Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине  

На правах рукописи

БАСОВА АННА МИХАЙЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ

СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ

СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ

С ХРОНИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ

14.01.22. Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

 

Оренбург - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор кафедры факультетской терапии

и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА

Минздравсоцразвития России  Бугрова Ольга Викторовна

 

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, доцент кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики  ГБОУ ВПО  УГМА Минздравсоцразвития России

Теплякова Ольга Вячеславовна

Доктор медицинских наук,

профессор кафедры терапии факультета

последипломной подготовки специалистов

ГБОУ ВПО ОрГМА

Минздравсоцразвития России Ёров Нарзи Курбанович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится л ___ ____________ 2012 года в ______ на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская акандемия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской акандемии

Автореферат разослан л__________________  2012 г.

Ученый секретарь 

диссертационного совета Р.И. Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Системная склеродермия (ССД) - аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов,  прежде всего легких и почек [Е.Л. Насонов, 2011].

В литературе широко обсуждается значение эндотелия в развитии поражения почечных артерий среднего и малого калибра у больных ССД [Н.В. Аникина, 1990; Н.Г. Гусева с соавт., 1993; О.В. Бугрова, 2001; Е. М. Шилова, 2007]. Авторы предполагают, что причиной активации эндотелиальных клеток у пациентов ССД с развитием хронического почечного поражения - хронической склеродермической нефропатии (хСНП) может быть как иммуноопосредованное повреждение (цитокины, антитела), так и воздействие неиммунных факторов (циркулирующие протеазы, окисленные липопротеины и др.).

Показана важная роль эндотелина-1 (ЭТ-1) в развитии хронической склеродермической нефропатии у больных ССД. Синтезируемый в эндотелиальных клетках эндотелин-1 осуществляет сильную и продолжительную вазоконстрикцию, вызывая повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение почечного кровотока и уменьшение клубочковой фильтрации. Поврежденный эндотелий сам выступает в роли продуцента патогенных факторов, способствует развитию и прогрессированию нефросклероза, снижению клубочковой фильтрации и почечного кровотока, развитию артериальной гипертензии, усилению тромбообразования [Н.Г. Гусева, 1993; Е.М. Шилова, 2007].

В ряде работ доказано значение прямого повреждающего действия провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1) на эндотелиальные клетки у больных ССД, приводящее к их постоянной неконтролируемой активации, а также на их значимую роль в контроле сосудистого тонуса посредством стимуляции синтеза эндотелина и увеличения пролиферации гладкомышечных клеток [Т.А. Невская, 2004; M.B. Kahalech, 1994]. Важное патогенетическое значение ИЛ-6 в инициации и прогрессировании фиброза при ССД подтверждается работами М. Hasegawa и соавт. [1998], которые обнаружили повышенную концентрацию ИЛ-6 в крови больных ранней диффузной ССД и с наличием легочного фиброза.  R.A. Staurt и соавт. [1995] и S. Sato и соавт. [2001], выявив связь сывороточного уровня ИЛ-6 с величиной кожного счета, предложили использовать этот показатель как маркер выраженности фиброзного процесса у больных ССД. В работе Н.В. Романовой [2007] отмечалось статистически достоверное повышение содержания интерлейкина-1 (ИЛ-1) у больных ССД с синдромом Рейно. Однако достоверных различий с другими клиническими проявлениями ССД, включая поражение почек, найдено не было.

Большинство литературных данных свидетельствуют о важной роли фактора Виллебранда в развитии и поддержании патологического процесса при ССД, в том числе как одного из механизмов поражения внутренних органов, включая почки [Р. Lee и соавт., 1985; М. Greaves и соавт., 1988]. А. Scheja и соавт. [1994] установили обратную корреляцию уровня антигена фактора Виллебранда (АгФВ) в крови больных ССД с величиной клиренса креатинина, и положительную корреляцию с выраженностью легочной гипертензии. Mannucci P.M. и соавт. [1989] констатировали повышение АгФВ у 100% обследованных  больных ССД, независимо от длительности и течения болезни, что было подтверждено в работе J.P. James и соавт. [1990].  В своем исследовании Гринштейн Ю. И. с соавт. [1999] у больных с ССД обнаружили распространенное повреждение сосудистой стенки, активацию фактора Виллебранда, а также нарушение тромбоцитарного гемостаза, что, по мнению авторов, является основой диссеминированного микротромбообразования. Эти изменения более выражены  и прогрессируют при поражении почек.

В работе Реброва А.П. [2001] были получены данные, подтверждающие развитие эндотелиальной дисфункции при ССД, выражающейся в нарушении вазорегулирующей функции, при прогрессировании хронической почечной недостаточности.

Несмотря на многочисленные исследования механизмов поражения сосудов при ССД,  большинство работ посвящено изучению отдельных аспектов патологии сосудов. Недостаточно данных об особенностях проявления дисфункции эндотелия у пациентов со склеродермической нефропатией. 

Изучение взаимосвязей отдельных составляющих, обобщение и систематизация различных проявлений сосудистой патологии у пациентов со склеродермической нефропатией представляет значительный научный и практический интерес для уточнения понимания механизмов развития склеродермической ангиопатии, возможности выделения объективных маркеров, которые смогут служить основой для разработки оптимальных направлений профилактики и лечения хронической склеродермической нефропатии. 

Цель работы - определить особенности функционального состояния сосудистой стенки у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить состояние вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных  с хронической склеродермической нефропатией.
2. Оценить тромбогенность сосудистой стенки у больных с хронической склеродермической нефропатией.
3. Определить уровень маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1 (рИЛ-1II), интерлейкина-6) у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.
4. Выявить взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и основными клинико-функциональными проявлениями у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка функции эндотелия у больных системной склеродермией, в том числе с наличием хронической нефропатии, с определением вазорегулирующей, атромбогенной функций сосудистой стенки и уровня провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1).

Впервые на основании комплексного изучения клинических характеристик склеродермического процесса и основных показателей нарушения функции почек, выявлена значимость каждого изученного фактора и рассчитана их информативность в развитии дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией.

Впервые, на основании полученных данных, разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных ССД.

Практическая значимость

Полученные данные о диагностическом и прогностическом значении функционального состояния сосудистой стенки в развитии и прогрессировании хронической склеродермической нефропатии вызывают необходимость тщательной оценки параметров дисфункции эндотелия у больных ССД.

Полученные результаты позволили установить эндотелийзависимый характер нарушения реактивности периферических сосудов у больных системной склеродермией с хронической нефропатией, что свидетельствует о целесообразности проведения ультразвуковой методики D.S. Celermajer и соавт. [1992] с оценкой эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации на ПА для раннего выявления изменений сосудистой стенки у этих больных.

Выявленное в работе значимое повышение уровней маркеров дисфункции эндотелия (антигена фактора Виллебранда, эндотелина-1, интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1) у больных ССД с хронической нефропатией обуславливает целесообразность их определения для диагностики повреждения сосудистой стенки и дальнейшей разработки методов профилактики и лечения хронической склеродермической нефропатии.

Установлены наиболее значимые факторы развития дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с хронической нефропатией. Для каждого из значимых факторов были рассчитаны показатели информативности в развитии дисфункции эндотелия. Разработана таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных системной склеродермией с вовлечением почек в патологический процесс наблюдаются более выраженные изменения функции эндотелия по сравнению с пациентами без поражения почек.
2. Дисфункция эндотелия у пациентов с системной склеродермией с хронической нефропатией обусловлена более тяжелым нарушением вазорегулирующей и атромбогенной функций сосудистой стенки, по сравнению с пациентами без поражения почек. Это  проявляется снижением вазодилатации периферических сосудов эндотелийзависимого характера, вплоть до парадоксальной вазоконстрикции, а также повышением уровня эндотелина-1 и антигена фактора Виллебранда.
3. При увеличении тяжести хронической склеродермической нефропатии отмечается нарастание содержания провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1).
4. Нарушение эндотелиальной функции у больных системной склеродермией взаимосвязано с вариантом хронической склеродермической нефропатии и фиброзным поражением внутренних органов (легких и сердца).

Внедрение результатов исследования. Основные положения исследования внедрены в работу ревматологического отделения, отделения ультразвуковой диагностики ГБУЗ ООКБ №1 г. Оренбурга, в работу поликлинического отделения ГБУЗ ООБ №3.

ичный вклад автора. Автором проведено клиническое обследование больных системной склеродермией, включенных в исследование, и лиц контрольной группы, осуществлена статистическая обработка результатов и анализ клинических, функциональных и лабораторных показателей.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2006, 2009), областной научно-практической конференции ревматологов Актуальные проблемы современной ревматологии (Оренбург, 2006, 2010), съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008), областной научно-практической конференции Актуальные вопросы современной нефрологии (Оренбург, 2011), II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 тематических глав, включающих материалы, методы и результаты исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 31 таблицей, содержит 3 клинических примера. Указатель литературы включает 319 источников, из них 122  на русском языке и 197 - на иностранном языке.

Материалы и методы исследования

На базе ревматологического отделения Оренбургской областной клинической больницы (заведующая отделением О.Н. Беляева, главный врач - к.м.н. А.М. Чевычалов) было обследовано 70 больных системной склеродермией (ССД), из них 44 с хронической склеродермической нефропатией и 26 пациентов без поражения почек. Диагноз системная склеродермия устанавливали с использованием критериев Американской ревматологической ассоциации [1980], клиническую форму склеродермии, вариант течения и стадию прогрессирования диагностировали в соответствии с рекомендациями Ассоциации ревматологов России (АРР) [Насонов Е.Л., 2011]. Активность ССД оценивали по критериям Н.Г. Гусевой [1993].  Выявление склеродермического поражения почек и определение его тяжести проводили на основании классификации Н.Г. Гусевой [1985].

Наибольшее  число пациентов составили женщины  (95,7%), в среднем возрасте 44 (37-51) года с давностью заболевания 7 (5-10,3) лет (таблица 1).

У пациентов преобладала диффузная форма заболевания (94,3%), генерализованная стадия (68,6%), хроническое медленно прогрессирующее течение ССД  (85,7%). У всех обследованных были выявлены различные свойственные ССД системные проявления. Наиболее часто отмечались кожные проявления, нарушение трофики, вовлечение в патологический процесс почек, легких, сердца, синдром Рейно. Контрольную группу для определения норм лабораторных и инструментальных показателей составили 15 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами. Критерием исключения явились наличие инфекционных заболеваний мочевой системы (пиелонефрит, цистит), сахарный диабет, гипертоническая болезнь.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных ССД

Признак		Градация признака	Количество больных
			Абс.	%
Всего больных			70	100
Пол	Женский		67	95,7
	Мужской		3	4,3
Возраст	До 20 лет		2	2,9
	21-44 года		35	50,0
	45-59 лет		27	38,6
	60 лет и более		6	8,6
Давность болезни	до 5 лет		22	31,4
	6-10 лет		30	42,9
	Более 10 лет		18	25,7
Характер течения	Острое		2	2,9
	Подострое		8	11,4
	Хроническое		60	85,7
Клинические формы	Диффузная		66	94,3
	Перекрестная		4	5,7
Стадии	I (начальная)		1	1,4
	II (генерализованная)		48	68,6
	III (терминальная)		21	30,0
Активность (по Н.Г. Гусевой)	1 ст. активности		22	31,4
	2 ст. активности		44	62,8
	3 ст. активности		4	5,7
Кожный счет	1-14 баллов (1 ст.)		50	71,4
	15-29 (2 ст.)		18	25,7
	30-39 (3 ст.)		1	1,4
	40 (4 ст.)		1	1,4

Помимо общепринятого обследования, в соответствии с рекомендациями АРР [Е.Л. Насонов, 2011], у больных изучали мочевой осадок по Нечипоренко, проводили пробу Зимницкого, исследовали степень протеинурии, определяли уровень антигена фактора Виллебранда в крови на автоматическом анализаторе гемостаза STA-Compact (Diagnostica Stago, Франция), уровень С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом на автоматическом биохимическом анализаторе COBAS INTEGRO 400 plus (производство фирмы Roshe). Содержание провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1) и эндотелина-1 исследовали методом непрямого иммуноферментного анализа ELISA на полуавтоматическом анализаторе Stat Fax с реактивами Человеческий ИЛ-6 и Растворимые рецепторы к интерлейкину-1 [производство Hycult biotech, Нидерланды], Эндотелин-1 [производство компании Biomedica group, Австрия]. Для изучения вазорегулирующей функции эндотелия использовали методику D.S. Celermajer et al. [1992] с применением ультразвукового дуплексного сканирования плечевой артерии (ПА). У больных ССД учитывали процент прироста диаметра ПА в ходе реактивной гиперемии, по которому определяли эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД). Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) оценивали по проценту прироста диаметра ПА в ходе нитроглицериновой пробы. Эффективный почечный плазмоток (ЭПП) определяли радионуклидным клиренс-методом с использованием тубулотропного радиофармакологического препарата (РФП) Тс-99М-Пентатаеха [В.С. Гинзбург, Б.Я. Наркевич, 1978]. Перерасчет показателя ЭПП в эффективный почечный кровоток (ЭПК) и расчет фильтрационной фракции (ФФ) проводили по формулам [С.И. Рябов, Ю.В.Наточин,  1997]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) и по формуле Кокрофта-Голта [Рекомендации K/DOQI по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек, 2000].

Полученные результаты были обработаны статистически в программе Statistiсa 6.1 (фирмы StatSoft Inc.) Для оценки достоверности различий количественных признаков в сравниваемых группах использовали параметрические методы (критерий Стьюдента) при нормальном распределении выборки и непараметрические методы (критерий Манна-Уитни, ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса) при распределении, отличном от нормального, при этом, данным давалось наиболее правильное описание с использованием медианы и квартилей. Для определения статистической значимости различий в сравниваемых группах по качественным признакам был проведен расчет и оценка критерия соответствия 2. Взаимосвязь между отдельными количественными признаками определяли методом ранговой корреляции Спирмена. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с почечным поражением (ПП) все больные были разделены на 4 группы: 1-ая - с выраженной хСНП (вСНП); 2-ая - с умеренной хСНП (уСНП); 3-я - с субклинической хСНП (уСНП); 4-ая - с отсутствием почечного поражения.

Склеродермическое поражение почек было диагностировано более чем у половины обследуемых  - 44 (62,8%). Более тяжелым вариантом хронического поражения почек у больных ССД явилась выраженная хСНП, диагностированная у 8 женщин (11,4% среди больных ССД и 18,2% среди пациентов с ПП). У всех пациентов этой группы имелись стойкие изменения мочевого осадка, достоверно превышающие соответствующие показатели у больных другими формами нефропатии (таблица 2), в виде протеинурии, лейкоцитурии, эритроцитурии, цилиндрурии, наличия клеток плоского и почечного эпителия. Концентрационная способность почек в пробе Зимницкого была достоверно ниже контрольных значений. У больных с вСНП отмечалось значительное снижение СКФ, что отражало снижение почечной фракции и соответствовало повышению уровня креатинина крови. Также в этой группе наблюдалось снижение показателей почечного кровотока, плазмотока и фильтрационной фракции по сравнению с контрольной группой и пациентами без ПП.

Частота  возникновения умеренной хСНП составила 20% среди обследованных больных с ССД и 32% среди пациентов с ПП. Мочевой синдром отмечался у всех больных в этой группе, был постоянным. Концентрационная способность почек в пробе Зимницкого, как в 1 группе, была достоверно ниже контрольных значений. Креатинин сыворотки был достоверно выше контрольного уровня, но ниже значений креатинина в 1 группе.

Таблица 2.  Характеристика изменений мочевого осадка,  уровня креатинина и параметров внутрипочечной гемодинамики

у больных системной склеродермией; Me (Q25%-Q75%)**

Группы Показатели		вСНП (1 гр.) n=8	уСНП (2 гр.) n=14	сСНП (3 гр.) n=22	Без ПП (4 гр.) n=26	Контроль n=15
Суточная протеинурия г/л*сут.		0,19 (0,08-0,40)*	0,06 (0,04-0,08)*	0,09 (0,05-0,14)*	0	0
Мочевой осадок, клетки	ейк.	8,5 (5,6-11,4)*	5,2 (3,0-6,4)*	5,2 (4,1-6,3)*	2,5 (2,1-2,9)*	2,2 (1,8-2,6)
	Эритр.	3,0 (2,2-3,8)*	2,6 (2,2-3,0)*	1,9 (1.6-2,2)*	2,2 (1,8-2,6)*	0,6 (0,4-0,8)
	Цил.	1,4 (0,7-2,1)*	1,1 (0,9-1,3)*	1,2 (1,0-1,4)*	0	0
	Эпит.	3,5 (3,0-4,0)*	3,0 (2,3-3,7)*	3,7 (2,9-4,5)*	4,3 (3,0-5,6)*	0
Удельный вес мочи, ед.	Макс.	1012,2 (1008,6-1019,5)*	1015,9 (1015,0-1017,0)*	1016,8 (1010,0-1018,5)*	1018,3 (1012,2-1020,0)*	1025,3 (1020,0-1028,3)
	Мин.	1004,5 (1002,5-1008,8)*	1004,7 (1000,0-1005,3)*	1003,5 (1003,0-1005,5)*	1005,1 (1003,0-1005,3)*	1010,1 (1005,4-1016,1)
	Размах	9,2 (8,1-11,5)*	11,1 (8,0-11,7)*	12,1 (10,0-13,0)*	13,3 (9,2-13,4)*	15,3 (10,2-16,4)
Креатинин крови, мкмоль/л		163,8 (96,5-231,1)*	84,0 (79,0-99,0)*	77,2 (67,0-92,0)*	65,7 (62,0-70,0)*	51,3 (48,0-62,5)
Мочевина ммоль/л		10,2 (4,2-13,3)*	6,1 (5,0-6,8)*	4,8 (3,7-5,7)	5,0 (3,4-5,6)	4,9 (3,8-5,4)
СКФ (мл/мин)		45,3 (37,0-53,5) *Ж	70,7 (63,8-79,4)*Ж	88,6 (70,0-106,2)*Ж	116,3 (98,3-122,5)*Ж	117,6 (100,0-128,5)
ЭПП (мл/мин)		315,8 (188,9-442,7) *Ж	674,3 (632,4-674,3)*Ж	944,4 (772,2-944,4)*Ж	877,5 (870,5-887,5)*	741,3 (574,3-767,4)
ЭПК (мл/мин)		975,5(857,4-982,8)*Ж	1076,2(903,4-1076,2)*Ж	1462,7 (1251,2-1462,7)*	1420,6 (1420,6-1420,6)*	1241,9 (1132,5-1350,1)
ФФ,%		9,5 (8,3-9,8)*Ж	12,3 (12,3-12,5)*Ж	19,2 (17,2-19,2)*	19,4 (17,8-20,2)*	15,9 (14,0-16,7)

*р<0,05 по сравнению с контролем, Жp<0,05  по сравнению с группой без хСНП

** В таблице 2 и всех последующих, при распределении, отличном от симметричного, количественным данным дается описание с использованием медианы и квартилей.

У больных ССД, имевших умеренную хСНП, также отмечалось достоверное снижение СКФ по сравнению с контролем и пациентами без хСНП, однако, уровень СКФ был значимо выше, чем у пациентов 1-ой группы. Показатели почечного кровотока, плазмотока и фильтрационной фракции у пациентов с умеренной хСНП были достоверно ниже, чем в группе контроля и у пациентов без хСПН, однако, в сравнении со сходными параметрами группы с выраженной хСНП, были выше (таблица 2).

Частота  возникновения субклинической хСНП составила 31,4% среди обследованных больных с ССД и 50% среди пациентов с ПП. Склеродермическое поражение почек в этой группе проявилось нестойкими и непостоянными изменениями в моче у 12 пациентов (54,5%) в виде небольшой протеинурии, небольшой лейкоцитурии,  эритроцитурии, цилиндрурии, также были найдены клетки плоского и почечного эпителия. Во всех случаях была исключена инфекция мочевых путей как причина этих изменений. Показатели концентрационной способности почек в пробе Зимницкого также были достоверно ниже контрольных значений, но больше, чем в группе с выраженной и умеренной нефропатией. Креатинин сыворотки был достоверно выше контрольного уровня, но ниже значений креатинина в предыдущих исследуемых группах. Анализ состояния внутрипочечной гемодинамики у  больных, имевших субклиническую склеродермическую нефропатию, обнаружил достоверное снижение СКФ по сравнению с контролем, но значимое превышение в сравнении с группой с  умеренной хСНП. Параметры почечного плазмотока и кровотока были достоверно выше по сравнению с контролем и с аналогичными параметрами при умеренной нефропатии. Показатель фильтрационной фракции при суммарной оценке также имел тенденцию к повышению по сравнению с контролем и другими группами пациентов с хСНП (таблица 2).

Отсутствие склеродермического поражения почек диагностировано у 26 больных (37,1%). Значимых изменений мочевого осадка у них не было выявлено, уровень сывороточного креатинина был значимо ниже в сравнении с группами с хСНП. При суммарной оценке гемодинамических показателей у пациентов этой группы было обнаружено, что средний уровень СКФ значимо не отличался от показателя в группе контроля; эффективный почечный кровоток и плазмоток, как и фильтрационная фракция были значимо выше.

Таким образом, наиболее выраженные и постоянные изменения осадка - протеинурия, лейкоцитурия, эритроцитурия, цилиндрурия, наряду с повышением уровня сывороточного креатинина были при выраженной нефропатии. По сравнению с пациентами без ПП, клиническая картина ССД у пациентов с выраженной хСНП отличалась, более тяжелым нарушением функций внутренних органов вплоть до недостаточности, чаще наблюдался распространенный синдром Рейно. Пациенты этой группы были достоверно старше пациентов без ПП с большей длительностью течения ССД.

Следует отметить, что не было выявлено взаимосвязи параметров активности, давности, течения ССД, органных поражений с активностью почечного поражения или почечными функциями. Отмечалась лишь корреляция тяжести поражения почек со стадиями синдрома Рейно, что подтверждает участие сосудистых вазоспастических реакций и нарушений микроциркуляции в развитии почечных изменений.

При оценке вазорегулирующей функции эндотелия (таблица 3) отмечено, что в целом у больных ССД наблюдались исходно меньший диаметр ПА и более низкая линейная скорость кровотока (ЛСК), по сравнению с группой контроля, имелось снижение чувствительности плечевой артерии к реактивной гиперемии, развитие отсроченной умеренной вазоконстрикции и более длительный период восстановления кровотока (таблица 3).

Более тяжелые изменения реактивности ПА, проявляющиеся парадоксальным вазоконстрикторным ответом на реактивную гиперемию,  были у больных с тяжелыми формами хСПН (выраженной и умеренной) на всем протяжении измерения с1й по 5ую минуты. Изменение ЛСК во всех группах, кроме пациентов с вСНП, отличалось большим приростом на 1й минуте, однако, с более длительным периодом восстановления кровотока по сравнению с группой контроля. У пациентов с вСНП, отмечался отсроченный прирост ЛСК только ко 2й минуте что, вероятно, указывает на снижение объемных показателей кровотока, уменьшение внутрисосудистого давления после снятия окклюзии и может привести к резкому ухудшению микроциркуляторной гемодинамики. Вазоконстрикторный ответ в данном случае является наиболее выгодным для сохранения адекватного уровня перфузии в дистальных отделах кровеносного русла и, вероятно, связан с дисбалансом вазоконстрикторов и дилататоров (таблица 3).

Таблица 3.  Изменение параметров плечевой артерии в ходе пробы 

с реактивной гиперемией

Параметр вазорегулирующей функции эндотелия	Контроль n=15	ССД (n=70)	вСНП (n=8)	уСНП (n=14)	сСНП (n=22)	Без  ПП (n=26)
Диаметр ПА исходный, мм.	4,1 (3,3-4,9)	3,3 (3,0-3,5)*	3,2 (3,2-3,6)*	3,3 (3,2-3,3)*	3,2 (2,9-3,5)*	3,4 (3,4-3,6)
Прирост диаметра ПА через 1мин. (ЭЗВД), %	16,0 (9,7-20,0)	15,8 (8,0-19,3)	7,3 (3,9-7,3)*	10,1(10,1-13,3)*	18,4 (13,4-18,4)	19,3(17,8-19,3)
Прирост диаметра ПА через 2 мин.,%	27,1 (27,1- 28,6)	21,2 (16,2-25,1)*	17,1(15,2-17,1)*	16,2(16,2-16,2)*	25,1(25,1-25,1)	21,5(21,5-21,5)
Прирост диаметра ПА через 3 мин.,%	25,3 (25,3-28,6)	14,4(10,4-17,2)*	1,6(1,0-1,6)*	10,4(10,4-11,1)*	17,7(15,6-17,7)*	16,8(16,7-16,8)*
Прирост диаметра ПА через 4 мин.,%	14,7 (14,7-17,4)	8,4 (2,9-12,0)*	6,1 (6,1-6,1)*	-1,1(-1,1- -1,1)*	8,5 (8,5-8,5)*	12,0(12,0-12,0)*
Прирост диаметра ПА через 5 мин.,%	9,8 (2,2-12,9)	2,6 (-2,9-5,2)*	-3,9(-6,2- -3,9)*	-2,9(-2,9- -2,9)*	5,2 (5,2-5,2)	4,7 (4,7-4,7)
Исходная ЛСК  в ПА, см/с	62,0 (57-62)	42,5(32,0-46,0)*	49,6(49,0-60,0)*	45,6(36,0-48,0)*	38,5(30,0-42,0)*	41,7(28,0-41,7)*
Прирост ЛСК в ПА через 1 мин., %	23,1 (7,0-28,1)	39,3(19,8-53,1)*	8,8(-8,2-14,3)	54,2(33,3-54,2)*	44,8(30,0-51,7)	36,0(36,0-37,0)
Прирост ЛСК в ПА через 2 мин., %	-5,9 (-5,9- -5,9)	14,4 (-5-16.5)	31,9(20,9-31,9)*	-11,6(-12,5 - -11,6)	16,5 (16,5-16,5)*	13,2(12,0-13,2)*
Прирост ЛСК в ПА через 3 мин., %	-13,6 (-13,6 - -13,6)	5,9 (-9,3-24,0)	-23,5 (-29,5 - -23,5)	-9,3(-11,1- -9,3)	24,0 (24,0-24,0)*	7,9 (7,9-7,9)
Прирост ЛСК в ПА через 4 мин., %	-11,8 (-12,5- -11,8)	-3,4 (-3,4- -3,4)*	-9,9 (-9,9- -9,9)	-3,4(-3,4- -3,4)*	9,8 (9,8-9,8)*	-3,5(-3,5- -3,5)
Прирост ЛСК в ПА через 5 мин., %	-10,3 (-30,6 - -7,3)	-2,7 (-9,2-10,3)	-17,0 (-17,0 - -14,6)	-2,4(-2,4- -2,4)*	15,8 (10,3-15,8)*	-9,2(-9,2- -9,2)
Индекс реактивности (ИР)	1,2(1,0-1,4)	1,4(1,1-1,7)	1,1(0,8-1,4)	1,5(1,1-1,9)	1,4(1,1-1,7)	1,4 (1,2-1,6)

*р<0,05 по сравнению с контролем

Проведенный корреляционный анализ выявил обратную  корреляционную зависимость ЭЗВД с возрастом пациентов (R=-0,3, р=0,01) давностью заболевания (R=-0,25, р=0,03), уровнями систолического (САД) (R=-0,42, p=0,001) и диастолического (ДАД) (R=-0,46, p=0,001) артериального давления (АД) и содержанием С-реактивного белка (R=-0,24, p=0,04). Обратная корреляционная зависимость между приростом диаметра ПА в ходе реактивной гиперемии и тяжестью хронической СНП у больных ССД указывает на наличие однонаправленных изменений в стенке сосудов мелкого и крупного калибра у больных ССД. Обратная корреляционная зависимость между ЭЗВД и уровнем СРБ белка, вероятно, свидетельствует о взаимосвязи с воспалением, которое усугубляет нарушение сосудистого тонуса в связи с увеличением выработки провоспалительных цитокинов, провоцирующих вазоспазм. Прямая корреляционная зависимость между приростом диаметра ПА в ходе пробы с реактивной гиперемией была выявлена с СКФ (R=0,35, p=0,001) и приростом систолической скорости на 1 мин (R=0,71, p=0,04), что, вероятно,  указывает на сохранность сосудистой стенки у пациентов с нормальной функцией почечных клубочков.

В ходе нитроглицериновой пробы, у больных ССД  с различной тяжестью хСНП не наблюдалось снижения ЭНВД (таблица 4).

Таблица 4. Изменение параметров плечевой артерии

в ходе пробы с нитроглицерином

Параметр вазорегулирующей функции эндотелия	Конт-роль (n=15)	ССД (n=70)	вСНП (n=8)	уСНП (n=14)	сСНП (n=22)	Без ПП (n=26)
Прирост диаметра ПА через 1 мин. после приема НГ (ЭНВД), %	26,5 (22,2-29,4)	27,5 (22,4-30,1)	22,4 (19,9-22,8)	23,7 (18,7-23,7)	28,9 (23,6-28,9)	30,1 (29,6-30,6)
Систолическая ЛСК до приема НГ, см/с	50,4 (43,0-53,0)	41,7 (34,0-44,0)*	59,5 (55,8-62,8)	41,4 (37,0-48,0)	40,8 (32,0-41,2)	37,1 (30,0-37,9)*
Систолическая ЛСК после приема НГ, см/с	58,8 (40,9-76,7)	54,7 (43,0-68,0)	74,8 (58,6-91,0)*	57,2 (38,5-75,9)	51,8 (32,8-70.8)	49,2 (26,9-71,5)
Прирост ЛСК в ПА,%	19,3 (9,6-32,1)	32,0 (25,9-36,8)*	43,7 (27,8-43,7)*	36,8 (27,3-36,8)*	32,1 (20,0-34,6)*	25,7 (25,7-30,4)*
Диастолическая ЛСК в ПА, см/с	18,7 (18,7-18,70)	16,2 (14,8-17,6)	16,0 (16,0-16,0)*	14,8 (14,8-14,8)*	15,6 (12,0-15,6)	17,6 (15,0-17,6)

*р<0,05 по сравнению с контролем

С учетом нарушения ЭЗВД это, вероятно, свидетельствует о сохранности эндотелийнезависимых реакций и указывает на нарушение регуляции синтеза собственных сосудистых факторов. Увеличение максимальной скорости в систолической фазе по сравнению с сосудом в норме, как это было у пациентов с выраженной хСНП, вероятно, связано с возможным сосудистым стенозированием вследствие более широкого спектра скоростей в поврежденном сосуде [В.В. Митьков, 1999]. Можно предположить, что именно с наличием стеноза, вследствие склеротических изменений стенки сосуда у больных ССД, и связан значимо больший прирост ЛСК, причем следует отметить, что у больных с выраженной хСНП отмечалось наибольшее увеличение ЛСК после приема НГ, что, вероятно, свидетельствует о более выраженных изменениях стенки ПА.

Проведенный корреляционный анализ выявил обратную  корреляционную зависимость ЭНВД с тяжестью хСНП (R=-0,38, p=0,001), уровнем креатинина крови (R-0,29, p=0,01) и уровнем СРБ (R=-0,22, p=0,04). Прямая корреляционная зависимость между приростом диаметра ПА в ходе пробы с нитроглицерином была выявлена со скоростью клубочковой фильтрации (R=0,35, p=0,001), ЭЗВД (R=0,21, p=0,01) и приростом систолической скорости в ходе пробы с нитроглицерином (R=0,37, p=0,001).

При оценке атромбогенной функции сосудистой стенки по фактору Виллебранда, определено повышенное содержание антигена фактора Виллебранда (АгФВ) у 94% (n=66) пациентов ССД и у 95% (n=42) пациентов с ПП. В среднем значение уровня АгФВ при ССД составило 132,4(131,0-171,8)%, что было достоверно выше контрольного показателя (105,0 (94,0-105,0)%, р=0,002). Показатель значимо не менялся в зависимости от клинической формы, течения и стадии ССД. Выявлена зависимость уровня АгФВ от активности склеродермического процесса, что согласуется с данными Р.Т. Алекперова [2004]. У больных со 2 и 3 степенью активности содержание АгФВ было достоверно выше, чем в контрольной группе (164,0 (130,0-174,4)%, р=0,01 и 206,3(123,4-277,5)%, р=0,001 соответственно), а у больных с 1 степенью активности содержание АгФВ было значимо ниже, чем у пациентов  с 3 степенью активности (132,4 (132,4-171,8)%, р=0,01). Содержание АгФВ в большей степени зависело от превалирования висцеритов: так, у больных с поражением внутренних органов (сердца, легких и почек) и наличием дигитальных язв, содержание АгФВ было значимо выше, чем у пациентов без данных проявлений ССД. В этом наши результаты совпадают с данными ряда более ранних исследований [Р.Т. Алекперов, 2004; Р. Lee и соавт., 1985; М. Greaves и соавт., 1988; А. Scheja и соавт.,1994]. При оценке уровня АгФВ у пациентов с различной тяжестью ПП выявлено большее повышение в группе с умеренной хСНП (таблица 5). У больных с выраженной хСНП (n=8) также отмечалось повышение уровня АгФВ по сравнению с контролем, но данные были статистически недостоверны, что, возможно, связано с малой выборкой пациентов. Согласно результатам анализа Краскела-Уоллиса, уровень АгФВ достоверно различался в зависимости от степени нефропатии (р<0,0001).

Таблица 5. Содержание АгФВ у больных системной склеродермией

с различной степенью нарушения функции почек

	Уровень АгФВ, %	р
Контрольная группа (n=15)	105,0(94,0-105,0)
Пациенты ССД (n=70)	132,4(131,0-171,8)	0,002*
Пациенты с выраженной хСНП (n=8)	123,0 (123,0-123,0)	0,07
Пациенты с умеренной хСНП (n=14)	199,2(199,2-199,2)	0,001*Ж
Пациенты с субклинической хСНП (n=22)	171,8 (171,8-171,8)	0,001*Ж
Пациенты без хСНП (n=26)	132,4(131,0-132,4)	0,07*

*р<0,05 по сравнению с контролем, Жp<0,05  по сравнению с группой без хСНП

Уровень АгФА достоверно различался в зависимости от наличия дисфункции эндотелия (ДЭ), так, у больных с ДЭ среднее значение АгФВ составило 171,8 (123,0-199,2), а у больных без ДЭ 132,4 (131,7-170,9), р=0,025.

Выявлена прямая корреляционная зависимость уровня АгФВ с возрастом (R=0,4; p=0,02), уровнем креатинина плазмы (R=0,5; p=0,006), мочевины (R=0,4; p=0,01), мочевой кислоты (R=0,4; p=0,03), обратная корреляционная зависимость со значением СКФ (R=-0,5; p=0,003).

Таким образом, достоверно более высокие значения АгФВ отмечались у больных с активным течением ССД и выраженными сосудистыми нарушениями, в том числе и внутренних органов, в первую очередь почек, что указывает на выраженный и распространенный характер поражения сосудистого эндотелия при высокой клинической активности ССД.

Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является определение содержания в крови медиаторов повреждения эндотелия, уровень которых коррелирует с ДЭ. В связи с этим было изучено содержание ЭТ-1, ИЛ-6, рИЛ-1RII в крови, а также определены зависимости уровней данных исследуемых маркеров от основных характеристик ССД.

У больных ССД средний уровень ЭТ-1 был достоверно выше контрольного и превышал норму у 55 пациентов ССД (79,5%) и у 35 (80%) среди пациентов ССД с хСНП. Анализ уровня ЭТ-1 в зависимости от основных характеристик ССД представлен в таблице 6.

Таблица 6. Содержание эндотелина-1 у больных в зависимости

от основных характеристик системной склеродермии

Признак		n	Эндотелин-1 фмоль/мл	р1	р2
Контрольная группа		15	0,22(0,15-0,29)
ССД		70	1,37 (0,3-2,4)	0,01*
Возраст, лет	до 20 лет	2	1,7(0,9-2,4)	0,001*	0,002*
	21-44 года	35	2,0(0,5-2,4)	0,003*
	44-59 лет	27	0,7(0,2-0,7)	0,006*
	старше 60 лет	6	0,6(0,4-0,8)	0.001*
Давность заболевания	1-5 лет	22	1,3(0,5-2,4)	0,001*
	6-10 лет	30	1,6(0,3-2,4)	0,02*
	более 10 лет	18	1,1(0,3-1,7)	0,002*
Активность (по Н.Г. Гусевой)	1 ст. активности	22	1,9 (0,4-2,4)	0,02*
	2 ст. активности	44	1,2 (0,3-1,3)	0,004*
	3 ст. активности	4	0,6 (0,4-0,8)	0,001*
Стадия	начальная	1	0,2 (0,2-0,2)	0,3
	генерализации	48	1,7 (0,4-2,4)	0,006*
	терминальная	21	0,7 (0,2-0,8)	0,01*
Течение	острое	2	0,6 (0,3-1,0)	0,0005*
	подострое	8	2,9 (0,7-2,9)	0,01*
	хроническое	60	1,2 (0,3-2,4)	0,001*
Форма	диффузная	66	1,4 (0,3-2,4)	0,01*
	перекрестная	4	0,8 (0,3-1,1)	0,0004*
Нефропатия	вСНП	8	0,4(0,2-0,6)	0,001*	<0,0001*
	уСНП	14	0,7(0,3-0,7)	0,002*
	сСНП	22	0,9(0,2-0,9)	0,06*
	без СНП	26	2,4(1,0-2,4)	0,001*
ЭЗВД	с нарушением	36	1,3(0,4-2,4)	0,04*
	без нарушения	34	1,5(0,2-2,1)	0,001*
ЭНВД	с нарушением	32	1,0 (0,3-1,0)	0,02*
	без нарушения	38	1,6 (0,3-2,4)	0,009*

р1 - коэффициент достоверности различий при сравнении с контролем 

р2Ц коэффициент достоверности различий между подгруппами

* - различия достоверны

Выявлено достоверное повышение уровня ЭТ-1, по сравнению с контролем, во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, давности заболевания, активности процесса, стадии, течения и формы ССД, а также выраженности хСНП, что подтверждает мнение других авторов о ведущей роли активации системы ЭТ-1 в развитии васкулопатии при ССД [A.E. Koch и соавт., 1993; D. Abraham и соавт., 1997; S.W. Xu и соавт., 1998; R. Vancheeswaran и соавт., 1999; M.D Mayes, 2003].

Оценка содержания ЭТ-1 в зависимости от ответа сосудистой стенки на пробу с реактивной гиперемией показала, что уровень ЭТ-1 был выше контроля, как у пациентов с нарушением ЭЗВД, так и с адекватной вазодилатацией, значимых различий между средним уровнем показателя в подгруппах не было. У пациентов с нарушением ЭНВД и адекватной вазодилатацией в ответ на  прием нитроглицерина уровень ЭТ-1 оказался выше контрольного, значимых различий между средним уровнем показателя в подгруппах не было (таблица 6). При проведении корреляционного анализа выявлена обратная корреляционная зависимость уровня ЭТ-1 c возрастом пациентов (R=-0,4, p=0,0001), уровнем ИЛ-6 (R=-0,2, p=0,034) и уровнем рИЛ-1RII (R=-0,2, р=0,047).

При оценке содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6 (таблица 7), выявлено его превышение верхнего порога нормального значения  у 22 (31%) пациентов ССД и у 20 (45%) пациентов ССД с хСНП, что согласуется с представлением других авторов об этом цитокине, как наиболее часто встречаемом в крови больных ССД [B.W. Needleman, 1992; В. Crestani, 1996; R. Giacomelli, 1996]. Достоверное повышение уровня ИЛ-6 было у всех пациентов ССД независимо от активности процесса, течения и формы заболевания, у пациентов в стадии генерализации и терминальной, у больных в возрасте более 20 лет. Значимое, по сравнению с контролем, его увеличение,  было у пациентов с давностью течения заболевания до 5 лет и более 10 лет. Полученные данные совпадают с мнением М. Hasegawa и соавт. [1998], которые обнаружили повышенную концентрацию ИЛ-6 в крови больных ранней диффузной ССД, по сравнению с контролем, и выдвинули предположение о роли ИЛ-6 в развитии начальных этапов болезни.

Таблица 7. Содержание интерлейкина-6 у больных в зависимости

от основных характеристик системной склеродермии

Признак		n	ИЛ-6, пг/мл	р1	р2
Контрольная группа		15	5,6 (1,8-9,4)
ССД		70	14,7(7,7-24,0)	0,01*
Возраст	до 20 лет	2	9,6(7,7-11,6)	0,08
	21-44 года	35	12,9(7,7-13,2)	0,02*
	45-59 лет	27	16,9(7,7-24,4)	0,01*
	старше 60 лет	6	15,6(11,6-29,0)	0,01*
Давность заболевания	1-5 лет	22	16,4(7,7-24,4)	0,003*	0,007*
	6-10 лет	30	11,5(1,0-11,6)	0,09
	более 10 лет	18	18,2(7,7-24,4)	0,001*
Активность (по Н.Г. Гусевой)	1 ст. активности	22	14,6(7,7-24,4)	0,001*
	2 ст. активности	44	15,2(6,4-24,0)	0,02*
	3 ст. активности	4	14,8(11,6-18,0)	0,001*
Стадия	начальная	1	7,7(7,7-7,7)	0,2
	генерализации	48	12,1(7.7-13,5)	0,02*
	терминальная	21	21,0(11,6-29,0)	0,004*
Течение	острое	2	11,6(11,6-11,6)	0,02*
	подострое	8	10,4(7,7-11,6)	0,02*
	хроническое	60	15,6(7,7-24,4)	0,02*
Форма	диффузная	66	14,8(7,7-24,0)	0,02*
	перекрестная	4	17,0(9,6-19,7)	0,001*
Нефропатия	вСНП	8	29,0(13,5-29,0)	0,001*	<0,00001*
	уСНП	14	24,4(24,4-24,4)	0,001*
	сСНП	22	11,6(5,0-11,6)	0,05*
	без СНП	26	7,7(7,7-7,7)	0,09
ЭЗВД	с нарушением	34	20,4(2,0-24,4)	0,003*	0,002*
	без нарушения	36	8,8(7,7-11,6)	0,007*
ЭНВД	с нарушением	32	19,4(7,7-24,4)	0,02*	0,006*
	без нарушения	38	10,7(7,7-11,6)	0,04*

р1 - коэффициент достоверности различий при сравнении с контролем 

р2Ц коэффициент достоверности различий между подгруппами

* - различия достоверны

Повышение уровня ИЛ-6 при длительном течении ССД, вероятно, связано с более тяжелым фиброзным процессом и подтверждает роль ИЛ-6, как фиброзогенного цитокина [А.С. Симбирцев, 1998; Р.Т. Алекперов, 2003; B.W. Needleman, 1992]. Значимое повышение уровня ИЛ-6 было выявлено у пациентов с выраженной и умеренной  формами хСНП, как по сравнению с контрольными показателями, так и по сравнению с группой с субклинической хСНП и без хСНП. Достоверно выше уровень ИЛ-6  оказался у больных с нарушением ЭЗВД, как по сравнению с контрольным показателем, так и по сравнению со средним уровнем ИЛ-6 в группе пациентов с адекватной ЭЗВД. У пациентов с нарушением ЭНВД содержание ИЛ-6 также оказалось значимо выше контрольного  и среднего уровня ИЛ-6 в группе с адекватной ЭНВД.

При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая корреляционная зависимость уровня ИЛ-6 от стадии (R=0,6, p=0,0001) и степени активности ССД (R=0,5, p=0,005), тяжести хСНП (R=0,9, p=0,0001), уровней креатинина (R=1,0, p=0,0001), мочевины (R=0,5, p=0,027), СРБ (R=0,6, p=0,0001), рИЛ-1RII (R=0,8, p=0,0001), повышения систолического (R=0,3, p=0,001) и диастолического (R=0,3, p=0,003) артериального  давления. Обратная корреляционная зависимость была установлена от таких показателей функционального состояния почек, как СКФ (R=-0,5, p=0,0001), ЭПП (R=-0,3, p=0,001) и ЭПК (R=-0,2, p=0,006), от снижения как эндотелийзависимой (R=-0,3, p=0,002), так и эндотелийнезависимой (R=-0,4, p=0,0001) вазодилатации. В работе не была установлена корреляция с длительностью и остротой течения ССД, при этом отмечалась тенденция к более высоким уровням ИЛ-6 при хроническом течении заболевания, отличающимся более выраженным фиброзным процессом в коже и внутренних органах. Аналогичная взаимосвязь отмечена и в работе М. Hasegawa и соавт. [1998], в которой наблюдалась тенденция к повышению уровней ИЛ-6 в сыворотках больных поздней ССД и согласуется с результатами исследования A.E.Koch и соавт. [1993], обнаружившими высокую экспрессию этого цитокина в коже на поздней фиброзной стадии болезни.

Для анализа содержания провоспалительного цитокина ИЛ-1 у больных ССД, нами был изучен уровень растворимых рецепторов II типа к ИЛ-1 (рИЛ-1RII), который находится в прямой корреляционной зависимости от содержания ИЛ-1 [А.С. Симбирцев, 1998].

Уровень рИЛ-1RII превышал медиану контрольного значения  у 38 пациентов (54,3%) среди больных ССД и у 34 (77%) при наличии ПП. По данным литературы, повышенное содержание ИЛ-1 обнаруживается в крови 13 - 100% больных ССД [Т.А. Невская, 2004; H. Umehara, 1990; B.W. Needleman и соавт., 1992; A. Szegidi и соавт., 1996]. Значение этого маркера было значимо выше контрольного у пациентов среднего возраста (45-59 лет); при 2 степени активности, в стадии генерализации болезни, при хроническом течении, диффузной форме ССД (таблица 8).

Таблица 8. Содержание рИЛ-1RII у больных в зависимости от

основных характеристик системной склеродермии

Признак		n	рИЛ-1RII, пг/мл	р1	р2
Контрольная группа		15	490,7(457,7-534,2)
ССД		70	525,7 (463,6-574,7)	0,04*
Возраст	до 20 лет	2	518,2(463,7-572,7)
	21-44 года	35	505,7(463,7-572,7)
	45-59 лет	27	550,5(430,0-660,0)	0,01*
	старше 60 лет	6	534,0(292,9-734)
Давность заболевания	1-5 лет	22	515,9(463,7-572,7)
	6-10 лет	30	544,2(382,0-660,0)
	более 10 лет	18	507,0(463,7-574,7)
Активность (по Н.Г. Гусевой)	1 ст. активности	22	506,1(463,7-572,7)
	2 ст. активности	44	539,9(406,5-640,0)	0,01*
	3 ст. активности	4	477,5(317,6-637,4)
Стадия	начальная	1	177,2 (177,2-177,2)
	генерализации	48	528,6(463,7-592,3)	0,01*
	терминальная	21	535,9(463,7-574,7)
Течение	острое	2	478,6 (384,5-572,7)
	подострое	8	510,6(360,8-572,7)
	хроническое	60	529,3(463,7-626,0)	0,04*
Форма	диффузная	66	520,1(463,6-574,7)	0,01*
	перекрестная	4	619,1(314,1-924,1)
Нефропатия	вСНП	8	574,7(574,7-636,0)	0,04*	<0,0001*
	уСНП	14	539,0(539,0-539,0)	0,03*
	сСНП	22	572,7(337,4-724,0)
	без СНП	26	463,7(431,0-463,7)
ЭЗВД	с нарушением	35	550,0(463,7-640,0)	0,04*
	без нарушения	35	501,5(384,5-572,7)
ЭНВД	с нарушением	32	527,0(446,8-574,7)	0,04*
	без нарушения	38	524,7(463,7-640,0)

р1 - коэффициент достоверности различий при сравнении с контролем 

р2Ц коэффициент достоверности различий между подгруппами

* - различия достоверны

Полученные данные о высоком уровне рИЛ-1RII при более активном течение ССД подтверждают результаты работ M. Alecu и соавт. [1998] и I.M. Neiko и соавт. [2002], которые отметили более частую встречаемость ИЛ-1 в высоких титрах в зависимости от активности патологического процесса при ССД.

При анализе уровня рИЛ-1RII у пациентов ССД с различной выраженностью хСНП было выявлено достоверное его повышение при выраженной и умеренной хСНП. В зависимости от ответа сосудистой стенки на пробу с реактивной гиперемией выявлено значимое повышение уровня рИЛ-1RII, по сравнению с контролем, у пациентов с нарушением ЭЗВД. У пациентов с нарушением ЭНВД также уровень рИЛ-1RII оказался значимо выше контрольного значения. Выявлена прямая корреляционная зависимость уровня рИЛ-1RII от стадии ССД (R=0,4, p=0,028), возраста пациентов (R=0,4, p=0,01), тяжести хСНП (R=0,8, p=0,0001), уровня креатинина плазмы (R=0,8, p=0,0001), уровня СРБ (R=0,7, p=0,0001), повышения систолического (R=0,4, p=0,006) и диастолического (R=0,6, p=0,0001) артериального давления, уровня ИЛ-6 (R=0,8, p=0,001), нарушения ЭЗВД (R=0,6, p=0,0001) и ЭНВД (R=0,4, p=0,01). Обратная корреляционная связь была установлена с уровнем ЭТ-1 (R=-0,2, p=0,047).

Таким образом, значимыми факторами, показатели которых достоверно увеличивались по мере нарастания тяжести хСНП, оказались параметры функционального состояния почек (креатинин крови, мочевая кислота, эффективный почечный кровоток и плазмоток, ФФ, СКФ), СПУ, значение артериального давления, уровень АгФВ, содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, рИЛ-1RII), ЭТ-1, СРБ (таблица 9).

Для выявления взаимосвязи между нарушением функции эндотелия, хронической склеродермической нефропатией и клиническими характеристиками системной склеродермии была проанализирована значимость каждого исследуемого фактора у пациентов с наличием ДЭ и без неё. В связи с тем, что основополагающей функций эндотелия является вазорегуляция, обследуемые пациенты были разделены на 2 группы по показателю ЭЗВД, полученному при исследовании вазорегулирующей функции в пробе с реактивной гиперемией. Для каждого из значимых факторов были рассчитаны показатели информативности в развитии ДЭ, которые представлены в таблице 10.

Таблица 9. Средние значения значимых количественных факторов

при различной степени нефропатии

Факторы	Без хСНП (n=26)	сСНП (n=22)	уСНП (n=14)	вСНП (n=8)	р
Возраст, лет	38 (34-43)	45 (37-53)	49 (47-51)	53 (45-63)	0,002
Креатинин плазмы, мкмоль\л	65,7 (62,0-70,0)	77,2 (67,0-92,0)	84,0 (79,0-99,0)	163,8 (96,5-231,1)	0,0001
Мочевая к-та, ммоль/л	226,1 (185,0-283,0)	263,4 (244,0-279,0)	319,5 (285,0-349,0)	275,0 (205,5-416,0)	0,007
СКФ, мл/мин	116,3 (98,3-122,5)	88,6 (70,0-106,2)	70,7 (63,8-79,4)	45,3 (37,0-53,5)	0,0000
ЭПП, мл/мин	877,5 (870,5-887,5)	944,4 (772,2-944,4)	674,3 (632,4-674,3)	315,8 (188,9-442,7)	0,0000
ЭПК, мл/мин	1420,6 (1420,6-1420,6)	1462,7 (1251,2-1462,7)	1076,2 (903,4-1076,2)	975,5 (857,4-982,8)	0,00003
ФФ, %	19,4 (17,8-20,2)	19,2 (17,2-19,2)	12,3 (12,3-12,5)	9,5 (8,3-9,8)	0,00002
СПУ, г/л	0	0,09 (0,05-0,14)	0,06 (0,04-0,08)	0,19 (0,08-0,40)	0,009
САД, мм.рт.ст.	110 (120-130)	120 (110-120)	173 (170-190)	185 (168-225)	0,0000
ДАД, мм.рт.ст.	80 (80-90)	80 (70-80)	107 (100-110)	109 (100-115)	0,0000
АгФВ, %	132,4 (131,0-132,4)	171,8 (171,8-171,8)	199,2 (199,2-199,2)	123,0 (123,0-123,0)	0,0000
ЭТ-1, фмоль/мл	2,4 (1,0-2,4)	0,9 (0,2-        0,9)	0,7 (0,3-        0,7)	0,4 (0,2-0,6)	0,00001
рИЛ-1, пг/мл	463,7 (431,0-463,7)	572,7 (337,4-724,0)	539,0 (539,0-539,0)	574,7 (574,7-636,0)	0,018
ИЛ-6, пг/мл	7,7 (7,7-7,7)	11,6 (5,0-11,6)	24,4 (24,4-24,4)	29,0 (13,5-29,0)	0,0000
СРБ, мл/л	2,3 (2,3-2,3)	3,8 (2,5-3,8)	5,0 (3,6-5,0)	4,9 (8,0-10,6)	0,0004

р - коэффициент достоверности различий между подгруппами пациентов с различной выраженностью ПП. 

Не было найдено зависимости ДЭ от давности, активности, клинической формы и стадии ССД, хотя она закономерно была у пациентов в терминальной стадии болезни и в старшем возрасте. Значимыми факторами для возникновения ДЭ оказались: наличие хСНП, изменение параметров функционального состояния почек (уровень креатинина крови, мочевой кислоты, мочевины, эффективный почечный кровоток и плазмоток, ФФ, СКФ), значение АД, уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, рИЛ-1RII), ЭТ-1, уровень АгФВ и наличие фиброзного поражения легких и миокарда. Наибольшую информативность имели наличие и степень нефропатии и изменение фильтрационной функции почек по параметру креатинина и почечного кровотока.

Таблица 10. Показатели информативности факторов

в наличие дисфункции эндотелия у больных  системной склеродермией

№ п/п	Признаки	Информативность (I)
1	Креатинин крови, мкмоль/л	2,15
2	ЭПК, мл/мин	1,66
3	Наличие и степень нефропатии	1,64
4	САД, мм.рт.с.т	1,48
5	ЭТ-1, фмоль/л	1,17
6	Мочевина, ммоль/л	0,92
7	Мочевая кислота ммоль\л	0,9
8	Возраст пациента, лет	0,84
9	ИЛ-6, пг/мл	0,76
10	ЭПП, мл/мин	0,75
11	Наличие фиброза легких	0,57
12	Наличие очагового фиброза миокарда желудочков	0,46
13	ДАД, мм.рт.ст.	0,4
14	СРБ, мг/л	0,3
15	ФФ, %	0,27
16	СКФ, мл/мин	0,23
17	АгФВ, %	0,2
18	рИЛ-1RII, пг/мл	0,12

Исходя из показателей информативности факторов, были рассчитаны их диагностические коэффициенты и при помощи метода последовательной диагностической процедуры составлена таблица диагностики наличия ДЭ у больных ССД [Е.В. Гублер, 1973]. Таблица включает в себя 18 изученных в работе факторов, имеющих значимость в развитии ДЭ у больных ССД с хСНП. Наиболее информативные из них, с указанием диагностических коэффициентов, представлены в таблице 11.

Таблица 11. Таблица диагностики наличия дисфункции эндотелия

у больных ССД

№ признака	Признак	Величина признака	Сглаженные диагностические коэффициенты	Информативность
1	Креатинин, мкмоль/л	до 50 50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89 90 - 99 100 - 109 110 и более	-5 -5 -4 -1 1 5 9 14	0,16 0,28 0,34 0,02 0,03 0,33 0,48 0,52 2,15
Таблица 11 (продолжение)
№ признака	Признак	Величина признака	Сглаженные диагностические коэффициенты	Информативность
2	ЭПК, мл/мин	менее 800 800 - 999 1000 - 1199 1200 - 1399 1400 - 1599 1600 и выше	8 8 2 -1 -4 -4	0,39 0,58 0,09 0,02 0,38 0,21 1,66
3	Наличие и степень нефропатии	нет субклиническая умеренная выраженная	-5 0 3 9	0,58 0,00 0,23 0,83 0,58
4	САД, мм.рт.ст.	менее 120 120 - 139 140 - 159 160 - 179 180 и выше	-4 -3 0 4 9	0,31 0,21 0,00 0,27 0,69 1,48
5	ЭТ-1, фмоль/мл	0 - 0,4 0,5 - 0,9 1,0 - 1,4 1,5 - 1,9 2,0 и более	-8 -2 1 3 3	0,19 0,21 0,01 0,05 0,71 1,17
6	Мочевина, ммоль/л	до 2,5 2,5 - 2,9 3,0 - 3,4 3,5 - 3,9 4,0 - 4,4 4,5 - 4,9 5,0 - 5,4 5,5 - 5,9 6,0 - 6,4 6,5 и выше	-10 -5 -4 -2 -2 -1 2 3 3 3	0,14 0,13 0,16 0,05 0,06 0,02 0,04 0,11 0,12 0,11 0,92
7	Мочевая кислота, ммоль/л	менее 150 150 - 199 200 - 249 250 - 299 300 - 349 350 - 399 400 - 449 450 и выше	-4 -2 -2 -1 1 3 7 10	0,13 0,06 0,07 0,02 0,02 0,08 0,27 0,24 0,90
Таблица 11 (продолжение)
№ признака	№ признака	№ признака	№ признака
8	Возраст пациента, лет	до 41 года 41 - 50 лет 51 - 60 лет 61 - 70 лет старше 70 лет	-3 0 2 5 9	0,21 0,00 0,11 0,25 0,27 0,21
9	ИЛ-6, пг/мл	менее 10 10 - 19 20 - 29 более 30	-3 0 3 6	0,23 0,00 0,19 0,34 0,76
10	ЭПП, мл/мин	до 200 200 - 399 400 - 599 600 - 799 800 - 999 1000 и более	9 6 2 1 -2 -2	0,25 0,22 0,06 0,02 0,13 0,08 0,75

Определенному диапазону величин каждого показателя соответствует свой коэффициент. Пороговые значения для диагностики установлены как: Порог А= +13; Порог В = - 13 ( = = 5%). В зависимости от наличия результатов обследования пациента, необходимо найти диагностические коэффициенты, соответствующие обнаруженным у больного величинам признаков, и суммировать их до получения итоговых сумм: + 13 (ответ: имеется ДЭ); -13 (ответ: ДЭ отсутствует). Если после суммирования диагностических коэффициентов всех найденных признаков ни один из порогов не достигнут  - ответ неопределенный. Применение данной таблицы упрощает процедуру диагностики ДЭ у больных ССД и может быть внедрено в клиническую практику.

Выводы

1. У больных системной склеродермией с хронической нефропатией, по сравнению с пациентами без поражения почек определяются более выраженные изменения функции сосудистой стенки, обусловленные нарушениями вазорегулирующей, атромбогенной функций эндотелия на фоне повышенной выработки провоспалительных цитокинов.
2. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной склеродермией характеризуется снижением вазодилатации периферических сосудов эндотелийзависимого характера, развитием отсроченной умеренной вазоконстрикции и более длительным периодом восстановления кровотока. Наиболее тяжелые нарушения вазорегуляции в ответ на компрессию, проявляющиеся парадоксальной вазоконстрикцией,  преобладают у больных с тяжелыми формами хронической склеродермической нефропатии  (умеренной и выраженной).
3. Повышенное содержание антигена фактора Виллебранда выявлено у 94% больных ССД и у 95%  пациентов с хронической склеродермической нефропатией. Достоверно более высокая тромбогенность сосудистой стенки по уровню антигена фактора Виллебранда  наблюдается при более тяжелом поражении почек (умеренной и выраженной хронической склеродермической нефропатии) и у пациентов с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия.
4. У пациентов с системной склеродермией с хронической нефропатией отмечается значимое повышение содержания провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1), которое увеличивается по мере прогрессирования почечной патологии. Увеличение уровня  интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1 взаимосвязано с параметрами нарушения вазорегулирующей функции (эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатацией) и уровнем С-реактивного белка, что указывает на роль воспаления в развитии дисфункции эндотелия у этой группы пациентов.
5. Превышение уровня эндотелина-1 наблюдается у большинства больных системной склеродермией  (85,7%), независимо от возраста, давности заболевания, активности процесса, стадии, течения и формы системной склеродермии, а также выраженности хронической нефропатии.
6. Значимыми факторами, связанными с наличием дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией являются:  наличие хронической склеродермической нефропатии, изменение параметров функционального состояния почек (креатинин крови, мочевая кислоты, мочевина, эффективный почечный кровоток, эффективный почечный плазмоток, фильтрационная фракция, скорость клубочковой фильтрации), значение артериального давления, содержание провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1), эндотелина-1, уровень фактора Виллебранда и наличие фиброзного поражения легких и миокарда.  Наибольшую информативность имеют наличие и степень нефропатии, и изменение фильтрационной функции почек по параметру креатинина и почечного кровотока.

Практические рекомендации

1. У больных системной склеродермией, имеющих поражение почек, необходима комплексная оценка состояния сосудистой стенки для выявления эндотелиальной дисфункции, которая играет роль в  прогрессировании почечной патологии.
2. Для исследования функционального состояния эндотелия рекомендуется проводить оценку эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийнезависимой вазодилатации на плечевой артерии по методу Celemajer и соавт. [1992]; оценку атромбогенной функции эндотелия на основании изучения уровня антигена фактора Виллебранда; анализ изменения цитокинов и маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1, интерлейкина-6, растворимых рецепторов II типа к интерлейкину-1).
3. Пациентам с системной склеродермией без клинических признаков вовлечения почек в патологический процесс необходима тщательная оценка параметров функционального состояния почек (скорости клубочковой фильтрации, эффективного почечного плазмотока, эффективного почечного кровотока, фильтрационной фракции) и проведение сцинтиграфического исследования на предмет выявления почечной патологии на доклинической стадии. Этим пациентам также целесообразно проводить оценку состояния сосудистой стенки для предотвращения прогрессирования ПП с асимптоматическим течением. 
4. Для выявления нарушения функции сосудистой стенки у больных системной склеродермией рекомендовано  использовать таблицу оценки наличия дисфункции эндотелия, которая упрощает процедуру диагностики и может быть внедрена в клиническую практику.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Басова А.М. Влияние дислипидемии на функцию эндотелия у больных ССД с хронической склеродермической нефропатией /Басова А.М. // Сборник трудов VI Межрегиональной научно-практической конференции врачей Приволжско-Уральского военного округа Актуальные вопросы военной и практической медицины. -  Оренбург. - 2005. - с.574-577.
2. Басова А.М. К вопросу о дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией с поражением почек / Басова А.М., Бугрова О.В. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ под ред. проф. А.Б. Зборовского. - Волгоград. -  2006. - с. 17-18.
3. Басова А.М. Нарушение вазорегулирующей функции эндотелия при различных вариантах хронической склеродермической нефропатии у больных системной склеродермией  / Басова А.М., Бугрова О.В., Морозова Е.В., Громова М.М. //  Актуальные проблемы современной ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов под ред. Проф. О.В. Бугровой.  - Оренбург. -  2006.  - с.29-31.
4. Басова А.М. Некоторые аспекты дисфункции эндотелия у больных системной склеродермией / Басова А.М., Бугрова О.В. // I Съезд ревматологов Урала Новое в ревматологии (тезисы докладов). - Тюмень. - 2006. - - с.11
5. Басова А.М. Некоторые иммунологические аспекты у больных системной склеродермией / Басова А.М., Бугрова О.В. // Материалы XII международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Аллергология и иммунология. Ц 2007. -  т.8. -  №3. Ц с.316-317.
6. Басова А.М. Взаимосвязь дисфункции эндотелия и синдрома Рейно у больных системной склеродермией / Басова А.М. // От научных достижений до внедрения в практику: материалы съезда кардиологов и терапевтов центра России. - Москва-Рязань. - 2008.  - с. 22-24.
7. Басова А.М. Связь дисфункции эндотелия и функционального состояния почек у пациентов с системной склеродермией /Басова А.М., Бугрова О.В., Морозова Е.В. // Журнал "Научно-практическая ревматология". Ц Москва. Ц 2009. -  №6.  Ц с.20-25.
8. Басова А.М. Оценка дисфункции эндотелия у больных ССД с различной выраженностью синдрома Рейно  / Басова А.М. // Вестник ОГУ, Материалы конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области. Ц Оренбург. Ц 2009. -  №2. Ц с. 218-219.
9. Басова А.М. Особенности функционального состояния эндотелия у больных системной склеродермией с хронической склеродермической нефропатией в зависимости от стадий синдрома Рейно / Басова А.М., Бугрова О.В., Морозова Е.В., Нуждина Т.В., Узаев Р.А. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Материалы областной научно-практической конференции ревматологов под ред. проф. О.В. Бугровой. - Оренбург. -  2010. - с.64-67.
10. Басова А.М. Фактор Виллебранда как маркер дисфункции эндотелия при системной склеродермии / Басова А.М., Бугрова О.В. // Сборник тезисов II Всеросссийского конгресса ревматологов. - Ярославль. - 2011. - с.9
11. Басова А.М. Оценка функционального состояния эндотелия у пациентов системной склеродермией с различной выраженностью нефропатии / Басова А.М., Бугрова О.В., Нуждина Т.В. // Актуальные вопросы современной нефрологии. Материалы областной научно-практической конференции.  - Оренбург. -  2011 - с.75-77.
12. Басова А.М. Оценка уровня фактора Виллебранда у пациентов с хронической склеродермической нефропатией / Басова А.М., Бугрова О.В., Шевель В.А., Александрова И.А., Овчинникова Н.А. // Российский аллергологический журнал. Ц Москва. -  2012. -  № 1, вып.1.  -  с. 36-37.
13. Басова А.М. Оценка некоторых интерлейкинов у больных системной склеродермией с нарушением вазорегулирующей функций эндотелия / Басова А.М., Бугрова О.В., Шевель В.А., Александрова И.А., Овчинникова Н.А., Морозова Е.В. // Российский аллергологический журнал. Ц Москва. -  2012. -  № 1, вып.1.  -  с. 38-39.

       

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АгФВ - антиген фактора Виллебранда

АД - артериальное давление

вСНП - выраженная хроническая склеродермическая нефропатия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИЛ-1 - интерлейкин 1

ИЛ-6Ч интерлейкин 6

СК - линейная скорость кровотока

ПА - плечевая артерия

ПП - почечное поражение

рИЛ-1RII - растворимые рецепторы II типа к интерлейкину 1

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СПУ - суточная протеинурия

СР - синдром Рейно

СРБ - С-реактивный белок

сСНП - субклиническая хроническая склеродермическая нефропатия

ССДЧ системная склеродермия

уСНП - умеренная хроническая склеродермическая нефропатия

ФФ - фильтрационная фракция

хСНП - хроническая склеродермическая нефропатия

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭПК - эффективный почечный кровоток

ЭПП - эффективный почечный плазмоток

ЭК - эндотелиальные клетки

ЭТ - эндотелий

ЭТ-1 - эндотелин-1

Авторефераты по всем темам  >>  Авторефераты по медицине