,01* | 0,17 0,01* | 0,14 0,01* |
Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; *p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
Суммарный дебит желчи и ее компонентов на фоне лечения
энтеросаном и гепатосаном
У больных ЖКБ независимо от стадии заболевания, уровня холестерина сыворотки крови на фоне лечения энтеросаном, гепатосаном и их комбинацией, отмечалось достоверное увеличение суммарного дебита холевой кислоты на 36%, 42% и 48% соответственно (p<0,05), т.е., прием органопрепаратов приводил к устранению или уменьшению билиарной недостаточности (табл 12).
Снижение уровня холестерина на фоне лечения энтеросаном, гепатосаном и их комбинацией не имело достоверного значения (на 9%,14,1%,14,1% соответственно; p>0,05), тем не менее, за счет увеличения холевой кислоты, показатель их соотношения - ХХК - возрос на 42%, 68% и 70% соответственно (p<0,05).
Суммарный дебит фосфолипидов на фоне применения энтеросана имел тенденцию к незначительному увеличению (p>0,05), прием гепатосана в моно - и комбинированной терапии приводил к повышению его уровня на 37% и 46% соответственно с достоверным увеличением ФХК, прирост которого составил 11%, 56% и 63% соответственно (табл. 12).
Таблица 12
Суммарный дебит желчи и её компонентов, выделившихся в 12-ти ПК за 1 час после введения раздражителя, у больных желчнокаменной болезнью группы AI на фоне лечения
Показатели | Энтеросан (n=38) | Гепатосан (n=38) | Э+Г (n=35) | УДХК (n=6) | |||||
ХК | 0,82 0,07 | 0,84 0,06 | 0,84 0,08 | 0,81 0,07 | |||||
1,12 0,10* | 1,21 0,14* | 1,23 0,15* | 1,16 0,12* | ||||||
ХС | 0,75 0,04 | 0,76 0,05 | 0,76 0,05 | 0,76 0,05 | |||||
0,64 0,03* | 0,61 0,04* | 0,62 0,04* | 0,63 0,03* | ||||||
ХХК | 1,09 0,11 | 1,11 0,09 | 1,11 0,07 | 1,07 0,10 | |||||
1,75 0,21* | 2,00 0,33* | 1,99 0,30* | 1,84 0,25* | ||||||
ФЛ | 0,18 0,01 | 0,16 0,02 | 0,15 0,01 | 0,17 0,02 | |||||
0,20 0,02 | 0,22 0,02* | 0,22 0,02* | 0,20 0,02 | ||||||
ФХК | 0,26 0,02 | 0,23 0,03 | 0,22 0,04 | 0,22 0,02 | |||||
0,31 0,02* | 0,36 0,05* | 0,36 0,05* | 0,32 0,03* |
Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; *p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
Таким образом, изменения качественного состава желчи в ходе стимулированной секреции, характеризовались позитивным балансом основных факторов адгезии и солюбизации на фоне лечения каждым из препаратов с максимальным эффектом - на фоне сочетания энтеросана и гепатосана.
3. Липидный метаболизм у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения органопрепаратами
На фоне лечения мы наблюдали позитивные изменения липидного спектра крови (табл. 13, 14). Они выражались в достоверном снижении уровней общего ХС на 20%, ХС ЛПНП - на 35% и повышении ХС ЛПВП на 36,4% при приеме гепатосана и его комбинации с энтеросаном. Энтеросан, так же, как УДХК, не обладал достоверным гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами, хотя имел положительную антиатерогенную направленность, Эффективность лечения каждым препаратаом не зависела от стадии заболевания.
Таблица 13
Биохимические показатели липидного состава сыворотки крови на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AI
Показатели | Энтеросан (n=38) | Гепатосан (n=38) | Э+Г (n=35) | УДХК (n=6) | |||||
ХС | 6,10 0,30 | 6,07 0,33 | 6,08 0,34 | 5,99 0,31 | |||||
5,53 0,27 | 5,03 0,28* | 4,87 0,48* | 5,54 0,27 | ||||||
ПВП | 1,12 0,06 | 1,20 0,05 | 1,15 0,08 | 1,20 0,06 | |||||
1,17 0,11 | 1,35 0,05* | 1,45 0,11* | 1,19 0,09 | ||||||
ПНП | 4,30 0,23 | 4,20 0,25 | 4,25 0,26 | 4,13 0,21 | |||||
3,70 0,36 | 3,06 0,29* | 2,80 0,31* | 3,70 0,26 | ||||||
ТГ | 1,48 0,12 | 1,46 0,09 | 1,49 0,10 | 1,46 0,12 | |||||
1,44 0,10 | 1,38 0,09 | 1,38 0,10 | 1,42 0,13 | ||||||
КА | 4,4 0,26 | 4,1 0,35 | 4,3 0,43 | 4,0 0,30 | |||||
3,8 0,31 | 2,8 0,27* | 2,4 0,34* | 3,7 0,35 |
Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; *p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
Таблица 14
Биохимические показатели липидного состава сыворотки крови на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AII
Показатели | Энтеросан (n=10) | Гепатосан (n=10) | Э+Г (n=9) | УДХК (n=10) | |||||
ХС | 6,32 0,41 | 6,37 0,31 | 6,49 0,39 | 6,29 0,43 | |||||
5,63 0,54 | 5,19 0,39* | 5,05 0,53* | 5,69 0,45 | ||||||
ПВП | 0,99 0,07 | 0,98 0,06 | 1,03 0,06 | 0,98 0,09 | |||||
1,19 0,10 | 1,38 0,14* | 1,50 0,17* | 1,17 0,15 | ||||||
ПНП | 4,60 0,24 | 4,64 0,32 | 4,75 0,31 | 4,59 0,27 | |||||
3,81 0,37 | 3,17 0,31* | 2,92 0,34* | 3,90 0,36 | ||||||
ТГ | 1,62 0,14 | 1,65 0,15 | 1,57 0,16 | 1,58 0,12 | |||||
1,39 0,11 | 1,40 0,10 | 1,39 0,12 | 1,37 0,13 | ||||||
КА | 5,4 0,47 | 5,5 0,42 | 5,3 0,45 | 5,4 0,44 | |||||
3,8 0,32* | 2,8 0,27* | 2,4 0,23* | 3,9 0,31* |
Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения; *p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
4. Результаты исследования короткоцепочечных жирных кислот в сыворотке крови и кале у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения органопрепаратами
В анализах кала и сыворотки крови больных ЖКБ, принимавших энтеросан и гепатосан, наблюдалась заметная коррекция состава КЖК и значений анаэробного индекса (табл. 15). Прием препаратов приводил к сдвигу окислительно-восстановительного потенциала среды в сторону нормальных значений и снижению анаэробного индекса, что обеспечивало условия для активизации облигатной микрофлоры и восстановления ферментативных процессов.
У больных ЖКБ вне зависимости от наличия нарушения липидного обмена на фоне лечения энтеросаном и на фоне комбинированной терапии Э+Г более выраженная динамика показателей КЖК отмечалась в кале. Она заключалась в равнозначном снижении долей пропионовой и масляной кислот и изменении значений АИ, отклонявшихся в область нормальных значений, по сравнению с больными, получающими гепатосан и препараты УДХК (табл.15).
В сыворотке крови больных ЖКБ вне зависимости от наличия нарушения липидного обмена более выраженная динамика показателей КЖК отмечалась на фоне лечения гепатосаном и проведения комбинированной терапии энтеросаном и гепатосаном. Она заключалась в равнозначном повышении доли пропионовой кислоты при снижении уровня масляной кислоты по сравнению с больными, получавшими энтеросан и препараты УДХК, где в основном выявлялась только повышение доли пропионовой кислоты.
В сыворотке крови у больных ЖКБ с нарушением липидного обмена на фоне лечения отмечалось повышение абсолютной концентрации кислот во всех звеньях, при наиболее выраженных изменениях у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратами энтеросан и гепатосан.
В сыворотке крови у пациентов ЖКБ с нарушением липидного обмена у больных, получавших препарат гепатосан и комбинированную терапию энтеросаном и гепатосаном, выявлялось значимое снижение суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот.
Таблица 15
Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6), профилей С2-С4, суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот и анаэробных индексов в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью группы A на фоне лечения
Группа | Сумма (С2-С6), мг/кг | Уксусная кислота (С2) | Пропионовая кислота (С3) | Масляная кислота (С4) | ИзоС6+С6, ед | Анаэробный индекс (АИ) |
Кал | ||||||
До лечения | 13,64 1,84 | 0,556 0,005* | 0,244 0,006* | 0,200 0,002* | 0,013 0,004 | -0,799 0,012* |
После лечения | ||||||
Э | 11,13 1,21 | 0,604 0,005** | 0,207 0,005** | 0,189 0,002** | 0,014 0,005 | -0,656 0,012** |
Г | 14,25 1,36 | 0,585 0,006** | 0,223 0,008** | 0,192 0,002** | 0,016 0,004 | -0,709 0,012** |
Э+Г | 13,09 1,24 | 0,613 0,006** | 0,201 0,005** | 0,186 0,002** | 0,014 0,005 | -0,631 0,012** |
УДХК | 14,87 1,92 | 0,587 0,006** | 0,219 0,005** | 0,194 0,002** | 0,011 0,005 | -0,703 0,012** |
Контроль | 10,51 2,50 | 0,634 0,004 | 0,189 0,001 | 0,176 0,004 | 0,013 0,005 | -0,576 0,012 |
Кровь | ||||||
До лечения | 0,140 0,010* | 0,909 0,006 | 0,051 0,003* | 0,040 0,002* | 0,044 0,005* | -- |
После лечения | ||||||
Э | 0,169 0,009** | 0,903 0,006 | 0,061 0,003** | 0,036 0,002 | 0,038 0,004 | -- |
Г | 0,179 0,009** | 0,903 0,008 | 0,066 0,005** | 0,031 0,002** | 0,033 0,004 | -- |
Э+Г | 0,186 0,008** | 0,902 0,006 | 0,068 0,005** | 0,030 0,002** | 0,031 0,004 | -- |
УДХК | 0,182 0,008** | 0,897 0,006 | 0,069 0,005** | 0,034 0,002** | 0,037 0,004 | -- |
Контроль | 0,195 0,011 | 0,902 0,006 | 0,071 0,004 | 0,027 0,002 | 0,025 0,004 | -- |
Примечание: Mm; *p<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; **p<0,05 - статистическая достоверность различий до и после лечения
Таким образом, исходный качественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2ЦС4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ с гипер холестеринемией может служить критерием выбора терапии. При выраженных изменениях профиля пропионовой и масляной кислот в кале целесообразно назначение препарата энтеросан, при выраженных изменениях профиля указанных кислот в сыворотке крови целесообразно назначение препарата гепатосан, при изменении качественного состава КЖК как в кале, так и сыворотке крови, целесообразно проведение комбинированной терапии с использованием энтеросана и гепатосана.
5. Состояния ферментных систем метаболизма холестерина приэкспериментальной гиперхолестеринемии на фоне лечения органопрепаратами
Результаты сравнительного исследования активности 7-гидроксилазы у крыс разных подопытных групп представлены на рис. 5, из которого видно,что холестериновая нагрузка у животных вызывала повышение уровня радиоактивности мочи за счет тритиевой воды почти на 20%, что отражало возрастание активности 7-ХС-гидроксилазы и свидетельствовало об активации экскреции ХС путем желчегенеза.
В группах животных, получавших медикаментозную терапию гепатосаном, карсилом, энтеросаном, наблюдались однонаправленные изменения в виде дополнительного повышения радиоактивности мочи, т.е. имело место дополнительное ускорение гидроксилирования ХС в печени и желчегенеза. Возрастание активности 7-ХС-гидроксилазы на фоне лечения гепатосаном было максимальным и составило 165,6% от уровня контроля. Карсил был на втором месте, энтеросанЦна третьем. Аналогичные тенденции отмечались и в отношении влияния препаратов на сывороточный уровень ХС: его показатели при приеме гепатосана снижались в 2,8 раза, других лекарственных средств - в значительно меньшей степени. Вес печени животных после лечения уменьшался во всех группах, но в наибольшей степени (в 1,8 раза)Цу животных, получавших гепатосан.
1аЦ группа с индуцированной ГХС без лечения:
ааЦпосле 16-дневного курса ХС диеты, баЦна 39аденьаэксперимента;
2Ц4аЦ группы с индуцированной ГХС на 39аденьаэксперимента после курса лечения:
2аЦ карсилом; 3аЦ энтеросаном; 4аЦ гепатосаном
Рис.5. Радиоактивность мочи подопытных животных после введения 0,4 мл альбумин-стабилизированной эмульсии 3Н-холестерина (DPM/мл)
Результаты сравнительного исследования уровня экспрессии гена Hmgcr в печени у мышей разных подопытных групп представлены в табл. 16.
Установлено, что уровень экспрессии гена Hmgcr у подопытных животных понижался на фоне ГХС до 44,8% от уровня контрольной группы, а в процессе лечения относительный уровень мРНК Hmgcr статистически значимо возрастал под действием энтеросана и карсила и восстанавливался до контрольных значений под действием гепатосана. Концентрация ХС в сыворотке крови в процессе лечения достоверно понижалась соответственно на 27,9%, 17,6% и 39,7% соответственно.
Таким образом, применение каждого из трех использованных нами гепатотропных средств способствовало снижению содержания ХС в сыворотке крови и повышению уровня экспрессии гена Hmgcr у мышей с ГХС до значений контрольной группы, но наиболее выраженным эффектом обладал гепатосан.
Таблица 16
Относительный уровень мРНК гена Hmgcr (Hmgcr/Gapdh) в группах подопытных животных
Группа | Сроки эксперимента (сутки) | N | Me | min | max | SD | pк | pГХС |
Группы с индуцированной ГХС | ||||||||
Без лечения | 8 | 0,43 | 0,41 | 0,67 | 0,10 | <0,05 | Ц | |
Карсил | 7 | 6 | 0,91 | 0,75 | 0,98 | 0,08 | >0,05 | <0,05 |
14 | 6 | 0,78 | 0,69 | 1,17 | 0,21 | >0,05 | <0,05 | |
21 | 6 | 0,81 | 0,65 | 1,20 | 0,19 | >0,05 | <0,05 | |
Энтеросан | 7 | 6 | 0,88 | 0,79 | 1,13 | 0,15 | >0,05 | <0,05 |
14 | 6 | 0,82 | 0,69 | 1,20 | 0,19 | >0,05 | <0,05 | |
21 | 6 | 0,92 | 0,67 | 1,10 | 0,15 | >0,05 | <0,05 | |
Гепатосан | 7 | 6 | 1,21 | 0,95 | 1,48 | 0,22 | >0,05 | <0,05 |
14 | 6 | 1,13 | 0,89 | 1,50 | 0,23 | >0,05 | <0,05 | |
21 | 6 | 1,12 | 0,85 | 1,44 | 0,23 | >0,05 | <0,05 | |
Контроль (безагиперхолестеринемии) | 6 | 0,96 | 0,79 | 1,13 | 0,11 | Ц | <0,05 | |
Примечания: ГХС - гиперхолестеринемия; Ме - медиана; min и max - наименьшие и наибольшие наблюдаемые оценки показателей, SD - среднеквадратичное отклонение, р - уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой (рк) и группой с ГХС (pГХС).
Механизм этого действия связан с эвакуацией ХС из организма с желчью и уменьшением общего пула ХС в гепатоцитах, что создавало условия для снятия блока транскрипции РНК по гену Hmgcr и роста активности фермента. Это выражалось в повышении экспрессии гена ГМГ, причем степень экспрессии гена приближалась к контрольному уровню и даже его превосходила (гепатосан).
.Продолжающееся снижение в ходе эксперимента содержания ХС в сыворотке крови демонстрирует превалирование процессов элиминации ХС над синтезом стероида. Механизм выявленного эффекта состоит в ускорении гидроксилирования ХС за счет повышения активности ключевого фермента- микросомальной 7-ХС-гидроксилазы под действием указанных гепатотропных препаратов, среди которых наиболее выраженным эффектом обладал гепатосан. Таким образом, гепатосан можно рассматривать в качестве потенциального индуктора ключевого фермента желчегенеза. Кроме того, для достижения гипохолестеринемического эффекта существенное значение имеют разносторонние эффекты препарата на метаболические, в том числе, биосинтетические процессы клетки.При приеме энтеросана, с учетом содержащихся в нем компонентов, помимо нормализации моторной функции органов ЖКТ, была обнаружена энтеропротективная функции с нормализацией процессов пищеварения и рециклинга желчных кислот, восстановлением кишечного микробиоценоза и энтеросорбции. Эффекты гепатосана реализовывались преимущественно на "печеночном" уровне путем ускорения метаболизма холестерина и нормализации синтеза компонентов желчи со снижением ее литогенности. Метаболические эффекты терапии ЖКБ более существенно были выражены при комплексном применении препаратов по сравнению с их раздельным использованием.
ВЫВОДЫ
1. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обледования установлено, что наиболее неблагоприятным по течению и прогнозу является ЖКБ, ассоциированная с гиперхолестеринемией. К особенностям клинического течения заболевания относятся более раннее камнеобразование у лиц обоего пола; увеличение частоты камнеобразования у мужчин, преобладание среди мужчин со сформированными конкрементами лиц с повышенным индексом массы тела.
2. Установлено, что у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией по данным ультразвукового исследования чаще выявляется холестероз желчного пузыря, БС в виде эхонеоднородной и замазкообразной желчи, значительное снижение СФЖП при проведении нагрузочной пробы и развитие жирового гепатоза по сравнению с ЖКБ без нарушений липидного спектра крови.
3. Изменения качественного состава желчи у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией характеризуются достоверным повышением уровня ХС, снижением содержания ФЛ, уменьшением уровня холевой кислоты и ее суммарного дебита с развитием билиарной недостаточности I и II степени у 92,2% больных по сравнению с уровнем этих показателей у больных без гиперхолестеринемии. Во II стадии заболевания указанные различия нивелируются, что свидетельствует о значимости нарушенного липидного состава желчи для инициации процесса холелитиаза и перехода заболевания из I стадии во II.
4. У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией отмечается значимое нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и холестерина, которое проявляется совокупным изменением состава КЖК в различных биосубстратах. В кале определяется повышение содержания пропионовой и масляной кислот, указывающее на увеличение количества анаэробных популяций микроорганизмов, принимающих участие в дегидроксилировании желчных кислот (что выражается в преобладании дисбиоза II и III степени (по данным микробиологического исследования). В сыворотке крови отмечается снижение содержания пропионовой кислоты и возрастание уровня масляной кислоты, свидетельствующие о нарушении утилизации данных метаболитов гепатоцитами. При этом, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот усугубляются с нарастанием стадии ЖКБ.
5. Лечение гепатосаном и энтеросаном больных с ЖКБ приводит к повышению СФЖП, снижению литогенности желчи, регрессу БС и уменьшения степени билиарной недостаточности. Наибольшее нормализующее действие на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот оказывает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превосходящее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты.
6. Применение органопрепаратов у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием, наиболее выраженным при приеме гепатосана и его сочетания с энтеросаном.
7. Наибольшим корригигирующим действием в отношении билиарной недостаточности, литогенных нарушений желчи, атерогенных сдвигов крови, моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, качественного состава кишечной микробиоты и ее метаболической активности, влияющих на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, обладает комбинированный прием гепатосана и энтеросана, превосходящий по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты.
8. При экспериментальной пищевой гиперхолестеринемии у животных выявлено повышение активности микросомальной 7-α- ХС-гидроксилазы, что свидетельствует об ускорении катаболизма холестерина, приводя к усилению желчегенеза, и снижение уровня экспрессии гена Hmgcr, отражающее параллельное ограничение скорости синтеза ХС в гепатоцитах. Действие гепатотропных лекарственных препаратов на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных сопровождается дополнительной активацией 7-α-ХС-гидроксилазы и гипохолестеринемическим эффектом, который убывает в ряду гепатосан - карсил - энтеросан.
9. Повышенный уровень ХС сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных с целью выявления латентного течения холелитиаза, диспансерного наблюдения за больными ЖКБ с физико-химической стадией холелитиаза и профилактикой камнеобразования.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.. Для оценки риска развития камнеобразования, тяжести течения заболевания и выбора рациональной терапии целесообразно проводить определение липидного спектра сыворотки крови у всех больных ЖКБ, особенно на физико-химической стадии болезни.
2. Повышенный уровень ХС сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных с целью выявления или исключения латентного течения холелитиаза.
3. Ввести в алгоритм диагностики ЖКБ определение качественного состава короткоцепочечных жирных кислот фракции С2ЦС4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ с целью оценки качественного состояния кишечной микробиоты, ее метаболической активности, прогноза развития холелитиаза и подбора терапии.
4. Использовать исходный качественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2ЦС4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ в качестве критерия для дифференцированного назначения терапии. При выраженных изменениях профиля пропионовой и масляной кислот в кале целесообразно назначение препарата энтеросан, при выраженных изменениях профиля указанных кислот в сыворотке крови целесообразно назначение препарата гепатосан, при изменении качественного состава КЖК как в кале, так и сыворотке крови, целесообразно проведение комбинированной терапии с использованием энтеросана и гепатосана.
5. В комплексном леченияи больных ЖКБ с нарушенным липидным составом сыворотки крови использовать гепатосан с целью гипохолестеринемического и гиполипидемического эффекта в дозе 0.2 г 2 раза в день в течение 2-3-х месяцев с мониторингом липидного спектра крови.
6. Включать в комплексную схему лечения больных ЖКБ органопрепараты для коррекции билиарной недостаточности ( гепатосан в дозе 0,2 г по 2 таб. 2 раза в день в течение 2-х месяцев), билиарного сладжа (в виде монотерапии энтеросаном в дозе 0,3 г 3 раза в день в течение 2-3 месяцев за 15-20 минут до еды при БС в виде ВГЧ и комплекса энтеросана и гепатосана при БС в виде ЭЖС и ЗЖ и состояния кишечного микробиоценоза.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург - Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17Ц19 мая 2006 года). - С. 26.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы ХI Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября. Приложение 21..Ц 2005. ЦС. 125.
- В.А. Максимов, Н.А. Пархоменко, Н.А. Власова [и др.]. Биокоррекция билиарной недостаточности у больных при заболеваниях органов пищеварения: Метод. Рекомендации.Ц М., 2006. - 22 с.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов. Активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 43-46.
- Власова Н.А. Возможности профилактики желчнокаменной болезни с применением клеточных препаратов. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. ХХIII, № 4. - С. 39-47.
- Власова Н.А. Динамика активности холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. ХХIII, № 6. - С. 6-10.
- Власова Н.А. Исследование молекулярных механизмов гипохолестеринемического эффекта некоторых лекарственных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 67-70.
- Власова Н.А., О.В. Бурунова, Л.В Бочкарева Опыт применения энтеросана у больных синдромом мальабсорбции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Х Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября. Приложение 21..Ц 2004. ЦС. 170.
- Власова Н.А. Состояния ферментных систем печени, участвующих в метаболизме холестерина: влияние гепатотропных средств в условиях пищевой гиперхолестеринемии. // Вопросы питания. - 2007. - Т. 76, № 4. - С. 21-25.
- Власова Н.А. Профилактика и лечение желчекаменной болезни энтеросаном и гепатосаном. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2007. - № 2. - С. 52-55.
- Власова Н.А. Сравнительная оценка экспрессии гена Hmgcr при экспериментальной гиперхолистеринемии под действием гепатотропных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 46-49.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.]. Влияние гепатосана на содержание корткоцепочечных жирных кислот у больных желчекаменной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Гепатология сегодня: Материалы Двенадцатой Российской конференции. - Приложение 21.- 2007. - С. 231.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Влияние гепатотропных препаратов на активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург - Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17Ц19 мая 2006 года). - С. 26.
- Н.А. Власова, О.Е. Мустафина, А.Ж. Гильманов [и др.] Влияние гепатотропных препаратов на уровень эксперессии гена фермента ГМГ-Коа-редуктазы при экспериментальной гиперхолистеринемии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы Одиннадцатой Российской Конференции. Приложение №16.- 2006. - С. 234.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов, Л.В. Гладских. Динамика активности холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов. // 49 конференция Американской Ассоциации клинической химии. Сан-Диего. - 2007 г..
- С.Г. Мусселиус, Н.А. Власова, Т.Е. Сергеева [и др.] Клеточная терапия гепато- и энтеропатии при желчекаменной болезни // Клеточная терапия гепатоэнтеропатии при желчекаменной болезни: материалы науч.-практич. конф. - М., 2007. - С. 139-140.
- Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухутдинова [и др.]. Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных с жировым гепатозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы десятой Российской конференции. Приложение №23.- 2005. - С. 154.
- Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухетдинова, Л.П. Фаизова. Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных холестериновым холецистолитиазом. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума (Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г.). - СПб., 2005. - С. 89.
- Н.А. Власова, Л.П. Фаизова, С.С. Максютова [и др.]. Лечение синдрома раздраженного кишечника препаратом энтеросан. // Здравоохр. Башкортостана. - 2004. - № 2: Рациональная фармакотерапия заболеваний внутренних органов: Респуб. науч.-практич. конф., посвящ. 100-летию проф. З.Ш. Загидуллина и 90-летию проф. М.Н. Фридмана. - С. 44-46.
- .В. Бочкарева, И.Л. Баянова, Н.А.Власова, О.В. Бурунова. Опыт лечения жировой дистрофии печени гепатосаном. // Здравоохр. Башкортостана. - 2004. - № 2: Рациональная фармакотерапия заболеваний внутренних органов: Респ. науч.-практич. конф., посвящ. 100-летию проф. З.Ш. Загидуллина и 90-летию проф. М.Н. Фридмана. - С. 35-37.
- Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухитдинова [и др.]. Опыт применения Энтеросана у больных с билиарным сладжем. // Материалы V съезда общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (3-6 февраля 2005 г., Москва). - М.: Анахарсис, 2005. - С. 324.
- Н.А. Власова, И.З. Вехновская, В.А. Максимов [и др.]. Опыт применения препарата "Энтеросан" при билиарной патологии. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург - Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17Ц19 мая 2006 года). - С. 26.
- Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухетдинова А.П. Емельянова. Опыт применения энтеросана в лечении больных с патологией билиарного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Х Российской Гастроэнтерологической Недели. Приложение №22. - 2004. - С. 96.
- Л.П. Фаизова, Н.А. Власова, С.С. Максютова [и др.]. Опыт применения энтеросана у больных с синдромом раздражённого кишечника. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы 8 Российской Гастроэнтерологической Недели. Приложение №18. - 2002.Ц С. 198.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, Н.А. Басченко, В.А. Максимов, Л.В. Гладских. Способ лечения гиперхолестеринемических состояний у больных с желчнокаменной болезнью путем применения препарата гепатосан, ускоряющего окисление холестерина в печени.//Патент РФ на изобретение № 2306943 от 27.09.07.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.]. Уровень короткоцепочных жирных кислот у больных с желчекаменной болезнью на фоне лечения гепатосаном. // Санкт-Петербург - Гастро-2007: материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного медицинского форума (Санкт-Петербург, 16-18 мая 2007 г.). - СПб., 2007. - С. 64-66.
- Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухитдинова [и др.]. Энтеросан в лечении больных с дисбиозом кишечника на фоне билиарного сладжа. // Материалы V съезда общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (3-6 февраля 2005 г., Москва). - М.: Анахарсис, 2005. - С. 245.
- Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухетдинова, А.Ж. Гильманов. Энтеросан в лечении больных с дисбиозом кишечника на фоне ЖКБ. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума (Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г.). - СПб., 2005. - С. 88.
- Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.]. Энтеросан и гепатосан в профилактике и лечении желчекаменной болезни: Метод. рекомендации - Уфа, 2006. - 23 с.
- .П. Фаизова, Н.А. Власова, С.С. Максютова, И.З. Вехновская. Эффективность энтеросана при СРК. // Человек и лекарство: Материалы VII Российского национального конгресса (Москва, 7-11 апреля 2003 г.). - М., 2003. - С. 485.
Авторефераты по всем темам >>
Авторефераты по медицине